हेपेटोसाइट्स के माइक्रोसोमल एंजाइमों की गतिविधि बाधित होती है। लीवर एन्जाइम

जिगर और औषधि चयापचय

मिखेवा ओ.एम.

राज्य संस्थान सेंट्रल रिसर्च इंस्टीट्यूट ऑफ गैस्ट्रोएंटरोलॉजी, मॉस्को हेल्थकेयर विभाग

मिखेवा ओल्गा मिखाइलोव्ना 111123, मॉस्को, श्री। उत्साही, 86 ई-मेल: [ईमेल सुरक्षित]

दवाओं को पानी में घुलनशील मेटाबोलाइट्स बनाने के लिए उनकी जैविक गतिविधि को बदलने के लिए यकृत में चयापचय किया जाता है जो शरीर से पित्त और मूत्र में उत्सर्जित होते हैं। दवा चयापचय की सीमा प्रत्येक दवा की एंजाइम क्षमता से निर्धारित होती है। P450 एंजाइम प्रणाली हेपेटोसाइट्स के माइक्रोसोमल अंश में स्थित है। दवाओं को चयापचय करने की शरीर की क्षमता अन्य पदार्थों द्वारा बदल जाती है।

यकृत रोगों में, दवाओं की निकासी कम हो जाती है, और हेपेटोसाइट्स द्वारा निष्कर्षण में कमी के परिणामस्वरूप उनका आधा जीवन बढ़ जाता है। उच्च हेपेटिक निष्कर्षण वाली दवाओं से ओवरडोज़ का खतरा होता है। जब हेपेटोसाइट की चयापचय क्षमता 70% तक कम हो जाती है, तो रक्त में कम हेपेटिक निष्कर्षण वाली दवाओं की सामग्री बढ़ जाती है, लेकिन ओवरडोज़ का जोखिम कम होता है।

मुख्य शब्द: चयापचय; साइटोक्रोम P450; हेपेटोसाइट माइक्रोसोम; प्रेरण; निषेध. सारांश

लिवर चयापचय का उद्देश्य दवाओं की जैविक गतिविधि को बदलना है ताकि उन्हें पित्त और मूत्र के साथ उत्सर्जित होने के लिए पानी में घुलनशील बनाया जा सके। चयापचय की डिग्री प्रत्येक ड्रैग के लिए किण्वन क्षमता पर निर्भर करती है (P450 किण्वक प्रणाली हेपेटोसाइट के माइक्रोसोमल अंश में स्थानीयकृत होती है)। अन्य पदार्थों के प्रभाव में चयापचय क्षमता भी बदल जाती है। लीवर की बीमारियों के कारण लीवर के चयापचय में कमी के कारण दवा की निकासी कम हो जाती है और अर्ध-उत्सर्जन का समय बढ़ जाता है। इसलिए आमतौर पर तीव्र यकृत चयापचय से गुजरने वाले ड्रैग्स को यकृत रोग होने पर ओवरडोज़ के उच्च जोखिम की आवश्यकता होती है। दूसरी ओर, जब कम लिवर चयापचय वाले ड्रग्स का उपयोग किया जाता है तो ओवरडोज़ का कोई जोखिम नहीं होता है।

कीवर्ड: चयापचय; साइटोक्रोम P450; हेपेटोसाइट माइक्रोसोम; प्रेरण; निषेध.

मेटाबॉलिज्म (बायोट्रांसफॉर्मेशन) भौतिक-जैव रासायनिक परिवर्तनों का एक जटिल है जो दवाएं वसा घुलनशीलता को कम करने और जैविक गतिविधि को बदलने के लिए यकृत में गुजरती हैं।

अधिकांश दवाएं लिपिड में घुलनशील होती हैं और इन्हें शरीर से समाप्त नहीं किया जा सकता है। पानी में घुलनशील मेटाबोलाइट्स के निर्माण के लिए इन दवाओं का परिवर्तन आवश्यक है, जो पित्त और मूत्र के साथ शरीर से उत्सर्जित होते हैं।

एक औषधीय रूप से सक्रिय दवा को दूसरे सक्रिय पदार्थ और कुछ दवाओं के मेटाबोलाइट्स में परिवर्तित किया जा सकता है

मूल यौगिकों की तुलना में कम सक्रिय और कम विषाक्त हो सकता है। अन्य दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन से मेटाबोलाइट्स का निर्माण होता है जो शरीर में पेश की गई दवाओं की तुलना में अधिक सक्रिय होते हैं।

दवाओं के चयापचय की डिग्री किसी दिए गए पदार्थ के लिए एंजाइमों की क्षमता, प्रतिक्रियाओं और अवशोषण की दर से निर्धारित होती है। यदि दवा को छोटी खुराक में मौखिक रूप से दिया जाता है, और एंजाइम क्षमता और चयापचय दर महत्वपूर्ण है, तो अधिकांश दवा इसकी जैवउपलब्धता में कमी के साथ बायोट्रांसफॉर्म हो जाती है। दवा की खुराक में वृद्धि के साथ, एंजाइमैटिक सिस्टम चयापचय में शामिल होते हैं

संतृप्त होते हैं और दवा की जैवउपलब्धता बढ़ जाती है।

शरीर में दवाओं के चयापचय में दो प्रकार की रासायनिक प्रतिक्रियाएं होती हैं: सिंथेटिक और गैर-सिंथेटिक।

सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं अंतर्जात सब्सट्रेट्स (ग्लुकुरोनिक, एसिटिक और सल्फ्यूरिक एसिड, एडेनोसिलमेथिओनिन, सल्फेट्स, ग्लाइसीन, ग्लूटाथियोन, मिथाइल समूह और पानी) के साथ दवाओं के संयुग्मन पर आधारित होती हैं। दवाओं के साथ इन पदार्थों का संयोजन कार्यात्मक समूहों के माध्यम से होता है: हाइड्रॉक्सिल, कार्बोक्सिल, एमाइन, एपॉक्सी। प्रतिक्रिया पूरी होने के बाद, दवा का अणु अधिक ध्रुवीय हो जाता है और शरीर से निकालना आसान हो जाता है।

गैर-सिंथेटिक परिवर्तनों के दौरान, प्रारंभिक औषधीय गतिविधि वाले दवा अणुओं को ऑक्सीकरण, कमी और हाइड्रोलिसिस द्वारा गतिविधि में कमी, वृद्धि या पूर्ण हानि की ओर बदल दिया जाता है।

दवा चयापचय की गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं को दो समूहों में विभाजित किया गया है: गैर-माइक्रोसोमल और माइक्रोसोमल।

गैर-माइक्रोसोमल एंजाइम संयुग्मन (ग्लुकुरोनाइड को छोड़कर), कमी और हाइड्रोलिसिस (उदाहरण के लिए, एसिटिसालिसिलिक एसिड) द्वारा यकृत में दवाओं की एक छोटी संख्या को बायोट्रांसफॉर्म करते हैं।

अधिकांश माइक्रोसोमल बायोट्रांसफॉर्मेशन प्रक्रियाएं ऑक्सीकरण, कमी और हाइड्रोलिसिस की प्रतिक्रियाओं द्वारा यकृत में होती हैं। ऑक्सीकरण एक दवा अणु में ऑक्सीजन परमाणु जोड़ने और/या हाइड्रोजन परमाणु को हटाने की प्रक्रिया है। कमी एक दवा अणु में हाइड्रोजन परमाणु जोड़ने और/या ऑक्सीजन परमाणु को हटाने की प्रक्रिया है। हाइड्रोलिसिस पानी जोड़ने की प्रक्रिया है।

वसा में घुलनशील दवाएं माइक्रोसोमल परिवर्तन से गुजरती हैं, हेपेटोसाइट्स के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की झिल्लियों में प्रवेश करती हैं और साइटोक्रोम से बंध जाती हैं।

दवा चयापचय के दो चरण होते हैं।

चयापचय के पहले चरण में, एंजाइमों की भागीदारी के साथ, हाइड्रॉक्सिलेशन, ऑक्सीकरण, कमी या हाइड्रोलिसिस की प्रक्रिया होती है। अणु में एक रासायनिक रूप से सक्रिय मूलक प्रकट होता है, जिससे दूसरे चरण में एक संयुग्मी अणु जुड़ जाता है।

P450 हेमोप्रोटीन प्रणाली हेपेटोसाइट्स के माइक्रोसोमल अंश में स्थित है - चिकनी एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम। इसमें मोनोऑक्सीजिनेज, साइटोक्रोम सी रिडक्टेस, साइटोक्रोम P450 शामिल हैं।

साइटोक्रोम पी450 (साइटो-साइटोप्लाज्म, क्रोमियम-रंग, पी-वर्णक और अवशोषित तरंगदैर्घ्य 450 एनएम) का नाम इसलिए रखा गया है क्योंकि फेनोबार्बिटल के लंबे समय तक उपयोग के साथ, हेपेटोसाइट्स हीम युक्त वर्णक को संश्लेषित करते हैं, कार्बन मोनोऑक्साइड के संपर्क में आने के बाद, तरंगदैर्घ्य के साथ प्रकाश को अवशोषित करते हैं। 450 एनएम का.

P450 एंजाइम के पहचाने गए 50 आइसोफोर्मों में से लगभग 10, जिनकी संरचना एक अलग जीन द्वारा एन्कोड की गई है, मानव शरीर में दवाओं के चयापचय को प्रभावित करते हैं। प्रत्येक साइटोक्रोम P450 अणु में एक सब्सट्रेट साइट होती है जो दवाओं को बांध सकती है। मनुष्यों में, दवा चयापचय तीन परिवारों से संबंधित साइटोक्रोम द्वारा सुनिश्चित किया जाता है: P450-1, -II, -III।

साइटोक्रोमेस P450 का प्रभाव दो प्रतिस्पर्धी मार्गों में से एक के माध्यम से होता है: चयापचय विषहरण या सक्रियण।

हेपेटोसाइट की एंजाइमेटिक गतिविधि मौजूदा यकृत रोगों और आनुवंशिकी के लिए पिछली दवा चिकित्सा पर निर्भर करती है, जो कुछ रोगियों में हेपेटोटॉक्सिक चयनात्मक प्रभाव की व्याख्या करती है।

एंजाइम गतिविधि क्रमशः तीव्र या कमजोर हो सकती है, औषधीय पदार्थों का चयापचय जल्दी या धीरे-धीरे होता है।

CYP2D6 द्वारा चयापचयित दवाओं में एक संकीर्ण चिकित्सीय सूचकांक होता है, अर्थात चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त करने के लिए आवश्यक खुराक और विषाक्त खुराक के बीच बहुत कम अंतर होता है। दवा की सांद्रता में वृद्धि के साथ, एक विषाक्त प्रभाव हो सकता है; कमी के साथ, इसकी प्रभावशीलता का नुकसान हो सकता है।

साइटोक्रोम CYP3A4 मुख्य लीवर एंजाइम है (यह साइटोक्रोम की कुल संख्या का 60% बनाता है), 60% दवाओं का चयापचय करता है, साइटोक्रोम 3 परिवार से संबंधित है, उपपरिवार ए, जीन 4 द्वारा एन्कोड किया गया है और प्रेरण या निषेध के लिए जिम्मेदार है माइक्रोसोमल एंजाइमों का.

बायोट्रांसफॉर्मेशन के दूसरे चरण में, दवाएं या उनके मेटाबोलाइट्स एक पानी में घुलनशील अणु (ग्लूटाथियोन, सल्फेट, ग्लुकुरोनाइड्स) के साथ मिलकर अपनी जैविक गतिविधि खो देते हैं। परिणामस्वरूप, पानी में घुलनशील संयुग्म बनते हैं, जो गुर्दे द्वारा या, यदि उनका सापेक्ष आणविक भार 200 kDa से अधिक हो, पित्त द्वारा समाप्त हो जाते हैं।

ग्लूकोज से बनने वाला ग्लुकुरोनिक एसिड एक महत्वपूर्ण संयुग्मक पदार्थ है जो पानी में घुलनशील होता है। ग्लुकुरोनिक एसिड के साथ पदार्थों के संयुग्मन से ध्रुवीय यौगिकों का निर्माण होता है जो पहले चरण के मूल असंयुग्मित उत्पादों की तुलना में कम विषैले होते हैं।

बिलीरुबिन के साथ संयुग्मों के गठन की जन्मजात अपर्याप्तता असंयुग्मित बिलीरुबिन (गिल्बर्ट सिंड्रोम) के स्तर में वृद्धि के साथ हाइपरबिलिरुबिनमिया का कारण बनती है।

दवाओं को चयापचय करने की शरीर की क्षमता अन्य पदार्थों द्वारा बदल जाती है। जब दो सक्रिय दवाएं एक एंजाइम पर एक ही बाइंडिंग साइट के लिए प्रतिस्पर्धा करती हैं, तो कम गतिविधि वाली दवा का चयापचय धीमा हो जाता है और इसकी कार्रवाई की अवधि लंबी हो जाती है।

ऐसी दवाएं हैं जो एंजाइमों की क्रिया को बदल सकती हैं, जिससे अन्य दवाएं तेजी से या धीमी गति से निष्क्रिय हो सकती हैं। इसलिए, डॉक्टर को इस प्रभाव की भरपाई के लिए उनकी खुराक बदलनी चाहिए।

प्रेरण के दौरान, दवा संश्लेषण को उत्तेजित करती है या किसी अन्य दवा के चयापचय में शामिल एंजाइमों के विनाश को कम करती है। एंजाइम-उत्प्रेरण पदार्थ वसा में घुल जाते हैं और उनके द्वारा प्रेरित एंजाइमों के लिए सब्सट्रेट के रूप में काम करते हैं। ऐसी दवाएं जो साइटोक्रोम P450 की गतिविधि को बढ़ाती हैं, उत्तेजक कहलाती हैं। नतीजतन, दोनों दवाओं के चयापचय की दर, जो एंजाइम की प्रेरण का कारण बनती है, और इसकी भागीदारी के साथ चयापचय किए गए अन्य औषधीय पदार्थों में वृद्धि होती है।

एंजाइमों का प्रेरण उनकी संख्या और गतिविधि में वृद्धि की विशेषता है, जो यकृत कोशिकाओं के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की हाइपरट्रॉफी के साथ होता है, जिसमें चयापचय एंजाइम स्थानीयकृत होते हैं।

प्रेरण के परिणामस्वरूप साइटोक्रोम P450 प्रणाली के एंजाइमों की सामग्री में वृद्धि से विषाक्त मेटाबोलाइट्स के उत्पादन में वृद्धि होती है।

शराब के सेवन से P450-3a (P450-P-E1) के शामिल होने के कारण पेरासिटामोल की विषाक्तता बढ़ जाती है, जो विषाक्त मेटाबोलाइट्स के निर्माण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

इंड्यूसर के अचानक बंद होने या उसके संपर्क में आने से दवा के प्लाज्मा सांद्रता में वृद्धि होती है, जिसे पहले बड़े पैमाने पर चयापचय किया गया था। जब कॉफी धूम्रपान करने वाले धूम्रपान छोड़ देते हैं, तो CYP1A2 गतिविधि कम होने के कारण प्लाज्मा कैफीन सांद्रता बढ़ जाती है, जिसके परिणामस्वरूप सिरदर्द और उत्तेजना होती है।

शरीर में चयापचय की उत्तेजना पर्यावरण में पाए जाने वाले विदेशी पदार्थों के प्रभावों के अनुकूलन के तंत्र को संदर्भित करती है।

दवा की प्रभावकारिता में व्यक्तिगत अंतर के लिए जिम्मेदार कारक के रूप में एंजाइम इंडक्शन को शामिल किया गया है। ड्रग थेरेपी के प्रति सहिष्णुता विकसित हो सकती है, क्योंकि प्रेरकों की पृष्ठभूमि के खिलाफ प्रभावी खुराक अपर्याप्त हो जाती है।

जन्मजात असंयुग्मित हाइपरबिलिरुबिनमिया (गिल्बर्ट सिंड्रोम) के मामले में, पीलिया को इंड्यूसर्स का उपयोग करके समतल किया जा सकता है।

कॉफी, चाय, शराब पीने और धूम्रपान करने से दवाओं का चयापचय करने वाले एंजाइमों का प्रेरण होता है।

दवा के लंबे समय तक उपयोग से एंजाइमों का समावेश होता है जो इसे चयापचय करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप इसका चयापचय 2-4 गुना बढ़ जाता है।

एंजाइम प्रेरण के विकास की गति और उत्क्रमणीयता प्रेरक और नए एंजाइमों के संश्लेषण की दर पर निर्भर करती है। यह अनुकूलन प्रक्रिया धीमी है और इसमें कई दिनों से लेकर कई महीनों तक का समय लगता है।

फेनोबार्बिटल के विपरीत, जिसकी प्रेरक के रूप में क्रिया को विकसित होने में कई सप्ताह लगते हैं, रिफैम्पिसिन 2-4 दिनों के बाद प्रेरक के रूप में कार्य करता है और 6-10 दिनों के बाद अपनी अधिकतम सीमा तक पहुंच जाता है। रिफैम्पिसिन के कारण होने वाले एंजाइम प्रेरण से वारफारिन और वेरापामिल के साथ स्पष्ट बातचीत होती है, जिसके लिए रोगी की निगरानी और खुराक समायोजन की आवश्यकता होती है।

दवा चयापचय में अवरोध के कारण दवा परस्पर क्रिया होती है, जिससे रक्त में दवा की सांद्रता में अवांछनीय वृद्धि होती है। ऐसा तब होता है जब दो दवाएं एक ही एंजाइम से जुड़ने के लिए प्रतिस्पर्धा करती हैं। कुछ दवाओं को पहले चयापचय किया जाता है, फिर दूसरे को, जब तक कि P450 एंजाइम पहले पर काम करना समाप्त न कर दें। दूसरी दवा मेटाबोलाइज होने की क्षमता खो देती है और शरीर में अत्यधिक मात्रा में जमा हो जाती है।

यदि कोई पदार्थ साइटोक्रोम को रोकता है, तो यह दवा के चयापचय को भी बदल देता है।

यह प्रभाव दवा के आधे जीवन को लंबा करने और इसकी एकाग्रता को बढ़ाने के लिए है। कुछ अवरोधक (एरिथ्रोमाइसिन) एक साथ कई एंजाइम आइसोफॉर्म को प्रभावित करते हैं। अवरोधक की खुराक जितनी अधिक होगी, इसका प्रभाव उतनी ही तेजी से होता है और उतना ही अधिक स्पष्ट होता है। निषेध प्रेरण की तुलना में तेजी से विकसित होता है और अवरोधकों के प्रशासन के 24 घंटे बाद दर्ज किया जा सकता है। आइसोफॉर्म 3ए का अवरोध आम है और यह बड़ी संख्या में दवाओं (निफेडिपिन, निकार्डिपिन, वेरापामिल और एरिथ्रोमाइसिन) के कारण होता है। ये तेजी से प्रतिवर्ती अवरोधक हैं। दवा के प्रशासन का मार्ग विकास की दर और एंजाइम गतिविधि के निषेध की गंभीरता को प्रभावित करता है। यदि दवा को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है, तो बातचीत अधिक तेज़ी से विकसित होगी।

विशिष्ट अवरोधक सिमेटिडाइन और रैनिटिडिन हैं।

यदि अवरोधक और दवा का आधा जीवन छोटा है, तो परस्पर क्रिया 2-4 दिनों में सबसे अधिक होगी। अंतःक्रिया प्रभाव समाप्त होने में भी उतना ही समय लगेगा। वारफारिन और एमियोडेरोन के एक साथ उपयोग के मामले में, निरोधात्मक प्रभाव को रोकने में एक महीने से अधिक समय लगेगा, जो बाद के लंबे आधे जीवन से जुड़ा हुआ है।

इथेनॉल और हार्मोन (टेस्टोस्टेरोन, एल्डोस्टेरोन, एस्ट्राडियोल, प्रोजेस्टेरोन, हाइड्रोकार्टिसोन) हेपेटोसाइट माइक्रोसोम के ऑक्सीडेज सिस्टम की दवा चयापचय गतिविधि को रोकते हैं, क्योंकि उनका चयापचय साइटोक्रोम P450 एंजाइमों द्वारा होता है।

दवा पदार्थ या उसका मेटाबोलाइट हेप्टेन की भूमिका निभाते हुए, यकृत पैरेन्काइमा के प्रोटीन अणुओं के साथ संपर्क करता है। परिवर्तित संरचना वाला प्रोटीन लक्ष्य बन जाता है

क्रमांक 01/2011 प्रायोगिक और नैदानिक

प्रतिरक्षा आक्रामकता के लिए. हेपेटोसाइट झिल्ली में P450 आइसोन्ज़ाइम होते हैं, जिसके शामिल होने से एंटीबॉडी का निर्माण होता है और हेपेटोसाइट को प्रतिरक्षा क्षति होती है।

यकृत में आनुवंशिक दोष की उपस्थिति में, दवा एक विषाक्त मेटाबोलाइट में बदल जाती है, सेलुलर प्रोटीन (ग्लूटाथियोन) से जुड़ जाती है, जिससे हेपेटोसाइट का परिगलन होता है, और एक एंटीजन (हैप्टेन) के गठन को भी उत्तेजित करता है और टी- को संवेदनशील बनाता है। लिम्फोसाइट, जो प्रतिरक्षा हेपेटोटॉक्सिसिटी को ट्रिगर करता है।

दवा के बार-बार सेवन से प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में वृद्धि होती है।

एंजाइम गतिविधि में आनुवांशिक अंतर दवा के प्रति विशिष्टताओं के विकास का कारण बनता है, साथ ही ऑटोएंटीबॉडी की उपस्थिति भी होती है जो यकृत माइक्रोसोम के साथ बातचीत करती है।

मध्यम मात्रा में दवाएं लेने पर, सभी प्रणालियां अपनी गतिविधि बढ़ा देती हैं, हालांकि, यकृत रोगों के साथ, उनकी गतिविधि कम हो जाती है और ऑक्सीकरण और ग्लुकुरोनाइडेशन की प्रक्रियाओं में बदलाव के कारण हेपेटोसाइट की दवाओं को चयापचय करने की क्षमता क्षीण हो जाती है।

यकृत रोगों में, दवाओं की निकासी कम हो जाती है, और हेपेटोसाइट्स द्वारा उनके निष्कर्षण में कमी और वितरण की मात्रा में वृद्धि के परिणामस्वरूप उनका आधा जीवन बढ़ जाता है।

मौखिक रूप से दी जाने वाली सभी दवाएं प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करने से पहले यकृत से होकर गुजरती हैं, इसलिए उन्हें दो समूहों में विभाजित किया जाता है - उच्च और निम्न यकृत निकासी के साथ।

उच्च यकृत निष्कर्षण वाली दवाओं की सामान्य खुराक में ओवरडोज़ का खतरा अधिक होता है, क्योंकि वे यकृत सिरोसिस में गंभीर विषाक्त प्रभाव पैदा कर सकते हैं। बार-बार दवा देने से संचय का खतरा बहुत अधिक होता है। ऐसे रोगियों में, यकृत रक्त प्रवाह में कमी के अनुसार दवा की खुराक कम की जानी चाहिए।

यकृत रोग की अनुपस्थिति में इन दवाओं की निकासी यकृत रक्त प्रवाह की तीव्रता और चयापचय परिवर्तनों की विशेषताओं पर निर्भर करती है। आम तौर पर, मौखिक रूप से ली जाने वाली दवा के लीवर से गुजरने के बाद

समूह, यकृत शिरा के रक्त में इसकी सांद्रता पोर्टल शिरा में सांद्रता का एक छोटा प्रतिशत है, अर्थात, पहले से ही इस स्तर पर दवा का एक महत्वपूर्ण हिस्सा चयापचय हो जाता है। पोर्टोसिस्टमिक और इंट्राहेपेटिक शंटिंग की उपस्थिति से दवा के निष्कर्षण में कमी की सुविधा होती है, जिसके परिणामस्वरूप जठरांत्र संबंधी मार्ग से दवा का एक महत्वपूर्ण हिस्सा यकृत को दरकिनार करते हुए सामान्य रक्तप्रवाह में प्रवेश करता है। यकृत रक्त प्रवाह में कमी और यकृत की चयापचय क्षमताओं में कमी के साथ, प्लाज्मा में दवा की एकाग्रता बढ़ जाती है। इस प्रकार, जब लीवर द्वारा दवा का स्राव 95 से 90% तक कम हो जाता है, तो प्लाज्मा में इसकी सांद्रता 2 गुना बढ़ जाती है।

पदार्थों का दूसरा समूह कम यकृत निष्कर्षण वाली दवाएं हैं। जब रक्त में हेपेटोसाइट की चयापचय क्षमता 70% तक कम हो जाती है, तो एकल खुराक के प्रशासन के बाद इस समूह की दवाओं की सामग्री बढ़ जाती है, इसलिए ओवरडोज का जोखिम छोटा होता है, लेकिन दवाओं के दीर्घकालिक प्रशासन के साथ चयापचय अपर्याप्तता होती है। यह समूह उनके संचय का कारण बनता है। दूसरे समूह की दवाओं की हेपेटिक निकासी यकृत के एंजाइमैटिक सिस्टम की क्षमता पर निर्भर करती है।

यदि किसी दवा की बहुत बड़ी खुराक के कारण उसके चयापचय में सभी एंजाइम शामिल होते हैं, तो चयापचय दर अधिकतम हो जाती है और रक्त में एकाग्रता और दवा की खुराक पर निर्भर नहीं होती है, तो यह शून्य-क्रम गतिकी है। प्रथम-क्रम कैनेटीक्स में, दवा चयापचय की दर रक्त में इसकी एकाग्रता के सीधे आनुपातिक होती है जब चयापचय एंजाइमों का एक छोटा अनुपात प्रक्रिया में शामिल होता है। जैसे-जैसे रक्त में दवा की सांद्रता कम होती जाती है, गतिकी शून्य-क्रम से प्रथम-क्रम गतिकी में बदल सकती है।

इस प्रकार, प्रत्येक व्यक्ति का औषधीय पदार्थों का अपना चयापचय होता है, जो अन्य लोगों से भिन्न होता है। व्यक्तिगत विशेषताएं आनुवंशिक कारकों, आयु, लिंग, यकृत की कार्यक्षमता, रोगी के आहार और सहवर्ती फार्माकोथेरेपी पर निर्भर करती हैं।

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माइक्रोसोमल मोनोऑक्सीजिनेज की गतिविधि, विषहरण के पहले चरण में ज़ेनोबायोटिक्स के बायोट्रांसफॉर्मेशन को उत्प्रेरित करना, साथ ही विषहरण के दूसरे चरण को बनाने वाली संयुग्मन प्रतिक्रियाओं में भाग लेने वाले एंजाइमों की गतिविधि, कई कारकों पर निर्भर करती है। उदाहरण के लिए, शरीर की कार्यात्मक स्थिति, उम्र और लिंग, आहार के आधार पर, गतिविधि में मौसमी और दैनिक उतार-चढ़ाव आदि होते हैं।

हालाँकि, इसका प्रभाव सबसे अधिक स्पष्ट है जैव रासायनिक प्रणालियों का कामकाजविषहरण प्रक्रियाओं के लिए जिम्मेदार, माइक्रोसोमल मोनोऑक्सीजिनेज के प्रेरक और अवरोधकों से संबंधित रसायन हैं। ज़ेनोबायोटिक्स का संयुक्त प्रभाव अक्सर संयोजनों में शामिल यौगिकों के प्रारंभ करनेवाला या निरोधात्मक गुणों द्वारा सटीक रूप से निर्धारित किया जाता है। माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण के प्रेरक या अवरोधक नशे की रोकथाम और उपचार के आधार के रूप में काम कर सकते हैं।

वर्तमान में, लगभग 300 रसायन ज्ञात हैं सम्बन्ध, जिससे माइक्रोसोमल एंजाइमों की गतिविधि में वृद्धि होती है, अर्थात। प्रेरक। ये हैं, उदाहरण के लिए, बार्बिट्यूरेट्स, बाइफिनाइल्स, अल्कोहल और कीटोन्स, पॉलीसाइक्लिक और हैलोजेनेटेड हाइड्रोकार्बन, कुछ स्टेरॉयड और कई अन्य। वे रासायनिक यौगिकों के विभिन्न वर्गों से संबंधित हैं, लेकिन कुछ सामान्य विशेषताएं साझा करते हैं। इस प्रकार, सभी प्रेरक लिपिड-घुलनशील पदार्थ हैं और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की झिल्लियों की ओर उष्णकटिबंधीयता की विशेषता रखते हैं।

प्रेरक हैं substratesमाइक्रोसोमल एंजाइम. प्रेरकों की शक्ति और शरीर में उनके आधे जीवन के बीच सीधा संबंध है। प्रेरकों के पास विदेशी पदार्थों के प्रति एक निश्चित विशिष्टता भी हो सकती है या कार्रवाई का एक व्यापक स्पेक्ट्रम हो सकता है। आप इस सब के बारे में और भी बहुत कुछ निम्नलिखित पुस्तकों और मोनोग्राफ में पढ़ सकते हैं।

ऊपर कही गई अधिकांश बातें इस पर भी लागू होती हैं माइक्रोसोमल मोनोऑक्सीजिनेज अवरोधक, बिल्कुल एल.ए. तियुनोव एट अल द्वारा अध्याय के संदर्भ की तरह। अवरोधकों में रासायनिक यौगिकों के विभिन्न वर्गों के पदार्थ शामिल हैं। एक ओर, ये बहुत जटिल कार्बनिक यौगिक हो सकते हैं, और दूसरी ओर, भारी धातु आयन जैसे सरल अकार्बनिक यौगिक हो सकते हैं। विशेष रूप से, हमने ज्ञात एंटीट्यूमर दवाओं की एंटीट्यूमर गतिविधि को बढ़ाने के लिए ज़ेनोबायोटिक चयापचय के अवरोधक, हाइड्राज़ीन सल्फेट का वर्णन और अभ्यास किया है।

गतिविधि बढ़ाने के लिए अवरोधकों का उपयोग आशाजनक माना जाता है कीटनाशक. दोनों ही मामलों में, अवरोधकों का संशोधित प्रभाव मूल यौगिकों के चयापचय में देरी या रोकथाम पर आधारित होता है, जो अवरोधकों की उचित खुराक और आहार का चयन करते समय प्रभाव की ताकत और गुणवत्ता को बदलना संभव बनाता है।

क्रिया का तंत्र: चयापचय अवरोधक 4 समूहों में विभाजित. पहले समूह में प्रत्यक्ष कार्रवाई के प्रतिवर्ती अवरोधक शामिल हैं: ये एस्टर, अल्कोहल, लैक्टोन, फिनोल, एंटीऑक्सिडेंट आदि हैं। दूसरे समूह में अप्रत्यक्ष कार्रवाई के प्रतिवर्ती अवरोधक शामिल हैं, जो साइटोक्रोम पी के साथ कॉम्प्लेक्स बनाकर अपने चयापचय के मध्यवर्ती उत्पादों के माध्यम से माइक्रोसोमल एंजाइमों को प्रभावित करते हैं। -450. इस समूह में बेंजीन डेरिवेटिव, एल्काइलामाइन, एरोमैटिक एमाइन, हाइड्राजाइन आदि शामिल हैं। तीसरे समूह में अपरिवर्तनीय अवरोधक शामिल हैं जो साइटोक्रोम पी-450 को नष्ट करते हैं - ये पॉलीहैलोजेनेटेड अल्केन्स, ओलेफिन डेरिवेटिव, एसिटिलीन डेरिवेटिव, सल्फर युक्त यौगिक आदि हैं।

अंत में, चौथा समूह शामिल है अवरोधकों, संश्लेषण को रोकना और/या साइटोक्रोम पी-450 के क्षय को तेज करना। समूह के विशिष्ट प्रतिनिधि धातु आयन, प्रोटीन संश्लेषण अवरोधक और पदार्थ हैं जो हीम संश्लेषण को प्रभावित करते हैं।

अभी तक तो हमने सिर्फ चर्चा की है माइक्रोसोमल चयापचय तंत्र के बारे मेंज़ेनोबायोटिक्स। हालाँकि, अन्य, अतिरिक्त-माइक्रोसोमल तंत्र भी हैं। यह दूसरे प्रकार का चयापचय परिवर्तन है, इसमें अल्कोहल, एल्डिहाइड, कार्बोक्जिलिक एसिड, एल्केलामाइन, अकार्बनिक सल्फेट्स, 1,4-नैफ्थोक्विनोन, सल्फ़ोक्साइड, कार्बनिक के गैर-माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण की प्रतिक्रियाएं शामिल हैं। डाइसल्फ़ाइड्स, कुछ एस्टर; इसकी मदद से, एस्टर और एमाइड बॉन्ड का हाइड्रोलिसिस, साथ ही हाइड्रोलाइटिक डीहेलोजनेशन। ज़ेनोबायोटिक्स के एक्स्ट्रामाइक्रोसोमल चयापचय में शामिल कुछ एंजाइम नीचे सूचीबद्ध हैं: मोनोमाइन ऑक्सीडेज, डायमाइन ऑक्सीडेज, अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज, एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज, एल्डिहाइड ऑक्सीडेज, ज़ैंथिन ऑक्सीडेज़, एस्टरेज़, एमिडेज़, पेरोक्सीडेज़, कैटालेज़, आदि। मुख्य रूप से पानी में घुलनशील पदार्थों को ज़ेनोबायोटिक्स द्वारा इस तरह से चयापचय किया जाता है। नीचे कुछ उदाहरण दिए गए हैं।

स्निग्ध अल्कोहलऔर एल्डिहाइड का चयापचय मुख्य रूप से स्तनधारियों के यकृत में होता है। इस प्रकार, शरीर में प्रवेश करने वाले 90-98% इथेनॉल का चयापचय यकृत कोशिकाओं में होता है और केवल 2-10% गुर्दे और फेफड़ों में होता है। इस मामले में, इथेनॉल का हिस्सा ग्लुकुरोनाइड संयुग्मन प्रतिक्रियाओं में प्रवेश करता है और शरीर से उत्सर्जित होता है; दूसरा भाग ऑक्सीडेटिव परिवर्तनों से गुजरता है। इन प्रक्रियाओं का अनुपात जानवर के प्रकार, अल्कोहल की रासायनिक संरचना और उसकी सांद्रता पर निर्भर करता है। एलिफैटिक अल्कोहल की कम सांद्रता के संपर्क में आने पर, शरीर में उनके बायोट्रांसफॉर्मेशन का मुख्य मार्ग अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज की मदद से ऑक्सीडेटिव मार्ग होता है।

ज्यादातर एक्स्ट्रामाइक्रोसोमल चयापचय तंत्रसाइनाइड को विषहरण करने के लिए उपयोग किया जाता है। इस मामले में, मुख्य प्रतिक्रिया सायनो समूह द्वारा थायोसल्फेट अणु से सल्फाइट समूह का विस्थापन है। परिणामी थायोसाइनेट व्यावहारिक रूप से गैर विषैला होता है।

विषहरण तंत्र का विभाजनमाइक्रोसोमल और एक्स्ट्रामाइक्रोसोमल में विभाजन कुछ हद तक मनमाना है। रासायनिक यौगिकों के कई समूहों के चयापचय को मिश्रित किया जा सकता है, जैसा कि अल्कोहल के उदाहरण से पता चलता है। जैसा कि ऊपर संक्षेप में बताया गया है, मोनोऑक्सीजिनेज प्रणाली, जिसमें विभिन्न आइसोफॉर्म के रूप में साइटोक्रोम पी-450 होता है, शरीर के आंतरिक वातावरण को विषाक्त यौगिकों के संचय से बचाता है। ज़ेनोबायोटिक चयापचय के पहले चरण में भाग लेना - पानी में कम घुलनशीलता वाले कम आणविक भार वाले ज़ेनोबायोटिक्स को अधिक घुलनशील यौगिकों में परिवर्तित करना - यह शरीर से उनके निष्कासन की सुविधा प्रदान करता है। हालाँकि, यह कार्य शरीर के लिए एक गंभीर खतरा भी पैदा कर सकता है, जो इतना दुर्लभ नहीं है।

तथ्य यह है कि ऑक्सीकरण प्रतिक्रियाओं का तंत्रयह शरीर में दो प्रकार के मध्यवर्ती प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स के निर्माण के लिए प्रदान करता है। सबसे पहले, ये ऑक्सीजन की आंशिक कमी के उत्पाद हैं: हाइड्रोजन पेरोक्साइड और सुपरऑक्साइड रेडिकल, जो सबसे अधिक प्रतिक्रियाशील हाइड्रोफिलिक रेडिकल के स्रोत हैं। उत्तरार्द्ध कोशिका में विभिन्न प्रकार के अणुओं को ऑक्सीकरण करने में सक्षम हैं। दूसरा प्रकार ऑक्सीकरण योग्य पदार्थों के प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स हैं। कम मात्रा में भी, इन मेटाबोलाइट्स के कुछ दुष्प्रभाव हो सकते हैं: कार्सिनोजेनिक, म्यूटाजेनिक, एलर्जेनिक और अन्य, जो जैविक मैक्रोमोलेक्यूल्स - प्रोटीन, न्यूक्लिक एसिड, बायोमेम्ब्रेन के लिपिड से सहसंयोजक रूप से बंधने की उनकी क्षमता पर आधारित होते हैं। यहां बताई गई परिस्थितियों पर ध्यान बहुत पहले नहीं दिया गया था और इसका मुख्य कारण विषहरण प्रक्रियाओं के आणविक तंत्र के बारे में विचारों का विकास था। लेकिन वास्तव में ये विचार ही थे जिन्होंने कुछ शर्तों के तहत कुछ यौगिकों की उच्च विषाक्तता के कई पहले से समझ से बाहर होने वाले तथ्यों को समझाना संभव बना दिया।

16वीं यूरोपीय कार्यशाला मेंज़ेनोबायोटिक मेटाबॉलिज्म पर (जून 1998) ने संशोधित ज़ेनोबायोटिक विषाक्तता के कई उदाहरण प्रदान किए। विशेष रूप से, 2,6-डाइक्लोरोमिथाइलसल्फोनीलबेंजीन (2,6-डीसीबी) चूहों की घ्राण प्रणाली में विषाक्त मेटाबोलाइट्स बनाता है, लेकिन 2,5-डीसीबी ऐसा नहीं करता है। चूहों के कुछ उपभेदों के जिगर में बेंजीन के चयापचय से विषाक्त मेटाबोलाइट्स का निर्माण होता है, जबकि अन्य में ऐसा नहीं होता है, और यह साइटोक्रोम पी-450 की गतिविधि पर निर्भर करता है। एंटीट्यूमर यौगिकों का चयापचय सक्रियण प्रजातियों के बीच भिन्न होता है; अंतर अलग-अलग व्यक्तियों पर भी लागू हो सकता है। साइटोक्रोम पी-450 आइसोजाइम ज़ेनोबायोटिक चयापचय की गतिशीलता में अंतर निर्धारित करते हैं। विकसित अवधारणाओं के आधार पर, विभिन्न मानव व्यक्तियों के यकृत, फेफड़े, आंतों और गुर्दे के संबंध में ज़ेनोबायोटिक्स के चयापचय और विषाक्तता को निर्धारित करने के लिए एक इन विट्रो परीक्षण प्रणाली प्रस्तावित की गई है। डिसुलफिरम के साथ शराब के उपचार में अनिवार्य चिकित्सीय निगरानी का संकेत दिया गया है: विभिन्न व्यक्तियों में इसके चयापचय की विशेषताओं के आधार पर दवा की चिकित्सीय खुराक निर्धारित करना आवश्यक है, न कि रोगी के शरीर के वजन के आधार पर, जैसा कि प्रथागत है। उदाहरण तीन खंडों वाले टॉक्सिकॉल के विश्वकोश में भी देखे जा सकते हैं।

बायोट्रांसफॉर्मेशन शरीर के एंजाइमों की कार्रवाई के तहत एक दवा की रासायनिक संरचना और भौतिक गुणों में परिवर्तन है। लक्ष्य: गैर-ध्रुवीय लिपोफिलिक यौगिकों को ध्रुवीय हाइड्रोफिलिक यौगिकों में परिवर्तित करके ज़ेनोबायोटिक्स को हटाना (गुर्दे में पुन: अवशोषित नहीं किया जाएगा)

एंजाइम:

माइक्रोसोमल - चिकने ईआर के छोटे उपकोशिकीय टुकड़ों से जुड़े - माइक्रोसोम, जो यकृत ऊतक या आंतों, गुर्दे, फेफड़े, जीएम (कम) के समरूपीकरण के दौरान बनते हैं;

गैर-माइक्रोसोमल - यकृत, आंतों, गुर्दे, जीएम, त्वचा, सीओ के ऊतकों के साइटोसोल, माइटोकॉन्ड्रिया में स्थानीयकृत;

औषधि चयापचय को विभाजित किया गया है: चयापचय परिवर्तन और जैवसंश्लेषण (संयुग्मन)

1) चयापचय परिवर्तन: ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस

ऑक्सीकरण: माइक्रोसोमल एंजाइम सिस्टम की कार्रवाई के तहत (मिश्रित कार्यों का ऑक्सीडेज, मुख्य घटक साइटोक्रोम P450 (केंद्र में ऑक्सीजन के साथ हेमोप्रोटीन) है)। प्रतिक्रिया साइटोक्रोम रिडक्टेस और एनएडीपीएच की भागीदारी के साथ होती है;

आरएच + ओ(2) + एनएडीपीएच + एच+ =>आरओएच + एच(2)ओ + एनएडीपी+

विभिन्न साइटोक्रोम आइसोन्ज़ाइम हैं, उन्हें परिवारों और उप-परिवारों में समूहीकृत किया गया है और उन्हें CYP1A1 नामित किया गया है... कुछ सख्ती से विशिष्ट हैं, कुछ नहीं हैं; CYP3A4 की भागीदारी से यकृत में दवाओं की सबसे बड़ी मात्रा का चयापचय होता है;

गैर-माइक्रोसोमल एंजाइमों के प्रभाव में:

एमएओ-ए: कैटेकोलामाइन का डीमिनेशन

अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज: इथेनॉल -> एसीटैल्डिहाइड

ज़ैंथिन ऑक्सीडेज: प्यूरीन बेस का हाइड्रॉक्सिलेशन

वसूली:दवा के अणु में H+ जोड़ना या O- को हटाना

माइक्रोसोमल एंजाइम (क्लोरैम्फेनिकॉल की कमी)।

गैर-माइक्रोसोमल (क्लोरल हाइड्रेट की कमी, आंतों के मेसालजीन रिडक्टेस)

हाइड्रोलिसिस:एस्टर, एमाइड और फॉस्फेट बांड के टूटने की ओर जाता है

अधिकांश गैर-माइक्रोसोमल एंजाइम (एस्टरेज़, एमिडेस, फॉस्फेटेस - प्रोकेन, बेंज़ोकेन)

माइक्रोसोमल एंजाइम (एमिडेस - प्रोकेनामाइड)

चयापचय परिवर्तन का परिणाम: प्रारंभिक पदार्थों की विषाक्तता में कमी, प्रोड्रग्स (एनालाप्रिल, वैलेसीक्लोविर) से सक्रिय मेटाबोलाइट्स का निर्माण, विषाक्त यौगिकों का संभावित गठन (पैरासिटामोल, निष्क्रियता - ग्लूटाथियोन)

2) बायोसिंथेटिक परिवर्तन: अंतर्जात यौगिकों (ग्लुकुरोनिक, सल्फ्यूरिक एसिड, ग्लूटाथियोन, ग्लाइसिन) या अत्यधिक ध्रुवीय रासायनिक समूहों (एसिटाइल, मिथाइल) के अवशेषों को दवा अणुओं या उनके मेटाबोलाइट्स के कार्यात्मक समूहों में जोड़ा जाता है। प्रतिक्रियाएं यकृत और अन्य ऊतकों (आंतों...) के माइक्रोसोमल और गैर-माइक्रोसोमल एंजाइमों की भागीदारी के साथ होती हैं, मुख्य रूप से ट्रांसफ़ेज़।

ग्लुकुरोनिक एसिड: यूरिडीन-डाई-फॉस्फेट-ग्लुकुरोनील-टी-एफ में सब्सट्रेट विशिष्टता कम होती है (कई दवाएं, बिलीरुबिन, थायराइड हार्मोन), पित्त के साथ संयुग्मित पदार्थ आंत में उत्सर्जित होते हैं।

सल्फ्यूरिक एसिड: सल्फो-टी-एफ मुख्य रूप से फेनोलिक यौगिक, कैटेकोलामाइन, स्टेरॉयड हार्मोन, थायराइड हार्मोन;

ग्लूटाथियोन: साइटोसोल में ग्लूटाथियोन-एसएच-एस-टी-एफ, एपॉक्साइड्स, क्विनोन, पेरासिटामोल के विषाक्त मेटाबोलाइट के साथ प्रतिक्रिया।

जैवसंश्लेषक परिवर्तन का परिणाम: दवाओं की गतिविधि और विषाक्तता में कमी (मिनोक्सिडिल, मॉर्फिन को छोड़कर)

जैवपरिवर्तन को प्रभावित करने वाले कारक:

लिंग (माइक्रोसोमल एंजाइमों का संश्लेषण एण्ड्रोजन द्वारा नियंत्रित होता है => पुरुषों में उनकी गतिविधि अधिक होती है, इथेनॉल, एस्ट्रोजेन और बेंजोडायजेपाइन तेजी से चयापचय होते हैं)

आयु (माइक्रोसोमल एंजाइमों की गतिविधि जीवन के 1-6 महीने तक सामान्य स्तर तक पहुंच जाती है, और बूढ़े लोगों में कम हो जाती है)

शारीरिक स्थिति (यकृत रोग, हृदय विफलता, मधुमेह, हाइपर या हाइपोथायरायडिज्म)

अन्य दवाएं लेने से (माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण के प्रेरक: फेनोबार्बिटल और रिफैम्पिसिन COCs के चिकित्सीय प्रभाव में कमी का कारण बनते हैं, क्रोनिक अल्कोहल का सेवन, आइसोनियाज़िड पेरासिटामोल की विषाक्तता में वृद्धि का कारण बनता है; अवरोधक: सिमेटिडाइन, मैक्रोलाइड्स, एज़ोल्स, सिप्रोफ्लोक्सासिन में कमी का कारण बनता है) वारफारिन के ऑक्सीकरण, एज़ोल्स साइक्लोस्पोरिन के नेफ्रोटॉक्सिक प्रभाव में वृद्धि का कारण बनते हैं, ओमेप्राज़ोल क्लोपिडोग्रेल की प्रभावशीलता में कमी का कारण बनता है; प्रेरक अंगूर के रस और सेंट जॉन पौधा जड़ी बूटी से फुरानोकौमरिन भी हैं)

आनुवंशिक कारक (साइटोक्रोम p450 आइसोन्ज़ाइम जीन की आनुवंशिक बहुरूपता, एसिटाइल-टी-पीएच की कमी, सल्फोनामाइड्स, आइसोनियाज़िड लेने पर दुष्प्रभावों में वृद्धि का कारण बनती है, सल्फोनामाइड्स लेने पर एरिथ्रोसाइट जी 6-पीडीजी की कमी, क्लोरैम्फेनिकॉल उष्णकटिबंधीय के निवासियों में हेमोलिटिक एनीमिया का कारण बनता है और उपोष्णकटिबंधीय)

नौवीं. दवाओं की जैव उपलब्धता- प्रशासित दवा की खुराक का वह हिस्सा जो प्रणालीगत रक्त प्रवाह तक पहुंचता है, प्रतिशत के रूप में व्यक्त किया जाता है; पैरेंट्रल प्रशासन के साथ इसे 100% माना जाता है, आंतरिक प्रशासन के साथ यह आमतौर पर कम हो जाता है, कारण:

हाइड्रोक्लोरिक एसिड, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल एंजाइमों का प्रभाव

यौगिकों की हाइड्रोफिलिसिटी और ध्रुवीयता (बीटा-लैक्टम एंटीबायोटिक्स)

आंतों की दीवार में चयापचय (लेवोडोपा को डीओपीए डिकारबॉक्साइलेज की कार्रवाई के तहत डोपामाइन में परिवर्तित किया जाता है, डिगॉक्सिन को आंतों के माइक्रोफ्लोरा द्वारा चयापचय किया जाता है)

· पी-ग्लाइकोप्रोटीन सब्सट्रेट (डिगॉक्सिन) को हटाना

· यकृत से गुजरने पर उन्मूलन (नाइट्रोग्लिसरीन 90% तक समाप्त हो जाता है)

टेबलेट खुराक प्रपत्र से अपूर्ण रिहाई

एनबी! विभिन्न परिस्थितियों में उत्पादित फार्मास्युटिकल समकक्ष दवाएं जैवउपलब्धता, अवशोषण दर में भिन्न हो सकती हैं => दवाएं जैवसमतुल्य होनी चाहिए (समान जैवउपलब्धता, रक्त में अधिकतम एकाग्रता प्राप्त करने की समान दर)

एक दवा प्रस्तावित की गई है जो मानव यकृत में माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस की गतिविधि को बढ़ाती है। इसका उपयोग पदार्थों के साथ विभिन्न नशा के उपचार और रोकथाम में किया जा सकता है, जिसका बायोट्रांसफॉर्मेशन ऑक्सीकरण प्रणाली के एंजाइमों की गतिविधि पर निर्भर करता है। ज़ाइमेडोन (एन-α-ऑक्सीएथाइल)-4,6-डाइमिथाइल-1,2-डायहाइड्रो-2-ऑक्सोपाइरीमिडीन), जिसे पहले व्यापक स्पेक्ट्रम वाली जैविक क्रिया और कम विषाक्तता वाली दवा के रूप में जाना जाता था, को ऐसी दवा के रूप में प्रस्तावित किया गया है। ज़ाइमेडॉन मानव यकृत में माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस की गतिविधि को बढ़ाता है, और इसका उत्प्रेरण प्रभाव फेनोबार्बिटल द्वारा प्रेरण के बराबर होता है। 2 टेबल

आविष्कार चिकित्सा से संबंधित है, विशेष रूप से दवाओं से जो मानव यकृत में माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज की गतिविधि को बढ़ाते हैं, और इसका उपयोग पदार्थों के साथ विभिन्न बीमारियों और नशा के उपचार और रोकथाम में किया जा सकता है, जिसका बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों की गतिविधि पर निर्भर करता है। ऑक्सीकरण प्रणाली.

जैसा कि ज्ञात है, बायोट्रांसफॉर्मेशन से गुजरने वाले औषधीय पदार्थों के शरीर से उन्मूलन की दर इस प्रकार के चयापचय के लिए जिम्मेदार एंजाइम सिस्टम की गतिविधि पर निर्भर करती है। यकृत में स्थानीयकृत मुख्य एंजाइम प्रणालियों में से एक माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस की प्रणाली है। ऑक्सीकरण की दर निर्धारित करने के लिए एंटीपाइरिन का उपयोग अक्सर एक परीक्षण दवा के रूप में किया जाता है।

वर्तमान में, ऑक्सीकरण प्रक्रिया के प्रेरकों की एक बड़ी संख्या ज्ञात है [खलीलोव ई.एम. शरीर में दवाओं के चयापचय के बारे में आधुनिक विचार, आणविक औषध विज्ञान में लघु पाठ्यक्रम, एड। सर्गेइवा पी.वी., मॉस्को मेडिकल इंस्टीट्यूट। एन.आई. पिरोगोवा, मॉस्को, 1975, 340 पीपी.; बोल्शेव वी.एन., दवा चयापचय एंजाइमों के प्रेरक और अवरोधक, फार्माकोलॉजी और टॉक्सिकोलॉजी, 1980, नंबर 3], माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस के संश्लेषण को प्रेरित करके दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन की गतिविधि को बढ़ाते हैं।

इनमें ऐसे पदार्थ शामिल हैं जो माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस के संश्लेषण को प्रेरित करके दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन की गतिविधि को बढ़ाते हैं:

ए) फेनोबार्बिटल समूह, रिफैम्पिसिन, डिफेनहाइड्रामाइन, डायजेपाम, डिफेनिन, नाइट्रोग्लिसरीन (ऑटोइंड्यूसर);

बी) पॉलीसाइक्लिक (कार्सिनोजेनिक) हाइड्रोकार्बन;

ग) स्टेरॉयड हार्मोन;

और पदार्थ जो यकृत के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन की गतिविधि को कम करते हैं:

ए) मोनोमाइन ऑक्सीडेज अवरोधक;

बी) एटाज़ोल, कोबाल्ट क्लोराइड, एच2 हिस्टामाइन ब्लॉकर्स, क्लोरैम्फेनिकॉल, -एड्रीनर्जिक ब्लॉकर्स, एरिथ्रोमाइसिन, एमिडारोन, लिडोकेन।

यह ज्ञात है कि उपयोग किए जाने वाले प्रेरक (उदाहरण के लिए, फेनोबार्बिटल) मानव शरीर पर नकारात्मक प्रभाव डाल सकते हैं, जिससे उनींदापन, लत आदि हो सकती है। [माशकोवस्की एम.डी. दवाइयाँ। टी.2. - एम.: न्यू वेव, 2000. - 648 पी.]

दावा किए गए आविष्कार का उद्देश्य मानव यकृत में माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस की गतिविधि को बढ़ाने के लिए एक नई दवा है, जो ज्ञात प्रेरक दवाओं के शस्त्रागार का विस्तार करता है।

तकनीकी परिणाम में ज़ाइमेडॉन दवा लेते समय मानव जिगर में माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस की गतिविधि को बढ़ाना शामिल है।

ज़ाइमेडोन सूत्र का N-(-ऑक्सीएथाइल)-4,6-डाइमिथाइल-1,2-डायहाइड्रो-2-ऑक्सोपाइरीमिडीन है:

और यह पिरिमिडीन न्यूक्लियोसाइड्स के सबसे सरल गैर-ग्लाइकोसाइड एनालॉग्स में से एक है। दवा में जैविक कार्रवाई का एक विस्तृत स्पेक्ट्रम है, ज़ाइमेडोन की विषाक्तता बेहद कम एलडी 50 है - प्रशासन के विभिन्न तरीकों के साथ विभिन्न जानवरों के लिए 6500 से 20000 मिलीग्राम / किग्रा तक [इज़मेलोव एस.जी. और अन्य। नैदानिक ​​​​अभ्यास में ज़ाइमेडॉन। निज़नी नोवगोरोड: पब्लिशिंग हाउस एनजीएमए 2001]। 7 दिसंबर 1993 के स्वास्थ्य मंत्रालय संख्या 287 के आदेश द्वारा, ज़ाइमेडॉन को दवा में उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया था और दवाओं के रजिस्टर में शामिल किया गया था।

प्रस्तावित समाधान का तकनीकी परिणाम ऑक्सीकरण प्रक्रियाओं को प्रेरित करने के लिए 7 दिनों के पाठ्यक्रम में 1.5 ग्राम की दैनिक खुराक में दवा ज़ाइमेडोन का उपयोग करके प्राप्त किया जाता है, जो इसे मानव में माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस की गतिविधि को बढ़ाने में सक्षम दवा के रूप में आशाजनक बनाता है। जिगर। ज़ाइमेडॉन का उपयोग करते समय किसी भी दुष्प्रभाव की पहचान नहीं की गई।

ऑक्सीकरण की दर का मूल्यांकन लेखकों द्वारा पहले विकसित एक विधि द्वारा किया गया था - एक संशोधित एंटीपायरिन परीक्षण का उपयोग करके, जिसके दौरान लार में एंटीपायरिन की एकाग्रता निर्धारित की गई थी। एक ऑक्सीकरण परीक्षण दवा - एंटीपायरिन - 0.6 ग्राम की खुराक में एक बार मौखिक रूप से रोगियों को निर्धारित की गई थी [एवगेनिवे एम.आई., गार्मोनोव एस.यू., शिटोवा एन.एस., पोगोरेल्टसेव वी.आई. शरीर की चयापचय प्रणालियों की एंजाइमिक गतिविधि का बायोफार्मास्युटिकल विश्लेषण // कज़ान स्टेट टेक्नोलॉजिकल यूनिवर्सिटी का बुलेटिन। - 2004. - नंबर 1-2। - पी.74-81; गारमोनोव एस.यू., किसेलेवा टी.ए., सालिखोव आई.जी., एवगेनिएव एम.आई., शितोवा एन.एस., पोलेखिना वी.आई., पोगोरेल्टसेव वी.आई. टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस // निज़नी नोवगोरोड मेडिकल जर्नल वाले रोगियों में एसिटिलीकरण और ऑक्सीकरण फेनोटाइप का आकलन। - 2005. - संख्या 3. - पी.29-35.]

ज़ाइमेडोन द्वारा मानव जिगर में माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज का प्रेरण, परीक्षण दवा के प्रशासन के पहले और बाद में दैनिक खुराक पर इंड्यूसर ज़ाइमेडॉन लेने के 12 घंटे के भीतर लार में उत्सर्जित एंटीपायरिन की संचयी मात्रा के सापेक्ष प्रतिशत के रूप में व्यक्त किया गया था। 7 दिनों के लिए 1.5 ग्राम।

अध्ययन 8 स्वस्थ स्वयंसेवकों के एक समूह में आयोजित किया गया था।

मानव यकृत में माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस की गतिविधि निर्धारित करने की विधि।

एंटीपाइरिन को एक स्वयंसेवक को सुबह खाली पेट 0.6 ग्राम की खुराक में एक बार मौखिक रूप से दिया जाता है। परीक्षण दवा लेने के बाद 12 घंटे तक हर 3 घंटे में लार एकत्र की जाती है। प्रति घंटा लार के नमूनों में, एंटीपायरिन सामग्री स्पेक्ट्रोफोटोमेट्रिक विधि द्वारा निर्धारित की जाती है। प्राप्त आंकड़ों के आधार पर, गतिज वक्रों का निर्माण किया जाता है, 12 घंटों में लार में उत्सर्जित एंटीपायरिन की संचयी मात्रा की गणना की जाती है, और लार में निहित एंटीपाइरिन की मात्रा एक अंशांकन ग्राफ का उपयोग करके निर्धारित की जाती है।

लार में एंटीपायरिन की मात्रा को फिर से निर्धारित करने से पहले 7 दिनों के लिए ज़ाइमेडॉन को 1.5 ग्राम (दिन में 3 बार, 0.5 ग्राम) की दैनिक खुराक में लिया जाता है। 7 दिनों के बाद, ऊपर वर्णित विधि (एंटीपायरिन परीक्षण) का उपयोग करके एंटीपायरिन की उत्सर्जित मात्रा फिर से निर्धारित की जाती है।

सी कुल 1 - इंड्यूसर लेने से 12 घंटे के भीतर लार में उत्सर्जित एंटीपाइरिन (एमसीजी) की संचयी मात्रा;

सी कुल 2 - इंड्यूसर लेने के 12 घंटे के भीतर लार में उत्सर्जित एंटीपाइरिन (एमसीजी) की संचयी मात्रा।

विधि की क्रिया को विशिष्ट कार्यान्वयन के निम्नलिखित उदाहरणों द्वारा दर्शाया गया है।

कयूमोवा का मरीज़ एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

एंटीपाइरिन को रोगी को 0.6 ग्राम की खुराक में एक बार मौखिक रूप से दिया जाता है। परीक्षण दवा लेने के बाद 12 घंटे तक हर तीन घंटे में लार एकत्र की जाती है। ठोस कणों को तलछट करने के लिए लार को 10 मिनट तक सेंट्रीफ्यूज किया जाता है। परखनली में 2 मिली सतह पर तैरनेवाला तरल, 2 मिली आसुत जल, 2 मिली जिंक अभिकर्मक, 2 मिली 0.75 एन पोटेशियम हाइड्रॉक्साइड (बूंद-बूंद) डालें। घोल को 30 सेकंड तक हिलाएं। इसके बाद, 15 मिनट के लिए सेंट्रीफ्यूजेशन किया जाता है। प्रत्येक नमूने के 3 मिलीलीटर शुद्ध सतह पर तैरनेवाला को परीक्षण ट्यूबों में स्थानांतरित किया जाता है और 25 डिग्री सेल्सियस के तापमान पर 5 मिनट के लिए थर्मोस्टेट में रखा जाता है। फिर, थर्मोस्टेट से नमूना हटाए बिना, 0.05 मिली 4 एन सल्फ्यूरिक एसिड और 0.1 मिली 0.2% सोडियम नाइट्राइट घोल मिलाएं। ऊष्मायन 20 मिनट तक जारी रहता है। इसके बाद, ऑप्टिकल घनत्व को 350 एनएम की तरंग दैर्ध्य पर स्पेक्ट्रोफोटोमीटर का उपयोग करके मापा जाता है। उत्सर्जित एंटीपायरिन की मात्रा अंशांकन चार्ट का उपयोग करके निर्धारित की जाती है। संदर्भ समाधान ऊपर वर्णित नमूने के अनुसार, परीक्षण दवा लेने से पहले रोगी से ली गई लार से तैयार किया गया समाधान है।

अगले दिन, रोगी को दिन में 3 बार 0.5 ग्राम की खुराक पर ज़ाइमेडॉन दवा दी जाती है। कोर्स 7 दिनों तक चलता है. 7 दिनों के बाद, ऊपर वर्णित विधि का उपयोग करके एंटीपायरिन की उत्सर्जित मात्रा फिर से निर्धारित की जाती है।

प्रेरण (%) की गणना सूत्र 1 का उपयोग करके की जाती है:

सी कुल 1 - ज़ाइमेडोन लेने से पहले 12 घंटे के भीतर लार में उत्सर्जित एंटीपाइरिन (एमसीजी) की संचयी मात्रा;

सी कुल 2 - ज़ाइमेडोन लेने के 12 घंटे के भीतर लार में उत्सर्जित एंटीपाइरिन (एमसीजी) की संचयी मात्रा।

परिणाम को तालिका एक में दिखाया गया है।

2-8 रोगियों के जिगर में माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस की गतिविधि का निर्धारण उदाहरण 1 के समान ही किया गया था। परिणाम तालिका 1 में दिखाए गए हैं।

मरीज़ इब्रागिमोव एक स्वस्थ स्वयंसेवक हैं।

सिमरडोव का मरीज़ एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

मोतीगुलिना का मरीज़ एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

मरीज़ यारुलिना एक स्वस्थ स्वयंसेवक हैं।

रोगी याकोवलेव - स्वस्थ स्वयंसेवक

मरीज़ सुल्तानबेकोव एक स्वस्थ स्वयंसेवक हैं।

कलायबाशेव का मरीज़ एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

ज़ाइमेडॉन लेते समय ऑक्सीडेटिव एंजाइमों की गतिविधि में वृद्धि की तुलना करने के लिए, एंटीपाइरिन के फार्माकोकाइनेटिक्स पर फेनोबार्बिटल की ऑक्सीकरण प्रक्रिया के ज्ञात प्रेरक के प्रभाव का परीक्षण किया गया था। फेनोबार्बिटल को तीन दिनों के लिए दिन में 3 बार 0.03 ग्राम की खुराक पर मौखिक रूप से प्रशासित किया गया था, जो एंटीस्पास्मोडिक और शामक प्रभाव के लिए दवा में उपयोग की जाने वाली मानक औषधीय खुराक से मेल खाती है [माशकोवस्की एम.डी. दवाइयाँ। टी.2. - एम.: न्यू वेव, 2000. - 648 पी.]। फेनोबार्बिटल इंडक्शन 0.09 ग्राम की दैनिक खुराक में फेनोबार्बिटल लेने से पहले और बाद में लार में निहित एंटीपायरिन की संचयी मात्रा के अनुपात से निर्धारित किया गया था। अध्ययन 5 स्वस्थ स्वयंसेवकों (ज़ाकिरोवा, वैलिटोवा, शिटोवा, एर्मोलाएवा,) के एक समूह में किए गए थे। गैलियुतदीनोव - उदाहरण 9-13)। प्रेरण (%) की गणना सूत्र 1 का उपयोग करके की जाती है:

सी कुल 1 - फेनोबार्बिटल लेने से 12 घंटे के भीतर लार में उत्सर्जित एंटीपाइरिन (एमसीजी) की संचयी मात्रा;

सी कुल 2 - फेनोबार्बिटल लेने के 12 घंटे के भीतर लार में उत्सर्जित एंटीपाइरिन (एमसीजी) की संचयी मात्रा।

परिणामों को तालिका दो में दर्शाया गया है।

ज़ाकिरोव का मरीज़ एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

उदाहरण 10.

वैलिटोव का मरीज़ एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

उदाहरण 11.

शिटोव का मरीज़ एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

उदाहरण 12.

एर्मोलेव का मरीज एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

उदाहरण 13.

रोगी गैलियुतदीनोव एक स्वस्थ स्वयंसेवक है।

प्राप्त परिणामों से पता चलता है कि ज़ाइमेडॉन के उपयोग से मानव यकृत में माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस की गतिविधि को बढ़ाना संभव हो जाता है, और ज़ाइमेडॉन के कारण होने वाला उत्प्रेरण प्रभाव फेनोबार्बिटल द्वारा प्रेरण के बराबर होता है।

लीवर माइक्रोसोमल ऑक्सीडेज के प्रेरक के रूप में ज़ाइमेडॉन का उपयोग दवाओं के साथ तीव्र और पुरानी नशा की रोकथाम और उपचार में प्रभावी है, जिसका बायोट्रांसफॉर्मेशन ऑक्सीकरण प्रणाली के एंजाइमों की गतिविधि पर निर्भर करता है।

इंड्यूसर ज़ाइमेडॉन का उपयोग करके ऑक्सीडेटिव एंजाइमों की गतिविधि का विनियमन इसकी कम विषाक्तता के कारण इंड्यूसर की अधिक मात्रा के दृष्टिकोण से सुरक्षित है।

तालिका नंबर एक
ज़ाइमेडोन के प्रभाव में मानव यकृत में माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस का प्रेरण
उदाहरण संख्या	नमूना नं.	ए (ऑप्टिकल घनत्व)		Ctot.1 (उत्सर्जित एंटीपाइरिन कुल की संचयी मात्रा), एमसीजी	ए (ऑप्टिकल घनत्व)	सी (उत्सर्जित एंटीपायरिन की मात्रा), एमसीजी	Ctot.2 (उत्सर्जित एंटीपाइरिन कुल की संचयी मात्रा), एमसीजी	प्रेरण, %
1	1	0,185	9,893	29,678	0,100	5,347	16,842	43,25
	2	0,190	10,160		0,060	3,208
	3	0,120	6,417		0,105	5,614
	4	0,060	3,208		0,050	2,673
2	1	0,015	0,802	7,486	0,040	2,139	6,401	14,49
	2	0,045	2,406		0,060	3,208
	3	0,040	2,139		0,010	0,534
	4	0,040	2,139		0,010	0,534
3	1	0,140	7,486	21,121	0,035	1,871	9,356	55,70
	2	0,070	3,743		0,075	4,010
	3	0,105	5,614		0,025	1,336
	4	0,080	4,278		0,040	2,139
4	1	0,250	13,360	35,273	0,145	7,754	31,817	9,79
	2	0,210	11,220		0,130	6,951
	3	0,130	6,950		0,160	8,556
	4	0,070	3,743		0,160	8,556
5	1	0,025	1,336	12,565	0,030	1,604	8,554	68,07
	2	0,100	5,347		0,035	1,871
	3	0,080	4,278		0,075	4,010
	4	0,030	1,604		0,020	1,069
6	1	0,075	4,010	12,298	0,040	2,139	4,544	63,05
	2	0,12	6,417		0,010	0,534
	3	0,020	1,069		0,030	1,604
	4	0,015	0,802		0,005	0,267
7	1	0,080	4,278	15,240	0,060	3,208	10,158	33,19
	2	0,120	6,417		0,025	1,336
	3	0,040	2,139		0,060	3,208
	4	0,045	2,406		0,045	2,406
8	1	0,045	2,406	11,495	0,015	0,802	2,405	79,07
	2	0,045	2,406		0,02	1,069
	3	0,100	5,347		0,005	0,267
	4	0,025	1,336		0,005	0,267

तालिका 2 फेनोबार्बिटल द्वारा मानव यकृत माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस का प्रेरण
उदाहरण	Ctot1 (इंड्यूसर लेने से पहले उत्सर्जित एंटीपायरिन की संचयी मात्रा), एमसीजी	Ctot2 (इंड्यूसर लेने के बाद उत्सर्जित एंटीपायरिन की संचयी मात्रा), एमसीजी	प्रेरण, %
9	13,635	3,474	74,52
10	10,159	7,217	28,95
11	13,635	4,544	66,67
12	17,646	7,217	59,10
13	20,854	13,635	34,62

दावा

मानव यकृत में माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस की गतिविधि को बढ़ाने के लिए ज़ाइमेडॉन का उपयोग।

एंजाइम विशिष्ट प्रोटीन होते हैं जो जैव रासायनिक प्रतिक्रियाओं में भाग लेते हैं और अपने पाठ्यक्रम को तेज़ या धीमा कर सकते हैं। वसा, प्रोटीन और कार्बोहाइड्रेट के चयापचय में अपनी महत्वपूर्ण भूमिका के कारण यकृत बड़ी संख्या में इन यौगिकों का उत्पादन करता है। उनकी गतिविधि जैव रासायनिक रक्त परीक्षण के परिणामों से निर्धारित होती है। ऐसे अध्ययन लीवर की स्थिति का आकलन करने और कई बीमारियों के निदान के लिए महत्वपूर्ण हैं।

यह क्या है?

लिवर एंजाइम जैविक रूप से सक्रिय प्रोटीन का एक समूह है जो विशेष रूप से इस अंग की कोशिकाओं द्वारा उत्पादित किया जा सकता है। वे आंतरिक या बाहरी झिल्ली पर, कोशिकाओं के अंदर या रक्त में पाए जा सकते हैं। एंजाइमों की भूमिका के आधार पर, उन्हें कई श्रेणियों में विभाजित किया गया है:

• हाइड्रोलेज़ - जटिल यौगिकों के अणुओं में टूटने को तेज करता है;
• सिंथेटेस - सरल पदार्थों से जटिल जैविक यौगिकों के संश्लेषण की प्रतिक्रियाओं में भाग लेते हैं;
• ट्रांसफ़रेज़ - झिल्ली के पार अणुओं के परिवहन में भाग लेते हैं;
• ऑक्सीरिडक्टेस - सेलुलर स्तर पर रेडॉक्स प्रतिक्रियाओं के सामान्य पाठ्यक्रम के लिए मुख्य स्थिति हैं;
• आइसोमेरेज़ - सरल अणुओं के विन्यास को बदलने की प्रक्रियाओं के लिए आवश्यक;
• लाइसेस - अणुओं के बीच अतिरिक्त रासायनिक बंधन बनाते हैं।

महत्वपूर्ण! एंजाइमों की गतिविधि अन्य यौगिकों (सह-कारकों) की उपस्थिति से भी प्रभावित होती है। इनमें प्रोटीन, विटामिन और विटामिन जैसे पदार्थ शामिल हैं।

लिवर एंजाइम समूह

सेलुलर चयापचय प्रक्रियाओं में उनका कार्य यकृत एंजाइमों के स्थानीयकरण पर निर्भर करता है। इस प्रकार, माइटोकॉन्ड्रिया ऊर्जा विनिमय में शामिल होते हैं, दानेदार एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम प्रोटीन को संश्लेषित करता है, चिकनी एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम वसा और कार्बोहाइड्रेट को संश्लेषित करता है, और हाइड्रॉलेज़ प्रोटीन लाइसोसोम पर स्थित होते हैं। लीवर द्वारा उत्पादित सभी एंजाइम रक्त में पाए जा सकते हैं।

एंजाइम क्या कार्य करते हैं और वे शरीर में कहाँ स्थित हैं, इसके आधार पर उन्हें 3 बड़े समूहों में विभाजित किया जाता है:

• स्रावी - यकृत कोशिकाओं द्वारा स्राव के बाद, वे रक्त में प्रवेश करते हैं और यहां अधिकतम एकाग्रता (रक्त के थक्के जमने वाले कारक, कोलिनेस्टरेज़) में होते हैं;
• संकेतक - आम तौर पर कोशिकाओं के अंदर समाहित होते हैं और रक्त में तभी जारी होते हैं जब वे क्षतिग्रस्त हो जाते हैं, इसलिए वे यकृत रोगों (एएलटी, एएसटी और अन्य) में जिगर की क्षति की डिग्री के संकेतक के रूप में काम कर सकते हैं;
• उत्सर्जन - पित्त के साथ यकृत से उत्सर्जित होता है, और रक्त में उनके स्तर में वृद्धि इन प्रक्रियाओं के उल्लंघन का संकेत देती है।

प्रत्येक एंजाइम लीवर की स्थिति का निदान करने के लिए महत्वपूर्ण है। उनकी गतिविधि तब निर्धारित की जाती है जब अंतर्निहित यकृत विकृति का संदेह होता है और यकृत ऊतक को नुकसान की डिग्री का आकलन किया जाता है। अधिक संपूर्ण चित्र प्राप्त करने के लिए पाचन एंजाइमों, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल एंजाइमों, अग्नाशयी और पित्त पथ एंजाइमों के निदान की भी आवश्यकता हो सकती है।

लीवर एंजाइम निर्धारित करने के लिए सुबह खाली पेट एकत्र किए गए शिरापरक रक्त की आवश्यकता होती है।

एंजाइम जो यकृत रोगों के निदान के लिए निर्धारित होते हैं

यकृत रोगों के निदान में रक्त जैव रसायन एक महत्वपूर्ण चरण है। इस अंग में सभी रोग प्रक्रियाएं कोलेस्टेसिस या साइटोलिसिस की घटना के साथ हो सकती हैं। पहली प्रक्रिया पित्त के बहिर्वाह का उल्लंघन है, जो हेपेटोसाइट्स द्वारा स्रावित होता है। अन्य विकारों में, स्वस्थ सेलुलर तत्व नष्ट हो जाते हैं और उनकी सामग्री रक्त में छोड़ दी जाती है। रक्त में यकृत एंजाइमों की उपस्थिति और मात्रा से, रोग की अवस्था और हेपेटोबिलरी पथ के अंगों में रोग संबंधी परिवर्तनों की प्रकृति निर्धारित की जा सकती है।

कोलेस्टेसिस के संकेतक

कोलेस्टेसिस सिंड्रोम (पित्त स्राव में कठिनाई) सूजन संबंधी यकृत रोगों, बिगड़ा हुआ पित्त स्राव और पित्त पथ की विकृति के साथ होता है। ये घटनाएँ जैव रासायनिक विश्लेषण में निम्नलिखित परिवर्तनों का कारण बनती हैं:

• उत्सर्जन एंजाइम बढ़ जाते हैं;
• बिलीरुबिन, पित्त एसिड, कोलेस्ट्रॉल और फॉस्फोलिपिड सहित पित्त घटक भी बढ़ जाते हैं।

पित्त नलिकाओं (सूजन ऊतक, नियोप्लाज्म, पत्थर) पर यांत्रिक दबाव, उनके लुमेन के संकुचन और अन्य घटनाओं से पित्त का बहिर्वाह बाधित हो सकता है। रक्त मापदंडों में विशिष्ट परिवर्तनों का एक सेट पित्ताशय और पित्त पथ की स्थिति के अधिक विस्तृत अध्ययन का आधार बन जाता है।

साइटोलिसिस के संकेतक

साइटोलिसिस (हेपेटोसाइट्स का विनाश) संक्रामक और गैर-संक्रामक हेपेटाइटिस के दौरान या विषाक्तता के दौरान हो सकता है। इस मामले में, कोशिकाओं की सामग्री जारी हो जाती है, और संकेतक एंजाइम रक्त में दिखाई देते हैं। इनमें एएलटी (एलेनिन एमिनोट्रांस्फरेज़), एएसटी (एस्पार्टेट एमिनोट्रांस्फरेज़), एलडीएच (लैक्टेट डिहाइड्रोजनेज) और एल्डोलेज़ शामिल हैं। रक्त में इन यौगिकों का स्तर जितना अधिक होगा, अंग पैरेन्काइमा को क्षति की सीमा उतनी ही अधिक होगी।

क्षारीय फॉस्फेट का निर्धारण

क्षारीय फॉस्फेट, जो रक्त में पाया जाता है, न केवल यकृत मूल का हो सकता है। इस एंजाइम की थोड़ी मात्रा अस्थि मज्जा द्वारा निर्मित होती है। यदि क्षारीय फॉस्फेट और गामा-जीजीटी के स्तर में एक साथ वृद्धि होती है तो हम यकृत रोगों के बारे में बात कर सकते हैं। इसके अतिरिक्त, बिलीरुबिन के स्तर में वृद्धि का पता लगाया जा सकता है, जो पित्ताशय की थैली की विकृति का संकेत देता है।

रक्त में गामा-ग्लूटामाइल ट्रांसपेप्टिडेज़

जीजीटी आमतौर पर क्षारीय फॉस्फेट के साथ बढ़ता है। ये संकेतक कोलेस्टेसिस के विकास और पित्त प्रणाली के संभावित रोगों का संकेत देते हैं। यदि इस एंजाइम को अलगाव में ऊंचा किया जाता है, तो शराब या अन्य विषाक्तता के प्रारंभिक चरण में यकृत के ऊतकों को मामूली क्षति होने का खतरा होता है। अधिक गंभीर विकृति के साथ, यकृत एंजाइमों में एक साथ वृद्धि देखी जाती है।

अंतिम निदान केवल एक व्यापक परीक्षा के आधार पर किया जा सकता है, जिसमें अल्ट्रासाउंड भी शामिल है

लिवर ट्रांसएमिनेस (ALT, AST)

ALT (एलेनिन एमिनोट्रांस्फरेज़) सबसे विशिष्ट लीवर एंजाइम है। यह अन्य अंगों (गुर्दे, हृदय) के साइटोप्लाज्म में पाया जाता है, लेकिन यह यकृत पैरेन्काइमा में सबसे बड़ी सांद्रता में मौजूद होता है। रक्त में इसकी वृद्धि विभिन्न बीमारियों का संकेत दे सकती है:

• हेपेटाइटिस, जिगर की क्षति के साथ नशा, सिरोसिस;
• हृद्पेशीय रोधगलन;
• हृदय प्रणाली के पुराने रोग, जो कार्यात्मक ऊतक के क्षेत्रों के परिगलन द्वारा प्रकट होते हैं;
• मांसपेशियों में चोट, क्षति या खरोंच;
• गंभीर अग्नाशयशोथ - अग्न्याशय की सूजन।

एएसटी (एस्पार्टेट डिहाइड्रोजनेज) न केवल लीवर में पाया जाता है। यह हृदय, गुर्दे और कंकाल की मांसपेशियों के माइटोकॉन्ड्रिया में भी पाया जा सकता है। रक्त में इस एंजाइम में वृद्धि सेलुलर तत्वों के विनाश और विकृति विज्ञान में से एक के विकास को इंगित करती है:

• रोधगलन (सबसे सामान्य कारणों में से एक);
• तीव्र या जीर्ण रूप में जिगर की बीमारियाँ;
• दिल की धड़कन रुकना;
• चोटें, अग्न्याशय की सूजन।

महत्वपूर्ण! रक्त परीक्षण और ट्रांसफ़ेज़ के निर्धारण में, उनके बीच का अनुपात (रिटिस गुणांक) महत्वपूर्ण है। यदि यह एएसटी/एएलएस 2 से अधिक है, तो हम यकृत पैरेन्काइमा के व्यापक विनाश के साथ गंभीर विकृति के बारे में बात कर सकते हैं।

लैक्टेट डीहाइड्रोजिनेज

एलडीएच एक साइटोलिटिक एंजाइम है। यह विशिष्ट नहीं है, अर्थात यह केवल लीवर में ही नहीं पाया जाता है। हालाँकि, इसका निर्धारण आइक्टेरिक सिंड्रोम के निदान में महत्वपूर्ण है। गिल्बर्ट रोग (एक आनुवांशिक बीमारी जो बिगड़ा हुआ बिलीरुबिन बंधन के साथ होती है) वाले रोगियों में, यह सामान्य सीमा के भीतर है। अन्य प्रकार के पीलिया में इसकी सांद्रता बढ़ जाती है।

पदार्थों की सक्रियता कैसे निर्धारित होती है?

लीवर एंजाइम के लिए जैव रासायनिक रक्त परीक्षण मुख्य नैदानिक ​​उपायों में से एक है। इसके लिए सुबह खाली पेट एकत्रित शिरापरक रक्त की आवश्यकता होगी। अध्ययन से एक दिन पहले, उन सभी कारकों को बाहर करना आवश्यक है जो यकृत समारोह को प्रभावित कर सकते हैं, जिसमें मादक पेय, वसायुक्त और मसालेदार भोजन का सेवन शामिल है। रक्त में एंजाइमों का एक मानक सेट निर्धारित होता है:

• एएलटी, एएसटी;
• कुल बिलीरुबिन और उसके अंश (मुक्त और बाध्य)।

लीवर एंजाइम की गतिविधि दवाओं के कुछ समूहों से भी प्रभावित हो सकती है। वे गर्भावस्था के दौरान भी सामान्य रूप से बदल सकते हैं। विश्लेषण से पहले, आपको अपने डॉक्टर को किसी भी दवा लेने और किसी भी अंग की पुरानी बीमारियों के इतिहास के बारे में सूचित करना चाहिए।

विभिन्न आयु के रोगियों के लिए मानदंड

यकृत रोगों के इलाज के लिए, एक पूर्ण निदान किया जाना चाहिए, जिसमें जैव रासायनिक रक्त परीक्षण शामिल है। एंजाइम गतिविधि का संयोजन में अध्ययन किया जाता है, क्योंकि विभिन्न संकेतक विभिन्न विकारों का संकेत दे सकते हैं। तालिका सामान्य मान और उनके उतार-चढ़ाव को दर्शाती है।

मिश्रण	सामान्य संकेतक
कुल प्रोटीन	65-85 ग्राम/ली
कोलेस्ट्रॉल	3.5-5.5 mmol/ली
कुल बिलीरुबिन	8.5-20.5 μmol/l
सीधा बिलीरुबिन	2.2-5.1 μmol/l
अप्रत्यक्ष बिलीरुबिन	17.1 μmol/l से अधिक नहीं
एएलटी	पुरुषों के लिए - 45 यूनिट/लीटर से अधिक नहीं; महिलाओं के लिए - 34 यूनिट/लीटर से अधिक नहीं
एएसटी	पुरुषों के लिए - 37 यूनिट/लीटर से अधिक नहीं; महिलाओं के लिए - 30 यूनिट/लीटर से अधिक नहीं
रीटिस गुणांक	0,9-1,7
क्षारविशिष्ट फ़ॉस्फ़टेज़	260 यूनिट/लीटर से अधिक नहीं
जीजीटी	पुरुषों के लिए - 10 से 70 यूनिट/लीटर तक; महिलाओं के लिए - 6 से 42 यूनिट/लीटर तक

जब हेपेटाइटिस, वसायुक्त अध:पतन या यकृत के सिरोसिस का संदेह होता है तो एएलएस एंजाइम का सबसे महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​मूल्य होता है। इसके मूल्य सामान्यतः समय के साथ बदलते रहते हैं। इस यौगिक को प्रति लीटर इकाइयों में मापा जाता है। अलग-अलग उम्र में सामान्य संकेतक होंगे:

• नवजात शिशुओं में - 49 तक;
• 6 महीने से कम उम्र के बच्चों में - 56 या अधिक;
• एक वर्ष तक - 54 से अधिक नहीं;
• 1 से 3 साल तक - 33 तक;
• 3 से 6 वर्ष तक - 29;
• बड़े बच्चों और किशोरों में - 39 वर्ष तक।

दवाएं लीवर पैरेन्काइमा में जमा हो जाती हैं और लीवर एंजाइम की गतिविधि में वृद्धि का कारण बन सकती हैं

महत्वपूर्ण! जैव रासायनिक रक्त परीक्षण एक महत्वपूर्ण, लेकिन एकमात्र अध्ययन नहीं है जो यकृत की स्थिति निर्धारित करता है। आवश्यकतानुसार अल्ट्रासाउंड और अतिरिक्त जांचें भी की जाती हैं।

गर्भावस्था के दौरान निर्धारण की विशेषताएं

सामान्य गर्भावस्था के दौरान, लगभग सभी एंजाइम संकेतक सामान्य सीमा के भीतर रहते हैं। बाद के चरणों में, रक्त में क्षारीय फॉस्फेट के स्तर में थोड़ी वृद्धि संभव है - यह घटना प्लेसेंटा द्वारा इस यौगिक के गठन से जुड़ी है। गेस्टोसिस (विषाक्तता) के दौरान ऊंचे यकृत एंजाइम देखे जा सकते हैं या पुरानी बीमारियों के बढ़ने का संकेत दे सकते हैं।

सिरोसिस में एंजाइम गतिविधि में परिवर्तन

सिरोसिस सबसे खतरनाक स्थिति है जिसमें स्वस्थ यकृत पैरेन्काइमा को संयोजी ऊतक निशान से बदल दिया जाता है। इस विकृति का इलाज नहीं किया जा सकता है, क्योंकि अंग की बहाली केवल सामान्य हेपेटोसाइट्स के माध्यम से ही संभव है। रक्त में सभी विशिष्ट और गैर-विशिष्ट एंजाइमों में वृद्धि होती है, बाध्य और अनबाउंड बिलीरुबिन की सांद्रता में वृद्धि होती है। इसके विपरीत, प्रोटीन का स्तर कम हो जाता है।

एक विशेष समूह माइक्रोसोमल एंजाइम है

लिवर माइक्रोसोमल एंजाइम प्रोटीन का एक विशेष समूह है जो एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम द्वारा निर्मित होता है। वे ज़ेनोबायोटिक्स (ऐसे पदार्थ जो शरीर के लिए विदेशी हैं और नशा के लक्षण पैदा कर सकते हैं) को निष्क्रिय करने की प्रतिक्रियाओं में भाग लेते हैं। ये प्रक्रियाएँ दो चरणों में होती हैं। उनमें से पहले के परिणामस्वरूप, पानी में घुलनशील ज़ेनोबायोटिक्स (कम आणविक भार के साथ) मूत्र में उत्सर्जित होते हैं। अघुलनशील पदार्थ माइक्रोसोमल यकृत एंजाइमों की भागीदारी के साथ रासायनिक परिवर्तनों की एक श्रृंखला से गुजरते हैं, और फिर पित्त में छोटी आंत में समाप्त हो जाते हैं।

यकृत कोशिकाओं के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम द्वारा निर्मित मुख्य तत्व साइटोक्रोम P450 है। कुछ बीमारियों के इलाज के लिए, ऐसी दवाओं का उपयोग किया जाता है जो माइक्रोसोमल एंजाइमों के अवरोधक या प्रेरक हैं। वे इन प्रोटीनों की गतिविधि को प्रभावित करते हैं:

• अवरोधक - एंजाइमों की क्रिया को तेज करते हैं, जिसके कारण दवाओं के सक्रिय पदार्थ शरीर से तेजी से समाप्त हो जाते हैं (रिफैम्पिसिन, कार्बामाज़ेपाइन);
• प्रेरक - एंजाइम गतिविधि को कम करें (फ्लुकोनाज़ोल, एरिथ्रोमाइसिन और अन्य)।

महत्वपूर्ण! किसी भी बीमारी के लिए उपचार का चयन करते समय माइक्रोसोमल एंजाइमों के प्रेरण या निषेध की प्रक्रियाओं को ध्यान में रखा जाता है। इन दो समूहों की दवाओं का एक साथ उपयोग वर्जित है।

लीवर की बीमारियों के निर्धारण के लिए लीवर एंजाइम एक महत्वपूर्ण नैदानिक ​​संकेतक हैं। हालाँकि, व्यापक अध्ययन के लिए अल्ट्रासाउंड सहित अतिरिक्त परीक्षण करना भी आवश्यक है। अंतिम निदान रक्त, मूत्र और मल के नैदानिक ​​और जैव रासायनिक परीक्षण, पेट के अंगों के अल्ट्रासाउंड और, यदि आवश्यक हो, रेडियोग्राफी, सीटी, एमआरआई या अन्य डेटा के आधार पर किया जाता है।