हेपेटोसाइट्स के माइक्रोसोमल एंजाइम की गतिविधि को रोकता है। लीवर एन्जाइम

लिवर और ड्रग मेटाबोलिज्म

मिखेवा ओ एम।

स्टेट इंस्टीट्यूशन सेंट्रल रिसर्च इंस्टीट्यूट ऑफ गैस्ट्रोएंटरोलॉजी डीजेड मॉस्को

मिखेवा ओल्गा मिखाइलोव्ना 111123, मॉस्को, श। एंटुजियास्तोव, 86 ई-मेल: [ईमेल संरक्षित]

पानी में घुलनशील मेटाबोलाइट्स के गठन के साथ उनकी जैविक गतिविधि को बदलने के लिए दवाओं को यकृत में चयापचय किया जाता है, जो पित्त और मूत्र के साथ शरीर से बाहर निकल जाते हैं। दवाओं के चयापचय की डिग्री प्रत्येक दवा के लिए एंजाइमों की क्षमता से निर्धारित होती है। P450 एंजाइम प्रणाली हेपेटोसाइट्स के माइक्रोसोमल अंश में स्थित है। दवाओं को चयापचय करने की शरीर की क्षमता अन्य पदार्थों से प्रभावित होती है।

यकृत रोगों में, दवाओं की निकासी कम हो जाती है, और हेपेटोसाइट्स द्वारा उनके निष्कर्षण में कमी के परिणामस्वरूप उनका आधा जीवन बढ़ जाता है। उच्च यकृत निष्कर्षण वाली दवाओं में अधिक मात्रा का जोखिम होता है। हेपेटोसाइट की चयापचय क्षमता में 70% की कमी के साथ, रक्त में कम यकृत निष्कर्षण वाली दवाओं की सामग्री बढ़ जाती है, लेकिन ओवरडोज का जोखिम छोटा होता है।

कीवर्ड: चयापचय; साइटोक्रोम P450; हेपेटोसाइट माइक्रोसोम; प्रवेश; निषेध। सारांश

जिगर के चयापचय का उद्देश्य दवाओं की जैविक गतिविधि को बदलना है ताकि उन्हें पित्त और मूत्र से निकलने के लिए पानी घुलनशील बना दिया जा सके। चयापचय की डिग्री प्रत्येक ड्रैग के लिए किण्वन क्षमता पर निर्भर करती है (P450 किण्वन प्रणाली हेपेटोसाइट के माइक्रोसोमल अंश में स्थानीयकृत होती है)। अन्य पदार्थों के प्रभाव में चयापचय क्षमता भी बदलती है। जिगर की बीमारियों से दवाओं के क्लैरेन्स में कमी आती है और यकृत चयापचय में कमी के कारण अर्ध-उत्सर्जन समय में वृद्धि होती है। इसलिए ड्रग्स आमतौर पर गहन यकृत चयापचय से गुजरते हैं, जब जिगर की बीमारियां मौजूद होती हैं, तो अधिक मात्रा में जोखिम की आवश्यकता होती है। दूसरी ओर, ओवरडोज का कोई खतरा नहीं होता है जब कम यकृत चयापचय वाले ड्रग्स का उपयोग किया जाता है।

कीवर्ड: चयापचय; साइटोक्रोम P450; हेपेटोसाइट माइक्रोसोम; प्रवेश; निषेध।

मेटाबॉलिज्म (बायोट्रांसफॉर्मेशन) भौतिक-जैव रासायनिक परिवर्तनों का एक जटिल है जो वसा की घुलनशीलता को कम करने और जैविक गतिविधि को बदलने के लिए दवाओं से यकृत में गुजरता है।

अधिकांश दवाएं लिपिड घुलनशील होती हैं और शरीर से समाप्त नहीं की जा सकतीं। पानी में घुलनशील मेटाबोलाइट्स के निर्माण के साथ इन दवाओं का रूपांतरण आवश्यक है, जो पित्त और मूत्र के साथ शरीर से बाहर निकल जाते हैं।

एक औषधीय रूप से सक्रिय दवा को दूसरे सक्रिय पदार्थ में परिवर्तित किया जा सकता है, जबकि कुछ दवाओं के मेटाबोलाइट्स

मूल यौगिकों की तुलना में कम सक्रिय और कम विषाक्त हो सकता है। अन्य दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन से मेटाबोलाइट्स का निर्माण होता है जो शरीर में पेश की गई दवाओं की तुलना में अधिक सक्रिय होते हैं।

दवाओं के चयापचय की डिग्री किसी दिए गए पदार्थ के लिए एंजाइम की क्षमता, प्रतिक्रियाओं और अवशोषण की दर से निर्धारित होती है। यदि दवा को एक छोटी खुराक में मौखिक रूप से लिया जाता है, और एंजाइम की क्षमता और चयापचय दर महत्वपूर्ण होती है, तो इसकी जैव उपलब्धता में कमी के साथ अधिकांश दवा बायोट्रांसफॉर्म होती है। दवा की खुराक में वृद्धि के साथ, चयापचय में शामिल एंजाइमेटिक सिस्टम

संतृप्त और दवा की जैव उपलब्धता बढ़ जाती है।

शरीर में दवाओं के चयापचय में दो प्रकार की रासायनिक प्रतिक्रियाएं होती हैं: सिंथेटिक और गैर-सिंथेटिक।

सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं अंतर्जात सब्सट्रेट्स (ग्लुकुरोनिक, एसिटिक और सल्फ्यूरिक एसिड, एडेनोसिलमेथिओनिन, सल्फेट्स, ग्लाइसिन, ग्लूटाथियोन, मिथाइल समूह और पानी) के साथ दवाओं के संयुग्मन पर आधारित हैं। दवाओं के साथ इन पदार्थों का कनेक्शन कार्यात्मक समूहों के माध्यम से होता है: हाइड्रॉक्सिल, कार्बोक्सिल, अमीन, एपॉक्सी। प्रतिक्रिया के पूरा होने के बाद, दवा अणु अधिक ध्रुवीय हो जाता है और शरीर से अधिक आसानी से निकल जाता है।

गैर-सिंथेटिक परिवर्तनों में, प्रारंभिक फार्माकोलॉजिकल गतिविधि वाले दवा अणु ऑक्सीकरण, कमी और हाइड्रोलिसिस द्वारा कमी, वृद्धि या गतिविधि के पूर्ण नुकसान की ओर बदलते हैं।

दवा चयापचय की गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं को दो समूहों में विभाजित किया गया है: गैर-माइक्रोसोमल और माइक्रोसोमल।

गैर-माइक्रोसोमल एंजाइम संयुग्मन (ग्लुकुरोनाइड को छोड़कर), कमी और हाइड्रोलिसिस (उदाहरण के लिए, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड) द्वारा जिगर में दवाओं की एक छोटी संख्या को बायोट्रांसफॉर्म करते हैं।

ऑक्सीकरण, कमी और हाइड्रोलिसिस प्रतिक्रियाओं द्वारा अधिकांश माइक्रोसोमल बायोट्रांसफॉर्मेशन प्रक्रियाएं लीवर में होती हैं। ऑक्सीकरण एक दवा अणु में ऑक्सीजन परमाणु जोड़ने और/या हाइड्रोजन परमाणु को हटाने की प्रक्रिया है। पुनर्प्राप्ति दवा के अणु में हाइड्रोजन परमाणु जोड़ने और/या ऑक्सीजन परमाणु को विभाजित करने की प्रक्रिया है। हाइड्रोलिसिस पानी जोड़ने की प्रक्रिया है।

वसा में घुलनशील दवाएं माइक्रोसोमल परिवर्तन से गुजरती हैं, जो हेपेटोसाइट्स के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की झिल्लियों में प्रवेश करती हैं और साइटोक्रोमेस से बंध जाती हैं।

दवा चयापचय के दो चरण हैं।

चयापचय के पहले चरण में, एंजाइमों की भागीदारी के साथ, हाइड्रॉक्सिलेशन, ऑक्सीकरण, कमी या हाइड्रोलिसिस की प्रक्रिया होती है। अणु में एक प्रतिक्रियाशील मूलक प्रकट होता है, जिससे दूसरे चरण में संयुग्मन अणु जुड़ा होता है।

P450 हेमोप्रोटीन प्रणाली हेपेटोसाइट्स के माइक्रोसोमल अंश में स्थित है - एक चिकनी एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम। इसमें मोनोऑक्सीजिनेस, साइटोक्रोम सी-रिडक्टेस, साइटोक्रोम P450 शामिल हैं।

साइटोक्रोम P450 (साइटो-साइटोप्लाज्म, क्रोमियम-रंग, पी-वर्णक और अवशोषित तरंग दैर्ध्य 450 एनएम) को इसलिए नाम दिया गया है क्योंकि फेनोबार्बिटल के लंबे समय तक उपयोग के साथ, हेपेटोसाइट्स ने हीम युक्त वर्णक को संश्लेषित किया, कार्बन मोनोऑक्साइड की क्रिया के बाद 450 की तरंग दैर्ध्य के साथ प्रकाश को अवशोषित किया एनएम।

P450 सिस्टम एंजाइम के 50 पहचाने गए आइसोफॉर्म में से लगभग 10, जिसकी संरचना एक अलग जीन द्वारा एन्कोड की गई है, मानव शरीर में दवाओं के चयापचय को प्रभावित करती है। प्रत्येक साइटोक्रोम P450 अणु में एक सब्सट्रेट साइट होती है जो दवाओं को बांध सकती है। मनुष्यों में, दवा चयापचय तीन परिवारों से संबंधित साइटोक्रोम द्वारा प्रदान किया जाता है: P450-1, -II, -III।

साइटोक्रोमेस P450 का प्रभाव दो प्रतिस्पर्धी तरीकों में से एक में होता है: चयापचय विषहरण या सक्रियण।

हेपेटोसाइट की एंजाइमैटिक गतिविधि मौजूदा यकृत रोगों, आनुवंशिकी की दवाओं के साथ पिछली चिकित्सा पर निर्भर करती है, जो कुछ रोगियों में हेपेटोटॉक्सिक चयनात्मक प्रभाव की व्याख्या करती है।

क्रमशः एंजाइमों की गतिविधि तीव्र और कमजोर होती है, दवाओं का चयापचय जल्दी या धीरे-धीरे होता है।

CYP2D6 द्वारा मेटाबोलाइज़ की गई दवाओं का एक संकीर्ण चिकित्सीय सूचकांक होता है, यानी चिकित्सीय प्रभाव और विषाक्त खुराक को प्राप्त करने के लिए आवश्यक खुराक के बीच थोड़ा अंतर होता है। दवा की एकाग्रता में वृद्धि के साथ, एक विषाक्त प्रभाव हो सकता है, इसकी प्रभावशीलता में कमी के साथ।

साइटोक्रोम CYP3A4 मुख्य लीवर एंजाइम है (साइटोक्रोम की कुल संख्या में यह 60% है), जो 60% दवाओं को मेटाबोलाइज़ करता है, साइटोक्रोम 3 परिवार से संबंधित है, सबफ़ैमिली ए, जीन 4 द्वारा एन्कोड किया गया है और प्रेरण या निषेध के लिए जिम्मेदार है सूक्ष्म एंजाइमों की।

बायोट्रांसफॉर्मेशन के दूसरे चरण में, ड्रग्स या उनके मेटाबोलाइट्स एक पानी में घुलनशील अणु (ग्लूटाथियोन, सल्फेट, ग्लूकोरोनाइड्स) के साथ मिलकर अपनी जैविक गतिविधि खो देते हैं। परिणामस्वरूप, पानी में घुलनशील संयुग्म बनते हैं, जो गुर्दे द्वारा समाप्त हो जाते हैं या, यदि उनका सापेक्ष आणविक भार पित्त के साथ 200 kDa से अधिक हो जाता है।

ग्लूकोरोनिक एसिड, ग्लूकोज से प्राप्त होता है, एक महत्वपूर्ण पानी में घुलनशील संयुग्मक है। ग्लूकोरोनिक एसिड के साथ पदार्थों के संयुग्मन से ध्रुवीय यौगिकों का निर्माण होता है जो पहले चरण के मूल गैर-संयुग्मित उत्पादों की तुलना में कम विषैले होते हैं।

बिलीरुबिन के साथ संयुग्मों के निर्माण में जन्मजात कमी हाइपरबिलिरुबिनमिया का कारण बनती है, जिसमें गैर-संयुग्मित बिलीरुबिन (गिल्बर्ट सिंड्रोम) के स्तर में वृद्धि होती है।

दवाओं को चयापचय करने की शरीर की क्षमता अन्य पदार्थों से प्रभावित होती है। जब दो सक्रिय दवाएं एक एंजाइम पर एक ही बाध्यकारी साइट के लिए प्रतिस्पर्धा करती हैं, तो कम सक्रिय दवा का चयापचय होता है और इसकी कार्रवाई की अवधि लंबी होती है।

ऐसी दवाएं हैं जो एंजाइम की क्रिया को बदल सकती हैं, जिससे अन्य दवाओं की तीव्र या धीमी गति से निष्क्रियता हो सकती है। इसलिए, इस प्रभाव की भरपाई के लिए डॉक्टर को अपनी खुराक बदलनी चाहिए।

प्रेरित होने पर, दवा संश्लेषण को उत्तेजित करती है या किसी अन्य दवा के चयापचय में शामिल एंजाइमों के विनाश को कम करती है। पदार्थ जो एंजाइमों को प्रेरित करते हैं, वसा में घुल जाते हैं और वे एंजाइमों के लिए सबस्ट्रेट्स के रूप में कार्य करते हैं जो वे प्रेरित करते हैं। साइटोक्रोम P450 की गतिविधि को बढ़ाने वाली दवाओं को उत्तेजक कहा जाता है। नतीजतन, दोनों दवाओं की चयापचय दर ही बढ़ जाती है, जिससे एंजाइम का समावेश होता है, और अन्य औषधीय पदार्थ इसकी भागीदारी के साथ चयापचय होते हैं।

एंजाइम प्रेरण उनकी संख्या और गतिविधि में वृद्धि की विशेषता है, जो यकृत कोशिकाओं के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के अतिवृद्धि के साथ होता है, जिसमें चयापचय एंजाइम स्थानीयकृत होते हैं।

प्रेरण के परिणामस्वरूप साइटोक्रोम P450 प्रणाली के एंजाइमों की सामग्री में वृद्धि से विषाक्त चयापचयों के उत्पादन में वृद्धि होती है।

अल्कोहल के सेवन से P450-3a (P450-P-E1) के शामिल होने के कारण पेरासिटामोल की विषाक्तता बढ़ जाती है, जो विषाक्त मेटाबोलाइट्स के निर्माण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

इंड्यूसर के संपर्क में अचानक रद्दीकरण या समाप्ति से दवा की प्लाज्मा सांद्रता में वृद्धि होती है, जो पहले बड़े पैमाने पर मेटाबोलाइज किया गया था। जब कॉफी पीने वाले धूम्रपान बंद कर देते हैं, CYP1A2 गतिविधि में कमी के कारण प्लाज्मा कैफीन की सांद्रता बढ़ जाती है, जो सिरदर्द और आंदोलन से प्रकट होती है।

शरीर में चयापचय की उत्तेजना पर्यावरण में पाए जाने वाले विदेशी पदार्थों के प्रभावों के अनुकूलन के तंत्र को संदर्भित करती है।

एंजाइम प्रेरण को दवा की प्रभावकारिता में व्यक्तिगत अंतर के लिए जिम्मेदार कारक माना जाता है। ड्रग थेरेपी के प्रति सहिष्णुता विकसित हो सकती है, क्योंकि प्रभावी खुराक इंडिकर्स की पृष्ठभूमि के खिलाफ अपर्याप्त हो जाती है।

जन्मजात असंयुग्मित हाइपरबिलिरुबिनमिया (गिल्बर्ट सिंड्रोम) के साथ, पीलिया को इंड्यूसर्स का उपयोग करके समतल किया जा सकता है।

कॉफी, चाय, शराब और धूम्रपान लेने से दवा-चयापचय एंजाइमों का समावेश होता है।

दवा के लंबे समय तक उपयोग से इसे चयापचय करने वाले एंजाइमों का समावेश होता है, जिसके परिणामस्वरूप इसका चयापचय 2-4 गुना बढ़ जाता है।

एंजाइम प्रेरण के विकास और प्रतिवर्तीता की दर प्रारंभ करनेवाला और नए एंजाइमों के संश्लेषण की दर पर निर्भर करती है। यह अनुकूलन प्रक्रिया धीमी है और इसमें कई दिनों से लेकर कई महीनों तक का समय लगता है।

फेनोबार्बिटल के विपरीत, जिसे एक प्रेरक के रूप में विकसित होने में कई सप्ताह लगते हैं, रिफैम्पिसिन 2-4 दिनों के बाद एक प्रेरक के रूप में कार्य करता है और 6-10 दिनों के बाद अधिकतम तक पहुँच जाता है। राइफैम्पिसिन के कारण होने वाले एंजाइम प्रेरण से वारफारिन और वेरापामिल के साथ स्पष्ट बातचीत होती है, जिसके लिए रोगी की निगरानी और दवाओं के खुराक समायोजन की आवश्यकता होती है।

ड्रग मेटाबोलिज्म का अवरोध ड्रग इंटरैक्शन का कारण है, जिसके परिणामस्वरूप रक्त में दवा की एकाग्रता में अवांछनीय वृद्धि होती है। ऐसा तब होता है जब दो दवाएं एक ही एंजाइम से जुड़ने के लिए प्रतिस्पर्धा करती हैं। कुछ दवाओं को पहले मेटाबोलाइज किया जाता है, फिर दूसरी, जब तक कि पहले के साथ P450 एंजाइम नहीं हो जाते। दूसरी दवा मेटाबोलाइज होने की क्षमता खो देती है और शरीर में जरूरत से ज्यादा जमा हो जाती है।

यदि पदार्थ साइटोक्रोम को रोकता है, तो यह दवा के चयापचय को भी बदल देता है।

इस प्रभाव में दवा के आधे जीवन को लंबा करना और इसकी एकाग्रता में वृद्धि करना शामिल है। कुछ अवरोधक (एरिथ्रोमाइसिन) एंजाइमों के कई आइसोफोर्म को एक साथ प्रभावित करते हैं। अवरोधक की खुराक जितनी अधिक होती है, उतनी ही तेजी से इसकी क्रिया होती है और यह अधिक स्पष्ट होता है। निषेध प्रेरण की तुलना में तेजी से विकसित होता है, और अवरोधकों के प्रशासन के 24 घंटे बाद इसे पंजीकृत किया जा सकता है। 3ए आइसोफॉर्म का निषेध आम है और बड़ी संख्या में दवाओं (निफेडिपिन, निकार्डिपिन, वेरापामिल और एरिथ्रोमाइसिन) के कारण होता है। ये तेजी से प्रतिवर्ती अवरोधक हैं। दवा के प्रशासन का मार्ग विकास की दर और एंजाइम गतिविधि के अवरोध की गंभीरता को प्रभावित करता है। यदि दवा को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है, तो बातचीत तेजी से विकसित होगी।

विशिष्ट अवरोधक सिमेटिडाइन, रैनिटिडिन हैं।

यदि अवरोधक और दवा का आधा जीवन कम होता है, तो बातचीत 2-4 दिनों में अधिकतम होगी। बातचीत के प्रभाव को समाप्त करने के लिए समान समय की आवश्यकता होगी। वारफेरिन और अमियोडेरोन के एक साथ उपयोग के मामले में, निरोधात्मक प्रभाव को रोकने में एक महीने से अधिक समय लगेगा, जो बाद के लंबे आधे जीवन से जुड़ा है।

इथेनॉल, हार्मोन (टेस्टोस्टेरोन, एल्डोस्टेरोन, एस्ट्राडियोल, प्रोजेस्टेरोन, हाइड्रोकार्टिसोन) हेपेटोसाइट माइक्रोसोम के ऑक्सीडेज सिस्टम की दवा चयापचय गतिविधि को रोकते हैं, क्योंकि उनका चयापचय साइटोक्रोम P450 एंजाइम द्वारा होता है।

दवा या इसके मेटाबोलाइट यकृत पैरेन्काइमा के प्रोटीन अणुओं के साथ परस्पर क्रिया करते हैं, जो हैप्टेन की भूमिका निभाते हैं। संशोधित संरचना वाला प्रोटीन लक्ष्य बन जाता है

№01/2011 प्रायोगिक और नैदानिक

प्रतिरक्षा आक्रामकता के लिए। हेपेटोसाइट्स की झिल्ली पर P450 isoenzymes होते हैं, जिसके शामिल होने से एंटीबॉडी का निर्माण होता है और हेपेटोसाइट को प्रतिरक्षा क्षति होती है।

जिगर में एक आनुवंशिक दोष की उपस्थिति में, दवा एक जहरीले मेटाबोलाइट में बदल जाती है, एक सेलुलर प्रोटीन (ग्लूटाथियोन) से जुड़ जाती है, जिससे हेपेटोसाइट नेक्रोसिस हो जाता है, और एक एंटीजन (हैप्टेन) के गठन को भी उत्तेजित करता है और टी-लिम्फोसाइट को संवेदनशील बनाता है। , जो प्रतिरक्षा हेपेटोटॉक्सिसिटी को ट्रिगर करता है।

दवा के बार-बार प्रशासन से प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में वृद्धि होती है।

एंजाइम गतिविधि में आनुवंशिक अंतर दवा के लिए आइडियोसिंक्रसी के विकास का कारण बनता है, इसके साथ ही लिवर माइक्रोसोम के साथ बातचीत करने वाले ऑटोएंटिबॉडी की उपस्थिति होती है।

मध्यम मात्रा में दवाएं लेते समय, सभी प्रणालियां अपनी प्रतिपूरक गतिविधि को बढ़ाती हैं, हालांकि, यकृत रोगों में, उनकी गतिविधि कम हो जाती है और ऑक्सीकरण और ग्लूकोरोनिडाइजेशन की प्रक्रियाओं में परिवर्तन के कारण हेपेटोसाइट की दवाओं को चयापचय करने की क्षमता क्षीण होती है।

यकृत रोगों में, दवाओं की निकासी कम हो जाती है, और हेपेटोसाइट्स द्वारा उनके निष्कर्षण में कमी और वितरण की मात्रा में वृद्धि के परिणामस्वरूप उनका आधा जीवन बढ़ जाता है।

प्रणालीगत संचलन में प्रवेश करने से पहले मौखिक रूप से दी जाने वाली सभी दवाएं यकृत से गुजरती हैं, इसलिए उन्हें दो समूहों में विभाजित किया जाता है - उच्च और निम्न यकृत निकासी के साथ।

उच्च हेपेटिक निष्कर्षण वाली दवाओं की सामान्य खुराक में अधिकता का उच्च जोखिम होता है, क्योंकि वे सिरोसिस में गंभीर जहरीले प्रभाव पैदा कर सकते हैं। दवाओं के बार-बार प्रशासन के साथ संचयन का जोखिम बहुत अच्छा है। ऐसे रोगियों में, यकृत रक्त प्रवाह में कमी के अनुसार दवाओं की खुराक कम की जानी चाहिए।

जिगर की बीमारी की अनुपस्थिति में इन दवाओं की निकासी यकृत रक्त प्रवाह की तीव्रता और चयापचय परिवर्तनों की विशेषताओं पर निर्भर करती है। आम तौर पर, इस की मौखिक रूप से ली गई दवा के जिगर से गुजरने के बाद

समूह, यकृत शिरा के रक्त में इसकी एकाग्रता पोर्टल शिरा में एकाग्रता का एक छोटा प्रतिशत है, अर्थात, पहले से ही इस स्तर पर, दवा का एक महत्वपूर्ण हिस्सा चयापचय होता है। पोर्टोसिस्टमिक और इंट्राहेपेटिक शंटिंग की उपस्थिति दवाओं के निष्कर्षण में कमी के लिए योगदान देती है, जिसके परिणामस्वरूप गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट से दवा का एक महत्वपूर्ण हिस्सा यकृत को छोड़कर सामान्य परिसंचरण में प्रवेश करता है। यकृत रक्त प्रवाह में कमी और यकृत की चयापचय क्षमताओं में कमी के साथ, प्लाज्मा में दवा की एकाग्रता में वृद्धि होती है। तो, यकृत द्वारा दवा के उत्सर्जन में 95 से 90% की कमी के साथ, प्लाज्मा में इसकी एकाग्रता 2 गुना बढ़ जाती है।

पदार्थों का दूसरा समूह कम यकृत निष्कर्षण वाली दवाएं हैं। हेपेटोसाइट की चयापचय क्षमता में 70% तक की कमी के साथ, रक्त में दवाओं के इस समूह की सामग्री एक खुराक के प्रशासित होने के बाद बढ़ जाती है, इसलिए अधिक मात्रा का जोखिम कम होता है, लेकिन लंबे समय तक प्रशासन के साथ चयापचय अपर्याप्तता दवाओं का समूह उनके संचयन का कारण बनता है। दूसरे समूह की दवाओं की हेपेटिक निकासी यकृत के एंजाइमैटिक सिस्टम की क्षमता पर निर्भर करती है।

यदि इसकी बहुत बड़ी खुराक के कारण सभी एंजाइम दवा के चयापचय में शामिल होते हैं, तो चयापचय दर अधिकतम हो जाती है और रक्त में एकाग्रता और दवा की खुराक पर निर्भर नहीं होती है, तो यह शून्य-क्रम कैनेटीक्स है। पहले क्रम के कैनेटीक्स में, दवा चयापचय की दर सीधे रक्त की एकाग्रता के समानुपाती होती है जब चयापचय एंजाइमों का एक छोटा अंश प्रक्रिया में शामिल होता है। चूंकि रक्त में दवाओं की एकाग्रता कम हो जाती है, कैनेटीक्स शून्य क्रम प्रक्रिया से पहले क्रम कैनेटीक्स में बदल सकता है।

इस प्रकार, प्रत्येक व्यक्ति का औषधीय पदार्थों का अपना चयापचय होता है, जो अन्य लोगों से भिन्न होता है। व्यक्तिगत विशेषताएं आनुवंशिक कारकों, आयु, लिंग, यकृत की कार्यात्मक क्षमताओं, रोगी के आहार की प्रकृति और सहवर्ती फार्माकोथेरेपी पर निर्भर करती हैं।

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माइक्रोसोमल मोनोऑक्सीजिनेस की गतिविधिडिटॉक्सिफिकेशन के पहले चरण में जेनोबायोटिक्स के बायोट्रांसफॉर्म को उत्प्रेरित करना, साथ ही संयुग्मन प्रतिक्रियाओं में शामिल एंजाइमों की गतिविधि जो डिटॉक्सिफिकेशन के दूसरे चरण को बनाती है, कई कारकों पर निर्भर करती है। उदाहरण के लिए, शरीर की कार्यात्मक अवस्था के आधार पर, उम्र और लिंग पर, आहार पर, गतिविधि में मौसमी और दैनिक उतार-चढ़ाव आदि होते हैं।

हालांकि, सबसे स्पष्ट प्रभाव पर जैव रासायनिक प्रणालियों के कामकाजविषहरण प्रक्रियाओं के लिए जिम्मेदार, माइक्रोसोमल मोनोऑक्सीजिनेस के प्रेरक और अवरोधकों से संबंधित रसायन होते हैं। जेनोबायोटिक्स की संयुक्त कार्रवाई अक्सर संयोजनों में शामिल यौगिकों के आगमनात्मक या निरोधात्मक गुणों द्वारा सटीक रूप से निर्धारित की जाती है। माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण के प्रेरक या अवरोधक नशे की रोकथाम और उपचार के आधार के रूप में काम कर सकते हैं।

वर्तमान में लगभग 300 रासायनिक यौगिक ज्ञात हैं। यौगिक, माइक्रोसोमल एंजाइम की गतिविधि में वृद्धि का कारण बनता है, अर्थात। प्रेरक। ये हैं, उदाहरण के लिए, बार्बिट्यूरेट्स, बाइफिनाइल्स, अल्कोहल और कीटोन्स, पॉलीसाइक्लिक और हैलोजेनेटेड हाइड्रोकार्बन, कुछ स्टेरॉयड और कई अन्य। वे रासायनिक यौगिकों के विभिन्न वर्गों से संबंधित हैं, लेकिन उनमें कुछ सामान्य विशेषताएं हैं। इस प्रकार, सभी प्रेरक लिपिड-घुलनशील पदार्थ हैं और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की झिल्लियों के संबंध में ट्रॉपिज्म की विशेषता है।

इंडक्टर्स हैं substratesमाइक्रोसोमल एंजाइम। प्रेरकों की शक्ति और शरीर में उनके आधे जीवन के बीच सीधा संबंध है। प्रेरकों के पास विदेशी पदार्थों के संबंध में एक निश्चित विशिष्टता भी हो सकती है या कार्रवाई का विस्तृत स्पेक्ट्रम हो सकता है। इस सब के बारे में अधिक विवरण और बहुत कुछ निम्नलिखित पुस्तकों और मोनोग्राफ में पाया जा सकता है।

ऊपर जो कुछ कहा गया है, उसमें से बहुत कुछ लागू होता है माइक्रोसोमल मोनोऑक्सीजिनेज इनहिबिटर, ला ट्युनोव एट अल द्वारा अध्याय के संदर्भों की तरह। अवरोधकों में रासायनिक यौगिकों के विभिन्न वर्गों के पदार्थ शामिल हैं। एक ओर, ये बहुत जटिल कार्बनिक यौगिक हो सकते हैं, और दूसरी ओर, सरल अकार्बनिक यौगिक जैसे भारी धातु आयन। विशेष रूप से, हमने ज्ञात एंटीट्यूमर दवाओं, ज़ेनोबायोटिक चयापचय अवरोधक हाइड्राज़ीन सल्फेट की एंटीट्यूमर गतिविधि को बढ़ाने के लिए वर्णन किया है और व्यवहार में लाया है।

गतिविधि को बढ़ाने के लिए अवरोधकों का उपयोग आशाजनक माना जाता है। कीटनाशक. दोनों ही मामलों में, अवरोधकों का संशोधित प्रभाव मूल यौगिकों के चयापचय में देरी या रोकथाम पर आधारित होता है, जो अवरोधकों के उपयोग के लिए उपयुक्त खुराक और आहार का चयन करते समय, शक्ति और गुणवत्ता को बदलना संभव बनाता है। प्रभाव।

कार्रवाई के तंत्र के अनुसार, चयापचय अवरोधक 4 समूहों में विभाजित. इनमें से पहले में प्रतिवर्ती प्रत्यक्ष-अभिनय अवरोधक शामिल हैं: ये एस्टर, अल्कोहल, लैक्टोन, फिनोल, एंटीऑक्सिडेंट आदि हैं। दूसरे समूह में प्रतिवर्ती अप्रत्यक्ष-अभिनय अवरोधक होते हैं जो साइटोक्रोम के साथ कॉम्प्लेक्स बनाकर अपने चयापचय के मध्यवर्ती उत्पादों के माध्यम से माइक्रोसोमल एंजाइम को प्रभावित करते हैं। पी-450। इस समूह में बेंजीन डेरिवेटिव, एल्केलामाइन, एरोमैटिक एमाइन, हाइड्रैजाइन आदि शामिल हैं। तीसरे समूह में अपरिवर्तनीय अवरोधक शामिल हैं जो साइटोक्रोम पी-450 को नष्ट करते हैं - ये पॉलीहैलोजेनेटेड एल्केन्स, ओलेफिन डेरिवेटिव, एसिटिलीन डेरिवेटिव, सल्फर युक्त यौगिक आदि हैं।

अंत में, चौथा समूह शामिल है अवरोधकों, संश्लेषण को रोकता है और / या साइटोक्रोम पी-450 के टूटने में तेजी लाता है। समूह के विशिष्ट प्रतिनिधि धातु आयन, प्रोटीन संश्लेषण के अवरोधक और हीम संश्लेषण को प्रभावित करने वाले पदार्थ हैं।

अब तक, यह केवल रहा है चयापचय के माइक्रोसोमल तंत्र के बारे में xenobiotics। हालांकि, अन्य गैर-माइक्रोसोमल तंत्र हैं। यह दूसरे प्रकार का चयापचय परिवर्तन है, इसमें अल्कोहल, एल्डिहाइड, कार्बोक्जिलिक एसिड, एल्केलामाइन, अकार्बनिक सल्फेट्स, 1,4-नैफ्थोक्विनोन, सल्फोऑक्साइड, कार्बनिक के गैर-माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण की प्रतिक्रियाएं शामिल हैं। डाइसल्फ़ाइड्स, कुछ एस्टर, एस्टर और एमाइड बॉन्ड के हाइड्रोलिसिस, साथ ही हाइड्रोलाइटिक डिहैलोजनेशन। निम्नलिखित में से कुछ एंजाइम ज़ेनोबायोटिक्स के एक्स्ट्रामाइक्रोसोमल चयापचय में शामिल हैं: मोनोमाइन ऑक्सीडेज, डायमाइन ऑक्सीडेज, अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज, एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज, एल्डिहाइड ऑक्सीडेज, ज़ैंथिन ऑक्सीडेज , एस्टरेज़, एमिडेस, पेरोक्सीडेस, कैटालेज़ आदि। इस तरह, मुख्य रूप से पानी में घुलनशील ज़ेनोबायोटिक्स नीचे कुछ उदाहरण दिए गए हैं।

एलिफैटिक अल्कोहलऔर एल्डिहाइड मुख्य रूप से स्तनधारियों के जिगर में चयापचय होते हैं। इसलिए, शरीर में प्रवेश करने वाले इथेनॉल का 90-98% जिगर की कोशिकाओं में और केवल 2-10% गुर्दे और फेफड़ों में चयापचय होता है। इस मामले में, इथेनॉल का हिस्सा ग्लूकोरुनाइड संयुग्मन प्रतिक्रियाओं में प्रवेश करता है और शरीर से बाहर निकल जाता है; दूसरा भाग ऑक्सीडेटिव परिवर्तनों से गुजरता है। इन प्रक्रियाओं का अनुपात जानवरों के प्रकार, शराब की रासायनिक संरचना और इसकी एकाग्रता पर निर्भर करता है। एलिफैटिक अल्कोहल की कम सांद्रता की कार्रवाई के तहत, शरीर में उनके बायोट्रांसफॉर्मेशन का मुख्य मार्ग अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज की मदद से ऑक्सीडेटिव मार्ग है।

अधिकतर चयापचय के एक्स्ट्रामाइक्रोसोमल तंत्रसाइनाइड्स को डिटॉक्सिफाई करने के लिए इस्तेमाल किया जाता है। इस मामले में, मुख्य प्रतिक्रिया सायनो समूह द्वारा थायोसल्फेट अणु से सल्फाइट समूह का विस्थापन है। परिणामी थियोसाइनेट व्यावहारिक रूप से गैर विषैले है।

विषहरण तंत्र का विभाजनकुछ सशर्त रूप से माइक्रोसोमल और एक्स्ट्रामाइक्रोसोमल पर। रासायनिक यौगिकों के कई समूहों के चयापचय को मिश्रित किया जा सकता है, उदाहरण के लिए अल्कोहल के साथ। जैसा कि पहले ही संक्षेप में ऊपर वर्णित है, इसके विभिन्न आइसोफोर्म के रूप में साइटोक्रोम P-450 युक्त मोनोऑक्सीजिनेज सिस्टम शरीर के आंतरिक वातावरण को उसमें विषाक्त यौगिकों के संचय से बचाता है। ज़ेनोबायोटिक चयापचय के पहले चरण में भाग लेना - कम आणविक भार वाले ज़ेनोबायोटिक्स को कम पानी में घुलनशीलता के साथ अधिक घुलनशील यौगिकों में परिवर्तित करना - यह शरीर से उनके उत्सर्जन की सुविधा प्रदान करता है। हालांकि, उनका यह कार्य शरीर के लिए एक गंभीर खतरा भी पैदा कर सकता है, जो इतना दुर्लभ नहीं है।

तथ्य यह है कि ऑक्सीकरण प्रतिक्रियाओं का तंत्रदो प्रकार से संबंधित मध्यवर्ती प्रतिक्रियाशील चयापचयों के शरीर में गठन के लिए प्रदान करता है। सबसे पहले, ये आंशिक ऑक्सीजन कमी के उत्पाद हैं: हाइड्रोजन पेरोक्साइड और सुपरऑक्साइड रेडिकल्स, जो सबसे अधिक प्रतिक्रियाशील हाइड्रोफिलिक रेडिकल्स के स्रोत हैं। उत्तरार्द्ध कोशिका में विभिन्न प्रकार के अणुओं को ऑक्सीकरण करने में सक्षम हैं। एक अन्य प्रकार ऑक्सीकरण योग्य पदार्थों के प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स हैं। पहले से ही कम मात्रा में, इन मेटाबोलाइट्स के कुछ दुष्प्रभाव हो सकते हैं: कार्सिनोजेनिक, म्यूटाजेनिक, एलर्जेनिक और अन्य, जो जैविक मैक्रोमोलेक्यूल्स - प्रोटीन, न्यूक्लिक एसिड, बायोमेम्ब्रेंस के लिपिड को सहसंयोजक रूप से बाँधने की उनकी क्षमता पर आधारित हैं। यहां बताई गई परिस्थितियों पर ध्यान बहुत पहले नहीं दिया गया था और मुख्य रूप से विषहरण प्रक्रियाओं के आणविक तंत्र के बारे में विचारों के विकास के कारण। लेकिन यह ऐसे विचार थे जिन्होंने कई तथ्यों की व्याख्या करना संभव बना दिया था जो पहले कुछ शर्तों के तहत कुछ यौगिकों की उच्च विषाक्तता के बारे में समझ से बाहर थे।

16 वीं यूरोपीय कार्यशाला मेंजेनोबायोटिक मेटाबोलिज्म पर (जून 1998) ने जेनोबायोटिक विषाक्तता संशोधन के कई उदाहरण प्रस्तुत किए। विशेष रूप से, 2,6-डाइक्लोरोमिथाइलसल्फोनीलबेंजीन (2,6-डीसीबी) चूहों की घ्राण प्रणाली में विषाक्त मेटाबोलाइट्स बनाता है, जबकि 2,5-डीसीबी नहीं करता है। चूहों की कुछ पंक्तियों के जिगर में बेंजीन के चयापचय से विषाक्त चयापचयों का निर्माण होता है, जबकि अन्य नहीं होते हैं, और यह साइटोक्रोम पी-450 की गतिविधि पर निर्भर करता है। विभिन्न प्रजातियों में एंटीकैंसर यौगिकों की चयापचय सक्रियता अलग-अलग होती है; अंतर अलग-अलग व्यक्तियों पर लागू हो सकता है। साइटोक्रोम पी-450 आइसोजाइम जेनोबायोटिक मेटाबोलिज्म के काइनेटिक्स में अंतर को निर्धारित करते हैं। विकसित अवधारणाओं के आधार पर, विभिन्न मानव व्यक्तियों के यकृत, फेफड़े, आंतों और गुर्दे के संबंध में ज़ेनोबायोटिक्स के चयापचय और विषाक्तता को निर्धारित करने के लिए इन विट्रो परीक्षण प्रणाली का प्रस्ताव किया गया था। यह संकेत दिया गया है कि डिसुलफिरम के साथ शराब के उपचार में चिकित्सीय निगरानी अनिवार्य है: विभिन्न व्यक्तियों में इसके चयापचय की विशेषताओं के आधार पर दवा की चिकित्सीय खुराक निर्धारित करना आवश्यक है, न कि रोगी के शरीर के वजन के आधार पर, जैसा कि प्रथागत है . टॉक्सिकॉल के तीन-खंड विश्वकोश में उदाहरण देखे जा सकते हैं।

बायोट्रांसफॉर्मेशन शरीर में एंजाइमों की क्रिया के तहत रासायनिक संरचना और दवाओं के एफ-गुणों में परिवर्तन है। उद्देश्य: गैर-ध्रुवीय लिपोफिलिक यौगिकों को ध्रुवीय हाइड्रोफिलिक वाले में परिवर्तित करके ज़ेनोबायोटिक्स को हटाना (गुर्दे की नहर में पुन: अवशोषित नहीं)

एंजाइम:

माइक्रोसोमल - चिकनी ईआर - माइक्रोसोम के छोटे उप-कोशिकीय टुकड़ों से जुड़ा हुआ है, जो यकृत ऊतक या आंतों, गुर्दे, फेफड़े, जीएम (कम) के होमोजिनाइजेशन के दौरान बनते हैं;

गैर-माइक्रोसोमल - यकृत, आंतों, गुर्दे, जीएम, त्वचा, सीओ के ऊतक के साइटोसोल, माइटोकॉन्ड्रिया में स्थानीयकृत;

दवा चयापचय में विभाजित है: चयापचय परिवर्तन और बायोसिंथेटिक (संयुग्मन)

1) चयापचय परिवर्तन: ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस

ऑक्सीकरण: एंजाइमों की माइक्रोसोमल प्रणाली की क्रिया के तहत (मिश्रित कार्यों के ऑक्सीडेज, मुख्य घटक साइटोक्रोम P450 (केंद्र में ऑक्सीजन के साथ हेमोप्रोटीन) है)। प्रतिक्रिया साइटोक्रोम रिडक्टेस और एनएडीपीएच की भागीदारी के साथ आगे बढ़ती है;

आरएच + ओ (2) + एनएडीपीएच + एच + => आरओएच + एच (2) ओ + एनएडीपी +

विभिन्न साइटोक्रोम आइसोएंजाइम हैं, उन्हें परिवारों और उप-परिवारों में बांटा गया है और CYP1A1 नामित किया गया है ... कुछ सख्ती से विशिष्ट हैं, कुछ नहीं हैं; CYP3A4 की भागीदारी के साथ जिगर में दवाओं की सबसे बड़ी मात्रा को चयापचय किया जाता है;

गैर-माइक्रोसोमल एंजाइम की कार्रवाई के तहत:

एमएओ-ए: कैटेकोलामाइंस का विचलन

अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज: इथेनॉल -> एसीटैल्डिहाइड

xanthine oxidase: प्यूरीन बेस का हाइड्रॉक्सिलेशन

वसूली:दवा अणु H + के अतिरिक्त या O- को हटाना

माइक्रोसोमल एंजाइम (क्लोरैम्फेनिकॉल की कमी

गैर-माइक्रोसोमल (क्लोरल हाइड्रेट में कमी, आंतों मेसालजीन रिडक्टेस)

हाइड्रोलिसिस:एस्टर, एमाइड और फॉस्फेट बांड के टूटने की ओर जाता है

अधिकांश गैर-माइक्रोसोमल एंजाइम (एस्टरेज़, एमिडेस, फॉस्फेटेस - प्रोकेन, बेंज़ोकेन)

माइक्रोसोमल एंजाइम (एमाइडेस - प्रोकैनामाइड)

चयापचय परिवर्तन का परिणाम: प्रारंभिक पदार्थों की विषाक्तता में कमी, prodrugs (एनालाप्रिल, वैलेसीक्लोविर) से सक्रिय चयापचयों का निर्माण, विषाक्त यौगिकों (पेरासिटामोल, निष्क्रियता - ग्लूटाथियोन) का निर्माण हो सकता है।

2) बायोसिंथेटिक परिवर्तन: अंतर्जात यौगिकों (ग्लुकुरोनिक, सल्फ्यूरिक एसिड, ग्लूटाथियोन, ग्लाइसिन) या अत्यधिक ध्रुवीय रासायनिक समूहों (एसिटाइल, मिथाइल) के अवशेषों को ड्रग अणुओं या उनके मेटाबोलाइट्स के कार्यात्मक समूहों में जोड़ा जाता है। प्रतिक्रियाएं यकृत और अन्य ऊतकों (आंत ...) के माइक्रोसोमल और गैर-माइक्रोसोमल एंजाइमों की भागीदारी के साथ होती हैं, मुख्य रूप से स्थानांतरण।

ग्लूकोरोनिक एसिड: यूरिडाइन-डी-फॉस्फेट-ग्लुकुरोनिल-टी-एफ में कम सब्सट्रेट विशिष्टता है (कई दवाएं, बिलीरुबिन, थायरॉइड हार्मोन), संयुग्म आंतों में पित्त में उत्सर्जित होते हैं।

सल्फ्यूरिक एसिड: सल्फो-टी-एफ मुख्य रूप से फेनोलिक यौगिक, कैटेकोलामाइन, स्टेरॉयड हार्मोन, थायरॉयड हार्मोन;

ग्लूटाथियोन: साइटोसोल में ग्लूटाथियोन-एसएच-एसटी-पीएच, एपॉक्साइड्स, क्विनोन, पेरासिटामोल के विषाक्त मेटाबोलाइट के साथ प्रतिक्रिया।

बायोसिंथेटिक परिवर्तन का परिणाम: दवाओं की गतिविधि और विषाक्तता में कमी (excl: मिनोक्सिडिल, मॉर्फिन)

बायोट्रांसफॉर्म को प्रभावित करने वाले कारक:

लिंग (सूक्ष्म एंजाइमों के संश्लेषण को एण्ड्रोजन द्वारा नियंत्रित किया जाता है => पुरुषों में उनकी गतिविधि अधिक होती है, इथेनॉल, एस्ट्रोजेन, बेंजोडायजेपाइन तेजी से चयापचय होते हैं)

आयु (माइक्रोसोमल एंजाइम की गतिविधि 1-6 महीने की उम्र तक सामान्य स्तर तक पहुंच जाती है, बुजुर्गों में यह घट जाती है)

शरीर की स्थिति (जिगर की बीमारी, दिल की विफलता, मधुमेह, हाइपर या हाइपोथायरायडिज्म)

अन्य दवाएं लेना (माइक्रोसोमल ऑक्सीडेशन इंड्यूसर्स: फेनोबार्बिटल और रिफैम्पिसिन COCs के चिकित्सीय प्रभाव में कमी का कारण बनता है, पुरानी शराब का सेवन, आइसोनियाज़िड पेरासिटामोल की विषाक्तता में वृद्धि का कारण बनता है; अवरोधक: सिमेटिडाइन, मैक्रोलाइड्स, एज़ोल्स, सिप्रोफ्लोक्सासिन वारफेरिन ऑक्सीकरण में कमी का कारण बनता है। , एज़ोल्स साइक्लोस्पोरिन के नेफ्रोटॉक्सिक प्रभाव में वृद्धि का कारण बनता है, ओमेप्राज़ोल क्लोपिडोग्रेल की प्रभावशीलता में कमी का कारण बनता है, अंगूर के रस, सेंट जॉन पौधा के फ्यूरानोकॉमरिन भी इंडिकर्स हैं)

आनुवंशिक कारक (साइटोक्रोम p450 isoenzyme जीन के आनुवंशिक बहुरूपता, एसिटाइल-टीपी की कमी से सल्फोनामाइड्स, आइसोनियाज़िड, एरिथ्रोसाइट जी 6-एफडीजी की कमी के कारण साइड इफेक्ट में वृद्धि होती है जब सल्फोनामाइड्स लेते हैं, क्लोरैम्फेनिकॉल उष्णकटिबंधीय, उपोष्णकटिबंधीय के निवासियों में हेमोलिटिक एनीमिया का कारण बनता है)

नौवीं। दवाओं की जैव उपलब्धता- प्रणालीगत संचलन तक पहुंचने वाली दवा की प्रशासित खुराक का हिस्सा, प्रतिशत के रूप में व्यक्त किया गया; जब पैतृक रूप से प्रशासित किया जाता है, तो इसे 100% के रूप में लिया जाता है; जब आंतरिक रूप से प्रशासित किया जाता है, तो यह आमतौर पर कम हो जाता है, कारण:

हाइड्रोक्लोरिक एसिड, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल एंजाइम का प्रभाव

हाइड्रोफिलिसिटी और यौगिकों की ध्रुवीयता (बीटा-लैक्टम एंटीबायोटिक्स)

आंतों की दीवार में मेटाबोलाइज़ेशन (डीओपीए-डिकारबॉक्साइलेस की क्रिया के तहत लेवोडोपा को डोपामाइन में परिवर्तित किया जाता है, डिगॉक्सिन को आंतों के माइक्रोफ्लोरा द्वारा मेटाबोलाइज़ किया जाता है)

पी-ग्लाइकोप्रोटीन सबस्ट्रेट्स (डिगॉक्सिन) का उत्सर्जन

जिगर से गुजरने पर उन्मूलन (नाइट्रोग्लिसरीन 90% तक समाप्त हो जाता है)

टैबलेट डोज फॉर्म से अधूरा रिलीज

एनबी! अलग-अलग परिस्थितियों में निर्मित फार्मास्युटिकल समकक्ष दवाएं जैव उपलब्धता में भिन्न हो सकती हैं, अवशोषण दर => दवाएं जैव समकक्ष होनी चाहिए (समान जैवउपलब्धता, अधिकतम रक्त एकाग्रता तक पहुंचने की समान दर)

एक दवा प्रस्तावित की गई है जो मानव जिगर माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज की गतिविधि को बढ़ाती है। इसका उपयोग पदार्थों के साथ विभिन्न नशाओं के उपचार और रोकथाम में किया जा सकता है, जिनके बायोट्रांसफॉर्म ऑक्सीकरण प्रणाली के एंजाइमों की गतिविधि पर निर्भर करते हैं। ज़िमेडोन (N--हाइड्रॉक्सीएथाइल)-4,6-डाइमिथाइल-1,2-डाइहाइड्रो-2-ऑक्सोपाइरीमिडीन, जिसे पहले व्यापक जैविक क्रिया और कम विषाक्तता वाली दवा के रूप में जाना जाता था, को ऐसे एजेंट के रूप में प्रस्तावित किया गया है। Xymedon मानव लीवर माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज की गतिविधि को बढ़ाता है, और इसका उत्प्रेरण प्रभाव फेनोबार्बिटल के साथ प्रेरण के बराबर है। 2 टैब।

आविष्कार दवा से संबंधित है, विशेष रूप से दवाओं से संबंधित है जो मानव यकृत माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज की गतिविधि को बढ़ाता है, और इसका उपयोग विभिन्न रोगों और नशा के उपचार और रोकथाम में किया जा सकता है, जिनके बायोट्रांसफॉर्म ऑक्सीकरण प्रणाली के एंजाइमों की गतिविधि पर निर्भर करते हैं।

जैसा कि ज्ञात है, बायोट्रांसफॉर्म से गुजरने वाले औषधीय पदार्थों के शरीर से उन्मूलन की दर इस प्रकार के चयापचय के लिए जिम्मेदार एंजाइम सिस्टम की गतिविधि पर निर्भर करती है। यकृत में स्थानीयकृत मुख्य एंजाइम प्रणालियों में से एक माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज की प्रणाली है। Antipyrine अक्सर ऑक्सीकरण की दर निर्धारित करने के लिए एक परीक्षण तैयारी के रूप में प्रयोग किया जाता है।

वर्तमान में, बड़ी संख्या में ऑक्सीकरण प्रक्रिया के प्रेरक ज्ञात हैं [खलीलोव ई.एम. शरीर में औषधीय पदार्थों के चयापचय के बारे में आधुनिक विचार, आण्विक फार्माकोलॉजी में एक छोटा कोर्स, एड। सर्गेवा पी.वी., मॉस्को मेडिकल इंस्टीट्यूट। एनआई पिरोगोवा, मॉस्को, 1975, 340 पी।; बोल्शेव वीएन, इंड्यूसर्स एंड इनहिबिटर्स ऑफ ड्रग मेटाबॉलिज्म एंजाइम्स, फार्माकोलॉजी एंड टॉक्सिकोलॉजी, 1980, नंबर 3], जो माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज के संश्लेषण को प्रेरित करके ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन की गतिविधि को बढ़ाते हैं।

उनमें ऐसे पदार्थ हैं जो माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज के संश्लेषण को प्रेरित करके ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन की गतिविधि को बढ़ाते हैं:

ए) फेनोबार्बिटल समूह, रिफैम्पिसिन, डिफेनहाइड्रामाइन, डायजेपाम, डिफेनिन, नाइट्रोग्लिसरीन (ऑटोइंड्यूसर);

बी) पॉलीसाइक्लिक (कार्सिनोजेनिक) हाइड्रोकार्बन;

ग) स्टेरॉयड हार्मोन;

और पदार्थ जो लिवर के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन की गतिविधि को कम करते हैं:

ए) मोनोमाइन ऑक्सीडेज इनहिबिटर;

बी) एटाज़ोल, कोबाल्ट क्लोराइड, एच 2 हिस्टामाइन ब्लॉकर्स, क्लोरैमफेनिकॉल, -ब्लॉकर्स, एरिथ्रोमाइसिन, एमिडारोन, लिडोकेन।

यह ज्ञात है कि उपयोग किए जाने वाले इंड्यूसर्स (उदाहरण के लिए, फेनोबार्बिटल) का मानव शरीर पर नकारात्मक प्रभाव पड़ सकता है, जिससे उनींदापन, लत आदि हो सकती है। [मशकोवस्की एम.डी. दवाइयाँ। टी.2. - एम .: न्यू वेव, 2000. - 648 एस]

दावा किए गए आविष्कार का उद्देश्य मानव लीवर माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज की गतिविधि को बढ़ाने के लिए एक नई दवा है, जो ज्ञात प्रेरक दवाओं के शस्त्रागार का विस्तार करता है।

तकनीकी परिणाम दवा xymedon लेने पर मानव जिगर के माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज की गतिविधि को बढ़ाना है।

Xymedon सूत्र का N-(-hydroxyethyl)-4,6-डाइमिथाइल-1,2-डायहाइड्रो-2-ऑक्सोपाइरीमिडीन है:

और पाइरीमिडीन न्यूक्लियोसाइड्स के सबसे सरल गैर-ग्लाइकोसाइड एनालॉग्स में से एक है। दवा में जैविक क्रिया का एक विस्तृत स्पेक्ट्रम है, ज़ाइमडॉन की विषाक्तता बेहद कम एलडी 50 है - प्रशासन के विभिन्न तरीकों के साथ विभिन्न जानवरों के लिए 6500 से 20000 मिलीग्राम / किग्रा तक [इस्माइलोव एस.जी. और अन्य नैदानिक ​​​​अभ्यास में Ksimedon। निज़नी नोवगोरोड: एनजीएमए 2001 का प्रकाशन गृह]। 7 दिसंबर, 1993 के स्वास्थ्य संख्या 287 मंत्रालय के आदेश से, ज़िमेडॉन को दवा में उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया है और दवाओं के रजिस्टर में शामिल किया गया है।

ऑक्सीकरण प्रक्रियाओं को प्रेरित करने के लिए 7 दिनों के पाठ्यक्रम के लिए 1.5 ग्राम की दैनिक खुराक में दवा xymedon का उपयोग करके प्रस्तावित समाधान का तकनीकी परिणाम प्राप्त किया जाता है, जो इसे एक दवा के रूप में आशाजनक बनाता है जो मानव यकृत माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज की गतिविधि को बढ़ा सकता है। जाइमेडोन का उपयोग करते समय कोई दुष्प्रभाव नहीं पाया गया।

लेखकों द्वारा पहले विकसित विधि द्वारा ऑक्सीकरण दर का आकलन किया गया था - एक संशोधित एंटीपायरिन परीक्षण का उपयोग करते हुए, जिसके दौरान लार में एंटीपायरिन की एकाग्रता निर्धारित की गई थी। ऑक्सीकरण परीक्षण दवा - एंटीपाइरिन - रोगियों को एक बार मौखिक रूप से 0.6 ग्राम [Evgeniev M.I., Garmonov S.Yu., Shitova N.S., Pogoreltsev V.I. शरीर के चयापचय प्रणालियों की एंजाइमिक गतिविधि का बायोफार्मास्यूटिकल विश्लेषण // कज़ान स्टेट टेक्नोलॉजिकल यूनिवर्सिटी के बुलेटिन। - 2004. - नंबर 1-2। - एस.74-81; गार्मोनोव एस.यू., किसेलेवा टी.ए., सालिकोव आई.जी., एवगेनिव एम.आई., शितोवा एन.एस., पोलेखिना वी.आई., पोगोरेल्टसेव वी.आई. टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस // निज़नी नोवगोरोड मेडिकल जर्नल के रोगियों में एसिटिलीकरण और ऑक्सीकरण के फेनोटाइप का आकलन। - 2005. - नंबर 3. - एस.29-35।]

Xymedon द्वारा मानव लीवर माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज का समावेश 1.5 की दैनिक खुराक पर xymedon inducer के पाठ्यक्रम प्रशासन से पहले और बाद में परीक्षण की तैयारी के प्रशासन के 12 घंटे के भीतर लार के साथ उत्सर्जित एंटीपायरिन की संचयी मात्रा के सापेक्ष प्रतिशत के रूप में व्यक्त किया गया था। जी 7 दिनों के लिए।

अध्ययन 8 स्वस्थ स्वयंसेवकों के समूह में किया गया।

मानव लीवर माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज की गतिविधि का निर्धारण करने की विधि।

एंटीपाइरिन एक स्वयंसेवक को एक बार मौखिक रूप से सुबह खाली पेट 0.6 ग्राम की खुराक पर दिया जाता है। टेस्ट ड्रग लेने के बाद 12 घंटे तक हर 3 घंटे में लार ली जाती है। प्रति घंटा लार के नमूनों में, एंटीपायरिन की सामग्री स्पेक्ट्रोफोटोमेट्रिक विधि द्वारा निर्धारित की जाती है। प्राप्त आंकड़ों के आधार पर, गतिज वक्र बनाए जाते हैं, 12 घंटे में लार के साथ उत्सर्जित एंटीपायराइन की संचयी मात्रा की गणना की जाती है, लार में निहित एंटीपायरिन की मात्रा अंशांकन वक्र के अनुसार निर्धारित की जाती है।

लार में एंटीपायरिन की मात्रा को फिर से निर्धारित करने से पहले 7 दिनों के लिए Ksimedon को 1.5 ग्राम (दिन में 3 बार, 0.5 ग्राम प्रत्येक) की दैनिक खुराक में लिया जाता है। 7 दिनों के बाद, एंटीपायराइन की उत्सर्जित मात्रा फिर से ऊपर वर्णित विधि (एंटीपायरिन टेस्ट) द्वारा निर्धारित की जाती है।

सी कुल 1 - प्रारंभ करनेवाला लेने से पहले 12 घंटे के भीतर लार के साथ उत्सर्जित एंटीपायरिन (एमसीजी) की संचयी मात्रा;

C कुल 2 - प्रारंभ करनेवाला लेने के 12 घंटे के भीतर लार के साथ उत्सर्जित एंटीपायरिन (एमसीजी) की संचयी मात्रा।

विधि के संचालन को विशिष्ट कार्यान्वयन के निम्नलिखित उदाहरणों द्वारा चित्रित किया गया है।

कयूमोव का मरीज एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

एंटीपायरिन को एक बार 0.6 ग्राम की खुराक पर रोगी को मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है। परीक्षण दवा लेने के बाद 12 घंटे के लिए हर तीन घंटे में लार एकत्र की जाती है। ठोस कणों को अवक्षेपित करने के लिए लार को 10 मिनट के लिए सेंट्रीफ्यूज किया जाता है। परखनली में 2 मिली सुपरनेटेंट लिक्विड, 2 मिली डिस्टिल्ड वॉटर, 2 मिली जिंक रिएजेंट, 2 मिली 0.75 एन पोटेशियम हाइड्रॉक्साइड (ड्रॉप बाय ड्रॉप) डालें। 30 सेकंड के लिए घोल को हिलाएं। अगला, 15 मिनट के लिए सेंट्रीफ्यूजेशन किया जाता है। प्रत्येक नमूने के शुद्ध सतह पर तैरनेवाला के 3 मिलीलीटर को परखनली में स्थानांतरित किया जाता है और 25 डिग्री सेल्सियस के तापमान पर 5 मिनट के लिए थर्मोस्टैट में रखा जाता है। फिर, थर्मोस्टैट से नमूनों को हटाए बिना, 4 एन सल्फ्यूरिक एसिड के 0.05 मिलीलीटर और 0.2% सोडियम नाइट्राइट समाधान के 0.1 मिलीलीटर जोड़ें। ऊष्मायन 20 मिनट तक जारी रहता है। अगला, ऑप्टिकल घनत्व 350 एनएम के तरंग दैर्ध्य पर एक स्पेक्ट्रोफोटोमीटर पर मापा जाता है। अंशांकन वक्र के अनुसार निकाले गए एंटीपाइरिन की मात्रा निर्धारित की जाती है। संदर्भ समाधान ऊपर वर्णित नमूने के अनुसार, परीक्षण की तैयारी करने से पहले रोगी से ली गई लार से तैयार किया गया घोल है।

अगले दिन, रोगी को दिन में 3 बार 0.5 ग्राम की खुराक पर ज़िमेडोन निर्धारित किया जाता है। कोर्स 7 दिन का है। 7 दिनों के बाद, ऊपर वर्णित विधि द्वारा एंटीपायरिन की उत्सर्जित मात्रा फिर से निर्धारित की जाती है।

प्रेरण की गणना (%) सूत्र 1 के अनुसार की जाती है:

C कुल 1 - जाइमेडोन लेने से पहले 12 घंटे के भीतर लार के साथ उत्सर्जित एंटीपाइरिन (एमसीजी) की संचयी मात्रा;

C कुल 2 - जाइमेडोन लेने के 12 घंटे के भीतर लार के साथ उत्सर्जित एंटीपाइरिन (एमसीजी) की संचयी मात्रा।

परिणाम को तालिका एक में दिखाया गया है।

2-8 रोगियों के लिवर माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज की गतिविधि का निर्धारण उदाहरण 1 के अनुरूप किया गया। परिणाम तालिका 1 में दिखाए गए हैं।

रोगी इब्रागिमोव एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

Smerdov का रोगी एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

मोतीगुलिन का रोगी एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

यारुलिन का मरीज एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

याकोवलेव का रोगी एक स्वस्थ स्वयंसेवक है

रोगी सुल्तानबेकोव एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

कलायबाशेव का रोगी एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

ज़ाइमडॉन लेते समय ऑक्सीडेटिव एंजाइम की गतिविधि में वृद्धि की तुलना करने के लिए, एंटीपायरिन के फार्माकोकाइनेटिक्स पर फेनोबार्बिटल ऑक्सीकरण प्रक्रिया के एक ज्ञात प्रेरक के प्रभाव का परीक्षण किया गया। फेनोबार्बिटल को तीन दिनों के लिए दिन में 0.03 ग्राम 3 बार की खुराक पर मौखिक रूप से प्रशासित किया गया था, जो एक एंटीस्पास्मोडिक और शामक प्रभाव के लिए दवा में उपयोग की जाने वाली मानक औषधीय खुराक से मेल खाती है [माशकोवस्की एम.डी. दवाइयाँ। टी.2. - एम .: न्यू वेव, 2000. - 648 पी।]। फेनोबार्बिटल का प्रेरण 0.09 ग्राम की दैनिक खुराक पर फेनोबार्बिटल लेने से पहले और बाद में लार में निहित एंटीपायरिन की संचयी मात्रा के अनुपात द्वारा निर्धारित किया गया था। अध्ययन 5 स्वस्थ स्वयंसेवकों (ज़ाकिरोवा, वेलिटोवा, शितोवा,) के समूह में किए गए थे। एर्मोलाएवा, गैलीउतदीनोव - उदाहरण 9-13)। प्रेरण की गणना (%) सूत्र 1 के अनुसार की जाती है:

सी कुल 1 - फेनोबार्बिटल लेने से पहले 12 घंटे के भीतर लार के साथ निकलने वाली एंटीपाइरिन (एमसीजी) की संचयी मात्रा;

सी टोटल 2 - फेनोबार्बिटल लेने के 12 घंटे के भीतर लार के साथ उत्सर्जित एंटीपाइरिन (एमसीजी) की संचयी मात्रा।

परिणामों को तालिका दो में दर्शाया गया है।

जकीरोव का मरीज एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

उदाहरण 10

Valitov का रोगी एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

उदाहरण 11।

शिटोव का मरीज एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

उदाहरण 12।

एर्मोलाएव का रोगी एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

उदाहरण 13

रोगी गैलीउद्दीनोव एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

प्राप्त परिणामों से पता चलता है कि xymedon के उपयोग से मानव लीवर माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज की गतिविधि को बढ़ाना संभव हो जाता है, और xymedon के कारण होने वाला उत्प्रेरण प्रभाव फेनोबार्बिटल के बराबर होता है।

लिवर माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज के प्रेरक के रूप में ज़ाइमडॉन का उपयोग तीव्र और पुरानी नशीली दवाओं के नशा की रोकथाम और उपचार में प्रभावी है, जिसका बायोट्रांसफॉर्मेशन ऑक्सीकरण प्रणाली के एंजाइमों की गतिविधि पर निर्भर करता है।

ज़ाइमडॉन इंड्यूसर का उपयोग करके ऑक्सीडेटिव एंजाइमों की गतिविधि का विनियमन इसकी कम विषाक्तता के कारण प्रारंभ करनेवाला के ओवरडोज के दृष्टिकोण से सुरक्षित है।

तालिका नंबर एक
ज़ाइमडॉन की कार्रवाई के तहत मानव यकृत माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज का प्रेरण
उदाहरण संख्या	नमूने की संख्या	ए (ऑप्टिकल घनत्व)		सी कुल 1 (उत्सर्जित एंटीपायरिन की कुल संचयी मात्रा), एमसीजी	ए (ऑप्टिकल घनत्व)	सी (उत्सर्जित एंटीपायरिन की मात्रा), एमसीजी	सी कुल 2 (उत्सर्जित एंटीपायरिन की कुल संचयी मात्रा), एमसीजी	प्रवेश, %
1	1	0,185	9,893	29,678	0,100	5,347	16,842	43,25
	2	0,190	10,160		0,060	3,208
	3	0,120	6,417		0,105	5,614
	4	0,060	3,208		0,050	2,673
2	1	0,015	0,802	7,486	0,040	2,139	6,401	14,49
	2	0,045	2,406		0,060	3,208
	3	0,040	2,139		0,010	0,534
	4	0,040	2,139		0,010	0,534
3	1	0,140	7,486	21,121	0,035	1,871	9,356	55,70
	2	0,070	3,743		0,075	4,010
	3	0,105	5,614		0,025	1,336
	4	0,080	4,278		0,040	2,139
4	1	0,250	13,360	35,273	0,145	7,754	31,817	9,79
	2	0,210	11,220		0,130	6,951
	3	0,130	6,950		0,160	8,556
	4	0,070	3,743		0,160	8,556
5	1	0,025	1,336	12,565	0,030	1,604	8,554	68,07
	2	0,100	5,347		0,035	1,871
	3	0,080	4,278		0,075	4,010
	4	0,030	1,604		0,020	1,069
6	1	0,075	4,010	12,298	0,040	2,139	4,544	63,05
	2	0,12	6,417		0,010	0,534
	3	0,020	1,069		0,030	1,604
	4	0,015	0,802		0,005	0,267
7	1	0,080	4,278	15,240	0,060	3,208	10,158	33,19
	2	0,120	6,417		0,025	1,336
	3	0,040	2,139		0,060	3,208
	4	0,045	2,406		0,045	2,406
8	1	0,045	2,406	11,495	0,015	0,802	2,405	79,07
	2	0,045	2,406		0,02	1,069
	3	0,100	5,347		0,005	0,267
	4	0,025	1,336		0,005	0,267

तालिका 2 फेनोबार्बिटल द्वारा मानव लीवर माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज का प्रेरण
उदाहरण	सी कुल 1 (इंड्यूसर लेने से पहले उत्सर्जित एंटीपायरिन की संचयी मात्रा), एमसीजी	Ctot2 (प्रारंभ करनेवाला लेने के बाद उत्सर्जित एंटीपायरिन की संचयी मात्रा), एमसीजी	प्रवेश, %
9	13,635	3,474	74,52
10	10,159	7,217	28,95
11	13,635	4,544	66,67
12	17,646	7,217	59,10
13	20,854	13,635	34,62

दावा

मानव लीवर माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज की गतिविधि को बढ़ाने के लिए ज़ायमेडॉन का उपयोग।

एंजाइम (एंजाइम) विशिष्ट प्रोटीन होते हैं जो जैव रासायनिक प्रतिक्रियाओं में भाग लेते हैं, अपने पाठ्यक्रम को तेज या धीमा कर सकते हैं। वसा, प्रोटीन और कार्बोहाइड्रेट के चयापचय में इसकी महत्वपूर्ण भूमिका के कारण यकृत बड़ी मात्रा में इन यौगिकों का उत्पादन करता है। उनकी गतिविधि जैव रासायनिक रक्त परीक्षण के परिणामों से निर्धारित होती है। लीवर की स्थिति का आकलन करने और कई बीमारियों के निदान के लिए इस तरह के अध्ययन महत्वपूर्ण हैं।

यह क्या है?

लिवर एंजाइम जैविक रूप से सक्रिय प्रोटीन का एक समूह है जो विशेष रूप से इस अंग की कोशिकाओं द्वारा उत्पादित किया जा सकता है। वे आंतरिक या बाहरी झिल्ली पर, कोशिकाओं के अंदर या रक्त में पाए जा सकते हैं। एंजाइमों की भूमिका के आधार पर, उन्हें कई श्रेणियों में बांटा गया है:

• हाइड्रोलिसिस - अणुओं में जटिल यौगिकों के टूटने में तेजी लाता है;
• सिंथेटेस - सरल पदार्थों से जटिल जैविक यौगिकों के संश्लेषण की प्रतिक्रियाओं में भाग लेते हैं;
• ट्रांसफरेज़ - झिल्ली के माध्यम से अणुओं के परिवहन में शामिल हैं;
• oxidoreductases - सेलुलर स्तर पर रेडॉक्स प्रतिक्रियाओं के सामान्य पाठ्यक्रम के लिए मुख्य स्थिति है;
• आइसोमरेज़ - सरल अणुओं के विन्यास को बदलने की प्रक्रियाओं के लिए आवश्यक;
• lyases - अणुओं के बीच अतिरिक्त रासायनिक बंधन बनाते हैं।

महत्वपूर्ण! अन्य यौगिकों (सह-कारकों) की उपस्थिति से, अन्य बातों के अलावा, एंजाइमों की गतिविधि प्रभावित होती है। इनमें प्रोटीन, विटामिन और विटामिन जैसे पदार्थ शामिल हैं।

जिगर एंजाइमों के समूह

सेलुलर चयापचय की प्रक्रियाओं में उनका कार्य यकृत एंजाइमों के स्थानीयकरण पर निर्भर करता है। इस प्रकार, माइटोकॉन्ड्रिया ऊर्जा चयापचय में शामिल होते हैं, दानेदार एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम प्रोटीन को संश्लेषित करता है, चिकनी एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम वसा और कार्बोहाइड्रेट को संश्लेषित करता है, और हाइड्रॉलेज़ प्रोटीन लाइसोसोम पर स्थित होता है। लीवर द्वारा उत्पादित सभी एंजाइम रक्त में पाए जा सकते हैं।

एंजाइम क्या कार्य करते हैं और वे शरीर में कहाँ स्थित हैं, इसके आधार पर उन्हें 3 बड़े समूहों में विभाजित किया जाता है:

• स्रावी - यकृत कोशिकाओं द्वारा स्राव के बाद, वे रक्तप्रवाह में प्रवेश करते हैं और यहां अधिकतम एकाग्रता (रक्त के थक्के कारक, कोलेलिनेस्टरेज़) पर होते हैं;
• संकेतक - आम तौर पर कोशिकाओं के अंदर निहित होता है और क्षतिग्रस्त होने पर ही रक्त में छोड़ा जाता है, इसलिए, वे इसके रोगों (एएलटी, एएसटी, और अन्य) में यकृत की क्षति की डिग्री के संकेतक के रूप में काम कर सकते हैं;
• मलमूत्र - पित्त के साथ यकृत से उत्सर्जित, और रक्त में उनके स्तर में वृद्धि इन प्रक्रियाओं के उल्लंघन का संकेत देती है।

यकृत की स्थिति के निदान के लिए, प्रत्येक एंजाइम महत्वपूर्ण है। अंतर्निहित यकृत विकृतियों के संदेह के मामले में और यकृत ऊतक को नुकसान की डिग्री का आकलन करने के मामले में उनकी गतिविधि निर्धारित की जाती है। अधिक संपूर्ण चित्र प्राप्त करने के लिए पाचन, जठरांत्र, अग्न्याशय और पित्त पथ एंजाइमों के निदान की भी आवश्यकता हो सकती है।

यकृत एंजाइमों के निर्धारण के लिए, सुबह खाली पेट एकत्रित शिरापरक रक्त की आवश्यकता होती है।

यकृत रोगों के निदान के लिए निर्धारित एंजाइम

यकृत रोगों के निदान में रक्त जैव रसायन एक महत्वपूर्ण कदम है। इस अंग में सभी रोग प्रक्रियाएं कोलेस्टेसिस या साइटोलिसिस की घटनाओं के साथ हो सकती हैं। पहली प्रक्रिया पित्त के बहिर्वाह का उल्लंघन है, जो हेपेटोसाइट्स द्वारा स्रावित होती है। अन्य विकारों के साथ, स्वस्थ सेलुलर तत्वों का विनाश उनकी सामग्री के रक्त में जारी होने के साथ होता है। रक्त में यकृत एंजाइमों की उपस्थिति और मात्रा से, रोग की अवस्था और हेपेटोबिलरी ट्रैक्ट के अंगों में पैथोलॉजिकल परिवर्तनों की प्रकृति निर्धारित की जा सकती है।

कोलेस्टेसिस के संकेतक

कोलेस्टेसिस सिंड्रोम (पित्त स्राव में कठिनाई) भड़काऊ यकृत रोगों, बिगड़ा हुआ पित्त स्राव और पित्त पथ के विकृति के साथ होता है। ये घटनाएँ जैव रासायनिक विश्लेषण में निम्नलिखित परिवर्तनों का कारण बनती हैं:

• उत्सर्जक एंजाइम बढ़ जाते हैं;
• पित्त घटक भी बढ़ जाते हैं, जिनमें बिलीरुबिन, पित्त अम्ल, कोलेस्ट्रॉल और फॉस्फोलिपिड शामिल हैं।

पित्त नलिकाओं (सूजन वाले ऊतक, रसौली, पथरी) पर यांत्रिक दबाव से पित्त का बहिर्वाह बाधित हो सकता है, उनके लुमेन और अन्य घटनाओं को कम कर सकता है। रक्त मापदंडों में विशिष्ट परिवर्तनों का परिसर पित्ताशय की थैली और पित्त पथ की स्थिति के अधिक विस्तृत अध्ययन का आधार बन जाता है।

साइटोलिसिस संकेतक

साइटोलिसिस (हेपेटोसाइट्स का विनाश) संक्रामक और गैर-संक्रामक हेपेटाइटिस या विषाक्तता के साथ हो सकता है। इस मामले में, कोशिकाओं की सामग्री जारी की जाती है, और संकेतक एंजाइम रक्त में दिखाई देते हैं। इनमें ALT (alanine aminotransferase), AST (aspartate aminotransferase), LDH (लैक्टेट डिहाइड्रोजनेज), और एल्डोलेस शामिल हैं। रक्त में इन यौगिकों का स्तर जितना अधिक होता है, अंग के पैरेन्काइमा को नुकसान की मात्रा उतनी ही अधिक होती है।

क्षारीय फॉस्फेट का निर्धारण

क्षारीय फॉस्फेट, जो रक्त में पाया जाता है, न केवल यकृत मूल का हो सकता है। इस एंजाइम की एक छोटी मात्रा अस्थि मज्जा द्वारा निर्मित होती है। अल्कलाइन फॉस्फेट और गामा-जीजीटी के स्तर में एक साथ वृद्धि होने पर लीवर की बीमारियों की बात की जा सकती है। इसके अतिरिक्त, बिलीरुबिन के स्तर में वृद्धि का पता लगाया जा सकता है, जो पित्ताशय की थैली के विकृतियों को इंगित करता है।

रक्त में गामा-ग्लूटामाइल ट्रांसपेप्टिडेज़

जीजीटी आमतौर पर क्षारीय फॉस्फेट के साथ उगता है। ये संकेतक कोलेस्टेसिस के विकास और पित्त प्रणाली के संभावित रोगों का संकेत देते हैं। यदि इस एंजाइम को अलगाव में बढ़ाया जाता है, तो शराब या अन्य विषाक्तता के शुरुआती चरणों में यकृत के ऊतकों को मामूली क्षति होने का खतरा होता है। अधिक गंभीर विकृति के साथ, यकृत एंजाइमों में एक साथ वृद्धि देखी जाती है।

अंतिम निदान केवल एक व्यापक परीक्षा के आधार पर किया जा सकता है, जिसमें अल्ट्रासाउंड भी शामिल है

लिवर ट्रांसएमिनेस (ALT, AST)

ALT (alanine aminotransferase) सबसे विशिष्ट लिवर एंजाइम है। यह अन्य अंगों (गुर्दे, हृदय) के साइटोप्लाज्म में पाया जाता है, लेकिन यह यकृत पैरेन्काइमा में है कि यह उच्चतम सांद्रता में मौजूद है। रक्त में इसकी वृद्धि विभिन्न रोगों का संकेत दे सकती है:

• हेपेटाइटिस, जिगर की क्षति के साथ नशा, सिरोसिस;
• हृद्पेशीय रोधगलन;
• हृदय प्रणाली के पुराने रोग, जो कार्यात्मक ऊतक क्षेत्रों के परिगलन द्वारा प्रकट होते हैं;
• मांसपेशियों की चोट, क्षति या चोट;
• गंभीर अग्नाशयशोथ - अग्न्याशय की सूजन।

AST (aspartate dehydrogenase) न केवल लिवर में पाया जाता है। यह हृदय, गुर्दे और कंकाल की मांसपेशी के माइटोकॉन्ड्रिया में भी पाया जा सकता है। रक्त में इस एंजाइम में वृद्धि सेलुलर तत्वों के विनाश और पैथोलॉजी में से एक के विकास को इंगित करती है:

• रोधगलन (सबसे सामान्य कारणों में से एक);
• तीव्र या जीर्ण रूप में यकृत रोग;
• दिल की धड़कन रुकना;
• चोटें, अग्न्याशय की सूजन।

महत्वपूर्ण! रक्त के अध्ययन और स्थानांतरण के निर्धारण में, उनके बीच का अनुपात (रिटिस गुणांक) मायने रखता है। यदि यह 2 एएसटी / एएलएस से अधिक है, तो हम यकृत पैरेन्काइमा के व्यापक विनाश के साथ गंभीर विकृति के बारे में बात कर सकते हैं।

लैक्टेट डीहाइड्रोजिनेज

एलडीएच साइटोलिटिक एंजाइम को संदर्भित करता है। यह विशिष्ट नहीं है, अर्थात यह केवल यकृत में ही नहीं पाया जाता है। हालांकि, आईसीटेरिक सिंड्रोम के निदान में इसकी परिभाषा महत्वपूर्ण है। गिल्बर्ट रोग (एक आनुवंशिक बीमारी जो बिलीरुबिन के बंधन के उल्लंघन के साथ होती है) के रोगियों में, यह सामान्य सीमा के भीतर है। अन्य प्रकार के पीलिया में इसकी सघनता बढ़ जाती है।

पदार्थों की गतिविधि कैसे निर्धारित की जाती है?

यकृत एंजाइमों के लिए एक जैव रासायनिक रक्त परीक्षण मुख्य निदान उपायों में से एक है। इसके लिए सुबह खाली पेट एकत्रित शिरापरक रक्त की आवश्यकता होगी। अध्ययन से एक दिन पहले, उन सभी कारकों को बाहर करना आवश्यक है जो यकृत के कामकाज को प्रभावित कर सकते हैं, जिसमें मादक पेय, वसायुक्त और मसालेदार भोजन शामिल हैं। रक्त में, एंजाइमों का एक मानक सेट निर्धारित किया जाता है:

• एएलटी, एएसटी;
• कुल बिलीरुबिन और उसके अंश (मुक्त और बाध्य)।

दवाओं के कुछ समूह लीवर एंजाइम की गतिविधि को भी प्रभावित कर सकते हैं। वे गर्भावस्था के दौरान सामान्य रूप से बदल भी सकते हैं। विश्लेषण से पहले, डॉक्टर को कोई भी दवा लेने और किसी भी अंग के पुराने रोगों के इतिहास के बारे में सूचित करना आवश्यक है।

विभिन्न आयु के रोगियों के लिए मानदंड

यकृत रोगों के उपचार के लिए, एक पूर्ण निदान अनिवार्य है, जिसमें अन्य बातों के अलावा, जैव रासायनिक रक्त परीक्षण शामिल है। एंजाइमों की गतिविधि की एक जटिल में जांच की जाती है, क्योंकि विभिन्न संकेतक विभिन्न विकारों का संकेत दे सकते हैं। तालिका सामान्य मूल्यों और उनके उतार-चढ़ाव को दर्शाती है।

मिश्रण	सामान्य संकेतक
कुल प्रोटीन	65-85 ग्राम/ली
कोलेस्ट्रॉल	3.5-5.5 mmol/l
कुल बिलीरुबिन	8.5-20.5 µmol/l
सीधा बिलीरुबिन	2.2-5.1 µmol/l
अप्रत्यक्ष बिलीरुबिन	17.1 µmol/l से अधिक नहीं
ऑल्ट	पुरुषों के लिए - 45 यूनिट / एल से अधिक नहीं; महिलाओं के लिए - 34 यूनिट / एल से अधिक नहीं
एएसटी	पुरुषों के लिए - 37 यूनिट / एल से अधिक नहीं; महिलाओं के लिए - 30 यूनिट / एल से अधिक नहीं
रीटिस गुणांक	0,9-1,7
क्षारविशिष्ट फ़ॉस्फ़टेज़	260 यूनिट / एल से अधिक नहीं
जीजीटी	पुरुषों के लिए - 10 से 70 यूनिट / एल तक; महिलाओं के लिए - 6 से 42 यूनिट / एल तक

संदिग्ध हेपेटाइटिस, फैटी अध: पतन, या यकृत के सिरोसिस में एंजाइम ALS का सबसे महत्वपूर्ण नैदानिक ​​महत्व है। इसके मान सामान्यतः समय के साथ बदलते रहते हैं। इस यौगिक को प्रति लीटर इकाइयों में मापा जाता है। अलग-अलग उम्र में सामान्य संकेतक होंगे:

• नवजात शिशुओं में - 49 तक;
• 6 महीने से कम उम्र के बच्चों में - 56 या अधिक;
• एक वर्ष तक - 54 से अधिक नहीं;
• 1 से 3 साल तक - 33 साल तक;
• 3 से 6 साल तक - 29;
• बड़े बच्चों और किशोरों में - 39 तक।

ड्रग्स यकृत पैरेन्काइमा में जमा होते हैं और इसके एंजाइमों की गतिविधि में वृद्धि कर सकते हैं।

महत्वपूर्ण! एक जैव रासायनिक रक्त परीक्षण एक महत्वपूर्ण, लेकिन एकमात्र अध्ययन नहीं है जो यकृत की स्थिति को निर्धारित करता है। यदि आवश्यक हो तो अल्ट्रासाउंड और अतिरिक्त परीक्षाएं भी की जाती हैं।

गर्भावस्था के दौरान परिभाषा की विशेषताएं

गर्भावस्था के सामान्य पाठ्यक्रम में, लगभग सभी एंजाइम संकेतक सामान्य सीमा के भीतर रहते हैं। बाद के चरणों में, रक्त में क्षारीय फॉस्फेट के स्तर में मामूली वृद्धि संभव है - घटना नाल द्वारा इस यौगिक के गठन से जुड़ी है। एलिवेटेड लिवर एंजाइम को जेस्टोसिस (टॉक्सिकोसिस) के साथ देखा जा सकता है या पुरानी बीमारियों के बढ़ने का संकेत दे सकता है।

सिरोसिस में एंजाइम गतिविधि में परिवर्तन

सिरोसिस सबसे खतरनाक स्थिति है जिसमें स्वस्थ यकृत पैरेन्काइमा को संयोजी ऊतक के निशान से बदल दिया जाता है। इस विकृति का इलाज नहीं किया जाता है, क्योंकि सामान्य हेपेटोसाइट्स के कारण ही अंग की बहाली संभव है। रक्त में, सभी विशिष्ट और गैर-विशिष्ट एंजाइमों में वृद्धि होती है, बाध्य और अनबाउंड बिलीरुबिन की एकाग्रता में वृद्धि होती है। इसके विपरीत प्रोटीन का स्तर कम हो जाता है।

एक विशेष समूह - माइक्रोसोमल एंजाइम

माइक्रोसोमल लिवर एंजाइम प्रोटीन का एक विशेष समूह है जो एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम द्वारा निर्मित होता है। वे xenobiotics (पदार्थ जो शरीर के लिए बाहरी हैं और नशा के लक्षण पैदा कर सकते हैं) की तटस्थता प्रतिक्रियाओं में भाग लेते हैं। ये प्रक्रियाएं दो चरणों में होती हैं। इनमें से पहले के परिणामस्वरूप, पानी में घुलनशील जेनोबायोटिक्स (कम आणविक भार के साथ) मूत्र में उत्सर्जित होते हैं। अघुलनशील पदार्थ सूक्ष्म यकृत एंजाइमों की भागीदारी के साथ रासायनिक परिवर्तनों की एक श्रृंखला से गुजरते हैं, और फिर पित्त में छोटी आंत में समाप्त हो जाते हैं।

लिवर कोशिकाओं के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम द्वारा निर्मित मुख्य तत्व साइटोक्रोम P450 है। कुछ बीमारियों के इलाज के लिए, दवाओं-अवरोधक या सूक्ष्म एंजाइमों के प्रेरक का उपयोग किया जाता है। वे इन प्रोटीनों की गतिविधि को प्रभावित करते हैं:

• अवरोधक - एंजाइमों की क्रिया में तेजी लाते हैं, जिसके कारण दवाओं के सक्रिय पदार्थ शरीर से अधिक तेज़ी से उत्सर्जित होते हैं (रिफैम्पिसिन, कार्बामाज़ेपिन);
• इंडिकर्स - एंजाइम (फ्लुकोनाज़ोल, एरिथ्रोमाइसिन और अन्य) की गतिविधि को कम करें।

महत्वपूर्ण! किसी भी बीमारी के लिए उपचार आहार चुनते समय सूक्ष्म एंजाइमों के प्रेरण या अवरोध की प्रक्रियाओं को ध्यान में रखा जाता है। इन दो समूहों की दवाओं का एक साथ प्रशासन contraindicated है।

लीवर की बीमारियों के निर्धारण के लिए लीवर एंजाइम एक महत्वपूर्ण नैदानिक ​​संकेतक हैं। हालांकि, एक व्यापक अध्ययन के लिए, अल्ट्रासाउंड सहित अतिरिक्त परीक्षण करना भी आवश्यक है। अंतिम निदान रक्त, मूत्र और मल के नैदानिक ​​​​और जैव रासायनिक विश्लेषण, पेट के अंगों के अल्ट्रासाउंड, यदि आवश्यक हो - एक्स-रे, सीटी, एमआरआई या अन्य डेटा के आधार पर किया जाता है।