Guías clínicas para el diagnóstico del melanoma. tratamiento de melanomas

El melanoma ocupa un papel especial entre los tumores malignos de la piel, siendo un problema socialmente significativo debido a la alta tasa de mortalidad, que se debe al importante potencial metastásico del tumor y la baja efectividad de la terapia para las formas tardías de la enfermedad. La tasa de supervivencia a cinco años de los pacientes con melanoma avanzado no supera el 18,0 % y la mediana de esperanza de vida es de 7,8 meses. El diagnóstico en una etapa temprana de la enfermedad mejora significativamente el pronóstico.

El melanoma puede surgir tanto de los melanocitos de algunas variantes de nevus (nevus displásico, nevus de Reed, melanosis de Dubreuil) como de novo, es decir, en la piel sin cambios.

De acuerdo con la norma para la prestación de atención primaria de salud de las neoplasias malignas de la piel (melanoma, cáncer) estadios I-IV (examen para establecer el diagnóstico de la enfermedad y preparar el tratamiento antitumoral), aprobada por Orden del Ministerio de Salud de la Federación Rusa del 20 de diciembre de 2012 No. 1143n, se utilizan los siguientes métodos de examen: examen de la piel, dermatoscopia, estudios citológicos, morfológicos (histológicos).

Sin embargo, en la literatura no se presta suficiente atención al problema de diagnosticar el melanoma en las etapas iniciales de su desarrollo, la descripción de los primeros signos de diagnóstico. La información activa a la población y médicos de diversos perfiles sobre el peligro potencial de las formaciones de piel pigmentada aumenta el número de visitas de pacientes y la detección de esta enfermedad en etapas tempranas debido al aumento del estado de alerta oncológico.

En 1994, se propusieron tres sistemas de evaluación (Programa de Melanoma de la OMS) para el diagnóstico diferencial del melanoma, incluido el algoritmo ABCD, el sistema de Glasgow de 7 puntos y la regla FIGARO.

La regla ABCD fue desarrollada por R. Friedman (1985) e incluye una evaluación de una neoplasia cutánea pigmentada en cuatro parámetros: A (asimetría) - asimetría de la formación pigmentada; B (borde) - contornos irregulares; C (color) - variaciones de color; D (diámetro) - diámetro. Con los cambios emergentes en el nevus melanocítico existente, los autores se enfocan en los siguientes síntomas clínicos tempranos "alarmantes" de posible malignidad (criterios ABCD para melanoma): A - la mitad del foco no es similar a la otra; B: los límites del foco son irregulares, en forma de "pata falsa"; C - varios colores y matices; D: el diámetro a lo largo del eje más largo del foco es más de 6 mm. La precisión diagnóstica del método aumenta mediante el uso de un criterio adicional E (evolución): evaluación de tales cambios en la neoplasia por parte del paciente y el médico, como la forma, el tamaño, el color, la apariencia de una úlcera, sangrado durante el último año. Los cambios clínicos objetivos enumerados pueden ir acompañados de signos subjetivos, que incluyen quejas sobre las "sensaciones" del nevo, parestesia, picazón leve. Los autores indican que la sensibilidad del diagnóstico clínico de melanoma utilizando la regla ABCD varía de 57,0% a 90,0%, la especificidad varía de 59,0% a 90,0%. La presencia de tres o más signos atestigua a favor de una neoplasia maligna.

El sistema de 7 puntos de Glasgow, desarrollado por investigadores de la Universidad de Glasgow (Escocia) en 1989, incluye el estudio de siete signos de una neoplasia, tres de los cuales son los principales, a saber: 1) un cambio de tamaño, volumen; 2) cambio de forma, forma; 3) cambio de color; así como otros adicionales, tales como: 4) inflamación; 5) formación de costras o sangrado; 6) cambio en las sensaciones, sensibilidad; 7) diámetro superior a 7 mm. Según estudios, la sensibilidad del método oscila entre el 79,0% y el 100,0%.

La regla FIGARO fue propuesta por T. Fitzpatrick e incluye seis signos de melanoma: Ф — forma convexa — elevado por encima del nivel de la piel, que se visualiza mejor con iluminación lateral; I - cambio de tamaño; G - bordes irregulares, "bordes dentados"; A - asimetría; P — dimensiones grandes, diámetro del tumor superior al diámetro de un lápiz (6 mm); O - coloración desigual, áreas marrones, negras, grises, rosadas y blancas ubicadas al azar.

Los investigadores occidentales notan la eficacia de los programas para el diagnóstico temprano del melanoma de la piel, incluida la enseñanza a los pacientes de autoexamen y el control médico regular de las personas en riesgo. Así, la Academia Americana de Dermatología (AAD) recomienda un examen anual por un dermatólogo, que debe complementarse con un autoexamen mensual. Desde 1999, por iniciativa de los dermatólogos belgas, se ha desarrollado la campaña del Día del Diagnóstico de Melanoma, que todavía se celebra regularmente en países europeos, y desde 2004 en Rusia. El propósito de este evento es llamar la atención de la población sobre los temas de prevención y diagnóstico oportuno de tumores de piel en las primeras etapas, examen masivo accesible de la población.

La Orden del Ministerio de Salud de la Federación Rusa del 3 de febrero de 2015 No. 36an "Sobre la aprobación del procedimiento para el examen médico de ciertos grupos de la población adulta" define el objetivo principal del examen médico: reducir la mortalidad, que en caso de tumores malignos de la piel (MST) se puede lograr mediante un diagnóstico precoz. Debido a que con un tumor de Breslow de espesor inferior a 1 mm, la neoplasia no presenta un cuadro clínico característico, como en el caso de una forma no pigmentada, los investigadores identificaron tres grupos de riesgo de pacientes para el desarrollo de CMM , que debe ser objeto de observación dispensacional por dermatovenereólogos. El grupo de riesgo extremadamente alto incluye individuos con las siguientes características: fototipo de piel I y edad mayor de 45 años, fototipo de piel II y edad mayor de 65 años, pelo rojo, antecedentes familiares de melanoma, más de 100 nevos melanocíticos o más de 10 nevos displásicos, antecedentes de melanoma, antecedentes de cáncer de piel o más de 20 queratosis solares. El grupo de alto riesgo incluye a las personas con las siguientes características: fototipo de piel I y edad de 25 a 45 años, fototipo de piel II y edad de 45 a 65 años, fototipo de piel III y edad mayor de 65 años, ojos azules, antecedentes familiares de cáncer de piel , múltiples antecedentes de episodios de quemaduras solares. El grupo de riesgo moderado incluye a personas con fototipo de piel I-V mayores de 45 años con antecedentes de múltiples episodios de quemaduras solares.

Uno de los métodos de diagnóstico no invasivo del melanoma cutáneo es la dermatoscopia. En la Orden del Ministerio de Salud de la Federación Rusa del 15 de noviembre de 2012 No. 924n "Sobre la aprobación del procedimiento para brindar atención médica a la población en el perfil "dermatovenereología", el dermatoscopio está incluido en la lista de equipos para el consultorio de un dermatovenereólogo. El método de la dermatoscopia permite sospechar MOK en estadios iniciales a partir de la visualización de la epidermis, la unión dermoepidérmica y la dermis papilar a 10 aumentos. Uno de los algoritmos simples y accesibles para el examen dermatoscópico es un sistema de puntuación de tres puntos propuesto por S. Chimenti, P. Soyer, G. Argenziano (2001). Según este algoritmo se evalúa la asimetría de la neoplasia, la presencia de una red pigmentaria atípica y un velo azul-blanco.

En la región de Sverdlovsk, el enrutamiento de pacientes con sospecha de tumores malignos, incluidos los tumores malignos de localización visual (MVL), está determinado por la orden del Ministerio de Salud de la SO No. 91p del 28 de enero de 2016 “Sobre la organización de atención médica para la población adulta de la región de Sverdlovsk en el campo de la oncología”. Según el documento reglamentario, la detección de tumores malignos y enfermedades precancerosas se delega en trabajadores médicos desde la etapa de estaciones feldsher-obstétricas, instituciones médicas que brindan atención primaria de salud con posterior derivación a especialistas especializados.

El diagnóstico oportuno del melanoma curable temprano es raro, por lo que llamar la atención de los médicos sobre los "signos de diagnóstico menores" del melanoma mínimo es de gran importancia para mejorar el pronóstico de esta enfermedad. Presentamos ejemplos clínicos de pacientes con melanoma diagnosticados en varios estadios de la enfermedad.

Caso Clínico #1

La paciente Z., de 31 años, acudió a un dermatovenereólogo por una dermatitis atópica en su hijo, se consideraba sana. El médico llamó la atención sobre una neoplasia marrón en la piel del hombro.

Objetivamente: en la piel de la cara anterior del hombro derecho se encuentra una mácula pigmentada de forma irregular, asimétrica, con límites indistintos, de varios colores desde marrón claro a negro, con hiperpigmentación excéntrica, de 10 mm de diámetro (según el ABCD sistema, 5 puntos). En la dermatoscopia, una neoplasia de naturaleza melanocítica, de estructura y estructura asimétrica, tiene una red de pigmento atípica, estructuras blanco-azuladas (3 puntos según un algoritmo de tres puntos). Fue derivada a un oncólogo con un diagnóstico preliminar: "C43.6 Melanoma maligno de miembro superior, incluida la zona de la articulación del hombro (?)". Cuando lo examinó un oncólogo, se realizó una biopsia por escisión completa de la formación del tumor, indentada desde el borde del tumor, seguida de un estudio morfológico del material.

Descripción anatomopatológica: estructura general asimétrica, melanocitos atípicos localizados en la epidermis predominantemente en la dermis papilar superior con pleomorfismo nuclear solo y nidos. Conclusión: melanoma pigmentado, nivel de invasión según Clark II, espesor menor a 1 mm según Breslow, sin ulceración (Fig. 1a, b).

Este caso demuestra cambios característicos en el cuadro clínico, signos dermatoscópicos de melanoma cutáneo en ausencia de quejas subjetivas por parte del paciente.

Caso Clínico #2

Paciente A., 67 años, pensionista, vecino del pueblo. Independientemente recurrió a un dermatovenereólogo en el lugar de residencia. Según la paciente, hace seis meses notó sensaciones subjetivas como parestesias del nevus pigmentario en la espalda.

Objetivamente: en la piel de la espalda hay muchos nódulos de color marrón claro y marrón, de forma redonda u ovalada, con límites claros, de 0,3 cm a 2,0 cm de diámetro, que clínicamente corresponden a queratomas seborreicos. En la región de la articulación del hombro izquierdo, se visualiza una neoplasia que difiere de las demás: el "síntoma del patito feo", la identificación de formaciones pigmentadas atípicas, de apariencia diferente al resto, en el paciente. Este elemento está representado por una pápula pigmentada de forma irregular, asimétrica, de bordes irregulares, de color policromada, con foco excéntrico de hiperpigmentación, de 14 mm de diámetro (según el sistema ABCD, 5 puntos). Cuando se evaluó mediante un algoritmo de tres puntos, un examen dermatoscópico reveló tres signos, incluida la asimetría en la estructura y la estructura, una red de pigmento atípica y estructuras azul-blancas en la parte superior de la neoplasia. Fue derivada a un oncólogo con un diagnóstico preliminar: "C43.5 Melanoma maligno de tronco (?), (L82) queratosis seborreica". Cuando lo examinó un oncólogo, se realizó una biopsia por escisión completa de la formación del tumor, indentada desde el borde del tumor, seguida de un estudio morfológico del material. Conclusión: melanoma pigmentado, nivel de invasión según Clark II, espesor menor a 1 mm según Breslow, sin ulceración (Fig. 2a, b, c).

Caso Clínico #3

Paciente Sh., 71 años, pensionista, vecino del pueblo. Noté una formación en la piel de la espalda hace tres meses, cuando la neoplasia comenzó a interferir con la ropa. No buscó ayuda médica. La neoplasia aumentó rápidamente de tamaño, comenzó a sangrar, se cubrió con una costra, después de 1,5 meses, la pomada de aciclovir se aplicó externamente por sí sola durante dos semanas sin efecto. Solicité a un oncólogo en la policlínica del distrito, desde donde me enviaron a GBUZ SOOD. Objetivamente: en la piel del tercio superior de la espalda hay un nódulo en forma de cúpula con hiperqueratosis en la superficie, de 10 cm de diámetro con inflamación perifocal de la piel. Cuando lo examinó un oncólogo, se realizó una biopsia por escisión completa de la formación del tumor, indentada desde el borde del tumor, seguida de un estudio morfológico del material. Descripción anatomopatológica de la pieza: proliferación nodular de melanocitos atípicos, disposición anidada de células, pleomorfismo nuclear y abundante citoplasma. Conclusión: melanoma pigmentado, nivel de invasión de Clark II, espesor de Breslow 0,5 cm, con ulceración. Llama la atención que este paciente se encuentra bajo observación de dispensario por un médico general por asma bronquial; visitó a un médico 2-3 veces al año, se realizó un examen de auscultación, sin embargo, no fue derivado para una consulta con un dermatovenereólogo u oncólogo para determinar el grado de riesgo de desarrollar MSC.

Por lo tanto, el diagnóstico inoportuno de melanoma se debe a la falta de sensaciones subjetivas en pacientes en las primeras etapas de la enfermedad, indica un nivel insuficiente de propaganda contra el cáncer entre la población y alfabetización oncológica de los trabajadores médicos en la red médica general. Los resultados del estudio corroboran la necesidad de desarrollar tecnologías médicas y organizativas adicionales para la prevención primaria y secundaria de MSC.

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M. A. Ufimtseva* , 1 ,Doctor en Ciencias Médicas
V. V. Petkau**, candidato de ciencias medicas
A. S. Shubina*
D. E. Emelyanov**, Candidato a Ciencias Médicas
A. V. Dorofeev**, Doctor en Ciencias Médicas
K. N. Sorokina*, Candidato a Ciencias Médicas

* FGBOU VO FGBOU VO UGMU MZ F, Ekaterimburgo
** GBUZ TAN BUENO, Ekaterimburgo

La tasa de incidencia varía de 3 a 5 casos por 100 000 habitantes por año en los países mediterráneos a 12 a 25 casos por 100 000 habitantes por año en el norte de Europa y sigue aumentando. El aumento de la incidencia en las últimas décadas se debe, al menos en parte, a un aumento en la dosis de radiación ultravioleta (UV) recibida por la población genéticamente predispuesta. Las proporciones de mortalidad/morbilidad difieren significativamente entre los países de Europa occidental y oriental, lo que sugiere la necesidad de mejorar la prevención, especialmente en los países de Europa oriental. El principal factor etiológico del melanoma es la radiación UV. Se ha demostrado que la prevención de la exposición excesiva, incluido el uso de protector solar, reduce la incidencia del melanoma cutáneo.

Diagnóstico

Las formaciones sospechosas se caracterizan por asimetría, límites indistintos, color no uniforme, así como un cambio de color, nivel y tamaño durante los últimos meses (regla ABCD). Actualmente, muchas neoplasias primarias tienen menos de 5 mm de diámetro. El concepto del "patito feo", en el que todos los nevos del cuerpo de una persona en particular son similares entre sí, mientras que el melanoma no coincide con este patrón, aumenta las posibilidades de un diagnóstico temprano.

La dermatoscopia realizada por un médico experimentado aumenta la certeza diagnóstica. El diagnóstico debe basarse en los resultados de una biopsia por escisión completa del tumor, indentada desde el borde del tumor, seguida de un examen morfológico del material en una institución especializada.

La conclusión histológica debe ser consistente con la clasificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC)

e incluir la siguiente información: – espesor máximo del tumor en mm (por Breslow);

– tasa de mitosis, si el grosor del tumor es inferior a 1 mm;

- la presencia de ulceración;

- la presencia y severidad de signos de regresión;

– distancia a los bordes de la trisección.

Además, es necesario indicar la localización, incluso extracutánea (mucosa y conjuntiva), el grado de exposición solar

radios y tipo de melanoma (melanoma superficial, lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral, melanoma nodular). En raras ocasiones, el melanoma puede surgir de los melanocitos dérmicos (nevus azul maligno).

En el caso del melanoma superficial y nodular, con más frecuencia hay BRAF- Y NRAS- mutaciones, y en melanoma lentiginoso acral y melanoma

las membranas mucosas del área genital son más comunes c-kit- mutaciones

Una prueba de mutación genética es obligatoria en pacientes en estadio avanzado (III o IV) y es muy recomendable para pacientes con alta

riesgo en estadios resecables IIC, IIIB-IIIC. Si el tumor es de tipo salvaje BRAF, puede considerar probar mutaciones en SNA Y c-kit.

Tratamiento del melanoma localizado

0,5 cm para melanoma en el lugar;

1 cm para el grosor del tumor<2 мм;

2 cm para un tumor >2 mm de espesor.

Las opciones de resección modificada para preservar la función en el melanoma acral y localizar el melanoma en la cara deben realizarse mediante técnicas micrográficas.

La biopsia del ganglio linfático centinela es esencial para la estadificación precisa del melanoma >1 mm de grosor. También se realiza biopsia si el tumor es >0,75 mm y existen factores de riesgo adicionales como ulceración y alto índice de mitosis (pT1b). Si el ganglio linfático "centinela" está afectado, es posible realizar una linfadenectomía completa de los ganglios linfáticos regionales, este procedimiento debe realizarse solo en instituciones especializadas, y no hay evidencia confiable de que mejore la supervivencia general.

La quimioterapia adyuvante con interleucina, la vacunación tumoral, la inmunoquimioterapia y los inhibidores de BRAF son terapias experimentales y solo deben usarse en ensayos clínicos controlados.

Se debe considerar la posibilidad de radioterapia en caso de resección inadecuada de los márgenes tumorales según el tipo de lentigo maligno, resección inadecuada (R1) de metástasis de melanoma, resección de lesiones ocupantes de espacio.

Tratamiento de los estadios locorregionales del melanoma

En el caso de una lesión aislada de ganglios regionales, se realiza una linfadenectomía radical, no siendo suficiente la extirpación del ganglio afectado.

Antes de cambiar a un tratamiento quirúrgico más agresivo, es necesario determinar la etapa del proceso tumoral, visualizar el tumor (CT, MRI) y excluir metástasis a distancia. Si el tumor es inoperable, se deben considerar otras terapias como la electroquimioterapia o la viroterapia (Talimogene laherparepvec, T-Vec), pero estas deben realizarse preferentemente en ensayos clínicos.

Se recomienda la extirpación quirúrgica o radioterapia estereotáctica en caso de metástasis única en órganos parenquimatosos, así como en el sistema nervioso central. Ante la presencia de metástasis de tránsito o tumores primarios inoperables de las extremidades, se puede realizar perfusión regional aislada de la extremidad con melfalán y/o factor de necrosis tumoral, esta terapia debe realizarse únicamente en instituciones especializadas, ya que requiere una intervención quirúrgica prolongada. También se pueden utilizar la radioterapia, la electroquimioterapia y la terapia intralesional con replicación de T-VE.

Tratamiento del melanoma metastásico (estadio IV)

Las nuevas estrategias terapéuticas que utilizan inmunoterapia con fármacos que actúan sobre los inhibidores de la activación de los linfocitos T han demostrado una alta eficacia. Bloqueadores de los receptores CTLA‑4, como ipilimumab, inhibidores de PD‑1, como nivolumab y pembrolizumab, e inhibidores selectivos de BRAF, como vemurafenib, encorafenib y dabrafenib (solos o en combinación con inhibidores de la cinasa MAPK/ERK: MEK, por ejemplo, binimetinib, cobimetinib y trametinib) tienen una impresionante actividad antitumoral. Así, la inmunoterapia y los inhibidores de cinasas son los principales en la terapia sistémica del melanoma.

Los tejidos tumorales, predominantemente metastásicos, deben examinarse para detectar la presencia de la mutación BRAF V600. Si no se detecta tal mutación, se recomienda examinar los tejidos para detectar la presencia de mutaciones.

SNA, c-kit, GNA11 o GNAQ, que facilita el uso de terapias dirigidas específicas o ayuda a derivar al paciente a ensayos clínicos apropiados. Existe evidencia temprana de ensayos clínicos de fase II de que en pacientes con melanoma metastásico con la mutación SNA la terapia con inhibidores de MEK puede tener éxito. El análisis adicional de la expresión de PD-L1 ayudará a identificar a los pacientes para quienes la terapia anti-PD-1 sería más eficaz.

Al mismo tiempo, el enfoque óptimo para la terapia de primera línea es el uso de anticuerpos anti-PD-1 y, en el caso de una mutación BRAF, combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK. La combinación de inhibidores de BRAF y MEK muestra una alta tasa de respuesta objetiva (70 %), una inducción de respuesta rápida asociada con el control de los síntomas y una supervivencia libre de progresión de alrededor de 12 meses. Los anticuerpos anti-PD-1 y, en menor medida, ipilimumab muestran una respuesta sostenida pero tienen una tasa de respuesta más baja.

Ipilimumab se consideraba anteriormente el estándar de atención en pacientes con tipo salvaje BRAF basado en tasas de supervivencia de 1, 2 y 3 años de más del 10%.

Según los resultados de ensayos aleatorizados que comparan la eficacia de los anticuerpos anti-PD-1 e ipilimumab, los anticuerpos anti-PD-1 son preferibles en la primera línea de tratamiento en pacientes con tipo salvaje. BRAF. Los anticuerpos anti-PD-1 también han demostrado ser efectivos en pacientes con otras mutaciones. BRAF. Asimismo, se recomienda el uso de anticuerpos anti-PD-1 como terapia de segunda línea en caso de ineficacia de ipilimumab.

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego que comparó la terapia anti-PD-1 con nivolumab y la quimioterapia de referencia con dacarbazina (DTIC) en pacientes de tipo salvaje BRAF La tasa de supervivencia a 1 año en el grupo de nivolumab fue mayor, del 72,9 %, mientras que en el grupo de DTIC fue del 42,1 %. Nivolumab y pembrolizumab tienen un buen perfil de seguridad.

Ambos fármacos se compararon con agentes quimioterapéuticos estándar de segunda línea y mostraron una eficacia superior, lo que resultó en una supervivencia libre de progresión más larga.

Según los resultados de los ensayos aleatorizados, pembrolizumab (10 mg/kg cada 2-3 semanas) mostró mejores resultados en comparación con ipilimumab. Así, la supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue del 47 frente al 26,5 % para ipilimumab, la supervivencia a los 12 meses fue del 70 % y la respuesta al tratamiento fue del 33 % para pembrolizumab, mientras que estos indicadores para ipilimumab fueron del 58 y el 11,9 %, respectivamente.

En pacientes con metástasis ocupantes de espacio sintomáticas derivadas de melanoma con una mutación BRAF V600, aceptable en terapia de primera y segunda línea, es una combinación de inhibidores de BRAF y MEK. Esta combinación brinda una alta probabilidad de una respuesta rápida y una mejor calidad de vida. Al mismo tiempo, no hay datos convincentes sobre la base de los cuales es posible tomar una decisión sobre la secuencia de prescripción de una combinación de inhibidores de BRAF y MEK en pacientes con melanoma metastásico con una mutación. BRAF V600. Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que la inhibición de BRAF es efectiva incluso después de la inmunoterapia. Se ha demostrado que los inhibidores de BRAF son efectivos en pacientes que han experimentado una progresión de la enfermedad en respuesta a la terapia con inhibidores de la quinasa.

Los inhibidores de la cinasa y el ipilimumab y/o los anticuerpos anti-PD-1 son seguros incluso en pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas y han demostrado ser muy eficaces.

En vista de la mejora continua de las terapias y el desarrollo de nuevas opciones experimentales para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico avanzado, incluida la terapia combinada con anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1, se recomienda que los pacientes sean derivados a instituciones especializadas avanzadas que participan en programas de ensayos clínicos a gran escala.

Si no es posible participar en ensayos clínicos o no se dispone de fármacos modernos, se pueden prescribir al paciente fármacos citotóxicos como DTIC, temozolomida, taxanos, fotemustina, derivados del platino, citocinas (interferón, interleucina-2) y combinaciones de los mismos. DTIC todavía se considera el fármaco de referencia en esta situación. La poliquimioterapia con paclitaxel y carboplatino o cisplatino, vindesina y DTIC en el caso de un proceso metastásico agresivo puede proporcionar una respuesta parcial mayoritariamente a corto plazo y estabilización de la enfermedad en un número importante de pacientes. A pesar de una tasa de respuesta más alta, la poliquimioterapia no mejora las tasas de supervivencia en comparación con la monoquimioterapia. En algunos casos, los pacientes con buen estado funcional y manifestaciones aisladas del proceso tumoral pueden estar indicados para la extirpación quirúrgica de metástasis viscerales.

El propósito de la operación es la resección R0. Se debe considerar la radioterapia paliativa, especialmente para metástasis cerebrales sintomáticas o metástasis óseas localizadas y dolorosas. En la metástasis cerebral, la irradiación estereotáxica es preferible a la irradiación de todo el cerebro. La irradiación estereotáctica es óptima en el caso de metástasis cerebrales progresivas, si la terapia sistémica puede lograr un control parcial de la enfermedad.

Medicina personalizada

Biomarcadores de mutaciones en genes como SNA, c-kit, BRAF, ya son indispensables en el manejo eficaz de los pacientes con melanoma avanzado. El estudio de mutaciones adicionales y la determinación de su frecuencia general pueden revelar marcadores de pronóstico adicionales en un futuro próximo. Basado en datos recientes sobre la efectividad de los anticuerpos anti-PD-1 en pacientes con melanoma positivo para PDL-1, este indicador, determinado por inmunohistoquímica y que refleja la presencia de células T en el microambiente tumoral, pronto puede convertirse en un marcador relevante. Se supone que se pueden desarrollar algoritmos para el tratamiento del melanoma avanzado en el paradigma de la medicina basada en la evidencia en el marco de la inmunoterapia dirigida.

Información y seguimiento del paciente

Se debe advertir a los pacientes con melanoma que eviten las quemaduras solares y la exposición prolongada a la radiación UV natural o artificial en la piel sin protección. También deben autoexaminarse la piel y los ganglios linfáticos periféricos con regularidad. Se debe advertir a los pacientes sobre el mayor riesgo de melanoma en sus familiares.

Tras el tratamiento, los pacientes quedan bajo control para detectar antes la recidiva u otros tumores cutáneos. El melanoma recurrente se desarrolla en el 8% de los pacientes dentro de los 2 años posteriores a la detección del tumor primario. Los pacientes con melanoma tienen un mayor riesgo de desarrollar otros tumores de piel. Los pacientes con lentigo maligno tienen un 35% de posibilidades de desarrollar otras lesiones cutáneas en 5 años. En la actualidad, no hay consenso sobre la frecuencia de observación y el alcance recomendado de los exámenes. Entonces, de acuerdo con una de las recomendaciones, los primeros tres años deben examinarse cada 3 meses y luego cada 6-12 meses. Los intervalos entre visitas se pueden adaptar según los riesgos y necesidades individuales del paciente.

En pacientes con espesor de melanoma<2 мм очень низкий риск рецидива, и им достаточно общего клинического осмотра в процессе наблюдения.

No se recomienda el uso de métodos de diagnóstico por imágenes de manera rutinaria.

En pacientes con alto riesgo de recurrencia es recomendable la realización de ecografía de ganglios linfáticos, TC o PET/PET-TC de cuerpo entero para la detección precoz de la recurrencia de la enfermedad.

Si se recomienda un análisis de sangre, se debe considerar que los niveles séricos elevados de S-100 tienen una mayor especificidad para la progresión de la enfermedad que la lactato deshidrogenasa.

Recomendaciones generales para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de pacientes con melanoma

Diagnóstico
El diagnóstico debe basarse en los resultados de una biopsia por escisión completa del tumor indentada desde el borde del tumor.

La conclusión histológica debe incluir datos sobre el tipo de melanoma, grosor, tasa de mitosis en el caso de pT1, presencia de ulceración, presencia y gravedad de signos de regresión y distancia a los márgenes de resección.

Es obligatorio un examen físico, que preste atención a otras lesiones pigmentadas sospechosas, satélites tumorales, metástasis en tránsito, metástasis en ganglios linfáticos y metástasis a distancia. En melanoma con bajo riesgo de pT1a, no hay necesidad de mayor investigación, se recomiendan estudios de imagen posteriores para aclarar el estadio del melanoma.

Tratamiento de formas localizadas

Escisión amplia del tumor primario con un margen de 0,5 cm para melanomas en el lugar, 1 cm - para tumores con un espesor<2 мм и 2 см – для опухолей толщиной >2 mm.

La biopsia del ganglio centinela se realiza en caso de melanoma >1 mm de espesor y/o ulceración. Este procedimiento debe discutirse con un paciente pT1b con un tumor > 0,75 mm de grosor.

En pacientes con resección de melanoma en estadio III, se debe considerar la terapia adyuvante con interferón.

La extirpación quirúrgica o la irradiación estereotáctica de una recidiva locorregional o una metástasis a distancia solitaria se debe considerar como una opción terapéutica para promover el control de la enfermedad a largo plazo.

Tratamiento del melanoma metastásico (estadio IV)

En pacientes con melanoma metastásico, es necesario determinar la presencia de una mutación BRAF V600 en metástasis de tejidos (preferido) o tumor primario.

Opciones de terapia de primera y segunda línea:

Anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos anti-CTLA-4 para todos los pacientes;

Combinación de inhibidores de BRAF y MEK en pacientes con una mutación BRAF.

Si la participación en ensayos clínicos no es posible o los medicamentos actuales no están disponibles, entonces está indicado el uso moderado de medicamentos citotóxicos como la dacarbazina o la temozolomida.

Información y seguimiento del paciente

Se debe advertir a los pacientes con melanoma que eviten las quemaduras solares y la exposición prolongada a la radiación UV natural o artificial en la piel sin protección. También deben autoexaminarse la piel y los ganglios linfáticos periféricos con regularidad.

En la actualidad, no hay consenso sobre la frecuencia de observación y el alcance recomendado de los exámenes.

El artículo está impreso en forma abreviada.

Melanoma cutáneo: Directrices de práctica clínica de la ESMO para el diagnóstico,

tratamiento y seguimiento, R. Dummer, A. Hauschild, N. Lindenblatt,

G. Pentheroudakis y U. Keilholz, en nombre de las Directrices ESMO

Comité, 2015. www.annonc.oxfordjournals.org

traducidoConInglés. Ekaterina Marushko

MINISTERIO DE SALUD DE LA FEDERACIÓN DE RUSIA

ORDEN

De conformidad con el Artículo 37 de la Ley Federal del 21 de noviembre de 2011 N 323-FZ "Sobre los fundamentos de la protección de la salud de los ciudadanos en la Federación Rusa" (Legislación Recopilada de la Federación Rusa, 2011, N 48, Art. 6724; 2012, N 26, Art. 3442, 3446)

Ordeno:

Aprobar la norma de atención médica especializada para melanoma de piel, generalización y recurrencia de la enfermedad (tratamiento quimioterápico) según anexo.

Ministro
VI Skvortsova

Registrado
en el Ministerio de Justicia
Federación Rusa
24 de diciembre de 2012
registro N 26319

Solicitud. Estándar de atención especializada para melanoma de piel con generalización o recidiva de la enfermedad (tratamiento quimioterápico)

Solicitud
a la orden del Ministerio
cuidado de la salud
Federación Rusa
de fecha 24 de diciembre de 2012 N 604н

Piso: cualquier

Fase: proceso primario

Escenario: IV

Complicaciones: independientemente de las complicaciones

Tipo de atención médica: atención médica especializada

Condiciones para la prestación de la atención médica: estacionario

Forma de asistencia médica: planificado

Tiempo medio de tratamiento (número de días): 10

Codificar por CIE X *

________________

* Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados, X revisión.


Unidades nosológicas

C43 Melanoma maligno de la piel

1. Medidas médicas para diagnosticar una enfermedad, condición.

Cita (examen, consulta) con un médico especialista
código de servicio médico
________________ La probabilidad de brindar servicios médicos o prescribir medicamentos de uso médico (dispositivos médicos) incluidos en el estándar de atención, que puede tomar valores de 0 a 1, donde 1 significa que este evento lo realiza el 100% de los pacientes correspondientes a este modelo, y los números son inferiores a 1: el porcentaje de pacientes especificado en el estándar de atención con indicaciones médicas relevantes.
	Cita primaria (examen, consulta) con un oncólogo

código de servicio médico	Nombre del servicio médico	Frecuencia media de entrega	Tasa media de frecuencia de aplicación
	Análisis de sangre general (clínico) detallado
	Análisis de sangre bioquímico terapéutico general
	análisis general de orina

Métodos de investigación instrumentales
código de servicio médico	Nombre del servicio médico	Frecuencia media de entrega	Tasa media de frecuencia de aplicación
	Examen de ultrasonido de tejidos blandos (una zona anatómica)
	Examen de ultrasonido de los ganglios linfáticos (una zona anatómica)
	Examen de ultrasonido de los órganos abdominales (complejo)
	Examen de ultrasonido del espacio retroperitoneal
	Resonancia magnética del cerebro con contraste
	Radiografía de la parte afectada del esqueleto.
	Tomografía computarizada de los órganos torácicos
	Tomografía computarizada espiral de la cavidad torácica
	Tomografía computarizada de cavidad abdominal y espacio retroperitoneal con bolo de contraste intravenoso
	Gammagrafía ósea

2. Servicios médicos para el tratamiento de una enfermedad, condición y control del tratamiento

Recepción (examen, consulta) y supervisión de un médico especialista
código de servicio médico	Nombre del servicio médico	Frecuencia media de entrega	Tasa media de frecuencia de aplicación
	Examen diario por un oncólogo con supervisión y atención del personal médico de nivel medio y subalterno en el departamento del hospital.

Métodos de investigación de laboratorio.
código de servicio médico	Nombre del servicio médico	Frecuencia media de entrega	Tasa media de frecuencia de aplicación
	Análisis de sangre general (clínico)

3. Lista de medicamentos para uso médico registrados en el territorio de la Federación Rusa, indicando las dosis promedio diarias y de curso

	Anatomía terapéutico clasificación química	Nombre del medicamento**	Frecuencia media de entrega	Unidades
________________ ** Nombre internacional común o químico del medicamento y, en su defecto, el nombre comercial del medicamento. *** Dosis media diaria. **** Dosis promedio del curso.
	Bloqueadores del receptor de serotonina 5HT3
		granisetrón
		ondansetrón
		tropisetrón
	Otros antieméticos
		aprepitant
	Otros fármacos antianémicos
		darbepoetina alfa
		Epoetina alfa
		Epoetina beta
	Otras soluciones de riego
		Dextrosa
	Soluciones de electrolitos
		Cloruro de sodio
	Sulfonamidas
		furosemida
	Derivados de nitrosourea
		Lomustina
		fotemustina
	Otros agentes alquilantes
		dacarbazina
		Temozolomida
	preparaciones de platino
		cisplatino
	Estimulante de colonias factores contribuyentes
		Filgrastim
	interferones
		Interferón alfa-2a
		Interferón alfa-2b
	Bisfosfonatos
		Ácido zoledrónico
		ácido ibandrónico
		ácido clodrónico
		ácido pamidrónico
	Radiopaco de baja osmolaridad nefrotrópica soluble en agua fondos
		Yohexol
		iopromida
		iopromida
	Agentes de contraste paramagnéticos
		gadodiamida
		ácido gadopentético

4. Tipos de nutrición terapéutica, incluidos los productos de nutrición terapéutica especializados

Nombre del tipo de nutrición médica.	Frecuencia media de entrega	Cantidad
Dieta estándar básica

Notas:

1. Los medicamentos para uso médico registrados en el territorio de la Federación Rusa se prescriben de acuerdo con las instrucciones de uso del medicamento para uso médico y el grupo farmacoterapéutico de acuerdo con la clasificación anatómico-terapéutica-química recomendada por la Organización Mundial de la Salud , así como teniendo en cuenta la forma de administración y uso del medicamento.

2. Se permite la prescripción y uso de medicamentos de uso médico, productos sanitarios y productos de nutrición médica especializada que no estén incluidos en el estándar de atención médica si existen indicaciones médicas (intolerancia individual, según indicaciones vitales) por decisión del comisión médica (parte 5 del artículo 37 de la Ley Federal del 21 de noviembre de 2011 N 323-FZ "Sobre los fundamentos de la protección de la salud de los ciudadanos en la Federación Rusa" (Legislación Recopilada de la Federación Rusa, 2011, N 48, art. . 6724; 2012, N 26, art. 3442, 3446)).

Texto electrónico del documento
preparado por CJSC "Kodeks" y verificado contra:
sitio web oficial del Ministerio de Justicia de Rusia
www.minjust.ru (copia de escáner)
a partir del 04/01/2013

No existe un único factor etiológico para el desarrollo del melanoma. El factor de riesgo más importante para las formas esporádicas (no hereditarias) de melanoma cutáneo debe considerarse la exposición de la piel a la radiación ultravioleta de tipo B (longitud de onda 290-320 nm) y tipo A (longitud de onda 320-400 nm). Al mismo tiempo, la sensibilidad de la piel a la exposición a los rayos ultravioleta difiere en las personas y se puede clasificar en 6 tipos, donde 1 y 2 son los más sensibles (y, en consecuencia, la probabilidad de quemaduras solares) y 5 y 6 son los menos . Otros factores de riesgo incluyen también la presencia de más de 10 nevos displásicos, la presencia de más de 100 nevos ordinarios adquiridos, pelo rojo (generalmente asociado a 1 fototipo de piel), exposición intensa y repetitiva a la radiación solar ultravioleta (quemaduras solares) en la infancia. También se deben tener en cuenta factores de riesgo como la presencia de un nevus congénito gigante o grande (un área de más del 5% del área del cuerpo), antecedentes familiares de melanoma cutáneo, antecedentes personales de melanoma cutáneo, síndrome de nevus displásico, el uso de la terapia PUVA (para la psoriasis), xeroderma pigmentosa, inmunodeficiencia congénita o adquirida (por ejemplo, después de un trasplante de órganos u otras enfermedades asociadas con la necesidad de tomar inmunosupresores). Los factores de riesgo de melanoma en otros sitios (p. ej., melanoma mucoso, melanoma acral, melanoma uveal) no se conocen bien.

En 2014, 9493 personas enfermaron de melanoma cutáneo en la Federación Rusa. La tasa de incidencia bruta (ambos sexos) fue de 6,5 por 100.000 habitantes, la tasa estandarizada fue de 4,2 por 100.000 habitantes (4,4 y 3,6 en mujeres y hombres, respectivamente). En la estructura de morbilidad, el melanoma de piel en 2014 fue del 1,4% en hombres y del 1,9% en mujeres. El aumento de la incidencia fue del 8,3% en los hombres (lugar 4-5 en términos de aumento) y del 10% en las mujeres (lugar 8 en términos de aumento). La edad media de los pacientes fue de 61,2 años. Tasa bruta de mortalidad (ambos sexos) 2,5 por 100.000 habitantes, estandarizada 1,5 por 100.000 habitantes (1,3 mujeres y 1,8 hombres). La edad media de los muertos es de 63,5 años. La mortalidad en el primer año fue del 11,9% (frente al 13,1% en 2011). La proporción de pacientes con estadio I y II al momento del diagnóstico alcanzó el 74,3% en 2014. Al cierre de 2014, 79.945 pacientes estaban en observación (54,8 por 100.000 habitantes), 45.686 pacientes en observación desde el mínimo de 5 años o más (57, 2 %). El índice de acumulación de contingentes fue de 9,1 (frente a 8,4 en 2011), y la tasa de mortalidad fue de 4,3% (frente a 4,6% en 2011) .

Melanoma maligno de la piel (C43, C51, C60.9, C63.2) :

• C43.0 Melanoma maligno de labio
• C43.1 Melanoma maligno de párpado, incluida la comisura de los párpados
• C43.2 Melanoma maligno de oído y conducto auditivo externo
• C43.3 Melanoma maligno de otras partes de la cara y las no especificadas
• C43.4 Melanoma maligno de cuero cabelludo y cuello
• C43.5 Melanoma maligno de tronco (incluida la piel de la región perianal, la piel del ano y la zona del borde, la piel de la glándula mamaria)
• C43.6 Melanoma maligno de miembro superior, incluida la región del hombro
• C43.7 Melanoma maligno de miembro inferior, incluida la región de la cadera
• C43.8 Melanoma maligno de la piel que se extiende más allá de uno o más de los sitios anteriores
• C43.9 Melanoma maligno de piel, no especificado
• Neoplasia maligna de pene, sitio no especificado (C60.9)
• Neoplasia maligna de escroto (C63.2)
• Neoplasia maligna de vulva (C51)

Metástasis de melanoma sin un foco primario identificado:

1. Neoplasia maligna secundaria y no especificada de los ganglios linfáticos (C77.0 - C77.9) (para casos de metástasis de melanoma recién diagnosticadas en los ganglios linfáticos sin una lesión primaria identificada)
2. Neoplasia maligna secundaria de órganos respiratorios y digestivos (C78)
3. Neoplasia maligna secundaria de otros sitios (C79)
4. Neoplasia maligna secundaria de piel (C79.2)
5. Neoplasia maligna secundaria de encéfalo y meninges (C79.3)

Melanoma primario de otras localizaciones:

1. Neoplasia maligna de ojo y anexos (C69)
2. Neoplasias malignas de los órganos digestivos (C15-C26)
3. Neoplasias malignas de órganos genitales femeninos (C51-C58)

Tipos morfológicos

• melanoma de extensión superficial de la piel
• melanoma de piel como lentigo maligno
• melanoma nodular de la piel
• melanoma de piel subungueal
• melanoma lentiginoso acral de la piel

Los tipos morfológicos no influyen de forma independiente en el pronóstico del curso de la enfermedad (solo por la relación con el grosor del tumor según Breslow y la ulceración del tumor), pero se puede conocer las diversas variantes clínicas del desarrollo del melanoma cutáneo. útil en la etapa de examen para el diagnóstico diferencial con neoplasias cutáneas benignas.

Melanoma, que se extiende superficialmente

El tumor maligno de origen melanocítico más común en la población blanca, caracterizado en la etapa inicial de desarrollo por un crecimiento que se extiende a lo largo de la superficie de la piel. El melanoma de extensión superficial representa el 70% de los casos de melanoma entre la población blanca y el 60% de todos tipos de melanoma La enfermedad ocurre a la edad de 30-50 años , más a menudo en mujeres. Aparece una mancha (o pápula aplanada) con un diámetro de 2-3 mm en la piel externa sin cambios, que aumenta gradualmente. La lesión adquiere una forma ovalada o irregular, a menudo con una o más hendiduras ("bahías"). La consolidación se desarrolla gradualmente, se forma una placa asimétrica con límites claros, uniformemente elevada por encima del nivel de la piel.El diámetro promedio es de 8-12 mm, las formaciones tempranas son de 5 a 8 mm, las posteriores de 10 a 25 mm. La superficie de la lesión a medida que el tumor crece se vuelve irregular, llena de baches, cubierta de costras, se lesiona fácilmente, sangra, pueden aparecer ganglios El color se representa por una combinación de marrón, marrón oscuro, azul, negro y rojo, y en áreas de regresión - gris y gris azulado. Cualquier localización.El tumor ocurre con mayor frecuencia en la parte superior de la espalda en ambos sexos, en las mujeres se observa con mayor frecuencia en las espinillas, en los hombres, en la superficie frontal de los muslos y el torso.El desarrollo del tumor toma de 1 a 2 años.

Melanoma léntigo

Tumor maligno de origen melanocítico, que se forma en el sitio del lentigo maligno, se presenta en la mitad de los casos a partir de los 65 años. La incidencia más alta entre los representantes de la raza caucásica con fotosensibilidad de los tipos de piel I, II y III Representa el 5-10% de los casos de todos los melanomas cutáneos. El lentigo maligno, que es un precursor del lentigo melanoma, es una mancha única, completamente plana, con un color desigual en varios tonos de marrón y negro. La aparición de una pápula o nódulo en la superficie de la mancha significa invasión de células tumorales en el dermis y la transición de la enfermedad a la siguiente etapa - lentigo melanoma Este proceso lleva varios años, a veces hasta 10-20. La lesión tiene una forma irregular, que se asemeja a un mapa geográfico con "bahías" y "penínsulas", bordes irregulares con tamaños de 3 a 20 cm o más. Sobre el fondo de una mancha plana, pápulas o nódulos de color marrón oscuro, negro, a veces con un tinte rosado, focos de regresión tumoral blanco-gris y áreas azules (grupos de melanocitos en la dermis). La neoplasia se localiza con mayor frecuencia en áreas abiertas de la piel: cara, cuello, antebrazos, superficie posterior de las manos, parte inferior de las piernas.

Melanoma nodular

Un tumor maligno de origen melanocítico, caracterizado por un nódulo. Representa del 14 al 20% de todos los casos de melanoma. El tumor ocurre principalmente en caucásicos de mediana edad. El desarrollo de un tumor en la piel limpia o a partir de un nevus pigmentado toma de 6 a 18 meses. El desarrollo del melanoma nodular comienza inmediatamente con una fase de crecimiento vertical. El tumor se eleva uniformemente por encima del nivel de la piel y es una placa gruesa y con un crecimiento exofítico: un nódulo redondo que sobresale que se asemeja a un "arándano" o un pólipo. El color suele ser uniforme, azul oscuro o negro azulado, las formaciones polipoides a veces son rosadas (sin pigmento) con una capa marrón. La lesión en las primeras etapas tiene un tamaño de 1-3 cm, en el futuro puede aumentar.La forma del melanoma es correcta, ovalada o redonda, con límites claros. Con el tiempo, la superficie del tumor puede ulcerarse y cubrirse con costras sanguinolentas. No es raro que el melanoma desarrolle nódulos negros (lesiones metastásicas). Se localiza principalmente en áreas del cuerpo relativamente raramente expuestas a la luz solar. En las mujeres, a menudo se encuentran en la parte inferior de las piernas.

Melanoma plantar palmar

Melanoma subungueal

Melanoma lentiginoso acral en la zona del lecho ungueal, que se desarrolla a partir de la matriz ungueal.Se presenta entre las edades de 20 y 80 años (edad media 55 años).La proporción de melanomas cutáneos es del 2,5 al 3,5% de los casos.Riesgo factores - traumatismo, síndrome de nevo displásico. Los dedos se ven afectados 2 veces más que las piernas, mientras que en el 80% de los casos lo sufre el primer dedo, probablemente debido a su mayor traumatismo y exposición a la radiación ultravioleta. En los pies, el melanoma subungueal también se localiza predominantemente en el primer dedo, con menos frecuencia en el segundo y tercer dedo. Se caracteriza por una mancha subungueal o franjas longitudinales de color marrón o azul oscuro asociadas con la pigmentación de la cutícula adyacente, gradualmente se destruye y rechaza la lámina ungueal en la zona de pigmentación. En su lugar, hay un rápido crecimiento de granulaciones, a veces en forma de hongo, de color negro azulado con infiltración de los tejidos subyacentes y circundantes. El signo de Hutchinson (pigmentación en el eponiquio posterior) es un signo patognomónico asociado al melanoma avanzado. El curso del melanoma en los dedos de los pies es más benigno que en los dedos.

Melanoma de la mucosa bucal

melanoma ocular

melanoma del pene

Melanoma de la vulva

melanoma anorrectal

La frecuencia es del 1,0 al 1,5% entre todos los melanomas y del 0,25 al 1,8% entre todas las neoplasias malignas de esta localización. La enfermedad ocurre en diferentes grupos de edad, pero con mayor frecuencia en personas de 40 a 70 años. La mucosa rectal, la región perianal y el ano se ven afectados. Manchas de forma irregular, pápulas, nódulos de color marrón oscuro o negro, rara vez de color púrpura cereza. A menudo hay áreas de despigmentación y formas no pigmentadas.Se caracteriza por metástasis linfogénicas y hematógenas tempranas a los ganglios linfáticos inguinales, hígado, pulmones, huesos y a zonas distantes de la piel del cuerpo.

Melanoma no pigmentado

Melanoma desmoplásico

Un tumor melanocítico maligno que clínicamente se parece al melanoma no pigmentado, con características histológicas especiales: marcada proliferación de fibroblastos junto con poca (o ninguna) proliferación de melanocitos atípicos en la unión epidérmica-dérmica y neurotropismo (crecimiento tumoral centrado alrededor de las fibras nerviosas).Melanoma desmoplásico puede crecer a partir de un lentigo maligno, con menos frecuencia a partir de un melanoma acral lentiginoso o de extensión superficial. Ocurre a la edad de 30-90 años (edad media 56 años), más a menudo en mujeres con fotosensibilidad cutánea tipos I, II y III. El crecimiento es lento En las primeras etapas: una mancha de color desigual que se asemeja a un lentigo, contra la cual a veces se pueden ver pequeños nódulos de color gris azulado. En una etapa tardía, un nódulo duro, generalmente no pigmentado o ligeramente pigmentado. En el 85% de los casos, se localiza en la cabeza y el cuello, con mayor frecuencia en la cara, ocasionalmente en el tronco, las manos y los pies. Debido a la falta de signos clínicos característicos y límites claros, el diagnóstico de melanoma desmoplásico generalmente se hace tarde.Después de la extirpación del melanoma desmoplásico, la mitad de los pacientes desarrollan recurrencias locales, generalmente en los primeros 3 años, y algunos tienen múltiples tumores recurrentes. Las metástasis a los ganglios linfáticos ocurren con menos frecuencia que las recaídas, en aproximadamente el 20% de los pacientes.

Melanoma neurotrópico

melanoma infantil

El melanoma en niños se divide en infantil (desde el nacimiento hasta el año de edad), melanoma infantil (desde el primer año hasta el inicio de la pubertad) y adolescente (desde los 13 a los 16 años). En el 50-92% de los casos, el melanoma en niños se desarrolla en el sitio de nevos melanocíticos gigantes congénitos durante los primeros 5 años de vida, el riesgo de desarrollar melanoma durante la vida se estima en 6-7%. En niños con nevos congénitos pequeños, el riesgo de melanoma también aumenta entre 3 y 10 veces. En la piel sana, el melanoma prácticamente no se desarrolla en niños, a veces puede desarrollarse un tumor en niños con nevos melanocíticos displásicos, antecedentes familiares de melanoma, xeroderma pigmentoso y después de inmunosupresión. Se asigna un papel importante en la aparición de melanomas a la exposición intensa a la radiación ultravioleta a la radiación ultravioleta. El melanoma infantil es una enfermedad rara y se observa en el 0,3% de los casos entre niños con otros tumores malignos. El melanoma más común se observa en niños de 4 a 6 años y de 11 a 15 años. La proporción de niños a niñas es de 1: 1. 5 Los melanomas que se desarrollan antes de los 16 años ocurren con mayor frecuencia en el tronco (50 %), con menos frecuencia en las extremidades inferiores (20 %), cabeza, cuello (15 %) y extremidades superiores (15 %). Los tamaños varían de 0,5 a 7 cm o más en los melanomas que crecen a partir de nevos pigmentados gigantes. La apariencia de la neoplasia es variada. En el 95% de los pacientes, el melanoma tiene una base amplia, el color varía del negro al color normal de la piel.

melanoma congénito

Melanoma tipo Spitz

Melanoma polipoide

Melanoma metastásico

Para el procedimiento de estadificación del melanoma, la confirmación histológica es obligatoria. La evaluación del estado de los ganglios linfáticos para establecer el estadio se realiza mediante un examen clínico y estudios instrumentales.

Niveles Clark

Nivel I: las células de melanoma se encuentran dentro de la epidermis y la naturaleza de la invasión corresponde al melanoma in situ;
Nivel II: el tumor destruye la membrana basal e invade las partes superiores de la dermis papilar;
Nivel III: las células de melanoma llenan toda la capa papilar de la dermis, pero no penetran en la capa reticular;
Nivel IV - invasión de la capa reticular de la dermis;
Nivel V - invasión del tejido adiposo subyacente

Grosor del melanoma de Breslow

La distancia desde el borde superior del tumor hasta su capa más profunda.

1. Un tumor que tiene un espesor del componente dérmico de menos de 0,75 mm;
2. 0,75 mm - 1,5 mm;
3. 1,51 mm - 3,0 mm;
4. 3,0 mm - 4,0 mm;
5. Más de 4,0 mm

Criterio T

Refleja la extensión del tumor primario. La clasificación según el criterio T solo es posible después de la extirpación del tumor primario y su examen histológico:

• pTX: datos insuficientes para evaluar el tumor primario (incluidos los casos de regresión espontánea del tumor, así como errores en la extirpación quirúrgica del tumor).
• pT 0 - sin tumor primario
• pT i s - melanoma in situ (nivel de invasión de Clark I) (hiperplasia melanocítica atípica, displasia melanocítica grave, tumor maligno no invasivo).
• pT1 - espesor tumoral según Breslow< 1 мм
• pT 1a - nivel de invasión según Clark II o III sin ulceración tumoral
• pT 1b - nivel de invasión según Clark IV o V o presencia de ulceración tumoral
• pT 2 - un tumor con un espesor de Breslow de 1 mm y< 2 мм рТ 2а - без изъязвления опухоли рТ 2b - наличие изъязвления опухоли
• pT 3 - un tumor con un espesor de Breslow de 2 mm y< 4 мм рТ 3а - без изъязвления опухолирТ 3b - наличие изъязвления опухоли
• pT 4 - Tumor con un espesor de Breslow de 4 mm pT 4a - sin ulceración tumoral pT 4b - presencia de ulceración tumoral

Criterio N

Indica la presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales. Los ganglios linfáticos regionales deben considerarse para tumores ubicados principalmente en un lado del cuerpo (izquierdo o derecho):

• Cabeza, cuello: ganglios linfáticos parotídeos ipsolaterales, submandibulares, cervicales y supraclaviculares
• Pared torácica: ganglios linfáticos axilares ipsolaterales
• Miembro superior: ganglios linfáticos cubitales y axilares ipsolaterales
• Abdomen, parte inferior de la espalda y glúteos: ganglios linfáticos inguinales homolaterales
• Miembro inferior: ganglios linfáticos poplíteos e inguinales ipsolaterales
• El borde del ano y la piel de la región perianal: ganglios linfáticos inguinales homolaterales
• Si el tumor se encuentra en las zonas fronterizas, los ganglios linfáticos de ambos lados pueden considerarse regionales.

Puntos de referencia anatómicos de las zonas fronterizas para determinar las cuencas linfáticas regionales

Áreas	Línea de borde (4 cm de ancho)
Mitades izquierda y derecha	línea media del cuerpo
Cabeza y cuello/pared torácica	Clavícula - acromion - borde superior hombro
Pared torácica / miembro superior	Hombro - axila - hombro
Pared torácica/abdomen, espalda baja o nalgas	Anverso: a mitad de camino entre ombligo y arco costal; Detrás: borde inferior de la vértebra torácica (proceso tranversal)
Abdomen, espalda baja o glúteos miembro inferior	Pliegue inguinal - trocánter mayor - surco anual
Si se encuentran metástasis en los ganglios linfáticos fuera zonas de metástasis regionales especificadas deben clasificarse como metástasis a distancia.
N x: datos insuficientes para evaluar los ganglios linfáticos regionales. N 0 - sin daño a los ganglios linfáticos regionales

• N 1 - metástasis en 1 ganglio linfático regional.
• N 1a: micrometástasis en 1 ganglio linfático regional (clínicamente, incluidos los métodos instrumentales de diagnóstico e imagen, no detectados).
• N 1b: macrometástasis en 1 ganglio linfático regional (determinado clínicamente, incluidos los métodos instrumentales de diagnóstico e imagen).
• N 2 - metástasis en 2-3 ganglios linfáticos regionales o solo metástasis satélite o de tránsito
• N 2a: micrometástasis en 2-3 ganglios linfáticos regionales (clínicamente, incluidos los métodos instrumentales de diagnóstico e imagen, indetectables).
• N 2b: macrometástasis en 2-3 ganglios linfáticos regionales (determinados clínicamente, incluidos los métodos instrumentales de diagnóstico e imagen).
• N 3: metástasis en más de 3 ganglios linfáticos regionales, o conglomerados de ganglios linfáticos, o metástasis satélite / de tránsito en presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales.

Los satélites se denominan exámenes de detección de tumores o nódulos (macro o microscópicos) dentro de los 2 cm del tumor primario. Las metástasis transitorias son metástasis en la piel o el tejido subcutáneo a una distancia de más de 2 cm del tumor primario pero que no se extienden más allá de los ganglios linfáticos regionales.

Criterio M

Caracteriza la presencia o ausencia de metástasis a distancia

• M 0 - sin metástasis a distancia.
• M 1 - la presencia de metástasis a distancia.
• M 1a: metástasis en la piel, tejido subcutáneo o ganglios linfáticos (a excepción de los regionales) con un nivel normal de LDH en la sangre;
• M 1b metástasis a los pulmones con un nivel normal de LDH en la sangre;
• M 1s: metástasis en cualquier otro órgano, o cualquier localización de metástasis con un nivel de LDH por encima del límite superior del rango normal.

Las metástasis de melanoma de la piel sin un foco primario identificado en los ganglios linfáticos periféricos de una región deben clasificarse como estadio III (III Tx)

Etapas del melanoma

Escenario	Criterio T	Criterio N	Criterio M
0	pT i s	N0	M0
I A	RT 1a	N0	M0
YO B	RT 1b	N0	M0
	RT 2a	N0	M0
II A	RT 2b	N0	M0
	RT 3a	N0	M0
IIB	pT 3b	N0	M0
	T 4a	N0	M0
II C	RT 4b	N0	M0
IIIA	pT 1a - pT 4a	N1a o N2a	M0
IIIB	pT 1b - pT 4b	N1a o N2a	M0
	pT 1a - pT 4a	N1b o N2b	M0
	pT 1a - pT 4a	N2c	M0
IIIC	pT 1b - pT 4b	N1b o N2b	M0
	pT 1b - pT 4b	N2c	M0
	RT cualquiera	N3	M0
IV	RT cualquiera	cualquier N	cualquier M1

Examen físico

Se recomienda recopilar quejas y anamnesis del paciente para identificar factores que puedan afectar la elección de tácticas de tratamiento, métodos de diagnóstico y prevención secundaria.Cuando un paciente se presenta por primera vez con quejas de una neoplasia de piel pigmentada, se recomienda encarecidamente ampliar el área de examen y evaluar el estado de todos los tegumentos de la piel (incluido el cuero cabelludo, parte de la cabeza y el pie). Los tumores sincrónicos múltiples primarios (melanomas y tumores de piel no melanoma) se pueden encontrar en el 5-10% de los pacientes.

Se recomienda que el examen del paciente sea realizado por médicos que tengan habilidades en el diagnóstico temprano de tumores malignos de la piel.El uso de microscopía de epiluminiscencia (dermatoscopia), tomografía de coherencia óptica puede aumentar significativamente la precisión del diagnóstico no invasivo y reducir la necesidad para biopsia, pero solo puede ser recomendado para su uso por especialistas capacitados en este método. Se recomienda incluir en el examen también una evaluación del estado de los ganglios linfáticos regionales.

Regla ABCD

Sistema de reconocimiento de melanoma de 7 puntos

1	Cambio de tamaño	Redimensionar, volumen
2	Cambio de forma	Cambio de forma, forma
3	cambio de color	Cambio de color
4	Inflamación	Inflamación
5	Formación de costras o sangrado	Formación de costras o sangrado
6	cambio sensorial	Cambio en las sensaciones, sensibilidad
7	Diámetro	Diámetro superior a 7 mm

La regla FIGARO: seis signos de melanoma

• F la forma es convexa, elevada por encima del nivel de la piel, que se ve mejor con iluminación lateral. El melanoma in situ y el melanoma lentiginoso acral son planos.
• Y cambio de tamaño, aceleración del crecimiento: uno de los signos más importantes del melanoma
• GRAMO las heridas están mal: el tumor tiene bordes "irregulares"
• A simetría: la mitad del tumor no es similar a la otra
• R Los tamaños son grandes: el diámetro del tumor generalmente excede el diámetro de un lápiz (6 mm)
• ACERCA DE pintura irregular: manchas marrones, negras, grises, rosadas y blancas espaciadas al azar

Con base en los resultados del análisis de quejas, anamnesis y datos del examen físico en la cita, se recomienda tomar una decisión sobre la conveniencia del diagnóstico invasivo (biopsia) de la neoplasia.

dermatoscopia

Red de pigmentos atípicos	Vasos atípicos
velo blanco y azul	pigmentación desigual
Puntos irregulares y glóbulos.	seudópodos
Estructuras de recurso

Diagnóstico de laboratorio

Hasta la confirmación morfológica del diagnóstico, no se recomienda el diagnóstico de laboratorio a menos que la patología intercurrente o el estado general del paciente lo requieran para una biopsia segura. Al confirmar el diagnóstico, se recomienda realizar: análisis de sangre clínicos y bioquímicos (incluida la determinación del nivel de lactato deshidrogenasa), oncomarker S100b.

Diagnóstico instrumental

Si hay indicaciones apropiadas (síntomas), las medidas de diagnóstico (incluido el diagnóstico de radiación) se llevan a cabo en su totalidad, independientemente de la etapa de la enfermedad. En ausencia de síntomas, para detectar metástasis latentes, se recomienda realizar pruebas diagnósticas de varios tamaños según el estadio de la enfermedad (establecido según el examen clínico y la conclusión histológica), reflejando el riesgo de detectar metástasis regionales y a distancia.

Cuando el diagnóstico de melanoma de piel se confirma mediante biopsia, las medidas de diagnóstico recomendadas se resumen en la siguiente tabla.

Plan de exploración en función de los resultados de una biopsia de una neoplasia de piel pigmentada y un examen clínico

Escenario	instrumental diagnóstico	laboratorio diagnóstico	Biopsia perro guardián ganglio linfático	Molecular genético pruebas
0, yo, yo	Ultrasonido de regionales ganglios linfáticos Radiación diagnóstico No recomendado si no síntomas	No	si (con espesor tumores de 1,5 mm o más)	No
IIB, IIC, III	Ultrasonido de regionales de ganglios linfáticos Diagnóstico de radiación en resonancia magnética completa de la cabeza cerebro con contraste intravenoso (para la etapa III)	LDH, S100 generales y bioquímico analiza sangre	Sí para etapas IIB, IIC)	Prueba de mutación BRAF se puede ofrecer
IV	Ultrasonido de regionales ganglios linfáticos Radiodiagnóstico lleno volumen de resonancia magnética cerebral con alto/bajo contraste (para la etapa III)	LDH, S100 Total y análisis bioquímicos sangre	No	Prueba de mutación BRAF obligatorio (en melanoma piel), en ausencia de una mutación en el gen prueba BRAF para mutación en gen CKIT

Antes de la confirmación morfológica del diagnóstico, no se recomienda el diagnóstico instrumental, a menos que la patología intercurrente o el estado general del paciente lo requieran para realizar una biopsia con seguridad, no se debe realizar un plan de tratamiento y exámenes hasta obtener los datos histológicos.

Se recomienda realizar la cantidad óptima de diagnóstico de radiación: para evaluar el estado de los órganos del tórax, la cavidad abdominal y la pelvis pequeña: tomografía computarizada de los órganos del tórax, la cavidad abdominal y la pelvis pequeña. El contraste intravenoso debe realizarse en todos los casos, a menos que existan contraindicaciones para la introducción de agentes de contraste que contengan yodo. En este caso, la TC con contraste intravenoso puede sustituirse por una RM con contraste intravenoso. No se requiere realce de contraste intravenoso para excluir o evaluar la dinámica de la enfermedad pulmonar metastásica. Una alternativa puede ser PET-CT con FDG en el modo de "cuerpo entero". Para descartar daño cerebral metastásico, se recomienda utilizar resonancia magnética cerebral con Realce de contraste, excepto en los casos en que la resonancia magnética esté contraindicada. En este caso, el estudio puede sustituirse por una tomografía computarizada de cerebro con contraste intravenoso. Si es imposible realizar una RM de cerebro con contraste intravenoso (el tiempo de espera para el estudio es superior a 1 mes), se permite realizar una TC de cerebro con contraste intravenoso.

• No se recomienda realizar una tomografía computarizada del cerebro sin contraste intravenoso.
• Se recomienda realizar una resonancia magnética del cerebro dentro de los 2 meses. después de la confirmación histológica del diagnóstico de "melanoma cutáneo" en estadio IIB y superior.
• Se recomienda realizar una gammagrafía ósea si se sospecha una lesión metastásica de los huesos del esqueleto.
• Se recomienda realizar una biopsia guiada por ecografía/TC si se sospecha metástasis por TC o RM en los casos en los que su confirmación cambie fundamentalmente la táctica del tratamiento.

Biopsia

Para confirmar el diagnóstico, así como elaborar un plan adicional para exámenes y tratamiento, es posible en la primera etapa utilizar una biopsia por escisión de una formación pigmentada sospechosa con una muesca de no más de 5 mm (una muesca aceptable es de 1-3 mm (0,1 - 0,3 cm)). La biopsia de espesor total (ya sea la escisión elíptica o la biopsia por punción incisional) siempre debe preferirse a la resección plana (afeitado), incluidas las lesiones exofíticas.

Se recomienda orientar las incisiones en la piel hacia el colector linfático más cercano, paralelo a los vasos linfáticos de la piel (en lugar de las líneas de la piel o los pliegues naturales), para que la reexcisión de la cicatriz (si es necesario) se pueda realizar sin dificultad.

Una biopsia por escisión de una lesión cutánea pigmentada escamosa sospechosa se puede realizar de manera segura usando anestesia local por infiltración. Al mismo tiempo, se recomienda evitar daños en la neoplasia extirpada hasta que se extirpe.

Si se confirma el diagnóstico de melanoma de piel, la cicatriz después de la biopsia se extirpa con una muesca grande dentro de 4 a 8 semanas, según las características histológicas del tumor.

Examen histológico

Características obligatorias:

1. determinación del espesor tumoral máximo en mm según Breslow;
2. determinación del nivel de invasión según Clark;
3. una indicación de la presencia o ausencia de ulceración del tumor primario;
4. determinación del índice mitótico (el número de mitosis por 1 mm 2 ) con un grosor tumoral de hasta 1 mm inclusive;
5. evaluación de los márgenes de resección periféricos y profundos para detectar la presencia de células tumorales
6. la presencia de metástasis transitorias o satélites;

Características adicionales:

1. localización de tumores
2. presencia o ausencia de regresión espontánea
3. neurotropismo;
4. desmoplasia;
5. infiltración linfoide
6. subtipo histológico
7. invasión angiolinfática

Criterios para el diagnóstico histológico del melanoma:

• población heterogénea de células;
• la presencia de áreas de polimorfismo pronunciado;
• alta celularidad del tumor con una disposición cercana de las células;
• la presencia de mitosis atípicas, así como mitosis en áreas profundas del tumor;
• Respuesta inflamatoria pronunciada.

Tipos histológicos de melanoma:

1. El tipo epitelial está representado por células de gran tamaño, de forma redonda o poligonal, siempre con abundante citoplasma ligeramente rosado, que a menudo contiene una gran cantidad de pigmento grumoso. Los núcleos celulares son grandes, irregularmente redondeados, con nucléolos definidos, polimorfismo pronunciado e hipercromía. Las células están dispuestas de manera laxa en grupos y, a menudo, contienen gránulos parduscos de pigmento de melanina. Las mitosis son muy características.
2. El tipo de células fusiformes está representado por células alargadas con núcleos alargados, que son polimórficos en intensidad de color y tamaño. El citoplasma es de color rosa claro, contiene pequeños gránulos de pigmento de melanina en forma de polvo. Las células, que forman estructuras de vigas sueltas, tienden a disociarse, es decir, por lo general no hay un ajuste perfecto entre sí.
3. El tipo no celular (de células pequeñas) se caracteriza por células pequeñas y redondas con un núcleo grande que ocupa toda la célula, de modo que el citoplasma es casi invisible o se puede rastrear en forma de un borde estrecho. Casi no hay pigmento en las células. Las mitosis son difíciles de distinguir. Las células parecen no estar relacionadas entre sí y están dispuestas en grupos cerrados, por así decirlo. Los melanomas no celulares son difíciles de diferenciar de los nevus intradérmicos.
4. Tipo de células mixtas Varias combinaciones de tipos epiteliales, de células fusiformes y no celulares.

Características histológicas de algunas formas de melanoma:

• Melanoma de extensión superficial. En una sección que atraviesa la parte plana del tumor, se determinan grandes melanocitos atípicos similares a las células de Paget. Se localizan en todo el espesor de la epidermis, solos o en nidos (displasia melanocítica de tipo pagetoide). El nódulo está formado por melanocitos atípicos muy grandes con abundante citoplasma, en los que a menudo son visibles pequeños gránulos de melanina distribuidos uniformemente. A veces, se encuentran melanocitos atípicos pequeños y en forma de huso en los ganglios. Los melanocitos atípicos se tiñen inmunohistoquímicamente para la proteína S100 y para el antígeno de melanocitos HMB 45.
• Melanoma léntigo.Los melanocitos en el tumor, por regla general, son atípicos, de varias formas, dispuestos en una fila a lo largo de la capa basal de la epidermis. En algunos lugares, los melanocitos atípicos penetran en la dermis y forman grandes nidos en ella. Caracterizado por daño temprano al epitelio de las áreas superficiales de los apéndices de la piel, especialmente los folículos pilosos.
• Melanoma nodular. El tumor se origina en los bordes de la epidermis y la dermis, desde donde comienza inmediatamente la invasión de las células tumorales a la dermis (crecimiento vertical). El crecimiento radial está prácticamente ausente y el componente intraepidérmico del tumor está representado solo por un pequeño grupo de células. En una sección que se aleja del nódulo, no hay melanocitos atípicos en la epidermis. El tumor puede contener células epitelioides grandes, células fusiformes y melanocitos atípicos pequeños, o una mezcla de estos tres tipos de células.Los melanocitos atípicos se tiñen inmunohistoquímicamente para la proteína S100 y para el antígeno de melanocitos HMB 45.
• Melanoma plantar palmar Es característica la infiltración linfocítica pronunciada en el borde de la dermis y la epidermis. Los melanocitos de proceso grandes se encuentran a lo largo de la capa basal de la epidermis y, a menudo, penetran en la dermis a lo largo de los conductos de las glándulas sudoríparas merocrinas, formando grandes nidos. Los melanocitos atípicos en la dermis suelen ser fusiformes y, por lo tanto, se asemejan histológicamente al melanoma desmoplásico.
• Melanoma subungueal. Se distingue por un gran grosor (el grosor medio del tumor tras su extirpación es de 4,8 mm y en el 79% de los casos el nivel de invasión según Clark es IV).
• Melanoma sin pigmento. El tumor crece rápidamente en los tejidos subyacentes (tejido graso), se caracteriza por un grosor significativo. En las células tumorales, incluso con el microscopio óptico más cuidadoso, no se pueden detectar signos de pigmento de melanina. Para verificar el diagnóstico se requieren tinciones histoquímicas que revelen precursores de melanina no teñidos (reacción DOPA, reacción de Fontan-Masson, etc.) o estudios inmunohistoquímicos.
• Melanoma desmoplásico. Proliferación de melanocitos atípicos en el borde de la epidermis y la dermis. Los melanocitos se organizan al azar o forman nidos. La imagen se asemeja a un lentigo maligno. El tumor está formado por haces de células alargadas que se asemejan a fibroblastos, que están separados por capas de tejido conectivo. El pleomorfismo de los elementos celulares suele expresarse pobremente, hay pocas mitosis. Se determinan áreas con diferenciación pronunciada hacia las células de Schwann y son indistinguibles del schwannoma. El tumor se caracteriza por una profundidad considerable.Células fusiformes están dispersas en la matriz de colágeno, que se tiñen inmunohistoquímicamente para la proteína S100. A veces se encuentran melanosomas y premelanosomas libres en estas células. En la parte marginal del tumor se encuentran pequeños grupos de linfocitos El neurotropismo es característico del melanoma desmoplásico: las células tumorales, similares a los fibroblastos, se encuentran dentro del endoneuro y alrededor de pequeños nervios. El grosor del tumor, por regla general, supera los 2 mm. Suele encontrar cambios concomitantes característicos de daños severos en la piel por la luz solar.
• pronunciada proliferación de fibroblastos junto con poca (o ninguna) proliferación de melanocitos atípicos en el borde de la epidermis y la dermis;
• neurotropismo, es decir, la concentración de crecimiento tumoral alrededor de las fibras nerviosas;
• la presencia de células fusiformes en la matriz de colágeno, teñidas inmunohistoquímicamente para la proteína S100 (la tinción para el antígeno de melanocitos HMB 45 puede ser negativa).
• melanoma neurotrópico. Esencialmente, es un melanoma de células fusiformes o desmoplásico. Además de diseminarse a través de los espacios perineurales e involucrar a los nervios en el proceso tumoral, tiene una diferenciación neural evidente. Está representado por campos tumorales, donde las células fusiformes tienen núcleos torcidos y son, por así decirlo, insertado en el estroma fibrosnuk

Otros diagnósticos

En caso de melanoma de piel y metástasis de melanoma sin foco primario detectado, se recomienda realizar un análisis de biopsia tumoral (o extirpado previamente l/año o tumor primario [si el material cumple con los requisitos de laboratorio para una determinación fiable de la presencia o ausencia de cambios genéticos moleculares]) para una mutación en el gen BRAF (15 exón), si se diagnostican o sospechan metástasis de melanoma a distancia, esto puede influir en la elección de un agente dirigido en el tratamiento de un proceso metastásico.

En ausencia de mutación en el gen BRAF, se recomienda analizar la biopsia tumoral en busca de una mutación en el gen CKIT (exones 8, 9, 11, 13, 15, 18), si se diagnostican o sospechan metástasis de melanoma a distancia, esto puede afectar la elección de un agente específico en el tratamiento de un proceso metastásico.

En el melanoma de mucosas se recomienda realizar un análisis de biopsia tumoral por mutación en el gen CKIT (8, 9, 11, 13, 15, 18 exones), si se diagnostica o sospecha metástasis de melanoma a distancia, esto puede afectar la elección de un agente específico en el tratamiento de un proceso metastásico. En ausencia de mutación en el gen CKIT, se recomienda analizar la biopsia tumoral en busca de una mutación en el gen BRAF (15 exón).

Melanoma de extensión superficial

• nevus benignos
• Nevos atípicos (displásicos)
• Léntigo solar.

Melanoma léntigo

• Queratosis actínica pigmentada difusa
• Léntigo solar.
• Queratosis seborreica: el color puede ser tan oscuro, pero el tumor está representado solo por pápulas o placas con una superficie verrugosa característica, en las que se ven pequeñas depresiones y quistes córneos; el pelado se produce al raspar.
• El lentigo senil, como el lentigo maligno, es una mancha, pero no tiene un color tan desigual e intenso, los colores negro y marrón oscuro no son característicos.

melanoma nodular

• Nevus no celular adquirido
• La queratosis seborreica puede ser de color oscuro o negro, lo que hace que estos tumores epidérmicos parezcan un melanoma. Además, el melanoma puede ocurrir en el contexto de una forma verrugosa existente de nevus melanocítico congénito, cuya superficie está salpicada de grietas, lo que también le da un parecido externo a la queratosis seborreica. El melanoma nodular es diferente porque crece más rápido y también puede sangrar. En la queratosis seborreica, hay un signo patognomónico, que es la aparición en la superficie de la formación de múltiples folículos pilosos obstruidos: quistes córneos. La mayor dificultad en el diagnóstico diferencial es una forma de queratosis seborreica como el melanoacantoma. Se asemeja al melanoma debido a su fuerte pigmentación.
• El hemangioma venoso, como el melanoma nodular, puede ocurrir en pacientes mayores de 50 años. Este tumor vascular benigno se encuentra con mayor frecuencia en la cara, los labios o las aurículas en forma de una formación similar a un tumor de color negro y azul. Sin embargo, el melanoma es predominantemente negro, mientras que el hemangioma es azul. Particularmente difícil es el diagnóstico diferencial entre estos dos tumores por la ubicación del hemangioma venoso no en la cara.
• El granuloma piógeno, como el melanoma nodular, puede tener la apariencia de una formación similar a un tumor de color marrón rojizo. Sin embargo, en el melanoma predominan los tonos marrones y negros, y en el granuloma piógeno, el rojo. Además, este último sangra fácilmente y se desarrolla muy rápidamente (puede crecer en una semana).
• El sarcoma de Kaposi, al igual que el melanoma nodular, puede representarse como un único nódulo marrón rojizo. Sin embargo, la primera enfermedad rara vez se manifiesta por un solo elemento y, tras un examen cuidadoso de la piel, se encuentran otras lesiones. Además, en el sarcoma de Kaposi predomina un color rojo azulado, y en el melanoma, marrón y negro.
• Hemangioma cavernoso lesionado
• Un trombo capilar (trombosis) de un vaso cutáneo localizado superficialmente, como el melanoma nodular, está representado por un nódulo o nódulo de un color negro o azul oscuro uniforme.Un trombo capilar tiene una superficie lisa, límites claros, una textura suave a la palpación, parece un hemangioma trombosado. La neoplasia inicialmente aumenta rápidamente en 1-2 días y luego no cambia de tamaño. La inflamación de la piel alrededor de la formación generalmente está ausente.
• Carcinoma basocelular pigmentado (consistencia más dura)
• Nevus azul (aparece en la infancia)
• El angiofibroma y el histiocitoma son fáciles de distinguir del melanoma en función de la densidad significativa y las lesiones limitadas, su desarrollo muy lento (años). Estas neoplasias tienen una forma redondeada, rara vez sobresalen por encima del nivel de la piel, pero están, por así decirlo, soldadas en ella. Además, con angiofibroma, durante la diascopia, la saturación de color del tumor cambia: se vuelve pálido, lo que no se observa con el melanoma.

melanoma subungueal

• Melanoniquia longitudinal
• nevo melanocítico
• Hematoma subungueal: como el melanoma, persiste durante un año o más; sin embargo, a medida que crece la uña, el área oscura se desplaza gradualmente hacia el borde libre. El diagnóstico diferencial es sencillo si se recurre a la microscopía epiluminiscente (la precisión del método supera el 95 %).El melanoma se caracteriza por la dispersión del pigmento en la placa ungueal, en la cutícula y en la superficie dorsal del dedo.
• Onicomicosis (si la superficie de la uña está destruida o hay pigmentación o hemorragia)

Melanoma plantar palmar

Verruga plantar: al examinar el melanoma bajo una lámpara de Wood, se puede ver que la zona de hiperpigmentación se extiende mucho más allá de los límites de la neoplasia, determinada bajo iluminación normal.

Melanoma desmoplásico

• Schwannoma maligno (neurilemoma anaplásico)
• Nevus de células azules
• neurofibroma
• Cicatriz

Tratamiento de estadios locales de la enfermedad (I-II)

La elección de la indentación quirúrgica se forma sobre la base de los resultados de un estudio morfológico, es decir, el grosor del tumor. Actualmente, cuando el escenario ya está listo, se recomienda realizar las siguientes sangrías:

• 0,5 cm para melanoma in situ;
• 1,0 cm en el espesor del tumor de Breslow< 2 мм;
• 2,0 cm con un espesor tumoral de 2 mm.

Son posibles opciones de resección modificada con márgenes más pequeños para preservar la función del órgano en el melanoma de la piel de los dedos o de la piel del pabellón auricular.

Se recomienda utilizar una biopsia por escisión de la formación pigmentada con una indentación de no más de 0,5 cm para determinar el grosor del tumor en la primera etapa Si se confirma el diagnóstico de MC, la cicatriz después de la biopsia se extirpa con un sangría grande dentro de 4-8 semanas.

Si no se realiza una biopsia excisional por la obviedad del diagnóstico, no se recomienda ampliar las muescas de los bordes visibles del tumor más de 3 cm, ya que sin un conocimiento preciso de la microetapa esto conducirá a manipulaciones innecesarias asociadas con el cierre de la herida p / o (por ejemplo, varios tipos de plásticos complejos).

No se recomienda la linfadenectomía profiláctica de rutina ni la radioterapia preoperatoria tanto en los ganglios regionales como en la zona del tumor primario, se recomienda realizar una biopsia del ganglio centinela (GC) seguida de linfadenectomía regional (si se detectan metástasis en el ganglio centinela). nodo) con un tumor primario de 0, 75 mm de espesor Breslow.

La biopsia del ganglio linfático centinela se realiza en instalaciones especializadas equipadas con personal capacitado. Si el centro no es técnicamente capaz de realizar SLNB, se recomienda un examen de ultrasonido completo de los ganglios linfáticos regionales, una biopsia por aspiración con aguja fina de las áreas sospechosas de metástasis del ganglio linfático. No se recomienda la linfadenectomía profiláctica o la radioterapia. de) ganglio(s) en BSGC: es muy recomendable realizar el mayor número de cortes posible, y además de la tinción con hematoxilina y eosina, utilizar tinción inmunohistoquímica para marcadores específicos de melanoma (Melan A, Tirosinasa, S100, HMB45). La tinción inmunohistoquímica se recomienda de forma rutinaria, incluso en ausencia de signos de lesiones metastásicas según la tinción con hematoxilina y eosina.

En ausencia de la posibilidad de realizar BSGC, se recomienda examinar cuidadosamente los ganglios linfáticos regionales, navegando con ultrasonido hasta el ganglio sospechoso, seguido de punción con aguja fina y examen citológico.

Tratamiento del melanoma de piel estadio III

Los pacientes con melanoma de la piel en estadio III representan un grupo heterogéneo de pacientes en términos de tácticas de tratamiento. Desde un punto de vista práctico, es necesario distinguir entre un proceso resecable y un proceso localmente avanzado no resecable (incluyendo conglomerados de ganglios linfáticos y/o metástasis transitivas o satélites - variantes clínicas de estadio IIIB o IIIC). Se recomienda realizar una adecuada escisión del tumor primario (si no se ha realizado previamente).

En pacientes en los que se han identificado metástasis en ganglios linfáticos regionales como resultado de un procedimiento de biopsia de ganglio centinela, se recomienda ofrecer una linfadenectomía total en la región anatómica donde se encontraron ganglios linfáticos centinela metastásicos.

Al realizar linfadenectomía en pacientes con melanoma cutáneo en estadio III, se recomienda realizar la extirpación más completa del tejido de la región anatómica, en los ganglios linfáticos en los que se detectan metástasis de melanoma (por ejemplo, tejido Ib-V del cuello ( Ia - según indicaciones), I-III niveles de fibra en región axilar, linfonodos inguinales superficiales y profundos).

Con una lesión clínicamente determinada de los ganglios linfáticos inguinales profundos, se debe prestar gran atención a los ganglios linfáticos ilíacos externos. Algunos investigadores ante una lesión masiva de ganglios inguinales profundos (más de 3) o una lesión del ganglio de Pirogov-Rosenmuller-Kloke recomiendan ampliar el alcance de la operación a la extirpación de los ganglios ilíacos externos ipsilaterales, ya que la la frecuencia de su incorporación puede alcanzar 20-24 %.

• el número de ganglios linfáticos extirpados;
• el número de ganglios linfáticos afectados;
• la naturaleza de la lesión de los ganglios linfáticos:
• S lesión parcial (número de ganglios linfáticos);
• S lesión completa (número de ganglios linfáticos);
• S germinación de la cápsula (número de ganglios linfáticos).

Se recomienda ofrecer inmunoterapia adyuvante a los pacientes después de la linfadenectomía radical en ausencia de contraindicaciones, informando al paciente sobre las posibles ventajas y limitaciones de este método de tratamiento.

Se recomienda ofrecer a los pacientes con alto riesgo de recidiva regional de linfadenectomía posradical, en ausencia de contraindicaciones, radioterapia posoperatoria profiláctica en la zona del linfocolector afectado, informando al paciente sobre las posibles ventajas y limitaciones de este método de tratamiento.

Según los estudios, la radioterapia posoperatoria reduce el riesgo de recurrencia regional en pacientes con alto riesgo, pero no afecta la supervivencia general. Los factores de alto riesgo de recurrencia regional incluyen:

• participación en el proceso tumoral de 4 o más ganglios linfáticos;
• germinación de metástasis más allá de la cápsula del ganglio linfático;

El régimen de radioterapia estudiado en este caso fue de 48 Gy en 20 fracciones por no más de 30 días.

Para determinar las indicaciones para el nombramiento de terapia adyuvante, se recomienda evaluar el riesgo de progresión y muerte por melanoma de piel después del tratamiento quirúrgico radical. Para la valoración del riesgo se recomienda utilizar la clasificación TNM AJCC/UICC 2009, que incluye los principales factores pronósticos.

Se recomienda ofrecer a los pacientes con riesgo alto e intermedio de progresión después de la cirugía radical (es decir, pacientes con estadios de PV-III, es decir, con un espesor de tumor de Breslow de 2,01-4,0 mm con ulceración superficial o un espesor de Breslow de 4,01 mm o más, independientemente de la presencia de ulceración, o en presencia de daño a los ganglios linfáticos regionales en ausencia de contraindicaciones, inmunoterapia adyuvante, informando al paciente sobre las posibles ventajas y limitaciones de este método de tratamiento.

Hasta la fecha se ha demostrado que existe un tratamiento adyuvante eficaz del melanoma cutáneo con interferón alfa 2 a, b recombinante (IFN alfa) y bloqueadores del receptor MCA CTLA4 (ipilimumab). Los resultados del último metaanálisis realizado en 2013 muestran una mejora en la supervivencia libre de progresión con el uso de interferón alfa (riesgo relativo) = 0,83; IC del 95% (intervalo de confianza) 0,78 a 0,87, P< 0, 00001) и общей выживаемости (ОР = 0, 91; 95% ДИ от 0, 85 до0, 97; P = 0, 003) по сравнению с другими вариантами лечения/наблюдения.Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют, что использование рекомбинантного ИФН альфа приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивной выживаемости больных МК II-III стадий на 9-11 мес. Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии интерфероном по сравнению с наблюдением составляет 9 -11%.Эффект рекомбинантного ИНФ альфа на общую выживаемость больных менее очевиден и подтвержден данными двух исследований и одного метаанализа. Результаты недавно проведенного исследования EORTC 18071 продемонстрировали, что ипилимумаб в дозе 10 мг/кгдостоверно увеличивает общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования, время до появления отдаленных метастазов. Снижение риска смерти при применении ипилимумаба составляет 28%, снижение риска появления отдаленных метастазов и прогрессирования 24%. Пятилетняя общая выживаемость, пятилетняя выживаемость без отдаленных метастазов и пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляют 65% в и 54%, 48% и 39%, 41% и 30% соответственно в группе ипилимумаба и в группе плацебо. Частота иммунно-опосредованных нежелательных явлений в группе ипилимумаба существенно выше. Прямое сравнение двух лекарственных препаратов (ИФН альфа и ипилимумаба) в настоящее время продолжается.

• No se recomienda en la práctica habitual (fuera del ámbito de los ensayos clínicos) el uso de otros fármacos en régimen adyuvante, a excepción de los fármacos IFN alfa, incluido ipilimumab.
• Para pacientes operados radicalmente de metástasis a distancia de melanoma de la piel, aún no se ha desarrollado. Se recomienda que estos pacientes sean seguidos u ofrecidos para participar en ensayos clínicos (si los hay).
• No se recomienda realizar terapia adyuvante con IFN alfa en pacientes con MK con pronóstico favorable y bajo riesgo de progresión de la enfermedad (estadios IA, IB, IIA).
• No se recomienda realizar terapia adyuvante con IFN alfa en pacientes con MK, en quienes los riesgos asociados con el desarrollo de eventos adversos durante el uso de IFN superan los beneficios esperados.

Dado que la inmunoterapia con IFN alfa se asocia con riesgos conocidos de eventos adversos, se debe identificar un grupo de pacientes para los que este tratamiento esté contraindicado. Después de analizar los datos de la literatura, los expertos concluyeron que el riesgo supera el beneficio de recetar IFN alfa en los siguientes casos (pero no limitados a):

• depresión severa
• Cirrosis del hígado de cualquier etiología
• Enfermedades autoinmunes
• Insuficiencia orgánica grave (corazón, hígado, riñón, etc.)
• Embarazo o embarazo planeado
• Soriasis

La incapacidad del paciente para cumplir adecuadamente con las prescripciones del médico En este sentido, los expertos recomiendan antes de prescribir inmunoterapia adyuvante con interferón excluir la presencia de las contraindicaciones enumeradas en los pacientes, si es necesario, recurriendo al consejo de especialistas (terapeuta, psiquiatra, dermatólogo, etc.). ). También debe tener en cuenta las contraindicaciones para recetar el medicamento, indicadas por el fabricante en las instrucciones de uso.

Los datos de seguridad y eficacia del uso adyuvante de IFN alfa en melanoma cutáneo en menores de 18 años se limitan a observaciones únicas, por lo que los expertos no recomiendan prescribir IFN en esta categoría de pacientes, excepto en casos de tiroiditis autoinmune con un resultado en hipotiroidismo primario y compensación total de fármacos. Si durante el tratamiento con interferón no es posible lograr la compensación de la función tiroidea, se debe cancelar IFN.

Se recomienda iniciar la inmunoterapia adyuvante a más tardar 9 semanas después del tratamiento quirúrgico después de la cicatrización completa de la herida postoperatoria. No se recomienda iniciar tratamiento adyuvante si han pasado más de 9 semanas desde la operación.

Con tolerancia satisfactoria (y sin signos de progresión de la enfermedad subyacente), la duración máxima recomendada del tratamiento es de 12 meses.

Dada la falta de datos sobre la eficacia de otras pautas de IFN alfa, no deberían utilizarse en la práctica habitual.También hay evidencia de una mejoría en el tiempo de progresión con el uso de interferón alfa pegilado en la pauta de IFN pegilado 6 μg/kg 1 vez por semana * 4 semanas, luego 3 mcg/kg * una vez por semana * 23 meses Este régimen tampoco tiene una supervivencia general o una ventaja de supervivencia libre de progresión sobre el régimen de dosis bajas, pero tiene una toxicidad significativa. En este sentido, el fármaco no se recomienda para uso de rutina para la terapia adyuvante del melanoma cutáneo.

En la actualidad, no existe evidencia de la ventaja de dosis altas de IFN alfa sobre dosis bajas, obtenidas como resultado de su comparación directa. La decisión también debe tener en cuenta la opinión del paciente y la disponibilidad de preparaciones de IFN-alfa para el tratamiento.Los ensayos aleatorizados no han demostrado los beneficios de los regímenes intermitentes de interferón-alfa, por lo que no se recomienda su uso en la práctica habitual.

Según numerosos estudios internacionales, el uso de quimioterapia adyuvante después del tratamiento radical del melanoma cutáneo en estadio IIb-III no aporta beneficio clínico, por lo que no se recomienda el uso de quimioterapia en la práctica habitual para el tratamiento adyuvante del melanoma cutáneo.

No se recomienda el uso de inductores de IFN, otros interferones (beta y gamma) en el régimen adyuvante para el melanoma de piel. Los datos disponibles de estudios clínicos indican que el interferón gamma no es efectivo en el régimen adyuvante; para otros medicamentos, los datos científicos disponibles son insuficientes para su uso seguro.

Escenario	TNM	Riesgo	*1 Tratamiento adyuvante recomendado"
I A	T1a	corto	No se recomienda el tratamiento adyuvante en relación con el grado de riesgo
BI	T1b
IIA	T2a
	T2b
	T3a
IIB	T3b	Intermedio	A. IFN alfa 3-5 millones de unidades s/c x 3 r/semana. x 12 meses B. IFN alfa 20 millones U/m2 IV en los días 1-5 x 4 semanas, más 10 millones de unidades/m2 s/c 3 r/semana x 11 meses.
	T4a
CII	T4b	Alto	A. IFN alfa 20 millones U/m2 IV en los días 1-5 x 4 semanas, luego 10 millones U/m2 s/c 3 r/semana. x 11 meses B. IFN alfa 3-5 millones de unidades s/c x 3 r/semana . x 12 meses
IIIA	N1a-N2a en T1-4a	Intermedio	A. IFN alfa 3-5 millones de unidades s/c x 3 r/semana . x 12 meses B. IFN alfa 20 millones U/m2 IV en los días 1-5 x 4 semanas, además 10 millones U/m 2 s/c 3 r/semana. x 11 meses
IIIB	N1a N2a en T1-4b	Alto	A. IFN alfa 20 millones U/m 2 IV en los días 1-5 x 4 semanas, además 10 millones U/m 2 s/c 3 r/semana. x 11 meses B. IFN alfa 3-5 millones s/c Unidad x 3 r/semana. x 12 meses
	N1b-N2b en T1-4a
IIIC	N1b-N2 en T1-4b
	N3
IV	M1a-c	Ultra alto	Eficacia adyuvante el tratamiento no ha sido probado

* El orden de los modos (A, B) se da de acuerdo con el nivel de significación clínica para este grupo de pacientes. Siempre se debe seleccionar el modo A, si es imposible llevar a cabo el modo A, se permite reemplazarlo con el modo B.

A los pacientes de todas las cohortes se les debe ofrecer la participación en ensayos clínicos si están disponibles en el centro.

Principios generales para elegir el tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma de piel metastásico o inoperable

La elección de la terapia de primera línea en pacientes con melanoma metastásico o inoperable de la piel está influenciada por muchos factores: las características biológicas de la enfermedad, el estado general del paciente y su comorbilidad, la disponibilidad de métodos de tratamiento, todos ellos deben tenerse en cuenta para dejar el plan de tratamiento óptimo en cada caso.

Se recomienda realizar una determinación exhaustiva de la prevalencia de la enfermedad ("estadificación") de la enfermedad en el volumen de la resonancia magnética cerebral con contraste IV (no más de 4 semanas después del diagnóstico); tomografía computarizada de tórax o (si no está disponible dentro de las 2 semanas posteriores al diagnóstico) radiografía de tórax; Tomografía computarizada del abdomen y la pelvis con contraste intravenoso o (si no está disponible dentro de las 2 semanas posteriores al diagnóstico) ecografía del abdomen y la pelvis; Ultrasonido de ganglios linfáticos periféricos, áreas de cicatrices postoperatorias. En presencia de reacciones al contraste que contiene yodo, se permite reemplazar la TC de la cavidad abdominal y la pelvis pequeña con realce de contraste intravenoso con resonancia magnética con realce de contraste intravenoso. Siempre se debe preferir la TC o la RM a la ecografía o la radiografía para evaluar la extensión de la enfermedad, a menos que esto afecte la duración del proceso de estadificación. La PET-CT también puede reemplazar a la TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste intravenoso en la evaluación inicial de la prevalencia de la enfermedad.

No hay pruebas convincentes de una mejor supervivencia cuando se usa PET-CT en lugar de CT, ya sea para evaluar la prevalencia primaria o para evaluar el efecto del tratamiento. En este sentido, se recomienda utilizar el método de diagnóstico más accesible.

Se recomienda realizar un estudio de genética molecular del tumor por la presencia de mutaciones en el exón 15 del gen BRAF. Para el estudio, se puede utilizar material tumoral de archivo o material fresco que se puede obtener mediante biopsia (abierta, con aguja gruesa [biopsia central], etc.) si esto afecta la elección de tácticas de tratamiento adicionales.

En ausencia de mutación en el gen BRAF (“wild type”), se recomienda analizar en la biopsia tumoral una mutación en el gen CKIT (exones 8, 9, 11, 13, 15, 18) si esta puede afectar la elección de un agente dirigido en el tratamiento de un proceso metastásico.

Si no es posible realizar un estudio de genética molecular del tumor por la presencia de una mutación en el gen BRAF (o CKIT) en las 4 semanas siguientes al diagnóstico de melanoma metastásico (no hay material para análisis, no hay equipo adecuado en la institución, etc.), en ausencia de otras contraindicaciones, se recomienda iniciar la terapia para el paciente de acuerdo con el párrafo de estas recomendaciones.

La elección de la terapia de primera línea en pacientes con melanoma metastásico o inoperable de la piel con una mutación en el gen BRAF

En pacientes con una mutación en el gen BRAF V600, se recomienda usar monoterapia anti-PD1 o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK en la primera línea de tratamiento.Desarrollo de fenómenos tóxicos intratables pronunciados.

En pacientes con una gran masa tumoral y una alta tasa de progresión de la enfermedad, se debe preferir una combinación de inhibidores de BRAF y MEK.

• No se recomienda realizar terapia con inhibidores de BRAF o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK en pacientes con estado tumoral desconocido en relación con una mutación en el gen BRAF, ya que existe evidencia de la posibilidad de activación paradójica de la vía de señalización de ERK y crecimiento tumoral acelerado cuando se usan inhibidores de BRAF en líneas celulares sin una mutación en el gen BRAF.
• No se recomienda combinar un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK de diferentes fabricantes, ya que dichas combinaciones no han sido bien estudiadas.

Dado el perfil específico de eventos adversos dermatológicos de estos medicamentos, en particular el riesgo de desarrollar carcinoma de células escamosas y otros tumores de la piel, se deben realizar exámenes regulares de la piel durante el tratamiento. Si se sospecha el desarrollo de carcinoma de células escamosas o queratoacantoma, es necesaria su extirpación quirúrgica, seguida de un examen histológico, mientras que la terapia con inhibidores de BRAF o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK puede continuarse sin interrupción de la atracción y/o sin reducción de la dosis de la droga.

Cuando se realiza con inhibidores de BRAF o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK, se recomienda evaluar el efecto del tratamiento cada 8 a 10 semanas sin permitir interrupciones en la toma del medicamento durante el período de evaluación del efecto del tratamiento. Para evaluar el efecto de la terapia, se recomienda utilizar una evaluación del estado general del paciente y los métodos de diagnóstico de radiación, así como los criterios estándar para la respuesta a la terapia citostática (RECIST 1.1 o OMS).

Regímenes de inhibidores de BRAF y MEK

Régimen de terapia	Una droga	Dosis	Días de recepción	Duración
Conjunto	Vemurafenib Cobimetinib	960 mg 2 veces diario 60 mg una vez al día día	a diario	por mucho tiempo
			1 a 21 día, 7 días romper	por mucho tiempo
Conjunto	Dabrafenib	150 miligramos 2 veces al día	a diario	por mucho tiempo
	trametinib	2 mg 1 vez por día	a diario	por mucho tiempo
Monoterapia	Vemurafenib	960 mg 2 veces en un día	a diario	por mucho tiempo
Monoterapia	Dabrafenib	150 mg 2 veces en un día	a diario	por mucho tiempo

Si hay signos de progresión de la enfermedad en el contexto del uso de inhibidores de BRAF o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK, o si hay signos de intolerancia a dicha terapia, manteniendo un estado general satisfactorio del paciente (ECOG 0-2 ) y esperanza de vida de más de 3 meses. se recomienda transferir al paciente a terapia con moduladores de sinapsis inmunológicos: bloqueadores del receptor PD1.

Regímenes de bloqueadores del receptor PD1

Esquema terapia	Una droga	Dosis	Camino introducciones	días introducciones	Duración
Monoterapia	nivolumab	3 mg/kg de peso corporal cuerpo (pero no más 240 miligramos)	yo/v goteo 60 minutos	1 vez por 14 dias	por mucho tiempo
Monoterapia	pembrolizumab	2 mg/kg de peso corporal cuerpo (pero no más 200 miligramos)	yo/v goteo 30 minutos	1 vez por 21 dias	por mucho tiempo

Si hay signos de progresión de la enfermedad en el contexto del uso de inhibidores de BRAF, no se recomienda cambiar a los pacientes a una terapia combinada, ya que la probabilidad de respuesta al tratamiento sigue siendo baja y la mediana del tiempo hasta la progresión no supera los 3 meses.

Si hay signos de progresión de la enfermedad en el contexto del uso de uno de los inhibidores de BRAF o una de las combinaciones de un inhibidor de BRAF y MEK, no se recomienda cambiar a los pacientes a otro inhibidor de BRAF u otra combinación de un inhibidor de BRAF y MEK. Los datos preclínicos disponibles sugieren mecanismos de acción y resistencia similares a vemurafenib/cobimetinib y dabrafenib/trametinib. También falta información sobre la presencia de la eficacia clínica de dicho cambio.

Con melanoma metastásico lentamente progresivo y/o localmente avanzado (III irresecable - IV estadio) en pacientes con una expectativa de vida de al menos 6 meses. en ausencia de contraindicaciones, independientemente del estado de mutación de BRAF, se recomienda el uso de ipilimumab después de la progresión de la enfermedad en el contexto de la terapia estándar (bloqueadores de los receptores PD1, inhibidores de BRAF, una combinación de inhibidores de BRAF y MEK) o en caso de intolerancia.

Ipilimumab es un inhibidor del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA 4) y pertenece a la categoría de fármacos inmuno-oncológicos. Ipilimumab se usa a una dosis de 3 mg/kg IV como una infusión de 90 minutos cada 3 semanas (semanas 1, 4, 7 y 10) para un total de 4 inyecciones (los datos agrupados mostraron una supervivencia general a los 7 años del 17 % entre todos los pacientes con melanoma metastásico y/o localmente avanzado tratados con ipilimumab). Se recomienda la primera revisión de seguimiento en la semana 12 desde el inicio del tratamiento (en ausencia de signos clínicos de progresión pronunciada). Dada la posibilidad de desarrollar eventos adversos autoinmunes (diarrea, colitis, hepatitis, endocrinopatías, dermatitis), es necesaria su detección oportuna y tratamiento activo de acuerdo con algoritmos generalmente aceptados.

Régimen de bloqueador del receptor CTLA4 para el melanoma de la piel

Si es imposible realizar la terapia (o el tiempo de espera para iniciar dicha terapia es superior a 1 mes) con inhibidores de BRAF o una combinación de inhibidores de BRAF y MEK o inhibidores de los receptores PD1 o CTLA4 en primera o segunda línea en pacientes con metástasis o irresecable melanoma y una mutación en el gen BRAF en el tumor manteniendo un estado general satisfactorio del paciente (ECOG 0-2) y una esperanza de vida superior a 3 meses. Se recomienda quimioterapia citotóxica.

Este tipo de tratamiento es menos eficaz en términos de aumento de la esperanza de vida general, tiempo de progresión, frecuencia de respuestas objetivas al tratamiento y, en la mayoría de los casos, se asocia con reacciones adversas más graves en comparación con los inhibidores de BRAF o una combinación de BRAF y MEK. inhibidores o inhibidores de los receptores PD1 o CTLA4. En este sentido, se debe evitar en la medida de lo posible el uso de quimioterapia en primera línea de tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o irresecable y mutación en el gen BRAF.

Regímenes de quimioterapia que son comunes en el melanoma metastásico de la piel

Régimen de terapia	Una droga	Dosis	Camino introducciones	días recepción	Duración ciclo, días, modo
Monoterapia	dacarbazina	1000mg/m2	yo/v	1º	21 -28
Monoterapia	dacarbazina	250mg/m2	yo/v	1º -5º	21 -28
Monoterapia	Temozolomida	200mg/m2	adentro o yo/v	1º -5º	28
Combinación	cisplatino	20mg/m2	yo/v	1-4
	Vinblastina	2mg/m2		1-4	28
	Dakabazin	800mg/m2		1
Combinación	paclitaxel	175mg/m2	yo/v	1	21
	carboplatino	225mg/m2		1
Monoterapia	arabinopirano- ozilmetilo itrosourea	1000 miligramos	yo/v despacio	día 1-3	28-35

Al realizar la quimioterapia, se recomienda evaluar el efecto del tratamiento después de cada ciclo 2-3 (cada 7-12 semanas). Para evaluar el efecto de la terapia, se recomienda utilizar una evaluación del estado general del paciente y los métodos de diagnóstico de radiación, así como los criterios de respuesta estándar para la terapia citostática (RECIST 1.1 o OMS).

La elección de la terapia de primera línea en pacientes con melanoma metastásico o inoperable de la piel con una mutación en el gen CKIT

En pacientes con una mutación de CKIT, se recomienda la monoterapia anti-PDl o el inhibidor de CKIT imatinib como terapia de primera línea. El tratamiento con imatinib se lleva a cabo hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de efectos tóxicos graves que no pueden curarse mediante la reducción de la dosis.

Régimen de imatinib para el melanoma de la piel

Régimen de terapia	Una droga	Dosis	Camino introducciones	días introducciones
Monoterapia	imatinib	400 mg 2r/día	adentro	a diario

Se recomienda evaluar el efecto de la terapia al menos una vez cada 8-10 semanas de terapia, evitando interrupciones en la toma del medicamento durante el período de evaluación del efecto Para evaluar el efecto de la terapia, se recomienda utilizar una evaluación de la estado general del paciente y métodos de radiodiagnóstico, así como criterios estándar para la respuesta a la terapia citostática (RECIST 1.1 o OMS).

La terapia con imatinib no se recomienda en pacientes con estado tumoral desconocido para una mutación de CKIT, ya que no hay evidencia de beneficio clínico de imatinib en pacientes sin una mutación de CKIT activadora.

Si hay signos de progresión de la enfermedad durante el uso de imatinib, manteniendo un estado general satisfactorio del paciente (ECOG 0-2) y una esperanza de vida de más de 3 meses. se recomienda llevar a cabo una terapia con moduladores de sinapsis inmunológicos: bloqueadores de los receptores PD1.

Imatinib o inhibidores de los receptores PD1 o CTLA4 en primera o segunda línea en pacientes con melanoma metastásico o irresecable con mutación en el gen CKIT en el tumor manteniendo un estado general satisfactorio del paciente (ECOG 0-2) y una esperanza de vida de más de 3 meses. posible quimioterapia citotóxica.

Este tipo de tratamiento es menos eficaz en términos de aumento de la esperanza de vida general, el tiempo de progresión, la tasa de respuestas objetivas al tratamiento y, en la mayoría de los casos, se acompaña de reacciones adversas más pronunciadas en comparación con los inhibidores de CKIT o los inhibidores de los receptores PD1 o CTLA4. Por lo tanto, la quimioterapia de primera línea debe evitarse en pacientes con melanoma metastásico o irresecable y una mutación CKIT siempre que sea posible.

La elección de la terapia de primera línea en pacientes sin mutaciones en los genes BRAF o CKIT

En pacientes sin mutaciones en los genes BRAF o CKIT, manteniendo un estado general satisfactorio del paciente (ECOG 0-2) y una esperanza de vida superior a 3 meses. La opción de terapia óptima debe considerarse moduladores de sinapsis inmunológicos: bloqueadores del receptor PD1.

Con progresión evidente de la enfermedad durante el tratamiento con bloqueadores de los receptores PD1 en pacientes con una esperanza de vida de al menos 6 meses. en ausencia de contraindicaciones, independientemente del estado de mutación BRAF, se recomienda el uso de ipilimumab.

Con la progresión obvia de la enfermedad durante la terapia con uno de los bloqueadores de los receptores PD1, no existe una base científica para cambiar a los pacientes a otro bloqueador de los receptores PD1. Los datos preclínicos disponibles sugieren mecanismos de acción y resistencia similares a knivolumab y pembrolizumab. También falta información sobre la presencia de la eficacia clínica de dicho cambio.

Si es imposible realizar terapia (o tiempo de espera para iniciar dicha terapia por más de 1 mes) con inhibidores del receptor PD1 o CTLA4 en primera o segunda línea en pacientes con melanoma metastásico o irresecable sin mutaciones en el gen BRAF o CKIT en el tumor manteniendo un estado general satisfactorio del paciente (ECOG 0-2) y una esperanza de vida superior a 3 meses. Se recomienda quimioterapia citotóxica.

Este tipo de tratamiento es menos eficaz en términos de aumento de la esperanza de vida general, el tiempo de progresión, la frecuencia de las respuestas objetivas al tratamiento y, en la mayoría de los casos, se acompaña de reacciones adversas más pronunciadas en comparación con los inhibidores de los receptores PD1 o CTLA4. En este sentido, se debe evitar siempre que sea posible el uso de quimioterapia en primera línea de tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o irresecable sin mutaciones en los genes BRAF y CKIT.

Características de la evaluación de la respuesta al tratamiento con moduladores

Los moduladores de sinapsis inmunológicos (inhibidores de los receptores PD1 o CTLA4) son una clase de fármacos fundamentalmente nueva, cuyo efecto se desarrolla como resultado de la exposición a elementos del sistema inmunitario del paciente. Los fármacos en sí no tienen efecto antitumoral, y la eliminación de las células tumorales se consigue activando las células del sistema inmunitario del paciente. Esto determina las peculiaridades del desarrollo de la respuesta clínica y radiológica al tratamiento.

Se recomienda que una evaluación radiológica inicial de la respuesta al tratamiento no se realice antes de las 12 semanas desde el inicio de la terapia (en ausencia de un deterioro clínico en la condición del paciente). Los estudios repetidos se llevan a cabo después de 8 a 12 semanas (en ausencia de un deterioro clínico en la condición del paciente).

Los inhibidores del receptor PD1 se usan de forma continua a intervalos de 2 (nivolumab) o 3 (pembrolizumab) semanas hasta que se produce progresión o intolerancia, pero no más de dos años de tratamiento.

Sin embargo, según los estudios, la suspensión del tratamiento en pacientes que han conseguido una respuesta completa y parcial al tratamiento no conduce a la progresión de la enfermedad, por lo que, teniendo en cuenta las dificultades para acceder a un tratamiento eficaz, se puede recomendar la suspensión del tratamiento con Inhibidores del receptor PD1 también en pacientes con una respuesta objetiva confirmada al tratamiento (2 estudios radiológicos informativos consecutivos [CT o MRI] con al menos 8 semanas de diferencia) que duren más de 6 meses.

Tratamiento de pacientes con formas clínicas especiales de melanoma cutáneo local y localmente avanzado

En caso de una forma localmente avanzada de melanoma cutáneo con una lesión aislada de una extremidad, una perfusión hipertérmica aislada de la extremidad con melfalán. Este procedimiento tiene una eficacia limitada y puede recomendarse como un método de terapia paliativa de preservación de órganos en pacientes con melanoma cutáneo irresecable localmente avanzado que no han respondido a la terapia estándar (inhibidores de BRAF/MEK, moduladores inmunológicos de la sinapsis).

En caso de lesiones cutáneas faciales extensas (lentigo melanoma maligno) para pacientes que no deseen someterse a cirugía plástica reconstructiva en la cara, una de las opciones de tratamiento recomendadas es el uso de imiquimod crema como medio para reducir el área de malignidad. lentigo en el período postoperatorio en caso de crecimiento tumoral prolongado o márgenes de resección positivos o como tratamiento independiente.

Hasta la fecha, no existe un consenso sobre la frecuencia e intensidad de observación de los pacientes con melanoma cutáneo.

Se recomienda a todos los pacientes que eviten las quemaduras solares, realicen un autoexamen regular de la piel y los ganglios linfáticos periféricos y consulten a un médico de manera oportuna si se detecta alguna anomalía. En función de los riesgos de progresión de la enfermedad, se recomienda el siguiente programa de exámenes.

Seguimiento de pacientes con muy bajo riesgo de progresión de la enfermedad (Estadio 0) Pacientes con bajo riesgo de progresión (estadios I-IIA)

Se recomiendan exámenes físicos con una evaluación exhaustiva del estado de la piel y los ganglios linfáticos periféricos cada 6 meses. durante 5 años, luego anualmente. Realización de exámenes instrumentales solo de acuerdo con las indicaciones.

Pacientes con alto riesgo de progresión de la enfermedad (estadio IIB-III y estadio IV después de la eliminación de metástasis solitarias)

• Se recomienda la observación de este grupo de pacientes que no presentan signos clínicos de la enfermedad al menos una vez cada 3 meses. durante 2 años, luego cada 6 meses. durante 3 años, luego anualmente. La encuesta incluye:
• exámenes físicos con una evaluación exhaustiva del estado de la piel y los ganglios linfáticos periféricos;
• examen instrumental (RG OGK, ultrasonido de los órganos abdominales, ganglios linfáticos periféricos y distantes); según indicaciones: tomografía computarizada del tórax, tomografía computarizada / resonancia magnética de los órganos abdominales;
• en pacientes con metástasis a distancia recién diagnosticadas, se recomienda una resonancia magnética cerebral con contraste intravenoso para descartar metástasis cerebrales.

El objetivo del seguimiento es la detección precoz de la progresión de la enfermedad con el fin de realizar quimioterapia o tratamiento quirúrgico precoz de focos metastásicos resecables, tumores recurrentes, así como la detección de tumores cutáneos metacrónicos.

Este es el primer material (y espero que el último) que he copiado por completo. El hecho es que para acceder a NCCN necesitas un inicio de sesión con una contraseña, que no tengo. Y sospecho que allí o tienes que pagar dinero o ser un Esculapio. Ni siquiera intenté registrarme.

Red Nacional Integral del Cáncer de EE. UU. (NCCN) recomendaciones revisadas para el tratamiento del melanoma. La nueva guía ha sido publicada en el sitio web de la organización.

Como tratamiento de primera línea Para el melanoma no resecable o avanzado, los expertos han recomendado el uso de inmunoterapia de punto de control y terapia dirigida a BRAF para pacientes con una mutación BRAF.

inmunoterapia se propone realizar en modo mono con el fármaco Keytruda (pembrolizumab) , Opdivo (nivolumab) o una combinación de nivolumab y Yervoem (ipilimumab) .

La NCCN ya no recomienda la monoterapia con ipilimumab porque un estudio reciente jaque mate 067 mostró una menor eficacia de esta opción de tratamiento en comparación con el uso de inhibidores de PD-1 o la combinación de nivolumab con ipilimumab.

Terapia dirigida BRAF i en la enfermedad metastásica puede incluir el uso combinado de inhibidores BRAF/MEK con trametinib/dabrafenib o vemurafenib/cobimetinib, o el uso de un único inhibidor de BRAF, dabrafenib o vemurafenib.

Terapia de segunda línea, según las nuevas recomendaciones, debe seleccionarse teniendo en cuenta el estado general del paciente en la escala ECOG. A los pacientes en estado grave (3-4 puntos según ECOG) se les recomienda un tratamiento de soporte óptimo.

Los pacientes con puntajes de 0 a 2 deben recibir tratamiento según su historial y estado BRAF. Posible uso de inhibidores de PD-1, dabrafenib, vemurafenib, combinaciones de nivolumab con ipilimumab, dabrafenib con trametinib o vemurafenib con cobimetinib.

NCCN- una comunidad de 25 centros oncológicos más grandes de los Estados Unidos. Sus recomendaciones para el tratamiento de diversas enfermedades malignas son reconocidas como una de las mejores del mundo. Varias veces al año, la Junta de Revisión de NCCN revisa los Estándares para la Terapia con Medicamentos teniendo en cuenta los datos de estudios clínicos recientes.

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¿Por qué lo robé?

Bueno, en primer lugar, mostraros una vez más que la quimioterapia, el interferón (+ varios derivados como el Refnot) y la interleucina se han “hundido en el olvido”. Bueno, esta es la etapa pasada. En reuniones de nuestros oncólogos hablan de lo mismo.

Usted puede tener una actitud diferente hacia los Estados Unidos (y considero que este país, bueno, al menos su élite política y financiera, es el generador de todos los problemas en nuestra pequeña bola), pero en términos de medicina y el desarrollo de nuevos métodos de tratamiento, todavía están por delante del resto. No hay escapatoria de esto, y nuestros médicos son como ellos.

Es cierto, hay que tener en cuenta aquí que todo este alarde es poco aplicable a nuestro país, porque de todos modos, la gran mayoría no tiene la oportunidad de comprar / recibir medicamentos dirigidos y Yerva (ipilimumab), y Keytruda con Nivolumab en la Federación Rusa todavía no está registrado estúpidamente y un ciudadano raro puede recolectar dinero para pagar una compra en el extranjero para un curso anual completo (pero alrededor Esto debe ser considerado por cada paciente., quien al menos un poco entiende su perspectiva).

Y en segundo lugar, Y este es el punto principal, nuevamente no encontré en las recomendaciones NI UNO mención del término "virus oncolítico", a pesar de Imlygic, Imlygic o T-VECׁׁ (talimogene laherparepvec) ya registrado, aplicado y sobre ello hay mucha investigación.

Es decir, no "vivo" Rigvir letón, ni " virus nuclear", ni " virus sendai“A pesar de las enormes ventas (principalmente semi-underground) de tratamiento de melanoma no aprobado y probado por NADIE bajo las condiciones requeridas para demostrar eficacia. Por lo tanto, piénsalo 100 veces antes de darle tu dinero a alguien que sepa y por qué. La dacarbazina y el interferón son mejores.

Destaca " Nueva vacuna Vax» (NeuVax), que se utilizó para estudios a gran escala de cáncer de mama (BC) //clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NeuVax&Search=Buscar, pero, según los participantes de estos mismos estudios, resultó ser ineficaz y las TC se están descontinuando.

Y al montón, pregúntate por qué todos los "tratamientos experimentales" y "estudios" que mencionan "virus" implican siempre algún tipo de pago. Próximamente agregaré una publicación sobre este tema (he estado esculpiendo durante una semana con un éxito variable)

No estés enfermo.

SUPLEMENTO(a petición de los compañeros de celda)

Melanoma estadio III. Para la terapia de primera línea en presencia de metástasis transitorias también recomendado Imlygic, Imlygic o T-VECׁׁ (talimogene laherparepvec) . Aquellos. Puede quitarlo con un bisturí o puede inyectar Imligik. Aquí el médico lo decide todo.

*** Las metástasis transitorias se definen como tumores intralinfáticos en la piel o el tejido subcutáneo a más de 2 cm del tumor primario, pero no fuera del grupo más cercano de ganglios linfáticos regionales.