Glucogenosis tipo 1 Enfermedad de Gierke. Enfermedades genéticas
Los síntomas de la enfermedad son variados y dependen de la edad del niño.
- La hipoglucemia (nivel bajo de glucosa en sangre) es el principal problema clínico de esta enfermedad, que es uno de los primeros síntomas de la enfermedad.
- La hipoglucemia se acompaña de convulsiones, vómitos y descenso de la presión arterial con deterioro del suministro de sangre a los órganos vitales.
- Los síntomas se observan por la mañana y durante largos descansos entre comidas.
- Disnea.
- La temperatura corporal es de 38° C sin signos de infección, como dolor de cabeza, debilidad, erupciones cutáneas.
- Abdomen agrandado como resultado de un agrandamiento significativo del hígado. El borde del hígado puede llegar al nivel del ombligo o por debajo de él.
- Agrandamiento de los riñones. La mayoría de los pacientes sólo experimentan cambios menores en la función renal, como trazas de proteínas en la orina. Sin embargo, en casos graves, los cambios en los riñones pueden provocar insuficiencia renal crónica.
- Sangrados nasales repetidos o sangrado después de diversas intervenciones quirúrgicas asociadas con una función plaquetaria alterada (plaquetas sanguíneas que realizan la función de coagulación sanguínea).
- Los xantomas son el depósito de sustancias parecidas a las grasas (lípidos) en la piel como resultado de trastornos del metabolismo de los lípidos. Se encuentra con mayor frecuencia en los codos, las rodillas, las nalgas y los muslos.
- Retraso en el crecimiento, proporciones corporales deficientes (p. ej., cabeza grande, cuello y piernas cortos), cara ancha y llena, tono muscular disminuido.
- pubertad retrasada
- El desarrollo neuropsíquico es satisfactorio.
Formularios
- glucogenosis tipo Ia: defecto de la glucosa-6-fosfatasa;
- Glucogenosis tipo Ib: defecto de la translocasa de glucosa-6-fosfato.
Se distinguen las siguientes variantes del curso de la enfermedad.
- Curso agudo - Ocurre con mayor frecuencia en el primer año de vida de un niño. Manifiestos:
- vómitos;
- calambres musculares;
- Trastornos respiratorios como dificultad para respirar (alteración de la frecuencia y profundidad de la respiración, acompañada de una sensación de falta de aire).
- Curso crónico - deterioro de la función renal y hepática, retraso del crecimiento y retraso en el progreso de la pubertad.
Causas
- La enfermedad de Gierke es causada por una mutación en el gen que codifica la glucosa-6-fosfatasa.
- La glucogenosis tipo 1 se hereda de forma autosómica recesiva, es decir, padres sanos con un gen mutante pueden tener hijos que nazcan enfermos.
Diagnóstico
- Recopilación de antecedentes médicos y quejas de la enfermedad:
- calambres musculares debido a una disminución de los niveles de glucosa en sangre, vómitos con mayor frecuencia por la mañana y durante largos descansos entre comidas;
- disnea;
- temperatura corporal hasta 37,5° C;
- abdomen agrandado debido a un hígado agrandado;
- xantomas: depósito de sustancias grasas en la piel de los codos, las rodillas, las nalgas y los muslos;
- retraso en el crecimiento, desproporción en la forma del cuerpo (cabeza grande, cuello corto y piernas delgadas), cara redonda con forma de luna, disminución del tono muscular;
- pubertad retrasada.
- Datos de laboratorio:
- disminución de los niveles de glucosa en sangre;
- niveles elevados de ácido láctico y úrico;
- niveles altos de grasa en sangre;
- aumento de la actividad de las enzimas hepáticas: AST (aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina aminotransferasa);
- prueba de provocación con glucagón;
- estudio especial: biopsia de hígado, estudio de glucógeno (reservorio de reserva de glucosa);
- medición de la actividad de la glucosa-6-fosfatasa;
- La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es un método de diagnóstico de alta precisión, cuya esencia es que se toma una pequeña cantidad de material que contiene ADN para la investigación y, durante el proceso de PCR, se produce un aumento en la cantidad de material genético y, por lo tanto, se puede establecer. Los estudios y métodos especiales de biología molecular sólo están disponibles para laboratorios especializados.
- Métodos instrumentales adicionales:
- Ultrasonido de la cavidad abdominal;
- La urografía excretora de los riñones es un método de rayos X para examinar los riñones y el tracto urinario mediante la administración intravenosa de un agente de contraste.
Tratamiento de la enfermedad de Gierke
El objetivo del tratamiento es mantener los niveles de glucosa dentro de límites normales. Esto puede verse facilitado por comidas frecuentes con suficiente contenido de glucosa. Los carbohidratos deben ingresar al cuerpo durante la noche.
Durante los últimos 30 años, se han utilizado 2 métodos para proporcionar carbohidratos constantemente a los bebés:
- infusión de glucosa a través de una sonda nasogástrica durante la noche;
- tomando maicena cruda.
Para prevenir la acumulación de sales en las articulaciones y los riñones se utilizan fármacos que reducen el nivel de ácido úrico.
Si la enfermedad progresa significativamente y hay complicaciones, se realiza un trasplante de hígado y/o riñón.
Complicaciones y consecuencias.
- Sin un tratamiento oportuno y adecuado, los pacientes con enfermedad de Gierke mueren en la primera infancia.
- Algunos pacientes desarrollan un tumor hepático que puede convertirse en un tumor maligno (carcinoma).
- Otras complicaciones incluyen:
- gota hiperuricémica (una enfermedad asociada con un aumento del nivel de ácido úrico en la sangre seguido de depósito de sales en el tejido, con daño primario a las articulaciones y los riñones);
- inflamación del páncreas;
- falla renal cronica.
Prevención de la enfermedad de Gierke
- Los métodos preventivos incluyen el asesoramiento médico genético y el diagnóstico prenatal (diagnóstico prenatal para detectar patología fetal en la etapa de desarrollo intrauterino).
- La presencia de pacientes en el pedigrí es una indicación directa de asesoramiento médico genético. El médico genetista, junto con los especialistas en diagnóstico clínico, aclara la situación genética de la familia, opina sobre el riesgo de renacimiento de un niño enfermo y la necesidad de un diagnóstico prenatal.
- El diagnóstico prenatal se realiza entre las 18 y 22 semanas de embarazo mediante una biopsia de hígado. Además, el diagnóstico prenatal es posible con el ADN fetal obtenido mediante una muestra de vellosidades coriónicas (la membrana externa del embrión), pero sólo si se sabe que el niño tiene riesgo de desarrollar esta enfermedad.
Además
En muy raras ocasiones, los síntomas de hipoglucemia aparecen en niños amamantados. Esto se debe a la alimentación frecuente y a la ingesta de suficiente glucosa en el cuerpo del niño.
A medida que aumentan los intervalos entre tomas, comienzan a aparecer síntomas de hipoglucemia, especialmente pronunciados por la mañana. La gravedad y la duración de la hipoglucemia aumentan gradualmente. Esto conduce a trastornos metabólicos.
Generalmente los primeros síntomas de esta patología son cambios en la apariencia del niño:
- aumento del tamaño abdominal;
- la aparición de dificultad para respirar y temperatura corporal baja (no superior a 38˚C).
- retraso en el crecimiento y desarrollo físico;
- una distribución peculiar de la grasa subcutánea (como en un paciente con síndrome de Cushing: los brazos y las piernas permanecen muy delgados, mientras que se acumula una gran cantidad de grasa en la cara y el torso).
Ilustración de Georgy SapegoLa falta de esta enzima en el cuerpo provoca un deterioro de la capacidad del hígado para producir glucosa. En los pacientes, se altera el metabolismo de los carbohidratos y las grasas, se produce hipoglucemia y aumenta el contenido de ácidos láctico y úrico. Al mismo tiempo, el exceso de glucógeno se acumula en el hígado y los riñones, lo que provoca un agrandamiento de estos órganos. La enfermedad fue descrita por primera vez en 1929 por Gierke, de quien lleva el nombre. Sin embargo, el tipo de defecto enzimático no se identificó hasta 1952 gracias a los esfuerzos del científico Corey.
Las formas más comunes de la enfermedad de Gierke son el tipo Ia (80% de los casos) y el tipo Ib (20% de los casos). El tipo Ia resulta de una mutación en el gen G6PC, que codifica la glucosa-6-fosfatasa (G6P). Este gen está ubicado en el cromosoma 17q21. El tipo Ib es causado por una mutación en el gen SLC374, el transportador G6P.
Los síntomas de la enfermedad varían según la edad del paciente, la naturaleza del curso (fase aguda o crónica) y otros factores. Los síntomas más comunes incluyen hipoglucemia, que puede ir acompañada de convulsiones, vómitos y descenso de la presión arterial con deterioro del suministro de sangre a los órganos vitales; disnea; hígado y riñones agrandados. También se manifiestan aumento de la temperatura corporal, hemorragias nasales y xantomas. A menudo, los pacientes con enfermedad de Gierke tienen retraso en el crecimiento y son propensos a la obesidad. Las proporciones del cuerpo están alteradas, aparece una “cara de muñeca” y también se observa un retraso en el desarrollo sexual.
El diagnóstico de la enfermedad se realiza sobre la base de los resultados de un examen y examen, durante los cuales se detectan los síntomas anteriores. Otros métodos de diagnóstico incluyen: medir el nivel de glucosa y grasa en sangre, ácido láctico y úrico, medir la actividad de las enzimas hepáticas: AST (aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina aminotransferasa), una prueba de provocación con glucagón, una biopsia de hígado, un estudio de la actividad del glucógeno y la glucosa-6-fosfatasas. También se utiliza el método PCR (reacción en cadena de la polimerasa).
El tratamiento de la enfermedad de Gierke se reduce a mantener los niveles de glucosa dentro de límites normales. Para ello, se recomienda a los pacientes que ingieran comidas frecuentes con un contenido suficiente de glucosa. Los carbohidratos deben ingerirse, incluso por la noche. Para ello se utilizan 2 métodos: infusión de glucosa a través de sonda nasogástrica; ingesta de maicena cruda. Las comidas deben contener aproximadamente entre un 65 y un 70 % de carbohidratos, entre un 10 y un 15 % de proteínas y entre un 20 y un 25 % de grasas.
El tratamiento también es sintomático: está indicado tomar medicamentos que reduzcan los niveles de ácido úrico. Si la enfermedad progresa gravemente se realiza un trasplante de hígado y/o riñón.
La enfermedad de Gierke ocurre en promedio un caso por cada 200 mil recién nacidos. Según algunos informes, entre los judíos asquenazíes la probabilidad de padecer la enfermedad aumenta a un caso entre 20 mil niños.
Sin un tratamiento adecuado, los pacientes con enfermedad de Gierke mueren cuando son recién nacidos o en la primera infancia, principalmente por hipoglucemia y acidosis.
La prevención de la enfermedad pasa por el asesoramiento médico genético y el diagnóstico prenatal o preimplantacional. La presencia de pacientes en la familia es una indicación directa de asesoramiento médico genético.
Sinónimos de síndrome de Gierke. S. (M.) Greveld-v. Gierke. . Hepatonefromegalia glucógena (v. Gierke). Esteatosis hepática masiva. Hepatomegalia glucógena.
Definición del síndrome de Gierke. Forma hepatorrenal clásica de depósito patológico de glucógeno. Según los conceptos modernos, esta enfermedad, también llamada glucogenosis, se divide en 4 tipos:
Tipo I: forma hepatorrenal clásica (S. v. Gierke en el sentido estricto de la palabra).
Tipo II: forma maligna generalizada (S. Rotre).
Tipo III: forma hepatomuscular benigna (la llamada dextrinosis límite).
Tipo IV: forma reticuloendotelial con cirrosis hepática. La enfermedad pertenece a la fermentopatía.
Autores. v. Gierke Edgar Otto Conrad - patólogo alemán (1877 - 1945), Karlsruhe, van Creveld S. - pediatra holandés moderno, Amsterdam. La enfermedad fue descrita por primera vez por van Creveld en 1928, la anatomía patológica fue desarrollada por v. Gierke (1929). Hanhart estudió los aspectos hereditarios de la enfermedad (1946).
Sintomatología del síndrome de Gierke:
1. Pequeño crecimiento (infantilismo hepático).
2. Vientre grande debido a un aumento significativo del hígado; el bazo no es palpable (signo de diagnóstico diferencial), no hay ascitis (signo de diagnóstico diferencial), no hay ictericia (signo de diagnóstico diferencial).
3. Ataques de hambre intensa con hipoglucemia y estado colaptoide. Reducir el azúcar en sangre en ayunas a 50-40 mg% o incluso a cifras más bajas. Disminución de la tolerancia a la glucosa (curva de azúcar similar a la de la diabetes después del ejercicio) con tolerancia normal a la fructosa y galactosa. Cetonemia. Alta sensibilidad a la insulina, falta de sensibilidad a la adrenalina. La actividad de la diastasa sanguínea no aumenta (signo de diagnóstico diferencial).
4. Obesidad, especialmente de la cara (a veces llamada “cara de muñeca”).
5. Mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas.
6. Osteoporosis. Lento desarrollo de núcleos de osificación en los huesos.
7. El desarrollo intelectual en la mayoría de los pacientes corresponde a la edad (signo de diagnóstico diferencial), en casos raros está reducido.
8. Orina: el contenido del medio de contraste utilizado para la colecistografía no aumenta (signo de diagnóstico diferencial). Cetonuria.
9. Aumento del contenido de glucógeno en los leucocitos.
10. Prueba de carga positiva con dihidroxiacetona (después de la ingestión de dihidroxiacetona a una dosis de 1,5 g por 1 kg de peso, no se detecta en la sangre, mientras que en personas con metabolismo normal, la dihidroxiacetona aparece en la sangre una hora después de su administración). ).
11. Hipercolesterolemia.
12. A veces se desarrolla distrofia epitelial de la córnea (S. Meesmann).
13. En los casos en que un corazón agrandado pasa a primer plano en el cuadro clínico, se acostumbra hablar de S. Pompe.
14. A veces los depósitos de glucógeno en los riñones son tan importantes que la palpación puede detectar fácilmente riñones agrandados (nefromegalia glucogénica). Sin embargo, las funciones renales siguen siendo normales.
Etiología y patogénesis del síndrome de Gierke.. Al parecer, se trata de un trastorno metabólico hereditario recesivo en el sentido de fermentopatía. La enfermedad se basa en una deficiencia genéticamente determinada de glucosa-6-fosfatasa (tipo I), alfa-glucosidasa (tipo II), amilo-1,6-glucosidasa (éster de Cori) (tipo III), amino-1,4-transglucosidasa (tipo IV), fosforilasa muscular (tipo V) o fosforilasa hepática (tipo VI).
En este sentido, se vuelve imposible la descomposición de la glucosa-6-fosfato en glucosa y fosfato, así como la conversión completa del glucógeno en glucosa libre. Por tanto, a pesar de las importantes reservas de glucógeno, casi todos los tejidos tienen una falta crónica de carbohidratos utilizables.
Anatomía patológica del síndrome de Gierke.. Depósitos pronunciados de glucógeno en las células del hígado, así como en el parénquima de la corteza renal. Agrandadas y llenas de glucógeno, las células tienen la apariencia de "células vegetales". Hay casos tanto esporádicos como familiares de la enfermedad. A menudo se revela el parentesco consanguíneo de los padres. En ocasiones, a otros miembros de la familia se les diagnostica diabetes.
Diagnóstico diferencial. Cirrosis hepática en niños. S. Mauriac (ver). S. Debre (ver). Hígado graso. Diabetes. Hipoglucemia espontánea (S. Harris, ver). S.v. Pfaundler-Hurler (ver). S. Gaucher (ver).
Diferenciación de glucogenosis.
| Tipo de glucogenosis, nombre, sinónimos. | Enzima con actividad alterada. | estructura de glucógeno | Principales órganos, tejidos y células que almacenan glucógeno. | Algunos indicadores bioquímicos. | Nota |
| Tipo i Enfermedad de Gierke, glucogenosis hepatonefromegálica | Glucosa-6-fosfatasa | Normal | Hígado, riñones, mucosa del intestino delgado. | Hiperlipemia, hiperlacticacidemia, cetosis, hipoglucemia; reacción negativa (por glucemia) a la adrenalina, glucagón, galactosa | Se han descrito formas combinadas con bloqueo o deficiencia de varias enzimas. |
| II tipo. Enfermedad de Pompe, glucogenosis generalizada, cardiomegalia glucogénica | Ácido a-1,4-glucosidasa | Normal | Hígado, riñones, bazo, músculos, tejido nervioso, leucocitos. | Las reacciones (por glucemia) a la adrenalina, glucagón y galactosa son normales. | Mismo |
| III tipo. Enfermedad de sarampión, enfermedad de Forbes, dextrnosis límite, defecto de la enzima desramificadora | Amilo-1,6-glucosidasa y (o) oligo-1,4-1,4-transglucosidasa | Ramas exteriores cortas y numerosas (dextrina limitada) | Hígado, músculos, leucocitos, glóbulos rojos. | Con el estómago vacío, las reacciones a la adrenalina y al glucagón son negativas, después de una carga de carbohidratos, débilmente positivas con dos o tres picos. | Se describen 4 formas (A, B, C, D) |
| tipo IV. Enfermedad de Andersen, amilopectinosis, glucogenosis difusa con cirrosis hepática, defecto de enzimas ramificadas | aD-1,4-glucano, 6-a-glucosiltransferasa | Ramas externas e internas largas con una pequeña cantidad de puntos de ramificación (amilopectina) | Hígado, músculos, leucocitos. | Se expresan moderadamente hiperlipemia, cetosis, hipoglucemia; la reacción a la adrenalina es normal, al glucagón - hiperglucémica | - |
| tipo V Enfermedad de McArdle, deficiencia de miofosforilasa | Fosforilasa muscular | Normal | Músculos | Hipolactacidemia después del ejercicio. cargas | Se han descrito formas combinadas con exacerbación o deficiencia de varias enzimas. |
| tipo VI. Enfermedad de ella, deficiencia de hepatofosforilasa. | Fosforilasa hepática | Normal | Hígado, leucocitos | La cetosis hiperlipémica es moderadamente expresada; Las reacciones al glucagón y la adrenalina son normales. | - |
| VII tipo. Enfermedad de Thomson, deficiencia de hepatofosfoglucomutasa | fosfoglucomutasa | Normal | Hígado y/o músculos | Durante la carga isquémica, la glucogenólisis no ocurrió en los músculos. | - |
| VIII tipo. Enfermedad de Tarui, deficiencia de miofosfofructocinasa | Fosfofructoquinasa | Normal | Músculos, glóbulos rojos. | Ausencia de acidemia hiperláctica después del ejercicio. cargas | - |
| tipo IX. enfermedad de haga | Fosforilasa quinasa b | Normal | Hígado | - | - |
MINISTERIO DE SALUD DE LA REPÚBLICA DE BIELORRUSIA
EE "ORDEN ESTATAL DE AMISTAD DE LOS PUEBLOS DE VITEBSK"
UNIVERSIDAD MEDICA"
DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA GENERAL Y CLÍNICA
Profesor - Fomchenko G.N.
en "Química Biológica"
“Glucogenosis y aglucogenosis. Sus características"
Ejecutor:
estudiante 37 grupo 2do año
Facultad de Medicina
Shustov D.A.
Vítebsk, 2015
Introducción 2
Clasificación 3
II. Según el tipo de defecto enzimático y cuadro clínico de la enfermedad: 3
7. Tipo VI (enfermedad de ella) 7
9. VIII tipo 8
Características comparativas 8
Conclusión: 9
Literatura 10
Introducción
La glucogenosis es una enfermedad causada por trastornos metabólicos que conducen a una concentración excesiva de glucógeno o cambios en su estructura.
El glucógeno es un depósito de hidrocarburos que son fuentes listas para el suministro inmediato de energía. Se descomponen en el hígado, asegurando un suministro ininterrumpido de glucosa al cerebro y a los glóbulos rojos.
Este grupo de enfermedades se caracteriza por la acumulación de glucógeno en órganos y tejidos. La glucogenosis es una enfermedad hereditaria causada por una actividad alterada de las enzimas implicadas en el metabolismo del glucógeno. Además, afectan la formación de diversos metabolitos. Se han descrito varios cientos de casos de esta enfermedad. Su prevalencia es de 1:40.000.
Clasificación
I. Según signos clínicos :
1) hígado;
2) músculo;
3) generalizado
II. Según el tipo de defecto enzimático y cuadro clínico de la enfermedad:
Tipo 1, 0 (aglucogenosis)
2. Tipo I (enfermedad de Girke)
3. Tipo II (enfermedad de Pompe)
4. Tipo III (enfermedad de Forbes)
5. Tipo IV (enfermedad de Andersen)
6. Tipo V (enfermedad de McArdle)
7. Tipo VI (enfermedad de ella)
Características de las enfermedades:
Tipo 1, 0 (aglucogenosis) - una enfermedad resultante de un defecto en la glucógeno sintasa. Se observa un contenido muy bajo de glucógeno en el hígado y otros tejidos de los pacientes. Esto se manifiesta por una hipoglucemia pronunciada en el período postabsorción. Un síntoma característico son los calambres, que aparecen especialmente por la mañana. La enfermedad es compatible con la vida, pero los niños enfermos necesitan alimentación frecuente.
2. Tipo I (glucogenosis nefromegálica o enfermedad de Gierke) Se caracteriza por una deficiencia o ausencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa en el hígado y los riñones, por lo que el glucógeno no se descompone y se acumula en estos órganos. El cuerpo satisface sus necesidades energéticas aumentando el metabolismo de las grasas, lo que conduce a hiperlipidemia, degeneración grasa del hígado, riñones y xantomatosis. Anatomía patológica La enfermedad se manifiesta inmediatamente después del nacimiento o en la infancia con falta de apetito, vómitos, pérdida de peso, convulsiones hipoglucémicas, coma. El hígado está agrandado y denso al tacto. No hay agrandamiento del bazo. La palpación revela riñones agrandados. En la mayoría de los casos hay una desproporción
cuerpo: cuerpo largo, piernas cortas, cabeza grande, cara redonda, de "muñeca". Si los pacientes no comen durante mucho tiempo, pueden producirse pérdida del conocimiento y convulsiones debido a la hipoglucemia y la acetonemia: el cuerpo no puede utilizar el glucógeno acumulado. En la sangre de la enfermedad de Gierke se detectan hipoglucemia, aumento de glucógeno, hiperlipemia, hipercolesterolemia y aumento de ácido úrico. Para confirmar el diagnóstico se realizan pruebas de esfuerzo con adrenalina, glucagón y galactosa.
Tratamiento El objetivo principal del tratamiento es prevenir el desarrollo de hipoglucemia y trastornos metabólicos secundarios. Esto se logra comiendo comidas frecuentes con alto contenido de glucosa o almidón (que se descompone fácilmente en glucosa). Para compensar la incapacidad del hígado para mantener niveles normales de glucosa, se deben ajustar los niveles totales de carbohidratos de la dieta para proporcionar un control de la glucosa durante las 24 horas. Es decir, los alimentos deben contener aproximadamente entre un 65 y un 70 % de carbohidratos, entre un 10 y un 15 % de proteínas y entre un 20 y un 25 % de grasas. Al menos un tercio de los carbohidratos deben ingresar al cuerpo durante la noche, es decir, un bebé recién nacido puede, sin dañar su salud, no recibir carbohidratos solo durante 3 a 4 horas al día.
3. Tipo II (enfermedad de Pomne, idiopática) Se caracteriza por la retención de glucógeno en los lisosomas; El gliconeno no se descompone debido a la ausencia de maltasa ácida. Los síntomas de la enfermedad aparecen después del nacimiento o después de algunas semanas. Los niños son apáticos, comen mal y vomitan con frecuencia. La hematomegalia se desarrolla temprano. Se hereda de forma autosómica recesiva. Ya en las primeras etapas, el síntoma más notable es la hepatomegalia. Los niños enfermos tienen un cuerpo bajo, un vientre grande y riñones agrandados. Los niños enfermos se quedan atrás en el desarrollo físico.
La enfermedad descrita a veces se denomina glucogenosis tipo Ia, ya que existe una variedad: el tipo Ib. La glucogenosis Ib es una patología poco común, que se caracteriza por un defecto en la enzima glucosa-6-fosfato translocasa, que asegura el transporte de glucosa fosforilada al RE. Por lo tanto, a pesar de la actividad suficiente de la glucosa-6-fosfatasa, se altera la escisión del fosfato inorgánico y la liberación de glucosa a la sangre. El cuadro clínico de la glucogenosis tipo Ib es el mismo que el de la glucogenosis Ia.
Anatomía patológica El síntoma principal en la clínica es el daño al corazón, los pulmones y el sistema nervioso. El corazón aumenta de tamaño, se observa dificultad para respirar y cianosis intermitente. Son frecuentes la bronquitis repetida, las atelectasias y la neumonía. El tono muscular disminuye drásticamente, como resultado de lo cual la enfermedad puede adquirir características miopáticas. El ECG muestra taquicardia sinusal, aumento de la onda P, onda T negativa y alto voltaje. Al examinar el suero sanguíneo, se observa un aumento de ácido úrico, transaminasa glutamina-oxalacética y aldolasa, y una deficiencia de alfa-1,4-glicosidasa en los músculos y el hígado. Las pruebas con glucagón y adrenalina no fueron modificadas. Este tipo de enfermedad del glucógeno tiene el pronóstico más desfavorable. La muerte ocurre en el primer año de vida por insuficiencia cardíaca o respiratoria, a menudo acompañada de neumonía por aspiración.
Tratamiento Actualmente se ha creado un fármaco para la terapia de sustitución enzimática (el fármaco "Myozym", producido por "Genzyme"). La ERT para la enfermedad de Pompe está dirigida directamente al defecto metabólico primario mediante la administración intravenosa de α-glucosidasa ácida humana recombinante para corregir la deficiencia enzimática. La eficacia del tratamiento depende del estadio de la enfermedad. Algunos pacientes experimentan una marcada mejoría clínica, mientras que otros tienen una respuesta mínima al tratamiento. El trasplante de médula ósea resultó ineficaz debido a la mala penetración de la enzima en el tejido muscular; Quizás el trasplante de células madre mesenquimales sea más eficaz.
4. Tipo III (dextrinosis limitada, enfermedad de Forbes) En la población de judíos sefardíes (inmigrantes del norte de África), la enfermedad se presenta con una frecuencia de 1:5400 recién nacidos. La amilo-1,6-glucosidasa participa en el metabolismo del glucógeno en las ramificaciones del árbol de glucógeno. La enzima es bifuncional: por un lado, convierte la dextrina límite en glucógeno con cadenas externas de longitud normal y, por otro lado, libera glucosa mediante hidrólisis del enlace a-1,6-glucosídico. La deficiencia de enzimas conduce a una interrupción de la glucogenólisis y a la acumulación en los tejidos de moléculas de glucógeno de forma anormal con cadenas externas acortadas. Al igual que con la glucogenosis tipos 1 y 2, en esta variante de la enfermedad, la glucogenólisis alterada se acompaña de hipoglucemia, acidosis láctica e hipercetonemia. muy común. Representa 1/4 de todos los casos de glucogenosis hepática. El glucógeno acumulado tiene una estructura anormal, ya que la enzima amilo-1,6-glucosidasa, que hidroliza los enlaces glicosídicos en los sitios de ramificación, está defectuosa (enzima desmanchadora). La falta de glucosa en sangre se manifiesta rápidamente, ya que la glucogenólisis es posible, pero en una cantidad insignificante. A diferencia de la glucogenosis tipo I, no se observa acidosis láctica ni hiperuricemia. La enfermedad tiene un curso más leve.
Anatomía patológica El glucógeno se acumula en el hígado, los músculos y el corazón. Un estudio químico revela una anomalía en la estructura del glucógeno (limitdextrina). Histológicamente se detectan grandes fibrillas hinchadas que han sufrido vacuolización. Los hepatocitos están vacuolados y tienen una apariencia espumosa, y en los espacios porta se observa fibrosis e infiltración de células redondas. Hay un aumento del tejido adiposo subcutáneo en la cara y el torso, lo que hace que las extremidades luzcan delgadas. Un síntoma clínico importante es la hepatomegalia significativa, que se observa ya en el primer o segundo mes de vida. El hígado crece rápidamente y ocupa la cavidad abdominal.
Tratamiento Debido a la alteración de la glucogenólisis en la glucogenosis tipo III, la producción de glucosa es insuficiente, por lo que se produce hipoglucemia en bebés y niños pequeños después de un ayuno nocturno. El aumento de la gluconeogénesis conduce a una disminución de los niveles plasmáticos de aminoácidos (se utilizan como sustratos de la gluconeogénesis). Por tanto, el objetivo del tratamiento es prevenir la hipoglucemia en ayunas y compensar la deficiencia de aminoácidos. Se lleva a cabo de la siguiente manera: 1. la ingesta de la cantidad necesaria de glucosa en forma de almidón de maíz crudo en combinación con una dieta que contenga cantidades suficientes de proteínas y otros nutrientes elimina los trastornos metabólicos y el retraso del crecimiento; 2. A los pacientes con retraso grave del crecimiento y miopatía grave se les muestra alimentación nocturna continua por sonda con una mezcla que contiene glucosa, oligosacáridos y aminoácidos, y una ingesta frecuente de alimentos ricos en proteínas durante el día.
5. Tipo IV (enfermedad de Andersen, amilopectinosis, glucogenosis difusa con cirrosis hepática) Una patología autosómica recesiva en la que la actividad de la glucógeno fosforilasa está completamente ausente en los músculos esqueléticos. Dado que la actividad de esta enzima en los hepatocitos es normal, no se observa hipoglucemia (la estructura de la enzima en el hígado y los músculos está codificada por diferentes genes). La actividad física intensa es mal tolerada y puede ir acompañada de calambres, sin embargo, durante la actividad física no se observa hiperproducción de lactato, lo que enfatiza la importancia de las fuentes de energía extramusculares para la contracción muscular, por ejemplo, los ácidos grasos, que reemplazan a la glucosa en esta patología. . Aunque la enfermedad no está vinculada al género, una mayor incidencia de la enfermedad es característica de los hombres.
Tratamiento El tratamiento tiene como objetivo combatir los trastornos metabólicos, incl. con acidosis. En algunos casos, es eficaz el uso de glucagón, hormonas anabólicas y glucocorticoides. Las comidas frecuentes ricas en carbohidratos de fácil digestión son necesarias para la hipoglucemia. En las formas musculares de glucogenosis, la mejora se nota siguiendo una dieta rica en proteínas, administrando fructosa (por vía oral 50-100 g por día), multivitaminas y ATP. Se están realizando intentos para administrar las enzimas que faltan a los pacientes. Los pacientes con glucogenosis están sujetos a observación en el dispensario por parte de un médico en el centro médico genético y un pediatra (terapeuta) en la clínica.
6. Tipo V (enfermedad de McArdle) La enfermedad de McArdle-Schmid-Pearson (glucogenosis tipo V) es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por una disminución de la actividad de la fosforilasa muscular, como resultado de lo cual se ralentiza la descomposición del glucógeno y se acumula en los músculos. Las manifestaciones de la enfermedad en los niños se vuelven evidentes después de una actividad física menor: se producen dolores musculares, espasmos, fatiga y debilidad. A veces, las contracciones musculares tónicas se generalizan y provocan rigidez generalizada. Posteriormente, se desarrolla distrofia muscular e insuficiencia cardíaca. En reposo, los niños parecen sanos. Tratamiento no desarrollado.
Glucogenosis tipo I (enfermedad de Gierke)
¿Qué es la glucogenosis tipo I (enfermedad de Gierke)?
Glucogenosis tipo I- una enfermedad descrita por Gierke en 1929, pero el defecto enzimático fue identificado por Cory recién en 1952. La glucogenosis tipo I ocurre en 1 de cada 200.000 recién nacidos. La incidencia de niños y niñas es la misma. La herencia es autosómica recesiva. En la glucogenosis tipo I (enfermedad de Gierke), las células del hígado y los túbulos renales contorneados están llenos de glucógeno, pero estas reservas son inaccesibles: esto se evidencia por la hipoglucemia, así como por la falta de aumento de los niveles de glucosa en sangre en respuesta a la adrenalina. y glucagón. Por lo general, estos pacientes desarrollan cetosis e hiperlipemia, que generalmente es característica del estado del cuerpo con falta de carbohidratos. En el hígado, los riñones y los tejidos intestinales, la actividad de la glucosa-6-fosfatasa es extremadamente baja o está completamente ausente.
Patogenia (¿qué sucede?) durante la Glucogenosis tipo I (enfermedad de Gierke):
La enfermedad es causada por defectos en el sistema enzimático del hígado que convierte la glucosa-6-fosfato en glucosa. Tanto la glucogenólisis como la gluconeogénesis están alteradas, lo que lleva a hipoglucemia en ayunas con acidosis láctica, hiperuricemia e hipertrigliceridemia. El exceso de glucógeno se acumula en el hígado.
El sistema enzimático que convierte la glucosa-6-fosfato en glucosa contiene al menos 5 subunidades: glucosa-6-fosfatasa (cataliza la hidrólisis de la glucosa-6-fosfato en la luz del retículo endoplásmico), proteína reguladora de unión a Ca2(+) y proteínas de transporte (translocasas), T1, T2 y T3, que aseguran el paso de glucosa-6-fosfato, fosfato y glucosa a través de la membrana del retículo endoplásmico.
La glucosa-6-fosfatasa defectuosa (glucogenosis tipo Ia) y la translocasa de glucosa-6-fosfato defectuosa (glucogenosis tipo Ib) se presentan con anomalías clínicas y bioquímicas similares. Para confirmar el diagnóstico y establecer con precisión el defecto enzimático, es necesaria una biopsia hepática y una prueba de actividad de glucosa-6-fosfatasa.
Síntomas de la glucogenosis tipo I (enfermedad de Gierke):
Las manifestaciones clínicas de la glucogenosis tipo I en recién nacidos, lactantes y niños mayores no son las mismas. La razón son las diferencias en la dieta y la nutrición en estos grupos de edad.
En ocasiones, la hipoglucemia en ayunas ocurre en los primeros días y semanas de vida, pero en la mayoría de los casos la enfermedad es asintomática, ya que el bebé se alimenta con frecuencia y recibe cantidades suficientes de glucosa. A menudo, la enfermedad se diagnostica varios meses después del nacimiento, cuando se descubre que el niño tiene agrandamiento del abdomen y hepatomegalia. Puede haber dificultad para respirar y fiebre baja sin signos de infección. La dificultad para respirar es causada por hipoglucemia y acidosis láctica debido a una producción insuficiente de glucosa. A medida que aumentan los intervalos entre tomas y el bebé comienza a dormir por la noche, aparecen síntomas de hipoglucemia, especialmente por la mañana. La gravedad y la duración de la hipoglucemia aumentan gradualmente, provocando trastornos metabólicos sistémicos.
Si no se realiza el tratamiento, la apariencia del niño cambia. Se caracteriza por atrofia muscular y esquelética, retraso en el crecimiento y desarrollo físico y depósito de grasa debajo de la piel. El niño se vuelve como un paciente con síndrome de Cushing. El desarrollo de las habilidades cognitivas y sociales no se ve afectado a menos que los episodios repetidos de hipoglucemia causen daño cerebral. Si el niño no recibe suficientes carbohidratos y la hipoglucemia del ayuno persiste, entonces el retraso en el crecimiento y el desarrollo físico se vuelve pronunciado. Algunos niños con enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo I mueren a causa de hipertensión pulmonar.
La disfunción plaquetaria se manifiesta por hemorragias nasales repetidas o sangrado después de procedimientos dentales y quirúrgicos. Hay alteraciones en la adhesión y agregación plaquetaria; También se altera la liberación de ADP de las plaquetas en respuesta a la adrenalina y al contacto con el colágeno. La trombocitopatía es causada por trastornos metabólicos sistémicos; después del tratamiento desaparece.
La ecografía y la urografía excretora revelan riñones agrandados. En la mayoría de los pacientes, no hay disfunciones renales significativas, solo se observa un aumento de la TFG (tasa de filtración glomerular). En casos muy graves, puede desarrollarse tubulopatía con glucosuria, fosfaturia, hipopotasemia y aminoaciduria (como en el síndrome de Fanconi). A veces se observa albuminuria en adolescentes y los adultos jóvenes a menudo desarrollan daño renal grave con proteinuria, aumento de la presión arterial (presión arterial) y disminución del aclaramiento de creatinina debido a glomeruloesclerosis focal y segmentaria y fibrosis intersticial. Estos trastornos conducen a insuficiencia renal terminal.
El bazo no está agrandado.
Sin tratamiento, los niveles de ácidos grasos libres, triglicéridos y apoproteína C-III, que participa en el transporte de triglicéridos y lipoproteínas ricas en triglicéridos, aumentan drásticamente. Los niveles de fosfolípidos y colesterol aumentan moderadamente. Los niveles muy elevados de triglicéridos se deben a su producción excesiva en el hígado y a una disminución de su metabolismo periférico debido a la disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa. Con hiperlipoproteinemia grave, pueden aparecer xantomas eruptivos en las superficies extensoras de las extremidades y las nalgas.
La falta de tratamiento o un tratamiento inadecuado provoca un retraso en el crecimiento y el desarrollo sexual.
Los adenomas hepáticos por razones desconocidas ocurren en muchos pacientes, generalmente entre las edades de 10 y 30 años. Los adenomas pueden volverse malignos y es posible que se produzcan hemorragias dentro del adenoma. En las gammagrafías hepáticas, los adenomas aparecen como áreas de acumulación reducida de isótopos. La ecografía se utiliza para detectar adenomas. Si se sospecha un crecimiento maligno, la MRI (resonancia magnética) y la TC (tomografía computarizada) son más informativas y permiten rastrear la transformación de un tumor pequeño, claramente delimitado, en uno más grande con bordes borrosos. Se recomienda medir periódicamente los niveles séricos de alfafetoproteína (un marcador del carcinoma hepatocelular).
La gravedad de la hipoglucemia en ayunas disminuye con la edad. El peso corporal aumenta más rápidamente que el peso del cerebro, por lo que la relación entre la tasa de producción y utilización de glucosa se vuelve más favorable. La tasa de producción de glucosa aumenta por la actividad de la amilo-1,6-glucosidasa en el hígado y los músculos. Como resultado, los niveles de glucosa en ayunas aumentan gradualmente.
Las manifestaciones clínicas de la glucogenosis tipo Ia y tipo Ib son las mismas, pero con la glucogenosis tipo Ib se observa neutropenia persistente o transitoria. En casos graves, se desarrolla agranulocitosis. La neutropenia se acompaña de disfunción de neutrófilos y monocitos, por lo que aumenta el riesgo de infecciones estafilocócicas y candidiasis. Algunos pacientes desarrollan una enfermedad inflamatoria intestinal, similar a la enfermedad de Crohn.
Diagnóstico de glucogenosis tipo I (enfermedad de Gierke):
En el diagnóstico de laboratorio de la glucogenosis tipo I se realiza lo siguiente:
- estudios obligatorios: medir los niveles de glucosa, lactato, ácido úrico y la actividad de las enzimas hepáticas en ayunas; en recién nacidos y lactantes con glucogenosis tipo I, el nivel de glucosa en sangre después de 3-4 horas de ayuno desciende a 2,2 mmol/ly menos; si la duración del ayuno supera las 4 horas, el nivel de glucosa casi siempre es inferior a 1,1 mmol/l; la hipoglucemia se acompaña de un aumento significativo de los niveles de lactato y acidosis metabólica; el suero suele ser turbio o parecido a la leche debido a los triglicéridos muy altos y al colesterol moderadamente elevado; También se observan hiperuricemia y aumento de la actividad de AST (aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina aminotransferasa).
- Pruebas de provocación: para distinguir la glucogenosis tipo I de otras glucogenosis y determinar con precisión el defecto enzimático, se miden los niveles de metabolitos (glucosa, ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos, lactato y ácido úrico) y hormonas (insulina, glucagón, adrenalina) en los bebés. y niños mayores, cortisol y STH (hormona somatotrópica)) con el estómago vacío y después de tomar glucosa; El esquema de investigación es el siguiente: al niño se le administra glucosa oral en una dosis de 1,75 g/kg, luego se le extrae sangre cada 1-2 horas; se mide rápidamente la concentración de glucosa en cada muestra; la última muestra se toma a más tardar 6 horas después de la toma de glucosa o en el momento en que la concentración de glucosa haya disminuido a 2,2 mmol/l;
- prueba de provocación con glucagón: el glucagón se administra por vía intramuscular o intravenosa en bolo a una dosis de 30 mcg/kg (pero no más de 1 mg) 4 a 6 horas después de comer o tomar glucosa; La sangre para la determinación de glucosa y lactato se extrae 1 minuto antes de la inyección de glucagón y 15, 30,45, 60,90 y 120 minutos después de la inyección. En la glucogenosis tipo I, el glucagón no aumenta o aumenta ligeramente los niveles de glucosa, mientras que el nivel de lactato inicialmente elevado continúa aumentando;
- estudio especial: se realiza una biopsia de hígado, se examina el glucógeno; el contenido de glucógeno aumenta considerablemente, pero su estructura es normal;
- estudios especiales para determinar con precisión el defecto enzimático subyacente a la glucogenosis tipo I: medir la actividad de la glucosa-6-fosfatasa en microsomas hepáticos intactos y destruidos (mediante la formación de glucosa y fosfato a partir de glucosa-6-fosfato); los microsomas se destruyen mediante repetidas congelaciones y descongelaciones de la biopsia; en la glucogenosis tipo Ia, la actividad de la glucosa-6-fosfatasa no se detecta ni en microsomas intactos ni destruidos; En la glucogenosis tipo Ib, la actividad de la glucosa-6-fosfatasa en los microsomas destruidos es normal, pero en los microsomas completos está ausente o muy reducida (ya que la translocasa defectuosa de la glucosa-6-fosfato no transporta glucosa-6-fosfato a través de las membranas microsomales). );
- métodos de biología molecular (detección de un defecto genético mediante PCR (reacción en cadena de la polimerasa) y posterior hibridación con oligonucleótidos específicos).
Los estudios y métodos especiales de biología molecular sólo están disponibles para laboratorios especializados; En EE.UU., por ejemplo, en laboratorios: Dr. Y. T. Chen, División de Genética y Metabolismo, Centro Médico de la Universidad de Duke, Durham, Carolina del Norte, EE.UU.; Dr. R. Grier, Laboratorio de Genética Bioquímica, Clínica Infantil Nemours, Jacksonville, Florida, EE.UU.
Tratamiento de la glucogenosis tipo I (enfermedad de Gierke):
Los trastornos metabólicos en la glucogenosis tipo I, causados por una producción insuficiente de glucosa, ocurren pocas horas después de comer y con un ayuno prolongado se intensifican significativamente. Por tanto, el tratamiento de la glucogenosis tipo I se reduce a una alimentación frecuente del niño. El objetivo del tratamiento es evitar que la concentración de glucosa en sangre descienda por debajo de 4,2 mmol/l, el nivel umbral a partir del cual se estimula la secreción de hormonas contrainsulares.
Si el niño recibe una cantidad suficiente de glucosa de manera oportuna, el tamaño del hígado disminuye, los valores de laboratorio se acercan a la normalidad, el sangrado desaparece, el crecimiento y el desarrollo psicomotor se normalizan.
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