Glucocorticoides para medicamentos para el asma bronquial. Corticosteroides: nombres de medicamentos, indicaciones y contraindicaciones, características de uso en niños y adultos, efectos secundarios.

Knyazheskaya N.P., Chuchalin A.G.

Actualmente asma bronquial(BA) se considera una enfermedad inflamatoria crónica especial del tracto respiratorio con un curso progresivo de esta inflamación sin terapia especial. Existe una cantidad suficiente de medicamentos diferentes que pueden combatir eficazmente esta inflamación. La base del tratamiento para el control a largo plazo del proceso inflamatorio son los ICS, que deben utilizarse en la BA persistente de cualquier gravedad.

Fondo

Uno de los logros más importantes de la medicina del siglo XX fue la introducción de los glucocorticosteroides (GCS) en la práctica clínica. Este grupo de fármacos también se utiliza mucho en neumología.

Los GCS se sintetizaron a finales de los años 40 del siglo pasado e inicialmente existían exclusivamente en forma de fármacos sistémicos (orales e inyectables). Casi de inmediato, su uso comenzó en el tratamiento de formas graves de asma bronquial; sin embargo, a pesar de la respuesta positiva a la terapia, su uso se vio limitado por efectos secundarios sistémicos pronunciados: desarrollo de vasculitis por esteroides, osteoporosis sistémica, diabetes mellitus inducida por esteroides, Síndrome de Itsenko-Cushing, etc. .d. Por ello, médicos y pacientes consideraron el uso de corticoides como último recurso, una “terapia de la desesperación”. Los intentos de utilizar corticosteroides sistémicos por inhalación no tuvieron éxito, ya que, independientemente del método de administración de estos fármacos, sus complicaciones sistémicas persistieron y el efecto terapéutico fue mínimo. Por tanto, ni siquiera es posible considerar el uso de corticosteroides sistémicos mediante nebulizador.

Y aunque casi inmediatamente después de la creación del GCS sistémico surgió la cuestión del desarrollo de formas tópicas, se necesitaron casi 30 años para resolver este problema. La primera publicación sobre el uso exitoso de esteroides tópicos data de 1971 y se refería al uso de dipropionato de beclometasona para la rinitis alérgica, y en 1972 este fármaco se utilizó con éxito para tratar el asma bronquial.

Actualmente, los CI se consideran agentes de primera línea en el tratamiento del asma bronquial. Cuanto mayor sea la gravedad del asma bronquial, se deben utilizar dosis más altas de esteroides inhalados. Según varios estudios, los pacientes que comenzaron el tratamiento con ICS a más tardar dos años después del inicio de la enfermedad mostraron beneficios significativos en la mejora del control de los síntomas del asma en comparación con el grupo que comenzó el tratamiento con ICS después de más de 5 años desde el inicio. de la enfermedad.

Los CI son básicos, es decir, los principales fármacos en el tratamiento de todas las variantes patogénicas del asma bronquial persistente (BA), comenzando por la gravedad leve.

Las formas tópicas son prácticamente seguras y no causan complicaciones sistémicas incluso con el uso prolongado en dosis altas.

La terapia inoportuna e inadecuada con ICS puede conducir no sólo a un asma incontrolada, sino también al desarrollo de afecciones potencialmente mortales que requieren una terapia con esteroides sistémicos mucho más grave. A su vez, el tratamiento prolongado con esteroides sistémicos, incluso en pequeñas dosis, puede provocar enfermedades iatrogénicas. Hay que tener en cuenta que los fármacos para controlar la enfermedad (terapia básica) deben utilizarse diariamente y durante un tiempo prolongado. Por tanto, el principal requisito para ellos es que no sólo sean eficaces, sino, sobre todo, seguros.

El efecto antiinflamatorio de los ICS está asociado con su efecto inhibidor sobre las células inflamatorias y sus mediadores, incluida la producción de citocinas, la interferencia con el metabolismo del ácido araquidónico y la síntesis de leucotrienos y prostaglandinas, reduciendo la permeabilidad microvascular, evitando la migración y activación directa. de las células inflamatorias, aumentando la sensibilidad de los receptores del músculo liso. Los CI aumentan la síntesis de proteínas antiinflamatorias (lipocortina-1), aumentan la apoptosis y reducen la cantidad de eosinófilos al inhibir la interleucina-5. Por lo tanto, los ICS conducen a la estabilización de las membranas celulares, reducen la permeabilidad vascular, mejoran la función de los receptores β, tanto mediante la síntesis de otros nuevos como aumentando su sensibilidad, y estimulan las células epiteliales.

Los ICS se diferencian de los glucocorticosteroides sistémicos en sus propiedades farmacológicas: lipofilia, rapidez de inactivación y vida media corta en el plasma sanguíneo. Es importante tener en cuenta que el tratamiento con ICS es local (tópico), lo que proporciona efectos antiinflamatorios pronunciados directamente en el árbol bronquial con manifestaciones sistémicas mínimas. La cantidad de ICS administrada al tracto respiratorio dependerá de la dosis nominal del fármaco, el tipo de inhalador, la presencia o ausencia de propulsor y la técnica de inhalación.

Los ICS incluyen dipropionato de beclometasona (BDP), budesonida (BUD), propionato de fluticasona (FP) y furoato de mometasona (MF). Están disponibles en forma de aerosoles dosificados, polvo seco y también en forma de soluciones para uso en nebulizadores (Pulmicort).

Características de la budesonida como glucocorticosteroide inhalado.

De todos los glucocorticoides inhalados, la budesonida tiene el índice terapéutico más favorable, lo que se asocia con su alta afinidad por los receptores de glucocorticoides y su metabolismo acelerado después de la absorción sistémica en los pulmones y los intestinos. Las características distintivas de la budesonida entre otros fármacos de este grupo son: lipofilicidad intermedia, larga retención en el tejido debido a la conjugación con ácidos grasos y alta actividad hacia el receptor de corticosteroides. La combinación de estas propiedades determina la eficacia y seguridad excepcionalmente altas de la budesonida entre otros ICS. La budesonida es ligeramente menos lipófila en comparación con otros ICS modernos, como la fluticasona y la mometasona. Una menor lipofilia permite que la budesonida penetre en la capa mucosa que cubre la membrana mucosa de forma más rápida y eficaz en comparación con fármacos más lipófilos. Esta característica muy importante de este fármaco determina en gran medida su eficacia clínica. Se supone que la mayor eficacia de BUD en comparación con FP cuando se utiliza en forma de suspensiones acuosas para la rinitis alérgica se basa en la menor lipofilicidad de BUD. Una vez dentro de la célula, la budesonida forma ésteres (conjugados) con ácidos grasos de cadena larga, como el oleico y muchos otros. La lipofilia de estos conjugados es muy alta, por lo que BUD puede permanecer en los tejidos durante mucho tiempo.

La budesonida es un ICS que ha demostrado ser adecuado para un solo uso. Un factor que contribuye a la eficacia de la administración de budesonida una vez al día es la retención de budesonida en el tracto respiratorio mediante la formación de un depósito intracelular debido a la esterificación reversible (formación de ésteres de ácidos grasos). La budesonida es capaz de formar conjugados (ésteres en posición 21) con ácidos grasos de cadena larga (oleico, esteárico, palmítico, palmitoleico) en el interior de las células. Estos conjugados se caracterizan por una lipofilicidad excepcionalmente alta, que supera significativamente a la de otros ICS. Se encontró que la intensidad de formación de ésteres BUD no es la misma en diferentes tejidos. Cuando el fármaco se administra por vía intramuscular a ratas, aproximadamente el 10% del fármaco se esterifica en el tejido muscular y entre el 30 y el 40% en el tejido pulmonar. Además, con la administración intratraqueal, al menos el 70% de BUD se esterifica y sus ésteres no se detectan en plasma. Por tanto, BUD tiene una selectividad pronunciada por el tejido pulmonar. Cuando la concentración de budesonida libre en la célula disminuye, las lipasas intracelulares se activan y la budesonida liberada de los ésteres se une nuevamente al receptor de GC. Un mecanismo similar no es característico de otros glucocorticoides y contribuye a prolongar el efecto antiinflamatorio.

Varios estudios han demostrado que el almacenamiento intracelular puede ser más importante en términos de actividad del fármaco que la afinidad del receptor. Se ha demostrado que BUD permanece en el tejido de la tráquea y los bronquios principales de ratas mucho más tiempo que la FA. Cabe señalar que la conjugación con ácidos grasos de cadena larga es una característica única de BUD, que crea un depósito intracelular del fármaco y garantiza su efecto duradero (hasta 24 horas).

Además, BUD se caracteriza por una alta afinidad por el receptor de corticosteroides y una actividad local de corticosteroides, superior a la de los fármacos "antiguos" beclometasona (incluido su metabolito activo B17MP), flunisolida y triamcinolona y comparable a la actividad de la FA.

La actividad corticosteroide de BUD prácticamente no difiere de la de AF en un amplio rango de concentraciones. Así, BUD combina todas las propiedades necesarias de un corticosteroide inhalado que aseguran la eficacia clínica de esta clase de fármacos: debido a su lipofilicidad moderada, penetra rápidamente en la mucosa; debido a la conjugación con ácidos grasos, permanece durante mucho tiempo en el tejido pulmonar; Además, el fármaco tiene una actividad corticosteroide excepcionalmente alta.

Existen algunas preocupaciones con el uso de corticosteroides inhalados debido al potencial de efectos sistémicos de estos medicamentos. En general, la actividad sistémica de los ICS depende de su biodisponibilidad sistémica, lipofilicidad y volumen de distribución, así como del grado de unión del fármaco a las proteínas sanguíneas. La budesonida se caracteriza por una combinación única de estas propiedades, que hacen de este fármaco el más seguro entre los conocidos.

La información sobre el efecto sistémico de los ICS es muy contradictoria. La biodisponibilidad sistémica consiste en oral y pulmonar. La disponibilidad oral depende de la absorción en el tracto gastrointestinal y de la gravedad del efecto de "primer paso" a través del hígado, debido al cual los metabolitos inactivos ingresan a la circulación sistémica (con la excepción del 17-monopropionato de beclometasona, el metabolito activo del dipropionato de beclometasona). . La biodisponibilidad pulmonar depende del porcentaje de fármaco que llega a los pulmones (que depende del tipo de inhalador utilizado), de la presencia o ausencia de un portador (los inhaladores que no contienen freón tienen mejores resultados) y de la absorción del fármaco en el tracto respiratorio.

La biodisponibilidad sistémica general de los ICS está determinada por la porción del fármaco que ingresa a la circulación sistémica desde la superficie de la mucosa bronquial y la porción de la porción ingerida que no se metabolizó durante el primer paso a través del hígado (biodisponibilidad oral). En promedio, alrededor del 10-50% del fármaco ejerce su efecto terapéutico en los pulmones y posteriormente ingresa a la circulación sistémica en estado activo. Esta fracción depende enteramente de la eficiencia de la administración pulmonar. Se ingiere entre el 50% y el 90% del fármaco y la biodisponibilidad sistémica final de esta fracción está determinada por la intensidad del metabolismo posterior en el hígado. BUD se encuentra entre los fármacos con menor biodisponibilidad oral.

Para la mayoría de los pacientes, para lograr el control del asma bronquial, basta con utilizar dosis bajas o medias de ICS, ya que la curva dosis-efecto es bastante plana para indicadores como los síntomas de la enfermedad, los parámetros de la función pulmonar y la hiperreactividad de las vías respiratorias. La transferencia a dosis altas y ultraaltas no mejora significativamente el control del asma bronquial, pero aumenta el riesgo de efectos secundarios. Sin embargo, existe una relación clara entre la dosis de ICS y la prevención de exacerbaciones graves del asma bronquial. Por lo tanto, en varios pacientes con asma grave, es preferible la administración prolongada de dosis altas de ICS, lo que permite reducir o eliminar la dosis de GCS oral (o evitar su uso a largo plazo). Al mismo tiempo, el perfil de seguridad de dosis altas de ICS es claramente más favorable que el de GCS oral.

La siguiente propiedad que determina la seguridad de la budesonida es su lipofilicidad intermedia y su volumen de distribución. Los fármacos con alta lipofilicidad tienen un gran volumen de distribución. Esto significa que una mayor proporción del fármaco puede tener un efecto sistémico, lo que significa que hay menos fármaco en circulación y disponible para convertirse en metabolitos inactivos. BUD tiene una lipofilicidad intermedia y un volumen de distribución relativamente pequeño en comparación con BDP y FP, lo que ciertamente afecta el perfil de seguridad de este corticosteroide inhalado. La lipofilicidad también afecta la capacidad potencial del fármaco para tener un efecto sistémico. Los fármacos más lipófilos tienen un volumen de distribución importante, lo que en teoría puede ir acompañado de un riesgo ligeramente mayor de efectos secundarios sistémicos. Cuanto mayor es el volumen de distribución, mejor penetra el fármaco en los tejidos y las células y tiene una vida media más larga. En otras palabras, los ICS con mayor lipofilicidad generalmente serán más efectivos (especialmente cuando se usan por inhalación), pero pueden tener un peor perfil de seguridad.

Aparte de los ácidos grasos, BUD tiene la lipofilicidad más baja entre los ICS utilizados actualmente y, por lo tanto, tiene un menor volumen de distribución extrapulmonar. Esto también se ve facilitado por la ligera esterificación del fármaco en el tejido muscular (que determina una proporción significativa de la distribución sistémica del fármaco en el cuerpo) y la ausencia de ésteres lipófilos en la circulación sistémica. Teniendo en cuenta que la proporción de BUD libre no unida a proteínas plasmáticas, como muchos otros ICS, supera ligeramente el 10% y la vida media es de sólo 2,8 horas, se puede suponer que la actividad sistémica potencial de este fármaco será bastante insignificante. Esto probablemente explica el menor efecto de BUD sobre la síntesis de cortisol en comparación con fármacos más lipófilos (cuando se usan en dosis altas). La budesonida es el único CS inhalado cuya eficacia y seguridad han sido confirmadas en un número significativo de estudios en niños de 6 meses en adelante.

El tercer componente que proporciona al fármaco una baja actividad sistémica es el grado de unión a las proteínas del plasma sanguíneo. BUD se refiere a los IGCS que tienen mayor grado de conexión, no diferenciándose de BDP, MF y FP.

Así, BUD se caracteriza por una alta actividad corticosteroide, una acción duradera, lo que asegura su eficacia clínica, así como una baja biodisponibilidad sistémica y actividad sistémica, lo que, a su vez, hace de este corticosteroide inhalado uno de los más seguros.

Cabe señalar también que BUD es el único fármaco de este grupo que no tiene evidencia de riesgo de uso durante el embarazo (nivel de evidencia B) y según la clasificación de la FDA.

Como usted sabe, al registrar cualquier medicamento nuevo, la FDA asigna una determinada categoría de riesgo cuando se usa este medicamento en mujeres embarazadas. La categoría se determina en función de los resultados de estudios de teratogenicidad en animales y de información sobre uso previo en mujeres embarazadas.

Las instrucciones de budesonida (formas para inhalación y administración intranasal) con diferentes nombres comerciales registrados oficialmente en los Estados Unidos indican la misma categoría de uso durante el embarazo. Además, todas las instrucciones se refieren a los resultados de los mismos estudios en mujeres embarazadas realizados en Suecia, teniendo en cuenta los datos a los que a la budesonida se le asignó la categoría B.

Durante la investigación, los científicos de Suecia recopilaron información sobre el curso del embarazo y su resultado en pacientes que tomaban budesonida inhalada. Los datos se introdujeron en un registro especial, el Registro Médico Sueco de Nacimientos, donde se registran casi todos los embarazos en Suecia.

Por tanto, la budesonida tiene las siguientes propiedades:

eficacia: control de los síntomas del asma en la mayoría de los pacientes;

buen perfil de seguridad, sin efectos sistémicos en dosis terapéuticas;

rápida acumulación en las membranas mucosas del tracto respiratorio y rápida aparición del efecto antiinflamatorio;

duración de la acción hasta 24 horas;

no afecta el crecimiento final con uso prolongado en niños, mineralización ósea, cataratas, no causa angiopatía;

permitido para su uso en mujeres embarazadas: no provoca un aumento en el número de anomalías fetales;

buena tolerancia; proporciona un alto cumplimiento.

Sin duda, los pacientes con asma bronquial persistente deben utilizar dosis adecuadas de corticoides inhalados para conseguir un efecto antiinflamatorio. Pero cabe señalar que en el caso de los ICS, la ejecución precisa y correcta de la maniobra respiratoria es especialmente importante (como ningún otro fármaco inhalado) para garantizar la necesaria deposición del fármaco en los pulmones.

La vía de administración del fármaco por inhalación es la vía principal para el asma bronquial, ya que crea eficazmente altas concentraciones del fármaco en el tracto respiratorio y permite minimizar los efectos indeseables sistémicos. Existen diferentes tipos de sistemas de administración: inhaladores de dosis medidas, inhaladores de polvo, nebulizadores.

La palabra "nebulizador" (del latín "nebulosa" - niebla, nube) se utilizó por primera vez en 1874 para referirse a un dispositivo que "convierte una sustancia líquida en un aerosol para fines médicos". Por supuesto, los nebulizadores modernos se diferencian de sus predecesores históricos en su diseño, características técnicas, dimensiones, etc., pero el principio de funcionamiento sigue siendo el mismo: la transformación de un fármaco líquido en un aerosol terapéutico con determinadas características.

Las indicaciones absolutas para la terapia con nebulizador (según Muers M.F.) son: la imposibilidad de administrar el fármaco al tracto respiratorio con cualquier otro tipo de inhalador; la necesidad de administrar el fármaco a los alvéolos; el estado del paciente no permite el uso de ningún otro tipo de terapia de inhalación. Los nebulizadores son la única forma de administrar algunos medicamentos: para los antibióticos y mucolíticos, los inhaladores de dosis medidas simplemente no existen. La terapia de inhalación para niños menores de 2 años sin el uso de nebulizadores es difícil de implementar.

Así, podemos distinguir varias categorías de pacientes para quienes la terapia con nebulizador es la solución óptima:

personas con discapacidad intelectual

personas con reacciones reducidas

pacientes con exacerbación del asma y EPOC

algunos pacientes ancianos

Lugar de suspensión Pulmicort para nebulizadores en el tratamiento del asma bronquial.

Terapia básica en caso de ineficacia de otras formas de terapia con glucocorticosteroides inhalados o imposibilidad de utilizar otras formas de administración, incluida la terapia básica para niños menores de 2 años.

Su Suspensión de Pulmicort se puede utilizar en niños de los primeros años de vida. La seguridad de Pulmicort para niños consta de varios componentes: baja biodisponibilidad pulmonar, retención del fármaco en los tejidos bronquiales en forma esterificada, etc. En los adultos, el flujo de aire creado durante la inhalación es significativamente mayor que el flujo creado por un nebulizador. En los adolescentes, el volumen corriente es menor que en los adultos, por lo tanto, dado que el flujo del nebulizador permanece sin cambios, los niños reciben una solución más concentrada durante la inhalación que los adultos. Pero al mismo tiempo, después de la administración en forma de inhalación, Pulmicort se encuentra en la sangre de adultos y niños de diferentes edades en las mismas concentraciones, aunque la relación entre la dosis tomada y el peso corporal en niños de 2 a 3 años es varias veces mayor que en los adultos. Esta característica única se encuentra sólo en Pulmicort, ya que independientemente de la concentración inicial, la mayor parte del medicamento se "retiene" en los pulmones y no ingresa a la sangre. Por lo tanto, la suspensión de Pulmicort no solo es segura para los niños, sino incluso más segura en niños que en adultos.

La eficacia y seguridad de la suspensión Pulmicort ha sido confirmada por numerosos estudios realizados en una amplia variedad de grupos de edad, desde el período neonatal y la edad muy temprana (esta es la mayoría de los estudios) hasta la adolescencia y la adolescencia tardía. La eficacia y seguridad de la suspensión Pulmicort para terapia con nebulizador se evaluó en grupos de niños con asma bronquial persistente de diversa gravedad, así como durante las exacerbaciones de la enfermedad. Así, Pulmicort, suspensión para nebulizador, es uno de los fármacos de terapia básica más estudiados y utilizados en pediatría.

El uso de la suspensión Pulmicort mediante nebulizador estuvo acompañado de una reducción significativa en la necesidad de medicamentos de emergencia, un efecto positivo sobre la función pulmonar y la frecuencia de las exacerbaciones.

También se encontró que cuando se trató con la suspensión Pulmicort, en comparación con el placebo, un número significativamente menor de niños requirió la administración adicional de corticosteroides sistémicos.

La suspensión Pulmicort para nebulizador también ha demostrado su eficacia como medio para iniciar el tratamiento en niños con asma bronquial, a partir de los 6 meses de edad.

Alivio de las exacerbaciones del asma bronquial como alternativa a la administración de esteroides sistémicos y, en algunos casos, la administración conjunta de suspensión Pulmicort y esteroides sistémicos.

Se ha descubierto que el uso de suspensión de Pulmicort en dosis altas es equivalente al uso de prednisolona para las exacerbaciones del asma y la EPOC. Al mismo tiempo, se observaron los mismos cambios en la función pulmonar tanto después de 24 como de 48 horas de tratamiento.

Los estudios también han encontrado que el uso de corticosteroides inhalados, incluida la suspensión Pulmicort, se acompaña de un FEV1 significativamente mayor en comparación con el uso de prednisolona ya 6 horas después del inicio del tratamiento.

Además, se ha demostrado que durante las exacerbaciones de la EPOC o el asma en pacientes adultos, la adición de un corticosteroide sistémico al tratamiento con suspensión de Pulmicort no se acompaña de un efecto adicional. Al mismo tiempo, la monoterapia con suspensión Pulmicort tampoco difirió de la de un corticosteroide sistémico. Los estudios han encontrado que el uso de la suspensión Pulmicort durante las exacerbaciones de la EPOC se acompaña de un aumento significativo y clínicamente significativo (más de 100 ml) en el FEV1.

Al comparar la eficacia de la suspensión Pulmicort con la prednisolona en pacientes con exacerbación de la EPOC, se encontró que este corticosteroide inhalado no es inferior a los fármacos sistémicos.

El uso de terapia con nebulizador con suspensión Pulmicort en adultos con exacerbaciones de asma bronquial y EPOC no estuvo acompañado de cambios en la síntesis de cortisol y el metabolismo del calcio. Mientras que el uso de prednisolona, ​​sin ser más eficaz clínicamente, provoca una marcada disminución de la síntesis de corticosteroides endógenos, una disminución del nivel de osteocalcina sérica y un aumento de la excreción de calcio en la orina.

Así, el uso de la terapia con nebulizador con una suspensión de Pulmicort para las exacerbaciones del asma y la EPOC en adultos se acompaña de una mejora rápida y clínicamente significativa de la función pulmonar y, en general, tiene una eficacia comparable a la de los corticosteroides sistémicos, en contraste con los cuales no conduce a la supresión de la función suprarrenal ni a cambios en el metabolismo del calcio.

Terapia básica para reducir la dosis de esteroides sistémicos.

El uso de terapia con nebulizador en dosis altas con suspensión Pulmicort permite retirar eficazmente los corticosteroides sistémicos en pacientes cuyo asma requiere su uso regular. Se ha descubierto que durante el tratamiento con una suspensión de Pulmicort a una dosis de 1 mg dos veces al día, es posible reducir eficazmente la dosis del corticosteroide sistémico manteniendo el control del asma. La alta eficacia de la terapia con nebulizador con corticosteroides inhalados permite, después de 2 meses de uso, reducir la dosis de glucocorticosteroides sistémicos sin deterioro de la función pulmonar.

La reducción de la dosis de corticosteroides sistémicos mientras se usa la suspensión de budesonida se acompaña de la prevención de exacerbaciones. Se demostró que, en comparación con el uso de placebo, los pacientes que usaban la suspensión Pulmicort tenían la mitad de riesgo de desarrollar exacerbaciones cuando se reducía la dosis del fármaco sistémico.

También se encontró que cuando se suspenden los corticosteroides sistémicos durante el tratamiento con una suspensión de Pulmicort durante 1 año, no solo se restablece la síntesis básica de cortisol, sino que también se normaliza la función de las glándulas suprarrenales y su capacidad para proporcionar corticosteroides sistémicos "estresantes". actividad.

Así, el uso de terapia nebulizadora con una suspensión de Pulmicort en adultos permite una reducción efectiva y rápida de la dosis de corticosteroides sistémicos manteniendo la función pulmonar inicial, mejorando los síntomas y una menor frecuencia de exacerbaciones en comparación con el placebo. Este enfoque también va acompañado de una disminución en la incidencia de efectos secundarios de los corticosteroides sistémicos y la restauración de la función suprarrenal.

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Contenido

Entre las enfermedades crónicas del sistema respiratorio, a menudo se diagnostica asma bronquial. Empeora significativamente la calidad de vida del paciente y, en ausencia de un tratamiento adecuado, puede provocar complicaciones e incluso la muerte. La peculiaridad del asma es que no se puede curar por completo. El paciente debe utilizar determinados grupos de medicamentos recetados por el médico a lo largo de su vida. Los medicamentos ayudan a detener la enfermedad y permiten a la persona llevar una vida normal.

Tratamiento del asma bronquial.

Los medicamentos modernos para el tratamiento del asma bronquial tienen diferentes mecanismos de acción e indicaciones directas de uso. Dado que la enfermedad es completamente incurable, el paciente debe seguir constantemente el estilo de vida correcto y las recomendaciones del médico. Ésta es la única forma de reducir el número de ataques de asma. La dirección principal del tratamiento de la enfermedad es detener el contacto con el alérgeno. Además, el tratamiento debería resolver los siguientes problemas:

• reducción de los síntomas del asma;
• prevención de ataques durante la exacerbación de la enfermedad;
• normalización de la función respiratoria;
• tomar una cantidad mínima de medicación sin perjudicar la salud del paciente.

Un estilo de vida saludable incluye dejar de fumar y perder peso. Para eliminar el factor alérgico, se le puede recomendar al paciente que cambie su lugar de trabajo o zona climática, humedezca el aire en el área para dormir, etc. El paciente debe controlar constantemente su bienestar y realizar ejercicios de respiración. El médico tratante explica al paciente las reglas de uso del inhalador.

El tratamiento del asma bronquial no se puede realizar sin medicamentos. El médico elige los medicamentos según la gravedad de la enfermedad. Todos los medicamentos utilizados se dividen en 2 grupos principales:

• Básico. Estos incluyen antihistamínicos, inhaladores, broncodilatadores, corticosteroides y antileucotrienos. En casos raros, se utilizan cromonas y teofilinas.
• Articulos de emergencia. Estos medicamentos son necesarios para aliviar los ataques de asma. Su efecto aparece inmediatamente después de su uso. Debido al efecto broncodilatador, estos fármacos hacen que el paciente se sienta mejor. Para ello se utilizan Salbutamol, Atrovent, Berodual, Berotek. Los broncodilatadores forman parte no sólo del tratamiento básico sino también del de emergencia.

El régimen de terapia básica y ciertos medicamentos se prescriben teniendo en cuenta la gravedad del asma bronquial. Hay cuatro de estos grados en total:

• Primero. No requiere terapia básica. Los ataques episódicos se detienen con la ayuda de broncodilatadores: salbutamol, fenoterol. Además, se utilizan estabilizadores de células de membrana.
• Segundo. Esta gravedad del asma se trata con hormonas inhaladas. Si no dan resultados, se prescriben teofilinas y cromonas. El tratamiento incluye necesariamente un medicamento básico, que se toma constantemente. Puede ser un antileucotrieno o un glucocorticosteroide inhalado.
• Tercero. En esta etapa de la enfermedad, se utiliza una combinación de fármacos hormonales y broncodilatadores. Ya utilizan 2 medicamentos básicos y agonistas B-adrenérgicos para frenar los ataques.
• Cuatro. Esta es la etapa más grave del asma, para la cual se prescribe teofilina en combinación con glucocorticosteroides y broncodilatadores. Los medicamentos se usan en forma de tabletas y de inhalación. El botiquín de primeros auxilios de un asmático ya contiene 3 medicamentos básicos, por ejemplo, antileucotrienos, un glucocorticosteroide inhalado y agonistas betaadrenérgicos de acción prolongada.

Revisión de los principales grupos de fármacos para el asma bronquial.

En general, todos los medicamentos para el asma se dividen en los que se usan regularmente y los que se usan para aliviar los ataques agudos de la enfermedad. Estos últimos incluyen:

• Simpaticomiméticos. Estos incluyen salbutamol, terbutalina, levalbuterol, pirbuterol. Estos medicamentos están indicados para el tratamiento de emergencia de la asfixia.
• Bloqueadores de los receptores colinérgicos M (anticolinérgicos). Bloquean la producción de enzimas especiales y favorecen la relajación de los músculos bronquiales. Teofilina, Atrovent, Aminofilina tienen esta propiedad.

El tratamiento más eficaz para el asma son los inhaladores. Alivian los ataques agudos debido al hecho de que la sustancia medicinal ingresa instantáneamente al sistema respiratorio. Ejemplos de inhaladores:

• Becotida;
• budesonida;
• flixótida;
• flucatisona;
• Benacort;
• Ingacort;
• Flunisolida.

Los medicamentos básicos para el asma bronquial están representados por una gama más amplia de grupos de medicamentos. Todos ellos son necesarios para aliviar los síntomas de la enfermedad. Para ello utilice:

• broncodilatadores;
• agentes hormonales y no hormonales;
• Cromones;
• antileucotrienos;
• anticolinérgicos;
• beta-agonistas;
• expectorantes (mucolíticos);
• estabilizadores de membrana de mastocitos;
• medicamentos antialérgicos;
• medicamentos antibacterianos.

Broncodilatadores para el asma bronquial.

Este grupo de fármacos también se denomina broncodilatadores debido a su acción principal. Se utilizan tanto en forma de inhalación como de tabletas. El principal efecto de todos los broncodilatadores es ampliar la luz de los bronquios, aliviando así un ataque de asfixia. Los broncodilatadores se dividen en 3 grupos principales:

• agonistas beta-adrenérgicos (Salbutamol, Fenoterol): estimulan los receptores de los mediadores adrenalina y norepinefrina, administrados por inhalación;
• anticolinérgicos (bloqueadores de los receptores colinérgicos M): impiden que el mediador de acetilcolina interactúe con sus receptores;
• xantinas (preparaciones de teofilina): inhiben la fosfodiesterasa y reducen la contractilidad de los músculos lisos.

Los broncodilatadores para el asma no deben usarse con demasiada frecuencia, ya que disminuye la sensibilidad del sistema respiratorio a ellos. Como resultado, es posible que el medicamento no funcione, lo que aumenta el riesgo de muerte por asfixia. Ejemplos de medicamentos broncodilatadores:

• Salbutamol. La dosis diaria de comprimidos es de 0,3 a 0,6 mg, dividida en 3 a 4 tomas. Este medicamento para el asma bronquial se usa en forma de aerosol: se administran entre 0,1 y 0,2 mg a adultos y 0,1 mg a niños. Contraindicaciones: enfermedad coronaria, taquicardia, miocarditis, tirotoxicosis, glaucoma, ataques epilépticos, embarazo, diabetes. Si se observa la dosis, no se desarrollan efectos secundarios. Precio: aerosol – 100 rublos, tabletas – 120 rublos.
• Spiriva (bromuro de ipratropio). Dosis diaria – 5 mcg (2 inhalaciones). El medicamento está contraindicado a menores de 18 años, durante el primer trimestre del embarazo. Los posibles efectos secundarios incluyen urticaria, erupción cutánea, sequedad de boca, disfagia, disfonía, picazón, tos, mareos, broncoespasmo e irritación faríngea. Precio 30 cápsulas 18 mcg – 2500 frotar.
• Teofilina. La dosis diaria inicial es de 400 mg. Si se tolera bien, se incrementa en un 25%. Las contraindicaciones del medicamento incluyen epilepsia, taquiarritmias graves, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia gastrointestinal, gastritis, hemorragia retiniana, menores de 12 años. Los efectos secundarios son numerosos, por lo que conviene aclararlos en las instrucciones detalladas de la teofilina. Precio 50 pastillas de 100 mg – 70 frotar.

Estabilizadores de membrana de mastocitos

Estos son medicamentos antiinflamatorios para el tratamiento del asma. Su acción es influir en los mastocitos, células especializadas del sistema inmunológico humano. Participan en el desarrollo de una reacción alérgica, que es la base del asma bronquial. Los estabilizadores de las membranas de los mastocitos evitan que el calcio entre en ellas. Esto ocurre bloqueando la apertura de los canales de calcio. Los siguientes medicamentos producen este efecto en el organismo:

• Vender a menor precio que. Usado a partir de los 2 años. La dosis inicial es de 2 inhalaciones de 2 a 4 veces al día. Para la prevención: la misma dosis, pero dos veces al día. Además, se permiten 2 inhalaciones antes del contacto con el alérgeno. La dosis máxima es de 16 mg (8 inhalaciones). Contraindicaciones: primer trimestre de embarazo, edad menor de 2 años. Las reacciones adversas pueden incluir tos, náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, broncoespasmo y sabor desagradable. Precio – 1300 rublos.
• Ácido cromoglícico. Inhalación del contenido de la cápsula (polvo para inhalación) con un spinhaler: 1 cápsula (20 mg) 4 veces al día: por la mañana, por la noche, 2 veces por la tarde después de 3 a 6 horas. Solución para inhalación – 20 mg 4 veces al día. Posibles efectos secundarios: mareos, dolor de cabeza, sequedad de boca, tos, ronquera. Contraindicaciones: lactancia, embarazo, menores de 2 años. Cuesta 20 mg – 398 rublos.

Glucocorticosteroides

Este grupo de medicamentos para el asma bronquial se basa en sustancias hormonales. Tienen un fuerte efecto antiinflamatorio y alivian la inflamación alérgica de la mucosa bronquial. Los glucocorticosteroides están representados por medicamentos inhalados (budesonida, beclometasona, fluticasona) y tabletas (dexametasona, prednisolona). Los siguientes productos reciben buenas críticas:

• Beclometasona. Dosis para adultos: 100 mcg 3 a 4 veces al día, para niños: 50 a 100 mcg dos veces al día (para una forma de liberación en la que 1 dosis contiene 50 a 100 mcg de beclometasona). Para uso intranasal: 50 mcg en cada conducto nasal de 2 a 4 veces al día. La beclometasona está contraindicada en menores de 6 años, con broncoespasmo agudo y bronquitis no asmática. Las reacciones negativas pueden incluir tos, estornudos, dolor de garganta, ronquera y alergias. El costo de una botella de 200 mcg es de 300 a 400 rublos.
• Prednisolona. Dado que este medicamento es hormonal, tiene muchas contraindicaciones y efectos secundarios. Deben aclararse en las instrucciones detalladas de prednisolona antes de iniciar el tratamiento.

antileucotrieno

Estos fármacos antiasmáticos de nueva generación tienen efectos antiinflamatorios y antihistamínicos. En medicina, los leucotrienos son sustancias biológicamente activas que son mediadores de la inflamación alérgica. Provocan un espasmo agudo de los bronquios, que provoca tos y ataques de asma. Por esta razón, los fármacos antileucotrienos para el asma bronquial son los fármacos de primera elección. Al paciente se le puede prescribir:

• Zafirlukast. La dosis inicial para mayores de 12 años es de 40 mg, dividida en 2 tomas. Puede tomar un máximo de 2 veces 40 mg al día. El medicamento puede provocar un aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas, urticaria, sarpullido y dolor de cabeza. Zafirlukast está contraindicado durante el embarazo, la lactancia y la hipersensibilidad a la composición del fármaco. El costo del medicamento es de 800 rublos.
• Montelukast (Singular). Normalmente es necesario tomar entre 4 y 10 mg al día. A los adultos se les recetan 10 mg antes de acostarse, a los niños, 5 mg. Las reacciones negativas más comunes: mareos, dolores de cabeza, indigestión, hinchazón de la mucosa nasal. Montelukast está absolutamente contraindicado si es alérgico a su composición y es menor de 2 años. Un paquete de 14 comprimidos cuesta entre 800 y 900 rublos.

Mucolíticos

El asma bronquial provoca la acumulación de moco viscoso y espeso en los bronquios, que interfiere con la respiración normal de una persona. Para eliminar la flema, es necesario hacerla más líquida. Para ello se utilizan mucolíticos, es decir. expectorantes. Licuan la mucosidad y la expulsan estimulando la tos. Medicamentos expectorantes populares:

• Acetilcisteína. Tomar 2-3 veces al día, 200 mg. Para la aplicación en aerosol, se rocían 20 ml de una solución al 10% mediante dispositivos ultrasónicos. Las inhalaciones se realizan diariamente de 2 a 4 veces durante 15 a 20 minutos. Está prohibido el uso de acetilcisteína para úlceras estomacales y duodenales, hemoptisis, hemorragia pulmonar y embarazo. El costo de 20 sobres de medicamento es de 170 a 200 rublos.
• Ambroxol. Se recomienda tomar una dosis de 30 mg (1 comprimido) dos veces al día. Los niños de 6 a 12 años reciben 1,2 a 1,6 mg/kg/día, divididos en 3 dosis. Si se utiliza jarabe, la dosis a la edad de 5 a 12 años es de 5 ml dos veces al día, de 2 a 5 años – 2,5 ml 3 veces al día, hasta 2 años – 2,5 ml 2 veces al día.

Antihistamínicos

El asma bronquial es provocada por la descomposición de los mastocitos, los mastocitos. Liberan enormes cantidades de histamina, que provoca los síntomas de esta enfermedad. Los antihistamínicos para el asma bronquial bloquean este proceso. Ejemplos de tales medicamentos:

• Claritín. El ingrediente activo es loratadina. Debe tomar 10 mg de Claritin al día. Está prohibido tomar este medicamento para el asma bronquial en mujeres lactantes y en niños menores de 2 años. Las reacciones negativas pueden incluir dolores de cabeza, sequedad de boca, trastornos gastrointestinales, somnolencia, alergias cutáneas y fatiga. Un paquete de 10 comprimidos de 10 mg cuesta entre 200 y 250 rublos. Los análogos de Claritin incluyen Semprex y Ketotifen.
• Telfast. Cada día es necesario tomar 120 mg de este medicamento una vez. Telfast está contraindicado en caso de alergias a su composición, embarazo, lactancia y niños menores de 12 años. A menudo, después de tomar la píldora, se producen dolores de cabeza, diarrea, nerviosismo, somnolencia, insomnio y náuseas. Precio 10 pastillas Telfast – 500 frotar. Un análogo de esta droga es Seprakor.

antibióticos

Los medicamentos antibióticos se prescriben sólo cuando se produce una infección bacteriana. En la mayoría de los pacientes es causada por bacterias neumocócicas. No se pueden utilizar todos los antibióticos: por ejemplo, las penicilinas, tetraciclinas y sulfonamidas pueden provocar alergias y no dar el efecto deseado. Por este motivo, los médicos suelen recetar macrólidos, cefalosporinas y fluoroquinolonas. Es mejor consultar la lista de reacciones adversas en las instrucciones detalladas de estos medicamentos, ya que son numerosas. Ejemplos de antibióticos utilizados para el asma:

• Sumado. Un medicamento del grupo de los macrólidos. Recetado para uso una vez al día, 500 mg. El tratamiento dura 3 días. La dosis de Sumamed para niños se calcula en base a la condición de 10 mg/kg. A la edad de seis meses a 3 años, el medicamento se usa en forma de jarabe en la misma dosis. Sumamed está prohibido en casos de insuficiencia renal y hepática y cuando se toma concomitantemente con ergotamina o dihidroergotamina. El precio de 3 pastillas de 500 mg – 480-550 rublos.

Glucocorticosteroides como principales medicamentos para el tratamiento del asma. ICS.

Como se sabe, la base del curso del asma bronquial esNosotros (BA) sufrimos de inflamación crónica y el principal método de tratamiento para esta enfermedad esuso de medicamentos antiinflamatorios. Hoy en día, los glucocorticosteroides son reconocidosLos principales medicamentos para el tratamiento del asma.

Los corticosteroides sistémicos siguen siendo hoy los fármacos de elección en el tratamiento de la exacerbación del asma, pero a finales de los años 60 del siglo pasado se inició una nueva era en el tratamiento del asma y se asocia con la aparición e introducción en la práctica clínica de glucocorticosteroides inhalados (ICS).

Los CI en el tratamiento de pacientes con asma se consideran actualmente fármacos de primera línea. La principal ventaja de los ICS es la administración directa del principio activo al tracto respiratorio y la creación de concentraciones más altas del fármaco allí, al mismo tiempo que se eliminan o minimizan los efectos secundarios sistémicos. Los primeros ICS para el tratamiento del asma fueron aerosoles de hidrocortisona y prednisolona solubles en agua. Sin embargo, debido a sus elevados efectos sistémicos y bajos efectos antiinflamatorios, su uso resultó ineficaz. A principios de los años 1970. Se sintetizaron glucocorticosteroides lipófilos con alta actividad antiinflamatoria local y efecto sistémico débil. Así, en la actualidad los CI se han convertido en los fármacos más eficaces para el tratamiento básico de la BA en pacientes de cualquier edad (nivel de evidencia A).

Los ICS pueden reducir la gravedad de los síntomas del asma, suprimir la actividad de la inflamación alérgica, reducir la hiperreactividad bronquial a alérgenos e irritantes inespecíficos (actividad física, aire frío, contaminantes, etc.), mejorar la permeabilidad bronquial, mejorar la calidad de vida de los pacientes, reducir el número de ausencias a la escuela y al trabajo. Se ha demostrado que el uso de ICS en pacientes con asma conduce a una reducción significativa en el número de exacerbaciones y hospitalizaciones, reduce la mortalidad por asma y también previene el desarrollo de cambios irreversibles en el tracto respiratorio (nivel de evidencia A). Los CI también se utilizan con éxito para tratar la EPOC y la rinitis alérgica como los fármacos más potentes con actividad antiinflamatoria.

A diferencia de los glucocorticosteroides sistémicos, los ICS se caracterizan por una alta afinidad por los receptores, dosis terapéuticas más bajas y efectos secundarios mínimos.

La superioridad de los ICS en el tratamiento de la BA sobre otros grupos de fármacos antiinflamatorios está fuera de toda duda y hoy, según la mayoría de los expertos nacionales y extranjeros, los ICS son los fármacos más eficaces para el tratamiento de los pacientes con BA. Pero incluso en áreas de la medicina bien estudiadas, existen ideas insuficientemente fundamentadas y, a veces, falsas. Hasta el día de hoy, continúan las discusiones sobre qué tan temprano es necesario iniciar la terapia con ICS, en qué dosis, qué ICS y a través de qué dispositivo de administración, a qué largo plazo se debe llevar a cabo la terapia y, lo más importante, cómo asegurarse de que se cumplan los requisitos prescritos. La terapia con ICS no causa daño al cuerpo, esos. No hay efectos sistémicos ni otros efectos secundarios de los corticosteroides. La medicina basada en la evidencia tiene como objetivo precisamente combatir las tendencias que, según los médicos y los pacientes, reducen la eficacia del tratamiento y la prevención del asma.

Actualmente se utilizan en la práctica clínica los siguientes ICS: dipropionato de beclometasona (BDP), budesonida (BUD), propionato de fluticasona (FP), acetónido de triamcinolona (TAA), flunisolida (FLU) y furoato de mometasona (MF). La eficacia de la terapia con ICS depende directamente de: el principio activo, la dosis, la forma y método de administración, el cumplimiento. momento de inicio del tratamiento, duración de la terapia, gravedad (exacerbación) del asma y EPOC.

¿Qué ICS es más eficaz?

En dosis equivalentes, todos los CSI son igualmente eficaces (nivel de evidencia A). La farmacocinética de los fármacos y, por tanto, la eficacia terapéutica, están determinadas por las propiedades fisicoquímicas de las moléculas de GCS. Debido a que la estructura molecular de los ICS es diferente, tienen diferentes farmacocinéticas y farmacodinámicas. Para comparar la efectividad clínica y los posibles efectos secundarios de los ICS, se propone utilizar un índice terapéutico, la proporción de efectos clínicos positivos (deseables) y secundarios (indeseables), en otras palabras, la efectividad de los ICS se evalúa por su acción sistémica. y actividad antiinflamatoria local. Con un índice terapéutico alto, hay una mejor relación efecto/riesgo. Muchos parámetros farmacocinéticos son importantes para determinar el índice terapéutico. Así, la actividad antiinflamatoria (local) de los ICS está determinada por las siguientes propiedades de los fármacos: lipofilia, que les permite absorberse más rápido y mejor en el tracto respiratorio y permanecer más tiempo en los tejidos de los órganos respiratorios; afinidad por los receptores GCS; alto efecto de inactivación primaria en el hígado; duración de la conexión con las células objetivo.

Uno de los indicadores más importantes es la lipofilicidad, que se correlaciona con la afinidad del fármaco por los receptores de esteroides y su vida media. Cuanto mayor es la lipofilicidad, más eficaz es el fármaco, ya que penetra fácilmente en las membranas celulares y aumenta su acumulación en el tejido pulmonar. Esto aumenta la duración de su acción en general y el efecto antiinflamatorio local al formar un reservorio del fármaco.

La lipofilicidad es más pronunciada en FP, seguida de BDP y BUD. . FP y MF son compuestos altamente lipófilos, por lo que tienen un mayor volumen de distribución en comparación con los fármacos BUD, TAA, que son menos lipófilos. BUD es aproximadamente de 6 a 8 veces menos lipófilo que FP y, en consecuencia, 40 veces menos lipófilo en comparación con BDP. Al mismo tiempo, varios estudios han demostrado que el BUD, menos lipófilo, permanece en el tejido pulmonar durante más tiempo que el AF y el BDP. Esto se explica por la lipofilicidad de los conjugados de budesonida con ácidos grasos, que es decenas de veces mayor que la lipofilicidad de la BUD intacta, lo que garantiza la duración de su estancia en los tejidos del tracto respiratorio. La esterificación intracelular de BUD con ácidos grasos en los tejidos del tracto respiratorio conduce a la retención local y a la formación de un "depósito" de BUD libre inactiva pero que se regenera lentamente. Además, un gran suministro intracelular de BUD conjugado y la liberación gradual de BUD libre de la forma conjugada pueden prolongar la saturación del receptor y la actividad antiinflamatoria de BUD, a pesar de su menor afinidad por el receptor GCS en comparación con FP y BDP.

FP tiene la mayor afinidad por los receptores GCS (aproximadamente 20 veces mayor que la de dexametasona, 1,5 veces mayor que la del metabolito activo BDP -17-BMP y 2 veces mayor que la de BUD). El índice de afinidad por los receptores es BUD - 235, BDP - 53, FP - 1800. Pero, a pesar de que el índice de afinidad del BDP es el más bajo, es muy eficaz debido a su conversión en monopropionato, cuando ingresa al organismo, que tiene un índice de afinidad de 1400. Es decir, los más activos por afinidad por los receptores GCS son FP y BDP.

Como es sabido, la eficacia de un fármaco se evalúa por su biodisponibilidad. La biodisponibilidad de los ICS consiste en la biodisponibilidad de la dosis absorbida en el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad de la dosis absorbida en los pulmones.

Un alto porcentaje de depósito del fármaco en el tracto respiratorio intrapulmonar normalmente proporciona un mejor índice terapéutico para aquellos ICS que tienen baja biodisponibilidad sistémica debido a la absorción de las membranas mucosas de la cavidad oral y el tracto gastrointestinal. Esto se aplica, por ejemplo, al BDP, que tiene una biodisponibilidad sistémica debido a la absorción intestinal, a diferencia de la BUD, que tiene una biodisponibilidad sistémica principalmente debido a la absorción pulmonar. Para los ICS con biodisponibilidad (FA) cero, la eficacia del tratamiento está determinada únicamente por el tipo de dispositivo de administración del fármaco y la técnica de inhalación, y estos parámetros no afectan el índice terapéutico.

En cuanto al metabolismo de los ICS, el BDP se metaboliza rápidamente, en 10 minutos, en el hígado con la formación de un metabolito activo, 17BMP, y dos inactivos, beclometasona 21. monopropionato (21-BMN) y beclometasona. FPse inactiva rápida y completamente en el hígado con la formación de un metabolito parcialmente activo (1% de actividad FP): el ácido 17β-carboxílico. La budesonida se metaboliza rápida y completamente en el hígado con la participación del citocromo p450 3A (CYP3A) con la formación de 2 metabolitos principales:6β-hidroxibudesonida (forma ambos isómeros) y16β-hidroxiprednisolona (forma solo 22R). Ambos metabolitos tienen efectos farmacológicos débiles.actividad de ska.

La comparación de los ICS utilizados es difícil debido a las diferencias en su farmacocinética y farmacodinamia. FP es superior a otros ICS en todos los parámetros estudiados de farmacocinética y farmacodinamia. Los resultados de estudios recientes indican que FP es al menos 2 veces más eficaz que BDP y BUD a las mismas dosis.

Recientemente se publicaron los resultados de un metanálisis de 14 estudios clínicos comparativos de FA con BDP (7 estudios) o BUD (7 estudios). En los 14 estudios, FP se administró a la mitad (o menos) de la dosis en comparación con BDP o BUD. Al comparar la efectividad del BDP (400/1600 mcg/día) con la FA (200/800 mcg/día), los autores no encontraron diferencias significativas en la dinámica del flujo espiratorio máximo (PEFR) matutino en ninguno de los 7 estudios analizados. La eficacia clínica, así como los niveles séricos de cortisol por la mañana, no fueron significativamente diferentes. Al comparar la efectividad de BUD (400/1600 mcg/día) con FP (200/800 mcg/día), se demostró que la FA aumenta estadísticamente significativamente la PEFR de manera más significativa que BUD. Cuando se usan dosis bajas de medicamentos, no hay diferencia entre estos medicamentos en términos de reducir los niveles de cortisol sérico por la mañana, sin embargo, cuando se usan dosis más altas de medicamentos, se ha descubierto que la FA tiene un efecto menor en este indicador. En resumen, los resultados del metanálisis sugieren que la efectividad del BDP y la media dosis de FP son equivalentes en sus efectos sobre la PEFR y la eficacia clínica. FP a media dosis es más eficaz que BUD en términos de su efecto sobre el PEFR. Estos datos confirman las características farmacocinéticas, la afinidad relativa de los tres fármacos del estudio por los receptores de esteroides.

Los ensayos clínicos que comparan la efectividad de los ICS en forma de mejora de los síntomas y los indicadores de la función respiratoria muestran que UD y BDP en inhaladores de aerosol en las mismas dosis prácticamente no difieren en efectividad, FP proporciona el mismo efecto es decir, como una dosis doble de BDP o BUD en un aerosol dosificado.

Actualmente se está estudiando activamente la eficacia clínica comparada de varios ICS.

ENsdosis de boro de ICS. ¿Calculado recomendado u óptimo? ¿Cuál es más efectivo? De gran interés para los médicos es la elección de la dosis diaria de ICS y la duración del tratamiento cuando realizan un tratamiento básico para el asma con el fin de controlar los síntomas del asma. Se logra un mejor control del asma más rápidamente con dosis más altas de corticosteroides inhalados (Evidencia A, Tabla 1).

La dosis diaria inicial de ICS suele ser de 400 a 1.000 mcg (en términos de beclometasona); para el asma más grave, se pueden recomendar dosis más altas de ICS o se puede iniciar un tratamiento con corticosteroides sistémicos (C). Las dosis estándar de ICS (equivalentes a 800 mcg de beclometasona) si no son efectivas, pueden aumentarse a 2000 mcg en términos de beclometasona (A).

Los datos sobre los efectos relacionados con la dosis, como la FA, son contradictorios. Así, algunos autores señalan un aumento dosis-dependiente de los efectos farmacodinámicos de este fármaco, mientras que otros investigadores indican que el uso de dosis bajas (100 mcg/día) y altas (1000 mcg/día) de PF son casi igualmente eficaces.

Tabla 1. RDosis equivalentes calculadas de ICS (mcg) A.G. Chuchalín, 2002 modificado

	Bajo	Promedio	Alto	Bajo	Promedio	Alto
BDP (Beklozon Eco Fácil Respiración, Beklat, Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonida, Budecort)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
GRIPE *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (flixotida, flochal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
EJÉRCITO DE RESERVA*	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* sustancias activas cuyos preparados no están registrados en Ucrania

Sin embargo, al aumentar la dosis de ICS, ella gravedad de sus efectos indeseables sistémicos, mientras que en dosis bajas y medias estos medicamentosLos ataques rara vez causan dolor clínicamente significativo.reacciones tardías a los medicamentos y se caracterizan por una buena relación riesgo/beneficio (nivel de evidencia A).

Se ha demostrado que los ICS son muy eficaces cuando se administran 2 veces al día; cuando se utilizan ICS 4 veces al día a la misma dosis diaria, la eficacia del tratamiento aumenta ligeramente (A).

Pedersen S. et al. demostró que las dosis bajas de ICS reducen la frecuencia de las exacerbaciones y la necesidad de agonistas beta2, mejoran la función respiratoria, pero para un mejor control del proceso inflamatorio en las vías respiratorias y una reducción máxima de la hiperreactividad bronquial, se requieren dosis altas de estos medicamentos.

Hasta hace poco, los ICS no se utilizaban para tratar las exacerbaciones del asma, porque se consideraron menos eficaces en las exacerbaciones que los corticosteroides sistémicos. Varios estudios indican la alta eficacia de tomar corticosteroides sistémicos durante las exacerbaciones del asma (nivel de evidencia A). Sin embargo, desde los años 90 del siglo pasado, cuando aparecieron nuevos CI activos (BUD y AF), se empezaron a utilizar para tratar las exacerbaciones del asma. Varios estudios clínicos han demostrado que la eficacia de ICS BUD y FP en dosis altas en un ciclo corto (2 a 3 semanas) no difiere de la eficacia de la dexametasona en el tratamiento de la exacerbación leve y grave del asma. El uso de corticosteroides inhalados durante la exacerbación del asma permite lograr la normalización del estado clínico de los pacientes y los indicadores de la función respiratoria sin causar efectos secundarios sistémicos.

La mayoría de los estudios han establecido una eficacia moderada de los ICS en el tratamiento de las exacerbaciones del asma, que osciló entre el 50 y el 70% cuando se utiliza una dosis doble (de la dosis de la terapia básica) de FA, y un aumento en la eficacia del tratamiento con el uso adicional del agonista beta 2 de acción prolongada salmeterol entre un 10 y un 15 %. De acuerdo con las recomendaciones del consenso internacional sobre el tratamiento del asma bronquial, una alternativa al aumento de la dosis del fármaco si es imposible asegurar un control óptimo del asma utilizando ICS en dosis bajas y medias es la prescripción de b- de acción prolongada. agonistas.

El efecto mejorado de los CI cuando se combinan con agonistas de los receptores adrenérgicos beta2 de acción prolongada en pacientes con EPOC se demostró en el ensayo aleatorizado, controlado y doble ciego TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting beta2-agonists), que incluyó 1465 pacientes. Con la terapia combinada (FP 500 mcg + salmeterol 50 mcg 2 veces al día), la frecuencia de exacerbaciones de la EPOC disminuyó en un 25% en comparación con el placebo. La terapia combinada proporcionó un efecto más pronunciado en pacientes con EPOC grave, en quienes de los cuales el FEV1 inicial fue inferior al 50% del esperado th.

La eficacia de los medicamentos utilizados para el asma depende en gran medida del medio de administración. , lo que afecta la deposición del fármaco en el tracto respiratorio. El depósito pulmonar de fármacos cuando se utilizan varios sistemas de administración oscila entre el 4 y el 60% de la dosis administrada. Existe una relación clara entre el depósito pulmonar y el efecto clínico del fármaco. Introducidos en la práctica clínica en 1956, los inhaladores de aerosol de dosis medidas (IDM) son los dispositivos de inhalación más comunes. Cuando se utiliza un MDI, aproximadamente entre el 10 y el 30 % del fármaco (en el caso de inhalación sin espaciador) ingresa a los pulmones y luego a la circulación sistémica. La mayor parte del fármaco, aproximadamente entre el 70 y el 80%, se deposita en la cavidad bucal y la laringe y se ingiere. Los errores al utilizar IDM alcanzan el 60%, lo que provoca una administración insuficiente del fármaco al tracto respiratorio y, por tanto, reduce la eficacia de la terapia con ICS. El uso de un espaciador permite reducir la distribución del fármaco en la cavidad bucal hasta en un 10% y optimizar el flujo del principio activo hacia el tracto respiratorio, porque No requiere coordinación absoluta de las acciones del paciente.

Cuanto más grave es el asma del paciente, menos eficaz es la terapia con aerosoles de dosis medidas convencionales, ya que sólo entre el 20 y el 40% de los pacientes pueden reproducir la técnica de inhalación correcta cuando los utilizan. En este sentido, recientemente se han creado nuevos inhaladores que no requieren que el paciente coordine los movimientos durante la inhalación. En estos dispositivos de administración, la administración del medicamento se activa mediante la inhalación del paciente; son los llamados BOI (Breathe Operating Inhaler), un inhalador activado por la respiración. Estos incluyen el inhalador Easi-Breath (respiración ligera "fácil"). Actualmente, Beclazon Eco Easy Breathing está registrado en Ucrania. Los inhaladores de polvo seco (dipihaler (Flochal, Budecort), disco (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), los nebulizadores son dispositivos de administración que aseguran una dosis óptima de ICS y reducen los efectos secundarios no deseados de la terapia. BUD administrado a través de Turbuhaler tiene el mismo efecto, como una dosis doble de BUD en un aerosol de dosis medida.

El inicio temprano de la terapia antiinflamatoria con ICS reduce el riesgo de desarrollar cambios irreversibles en las vías respiratorias y mejora el curso del asma. El inicio tardío del tratamiento con ICS conduce posteriormente a un menor rendimiento en las pruebas funcionales (Nivel de evidencia: C).

El estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo START (Tratamiento con esteroides inhalados como terapia regular en el estudio temprano del asma) demostró que cuanto antes se inicia la terapia básica con ICS para el asma, más leve progresa la enfermedad. Los resultados de START se publicaron en 2003. La eficacia de la terapia temprana con BUD fue confirmada por un aumento en los indicadores de la función respiratoria.

El tratamiento a largo plazo con ICS mejora o normaliza la función pulmonar, reduce las fluctuaciones diarias en el flujo espiratorio máximo, la necesidad de broncodilatadores y corticosteroides para uso sistémico, hasta su abolición completa. Además, con el uso prolongado de medicamentos, disminuye la frecuencia de exacerbaciones, hospitalizaciones y mortalidad de los pacientes.

norteefectos deseables de los ICS o seguridad del tratamiento

A pesar de que los CI tienen un efecto local en el tracto respiratorio, existe información contradictoria sobre la manifestación de efectos sistémicos adversos (EA) de los CI, desde su ausencia hasta manifestaciones pronunciadas que representan un riesgo para los pacientes, especialmente los niños. Estos EN incluyen supresión de la función de la corteza suprarrenal, efectos sobre el metabolismo óseo, hematomas y adelgazamiento de la piel, candidiasis oral y formación de cataratas.

Se ha demostrado de manera convincente que la terapia a largo plazo con ICS no produce un cambio significativo en la estructura del tejido óseo, no afecta el metabolismo de los lípidos, el estado del sistema inmunológico y no aumenta el riesgo de desarrollar cataratas subcapsulares. Sin embargo, se siguen debatiendo cuestiones relativas al impacto potencial de los CI en la tasa de crecimiento lineal de los niños y el estado del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA).

Las manifestaciones de efectos sistémicos están determinadas predominantemente por la farmacocinética del fármaco y dependen de la cantidad total de corticosteroides administrados. en la circulación sistémica (biodisponibilidad sistémica)y la autorización de GCS. Por lo tanto, el principal factor que determina la eficacia y seguridad de los ICS es la selectividad del fármaco pararelación con el tracto respiratorio - la presencia de altabaja actividad antiinflamatoria local y baja actividad sistémica (Tabla 2).

Tabla 2 . Selectividad de ICS y actividad sistémica de ICS.

ICS	Actividad local	Actividad del sistema	Relación actividad local/sistémica
BROTE	1,0	1,0	1,0
BDP	0,4	3,5	0,1
GRIPE	0,7	12,8	0,05
taa	0,3	5,8	0,05

La seguridad de los ICS está determinada principalmente porEsto se debe a su biodisponibilidad en el tracto gastrointestinal y es inversamente proporcional a ella. Educación físicaLa biodisponibilidad oral de varios ICS oscila entre menos del 1% y el 23%. PrimaUsar un espaciador y enjuagarse la boca después de la inhalación reduce significativamente la biodisponibilidad oralDisponibilidad (nivel de evidencia B). La biodisponibilidad oral es casi nula para la FA y del 6 al 13 % para la BUD, y la biodisponibilidad inhalada de los ICS esoscila entre el 20 (FP) y el 39% (GRIPE).

La biodisponibilidad sistémica de los ICS es la suma de la biodisponibilidad por inhalación y la biodisponibilidad oral. El BDP tiene una biodisponibilidad sistémica de aproximadamente el 62%, que es ligeramente superior a la de otros ICS.

Los ICS tienen un aclaramiento rápido, su valor coincide aproximadamente con el valor del flujo sanguíneo hepático, y esta es una de las razones de las manifestaciones mínimas de NE sistémica. Los ICS ingresan a la circulación sistémica, después de pasar por el hígado, principalmente en forma de metabolitos inactivos, con la excepción del metabolito activo del BDP: 17-monopropionato de beclometasona (17-BMP) (aproximadamente 26%), y solo una pequeña parte. (del 23 % de TAA a menos del 1 % de FP) - en forma de fármaco sin cambios. Durante el primer paso por el hígado, aproximadamente el 99% de FP y MF, el 90% de BUD, el 80-90% de TAA y el 60-70% de BDP se inactivan. La alta actividad metabólica de los nuevos ICS (FP y MF, la fracción principal que asegura su actividad sistémica, no supera el 20% de la dosis tomada (normalmente no supera los 750-1000 µg/día)) puede explicar su mejor perfil de seguridad en comparación con a otros ICS, y la probabilidad de desarrollar eventos adversos clínicamente significativos es extremadamente baja y, si existen, generalmente son leves y no requieren la interrupción del tratamiento.

Todos los efectos sistémicos enumerados de los ICS son consecuencia de su capacidad, como agonistas del receptor de GCS, para influir en la regulación hormonal en el eje HPA. Por tanto, las preocupaciones de médicos y pacientes relacionadas con el uso de ICS pueden estar completamente justificadas. Al mismo tiempo, algunos estudios no han demostrado un efecto significativo de los CI sobre el eje HPA.

De gran interés es el MF, un nuevo ICS con muy alta actividad antiinflamatoria, que carece de biodisponibilidad. En Ucrania, está representado únicamente por el aerosol nasal Nasonex.

Algunos efectos típicos de los corticosteroides nunca se han observado con el uso de corticosteroides inhalados, como los asociados con las propiedades inmunosupresoras de esta clase de fármacos o con el desarrollo de cataratas subcapsulares.

Tabla 3. CONestudios comparativos de ICS, que incluyeron la determinación del efecto terapéuticoAtactividad y actividad sistémica según los niveles basales de cortisol sérico o una prueba de estimulación con análogos de ACTH.

Número de pacientes	ICS/dosis diaria mcg de dos fármacos	Eficiencia (PEF matutino*)	Actividad del sistema
672 adultos	FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 adultos	BDP/1500 y BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD - sin efecto
398 niños	BDP/400 y FP/200	FP > BDP	FP = BDP - sin efecto
30 adultos	BDP/400 y BUD/400	BDP = BUD	BDP = BUD - sin efecto
28 adultos	BDP/1500 y BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 adultos	BDP/2000 y FP/1000	FP = BDP	BDP > FP
585 adultos	BDP/1000 y FP/500	FP = BDP	FP = BDP - sin efecto
274 adultos	BDP/1500 y FP/1500	FP > BDP	BDP = AF – sin efecto
261 adultos	BDP/400 y FP/200	FP = BDP	BDP > FP
671 adultos	BUD/1600 y FP/1000,2000	FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD
134 adultos	BDP/1600 y FP/2000	FP = BDP	FP > BDP
518 adultos	BUD/1600 y FP/800	FP > BUD	BUD > FP
229 niños	BUD/400 y FP/400	FP > BUD	BUD > FP
291 adultos	TAA/800 y FP/500	FP > TAA	PF = TAA
440 adultos	GRIPE/1000 y FP/500	FP > GRIPE	FP = GRIPE
227 adultos	BUD/1200 y FP/500	BUD = AF	BUD > FP

Nota: * Flujo espiratorio máximo del PEF

Dependencia del efecto sistémico de los ICS de la dosis.El medicamento no es obvio, los resultados de la investigación son contradictorios (Tabla 3). NoAnte las dudas que surgen, los casos clínicos presentados nos hacen pensar en la seguridadpeligros de la terapia a largo plazo con altas dosis de ICS. Probablemente hay pacientes que son muy sensibles a la terapia con esteroides. ObjetivoLas dosis altas de ICS en estas personas pueden causar una mayor incidencia de enfermedades sistémicas.efectos secundarios. Aún se desconocen los factores que determinan la alta sensibilidad del paciente a GCS. Sólo se puede observar que el número de talesHay muy pocos pacientes (4 casos descritos por16 millones de pacientes/años de uso soloFP desde 1993).

La mayor preocupación es la posibilidad de que los ICS afecten el crecimiento de los niños, ya que estos medicamentos generalmente se usan durante mucho tiempo. El crecimiento de los niños con asma que no reciben corticosteroides de ninguna forma puede verse influenciado por una serie de factores, tales como: atopia concomitante, gravedad del asma, sexo y otros. Es probable que el asma infantil se asocie con cierto retraso en el crecimiento, aunque no da lugar a una reducción de la altura adulta final. Debido a los muchos factores que influyen en el crecimiento de los niños con asma, la investigación se ha centrado preocupado por el efecto de los corticosteroides inhalados o sistémicos sobre el crecimiento,tener resultados contradictorios.

Los efectos secundarios locales de los ICS incluyen: candidiasis de la cavidad bucal y orofaringe, disfonía, a veces tos resultante de la irritación del tracto respiratorio superior, broncoespasmo paradójico.

Cuando se toman dosis bajas de ICS, la incidencia de efectos secundarios locales es baja. Así, la candidiasis oral ocurre en el 5% de los pacientes que usan dosis bajas de ICS y hasta en el 34% de los pacientes que usan dosis altas de estos medicamentos. Se observa disfonía en 5-50% de los pacientes que usan ICS; su desarrollo también está asociado con dosis más altas de fármacos. En algunos casos, cuando se utilizan ICS, se puede desarrollar una tos refleja. Se puede desarrollar broncoespasmo paradójico en respuesta a la administración de ICS realizada con un MDI. En la práctica clínica, el uso de fármacos broncodilatadores suele enmascarar este tipo de broncoconstricción.

Por tanto, los CI han sido y siguen siendo la piedra angular del tratamiento del asma en niños y adultos. La seguridad del uso prolongado de dosis bajas y medias de ICS está fuera de toda duda. La administración prolongada de altas dosis de ICS puede provocar el desarrollo de efectos sistémicos, los más importantes de los cuales son la ralentización de la RCP en niños y la supresión de la función suprarrenal.

Las últimas recomendaciones internacionales para el tratamiento del asma en adultos y niños sugieren la prescripción de una terapia combinada con ICS y agonistas beta-2 de acción prolongada en todos los casos en los que el uso de dosis bajas de ICS no logra ningún efecto. La viabilidad de este enfoque se ve confirmada no sólo por su mayor eficiencia, sino también por su mejor perfil de seguridad.

Se recomienda prescribir dosis altas de ICS sólo si la terapia combinada es ineficaz. Probablemente, en este caso, la decisión de utilizar dosis altas de ICS debería tomarla un neumólogo o un alergólogo. Después de lograr un efecto clínico, es aconsejable titular la dosis de ICS hasta la dosis eficaz más baja. En el caso del tratamiento a largo plazo del asma con dosis altas de ICS, es necesario un control de seguridad, que puede incluir medir la RCP en niños y determinar los niveles de cortisol por la mañana.

La clave para una terapia exitosa es la relación entre el paciente y el médico y la actitud del paciente hacia el cumplimiento del tratamiento.

Recuerde que esta es una configuración general. No se excluye un enfoque individual para el tratamiento de pacientes con asma, cuando el médico elige el fármaco, el régimen y la dosis de administración. Si el médico, basándose en las recomendaciones de los acuerdos sobre el tratamiento del asma, se guía por sus conocimientos, la información disponible y la experiencia personal, el éxito del tratamiento está garantizado.

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Los glucocorticosteroides (GC) se utilizan ampliamente en casi todas las ramas de la medicina, incluida la neumología. Son básicos, es decir. Principal en el tratamiento de todas las variantes patogénicas del asma bronquial persistente, comenzando con la gravedad leve. Sin embargo, como muestra la experiencia, la prescripción de GC causa preocupación no sólo entre los pacientes, sino también entre los médicos. La terapia con esteroides inoportuna e inadecuada puede conducir no sólo al curso incontrolado del asma bronquial, sino también al desarrollo de afecciones potencialmente mortales que requieren una terapia con esteroides sistémica mucho más grave. A su vez, la terapia con esteroides sistémicos a largo plazo, incluso en pequeñas dosis, puede provocar enfermedades y síndromes iatrogénicos (vasculitis, osteoporosis, síndrome de Itsenko-Cushing, obesidad, hipertensión arterial, diabetes mellitus, miodistrofia, etc.). Intentaremos responder a la pregunta de cómo se puede controlar el asma bronquial con esteroides seguros y eficaces y cómo evitar posibles complicaciones.
Entonces, los objetivos del tratamiento de los pacientes con asma bronquial son:
Lograr y mantener el control de los síntomas.
Prevención de exacerbaciones.
Mantener los indicadores de la función respiratoria lo más cerca posible de los niveles normales.
No hay restricciones a la actividad física, incluida la educación física y los deportes.
Sin efectos secundarios ni eventos adversos de los medicamentos.
Prevenir la formación de obstrucción bronquial irreversible.
Prevenir muertes por asma.
Estos objetivos reflejan la comprensión del asma bronquial como una enfermedad crónica con el desarrollo progresivo de un proceso inflamatorio en las vías respiratorias, que conduce a la manifestación de diversos síntomas de la enfermedad (de menores a pronunciados) dependiendo del grado de esta inflamación. En este sentido, conviene recordar a los lectores la definición moderna de asma bronquial que figura en la “Estrategia global para el tratamiento y la prevención del asma bronquial”; (GINA-2002):
El asma bronquial es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias en la que intervienen muchas células y elementos celulares. La inflamación crónica provoca un aumento concomitante de la hiperreactividad de las vías respiratorias, lo que provoca episodios recurrentes de sibilancias, dificultad para respirar, opresión en el pecho y tos, especialmente por la noche o temprano en la mañana. Estos episodios suelen estar asociados con una obstrucción bronquial generalizada pero variable, que a menudo es reversible de forma espontánea o con tratamiento.
Actualmente, el asma bronquial debe clasificarse principalmente según su gravedad, ya que esto refleja la gravedad del proceso inflamatorio en el tracto respiratorio y determina las tácticas de la terapia antiinflamatoria.
Gravedad determinado por los siguientes indicadores:
1. Número de síntomas nocturnos por semana.
2. Número de síntomas diurnos por día y por semana.
3. Frecuencia de uso de agonistas beta2 de acción corta.
4. La gravedad de la actividad física y los trastornos del sueño.
5. Valores del flujo espiratorio máximo (PEF) y su porcentaje con el valor adecuado o mejor.
6. Fluctuaciones diarias del PSV.
7. Volumen de terapia proporcionada.
Lo más importante, nos parece, para determinar el grado de gravedad no son sólo y no tanto los síntomas e indicadores de la función respiratoria externa (FER), sino la cantidad de terapia básica necesaria para mantener la vida humana normal.
Enfoque escalonado al tratamiento del asma bronquial refleja el volumen de terapia administrada dependiendo de la gravedad de su curso. Como puede verse en las tablas presentadas, todos los medicamentos para el tratamiento del asma bronquial se dividen en dos grupos principales: para el control a largo plazo del proceso inflamatorio (principal y alternativo) y para el alivio de los síntomas agudos del asma. La base del tratamiento para el control a largo plazo del proceso inflamatorio son los glucocorticoides inhalados (ICS), que deben utilizarse en el asma bronquial persistente de cualquier gravedad. Actualmente, los CI se consideran agentes de primera línea en el tratamiento del asma bronquial.
Cuanto mayor sea la gravedad del asma bronquial, se deben utilizar dosis más altas de esteroides inhalados. Según varios estudios, los pacientes que comenzaron el tratamiento con ICS a más tardar 2 años después del inicio de la enfermedad mostraron beneficios significativos en la mejora del control de los síntomas del asma, en comparación con aquellos que comenzaron dicha terapia después de 5 años o más.
El efecto antiinflamatorio de los ICS está asociado con su efecto inhibidor sobre las células inflamatorias y sus mediadores, incluida la producción de citocinas, la interferencia con el metabolismo del ácido araquidónico y la síntesis de leucotrienos y prostaglandinas, una disminución de la permeabilidad microvascular y la prevención de la directa. migración y activación de células inflamatorias y aumento de la sensibilidad de los receptores beta del músculo liso. Los CI aumentan la síntesis de proteínas antiinflamatorias (lipocortina-1), aumentan la apoptosis y reducen la cantidad de eosinófilos al inhibir la interleucina-5. Así, los ICS conducen a la estabilización de las membranas celulares, reducen la permeabilidad vascular, mejoran la función de los receptores beta sintetizando otros nuevos y aumentando su sensibilidad, y estimulan las células epiteliales.
Los ICS se diferencian de los glucocorticosteroides sistémicos en sus propiedades farmacológicas: lipofilia, rapidez de inactivación y vida media corta en el plasma sanguíneo. Es importante tener en cuenta que el tratamiento con ICS es local (tópico), lo que proporciona efectos antiinflamatorios pronunciados directamente en el árbol bronquial con manifestaciones sistémicas mínimas. La cantidad de ICS administrada al tracto respiratorio depende de la dosis nominal del fármaco, el tipo de inhalador, la presencia o ausencia de propulsor y la técnica de inhalación. Hay que tener en cuenta que alrededor del 80% de los pacientes experimentan dificultades al utilizar aerosoles de dosis medidas.
La característica más importante para la manifestación de la selectividad y el tiempo de retención del fármaco en los tejidos es la lipofilicidad. Debido a su lipofilicidad, los ICS se acumulan en el tracto respiratorio, lo que ralentiza su liberación de los tejidos y aumenta su afinidad por el receptor de glucocorticoides. Los CI altamente lipofílicos se absorben más rápido y mejor desde la luz bronquial y permanecen durante mucho tiempo en los tejidos del tracto respiratorio. El propionato de fluticasona (flixotida) tiene la mayor lipofilicidad y actividad antiinflamatoria, lo que permite su uso en dosis más bajas. La budesonida (pulmicort), como han demostrado los estudios, forma conjugados intracelulares, que también tienen una lipofilicidad pronunciada. Es la lipofilicidad de los ICS lo que los distingue de los medicamentos sistémicos, por lo que es inútil prescribir inhalaciones de GCS sistémicos (hidrocortisona, prednisolona y dexametasona); estos medicamentos, independientemente del método de administración, solo tienen un efecto sistémico.
Los ICS incluyen dipropionato de beclometasona (BDP), budesonida (BUD), propionato de fluticasona (FP), flunisolida (FLU) y acetónido de triamcinolona (TA), furoato de mometasona. Están disponibles en forma de aerosoles dosificados, polvo seco y también en forma de soluciones para uso en nebulizadores.
Numerosos estudios aleatorizados controlados con placebo en pacientes con asma bronquial han demostrado la eficacia de todas las dosis de ICS en comparación con placebo (nivel de evidencia A). Todos los ICS en dosis equipotentes tienen un efecto antiinflamatorio (nivel de evidencia A). Así, GINA-2002 introdujo el concepto de dosis equipotentes o equivalentes, lo que indica que los diferentes ICS se diferencian entre sí en el grado de acción antiinflamatoria. Se indican dosis equipotentes aproximadas.
La información sobre el efecto sistémico de los ICS es muy contradictoria. La biodisponibilidad sistémica consiste en oral y pulmonar. La disponibilidad oral depende de la absorción en el tracto gastrointestinal y de la gravedad del efecto de "primer paso" a través del hígado, debido al cual los metabolitos inactivos ingresan a la circulación sistémica (con la excepción del 17-monopropionato de beclometasona, el metabolito activo del dipropionato de beclometasona). . La biodisponibilidad pulmonar depende del porcentaje de fármaco que llega a los pulmones (que depende del tipo de inhalador utilizado), de la presencia o ausencia de un portador (los inhaladores que no contienen freón tienen mejores resultados) y de la absorción del fármaco en el tracto respiratorio. Por ejemplo, el dipropionato de beclometasona con un portador de freón (CFC, CFC o CFC - clorofluorocarbono) se usa en dosis dos veces mayores que cuando se usa un portador sin freón (HFA o HFA - hidrofluoroalcano). Cabe señalar que dosis de ICS de hasta 1000 mcg/día tienen un efecto sistémico mínimo, incomparable con el uso de cualquier esteroide sistémico.
Los ICS se diferencian entre sí no solo en términos de biodisponibilidad sistémica, sino también en una serie de otros indicadores que determinan su efectividad y seguridad, incluida la acción sistémica.
Por lo tanto, a partir de los datos presentados anteriormente, queda claro que el propionato de fluticasona, que tiene un alto tropismo por GKR, tiene el efecto antiinflamatorio más pronunciado y debe usarse en dosis que son la mitad que el dipropionato de beclometasona y la budesonida en vehículos de administración comparables. Para lograr un efecto antiinflamatorio comparable, la flunisolida debe usarse en dosis más altas que la beclometasona y la budesonida.
Efectos adversos de los ICS. Cabe destacar especialmente que los ICS tienen efectos secundarios mínimos con la selección y la técnica de inhalación correctas. Las manifestaciones indeseables locales observadas con mayor frecuencia son: candidiasis de la cavidad bucal y orofaringe, disfonía y, a veces, tos resultante de la irritación del tracto respiratorio superior. Sin embargo, a menudo se pueden prevenir utilizando un dispositivo con un espaciador. Enjuagarse la boca con agua (y luego escupir) después de la inhalación y usar un espaciador puede prevenir el desarrollo de candidiasis de la cavidad bucal y orofaringe. Todos los ICS existentes actualmente se absorben en los pulmones y, por lo tanto, inevitablemente algunos de ellos ingresan a la circulación sistémica. El riesgo de efectos adversos sistémicos de los corticosteroides inhalados depende de la dosis y potencia de los corticosteroides, así como de la biodisponibilidad, la absorción intestinal, el metabolismo de primer paso a través del hígado y la vida media de la porción que se absorbe en los pulmones. y, posiblemente, en los intestinos. Por lo tanto, los efectos sistémicos serán diferentes para los diferentes corticosteroides inhalados. Varios estudios comparativos han demostrado que la budesonida y el propionato de fluticasona tienen menos exposición sistémica que el BDP y la triamcinolona. El riesgo de efectos sistémicos también depende del tipo de inhalador: el uso de espaciadores reduce la biodisponibilidad sistémica y el riesgo de efectos adversos sistémicos de la mayoría de los corticosteroides. Cuando se utiliza Turbuhaler, la eficacia de la budesonida se duplica.
Terapia de combinación
Aunque los CI son la base del tratamiento del asma, no siempre permiten un control completo de los síntomas del asma. En este sentido, era necesario prescribir agonistas beta2 inhalados no sólo según sea necesario, sino también periódicamente. Por tanto, existe la necesidad de una nueva clase de fármacos que estén libres de las desventajas inherentes a los agonistas beta2 de acción corta y que tengan un efecto protector y antiinflamatorio a largo plazo demostrado en el tracto respiratorio. Se han creado y actualmente se utilizan ampliamente agonistas beta2 de acción prolongada, que están representados en el mercado farmacéutico por dos fármacos: xinafoato de salmeterol y fumarato de formoterol. Las directrices modernas para el tratamiento del asma recomiendan la adición de agonistas beta2 de acción prolongada en caso de control insuficiente del asma bronquial mediante monoterapia con glucocorticoides inhalados (a partir del segundo paso). Varios estudios han demostrado que la combinación (ICS + agonista beta2 de acción prolongada) es más eficaz que duplicar la dosis de glucocorticoides inhalados y produce una mayor mejora de la función pulmonar y un mejor control de los síntomas del asma. También hubo una disminución en el número de exacerbaciones en pacientes que recibieron terapia combinada y una mejora significativa en su calidad de vida. Así, la aparición de fármacos combinados, cuyos componentes son un corticosteroide inhalado y un agonista beta2 de acción prolongada, es un reflejo de la evolución de las opiniones sobre el tratamiento del asma bronquial.
La principal ventaja de la terapia combinada es la mayor eficacia del tratamiento cuando se utilizan dosis más bajas de ICS. Además, la combinación de dos fármacos en un inhalador facilita que el paciente siga las indicaciones del médico y potencialmente mejora el cumplimiento.
Estas clases de fármacos (ICS y agonistas beta2 de acción prolongada) deben considerarse sinérgicos, debido a sus efectos complementarios a nivel molecular y de receptores.
Los CI aumentan la cantidad de receptores beta y aumentan su actividad. Los receptores beta, a su vez, desencadenan una cascada de reacciones bioquímicas intracelulares, lo que conduce a la activación del receptor de glucocorticoides y a la formación de un complejo activo GCS + GCR bajo la influencia de dosis más bajas de ICS, lo que aumenta la translocación del esteroide activo. complejo receptor en el núcleo, donde interactúa con una región específica del gen diana (elemento sensible a glucocorticoides, GSE). Esto conduce a una mayor actividad antiinflamatoria y nuevamente a una mayor síntesis de receptores beta (ver figura).
Los estudios controlados también han demostrado que la administración de ICS y agonistas beta2 de acción prolongada en combinación es tan efectiva como la administración de cada uno por separado (Nivel de evidencia: B). Los inhaladores con combinaciones fijas de fármacos son más convenientes para los pacientes, aumentan el cumplimiento y proporcionan la administración simultánea de un agonista beta2 y ICS. Actualmente, existen dos fármacos de combinación fija: propionato de fluticasona más salmeterol (Seretide) y budesonida más formoterol (Symbicort).
Seretide multidisco. Los componentes constituyentes son xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona. Proporciona un alto control sobre los síntomas del asma bronquial. Se utiliza sólo como terapia básica. Se puede prescribir a partir de la segunda etapa. El medicamento está disponible en dosis de 50/100 mcg, 50/250 mcg, 50/500 mcg/dosis.
Los componentes que componen Seretide se utilizan desde hace bastante tiempo: propionato de fluticasona, desde 1993, xinafoato de salmeterol, desde 1990.
Propionato de fluticasona– uno de los fármacos antiinflamatorios más activos en la actualidad. Las dosis terapéuticas equivalentes (equipotentes) de fluticasona son casi 2 veces menores que las de dipropionato de beclometasona. El fármaco tiene una biodisponibilidad sistémica baja (~1%) y la biodisponibilidad absoluta es de 10 a 30%, según el tipo de inhalador. La fluticasona tiene una alta afinidad por los receptores de glucocorticoides y tiene una relación duradera con el receptor. Para prevenir la ronquera y el desarrollo de candidiasis, cuando tome fluticasona, debe seguir las mismas reglas que cuando toma otros ICS, es decir, enjuáguese la boca y la garganta con agua después de la inhalación. Debido a su elevado efecto antiinflamatorio, la fluticasona también está indicada para pacientes con asma bronquial grave y dependencia de corticosteroides sistémicos. Las dosis de fluticasona deben seleccionarse estrictamente individualmente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la respuesta al tratamiento antiinflamatorio y la sensibilidad individual del paciente.

Xinafoato de salmeterol es un agonista beta2 inhalado de acción prolongada con un inicio de acción lento. Los estudios de finales de los años 90 demostraron que el uso de agonistas beta2 de acción prolongada, que incluyen salmeterol y formoterol, no sólo puede prevenir los síntomas nocturnos y el asma de ejercicio, sino también reducir casi a la mitad la dosis de ICS necesaria para lograr un control adecuado del asma bronquial. Los estudios clínicos han demostrado que los agonistas beta2 de acción prolongada tienen un efecto estabilizador sobre los mastocitos e inhiben su liberación de histamina mediada por IgE, lo que conduce a una disminución de las concentraciones de histamina sistémica y local. También reducen la permeabilidad de los capilares pulmonares, y en mayor medida que los ICS. Es importante señalar que los efectos antiinflamatorios de los agonistas beta2 de acción prolongada no pueden desempeñar un papel decisivo en pacientes con asma bronquial, ya que una disminución de la sensibilidad de los receptores adrenérgicos beta2 (desensibilización) y una regulación "a la baja" (reducción de la número de receptores) ocurre más rápidamente en las células inflamatorias que en los miocitos bronquiales. Por lo tanto, con el uso sistemático de estimulantes de los receptores adrenérgicos beta2, la tolerancia a sus efectos antiinflamatorios se desarrolla con bastante rapidez. Sin embargo, debido a la capacidad de los ICS para aumentar el número y la función de los receptores adrenérgicos beta2, reduciendo su desensibilización y su regulación "descendente", cuando se coadministran ICS y agonistas beta2, la actividad antiinflamatoria de los beta2 de acción prolongada -agonistas pueden manifestarse clínicamente. El salmeterol se prescribe únicamente como medicamento para la terapia básica y no se usa según sea necesario. Sólo se deben utilizar las dosis recomendadas y se deben utilizar agonistas beta2 de acción corta para aliviar los síntomas. Cabe señalar que el salmeterol también tiene una serie de propiedades inesperadas, en particular, provoca una disminución de la patogenicidad. P. aeruginosa y efecto protector contra H.influenzae en cultivos de epitelio del tracto respiratorio.
Los estudios clínicos realizados con el fármaco "Seretide" han demostrado su alta eficacia. Además, su eficacia en el asma bronquial fue mayor que la de sus componentes prescritos por separado.
Seretide está disponible en inhaladores de polvo multidisco. Este dispositivo de inhalación permite no sólo dosificar con precisión el fármaco, sino también calcular las dosis. En Rusia, seretide está disponible en las siguientes dosis: 50 mcg de salmeterol y 100 mcg de propionato de fluticasona; 50 mcg de salmeterol y 250 mcg de propionato de fluticasona.
Cabe recordar que seretide no se prescribe para aliviar los síntomas del asma bronquial, para ello es preferible prescribir agonistas beta2 de acción corta.
En nuestro país se realizó un estudio sobre la calidad de vida de los pacientes con asma bronquial que toman Seretide (ICAR), que confirmó que tomar Seretide mejora la calidad de vida de los pacientes, promueve la cooperación entre el paciente y el médico y es más conveniente. usar. Un estudio de preferencias de los pacientes también mostró la ventaja de la combinación de fármacos.
Symbicort turbuhaler. Los componentes que lo componen son budesonida y fumarato de formoterol. Se presenta en el mercado ruso en una dosis de 160/4,5 mcg/dosis (las dosis del fármaco se indican como dosis de salida).
El fármaco tiene un inicio de acción rápido (entre 1 y 3 minutos) debido a la rápida acción del formoterol. Se puede utilizar una vez, ya que se ha demostrado el efecto de 24 horas de la budesonida. Todo esto en conjunto crea la posibilidad de una dosificación flexible del fármaco.

Glucocorticosteroides sistémicos
Los esteroides sistémicos para el asma bronquial generalmente se usan por vía oral y, con mucha menos frecuencia, por vía intravenosa en dosis altas (terapia de pulso) durante la exacerbación de la enfermedad.
Los mecanismos de acción propuestos son los mismos que para los ICS. Sin embargo, los corticosteroides sistémicos pueden llegar a células diana diferentes a las de los corticosteroides inhalados y desarrollar complicaciones sistémicas con el uso a largo plazo.
Es necesario distinguir entre el uso de corticosteroides sistémicos para los signos de exacerbación del asma bronquial y como fármacos para el control a largo plazo del asma bronquial persistente. La administración de esteroides sistémicos para el control a largo plazo del asma identifica inmediatamente al paciente como grave y requiere la administración de dosis altas de ICS y agonistas beta2 inhalados de acción prolongada (cuadro 3-5, paso 4). El asma no se puede controlar únicamente con esteroides sistémicos. No prescribir ICS es un grave error médico que conduce al desarrollo de complicaciones sistémicas graves con un control insuficiente del proceso inflamatorio en los pulmones. Se conocen complicaciones del uso prolongado de corticosteroides sistémicos: osteoporosis, hipertensión arterial, diabetes mellitus, supresión de la actividad funcional del sistema hipotalámico-pituitario-suprarrenal, cataratas, glaucoma, obesidad, adelgazamiento de la piel con formación de estrías. y aumento de la permeabilidad capilar, debilidad muscular. Si aún surge la necesidad de un uso prolongado de corticosteroides sistémicos, a pesar del volumen máximo de terapia de inhalación, desde el momento en que se prescribe la terapia con esteroides sistémicos en cualquier forma, el paciente debe recibir terapia preventiva para la osteoporosis.
Cabe señalar que el índice terapéutico (relación efecto/efecto indeseable) durante el tratamiento a largo plazo del asma bronquial con GCS inhalado es siempre mayor que con cualquier terapia oral o parenteral a largo plazo con GCS. Los corticosteroides inhalados son más eficaces que los corticosteroides orales tomados en días alternos. Si se planea una terapia a largo plazo con corticosteroides orales, es necesario prestar atención a las medidas que reduzcan los efectos indeseables sistémicos. Para el tratamiento a largo plazo, los fármacos orales son preferibles a los parenterales. Es mejor prescribir corticosteroides orales como prednisona, prednisolona o metilprednisolona, ​​ya que tienen un efecto mineralocorticoide mínimo, una vida media relativamente corta y un efecto leve sobre los músculos estriados. Si es posible, se deben prescribir en días alternos. El uso prolongado de triamcinolona no es deseable debido al frecuente desarrollo de distrofia muscular, pérdida de peso, debilidad y daño al tracto gastrointestinal; Los preparados de triamcinolona están estrictamente contraindicados en mujeres embarazadas y niños. La dexametasona para el asma bronquial no está indicada para uso prolongado debido a la pronunciada supresión de la función suprarrenal, la capacidad de retener líquidos y la baja eficacia contra la GCR en los pulmones.
Si es posible, durante el tratamiento a largo plazo, se deben prescribir corticosteroides orales una vez al día, por la mañana, diariamente o en días alternos. Cabe destacar una vez más que actualmente la elección de los corticosteroides sistémicos para la terapia de mantenimiento son fármacos de acción corta. No se recomienda estrictamente el uso de formas depositadas de acción prolongada en el tratamiento del asma bronquial.
Cualquier paciente a quien se le prescriben corticoides sistémicos para controlar el asma bronquial debe ser examinado minuciosamente para poder establecer los motivos que llevaron a la necesidad de este tipo de tratamiento. Los factores más importantes son: errores médicos en el tratamiento del asma bronquial (falta de prescripción de corticosteroides inhalados, subestimación de la gravedad del asma bronquial en etapas anteriores, intento de controlar la inflamación durante una exacerbación con dosis bajas de corticosteroides, lo que conduce a prescripción de corticosteroides sistémicos durante un largo período de tiempo, uso de betabloqueantes, selección incorrecta de un sistema de administración de ICS), bajo cumplimiento, exposición continua a alérgenos. En algunos casos existe un diagnóstico incorrecto de asma bronquial, donde los síntomas respiratorios son consecuencia de otra patología (vasculitis sistémica, esclerodermia sistémica, dermatomiositis, aspergilosis broncopulmonar, enfermedad por reflujo gastroesofágico, histeria, etc.). En el 5% de los casos se produce resistencia a los esteroides, que se caracteriza por la resistencia de los receptores de esteroides a los fármacos esteroides. Actualmente, se distinguen dos subgrupos: pacientes con verdadera resistencia a los esteroides (tipo II), que no presentan efectos secundarios por el uso prolongado de altas dosis de glucocorticoides sistémicos, y pacientes con resistencia adquirida (tipo I), que tienen efectos secundarios por tomar esteroides sistémicos. En el último subgrupo, lo más probable es que la resistencia pueda superarse aumentando la dosis de glucocorticoides y prescribiendo fármacos que tengan un efecto aditivo.
Es necesario desarrollar programas de diagnóstico y tratamiento para pacientes que reciben terapia con esteroides sistémicos. Se debe realizar un diagnóstico diferencial cuidadoso para excluir otras enfermedades que imitan el cuadro clínico del asma bronquial.
El médico se enfrenta a la tarea de controlar el proceso inflamatorio en el asma bronquial con las dosis de mantenimiento más pequeñas de ICS tanto sistémicos como inhalados. La introducción en la práctica clínica de ICS altamente lipófilos, en particular propionato de fluticasona, puede reducir significativamente o incluso eliminar por completo el GCS sistémico. Desafortunadamente, en la actualidad no existen esquemas fijos para reducir el GCS sistémico. Por lo tanto, el médico debe evaluar correctamente el cuadro clínico de la enfermedad, sugerir posibles causas de dependencia de esteroides y prescribir dosis máximas de ICS altamente eficaces, por ejemplo, propionato de fluticasona. Es imperativo recomendar el uso del flujo máximo diario y la toma de agonistas beta2 según sea necesario para controlar la función respiratoria. Los corticosteroides sistémicos deben reducirse gradualmente mientras se toman dosis altas de corticosteroides inhalados de forma continua. Nos parece aconsejable reducir los corticoides sistémicos lentamente, reduciendo la dosis no antes de cada 3-4 semanas, para evitar el desarrollo de complicaciones. Es aconsejable realizar un análisis de sangre cada vez que se reduce la dosis. Un posible aumento de la VSG y la eosinofilia puede indicar la manifestación de una enfermedad sistémica, incluida vasculitis. También es aconsejable examinar el nivel basal de cortisol, ya que después del cese del tratamiento prolongado con dosis supresoras de corticosteroides sistémicos, es posible el desarrollo de insuficiencia suprarrenal. En el contexto de una disminución de los corticosteroides sistémicos, no se pueden reducir las dosis de mantenimiento de los corticosteroides inhalados. Después de suspender el tratamiento con esteroides sistémicos, se debe ajustar la dosis de ICS teniendo en cuenta las recomendaciones de un enfoque gradual. Parece apropiado prescribir una terapia combinada a pacientes con asma bronquial grave dependiente de esteroides.

El artículo analiza los factores que influyen en el grado de eficacia y seguridad, las características de la farmacodinámica y la farmacocinética de los glucocorticosteroides inhalados modernos, incluido un nuevo glucocorticosteroide inhalado para el mercado ruso: la ciclesonida.

El asma bronquial (BA) es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, caracterizada por obstrucción bronquial reversible e hiperreactividad bronquial. Junto con la inflamación, y posiblemente como resultado de procesos de restauración en el tracto respiratorio, se forman cambios estructurales, que se consideran un proceso de remodelación bronquial (transformación irreversible), que incluye hiperplasia de las células caliciformes y las glándulas caliciformes de la capa submucosa. hiperplasia e hipertrofia de los músculos lisos, aumento de la vascularización de la capa submucosa, acumulación de colágeno en áreas debajo de la membrana basal y fibrosis subepitelial.

Según documentos de consenso internacional (Iniciativa Global para el Asma - "Estrategia global para el tratamiento y prevención del asma bronquial", revisión 2011) y nacional, los glucocorticosteroides inhalados (ICS), que tienen un efecto antiinflamatorio, son el tratamiento de primera línea. para el asma bronquial moderada y grave.

Los glucocorticosteroides inhalados, con un uso prolongado, mejoran o normalizan la función pulmonar, las fluctuaciones diurnas en el flujo espiratorio máximo disminuyen y la necesidad de glucocorticosteroides sistémicos (GCS) se reduce hasta su completa abolición. Con el uso prolongado de los medicamentos, se previene el broncoespasmo inducido por antígenos y el desarrollo de una obstrucción irreversible de las vías respiratorias, se reduce la frecuencia de las exacerbaciones de la enfermedad, el número de hospitalizaciones y la mortalidad de los pacientes.
El mecanismo de acción de los glucocorticosteroides inhalados tiene como objetivo un efecto antialérgico y antiinflamatorio; este efecto se basa en los mecanismos moleculares del modelo de acción de dos etapas de GCS (efectos genómicos y extragenómicos). El efecto terapéutico de los glucocorticosteroides (GCS) está asociado a su capacidad para inhibir la formación de proteínas proinflamatorias en las células (citocinas, óxido nítrico, fosfolipasa A2, moléculas de adhesión de leucocitos, etc.) y activar la formación de proteínas con efecto anti- efecto inflamatorio (lipocortina-1, endopeptidasa neutra, etc. ).

El efecto local de los glucocorticosteroides inhalados (ICS) se manifiesta por un aumento en el número de receptores adrenérgicos beta-2 en las células del músculo liso bronquial; una disminución de la permeabilidad vascular, una disminución del edema y la secreción de moco en los bronquios, una disminución del número de mastocitos en la mucosa bronquial y un aumento de la apoptosis de los eosinófilos; disminución de la liberación de citocinas inflamatorias por parte de los linfocitos T, macrófagos y células epiteliales; reducción de la hipertrofia de la membrana subepitelial y supresión de la hiperreactividad tisular específica e inespecífica. Los corticosteroides inhalados inhiben la proliferación de fibroblastos y reducen la síntesis de colágeno, lo que ralentiza la tasa de desarrollo del proceso esclerótico en las paredes de los bronquios.

Los glucocorticosteroides inhalados (ICS), a diferencia de los sistémicos, tienen una alta selectividad, una actividad antiinflamatoria pronunciada y una actividad mineralocorticoide mínima. Cuando se administra por inhalación, aproximadamente entre el 10 y el 50 % de la dosis nominal se deposita en los pulmones. El porcentaje de depósito depende de las propiedades de la molécula de ICS, del sistema de administración del fármaco al tracto respiratorio (tipo de inhalador) y de la técnica de inhalación. La mayor parte de la dosis de ICS se ingiere, se absorbe en el tracto gastrointestinal (GIT) y se metaboliza rápidamente en el hígado, lo que proporciona un alto índice terapéutico para los ICS.

Los glucocorticosteroides inhalados (ICS) varían en actividad y biodisponibilidad, lo que proporciona cierta variabilidad en la eficacia clínica y la gravedad de los efectos secundarios entre los diferentes fármacos de este grupo. Los glucocorticosteroides inhalados (ICS) modernos tienen una alta lipofilia (para una mejor penetración en la membrana celular), un alto grado de afinidad por el receptor de glucocorticoides (GCR), que garantiza una actividad antiinflamatoria local óptima y una baja biodisponibilidad sistémica y, por tanto, una baja probabilidad de desarrollar efectos sistémicos.

La eficacia de algunos medicamentos varía cuando se utilizan diferentes tipos de inhaladores. Al aumentar la dosis de ICS, el efecto antiinflamatorio aumenta; sin embargo, a partir de una determinada dosis, la curva dosis-efecto adquiere la apariencia de una meseta, es decir, el efecto del tratamiento no aumenta y aumenta la probabilidad de desarrollar efectos secundarios característicos de los glucocorticosteroides sistémicos (GCS). Los principales efectos metabólicos indeseables de GCS son:

1. efecto estimulante sobre la gluconeogénesis (lo que resulta en hiperglucemia y glucosuria);
2. disminución de la síntesis de proteínas y aumento de la degradación de proteínas, que se manifiesta por un balance negativo de nitrógeno (pérdida de peso, debilidad muscular, atrofia cutánea y muscular, estrías, hemorragias, retraso del crecimiento en niños);
3. redistribución de grasas, aumento de la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos (hipercolesterolemia);
4. actividad mineralocorticoide (conduce a un aumento del volumen sanguíneo circulante y a un aumento de la presión arterial);
5. balance de calcio negativo (osteoporosis);
6. inhibición del sistema hipotalámico-pituitario, lo que resulta en una disminución de la producción de hormona adrenocorticotrópica y cortisol (insuficiencia suprarrenal).

Debido al hecho de que el tratamiento con glucocorticosteroides inhalados (ICS), por regla general, es de naturaleza a largo plazo (y en algunos casos permanente), la preocupación de los médicos y pacientes sobre la capacidad de los glucocorticosteroides inhalados de causar efectos secundarios sistémicos aumenta naturalmente. .

Preparaciones que contienen glucocorticosteroides inhalados.

Los siguientes glucocorticosteroides inhalados están registrados y aprobados para su uso en el territorio de la Federación de Rusia: el fármaco budesonida (suspensión para nebulizador utilizada a partir de los 6 meses, en forma de inhalador en polvo, a partir de los 6 años), propionato de fluticasona (utilizado a partir de 1 año ), dipropionato de beclometasona (utilizado a partir de 6 años), furoato de mometasona (aprobado en la Federación de Rusia para niños mayores de 12 años) y ciclesonida (aprobada para niños mayores de 6 años). Todos los fármacos tienen eficacia comprobada; sin embargo, las diferencias en la estructura química afectan las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de los ICS y, en consecuencia, el grado de eficacia y seguridad del fármaco.

La eficacia de los glucocorticosteroides inhalados (ICS) depende principalmente de la actividad local, que está determinada por la alta afinidad (afinidad por el receptor de glucocorticoides (GCR), la alta selectividad y la duración de la persistencia en los tejidos. Todos los ICS modernos conocidos tienen una alta actividad de glucocorticoides locales, que está determinada por la afinidad del ICS por el GCR (generalmente en comparación con la dexametasona, cuya actividad se considera 100) y las propiedades farmacocinéticas modificadas.

La ciclosonida (afinidad 12) y el dipropionato de beclometasona (afinidad 53) no tienen actividad farmacológica inicial, y solo después de la inhalación, ingresando a los órganos diana y expuestos a las esterasas, se convierten en sus metabolitos activos (desciclosonida y 17-monopropionato de beclometasona) y se vuelven farmacológicamente. activo. La afinidad por el receptor de glucocorticoides (GCR) es mayor para los metabolitos activos (1200 y 1345, respectivamente).

La alta lipofilicidad y la unión activa al epitelio respiratorio, así como la duración de la asociación con GCR, determinan la duración de la acción del fármaco. La lipofilia aumenta la concentración de glucocorticosteroides inhalados (ICS) en el tracto respiratorio, ralentiza su liberación de los tejidos, aumenta la afinidad y prolonga la conexión con el GCR, aunque aún no se ha determinado la lipofilia óptima de los ICS.

La lipofilicidad es más pronunciada en ciclesonida, furoato de mometasona y propionato de fluticasona. La ciclesonida y la budesonida se caracterizan por la esterificación que se produce intracelularmente en los tejidos pulmonares y la formación de conjugados reversibles de desciclosonida y budesonida con ácidos grasos. La lipofilicidad de los conjugados es muchas decenas de veces mayor que la lipofilicidad de la desciclosonida y la budesonida intactas, lo que determina la duración de la estancia de esta última en los tejidos del tracto respiratorio.

Los efectos de los glucocorticosteroides inhalados sobre el tracto respiratorio y su efecto sistémico dependen en gran medida del dispositivo de inhalación utilizado. Teniendo en cuenta que los procesos de inflamación y remodelación ocurren en todas las partes del tracto respiratorio, incluidas las partes distales y los bronquiolos periféricos, surge la pregunta sobre el método óptimo de administración del fármaco a los pulmones, independientemente del estado de permeabilidad bronquial y del cumplimiento de la inhalación. técnica. El tamaño de partícula preferido del fármaco inhalado, que garantiza su distribución uniforme en los bronquios grandes y distales, es de 1,0 a 5,0 micrones para adultos y de 1,1 a 3,0 micrones para niños.

Para reducir la cantidad de errores asociados con la técnica de inhalación, que conducen a una disminución en la efectividad del tratamiento y un aumento en la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios, los métodos de administración de medicamentos se mejoran constantemente. Se puede utilizar un inhalador de dosis medida (MDI) junto con un espaciador. El uso de un nebulizador puede detener eficazmente la exacerbación del asma bronquial (BA) en un entorno ambulatorio, reduciendo o eliminando la necesidad de terapia de infusión.

Según el acuerdo internacional sobre la preservación de la capa de ozono de la Tierra (Montreal, 1987), todos los fabricantes de medicamentos inhalados han cambiado a formas de inhaladores de aerosol de dosis medidas (IDM) sin CFC. El nuevo propulsor norflurano (hidrofluoroalcano, HFA 134a) ha afectado significativamente el tamaño de las partículas de algunos glucocorticosteroides inhalados (ICS), en particular de la ciclesonida: una proporción significativa de las partículas del fármaco tienen un tamaño de 1,1 a 2,1 μm (partículas extrafinas). En este sentido, los ICS en forma de MDI con HFA 134a tienen el mayor porcentaje de depósito pulmonar, por ejemplo, 52% para ciclesonida, y su depósito en las partes periféricas de los pulmones es del 55%.
La seguridad de los glucocorticosteroides inhalados y la probabilidad de desarrollar efectos sistémicos están determinadas por su biodisponibilidad sistémica (absorción de la mucosa gastrointestinal y absorción pulmonar), el nivel de la fracción libre del fármaco en el plasma sanguíneo (unión con proteínas plasmáticas) y la nivel de inactivación de GCS durante el paso inicial a través del hígado (presencia/ausencia de metabolitos activos).

Los glucocorticosteroides inhalados se absorben rápidamente en el tracto gastrointestinal y el tracto respiratorio. La absorción de glucocorticosteroides (GC) de los pulmones puede verse influenciada por el tamaño de las partículas inhaladas, ya que las partículas menores de 0,3 μm se depositan en los alvéolos y se absorben en la circulación pulmonar.

Cuando se utiliza un inhalador de aerosol de dosis medida (MDI), solo entre el 10 y el 20 % de la dosis inhalada se administra al tracto respiratorio, mientras que hasta el 90 % de la dosis se deposita en la región orofaríngea y se ingiere. Luego, esta parte de los glucocorticosteroides inhalados (ICS), absorbidos desde el tracto gastrointestinal, ingresa al torrente sanguíneo hepático, donde la mayor parte del fármaco (hasta un 80% o más) se inactiva. Los ICS ingresan a la circulación sistémica principalmente en forma de metabolitos inactivos. Por lo tanto, la biodisponibilidad oral sistémica de la mayoría de los glucocorticosteroides inhalados (ciclesonida, furoato de mometasona, propionato de fluticasona) es muy baja, casi nula.

Debe tenerse en cuenta que parte de la dosis de ICS (aproximadamente el 20% de la dosis nominal tomada, y en el caso del dipropionato de beclometasona (17-monopropionato de beclometasona), hasta el 36%), ingresa al tracto respiratorio y se absorbe rápidamente. , ingresa a la circulación sistémica. Además, esta porción de la dosis puede causar efectos adversos sistémicos extrapulmonares, especialmente cuando se prescriben dosis altas de ICS. De no poca importancia en este aspecto es el tipo de inhalador utilizado con ICS, ya que cuando se inhala polvo seco de budesonida a través de Turbuhaler, la deposición pulmonar del fármaco aumenta 2 veces o más en comparación con el indicador de inhalación de un MDI.

Para los glucocorticosteroides inhalados (ICS) con una alta fracción de biodisponibilidad inhalada (budesonida, propionato de fluticasona, 17-monopropionato de beclometasona), la biodisponibilidad sistémica puede aumentar en presencia de procesos inflamatorios en la membrana mucosa del árbol bronquial. Esto se estableció en un estudio comparativo de efectos sistémicos basado en el nivel de reducción del cortisol plasmático después de un uso único de budesonida y propionato de beclometasona a una dosis de 2 mg a las 22 horas en fumadores y no fumadores sanos. Cabe señalar que después de la inhalación de budesonida, los niveles de cortisol en los fumadores eran un 28% más bajos que en los no fumadores.

Los glucocorticosteroides inhalados (ICS) tienen una unión bastante alta a las proteínas plasmáticas; para ciclesonida y furoato de mometasona esta relación es ligeramente mayor (98-99%) que para propionato de fluticasona, budesonida y dipropionato de beclometasona (90, 88 y 87%, respectivamente). Los glucocorticosteroides inhalados (ICS) tienen una eliminación rápida, su valor es aproximadamente el mismo que la cantidad de flujo sanguíneo hepático y esta es una de las razones de las manifestaciones mínimas de efectos indeseables sistémicos. Por otro lado, el rápido aclaramiento proporciona a los ICS un alto índice terapéutico. La depuración más rápida, que supera la velocidad del flujo sanguíneo hepático, se encontró en la desciclosonida, lo que determina el alto perfil de seguridad del fármaco.

Así, podemos destacar las principales propiedades de los glucocorticosteroides inhalados (CSI), de las que depende principalmente su eficacia y seguridad, especialmente durante el tratamiento a largo plazo:

1. una gran proporción de partículas finas, lo que garantiza una alta deposición del fármaco en las partes distales de los pulmones;
2. alta actividad local;
3. alta lipofilicidad o capacidad de formar conjugados grasos;
4. bajo grado de absorción en la circulación sistémica, alta unión a proteínas plasmáticas y alto aclaramiento hepático para prevenir la interacción de GCS con GCR;
5. baja actividad mineralocorticoide;
6. alto cumplimiento y facilidad de dosificación.

Ciclosonida (Alvesco)

La ciclesonida (Alvesco), un glucocorticosteroide inhalado (ICS) no halogenado, es un profármaco y, bajo la acción de las esterasas en el tejido pulmonar, se convierte en una forma farmacológicamente activa: la desciclosonida. La desclesonida tiene una afinidad 100 veces mayor por el receptor de glucocorticoides (GCR) que la ciclesonida.

La conjugación reversible de desciclosonida con ácidos grasos altamente lipófilos asegura la formación de un depósito de fármaco en el tejido pulmonar y el mantenimiento de una concentración eficaz durante 24 horas, lo que permite utilizar Alvesco una vez al día. La molécula del metabolito activo se caracteriza por una alta afinidad, una asociación rápida y una disociación lenta con el receptor de glucocorticoides (GCR).

La presencia de norflurano (HFA 134a) como propulsor garantiza una proporción significativa de partículas extrafinas del fármaco (tamaño de 1,1 a 2,1 micrones) y una alta deposición del principio activo en el tracto respiratorio pequeño. Teniendo en cuenta que los procesos de inflamación y remodelación ocurren en todas las partes del tracto respiratorio, incluidas las partes distales y los bronquiolos periféricos, surge la pregunta sobre el método óptimo de administración del fármaco a los pulmones, independientemente del estado de permeabilidad bronquial.

En un estudio de T.W. de Vries et al. Utilizando el análisis de difracción láser y el método de diferentes flujos inspiratorios, se compararon la dosis administrada y el tamaño de partícula de varios glucocorticosteroides inhalados (CI): propionato de fluticasona 125 μg, budesonida 200 μg, beclometasona (HFA) 100 μg y ciclesonida 160 μg.

El tamaño aerodinámico medio de las partículas de budesonida fue de 3,5 µm, propionato de fluticasona de 2,8 µm, beclometasona y ciclesonida de 1,9 µm. La humedad del aire ambiente y el caudal inspiratorio no tuvieron un efecto significativo sobre el tamaño de las partículas. La ciclesonida y la beclometasona (BFA) tenían la fracción más grande de partículas finas con un tamaño de 1,1 a 3,1 μm.

Debido a que la ciclesonida es un metabolito inactivo, su biodisponibilidad oral tiende a cero, lo que también permite evitar efectos indeseables locales como la candidiasis orofaríngea y la disfonía, como se ha demostrado en varios estudios.

La ciclesonida y su metabolito activo desciclosonida, cuando se liberan a la circulación sistémica, se unen casi por completo a las proteínas plasmáticas (98-99%). En el hígado, la desciclosonida es inactivada por la enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450 para hidroxilar metabolitos inactivos. La ciclesonida y la desciclosonida tienen el aclaramiento más rápido entre los glucocorticosteroides inhalados (ICS) (152 y 228 l/h, respectivamente), su valor supera significativamente la tasa de flujo sanguíneo hepático y proporciona un alto perfil de seguridad.

Las cuestiones de seguridad de los glucocorticosteroides inhalados (CSI) son más relevantes en la práctica pediátrica. Varios estudios internacionales han establecido una alta eficacia clínica y un buen perfil de seguridad de la ciclesonida. Dos estudios idénticos, multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo que examinaron la seguridad y eficacia de Alvesco (ciclesonida) incluyeron a 1.031 niños de 4 a 11 años. El uso de ciclesonida 40, 80 o 160 mcg una vez al día durante 12 semanas no suprimió la función del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal ni cambió el nivel de cortisol en la orina de 24 horas (en comparación con el placebo). En otro estudio, el tratamiento con ciclesonida durante 6 meses no produjo una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de crecimiento lineal en los niños del grupo de tratamiento activo y del grupo de placebo.

El tamaño de partícula extrafina, el alto depósito pulmonar de ciclesonida y el mantenimiento de una concentración eficaz durante 24 horas, por un lado, la baja biodisponibilidad oral, el bajo nivel de la fracción libre del fármaco en el plasma sanguíneo y el rápido aclaramiento, por otro, proporcionan un alto índice terapéutico y un buen perfil de seguridad de Alvesco. La duración de la persistencia de ciclesonida en los tejidos determina su alta duración de acción y la posibilidad de un solo uso por día, lo que aumenta significativamente el cumplimiento del paciente con este fármaco.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova