A gyógyszer-anyagcserét befolyásoló tényezők. Gyógyszerek biotranszformációja – klinikai farmakológia Gyógyszerek metabolikus kölcsönhatása
Biotranszformáció
Fajták:
Metabolikus átalakulás - anyagok átalakulása oxidációval, redukcióval és hidrolízissel.
Ragozás - ez egy bioszintetikus folyamat, amelyet számos vegyi anyag hozzáadásával kísérnek a gyógyászati anyagokhoz vagy azok metabolitjaihoz.
A gyógyszerek eltávolítása a szervezetből:
Elimináció - a gyógyszerek eltávolítása a szervezetből a biotranszformáció és a kiválasztódás eredményeként.
Preszisztémás - akkor hajtják végre, amikor a gyógyszer áthalad a bélfalon, a májon, a tüdőn, mielőtt bejutna a keringési rendszerbe (hatása előtt).
Szisztémás - egy anyag eltávolítása a keringési rendszerből (hatása után).
Kiválasztás - gyógyszerek kiválasztása (vizelettel, széklettel, mirigyváladékkal, kilélegzett levegővel).
Az elimináció kvantitatív jellemzésére a következő paramétereket használjuk:
Eliminációs sebességi állandó (Kelim) - egy anyag szervezetből való eltávolításának sebességét tükrözi.
« Fél élet"(T50) - azt az időt tükrözi, amely szükséges ahhoz, hogy az anyag koncentrációja a vérplazmában 50% -kal csökkenjen
Felmentés- tükrözi a vérplazma gyógyszerektől való tisztításának sebességét (ml / perc; ml / kg / perc).
Farmakodinamika
Farmakodinamika- a farmakológia szekciója, amely a gyógyszerek lokalizációját, hatásmechanizmusát és biokémiai hatásait vizsgálja (mit tesz a szer a szervezetben).
A gyógyszer hatásának megnyilvánulásához kölcsönhatásba kell lépnie a biológiai szubsztrátokkal.
Célok:
Receptor
sejtmembránok
Enzimek
Közlekedési rendszerek
Receptor típusok:
Az ioncsatornák működését közvetlenül szabályozó receptorok. (HXR…).
G fehérjéhez kapcsolt receptorok (R és G - protein - ion channels) (MXR).
A sejtenzimek működését közvetlenül szabályozó receptorok (R-inzulin).
A DNS-transzkripciót szabályozó receptorok (intracelluláris receptorok).
A gyógyszerreceptorokkal kapcsolatban affinitással és belső aktivitással rendelkeznek.
Affinitás (affinitás)- a gyógyszer azon képessége, hogy komplexet képezzen egy receptorral.
Belső tevékenység- az a képesség, hogy a receptorhoz kötődve sejtes válasz megjelenését idézze elő.
Az affinitás súlyosságától és a belső aktivitás jelenlététől függően a gyógyszereket a következőkre osztják:
Agonisták (mimetikumok - affinitással és nagy belső aktivitással rendelkező anyagok).
Részleges
Atogonisták (blokkolók - magas affinitású, de belső aktivitástól mentes anyagok (bezárják receptoraikat és megakadályozzák az endogén ligandumok vagy agonisták hatását).
Kompetitív
Nem versenyképes
Agonista - antagonista (egy receptor altípust agonistaként, egy másik receptor altípust pedig antagonistaként érint).
A kábítószer-hatás típusai:
reflex
közvetett
megfordítható
visszafordíthatatlan
választói
Válogatás nélküli
oldal
Helyi (helyszíni jelentkezés)
Reszorpciós (szívással - rendszerenként)
A gyógyszerek szervezetre gyakorolt hatásának általános jellemzői (N. V. Vershininn szerint).
Alakformálás (normál funkció)
gerjesztés (norma feletti funkciók)
Nyugtató hatás (↓ normálra emelt funkció).
Depresszió (↓ a normál alatti funkciók)
Bénulás (működés leállása)
Az LP fő akciója
A gyógyszerek mellékhatásai
Kívánatos
nem kívánt
A gyógyszer mellékhatásai:
1 típus:
Túladagolással kapcsolatos
mérgezéssel jár
2 típus:
A gyógyszerek farmakológiai tulajdonságaihoz kapcsolódik
2 típus:
Közvetlen toxikus reakciók
Neurotoxicitás (CNS)
Hepatoxicitás (májfunkció)
Nefrotoxicitás (vesefunkció)
Fekélyképző hatás (bél- és gyomornyálkahártya)
Hematotoxicitás (vér)
Az embrióra és a magzatra gyakorolt hatás:
Embriotoxikus hatás
Teratogén hatás (fejlődési rendellenesség)
Fetotoxikus hatás (magzati halál)
Mutagenitás(egy gyógyszer azon képessége, hogy maradandó károsodást okozzon a csírasejtben és annak genetikai apparátusában, ami az utód genotípusának megváltozásában nyilvánul meg).
Rákkeltő hatás(a gyógyszerek rosszindulatú daganatok kialakulását okozó képessége).
A nemkívánatos reakciók a szervezet érzékenységének megváltozásával járhatnak:
allergiás reakciók
Idiosinkrácia (a szervezet atipikus reakciója egy gyógyszerre, amely genetikai hibához kapcsolódik)
A gyógyszerek hatását befolyásoló tényezők:
A gyógyszerek fizikai és kémiai tulajdonságai és alkalmazásuk feltételei (adagok, ismételt használat, kölcsönhatás más gyógyszerekkel).
A páciens testének egyéni képességei (kor, nem, testállapot).
Környezeti tényezők.
A gyógyszerek adagjai
Napi
tanfolyami munka
Minimális működés (küszöbérték)
Átlagos terápiás
Magasabb terápiás
mérgező
halálos
Sokk (dupla adag)
támogató
Terápiás hatás széles skálája - dózistartomány, az átlagos terápiástól a toxikusig.
Minél több STP, annál kisebb a farmakoterápia veszélye.
A gyógyszerkölcsönhatások típusai:
Gyógyszerészeti (a páciens testén kívül, fizikai és kémiai reakciók eredményeként, a szervezetbe való bejutás előtt).
Farmakológiai
Farmakodinámiás (egy gyógyszer befolyásolja egy másik gyógyszer farmakológiai hatását)
Farmakokinetikai (egy gyógyszer hatására megváltozik egy másik gyógyszer koncentrációja a vérben).
Fiziológiai (a gyógyszerek önállóan hatnak különböző szervekre és szövetekre, ugyanannak a fiziológiai rendszernek a részét képezik).
Farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatások:
Szinergizmus - a gyógyszerek egyirányú hatása:
Összefoglalva (additív)
Potencírozott (az összhatás meghaladja mindkét alap hatásainak összegét).
Szenzibilizáció (egy gyógyszer kis dózisban fokozza egy másik kombináció hatását)
Az antagonizmus az egyik gyógyszer hatásának gyengülése egy másik által (fizikai, kémiai, fiziológiai, közvetett (a hatás eltérő lokalizációja), közvetlen (kompetitív és nem kompetitív)
A kábítószerek újrafelhasználása
A hatás erősítése (anyagi és funkcionális kumuláció)
A hatás csökkentése (a receptorok érzékenységének csökkentése - függőség vagy telerance) (egyszerű, kereszt, veleszületett, szerzett, taphylaxis - gyors függőség).
Kábítószer-függőség (lelki, fizikai)
Szenzibilizáció (4-es típusú allergiás reakciók)
A gyógyszeres terápia típusai
Megelőző
Etiotrop - az ok megsemmisítése
Szubsztitúció - az anyag hiányának megszüntetése
Tüneti - a tünetek megszüntetése
Patogenetikai - a betegség patogeneziséről
Algoritmus a gyógyszerek jellemzésére
Csoporttagság
Farmakodinamika
Farmakokinetika
Kinevezési elv
Használati javallatok
Dózisok, készítmények és beadási módok
Mellékhatások és azok megelőzésére szolgáló intézkedések
Ellenjavallatok a kinevezéshez
A legtöbb gyógyászati anyag a szervezetben átalakul (biotranszformáció) megy keresztül. Létezik metabolikus átalakulás (oxidáció, redukció, hidrolízis) és konjugáció (acetilezés, metilezés, vegyületek képződése glükuronsavval stb.). Ennek megfelelően az átalakulási termékeket metabolitoknak és konjugátumoknak nevezik. Általában az anyag először metabolikus átalakuláson, majd konjugáción megy keresztül. A metabolitok általában kevésbé aktívak, mint az alapvegyületek, de néha aktívabbak (toxikusabbak), mint az alapanyagok. A konjugátumok általában inaktívak.
A legtöbb gyógyászati anyag biotranszformáción megy keresztül a májban a májsejtek endoplazmatikus retikulumában lokalizált és mikroszomális enzimeknek nevezett enzimek (főleg citokróm P-450 izoenzimek) hatására.
Ezek az enzimek lipofil, nem poláris anyagokra hatnak, hidrofil poláris vegyületekké alakítva azokat, amelyek könnyebben ürülnek ki a szervezetből. A mikroszomális enzimek aktivitása függ a nemtől, életkortól, májbetegségektől és bizonyos gyógyszerek hatásától.
Tehát a férfiaknál a mikroszomális enzimek aktivitása valamivel magasabb, mint a nőknél (az enzimek szintézisét a férfi nemi hormonok stimulálják). Ezért a férfiak ellenállóbbak számos farmakológiai anyag hatásával szemben.
Újszülötteknél a mikroszomális enzimrendszer tökéletlen, ezért számos gyógyszer (például kloramfenikol) nem javasolt az élet első heteiben, kifejezett toxikus hatása miatt.
A máj mikroszomális enzimek aktivitása idős korban csökken, ezért a 60 év felettieknek sok gyógyszert a középkorúakhoz képest alacsonyabb dózisban írnak fel.
Májbetegségekben a mikroszomális enzimek aktivitása csökkenhet, a gyógyszerek biotranszformációja lelassul, hatásuk fokozódik, meghosszabbodik.
Ismert gyógyszerek, amelyek mikroszomális májenzimek szintézisét indukálják, például fenobarbitál, grizeofulvin, rifampicin. A mikroszomális enzimek szintézisének indukciója ezen gyógyászati anyagok alkalmazásával fokozatosan (körülbelül 2 héten belül) fejlődik ki. Más gyógyszerek (például glükokortikoidok, orális beadásra szánt fogamzásgátlók) egyidejű kinevezése esetén az utóbbiak hatása gyengülhet.
Egyes gyógyászati anyagok (cimetidin, kloramfenikol stb.) csökkentik a mikroszomális májenzimek aktivitását, ezért fokozhatják más gyógyszerek hatását.
Elvonás (kiválasztás)
A legtöbb gyógyászati anyag a vesén keresztül ürül ki a szervezetből változatlan formában vagy biotranszformációs termékek formájában. Az anyagok bejuthatnak a vesetubulusokba, amikor a vérplazmát a vese glomerulusaiban szűrik. Sok anyag kiválasztódik a proximális tubulusok lumenébe. Azok a transzportrendszerek, amelyek ezt a szekréciót biztosítják, nem túl specifikusak, így a különböző anyagok versenghetnek a kötődésért a szállítórendszerekkel. Ebben az esetben az egyik anyag késleltetheti egy másik anyag kiválasztását, és így késleltetheti a kiválasztódását a szervezetből. Például a kinidin lelassítja a digoxin szekrécióját, megnő a digoxin koncentrációja a vérplazmában, és lehetséges a digoxin toxikus hatása (szívritmuszavarok stb.).
A tubulusokban lévő lipofil nem poláris anyagok passzív diffúzióval újra felszívódnak (visszaszívódnak). A hidrofil poláris vegyületek kevéssé szívódnak fel és ürülnek ki a veséken keresztül.
A gyenge elektrolitok kiválasztódása (kiválasztása) egyenesen arányos ionizációjuk mértékével (az ionizált vegyületek alig szívódnak vissza). Ezért a savas vegyületek (pl. barbitursav származékok, szalicilátok) kiürülésének felgyorsítása érdekében a vizelet reakcióját lúgosra, a bázisok kiválasztásánál pedig savasra kell változtatni.
Ezenkívül a gyógyászati anyagok a gyomor-bélrendszeren keresztül (epével történő kiválasztódás) kiválasztódhatnak, a verejték-, nyál-, hörgő- és egyéb mirigyek titkaival. Az illékony gyógyászati anyagok a kilélegzett levegővel a tüdőn keresztül ürülnek ki a szervezetből.
A szoptatás alatti nőknél a gyógyászati anyagok kiválasztódhatnak az emlőmirigyekből, és a tejjel bejuthatnak a gyermek testébe. Ezért a szoptató anyáknak nem szabad olyan gyógyszereket felírni, amelyek hátrányosan befolyásolhatják a babát.
A gyógyászati anyagok biotranszformációját és kiválasztását az "elimináció" kifejezéssel kombinálják. Az elimináció jellemzésére az eliminációs állandót és a felezési időt használjuk.
Az eliminációs állandó azt mutatja, hogy mennyi anyag eliminálódik egységnyi idő alatt.
Az eliminációs felezési idő az az idő, amely alatt egy anyag koncentrációja a vérplazmában felére csökken.
A gyógyszerek biotranszformációja- a gyógyszerek kémiai átalakulása a szervezetben.
A gyógyszer biotranszformációjának biológiai jelentése: olyan szubsztrátum létrehozása, amely alkalmas a későbbi hasznosításra (energiaként vagy műanyagként), vagy a gyógyszerek szervezetből történő kiürülésének felgyorsítására.
A gyógyszerek metabolikus átalakulásának fő fókusza: nem poláris gyógyszerek → poláris (hidrofil) metabolitok, amelyek a vizelettel ürülnek ki.
A gyógyszerek metabolikus reakcióinak két fázisa van:
1) metabolikus átalakulás (nem szintetikus reakciók, 1. fázis)- anyagok átalakulása mikroszomális és extra-mikroszómális oxidáció, redukció és hidrolízis következtében
2) konjugáció (szintetikus reakciók, 2. fázis)- bioszintetikus folyamat, amelyet számos kémiai csoport vagy endogén vegyület molekula hozzáadása kísér egy gyógyászati anyaghoz vagy metabolitjaihoz a) glükuronidok képződésével b) glicerin észterei c) szulfoészterek d) acetilezése e) metilezése
A biotranszformáció hatása a gyógyszerek farmakológiai aktivitására:
1) a biotranszformációs metabolitok leggyakrabban nem rendelkeznek farmakológiai aktivitással, vagy aktivitásuk csökkent az alapanyaghoz képest
2) bizonyos esetekben a metabolitok megtarthatják aktivitásukat, sőt meghaladhatják a kiindulási anyag aktivitását (a kodein farmakológiailag aktívabb morfinná metabolizálódik)
3) néha mérgező anyagok képződnek a biotranszformáció során (izoniazid, lidokain metabolitjai)
4) néha a biotranszformáció során ellentétes farmakológiai tulajdonságú metabolitok képződnek (a nem szelektív b2-adrenerg agonisták metabolitjai e receptorok blokkolóinak tulajdonságaival rendelkeznek)
5) számos anyag prodrug, amely kezdetben nem ad farmakológiai hatást, de a biotranszformáció során biológiailag aktív anyagokká alakulnak át (az inaktív L-dopa a BBB-n keresztül áthatolva aktív dopaminná alakul az agyban, míg nincs szisztémás dopamin hatásai).
A gyógyszer biotranszformációjának klinikai jelentősége. Nem, életkor, testsúly, környezeti tényezők, dohányzás, alkohol hatása a gyógyszer biotranszformációjára.
A gyógyszer biotranszformációjának klinikai jelentősége: mivel a vérben és a szövetekben a hatékony koncentráció eléréséhez szükséges adag és beadási gyakoriság a gyógyszerek eloszlásának, metabolizmusának és eliminációjának egyéni eltérései miatt a betegeknél változhat, ezért fontos ezek figyelembe vétele a klinikai gyakorlatban.
Különböző tényezők hatása a gyógyszerek biotranszformációjára:
A) A máj funkcionális állapota: betegségeivel általában csökken a gyógyszerek clearance-e, és nő a felezési idő.
B) A környezeti tényezők hatása: a dohányzás hozzájárul a citokróm P450 indukciójához, aminek következtében a gyógyszeranyagcsere felgyorsul a mikroszomális oxidáció során
C) A vegetáriánusoknál a gyógyszerek biotranszformációja lelassul
D) az idős és fiatal betegeket fokozott érzékenység jellemzi a gyógyszerek farmakológiai vagy toxikus hatásaival szemben (időseknél és 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a mikroszomális oxidáció aktivitása csökken)
E) férfiaknál egyes gyógyszerek metabolizmusa gyorsabb, mint a nőknél, mivel az androgének serkentik a mikroszomális májenzimek (etanol) szintézisét.
E) Magas fehérjetartalmú étrend és intenzív fizikai aktivitás: a gyógyszeranyagcsere felgyorsítása.
ÉS) Alkohol és elhízás lassítja a gyógyszeranyagcserét
Metabolikus gyógyszerkölcsönhatások. Biotranszformációjukat befolyásoló betegségek.
A gyógyszerek metabolikus kölcsönhatása:
1) a gyógyszer-anyagcsere enzimek indukciója - számuk és aktivitásuk abszolút növekedése bizonyos gyógyszereknek való kitettség következtében. Az indukció a gyógyszerek metabolizmusának felgyorsulásához és (általában, de nem mindig) farmakológiai aktivitásuk csökkenéséhez vezet (rifampicin, barbiturátok - citokróm P450 induktorok)
2) a gyógyszer-anyagcsere enzimek gátlása - a metabolikus enzimek aktivitásának gátlása bizonyos xenobiotikumok hatására:
A) kompetitív metabolikus kölcsönhatás - bizonyos enzimekhez nagy affinitású gyógyszerek csökkentik az ezen enzimekhez alacsonyabb affinitással rendelkező gyógyszerek metabolizmusát (verapamil)
B) kötődés egy génhez, amely bizonyos citokróm P450 izoenzimek (cymedin) szintézisét indukálja
C) a citokróm P450 izoenzimek (flavonoidok) közvetlen inaktiválása
A gyógyszer-anyagcserét befolyásoló betegségek:
A) vesebetegség (a vese véráramlásának zavara, akut és krónikus vesebetegség, hosszú távú vesebetegség következményei)
B) májbetegségek (primer és alkoholos cirrhosis, hepatitis, hepatómák)
C) a gyomor-bél traktus és az endokrin szervek betegségei
C) bizonyos gyógyszerek egyéni intoleranciája (acetilező enzimek hiánya - aszpirin intolerancia)
A gyógyászati anyagok szervezetben történő átalakulásának sebességét és jellegét kémiai szerkezetük határozza meg. Általában a biotranszformáció eredményeként a lipidben oldódó vegyületek vízoldhatóvá alakulnak, ami javítja a vesék, az epével és a verejtékkel történő kiválasztódásukat. A gyógyszerek biotranszformációja főként a májban történik mikroszomális enzimek részvételével, amelyeknek csekély szubsztrát-specifitásuk van. A gyógyszerek átalakulása történhet a molekulák lebomlásának (oxidáció, redukció, hidrolízis) útján, vagy a vegyület szerkezetének komplikációjával, a szervezet metabolitjaival való megkötéssel (konjugáció).
Az egyik vezető konverziós út a gyógyszerek oxidációja (oxigén addíció, hidrogén eltávolítás, dealkilezés, dezaminálás stb.). Az idegen vegyületek (xenobiotikumok) oxidációját oxidázok végzik NADP, oxigén és citokróm P450 részvételével. Ez az úgynevezett nem specifikus oxidáló rendszer. A hisztamint, acetilkolint, adrenalint és számos más endogén biológiailag aktív anyagot specifikus enzimek oxidálnak.
A redukció a gyógyszer-metabolizmus ritkább módja, amely nitroreduktázok és azoreduktázok és más enzimek hatására megy végbe. Ez az anyagcsereút az elektronok molekulához való kapcsolódásáig redukálódik. Jellemző a ketonokra, nitrátokra, inzulinra, azovegyületekre.
A hidrolízis az észterek és amidok (helyi érzéstelenítők, izomrelaxánsok, acetilkolin stb.) inaktiválásának fő módja. A hidrolízis észterázok, foszfatázok stb. hatására megy végbe.
Konjugáció - egy gyógyszermolekula kötődése valamilyen más vegyülethez, amely endogén szubsztrát (glükuron-, kén-, ecetsav, glicin stb.).
A biotranszformáció során a gyógyhatású anyag elveszti eredeti szerkezetét - új anyagok jelennek meg. Egyes esetekben aktívabbak és mérgezőbbek. Például a vitaminok koenzimekké alakulva aktiválódnak, a metanol kevésbé mérgező, mint metabolitja, a hangya-aldehid.
A legtöbb gyógyszer a májban alakul át, és elégtelen glikogén, vitaminok, aminosavak és a szervezet rossz oxigénellátása esetén ez a folyamat lelassul.
A gyógyászati anyagok szervezetben történő biotranszformációjának három fő módja van:
- * mikroszomális oxidáció
- *nem mikroszomális oxidáció
- *konjugációs reakciók
A gyógyászati anyagok nem mikroszomális oxidációjának következő módjai vannak:
- 1. Hidrolízis reakció (acetilkolin, Novocain, atropin).
- 2. Az oxid dezaminálási reakciója (katekolaminok, tiramin) - a megfelelő aldehidek mitokondriumainak MAO-ja oxidálja.
- 3. Alkoholok oxidációs reakciói. Számos alkohol és aldehid oxidációját a sejt oldható frakciójának (citoszol) enzimei katalizálják - alkohol-dehidrogenáz, xantin-oxidáz (etil-alkohol oxidációja acetaldehiddé).
A változatlan gyógyszer vagy metabolitjainak kiválasztását minden kiválasztó szerv (vese, belek, tüdő, emlő, nyál, verejtékmirigyek stb.) végzi.
A vesék a fő szerv, amely eltávolítja a gyógyszereket a szervezetből. A gyógyszerek vesén keresztül történő kiválasztódása szűréssel és aktív vagy passzív transzport útján történik. A zsírban oldódó anyagok könnyen kiszűrhetők a glomerulusokban, de passzívan visszaszívódnak a tubulusokban. A lipoidokban rosszul oldódó gyógyszerek gyorsabban ürülnek ki a vizelettel, mivel rosszul szívódnak fel a vesetubulusokban. A vizelet savas reakciója elősegíti a lúgos vegyületek kiválasztását, és megnehezíti a savasak kiválasztását. Ezért savas gyógyszerekkel (például barbiturátokkal) való mérgezés esetén nátrium-hidrogén-karbonátot vagy más lúgos vegyületeket, lúgos alkaloidokkal való mérgezés esetén pedig ammónium-kloridot használnak. Lehetőség van arra is, hogy felgyorsítsák a gyógyszerek kiválasztódását a szervezetből erős diuretikumok, például ozmotikus diuretikumok vagy furoszemid kijelölésével, nagy mennyiségű folyadék szervezetbe juttatása (kényszerített diurézis) hátterében. A bázisok és savak aktív szállítással ürülnek ki a szervezetből. Ez a folyamat energiafelhasználással és bizonyos enzimatikus hordozórendszerek segítségével megy végbe. Ha valamilyen anyaggal versenyt keltünk a hordozóért, lassítható a gyógyszer kiválasztódása (például az etamid és a penicillin ugyanazon enzimrendszerek segítségével választódik ki, így az etamid lelassítja a penicillin kiválasztását).
A gyomor-bél traktusból rosszul felszívódó gyógyszerek a belekben ürülnek ki, és gyomorhurut, bélhurut és vastagbélgyulladás esetén használatosak (például összehúzó szerek, egyes bélfertőzésekre használt antibiotikumok). Ezenkívül a májsejtekből a gyógyszerek és metabolitjaik bejutnak az epébe, és azzal a bélbe, ahonnan vagy visszaszívódnak, a májba szállítják, majd az epével a bélbe (enterohepatikus keringés), vagy kiválasztódnak az epéből. test ürülékkel. Nem kizárt, hogy számos gyógyszer és metabolitjaik közvetlenül kiválasztódnak a bélfalon.
Az illékony anyagok és gázok (éter, dinitrogén-oxid, kámfor stb.) a tüdőn keresztül ürülnek ki. Felszabadulásuk felgyorsítása érdekében növelni kell a pulmonalis lélegeztetés mennyiségét.
Számos gyógyszer kiválasztódhat az anyatejbe, különösen a gyenge bázisok és a nem elektrolitok, amelyeket a szoptató anyák kezelésekor figyelembe kell venni.
Egyes gyógyászati anyagokat részben a szájnyálkahártya mirigyei választanak ki, helyi (például irritáló) hatást gyakorolva a kiválasztási útvonalakra. Tehát a nyálmirigyek által kibocsátott nehézfémek (higany, ólom, vas, bizmut) a szájnyálkahártya irritációját okozzák, szájgyulladás és ínygyulladás lép fel. Ezenkívül sötét szegély megjelenését okozzák a fogíny szélén, különösen a szuvas fogak területén, ami a nehézfémek hidrogén-szulfiddal való kölcsönhatása miatt a szájüregben és gyakorlatilag oldhatatlan szulfidok képződése miatt következik be. Az ilyen "határ" a krónikus nehézfémmérgezés diagnosztikai jele.
A legtöbb gyógyászati anyag a szervezetben biotranszformáción megy keresztül - metabolizálódik. Ugyanabból az anyagból nem egy, hanem több metabolit, esetenként több tucat is képződhet, amint az például a klórpromazin esetében látható. A gyógyászati anyagok biotranszformációja általában enzimek irányítása alatt történik (bár ezek nem enzimatikus átalakítása is lehetséges, például hidrolízissel történő kémiai átalakítás). A metabolizáló enzimek alapvetően a májban lokalizálódnak, bár a tüdő, a belek, a vesék, a méhlepény és más szövetek enzimei is fontos szerepet játszhatnak a gyógyszerek metabolizmusában. A gyógyszerészeti tényezők, például a dózisforma típusának szabályozásával (tabletták helyett kúpok, orális adagolási formák helyett intravénás injekció) nagymértékben elkerülhető az anyag kezdeti átjutása a májon, és ezáltal szabályozható a biotranszformáció.
A toxikus metabolitok képződése a gyógyszerészeti tényezők szabályozásával is nagymértékben csökkenthető. Például az amidopirin májban történő metabolizmusa során rákkeltő anyag, a dimetil-nitrozamin képződik. Ennek az anyagnak a megfelelő adagolási formáinak rektális beadása után intenzív felszívódás figyelhető meg, intenzitása 1,5-2,5-tel meghaladja az orális adagolás intenzitását, ami lehetővé teszi az anyag dózisának csökkentését, miközben fenntartja a terápiás hatást és csökkenti a felszívódás szintjét. a toxikus metabolit.
A biotranszformáció általában a biológiai aktivitás csökkenéséhez vagy megszűnéséhez, a gyógyszer inaktiválásához vezet. Figyelembe véve azonban a gyógyszerészeti tényezőt - egy egyszerű kémiai módosítást, bizonyos esetekben lehetséges aktívabb vagy kevésbé toxikus metabolitok képződése. Így a daganatellenes gyógyszer ftorafur lehasítja a glikozid maradékot a szervezetben, és felszabadítja az aktív antitumor antimetabolitot - a fluorouracilt. A levomicetin és a sztearinsav észtere íztelen, ellentétben a keserű kloramfenikollal. A gyomor-bél traktusban az inaktív észter enzimatikus hidrolízise megy végbe, és a felszabaduló kloramfenikol felszívódik a vérbe. A vízben rosszul oldódó levomicetin borostyánkősavval (szukcináttal) észterré alakul át jól oldódó sókká – ez egy új kémiai módosítás, amelyet már intramuszkuláris és intravénás beadásra is alkalmaznak. A szervezetben ennek az észternek a hidrolízise következtében maga a levomicetin gyorsan elválik.
A toxicitás csökkentése és a tolerálhatóság javítása érdekében az izoniazid egyszerű kémiai módosítását, a ftivazidot (izoniazid és vanillin hidrazonja) szintetizálták. A ftivazid molekula antituberkulózis aktív részének - izoniazid - biotranszformációja miatti fokozatos felszabadulás csökkenti a tiszta izoniazidra jellemző mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát. Ugyanez igaz a szaluzidra (2-karboxi-3,4-dimetil-benzaldehiddel való kondenzációjával kapott izoniazid-hidrazon), amely az izoniaziddal ellentétben parenterálisan is beadható.
A gyógyszerek és metabolitjaik kiválasztása (eltávolítása).
A gyógyhatású anyagok és metabolitjaik kiürülésének fő módja a vizelettel és széklettel történő kiválasztódás, ezzel együtt az anyagok a kilélegzett levegővel, emlő-, verejték-, nyál- és egyéb mirigyek szekréciójával ürülhetnek ki a szervezetből.
Számos gyógyászati anyag gyógyszerészeti tényezőinek megfelelő szabályozásával a kiválasztási folyamatok is szabályozhatók. Tehát a vizelet pH-értékének növelésével (lúgos reakcióképes komponensek, például nátrium-hidrogén-karbonát és más releváns segédanyagok egyidejű beadása gyógyászati anyagokkal - gyenge savakkal) jelentősen növelhető az acetilszalicilsav kiválasztódása (kiválasztása), fenobarbitál, probenecid a vesék által. A gyógyászati anyagoknál - gyenge bázisok (novokain, amfetamin, kodein, kinin, morfin stb.) ellentétes kép alakul ki - a gyenge szerves bázisok jobban ionizálódnak alacsony pH-értéken (savas vizelet), míg rosszul szívódnak fel a tubuláris epitélium által ionizált állapot, és gyorsan kiválasztódik a vizelettel. A vizelet pH-értékét csökkentő segédanyagokkal (például alumínium-kloriddal) együtt történő bevitelük hozzájárul a szervezetből történő gyors kiürüléshez.
Számos gyógyászati anyag behatol a vérből a máj parenchymás sejtjébe. Ebbe az anyagcsoportba tartozik a levomicetin, eritromicin, oleandomicin, szulfonamidok, számos tuberkulózis elleni anyag stb.
A májsejtekben a gyógyászati anyagok részben biotranszformáción mennek keresztül, és változatlan formában vagy metabolitok formájában (beleértve a konjugátumokat is) az epével választódnak ki, vagy visszakerülnek a vérbe. A gyógyászati anyagok epével történő kiválasztódása számos tényezőtől függ, például a molekulatömegtől, az epeürítést fokozó anyagok - magnézium-szulfát, pituitrin, vagy a máj szekréciós funkciója - szalicilátok, riboflavin együttes alkalmazása.
A gyógyászati anyagok egyéb kiürülési módjai - verejtékkel, könnyekkel, tejjel - kevésbé jelentősek a teljes kiválasztási folyamat szempontjából.
Számos gyógyszer felszívódásával, eloszlásával, biotranszformációjával és kiválasztódásával kapcsolatos tanulmányok kimutatták, hogy egy gyógyszer terápiás hatást kifejtő képessége csak potenciális tulajdonsága, amely gyógyszerészeti tényezőktől függően jelentősen változhat.
Különböző nyersanyagok, különféle segédanyagok, technológiai műveletek és berendezések felhasználásával nem csak a hatóanyag dózisformából való felszabadulási sebessége, hanem felszívódásának sebessége és teljessége, a biotranszformáció és felszabadulás jellemzői, ill. végső soron a terápiás hatékonyságát.
Így a különböző gyógyszerészeti tényezők befolyásolják a gyógyászati anyagok szervezetben történő szállításának összes egyéni kapcsolatát. És mivel a gyógyszerek terápiás hatékonysága és mellékhatásai a felszívódott gyógyszeranyag koncentrációjától a vérben, szervekben és szövetekben, az anyag ott tartózkodásának időtartamától, biotranszformációjának és kiválasztódásának jellemzőitől függenek, ezért alapos vizsgálatot kell végezni a gyógyszerészeti tényezők hatása ezekre a folyamatokra, e tényezők szakmai, tudományos szabályozása a gyógyszerek létrehozásának és kutatásának minden szakaszában hozzájárul a farmakoterápia optimalizálásához - hatékonyságának és biztonságosságának növeléséhez.
5. ELŐADÁS
A GYÓGYSZEREK BIOLÓGIAI ELÉRHETŐSÉGÉNEK FOGALMA. KUTATÁSÁNAK MÓDSZEREI.
A Biopharmacy a gyógyszerelláthatósági teszttel együtt egy konkrét kritérium felállítását javasolja a gyógyszerészeti tényezőknek a gyógyszer felszívódására gyakorolt hatásának értékelésére - biohasznosulás -, hogy a gyógyszer milyen mértékben szívódik fel az injekció helyéről a szisztémás keringésbe, és milyen sebességgel megy végbe ez a folyamat.
Kezdetben a gyógyszer felszívódási fokának kritériuma a vér relatív szintje volt, amely akkor jön létre, ha az anyagot a vizsgált és standard formában adják be. Összehasonlítva, mint általában, a maximális koncentráció a gyógyszer. Az anyagok felszívódásának ez a megközelítése azonban több okból nem megfelelő.
Egyrészt azért, mert számos gyógyászati anyag biológiai hatásának súlyosságát nemcsak a maximális szint határozza meg, hanem az is, hogy az anyag koncentrációja mennyi idő alatt haladja meg a farmakológiai hatás megvalósításához szükséges minimális szintet. Másodszor, egy anyag vérben való maximális koncentrációjának pillanatának empirikus becslése helytelen lehet. Harmadszor, ez a becslés nem biztos, hogy pontos a meghatározás hibái miatt. Mindez arra késztette a kutatókat, hogy a felszívódás mértékét ne egyedi pontokkal, hanem egy farmakokinetikai görbével jellemezzék.
C = f (t) általában.
És mivel a görbe által az abszcissza tengellyel határolt terület mérésével könnyebb a görbe integrált ábrázolása, javasolták, hogy a gyógyszerfelszívódás mértékét a megfelelő farmakokinetikai görbe alatti területtel jellemezzék.
A vizsgált és standard formájú gyógyszer bevezetésével kapott görbék alatti területek arányát a biológiai hozzáférhetőség mértékének nevezik:
S x a vizsgált anyag PK görbe alatti területe a vizsgált adagolási formában;
S c ugyanazon anyag PK görbe alatti területe standard adagolási formában;
D c és D x az anyag dózisai a vizsgálati, illetve a standard adagolási formákban.
A biohasznosulási vizsgálatokat „in vivo” összehasonlító kísérletek formájában végzik, amelyek során a gyógyszert ugyanazon hatóanyag standard (legelérhetőbb) dózisformájával hasonlítják össze.
Van abszolút és relatív biológiai hozzáférhetőség. Standard adagolási formaként az "abszolút" biológiai hozzáférhetőség meghatározásakor intravénás beadásra szolgáló oldatot használnak. Az intravénás injekció a legvilágosabb eredményt adja, mivel az adag bejut a nagy keringésbe, és a gyógyszer biológiai hozzáférhetősége ebben az esetben a legteljesebb - majdnem száz százalékos.
Azonban gyakoribb és talán célszerűbb a relatív biológiai hozzáférhetőség meghatározása. Ebben az esetben a standard adagolási forma általában belsőleges oldat, és csak abban az esetben, ha az anyag vizes oldatban oldhatatlan vagy instabil, használható másik, jól jellemzett és jól felszívódó orális adagolási forma, pl. , egy mikronizált anyag vagy egy mikronizált gyógyszer szuszpenziója zselatin kapszulába zárva.
A biopatika tapasztalatai azt mutatják, hogy egy gyógyászati anyag felszívódását a felszívódás mértékével jellemezni nem elegendő. A tény az, hogy még egy gyógyászati anyag teljes felszívódása esetén sem érheti el a koncentrációja a vérben a minimális hatékony szintet, ha a felszívódási sebesség alacsony ennek az anyagnak a szervezetből történő kiválasztásának (kiürülésének) sebességéhez képest. ábrán. (5.1. ábra) bemutatja azokat a lehetséges helyzeteket, amelyek az A, B, C, azonos dózisú, azonos gyógyszerhatóanyagot tartalmazó gyógyszerek beadásakor előfordulhatnak, amelyek a létrehozásuk során alkalmazott gyógyszerészeti tényezőkben különböznek egymástól.
5.1. ábra
A gyógyszer koncentrációjának változása a biológiai folyadékban az adagolási formák bevezetése után, gyógyszerészeti tényezőktől eltérően.
Az A és B gyógyszer bevezetésével a gyógyszer koncentrációja a vérben az első esetben jobban meghaladja a minimális effektív koncentrációt (MEC), mint a második esetben, a C gyógyszer bevezetésével pedig a gyógyszer koncentrációja nem. eléri a minimális effektív koncentrációt, bár az FC-görbék alatti terület mind a 3 esetben azonos. Így az A, B, C formák beadása után a gyógyszer farmakokinetikájában tapasztalható látható különbségek az egyenlőtlen felszívódási sebességből adódnak. Éppen ezért 1972 óta a biohasznosulás meghatározásánál (Riegelman L.) bevezették a felszívódási arányok kötelező megállapítását is, pl. az a sebesség, amellyel egy anyag az adagolás helyéről a szisztémás keringésbe kerül.
Így az abszorpciós folyamat értékelésének integrált (felszívódási foka) és kinetikai (abszorpciós sebessége) szempontjait tükrözi a biohasznosulás meghatározása.
A biohasznosulás meghatározásakor a szükséges folyadékok (vér, vizelet, nyál, nyirok stb.) szekvenciális mintavételét szigorúan meghatározott ideig végzik, és meghatározzák bennük az anyag koncentrációját (lásd a Muravyov I.A. tankönyvet, 1960, 1. rész). 1, str.295, I és 2 bekezdés – a BD meghatározása egészséges önkénteseknél).
A biohasznosulási mintákat a hatóanyag terápiás felhasználásától függően különböző helyekről veszik. Általában vénás és artériás vért vagy vizeletet használnak erre. Vannak azonban olyan gyógyszerek, amelyek biológiai hozzáférhetősége pontosabban meghatározható a tényleges gyógyszerexpozíció helyén. Például a gasztrointesztinális traktusban ható gyógyszerek vagy a bőrön történő alkalmazásra szolgáló adagolási formák.
A biofluidokban lévő anyagok (vagy metabolitjaik) tartalmáról kapott adatokat táblázatokba foglaljuk, amelyek alapján grafikonokat készítünk a biofluidokban lévő gyógyászati anyag koncentrációjának a kimutatás időpontjától való függésére - (FK- görbék) C = f (t).
Így az összehasonlított gyógyszerek biohasznosulásának bármilyen eltérése az anyagok vérkoncentráció-görbéjében vagy a vizeletkiválasztási mintában tükröződik. Ugyanakkor figyelembe kell venni, hogy más változó tényezők is befolyásolják a gyógyszer koncentrációját a vérben: fiziológiás, patológiás (endogén) és exogén.
Ezért a vizsgálatok pontosságának növelése érdekében minden változót figyelembe kell venni. Az olyan tényezők befolyása, mint az életkor, a nem, a gyógyszerek metabolizmusának genetikai különbségei, valamint a kóros állapotok jelenléte, nagymértékben szabályozható a „keresztkísérlet” módszerével.
A kutató által közvetlenül szabályozható tényezők (táplálék bevitel, más gyógyszerek egyidejű vagy bevitele, megivott víz mennyisége, vizelet pH-értéke, fizikai aktivitás stb.) befolyását a kísérleti körülmények szigorú szabványosítása minimalizálja.
A BIOLÓGIAI ELÉRHETŐSÉG ÉRTÉKELÉSÉNEK MÓDSZEREI. A SZÍVÁSI FOKOZAT ÉRTÉKELÉSE. EGYEDI ADAGOS VIZSGÁLATOK.
A felszívódás mértékét gyakran a vérben lévő anyag tartalmának vizsgálatának eredményei határozzák meg, egyszeri találkozó után.
Ennek a módszernek az az előnye, hogy az egészséges emberek kevésbé vannak kitéve a gyógyszernek, ha egyszeri adagban adják be.
Mindazonáltal a hatóanyag koncentrációját a szervezetben való jelenlétének legalább három felében (vagy hosszabb ideig) ellenőrizni kell. Az extravaszkuláris gyógyszeradagolási módszereknél meg kell határozni a maximális koncentráció elérésének idejét (t max .) - C max .
A vérben lévő anyagok koncentrációjának időbeli függésének C = f (t) görbéjének felrajzolásához legalább három pontot kell elérni a görbe emelkedő ágain és ugyanennyit a görbe csökkenő ágain. Ezért nagyszámú vérmintára van szükség, ami bizonyos kényelmetlenséget jelent a kísérletben résztvevőknek.
S x és Dx a görbe alatti terület és a vizsgált anyag dózisa a vizsgált adagolási formában;
S c és D C - a görbe alatti terület és ugyanazon anyag dózisa standard adagolási formában.
 |
5.2. ábra
A vérben lévő anyagok koncentrációjának időfüggősége.
A biohasznosulás mértékének egyetlen dózissal történő vizsgálatakor specifikus és nagyon érzékeny analitikai módszerekre feltétlenül szükség van. A gyógyászati anyag farmakokinetikai jellemzőinek részletes ismerete is szükséges. Ez a módszer nem feltétlenül alkalmas olyan esetekben, amikor a gyógyszeranyag összetett farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik. Például, ha az epével történő kiválasztódást a gyógyszer reabszorpciója kíséri, ami a májban való keringéshez vezet.
ISMÉTELT ADÓZÁSÚ VIZSGÁLATOK.
Egyes esetekben, különösen a hosszú távú használatra szánt gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségének mértékének helyes értékelése érdekében, ismételt dózisokkal végzett vizsgálatot végeznek.
Ez a módszer előnyösebb a klinikán, ahol a kezelésnek megfelelően rendszeresen gyógyszeres kezelésben részesülő betegeken végeznek vizsgálatokat. Lényegében a beteget olyan gyógyszerrel kezelik, amelynek hatékonyságát a biofluidokban lévő tartalma szabályozza.
Az ezzel a módszerrel végzett elemzéshez csak akkor lehet mintát venni, ha az anyag a vérben stabil koncentrációt ér el. Általában 5-10 adag után érhető el, és az anyag felezési idejétől függ a szervezetben. Egy anyag stabil koncentrációjának elérése után a vérben a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő állandóvá válik. Ebben az esetben meghatározzák a standard adagolási forma maximális koncentrációját, majd egy meghatározott időintervallum után felírják a vizsgált adagolási formában lévő anyagot, és meghatározzák annak maximális koncentrációját a vérben.
A biológiai hozzáférhetőség mértékének kiszámítása a következő képlet szerint történik:
, Ahol:
C x a vizsgálati gyógyszer maximális koncentrációja;
C st - a standard gyógyszer maximális koncentrációja;
D x és D c a megfelelő gyógyszerek dózisai;
T x és T s - a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő a vizsgálat és a standard adagolási formák kijelölése után.
A biológiai hozzáférhetőség mértéke itt is kiszámítható a görbe alatti terület értékei vagy a maximális koncentráció értékei alapján. A görbe alatti területet ebben az esetben csak egy dózisintervallumban mérjük, miután elértük az egyensúlyi állapotot.
Az ismételt adagolású anyagok felírási módszerének pozitív oldala a vér viszonylag magas anyagtartalma, ami megkönnyíti az analitikai meghatározásokat és növeli azok pontosságát.
VIZSGÁLATOK A VÍZELETTEL VAGY ANNYAGBAN KIMERÜLT ANYAG TARTALMÁNAK MEGHATÁROZÁSÁRA.
A biohasznosulás mértékének meghatározása a vizelettel kiválasztott anyag tartalmával számos feltétel teljesülését biztosítja:
1) az anyag legalább egy részének változatlan formában történő felszabadulása;
2) a hólyag teljes és alapos kiürítése minden mintavételkor;
3) A vizeletgyűjtés ideje általában 7-10 a gyógyszer felezési ideje a szervezetben. Ebben az időszakban a beadott gyógyhatású anyagok 99,9%-a kiemelkedik a szervezetből. Kívánatos a leggyakoribb mintavétel az elemzéshez, mivel ez lehetővé teszi az anyag koncentrációjának pontosabb meghatározását, a biológiai hozzáférhetőség mértékének kiszámítása a következő képlet szerint történik:
, Ahol:
B - a vizelettel ürült változatlan anyag mennyisége a vizsgált (x) és standard (c) adagolási formák beadása után;
D x és D c a megfelelő gyógyszerek dózisai.
A GYÓGYANYAGOK FELSZÍVÓDÁSI ARÁBÁNAK MEGHATÁROZÁSA. A FARMAKOKINETIKA MODELLEZÉS ELEMEI.
A gyógyszerek felszívódási sebességének értékelésére szolgáló meglévő módszerek azon a feltételezésen alapulnak, hogy a kábítószerek szervezetben történő felvételének, átvitelének és eliminációjának kinetikája lineáris.
Az abszorpciós sebességi állandó meghatározásának legegyszerűbb módszere a Dost-módszer (1953), amely az eliminációs és abszorpciós állandók, valamint a farmakokinetikai görbén a maximális koncentráció időpontjának arányán alapul.
, Ahol:
e - természetes logaritmus alapja = 2,71828...;
t max - az anyag koncentrációjának maximális szintjének eléréséig eltelt idő a szervezetben.
Ehhez a képlethez egy speciális táblázatot állítanak össze a K el t max szorzat és az E függvény függőségéről, amelyet azután a következő képlettel számítanak ki:
Ezért K nap \u003d K el E
Egy táblázat töredéke és egy számítási példa.
Tehát, ha K el \u003d 0,456, és t max = 2 óra, akkor a termékük = 0,912. A táblázat szerint ez megfelel az E 2.5 függvény értékének. Ezt az értéket behelyettesítve az egyenletbe: K nap \u003d K el · E \u003d 0,456 2,5 \u003d 1,1400 h -1;
A szívóállandó kiszámításához a következő képletet is javasolták (egyrészes modell alapján; Saunders, Natunen, 1973)
, Ahol:
C max - maximális koncentráció, t max idő után beállítva;
C o egy anyag koncentrációja a szervezetben az idő nulla pillanatában, feltételezve, hogy a teljes anyag (dózis) bejut a szervezetbe, és azonnal eloszlik a vérben, a szervekben és a szövetekben.
Ezen mennyiségek, amelyeket farmakokinetikai paramétereknek nevezünk, kiszámítása egyszerű grafikus módszerrel történik. Erre a célra egy farmakokinetikai görbét építünk fel az úgynevezett féllogaritmikus koordinátarendszerben. Az ordináta tengelyen az lgС t értékeket ábrázolják - egy biológiai folyadékban lévő anyag koncentrációjának kísérletileg megállapított értékeit a t idő függvényében, az abszcissza tengelyen pedig az e koncentráció eléréséig eltelt időt természetes körülmények között. kifejezések (mp, perc vagy óra). A linearizált görbe folytatása által levágott ordináta szegmens (a grafikonon szaggatott vonal) adja C o értékét, a linearizált görbe abszcissza tengelyre való meredekségének érintője pedig számszerűen megegyezik az eliminációs állandóval. tgω=K el 0,4343
Az eliminációs állandó és a C o értéke alapján számos további farmakokinetikai paraméter kiszámítható az egyrészes modellhez.
A V eloszlási térfogat az a feltételes folyadéktérfogat, amely a beadott anyag teljes dózisának feloldásához szükséges addig, amíg C o-val egyenlő koncentrációt nem kapunk. Méret - ml, l.
A teljes clearance (plazma clearance) CI t, egy olyan paraméter, amely a test (vérplazma) "megtisztításának" sebességét jellemzi a gyógyszerből egységnyi idő alatt. Mértékegységek - ml/perc, l/óra.
A felezési idő (felezési idő) T1 / 2 vagy t 1/2 - az anyag beadott és felszívódott dózisának felének a szervezetből történő eliminációjának ideje.
Farmakokinetikai görbe alatti terület AUC 0- ¥
vagy 
Ez az ábra területe a grafikonon, amelyet a farmakokinetikai görbe és az x tengely korlátoz.
Egy anyag C max maximális koncentrációjának valódi szintjét a szervezetben és a t max eléréséhez szükséges időt a következő egyenletből számítjuk ki:
Ebből az egyenletből következik, hogy egy anyag szervezetben a maximális szintjének eléréséhez szükséges idő nem függ a dózistól, és csak a felszívódás és az elimináció állandóinak aránya határozza meg.
A maximális koncentráció értékét a következő egyenlet határozza meg:
A farmakokinetikai paraméterek és különösen az abszorpciós sebességi állandók meghatározása egy kétrészes modell esetében a farmakoterápia során figyelembe vehető.
A PD, DB és farmakokinetikai paraméterek meghatározása általában egy gyógyszer fejlesztése vagy továbbfejlesztése során történik, ugyanazon, különböző vállalkozásoknál gyártott gyógyszer összehasonlító értékelésével, a gyógyszerek minőségének és stabilitásának folyamatos figyelemmel kísérése érdekében.
A gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségének megállapítása nagy gyógyszerészeti, klinikai és gazdasági jelentőséggel bír.
Tekintsünk anyagokat a különböző változó tényezők hatásáról a gyógyszerészeti és biológiai hozzáférhetőség paramétereire.
ADAGOLÁSI FORMÁK ÉS JELENTŐSÉGÜK A GYÓGYSZERÉSZETI ÉS BIOLÓGIAI ELÉRHETŐSÉG NÖVELÉSÉBEN
A vizes oldatok keverékek, szirupok, elixírek stb. formájában általában a legmagasabb gyógyszerészeti és biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek. Az egyes folyékony gyógyszerformák adatbázisának bővítése érdekében szigorúan szabályozzák a bevezetett stabilizátorok, íz-, szín- és szagjavítók mennyiségét és jellegét.
Az orálisan beadott folyékony mikrokristályos (5 mikronnál kisebb részecskeméretű) szuszpenziók szintén magas biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek. Nem csoda, hogy a vizes oldatokat és a mikrokristályos szuszpenziókat standard dózisformaként használják a felszívódás mértékének meghatározására.
A kapszulák előnye a tablettákkal szemben, mivel nagyobb gyógyászati és biológiai hozzáférhetőséget biztosítanak a benne lévő gyógyászati anyagoknak. Az anyagok kapszulákból való felszívódásának sebességére és mértékére nagy hatással van a kapszulába helyezett összetevő szemcsemérete, a töltőanyagok jellege (csúszás, színező stb.), amelyeket általában az ömlesztett csomagolás javítására használnak. komponensek kapszulákban.
Zak A.F. (1987) A különböző cégek által gyártott 150 mg-os rifampicin kapszulák 2-10-szeres eltérést mutatnak az antibiotikum oldatba való átalakulásának sebességében. Az A és D cégek által gyártott rifampicin kapszulák biohasznosulásának összehasonlítása során azt találták, hogy az önkéntesek vérében az antibiotikum mennyisége 10 órás megfigyelés alatt, az A cégtől származó kapszulák bevétele után 2,2-szerese volt, mint a cégtől származó kapszulák bevétele után. D. A rifampicin maximális szintjét az első esetben 117 perc elteltével határozták meg, és 0,87 μg / ml-nek feleltek meg, a másodikban - 151 perc után, és 0,46 μg / ml-nek feleltek meg.
A préseléssel előállított tabletták a benne lévő anyagok gyógyszerészeti és biológiai hozzáférhetőségét tekintve nagymértékben változhatnak, hiszen a segédanyagok összetétele és mennyisége, az összetevők fizikai állapota, a technológiai jellemzők (granulálás típusai, préselési nyomás stb.) meghatározzák a fizikai fizikai állapotot. és a tabletták mechanikai tulajdonságai jelentősen megváltoztathatják mind a felszabadulás és felszívódás sebességét, mind a véráramba jutott anyag teljes mennyiségét.
Tehát a készítmény azonosságával azt találtuk, hogy a szalicilsav és a fenobarbitál biohasznosulása tablettákban a kompressziós nyomás nagyságától függ; amidopirin, algin - a granulálás típusától függően; prednizolon, fenacetin - a granuláló folyadék természetétől; grizeofulvin és kinidin - a tablettagép présszerszámának (présszerszámának) anyagán, és végül a fenilbutazon és kinidin biohasznosulási paraméterei tabletta formájában a tablettagép sebességétől függtek, amely összenyomja vagy teljesen kinyomja a levegőt ki a préselt masszából.
Néha nehéz megérteni a különböző tényezők kölcsönös hatásának összetett komplexét a tabletták formájában lévő anyagok biológiai hozzáférhetőségére. Ennek ellenére sok esetben pontosan meg lehet állapítani, hogy bizonyos tényezők milyen hatással vannak a biohasznosulási paraméterekre. Ez mindenekelőtt a tablettázási folyamat két legfontosabb szakaszára vonatkozik - a granulálásra és a préselésre.
A tabletták fizikai és mechanikai tulajdonságainak, a komponensek kémiai stabilitásának megváltoztatásáért leginkább a nedves granulálás szakasza a felelős. Ragasztás, csúsztatás, lazító segédanyagok alkalmazása ebben a szakaszban, keverés, a megnedvesített massza érintkezése nagyszámú fémfelülettel, végül a granulátum száradása során bekövetkező hőmérsékletváltozás - mindez a gyógyászati anyagok polimorf átalakulását idézheti elő. biológiai hozzáférhetőségi paramétereik későbbi változása.
Így a nátrium-szalicilát gyomor-bél traktusban történő felszívódásának sebessége és mértéke jelentősen változik attól függően, hogy milyen típusú granulálási vagy tablettázási módszert alkalmaznak a tabletták előállítása során. Nedves granulálásnál a nátrium-szalicilát felszívódásának kinetikáját a vérben a szalicilátok koncentrációjának lassú növekedése jellemzi, amely még a minimális hatásos koncentrációt (MEC) sem éri el. Ugyanakkor a közvetlen préseléssel kapott tablettákból a nátrium-szalicilát gyors és teljes felszívódása figyelhető meg.
Mint minden granulálási módszernél a nedves granulálás során, a gyógyászati anyagok különféle átalakulásai lehetségesek - hidrolízis, oxidációs reakciók stb., amelyek a biológiai hozzáférhetőség megváltozásához vezetnek. Példa erre a rauwolfia alkaloidokat tartalmazó tablettákra vonatkozó információk. A nedves granulálás részleges lebomláshoz vezet, és tabletta formájában való biohasznosulásuk csaknem 20%-kal csökken a közvetlen préseléssel nyert tablettákhoz képest.
A préselési nyomás jelentősen befolyásolja a tablettában lévő részecskék közötti kötés jellegét, ezeknek a részecskéknek a méretét, a polimorf átalakulások lehetőségét, ezért nemcsak a gyógyszer hozzáférhetőségét, hanem a farmakokinetikai paramétereket és a biohasznosulást is jelentősen megváltoztathatja. A gyógyászati anyagok részecskéinek nagy vagy erős aggregátumainak jelenléte, amelyek hozzáférhetetlenek a gyomor-bél traktus tartalmához, végső soron befolyásolja az oldódás, a felszívódás intenzitását és az anyag koncentrációjának szintjét a vérben.
Tehát jelentős préselési nyomáson az acetilszalicilsav nagy agglomerátumai képződnek, a tabletták keménysége növekszik, és az anyag oldhatóságának (kibocsátásának) ideje csökken. A rosszul oldódó gyógyszerek oldhatóságának csökkenése hátrányosan befolyásolja biológiai hozzáférhetőségüket.
A hat amerikai klinikán (New York állam) végzett biofarmakon tanulmányok adatai (Welling, 1960) szerint a stroke gyakoriságának növekedését figyelték meg, miután elkezdték más gyártótól származó fentanil tablettákat (fájdalomcsillapítót) használni. Kiderült, hogy ez a jelenség az új tabletták biohasznosulásának megváltozásával függ össze, ami a segédanyag jellegének és a zúzott fentanilkristályok kompressziós nyomásának változása miatt következik be.
Számos kutató kimutatta, hogy a külföldön kereskedelemben kapható, különböző technológiával, különféle segédanyagok és granulálási módok felhasználásával előállított digoxin tabletták biológiai hozzáférhetősége nagymértékben változhat – 20%-tól 70%-ig. A digoxin tabletták biohasznosulásának problémája annyira kiélezett, hogy az Egyesült Államokban biofarmakon vizsgálatok után mintegy 40 gyártó tabletták értékesítését betiltották, mert biológiai hasznosulási paramétereik nagyon alacsonynak bizonyultak. A FÁK-ban gyártott digoxin tabletták egyébként a biológiai hozzáférhetőség tekintetében a legjobb világminták szintjén mutatkoztak (L.E. Kholodov et al., 1982).
A tabletták előállítása során a változó (technológiai) tényezők irracionálisan végrehajtott kiválasztása fokozhatja a gyógyszerben rejlő mellékhatásokat. Tehát az acetilszalicilsav esetében, amely, mint ismeretes, szájon át szedve gyomor- és bélvérzést okoz, a legjelentősebb vérzés a 2; A pufferadalékok nélkül préselt tabletták kijelölése után 7 napig napi 3 ml-t, az úgynevezett "pufferolt" tablettáknál pedig csak 0,3 ml-t kell feljegyezni.
Hazánkban a tablettakészítmények bioekvivalenciájának problémája nem annyira aktuális, mint külföldön, hiszen az azonos nevű tablettákat egy vagy ritkábban két-három vállalkozás gyártja azonos technológiai előírások szerint. A termékek ezért minden tekintetben homogének, beleértve a biológiai hozzáférhetőséget is.
A technológia fejlődésével, egyes segédanyagok másokkal való helyettesítésével stb., kötelező vizsgálatokat végeznek a tablettákból származó anyagok biológiai hozzáférhetőségére vonatkozóan. Például a nitroglicerin tabletták eldörzsölési módszerrel történő gyártása során a biohasznosulás 2,1-szer nagyobb lett, mint a korábbi technológiával előállított tablettáké, és a maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges idő már 30 perc (korábban 3 óra) volt. (Lepakhin V.K., et al., 1982).
Külföldön a legjelentősebb különbségeket a tabletta formájú anyagok biohasznosulásában a digoxin mellett a kloramfenikol, az oxitetraciklin, a tetraciklin, a hidroklorotiazid, a teofillin, a riboflavin és néhány más esetében találták.
Ezért a tablettatechnológia licenc alapján történő importálásakor vagy reprodukálásakor a gyógyszerészeti és különösen a biohasznosulási paraméterek megállapítására is szükség van. Bemutatjuk például egy tanulmány eredményeit (Kholodov L.E. et al., 1982) a 2,6-piridin-dimetanol-biszmetil-karbamát szklerózisellenes anyag biohasznosulásáról 0,25 nm-es analóg tablettáiból: parmidin (javítja a mikrokeringést az agy és a szív ereinek érelmeszesedése) (Oroszország), az anginin (Japán) és a prodektin (Magyarország). Megállapítást nyert, hogy az anyag koncentrációja a vérszérumban a parmidin és az anginin bevételekor megközelítőleg azonos, míg a prodektin bevétele körülbelül a koncentráció felét eredményezi. A C 0 látszólagos kezdeti koncentrációja és a "koncentráció - idő" görbe alatti terület a parmidin és az anginin esetében nem különbözik szignifikánsan, és körülbelül kétszer olyan magas, mint a prodektin esetében. A kapott adatok alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a 2,6-piridin-dimetanol-biszmetil-karbamát biohasznosulása prodektin (a VNR tabletták) bevétele esetén körülbelül 2-szer alacsonyabb, mint a parmidin és anginin tablettáké.
Rektális adagolási formák - kúpok, ZhRK, microclysters és mások. Mélyreható biofarmakológiai és farmakokinetikai vizsgálatok jelentős előnyöket tártak fel a különböző gyógyszerek rektális adagolásával, szinte az összes ismert farmakológiai csoportba tartozó anyagokkal.
Tehát a thromboembolia posztoperatív megelőzésére butadion kúpok javasoltak, amelyek bevezetése magasabb vérszintet biztosít, és csökkenti az anyag mellékhatásainak számát, mint a tabletták orális beadása után (Thuele et al. , 1981).
Az indometacin, fenilbutazon rektális beadása a magas biológiai hozzáférhetőség mellett ezen gyulladásgátló gyógyszerek hatásának meghosszabbítását is biztosítja (LI Tentsova, 1974; Reinicre 1984-85).
A morfin-hidroklorid rektális beadása 0,3 mg/ttkg dózisban nőknek a nőgyógyászati műtétek előtt nem rosszabb, mint ennek az anyagnak az intramuszkuláris injekciója a biológiai hozzáférhetőség és a hatékonyság szempontjából (Westerling 1984).
A szívglikozidokat tartalmazó rektális adagolási formák rendkívül érdekesek a szív- és érrendszer működésének jelentős megsértése esetén. A kúpok, mikrobeöntések, rectoaeroszolok nemcsak a hatóanyagok szervezetbe jutásának gyorsaságát biztosítják, hanem segítik a nemkívánatos mellékhatásaik csökkentését is.
Így a rektális kúpokban található strofantin és corglicon (Peshekhonova LL, 1982-84) igen magas biohasznosulási értékkel rendelkezik, miközben az injektálható gyógyszerekre jellemző mellékhatásuk szignifikánsan csökken.
Különös figyelmet érdemel az anyag biohasznosulási paramétereinek meghatározása rektális adagolási formákban a gyermekek érzéstelenítésének indukálásához. Számos szerző megjegyzi, hogy a rektális kúpokban a flunitrazepam nagyobb biohasznosulást mutat az intramuszkuláris injekcióhoz képest. Megállapítást nyert, hogy a flunitrazepammal végzett rektális premedikáció jó alkalmazkodást biztosít a gyermekeknek az érzéstelenítéshez, mellékhatások nélkül.
Leírják a gyermekeknél a nyugtatók és barbiturátok kúpok és mikrokliszterek formájában történő sikeres premedikációjának eredményeit.
Jelentős hatással van a kúpalap típusa, a felhasznált felületaktív anyag jellege, a beadott gyógyhatású anyag (oldat, szuszpenzió, emulzió) fizikai állapota, a technológiai feldolgozás intenzitása és típusa (olvasztás, öntés, préselés stb.). nemcsak a különböző anyagok rektális gyógyszerformákból való felszívódásának sebességére és teljességére, hanem egyes anyagokra jellemző mellékhatások szintjére is.
A kúp alapanyagának jellege jelentősen befolyásolja az aminofillin, eufillin, dipropillin, paracetamol és más, kúpokban lévő anyagok gyógyszerészeti és biológiai hozzáférhetőségét. Ezenkívül a kúpok formájában lévő paracetamol biológiai hozzáférhetősége 68% és 87% között változhat az alkalmazott technológiától és a kúp alapjától függően (Feldman, 1985). Az acetilszalicilsav esetében egyértelműen megfigyelhető a vizelettel történő elimináció szintjének csökkenése, miután a betegeknek védőhéjjal bevont nagy kristályokat tartalmazó kúpokat adnak be.
A bőrgyógyászati gyakorlatban a kenőcsök a leggyakoribb adagolási formák. A gyógyászati anyagok különféle bázisokba való bejuttatásával, különféle segédanyagok (szolubilizálószerek, diszpergálószerek, felületaktív anyagok, DMSO stb.) alkalmazásával a gyógyászati anyagok felszívódásának intenzitása (sebessége és mértéke) élesen növelhető, vagy éppen ellenkezőleg, jelentősen csökkenthető.
Tehát a szulfanilamid anyagoknak akkor van a legnagyobb terápiás hatása, ha emulziós kenőcs alapokba kerülnek. A Tween-80 hozzáadásával 0,3%-ról 16,6%-ra növelhető a norszulfazol felszívódása a kenőcs alapból (vazelinből). Különféle nem ionos felületaktív anyagok hozzáadása drámaian növelheti a fenolos, egyes antibiotikumok és szulfonamidok kenőcseinek baktericid hatását.
A ZSMU Gyógyszertechnológiai Tanszékén kifejlesztett fenchisol kenőcsök és "Butamedrol" kenőcsök biofarmakológiai vizsgálatai megerősítették, hogy a kenőcsökből származó hatóanyagok biológiai hozzáférhetősége jelentős mértékben függ a kenőcs alap természetétől. A polietilén-oxid kenőcs alap nemcsak az összetevők intenzív felszabadulását biztosította, hanem hozzájárult a kinazopirin és a butadion lényegesen magasabb biológiai hozzáférhetőségéhez is, összehasonlítva más hidrofil és hidrofób bázisokkal. Az importált "Butadion" (VNR) és a tanszéken kifejlesztett "Butamedrol" kenőcs (L.A. Puchkan) összehasonlításakor megbízhatóan megállapították, hogy a gyulladáscsökkentő hatás erősségét tekintve, a tudományosan megalapozott választásnak köszönhetően ez utóbbi 1,5-2,1-szeresen haladja meg az importált gyógyszert.
Stanoeva L. et al. megerősítette a kenőcs alap természetének jelentős hatását az etakridin-laktát kenőcs formájában történő biohasznosulására, számos szerző megállapította a kenőcs alap hatását a dexametazon (Moes-Henschel 1985), a szalicilsav biohasznosulására. stb.
Például a kenőcsben lévő érzéstelenítő panakain azonos dózisával a kenőcs fájdalomcsillapító hatásának ereje az alap természetétől függően 10-30-szoros volt.
Így egy biofarmakon kísérletben megállapították a gyógyszerészeti és biológiai hozzáférhetőség paramétereire, valamint az adagolási formák típusára gyakorolt hatást. A dózisformának a felszabadulási és abszorpciós folyamatokra gyakorolt hatásának mértékét összetétele, a komponensek fizikai állapota, az előállítás technológiai jellemzői és egyéb változó tényezők határozzák meg, ami különösen nyilvánvaló a szimulált adagolási formák esetében. Gibaldi (1980) szerint a gyógyszerészeti hozzáférhetőség szempontjából minden fő adagolási forma a következő sorrendbe rendezhető: oldatok > mikrokristályos szuszpenziók > RLF > kapszulák > tabletták > bevont tabletták.
