Enfermedades causadas por una síntesis alterada de proteínas funcionales. Cambios humorales en la epilepsia.

Se sabe que las proteínas se hidrólisis bajo la influencia de endo y exopeptidasas formadas en el estómago, el páncreas y los intestinos. Las endopeptidasas (pepsina, tripsina y quimotripsina) provocan la descomposición de las proteínas en su parte media en albúmina y peptonas. Las exopeptidasas (carbopeptidasa, aminopeptidasa y dipeptidasa), formadas en el páncreas y el intestino delgado, aseguran la escisión de las secciones terminales de las moléculas de proteínas y sus productos de descomposición en aminoácidos, cuya absorción se produce en el intestino delgado con la participación de ATP.

Los trastornos de la hidrólisis de proteínas pueden deberse a muchas razones: inflamación, tumores de estómago, intestinos, páncreas; resección del estómago y los intestinos; procesos generales como fiebre, sobrecalentamiento, hipotermia; con aumento de la peristalsis debido a trastornos de la regulación neuroendocrina. Todas las razones anteriores conducen a una deficiencia de enzimas hidrolíticas o una aceleración de la peristalsis cuando las peptidasas no tienen tiempo para asegurar la descomposición de las proteínas.

Las proteínas no digeridas ingresan al intestino grueso, donde, bajo la influencia de la microflora, comienzan los procesos de putrefacción que conducen a la formación de aminas activas (cadaverina, tiramina, putrescina, histamina) y compuestos aromáticos como indol, escatol, fenol, cresol. Estas sustancias tóxicas se neutralizan en el hígado combinándolas con ácido sulfúrico. En condiciones de un fuerte aumento de los procesos de descomposición, es posible la intoxicación del cuerpo.

Los trastornos de la absorción son causados no solo por trastornos de degradación, sino también por una deficiencia de ATP asociada con la inhibición del acoplamiento de la respiración y la fosforilación oxidativa y el bloqueo de este proceso en la pared del intestino delgado durante la hipoxia, envenenamiento con floridzina y monoyodoacetato.

La degradación y absorción deficiente de proteínas, así como la ingesta insuficiente de proteínas en el cuerpo, provocan inanición de proteínas, alteración de la síntesis de proteínas, anemia, hipoproteinemia, tendencia al edema y deficiencia inmune. Como resultado de la activación del sistema hipotalámico-pituitario-corteza suprarrenal y del sistema hipotalámico-pituitario-tiroideo, aumenta la formación de glucocorticoides y tiroxina, que estimulan las proteasas tisulares y la degradación de proteínas en los músculos, el tracto gastrointestinal y el sistema linfoide. En este caso, los aminoácidos pueden servir como sustrato energético y, además, se excretan intensamente del organismo, asegurando la formación de un balance negativo de nitrógeno. La movilización de proteínas es una de las causas de la distrofia, incluso en los músculos, los ganglios linfáticos y el tracto gastrointestinal, lo que agrava la alteración de la descomposición y absorción de proteínas.

Al absorber proteínas no divididas, es posible la alergia del cuerpo. Por lo tanto, la alimentación artificial de los niños a menudo conduce a una alergia del cuerpo a las proteínas de la leche de vaca y otros productos proteicos. Las causas, mecanismos y consecuencias de los trastornos de la descomposición y absorción de proteínas se presentan en el Esquema 8.

Esquema 8. Trastornos de la hidrólisis y absorción de proteínas.
	Trastornos de hidrólisis	Trastornos de absorción
Causas	Inflamación, tumores, resección del estómago y los intestinos, aumento de la peristalsis (influencias nerviosas, disminución de la acidez del estómago, ingestión de alimentos de mala calidad)
Mecanismos	Deficiencia de endopeptidasas (pepsina, tripsina, quimotripsina) y exopeptidasas (carbo, amino y dipeptidasas)	Deficiencia de ATP (la absorción de aminoácidos es un proceso activo y ocurre con la participación de ATP)
Consecuencias	Falta de proteínas -> hipoproteinemia, edema, anemia; inmunidad deteriorada -> susceptibilidad a procesos infecciosos; diarrea, alteración del transporte hormonal. Activación del catabolismo de proteínas -> atrofia de músculos, ganglios linfáticos y tracto gastrointestinal con posterior agravamiento de alteraciones en los procesos de hidrólisis y absorción no solo de proteínas, vitaminas, sino también de otras sustancias; balance negativo de nitrógeno. Absorción de proteínas no divididas -> alergización del cuerpo. Cuando las proteínas no digeridas ingresan al intestino grueso, los procesos de descomposición bacteriana (putrefacción) aumentan con la formación de aminas (histamina, tiramina, cadaverina, putrescina) y compuestos aromáticos tóxicos (indol, fenol, cresol, escatol).

Este tipo de procesos patológicos incluye insuficiencia de síntesis, aumento de la degradación de proteínas y alteraciones en la conversión de aminoácidos en el cuerpo.

Alteración de la síntesis de proteínas.
La biosíntesis de proteínas se produce en los ribosomas. Con la participación del ARN de transferencia y el ATP, se forma un polipéptido primario en los ribosomas, en el que la secuencia de aminoácidos está determinada por el ADN. La síntesis de albúmina, fibrinógeno, protrombina, alfa y beta globulinas se produce en el hígado; Las gammaglobulinas se forman en las células del sistema reticuloendotelial. Los trastornos de la síntesis de proteínas se observan durante la inanición de proteínas (como resultado de la inanición o de una degradación y absorción deficientes), con daño hepático (trastornos circulatorios, hipoxia, cirrosis, lesiones tóxicas e infecciosas, deficiencia de hormonas anabólicas). Una razón importante es el daño hereditario al sistema inmunológico B, en el que se bloquea la formación de gammaglobulinas en los niños (agammaglobulinemia hereditaria).
La insuficiencia de la síntesis de proteínas conduce a hipoproteinemia, deterioro de la inmunidad, procesos degenerativos en las células y una posible desaceleración de la coagulación sanguínea debido a una disminución del fibrinógeno y la protrombina.
Un aumento en la síntesis de proteínas es causado por una producción excesiva de insulina, andrógenos y somatotropina. Por lo tanto, en un tumor hipofisario que involucra células eosinófilas, se forma un exceso de somatotropina, lo que conduce a la activación de la síntesis de proteínas y a un aumento de los procesos de crecimiento. Si se produce una formación excesiva de somatotropina en un organismo con crecimiento incompleto, entonces aumenta el crecimiento del cuerpo y de los órganos, manifestándose en forma de gigantismo y macrosomía. Si se produce un aumento de la secreción de somatotropina en adultos, entonces un aumento en la síntesis de proteínas conduce al crecimiento de partes protuberantes del cuerpo (manos, pies, nariz, orejas, arco superciliar, mandíbula inferior, etc.). Este fenómeno se llama acromegalia (del griego acros - punta, megalos - grande). Con un tumor de la zona reticular de la corteza suprarrenal, un defecto congénito en la formación de hidrocortisona, así como un tumor de los testículos, aumenta la formación de andrógenos y se activa la síntesis de proteínas, lo que se manifiesta en un aumento de la masa muscular. volumen y la formación temprana de caracteres sexuales secundarios. El aumento de la síntesis de proteínas es la causa del equilibrio positivo de nitrógeno.
Se produce un aumento en la síntesis de inmunoglobulinas durante procesos alérgicos y autoalérgicos.
En algunos casos, es posible distorsionar la síntesis de proteínas y formar proteínas que normalmente no se encuentran en la sangre. Este fenómeno se llama paraproteinemia. La paraproteinemia se observa en el mieloma, la enfermedad de Waldenström y algunas gammapatías.
En el reumatismo, procesos inflamatorios graves, infarto de miocardio, hepatitis, se sintetiza una nueva proteína C reactiva. No es una inmunoglobulina, aunque su aparición se debe a la reacción del organismo ante los productos del daño celular.

Aumento de la degradación de proteínas.

Con la inanición de proteínas, se activa un aumento aislado en la formación de tiroxina y glucocorticoides (hipertiroidismo, síndrome y enfermedad de Cushing), catepsinas tisulares y degradación de proteínas, principalmente en las células de los músculos estriados, los ganglios linfoides y el tracto gastrointestinal. Los aminoácidos resultantes se excretan en exceso con la orina, lo que contribuye a la formación de un balance de nitrógeno negativo. La producción excesiva de tiroxina y glucocorticoides también se manifiesta en deterioro de la inmunidad y mayor susceptibilidad a procesos infecciosos, distrofia de varios órganos (músculos estriados, corazón, ganglios linfoides, tracto gastrointestinal).

Las observaciones muestran que en tres semanas en el cuerpo de un adulto, las proteínas se renuevan a la mitad mediante el uso de aminoácidos recibidos de los alimentos y mediante descomposición y resíntesis. Según McMurray (1980), en equilibrio de nitrógeno se sintetizan diariamente 500 g de proteínas, es decir, 5 veces más de lo que proviene de los alimentos. Esto se puede lograr mediante la reutilización de aminoácidos, incluidos los que se forman durante la descomposición de las proteínas en el cuerpo.

Los procesos de mejora de la síntesis y degradación de proteínas y sus consecuencias en el organismo se presentan en los esquemas 9 y 10.

Esquema 10. Desequilibrio de nitrógeno
	Balance positivo de nitrógeno	Balance de nitrógeno negativo
Causas	Un aumento de la síntesis y, como consecuencia, una disminución de la excreción de nitrógeno del organismo (tumores de la glándula pituitaria, zona reticular de la corteza suprarrenal).	El predominio de la degradación de proteínas en el organismo y, como resultado, la liberación de nitrógeno en mayores cantidades en comparación con la ingesta.
Mecanismos	Fortalecimiento de la producción y secreción de hormonas que aseguran la síntesis de proteínas (insulina, somatotropina, hormonas androgénicas).	Aumento de la producción de hormonas que estimulan el catabolismo proteico mediante la activación de catepeínas tisulares (tiroxina, glucocorticoides).
Consecuencias	Aceleración de los procesos de crecimiento, pubertad prematura.	Distrofia, incluido el tracto gastrointestinal, inmunidad deteriorada.

Alteraciones en la conversión de aminoácidos.
Durante el metabolismo intersticial, los aminoácidos sufren transaminación, desaminación y descarboxilación. La transaminación tiene como objetivo la formación de nuevos aminoácidos mediante la transferencia de un grupo amino a un cetoácido. El aceptor de grupos amino de la mayoría de los aminoácidos es el ácido alfa-cetoglutárico, que se convierte en ácido glutámico. Este último puede volver a donar un grupo amino. Este proceso está controlado por las transaminasas, cuya coenzima es el fosfato de piridoxal, un derivado de la vitamina B 6 (piridoxina). Las transaminasas se encuentran en el citoplasma y las mitocondrias. El donante de grupos amino es el ácido glutámico, ubicado en el citoplasma. Desde el citoplasma, el ácido glutámico ingresa a las mitocondrias.
La inhibición de las reacciones de transaminación ocurre durante la hipoxia, la deficiencia de vitamina B6, incluida la supresión de la microflora intestinal por las sulfonamidas y la ftivazida, que sintetiza parcialmente la vitamina B6, así como durante las lesiones hepáticas tóxicas e infecciosas.
En caso de daño celular grave con necrosis (infarto, hepatitis, pancreatitis), las transaminasas del citoplasma ingresan a la sangre en grandes cantidades. Así, en la hepatitis aguda, según McMurray (1980), la actividad de la glutamatoalanina transferasa en el suero sanguíneo aumenta 100 veces.
El principal proceso que conduce a la destrucción de los aminoácidos (su degradación) es la no aminación, en la que, bajo la influencia de las enzimas aminooxidasas, se forman amoníaco y cetoácido, que se convierten aún más en el ciclo del ácido tricarboxílico en C0 2 y H 2 0. Hipoxia, hipovitaminosis C, PP, B 2 , B 6 bloquea la descomposición de los aminoácidos a lo largo de esta vía, lo que contribuye a su aumento en la sangre (aminoacidemia) y su excreción en la orina (aminoaciduria). Por lo general, cuando se bloquea la desaminación, algunos aminoácidos se descarboxilan con la formación de varias aminas biológicamente activas: histamina, serotonina, ácido gama-amino-butírico, tiramina, DOPA, etc. La descarboxilación se inhibe por el hipertiroidismo y el exceso de glucocorticoides.

Como resultado de la desaminación de los aminoácidos se forma amoníaco, que tiene un fuerte efecto citotóxico, especialmente para las células del sistema nervioso. En el cuerpo se han formado una serie de procesos compensatorios para asegurar la unión del amoníaco. El hígado sintetiza urea a partir de amoníaco, que es un producto relativamente inofensivo. En el citoplasma de las células, el amoníaco se une al ácido glutámico para formar glutamina. Este proceso se llama amidación. En los riñones, el amoníaco se combina con un ion hidrógeno y se excreta con la orina en forma de sales de amonio. Este proceso, llamado amoniogénesis, es también un mecanismo fisiológico importante destinado a mantener el equilibrio ácido-base.

Así, como resultado de los procesos de desaminación y síntesis en el hígado, se forman productos finales del metabolismo del nitrógeno como el amoníaco y la urea. Durante la transformación en el ciclo del ácido tricarboxílico de los productos del metabolismo de las proteínas intersticiales (acetil coenzima A, alfa-cetoglutarato, succinil coenzima A, fumarato y oxaloacetato), se forman ATP, agua y CO 2.

Los productos finales del metabolismo del nitrógeno se excretan del organismo de diferentes formas: urea y amoníaco, principalmente con la orina; agua a través de la orina, de los pulmones y del sudor; CO 2: principalmente a través de los pulmones y en forma de sales en la orina y el sudor. Estas sustancias no proteicas que contienen nitrógeno constituyen nitrógeno residual. Normalmente, su contenido en sangre es de 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol/l).

El principal fenómeno de alteraciones en la formación y excreción de productos finales del metabolismo de las proteínas es un aumento del nitrógeno no proteico en la sangre (hiperazotemia). Según el origen, la hiperazotemia se divide en producción (hepática) y retención (renal).

La hiperazotemia productiva es causada por daño hepático (inflamación, intoxicación, cirrosis, trastornos circulatorios), hipoproteinemia. En este caso, se altera la síntesis de urea y el amoníaco se acumula en el organismo, produciendo un efecto citotóxico.

La hiperazotemia de retención ocurre cuando los riñones están dañados (inflamación, trastornos circulatorios, hipoxia) o alteración del flujo de orina. Esto provoca un retraso y un aumento del nitrógeno residual en la sangre. Este proceso se combina con la activación de vías alternativas de liberación de productos nitrogenados (a través de la piel, el tracto gastrointestinal, los pulmones). En la hiperazotemia por retención, el aumento del nitrógeno residual se produce principalmente debido a la acumulación de urea.

Las alteraciones en la formación de urea y la liberación de productos nitrogenados se acompañan de alteraciones del equilibrio hídrico y electrolítico, disfunción de órganos y sistemas corporales, especialmente del sistema nervioso. Es posible el desarrollo de coma hepático o urémico.

Las causas de la hiperazotemia, los mecanismos y los cambios en el cuerpo se presentan en el Diagrama 11.

Esquema 11. Alteraciones en la formación y excreción de productos finales del metabolismo de las proteínas.
HIPERAZOTEMIA
	Hepático (productivo)	Renal (retención)
Causas	Daño hepático (intoxicación, cirrosis, trastornos circulatorios), falta de proteínas.	Deterioro de la formación de urea en el hígado.
Mecanismos	Inflamación de los riñones, trastornos circulatorios, alteraciones en la salida de orina.	Excreción insuficiente de productos nitrogenados en la orina.
Cambios en el cuerpo	Consecuencias- Disfunción de órganos y sistemas, especialmente del sistema nervioso. Es posible el desarrollo de coma hepático o urémico. Mecanismos de compensación- Amidación en las células, amoniogénesis en los riñones, liberación de productos nitrogenados por vías alternativas (a través de la piel, mucosas, tracto gastrointestinal)

Fuente: Ovsyannikov V.G. Fisiología patológica, procesos patológicos típicos. Tutorial. Ed. Universidad de Rostov, 1987. - 192 p.

Los científicos han descubierto que aumentar la producción de una proteína implicada en la formación de la memoria a largo plazo previene los ataques de epilepsia. Durante el estudio, los científicos lograron aumentar significativamente la síntesis de proteínas mediante ingeniería genética. eEF2 en ratones de laboratorio. Hasta ahora no se conocía la relación entre la acción de esta proteína y la epilepsia, lo que da esperanzas para el desarrollo de nuevas posibilidades en el tratamiento de la enfermedad.

El estudio se llevó a cabo en la Universidad de Haifa (Israel) junto con científicos de Milán y varias otras universidades europeas. El profesor Coby Rosenblum, investigador principal del estudio, dijo: "Al cambiar el código genético, pudimos evitar que los ratones que habrían nacido con esta afección desarrollaran epilepsia, así como curar a los ratones que ya la padecían".

La epilepsia es una enfermedad neurológica en la que se produce una actividad repentina e incontrolada en las células nerviosas de la corteza cerebral, lo que provoca ataques epilépticos de diferente frecuencia y potencia. Los medicamentos que se utilizan hoy en día para tratar la epilepsia pueden eliminar o reducir el número de ataques de la enfermedad sólo en algunos pacientes. En algunos casos se utilizan operaciones neuroquirúrgicas mínimamente invasivas, que dan buenos resultados. Sin embargo, es posible que tampoco se utilicen para todos los pacientes.

Curiosamente, los científicos israelíes inicialmente planearon realizar un estudio para estudiar los mecanismos que influyen en la formación de la memoria a largo plazo. El objetivo de los científicos era estudiar los mecanismos moleculares que contribuyen a la formación de la memoria a largo plazo y se encuentran en el hipotálamo (una región del cerebro). Para ello, se centraron en estudiar las proteínas. eEF2, que participa en los procesos de formación de la memoria y en la formación de nuevas células del sistema nervioso. Utilizando métodos de ingeniería genética, los científicos lograron aumentar la producción de proteínas, lo que provocó un cambio en la actividad de las células nerviosas responsables de la formación de ataques epilépticos.

Para comprobar cómo afecta la producción de esta proteína al desarrollo de ataques epilépticos, los ratones se dividieron en dos grupos. El primer grupo tenía una mutación genética y, en consecuencia, producía proteínas de forma intensiva. eEF2, y el segundo grupo de control de ratones no tenía ningún cambio genético. Los científicos inyectaron a ratones de ambos grupos una solución que provoca ataques epilépticos. Esto provocó ataques epilépticos en los ratones de control, pero los ratones con la mutación genética no desarrollaron signos de epilepsia.

Sin embargo, los científicos no se detuvieron ahí y decidieron probar el efecto de la mutación en la epilepsia hereditaria. Para ello, cruzaron ratones con una mutación genética. eEF2 con ratones que tenían un gen responsable del desarrollo de la epilepsia. Según los resultados del experimento, no se observaron ataques de epilepsia en ratones con una mutación proteica. A lo largo del estudio, los ratones fueron expuestos a varios textos que medían funciones motoras, cognitivas y conductuales. Todos ellos permanecieron normales en ratones que tenían una mutación en esta proteína.

"Los resultados del estudio nos permiten comprender mejor los procesos de excitación e inhibición en el hipotálamo, cuya alteración está asociada con diversas patologías del sistema nervioso", afirma el profesor Rosenblum. "Seguimos investigando en esta dirección para comprender mejor la causa del desarrollo de ataques epilépticos. Esto nos permitirá crear nuevos tratamientos para la enfermedad en el futuro”.

Volver al número

Epilepsia en errores congénitos del metabolismo en niños/

Autores: Nicole I. WOLF, Thomas BAST, Departamento de Neurología Infantil, Hospital Infantil Universitario, Heidelberg, Alemania; Robert SOURTES, Beca de Investigación Neurológica, Instituto de Salud Infantil, University College, Londres, Reino Unido

Resumen

Aunque los errores congénitos del metabolismo son lo suficientemente raros como para considerarse una causa de epilepsia, las convulsiones son síntomas comunes de los trastornos metabólicos. En algunos de estos trastornos, la epilepsia responde a un tratamiento específico con dieta o suplementos. Sin embargo, en la mayoría de los casos, dicho tratamiento es ineficaz y es necesario prescribir una terapia antiepiléptica convencional, que a menudo también resulta ineficaz. Rara vez los tipos de convulsiones son específicos de ciertos trastornos metabólicos y, por lo general, no se registran en el EEG. Para hacer un diagnóstico, es necesario tener en cuenta otros síntomas y síndromes, así como, en algunos casos, métodos de examen adicionales. Damos una visión general de los síntomas más importantes de la epilepsia causada por errores congénitos del metabolismo, la memoria, intoxicaciones y trastornos de los sistemas de neurotransmisores. También revisamos la epilepsia sensible a las vitaminas y una variedad de otros trastornos metabólicos que pueden tener una patogénesis similar, y la importancia de sus síntomas para el diagnóstico y el tratamiento.

Palabras clave

errores congénitos del metabolismo, trastornos de la memoria, neurotransmisores, epilepsia sensible a las vitaminas, epilepsia.

Las convulsiones son un síntoma común de una gran cantidad de trastornos metabólicos que ocurren en el período neonatal y en la infancia. A veces, los ataques ocurren sólo hasta que se prescribe el tratamiento adecuado, o son consecuencia de un trastorno metabólico agudo descompensado, como hiperamonemia o hipoglucemia. En otros casos, las convulsiones son la principal manifestación de la enfermedad y pueden provocar epilepsia resistente a los medicamentos, como en uno de los síndromes de deficiencia de creatinina y la deficiencia de acetato de guanidina metiltransferasa (GAMT). En algunos casos de trastornos metabólicos, la epilepsia se puede prevenir mediante el inicio temprano de un tratamiento “metabólico” personalizado, que se ha introducido después de la detección de recién nacidos con fenilcetonuria (PKU) o deficiencia de biotinidasa en algunos países. Para algunos trastornos, como la aciduria celíaca tipo 1 (GA 1), se debe prescribir una terapia “metabólica” junto con fármacos antiepilépticos convencionales; sin embargo, para muchos trastornos metabólicos, la única forma de eliminar las convulsiones es la monoterapia con fármacos antiepilépticos.

La epilepsia debida a errores congénitos del metabolismo se puede clasificar de diferentes formas. Una de las opciones correctas es utilizar mecanismos patogénicos para la clasificación: los ataques pueden ser causados por falta de gasto energético, intoxicación, deterioro de la memoria, daño a los sistemas de neurotransmisores con casos de excitación o falta de inhibición, o pueden estar asociados con malformaciones vasculares cerebrales. (Tabla 1). Otras clasificaciones tienen en cuenta las manifestaciones clínicas con énfasis en la semiótica de las convulsiones, los síndromes epilépticos y sus manifestaciones en el EEG (Tabla 2) o la edad de inicio de la enfermedad (Tabla 3). Organizar este tipo de epilepsias supone identificar aquellas que responden y no al mismo tratamiento que los trastornos metabólicos (tabla 4). En esta revisión, nos centraremos en la patogénesis y su papel en el diagnóstico y tratamiento.

Epilepsia por trastornos congénitos del metabolismo energético.

Trastornos mitocondriales

Los trastornos mitocondriales se combinan a menudo con la epilepsia, aunque hay pocos datos precisos al respecto, sólo existen unas pocas publicaciones al respecto. En el período neonatal y en la infancia, la epilepsia se detecta en el 20-60% de los casos de todos los trastornos mitocondriales. En el subgrupo general con síndrome de Leigh, la epilepsia se detecta en la mitad de todos los pacientes. En nuestra experiencia, la epilepsia es una enfermedad frecuente, de inicio precoz y retraso psicomotor severo, menos frecuente en los casos más leves y en la que predominan las inclusiones blancas en la resonancia magnética. Todos los ataques se manifiestan clínicamente.

Es probable que la disminución de la producción de ATP, el principal bioquímico de la cadena respiratoria alterada, cause un potencial de membrana inestable y un estado de alerta del sistema nervioso porque alrededor del 40% de las neuronas requieren Na-K-ATPasa para producir ATP y mantener el potencial de membrana. Una de las mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) causa epilepsia mioclónica con ondas rojas intermitentes (MERW), con un metabolismo del calcio dañado que conduce a un aumento de la actividad convulsiva. Actualmente se está discutiendo otro posible mecanismo, y se ha demostrado que la importancia del glutamato mitocondrial media en la encefalopatía mioclónica temprana (EME), que también puede deberse a un desequilibrio de los neurotransmisores excitadores. Uno de los primeros trastornos mitocondriales descritos, MEPLE, está causado por una mutación en el ARNt mitocondrial de la lisina, presente en la segunda década o más tarde como epilepsia mioclónica progresiva con cambios EEG típicos de potenciales somatosensoriales de alta amplitud y fotosensibilidad. Clínicamente, los pacientes experimentan mioclonías corticales y otros tipos de convulsiones. Otro trastorno mitocondrial causado por una mutación en el ARNt mitocondrial de la leucina, la encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a un accidente cerebrovascular (MELIE), también produce con frecuencia convulsiones, especialmente durante episodios agudos similares a un accidente cerebrovascular, cuando se producen convulsiones focales en las áreas corticales afectadas. (Figura 1), lo que lleva a un epiestado focal. Esta marcada actividad epiléptica también es responsable de la extensión del daño observado en algunos episodios agudos.

Al inicio de la encefalopatía mitocondrial en el período neonatal o en la infancia, las crisis mioclónicas son frecuentes, a veces con raras manifestaciones clínicas aisladas (temblor de los párpados) y retraso mental profundo. Los patrones de EEG varían desde estallidos supresores hasta paroxismos irregulares de ondas polispike durante el mioclono. Sin embargo, pueden ocurrir otros tipos de convulsiones: convulsiones tónicas, tónico-clónicas, parciales, hipo e hipermotoras o espasmos infantiles. Un estudio encontró que el 8% de todos los niños con espasmos infantiles tenían trastornos mitocondriales. También se ha observado epistatus con o sin convulsiones. La epilepsia parcial duradera, como la epilepsia focal, es común en la enfermedad de Alpers, algunos de los cuales son causados por una mutación en la ADN polimerasa gamma mitocondrial causada por el agotamiento mitocondrial. La enfermedad de Alpers debe sospecharse en niños con este síntoma y debe diferenciarse de la encefalitis de Ramussen.

El epiestado no convulsivo o el desarrollo de hipoarritmia pueden conducir a una demencia que se desarrolla gradualmente, que puede confundirse con la progresión constante e intratable de la enfermedad subyacente, pero deben tratarse.

Trastornos del metabolismo de la creatina.

Los trastornos del metabolismo de la creatina incluyen tres defectos diferentes: transporte deficiente de creatina al cerebro debido a un defecto en el transportador de creatina acoplado y deterioro de la síntesis de creatina debido a defectos en GAMT (acetato de guanidinio metiltransferasa) y AGAT (arginina glicina amidina transferasa). Sólo la deficiencia de GAMT se asocia consistentemente con epilepsia resistente al tratamiento convencional (Fig. 2). La suplementación con creatina a menudo produce mejoras. Sin embargo, en algunos pacientes, la reducción de los componentes tóxicos del acetato de guanidina limitando la ingesta de arginina y suplementando con ornitina ha podido controlar la epilepsia. Además, el tratamiento preventivo permite prevenir la aparición de síntomas neurológicos. Hay muchos tipos de convulsiones, son variadas. Los recién nacidos se caracterizan por el síndrome de West con ausencias atípicas, convulsiones astáticas y tónico-clónicas generalizadas, seguidas de generalización general. Estos hallazgos pueden ser normales incluso en pacientes adultos, pero algunos pacientes presentan una señal anormal de los ganglios basales. El diagnóstico de deficiencia de GAMT puede cuestionarse por la detección bioquímica de un aumento de la excreción urinaria de los constituyentes de guanidina; Los tres trastornos están permitidos cuando la espectroscopia de resonancia magnética de protones del cerebro o SMPS revela la ausencia de creatina libre o fosfato de creatina.

Deficiencia de GLUT-1

La alteración del transporte de glucosa al cerebro a través de la sangre es causada por una mutación en el gen dominante del transportador de glucosa 1 (GLUT-1). La mutación suele ocurrir de novo, aunque en algunas familias se ha descrito herencia autosómica dominante. Las manifestaciones clínicas de la epilepsia farmacorresistente comienzan en el primer año de vida y se complementan con el desarrollo de microcefalia y deterioro intelectual. La ataxia es un hallazgo común y también se producen trastornos del movimiento como la distonía. Los síntomas pueden desarrollarse rápidamente y el EEG puede revelar un aumento de los cambios epileptiformes locales o generalizados que regresan después de comer. Las imágenes cerebrales son normales. Este diagnóstico debe sospecharse si se detectan niveles bajos de glucosa en sangre (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

hipoglucemia

La hipoglucemia es un trastorno metabólico común y fácilmente corregible que provoca convulsiones y, por lo tanto, debe excluirse en todos los pacientes con convulsiones. Los ataques prolongados causados por hipoglucemia pueden causar esclerosis del hipocampo y posteriormente epilepsia del lóbulo parietal; en los recién nacidos predomina el daño al lóbulo temporal. La hipoglucemia también puede causar ciertas enfermedades metabólicas, como defectos en la gluconeogénesis, por lo que es necesario realizar más pruebas. A todo niño con hipoglucemia se le deben realizar pruebas de glucosa en sangre, betahidroxibutirato, aminoácidos, acilcarnitina, amonio, insulina, hormona del crecimiento, cortisol, cuerpos cetónicos cerebrales y ácidos orgánicos.

Disfunción del sistema nervioso causada por deterioro de la memoria.

Muchos trastornos de la memoria están asociados con la epilepsia y son difíciles de tratar. La epilepsia es el síntoma principal de la enfermedad de Ty-Sachs con mioclonías, crisis de ausencia atípicas y convulsiones motoras.

La sialidosis tipo 1 conduce al desarrollo de epilepsia mioclónica progresiva; el síntoma característico es el signo del “hueso de cereza” retiniano. En diversas lipofuscinosis seroides neuronales (NSL, enfermedad de Batten), la epilepsia ocurre en la mayoría de los casos. En las formas infantiles (NSL-1), las convulsiones comienzan y terminan en el primer año de vida y se manifiestan en forma de convulsiones mioclónicas, atópicas y tónico-clónicas. El EEG muestra una depresión profunda temprana. El diagnóstico se confirma por la rápida progresión de la demencia y el desarrollo de un complejo de trastornos del movimiento casi inmediatamente después del desarrollo de la epilepsia. La resonancia magnética con NSL revela atrofia de la corteza, cerebelo y sustancia blanca y una señal patológica secundaria de la sustancia blanca (Fig. 3). Los electrorretinogramas son muy escasos y los potenciales evocados desaparecen rápidamente. Las variantes más leves son similares a las formas juveniles de aparición tardía de la enfermedad.

Las manifestaciones clínicas de las formas infantiles tardías (LID-2) suelen ocurrir en el segundo año de vida. Se desarrolla una desaceleración transitoria de la función del habla, pero este desarrollo de las convulsiones motivó más investigaciones. Las convulsiones pueden ser generalizadas, tónico-clónicas, atónicas y mioclónicas; Los niños pueden tener un cuadro clínico de epilepsia mioclónico-astática. El EEG revela picos con fotoestimulación lenta (Fig. 4). Se detectan potenciales de alta amplitud con respuestas somatosensoriales y evocadas visualmente. Los ataques suelen ser resistentes al tratamiento. Un síntoma de diagnóstico clínico temprano es la presencia de mioclonías activas, que pueden confundirse con ataxia cerebelosa.

El diagnóstico de NSL-1 y NSL-2 se basa actualmente en la determinación de la actividad de enzimas como la palmiteil proteína tioesterasa (PTP-1) o la tripeptidil peptidasa (PTP-2) en gotas de sangre o glóbulos blancos o mediante ensayos de mutación genética ( NSL-1, NSL-2 y en variantes infantiles tardías SLN-5, SLN-6, SLN-8). La forma juvenil (NSL-3) también provoca el desarrollo de epilepsia, aunque no se desarrolla inmediatamente y no es uno de los primeros síntomas clínicos.

Efectos tóxicos

Trastorno del ciclo de la urea

Durante el desarrollo temprano de la hiperamonemia, a menudo se desarrollan convulsiones antes de que se produzca un coma profundo, especialmente en los recién nacidos. Con un buen control metabólico, la epilepsia es un síntoma poco común en estos trastornos.

Trastornos del metabolismo de los aminoácidos.

Con la fenilcetonuria no tratada, la epilepsia se desarrolla en aproximadamente una cuarta parte a la mitad de todos los pacientes. El síndrome de West con hipsarritmia y convulsiones infantiles es el síndrome más común en los recién nacidos, que regresa por completo cuando se prescribe una terapia sintomática. Las convulsiones pueden acompañar a la enfermedad del jarabe de arce en el período neonatal; El EEG revela un ritmo "en forma de peine", similar al ritmo en las regiones centrales del cerebro. Cuando se prescribe una dieta adecuada, la epilepsia no se desarrolla. En algunos trastornos raros del metabolismo de los aminoácidos, la epilepsia puede ser uno de los síntomas principales.

Trastornos del metabolismo de los ácidos orgánicos.

Diversas acidurias orgánicas pueden provocar ataques o episodios de descompensación aguda. Las más importantes son la acidemia metilmalónica y la acidemia propiónica. Con un tratamiento adecuado, las convulsiones son raras y reflejan un daño cerebral persistente. En la aciduria glutárica tipo 1, los ataques pueden desarrollarse en casos agudos, pero desaparecen después del inicio de un tratamiento adecuado. En la deficiencia de 2-metil-3-hidroxibutirato-CoA deshidrogenasa, que recientemente se ha descrito como un trastorno congénito del ácido responsable de la obesidad braquiocefálica y un trastorno del metabolismo de la isoleucina, es común la epilepsia grave.

Trastornos del metabolismo de purinas y pirimidinas.

En los casos de deficiencia de adenilsuccinato, cuyos efectos de novo inducen la síntesis de purinas, la epilepsia suele desarrollarse en el primer año de vida o en el período neonatal. Los pacientes además presentan deterioro psicomotor grave y autismo. La prueba de Bratton-Marshall modificada se utiliza para analizar la orina. No existe un tratamiento adecuado para esta enfermedad, por lo que el pronóstico en la mayoría de los casos es desfavorable. Las convulsiones también se desarrollan en la mitad de todos los pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa.

Trastornos de los sistemas de neurotransmisores.

Hiperglucemia no cetósica

Normalmente, este trastorno de descomposición insuficiente de la glicina se manifiesta temprano en el período neonatal con letargo, hipotensión, hipo (que se detecta antes del nacimiento), oftalmoplejía y alteraciones autonómicas. A medida que el coma empeora, se desarrollan apnea y frecuentes espasmos mioclónicos focales. Durante los siguientes 5 meses (generalmente más de 3), se desarrolla epilepsia grave y difícil de tratar con convulsiones mioclónicas, que en la mayoría de los casos incluyen espasmos infantiles o convulsiones motoras parciales. También se ha comprobado el desarrollo de retraso mental severo y tetraplejía. En los primeros días y semanas, el EEG muestra una actividad de fondo normal, pero aparecen áreas de ondas epilépticas agudas (las llamadas ráfagas supresoras), seguidas de una actividad lenta de gran amplitud y luego hipsarritmia dentro de 3 meses si el recién nacido sobrevive. El diagnóstico se basa en una alta concentración de glicina en todos los líquidos corporales y en el líquido cefalorraquídeo (> 0,08), que se confirma por la actividad reducida del sistema hepático de descomposición de la glicina. La resonancia magnética puede mostrar una apariencia normal o agenesia o hipoplasia del cuerpo calloso. La glicina es uno de los principales inhibidores de los neurotransmisores en el cerebro y la médula espinal. La inhibición excesiva de las estructuras del cerebro y la médula espinal da lugar a los primeros síntomas en la clínica de la enfermedad. Sin embargo, la glicina también puede ser un coantagonista del receptor NMDA de glutamato exotóxico. En condiciones fisiológicas, el coantagonista no está completamente localizado en el receptor NMDA y su unión es un requisito previo para el paso del ion a través del receptor. Se plantea la hipótesis de que el exceso de glicina satura el sitio de unión del coantagonista del receptor NMDA, provocando sobreexcitación de la neurotransmisión y toxicidad postsináptica. El efecto tóxico excitador de un receptor NMDA hiperactivo es obviamente la causa de la epilepsia y, en parte, de la tetraplejía y del retraso mental. El tratamiento específico no es apropiado, aunque la reducción de los niveles de glicina con benzoato de sodio proporciona supervivencia. Algunos pacientes presentan ensayos terapéuticos con antagonistas de NMDA con algunas manifestaciones EEG y convulsiones frecuentes. La epilepsia grave en los pacientes supervivientes suele tratarse con fármacos antiepilépticos convencionales. En teoría, el ácido valproico no se utiliza porque inhibe el sistema de degradación de la glicina hepática.

Trastornos del metabolismo del GABA

La deficiencia de GABA transaminasa es una patología bastante rara, descrita en solo 3 pacientes. Las convulsiones se notan desde el nacimiento. El nivel de GABA en el LCR y el plasma aumenta. Sólo 2 pacientes sobrevivieron hasta la edad adulta. Aún no existe un plan de tratamiento para esta enfermedad. La deficiencia de succinato semialdehído deshidrogenasa causa retraso mental severo. Casi la mitad de los pacientes desarrollan epilepsia y otros síntomas neurológicos, principalmente ataxia. Un signo bioquímico es la acumulación de 4-hidroxibutirato en los fluidos corporales. El fármaco antiepiléptico vagabatrina, que inhibe irreversiblemente la GABA transaminasa, es eficaz en muchos pacientes, pero puede empeorar la afección en algunos.

Malformaciones en el cerebro

Entre los trastornos peroxisomales, el síndrome de Zellweger grave se caracteriza por malformaciones en la corteza cerebral. La polimicrogiria de las regiones frontal y opercular es común y ocasionalmente también se encuentra paquigiria. Son típicos los quistes congénitos en los ganglios caudotalámicos (fig. 5). La epilepsia en el síndrome de Zellweger generalmente implica convulsiones motoras parciales, que se pueden tratar con medicamentos antiepilépticos estándar e indican en qué área del cerebro está presente la malformación. La alteración de la O-glicosilación (síndrome de Walker-Warburg, enfermedad de los músculos oculares, enfermedad cerebral, distrofia muscular de Fukuyama) conduce a malformaciones cerebrales, incluida la lisencefalia (Fig. 6). Los pacientes suelen tener convulsiones que son refractarias al tratamiento. El EEG muestra una actividad beta anormal.

Epilepsia dependiente de vitaminas

Epilepsia dependiente de piridoxina y deficiencia de piridox(am)ina fosfato oxigenasa

El fenómeno de la epilepsia dependiente de piridoxina se conoce desde 1954, pero aún quedaba por dilucidar su base molecular. Un posible marcador metabólico de esta enfermedad parecía ser el ácido pipecólico en plasma y LCR, que aumentaba antes de la piridoxina y disminuía durante el tratamiento, aunque todavía por debajo de lo normal. Al estudiar la genética, se identificó una cadena en algunas familias, incluido el cromosoma 5q-31.

La clasificación de la epilepsia dependiente de piridoxina se divide en típica, de aparición temprana, que aparece en los primeros días de vida, y atípica, de aparición tardía, que se manifiesta a los 34 años. Si el inicio es temprano, pueden ocurrir convulsiones prenatales alrededor de las 20 semanas de gestación. La encefalopatía neonatal con aumento de la ansiedad, irritabilidad y sensibilidad a estímulos externos es común (en 1/3 de los casos). Puede ir acompañado de daño sistémico, como síndrome de dificultad respiratoria, náuseas, trastornos abdominales y acidosis metabólica. Muchos ataques comienzan en los primeros días de vida y no responden al tratamiento estándar. Se pueden observar anomalías estructurales del cerebro, como hipoplasia de la parte posterior del cuerpo calloso, hipoplasia cerebral o hidrocefalia, y otros trastornos, como hemorragias o lesiones orgánicas de la sustancia blanca del cerebro. Se detecta una reacción clara (hasta minutos) en forma de cese de la actividad convulsiva tras la administración intravenosa de 100 mg de piridoxina. Sin embargo, en el 20% de los recién nacidos con epilepsia dependiente de piridoxina, la primera dosis de piridoxina puede causar depresión: los recién nacidos se vuelven hipotónicos y duermen durante varias horas, es menos probable que se desarrollen apnea, disfunción del sistema cardiovascular y un patrón isoeléctrico en el EEG. . La depresión cerebral por la primera dosis de piridoxina es más común cuando se recetan anticonvulsivos a los recién nacidos.

Por el contrario, con la epilepsia dependiente de piridoxina de aparición tardía, no se desarrollan encefalopatía ni trastornos cerebrales estructurales. En niños mayores de 3 años, las convulsiones se desarrollan en cualquier año de vida. A menudo se desarrollan en el contexto de condiciones febriles y pueden transformarse en epistatus. Por lo general, los fármacos antiepilépticos tienen un efecto positivo, pero aún así resulta difícil controlar estas convulsiones. La piridoxina en una dosis diaria de 100 mg por vía oral garantiza el cese de la actividad convulsiva durante un período de 2 días. En la epilepsia dependiente de piridoxina de aparición tardía, no se observa depresión cerebral.

Actualmente, la única confirmación del diagnóstico de epilepsia dependiente de piridoxina es el cese de las convulsiones cuando se prescribe piridoxina. El tratamiento es de por vida y la dosis diaria de piridoxina es de 15 a 500 mg/kg. Un síntoma persistente de la epilepsia dependiente de piridoxina son las dificultades de aprendizaje, especialmente al aprender idiomas. La interrupción del tratamiento durante varios meses o años provoca el desarrollo de trastornos graves del movimiento, dificultades de aprendizaje y alteraciones sensoriales. A todos los recién nacidos con convulsiones, incluso a aquellos a los que se les ha diagnosticado asfixia o sepsis perinatal, se les debe recetar piridoxina.

La piridox(am)ina fosfato oxidasa (PPO) cataliza la conversión de piridoxina fosfato al cofactor activo, piridoxal fosfato. La deficiencia de PPO causa convulsiones neonatales, similares a las de la epilepsia por deficiencia de piridoxina de aparición temprana, pero no pueden tratarse con piridoxina, sino que se tratan con fosfato de piridoxal en una dosis diaria de 10 a 50 mg/kg. El fosfato de piridoxal es un cofactor de varias enzimas en la síntesis de neurotransmisores y la degradación de treonina y glicina. Un marcador bioquímico de la enfermedad es una disminución en la concentración de ácido homovanílico y acetato de 5-hidroxiindol (un producto de degradación de la dopamina y la serotonina) y un aumento en la concentración de 3-metoxitirosina, glicina y treonina en el líquido cefalorraquídeo. El pronóstico para el tratamiento de la deficiencia de PPO no está claro. Se supone que si no se trata, se producirá la muerte.

Convulsiones dependientes de folato

Esta es una enfermedad rara que se trata con ácido fólico. La base molecular de esta patología no está clara. En todos los casos hasta la fecha se ha detectado una sustancia no identificada en el líquido cefalorraquídeo. Los recién nacidos con epilepsia dependiente de folato necesitan una prueba de ácido fólico si no hay ningún efecto de la piridoxina y el fosfato de piridoxal.

Deficiencia de biotinidasa y holocarboxilasa sintasa

La biotinidasa es un cofactor de varias carboxilasas. Varios metabolitos se acumulan en la orina y a menudo se desarrolla acidosis láctica. Con la deficiencia de biotinidasa, se desarrollan trastornos endógenos del metabolismo de la biotina. La epilepsia suele comenzar después de los 3 a 4 meses de edad y son comunes los espasmos infantiles, la atrofia óptica y la pérdida de audición. La clave del diagnóstico es la presencia de alopecia y dermatitis. Los ataques suelen detenerse cuando se prescribe biotina en una dosis de 5 a 20 mg/día. Con la deficiencia de holocarboxilasa sintasa, los síntomas aparecen en el período neonatal. Las convulsiones se observan sólo en el 25-50% de los pacientes. La biotina es eficaz en las dosis descritas anteriormente, aunque en algunos niños pueden ser necesarias dosis más altas.

Infracciones mixtas

Deficiencia de cofactor de molibdeno y sulfito oxidasa.

Estos raros errores congénitos del metabolismo generalmente se presentan en el período neonatal con encefalopatía, convulsiones intratables (generalmente mioclónicas) y desplazamiento del cristalino. La resonancia magnética revela quistes en la sustancia blanca del cerebro y atrofia severa. La prueba de detección sencilla es una simple prueba con tira de sulfito que se realiza sumergiéndola en una muestra de orina recién extraída. Los fibroblastos presentan una deficiencia de varias enzimas. Aún no existen regímenes de tratamiento para esta patología.

enfermedad de menkes

Los niños con este defecto recesivo del cromosoma X siempre sufren de epilepsia, a menudo con espasmos infantiles resistentes al tratamiento. El diagnóstico se confirma detectando niveles bajos de cobre y ceruloplasmina en el suero sanguíneo. La administración subcutánea de histidinato de cobre puede provocar el cese de los ataques y detener el desarrollo de la enfermedad.

Deficiencia de biosíntesis de serina

La biosíntesis de serina se ve afectada por una deficiencia de dos enzimas: 3-fosfato glicerato deshidrogenasa y 3-fosfoserina fosfatasa. Sólo se ha descrito un caso de esta patología en un grupo de mayor edad. En general, se trata de una enfermedad bastante rara. Los niños con esta patología nacen con microcefalia. Desarrollan ataques durante el primer año de vida, con mayor frecuencia el síndrome de West. Las convulsiones regresan con la suplementación con serina oral. La clave para un diagnóstico correcto es la detección de niveles bajos de serina en el líquido cefalorraquídeo. La resonancia magnética revela atrofia y desmielinización de la sustancia blanca del cerebro.

Trastornos congénitos de la glicosilación (CDG)

En los niños con SUD tipo 1a (deficiencia de fosfomanomutasa), la epilepsia es rara, a veces sólo en forma de episodios agudos similares a los de un accidente cerebrovascular. Sin embargo, este es un síndrome común en el SNG tipo 1. Se han descrito casos aislados de convulsiones en pacientes con otros subtipos de SNG tipo 1. El cuadro clínico de los ataques varía según los subgrupos. El tratamiento con fármacos antiepilépticos estándar se lleva a cabo según el cuadro clínico de los ataques. El diagnóstico se realiza sobre la base del enfoque isoeléctrico de transferrina, que forma parte del examen de niños con epilepsia no especificada y retraso mental.

Trastornos congénitos de la excitabilidad cerebral.

El concepto detrás de los errores congénitos del metabolismo es que el nombre implica una alteración en el flujo de sustancias a través de las membranas celulares. La excitabilidad neuronal finaliza con la aparición de un potencial de membrana, que se mantiene mediante una bomba de iones dependiente de energía (Na-K-ATPasa y transportador de K/Cl) y se modula mediante el flujo de iones a través de canales proteicos. Están constantemente cerrados y abiertos (permitiendo así el flujo de iones a través de la membrana) en respuesta a la acción de ligandos (como los neurotransmisores) o cambios en el potencial de membrana. Los defectos genéticos en los canales iónicos pueden ser la causa de diversos síndromes epilépticos. Por tanto, en algunos casos, por ejemplo como resultado de trastornos metabólicos, se puede desarrollar epilepsia primaria.

Los defectos genéticos en la subunidad alfa-2-Na-K-ATPasa 1 son una de las causas de hemiplejía migratoria familiar en niños. En ambos casos, la probabilidad de sufrir epilepsia es alta. En una familia intentaron descubrir si los espasmos familiares eran una enfermedad aislada o si estaban combinados con hemiplejía migratoria. Los defectos genéticos en el transportador 3 de K/Cl son una de las causas del síndrome de Andermann (enfermedad de Charlevox o agenesia del cuerpo calloso en combinación con neuropatía periférica). La epilepsia también suele desarrollarse con esta enfermedad.

La alteración del ligando de los canales iónicos cerrados también puede provocar episíndrome. Los defectos genéticos en los receptores neurales de la acetilcolina nicotínica (subunidades alfa 4 o beta 2) son una de las causas de la epilepsia autosómica dominante del lóbulo frontal. Los defectos hereditarios en la subunidad alfa 1 del receptor GABA-A son una de las causas de la epilepsia juvenil mioclónica. Las mutaciones en el código genético de la subunidad gamma 2 de este receptor causan convulsiones epilépticas febriles plus generalizadas (GEFS+), epilepsia mioclónica grave del recién nacido (SMEN) y crisis de ausencia en los niños.

Otras canalopatías congénitas también pueden manifestarse como episíndromes. Los defectos en los canales de potasio dependientes de voltaje son una de las causas de espasmos neonatales familiares. Las alteraciones en los canales de cloro dependientes de voltaje son una de las causas de las crisis de ausencia juvenil, la epilepsia mioclónica juvenil y la epilepsia generalizada con crisis de gran mal. Las mutaciones en los genes que codifican varias subunidades alfa de los canales de potasio dependientes de voltaje en el cerebro causan espasmos infantiles neonatales (subunidad alfa tipo II), GEPS+ y TMEN. Dado que los trastornos alélicos GEPS+ y TMEN– se encuentran en dos loci diferentes y ambas formas de epilepsia pueden ocurrir en miembros de la misma familia, TMEN se considera el fenotipo más grave en el espectro de la epilepsia GEPS+.

Conclusión

Los errores congénitos del metabolismo rara vez se presentan en la epilepsia. Sin embargo, el síndrome epiléptico suele ser característico de otros trastornos metabólicos. ¿Qué pacientes necesitan un examen de detección y en presencia de qué trastornos metabólicos? La respuesta a esta pregunta, por supuesto, no es sencilla. Se deben sospechar trastornos metabólicos si la epilepsia es resistente al tratamiento estándar y si hay síntomas como retraso mental y trastornos del movimiento. A veces, los hallazgos del examen de un paciente son característicos de un trastorno metabólico específico, por ejemplo, una imagen de resonancia magnética típica de los trastornos mitocondriales. Si el primer ataque ocurre en la edad adulta, el espectro de trastornos metabólicos es más reducido que en los niños.

En los niños se utilizan determinados métodos de diagnóstico según la edad. En el período neonatal, a todas las personas se les debe recetar piridoxina o fosfato de piridoxal con fines de diagnóstico, incluso si los ataques son causados por sepsis o asfixia perinatal. Si las convulsiones no responden a los fármacos antiepilépticos estándar, es necesaria una prueba con ácido fólico. En presencia de encefalopatía mioclónica congénita, a menudo se supone que se trata de un error congénito del metabolismo, aunque a veces no se puede aclarar su naturaleza. Se prescriben exámenes adicionales si se detecta deterioro en el EEG preprandial (deficiencia de GLUT-1), trastornos del movimiento (deficiencia de creatina), cambios en la piel y el cabello (enfermedad de Menkes y deficiencia de biotinidasa), síntomas dismorfológicos (síndrome de Zellweger), otros trastornos ( enfermedades mitocondriales). Los pacientes con epilepsia parcial (a menos que tengan síndrome de Ramussen) y epilepsia resistente a los FAE deben ser evaluados para detectar trastornos mitocondriales, especialmente la depleción del ADN mitocondrial, que es común en la enfermedad de Alpers. Los exámenes metabólicos básicos deben incluir pruebas como niveles de glucosa en suero y líquido cefalorraquídeo, lactato en sangre y líquido cefalorraquídeo, niveles de amonio y aminoácidos, y niveles de ácido úrico.

El diagnóstico de un trastorno metabólico en un paciente con convulsiones permite elegir el tratamiento adecuado y así mejorar la condición del paciente. A menudo, pase lo que pase, es necesario prescribir medicamentos antiepilépticos. Si no es posible prescribir un tratamiento específico, se prescriben fármacos antiepilépticos inespecíficos; en algunos tipos de ataques es recomendable prescribir cualquiera de los fármacos antiepilépticos, excepto el ácido valproico. No se utiliza en casos de trastornos mitocondriales, trastornos del ciclo de la urea y se prescribe con precaución en muchos otros trastornos metabólicos. Aclarar el diagnóstico no sólo ayuda a determinar las tácticas de tratamiento, sino que también permite decirles a los familiares del paciente qué es lo más importante para cambiar su condición.

Bibliografía

1. Applegarth DA, Toone J.R. Encefalopatía por glicina (hiperglicinemia no cetósica): revisión y actualización // J Inherit Metab Dis, 2004; 27: 417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. RM del síndrome de Zellweger // AJNR, 1997; 18: 1163-70.

3. Baxter P. Epidemiología de las convulsiones dependientes de piridoxina y sensibles a piridoxina en el Reino Unido // Arch. Dis. Niño., 1999; 81: 431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Convulsiones dependientes de piridoxina: características demográficas, clínicas, de resonancia magnética y psicométricas, y efecto de la dosis sobre el cociente intelectual // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic SF, Heron SE, Giordano L. et al. Convulsiones neonatales-infantiles familiares benignas: caracterización de una nueva canalopatía del sodio // Ann Neurol, 2004; 55: 550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Hallazgos clínicos y de laboratorio en gemelos con encefalopatía epiléptica neonatal que imita la deficiencia de L-aminoácido descarboxilasa aromática // Neuropediatrics, 2002; 33: 113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Un defecto de señalización del calcio en la patogénesis de una deficiencia hereditaria de fosforilación oxidativa del ADN mitocondrial // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. et al. Síndrome de deficiencia autosómica dominante de glut-1 y epilepsia familiar // Ann Neurol, 2001; 50: 476-85.

9. Castro M., Pérez-Cerda C., Merinero B. et al. Detección de deficiencia de adenilosuccinato liasa: hallazgos clínicos, bioquímicos y moleculares en cuatro pacientes // Neuropediatrics, 2002; 33: 186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. Una mutación de poro en un nuevo gen del canal de potasio similar a KQT en una familia de epilepsia idiopática // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. Las mutaciones de novo SCN1A son una de las principales causas de epilepsia mioclónica grave de la infancia // Hum Mutat, 2003; 21: 615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. Las mutaciones de novo en el gen del canal de sodio SCN1A causan epilepsia mioclónica grave de la infancia // Am J Hum Genet ., 2001; 68: 1 322-7.

13. Clayton PT, Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales SJ. Encefalopatía epiléptica neonatal // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Deficiencia de biotinidasa: presentación neurológica temprana // Dev Med Child Neurol 1994; 36: 268-70.

15. Cooper J.D. Progreso en la comprensión hacia la neurobiología de la enfermedad de Batten o lipofuscinosis ceroide neuronal // Curr Opin Neurol, 2003; 16: 121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. Un gen para la epilepsia dependiente de piridoxina se asigna al cromosoma 5q31 // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. Mutación de GABRA1 en una forma autosómica dominante de epilepsia mioclónica juvenil // Nat Genet, 2002; 31: 184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. La incidencia de encefalomiopatías mitocondriales en la infancia: características clínicas y anomalías morfológicas, bioquímicas y del ADN // Ann Neurol, 2001; 49: 377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. La subunidad beta 2 del receptor nicotínico es mutante en la epilepsia nocturna del lóbulo frontal // Nat Genet, 2000; 26: 275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Síndromes de deficiencia de serina // Curr Opin Neurol, 2004; 17: 197-204.

21. Dupre N., Howard H. C., Mathieu J. et al. Neuropatía motora y sensorial hereditaria con agenesia del cuerpo calloso // Ann Neurol., 2003; 54: 9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutaciones de SCN1A, que codifica un canal de sodio neuronal, en dos familias con GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24: 343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Síndromes hepatocerebral infantiles asociados con mutaciones en la ADN polimerasa mitocondrial.gramoA // Cerebro, 2005; 128: 723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Presentaciones atípicas de convulsiones dependientes de piridoxina: una causa tratable de epilepsia intratable en bebés // Ann Neurol, 1985; 17: 117-20.

25. Grewal PK, Hewitt JE Defectos de glicosilación: ¿un nuevo mecanismo para la distrofia muscular? // Hum Mol Genet 2003; ^ 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin y nuevas intervenciones en la deficiencia de semialdehído deshidrogenasa succínico // Ann Neurol, 2003; 54 (Suplemento 6): S66-S72.

27. Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Características clínicas y bioquímicas del trastorno congénito de la glicosilación tipo Ic, el primer defecto reconocido del retículo endoplásmico en la síntesis de N-glicanos // Ann Neurol, 2000; 47: 776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus GA, Rasmussen S.A., Johnston M.V. Uso prolongado de benzoato y dextrometorfano en dosis altas para el tratamiento de la hiperglicinemia no cetósica // J Pediatr, 1998; 1 32: 709-13.

29. Harkin L.A., Bowser DN, Dibbens LM. et al. Truncamiento de la subunidad γ2 del receptor GABA(A) en una familia con epilepsia generalizada con convulsiones febriles más // Am J Hum Genet., 2002; 70: 530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Las mutaciones en CLCN2 que codifican un canal de cloruro dependiente de voltaje están asociadas con epilepsias generalizadas idiopáticas // Nat Genet, 2003; 33: 527-32.

31. Howard HC, Mount DB, Rochefort D. et al. El cotransportador KCC3 de K-CI es mutante en una neuropatía periférica grave asociada con agenesia del cuerpo calloso // Nat Genet, 2002; 32: 384-92.

32. Caza Jr. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Dependencia de piridoxina: informe de un caso de convulsiones intratables en un bebé controlado por piridoxina // Pediatrics, 1954; 13: 140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Propagación lentamente progresiva de las lesiones similares a un accidente cerebrovascular en MELAS // Neurology, 2003; 61: 1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. Hiperexcitabilidad neuronal en episodios similares a un accidente cerebrovascular del síndrome MELAS // Neurología, 2002; 59: 816-24.

35. Artículo C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Deficiencia de arginina:glicina amidinotransferasa: el tercer error congénito del metabolismo de la creatina en humanos // Am J Hum Genet, 2001; 69: 1127-33.

36. Jaeken J. Trastornos genéticos del ácido gamma-aminobutírico, la glicina y la serina como causas de epilepsia // J Child Neurol, 2002; 17 (Suplemento 3): 3S84-3S87.

37. Conferencia de Jaeken J. Komrower. Trastornos congénitos de la glicosilación (CDC): ¡todo está en ello! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropilacetato (valproato) y metabolismo de la glicina // Lancet 1977; 2: 617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. Deficiencia de GLUT1: los barbitúricos potencian la haploinsuficiencia in vitro // Pediatr. Res., 1999; 46: 677-83.

40. Kunz W.S. El papel de las mitocondrias en la epileptogénesis // Curr. Opinión. Neurol., 2002; 15: 179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Epilepsia que responde al fosfato de piridoxal con resistencia a la piridoxina // Pediatr Neurol., 2002; 26: 146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproato en hiperglicinemia no cetósica // Pediatría, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. Mutaciones en el gen de la palmitoil-proteína tioesterasa (PPT; CLN1) que causan lipofuscinosis ceroide neuronal juvenil con depósitos osmiofílicos granulares // Hum Mol Genet, 1998; 7: 291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Deterioro del transporte mitocondrial de glutamato en la epilepsia mioclónica neonatal autosómica recesiva // Am J Hum Genet., 2004; 76: 334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. Mutaciones POLC asociadas con el síndrome de Alp-ers y el agotamiento del ADN mitocondrial // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. Espectro clínico de la deficiencia de semialdehído deshidrogenasa succínica // Neurología, 2003; 60: 1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Elevación del ácido pipecólico en plasma y líquido cefalorraquídeo de dos pacientes con epilepsia dependiente de piridoxina // Ann Neurol., 2000; 48: 121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. et al. Síndrome de Leigh: características clínicas y anomalías bioquímicas y del ADN // Ann Neurol., 1996; 39: 343-51.

49. Sadleir LG, Connolly MB, Applegarth D. et al. Espasmos en niños con enfermedad mitocondrial definitiva y probable // Eur J Neurol., 2004; 11: 103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Caracterización de las convulsiones asociadas con la deficiencia de biotinidasa // Neurología, 1993; 43: 1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. Defecto del gen transportador de creatina ligado al cromosoma X (SLC6A8): un nuevo síndrome de deficiencia de creatina // Am I Hum Genet, 2001; 68: 1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Falta de creatina en músculos y cerebro en un adulto con deficiencia de GAMT // Ann Neurol, 2003; 53: 248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Mejora del tratamiento de la deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa: reducción del ácido guanidinoacético en los fluidos corporales mediante restricción de arginina y suplementación con ornitina // Mol Genet Metab, 2001; 74: 413-9.

54. Seidner G., Álvarez M.G., Yeh J.l. et al. Síndrome de deficiencia de GLUT-1 causado por haploinsuficiencia del portador de hexosa de la barrera hematoencefálica // Nat Genet, 1998; 18: 188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Espasmos infantiles y enfermedad de Menkes // Trastorno epiléptico, 2000; 2: 227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. Un nuevo gen del canal de potasio, KCNQ2, está mutado en una epilepsia hereditaria de los recién nacidos // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Epilepsia mioclónica grave de la infancia: ¿espectro ampliado de GEFS+? // Epilepsia, 2001; 42: 837-44.

58. Entonces N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Epilepsia mioclónica y fibras rojas irregulares (MERRF). 2. Estudios electrofisiológicos y comparación con otras epilepsias mioclónicas progresivas // Brain, 1989; 112: 1261-76.

59. Steinlein OK, Mulley JC, Propping P. et al. Una mutación sin sentido en la subunidad alfa 4 del receptor nicotínico de acetilcolina neuronal se asocia con la epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante // Nat Genet 1995; 11: 201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Deficiencia de cuanidinoacetato metiltransferasa: el primer error congénito del metabolismo de la creatina en el hombre // Am J. Hum Genet, 1996; 58: 914-22.

61. Swoboda KJ, Kanavakis E., Xaidara A. et al. ¿Hemiplejía alternante de la infancia o migraña hemipléjica familiar? Una nueva mutación ATP1A2 // Ann Neurol, 2004; 55: 884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. Epilepsia en peroxisomal. Enfermedades // Epilepsia, 1997; 38: 182-8.

63. Tharp B.R. Patrón de EEC único (ritmo en forma de peine) en la enfermedad de la orina con jarabe de arce neonatal // Pediatr. Neurol., 1992; 8: 65-8.

64. Thomson A.M. La glicina es un coagonista en el complejo receptor/canal de NMDA // Prog Neurobiol., 1990; 35: 53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Convulsiones neonatales que responden al ácido folínico // J. Child Neurol, 1999; 14: 529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Errores innatos del ciclo de los nucleótidos de purina: deficiencia de adenilosuccinasa // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20: 193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Genotipo y fenotipo en pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Nuevas mutaciones en el gen de la bomba Na+, K+-ATPasa ATP1A2 asociadas con migraña hemipléjica familiar y convulsiones infantiles familiares benignas // Ann Neurol., 2003; 54: 360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. Características de la CEE del síndrome de deficiencia de glut-1 // Epilepsia, 2002; 43: 941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. Subunidad γ2 del receptor GABA (A) mutante en la epilepsia de ausencia infantil y convulsiones febriles // Nat Genet 2001; 28: 49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Trastornos mitocondriales: una propuesta de criterios diagnósticos de consenso en lactantes y niños // Neurología, 2002; 59: 1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Una investigación clínica de 228 pacientes con fenilcetonuria en China continental // Sudeste Asiático J TropMed Public Health, 1999; 30(Suplemento 2): 58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. Neurodegeneración infantil progresiva causada por deficiencia de 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA deshidrogenasa: un nuevo error innato del metabolismo de los ácidos grasos de cadena ramificada y la isoleucina // Pediatr. Res., 2000; 48: 852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Epilepsia mioclónica progresiva // Cerebellum, 2004; 3: 156-71.

Las proteínas son aquellos compuestos químicos cuya actividad conduce a la formación de signos normales de un cuerpo sano. El cese de la síntesis de una proteína en particular o un cambio en su estructura conduce a la formación de signos patológicos y al desarrollo de enfermedades. Mencionemos varias enfermedades causadas por alteraciones en la estructura o intensidad de la síntesis de proteínas.

La hemofilia clásica es causada por la ausencia en el plasma sanguíneo de una de las proteínas implicadas en la coagulación sanguínea; Las personas enfermas experimentan un aumento del sangrado.
La anemia de células falciformes es causada por un cambio en la estructura primaria de la hemoglobina: en las personas enfermas, los glóbulos rojos tienen forma de hoz, la cantidad de glóbulos rojos se reduce como resultado del proceso acelerado de su destrucción; La hemoglobina se une y transporta cantidades de oxígeno inferiores a las normales.
El gigantismo es causado por mayores cantidades de hormona del crecimiento; Los pacientes son excesivamente altos.
El daltonismo es causado por la ausencia del pigmento del cono de la retina, que participa en la formación de la percepción del color; Las personas daltónicas no pueden distinguir algunos colores.
La diabetes está asociada a la llamada deficiencia de la hormona insulina, que puede deberse a diversos motivos: una disminución en la cantidad o un cambio en la estructura de la insulina secretada, una disminución en la cantidad o un cambio en la estructura de la receptor de insulina. Las personas enfermas experimentan una mayor cantidad de glucosa en la sangre y desarrollan signos patológicos que la acompañan.
La colesterolemia maligna es causada por la ausencia en la membrana citoplasmática de las células de una proteína receptora normal que reconoce la proteína transportadora que transporta las moléculas de colesterol; En el cuerpo de los pacientes, el colesterol necesario para las células no penetra en las células, sino que se acumula en grandes cantidades en la sangre y se deposita en las paredes de los vasos sanguíneos, lo que conduce a su estrechamiento y al rápido desarrollo de hipertensión en una etapa temprana. edad.

La xerodermia progresiva es causada por una alteración en el funcionamiento de las enzimas que normalmente restauran las áreas del ADN dañadas por los rayos ultravioleta en las células de la piel; los pacientes no pueden estar a la luz, ya que en estas condiciones desarrollan numerosas úlceras cutáneas e inflamación.

8. La fibrosis quística es causada por un cambio en la estructura primaria de la proteína que forma un canal para los iones SG en la membrana plasmática externa; En los pacientes, se acumula una gran cantidad de moco en las vías respiratorias, lo que conduce al desarrollo de enfermedades respiratorias.

2. Proteómica

El pasado siglo XX se caracterizó por el surgimiento y rápido desarrollo de disciplinas científicas que dividieron un fenómeno biológico en sus componentes constitutivos y buscaron explicar los fenómenos de la vida a través de una descripción de las propiedades de las moléculas, principalmente los biopolímeros que forman los organismos vivos. Estas ciencias eran la bioquímica, la biofísica, la biología molecular, la genética molecular, la virología, la biología celular y la química bioorgánica. Actualmente se están desarrollando direcciones científicas que intentan, a partir de las propiedades de los componentes, dar una imagen holística de todo el fenómeno biológico. Esta nueva estrategia integradora para aprender sobre la vida requiere una enorme cantidad de información adicional. Las ciencias del nuevo siglo: la genómica, la proteómica y la bioinformática ya han comenzado a proporcionarle material de partida.

La genómica es una disciplina biológica que estudia la estructura y el mecanismo.

funcionamiento del genoma en los sistemas vivos. genoma- la totalidad de todos los genes y regiones intergénicas de cualquier organismo. La genómica estructural estudia la estructura de los genes y las regiones intergénicas que desempeñan un papel importante en la regulación de la actividad genética. La genómica funcional estudia las funciones de los genes y las funciones de sus productos proteicos. El tema de la genómica comparada son los genomas de diferentes organismos, cuya comparación permitirá comprender los mecanismos de evolución de los organismos y las funciones desconocidas de los genes. La genómica surgió a principios de los años 1990 con el Proyecto Genoma Humano. El objetivo de este proyecto era determinar la secuencia de todos los nucleótidos del genoma humano con una precisión del 0,01%. A finales de 1999, se reveló completamente la estructura del genoma de muchas docenas de especies de bacterias, levaduras, nemátodos, Drosophila y Arabidopsis. En 2003 se descifró el genoma humano. El genoma humano contiene alrededor de 30 mil genes codificadores de proteínas. Sólo el 42% de ellos tiene conocida su función molecular. Resultó que sólo el 2% de todas las enfermedades hereditarias están asociadas con defectos en genes y cromosomas; El 98% de las enfermedades están asociadas con la desregulación de un gen normal. Los genes manifiestan su actividad en proteínas sintetizadas que realizan diversas funciones en la célula y el cuerpo.

En cada célula específica, en un momento determinado, funciona un conjunto específico de proteínas: proteoma. proteómica- una ciencia que estudia la totalidad de proteínas en las células en diferentes condiciones fisiológicas y en diferentes períodos de desarrollo, así como las funciones de estas proteínas. Existe una diferencia significativa entre genómica y proteómica: el genoma es estable para una especie determinada, mientras que el proteoma es individual no sólo para diferentes células de un mismo organismo, sino también para una célula dependiendo de su estado (división, latencia, diferenciación, etc.). La multitud de proteomas inherentes a los organismos multicelulares hace que su estudio sea extremadamente difícil. Aún se desconoce el número exacto de proteínas que hay en el cuerpo humano. Según algunas estimaciones, hay cientos de miles; Sólo se han aislado unos pocos miles de proteínas y una proporción aún menor se ha estudiado en detalle. La identificación y caracterización de proteínas es un proceso técnicamente extremadamente complejo que requiere una combinación de métodos de análisis biológicos e informáticos. Sin embargo, los métodos desarrollados en los últimos años para identificar los productos de la actividad genética (moléculas de ARNm y proteínas) permiten esperar un rápido progreso en esta área. Ya se han creado métodos que permiten identificar simultáneamente cientos de proteínas celulares y comparar conjuntos de proteínas en diferentes células y tejidos en condiciones normales y en diferentes patologías. Uno de esos métodos es utilizar chips biológicos, permitiendo la detección de miles de sustancias diferentes a la vez en el objeto en estudio: ácidos nucleicos y proteínas. Se abren grandes oportunidades para la medicina práctica: al tener un mapa proteómico, un atlas detallado de todo el complejo de proteínas, los médicos finalmente tendrán la tan esperada oportunidad de tratar la enfermedad en sí y no los síntomas.

La genómica y la proteómica operan con cantidades tan enormes de información que existe una necesidad urgente de bioinformática- una ciencia que recopila, clasifica, describe, analiza y procesa nueva información sobre genes y proteínas. Utilizando métodos matemáticos y tecnología informática, los científicos construyen redes genéticas y modelan procesos bioquímicos y otros procesos celulares. En 10-15 años, la genómica y la proteómica alcanzarán un nivel tal que será posible estudiar metaboloma- un esquema complejo de interacciones de todas las proteínas en una célula viva. Los experimentos con células y el cuerpo serán sustituidos por experimentos con modelos informáticos. Será posible crear y utilizar medicamentos individuales y desarrollar medidas preventivas individuales. Los nuevos conocimientos tendrán un impacto particularmente fuerte en la biología del desarrollo. Será posible obtener una visión holística y al mismo tiempo bastante detallada de las células individuales, desde el óvulo y el espermatozoide hasta las células diferenciadas. Esto permitirá por primera vez controlar cuantitativamente la interacción de células individuales en diferentes etapas de la embriogénesis, lo que siempre ha sido el sueño de los científicos que estudian la biología del desarrollo. Se abren nuevos horizontes en la solución de problemas como la carcinogénesis y el envejecimiento. Los avances en genómica, proteómica y bioinformática tendrán un impacto decisivo en la teoría de la evolución y la taxonomía de los organismos.
3. Ingeniería de proteínas
Las propiedades físicas y químicas de las proteínas naturales a menudo no satisfacen las condiciones bajo las cuales los humanos utilizarán estas proteínas. Se requiere un cambio en su estructura primaria, que asegurará la formación de una proteína con una estructura espacial diferente a la anterior y nuevas propiedades fisicoquímicas que le permitan realizar las funciones inherentes a la proteína natural en otras condiciones. Diseña proteínas Ingeniería de proteínas. Para obtener la proteína modificada se utilizan métodos química combinatoria e implementar mutagénesis dirigida al sitio- introducción de cambios específicos en las secuencias codificantes del ADN, que conducen a ciertos cambios en las secuencias de aminoácidos. Para diseñar efectivamente una proteína con las propiedades deseadas, es necesario conocer los patrones de formación de la estructura espacial de la proteína, de los cuales dependen sus propiedades y funciones fisicoquímicas, es decir, es necesario saber cómo se forma la estructura primaria de la proteína. , cada uno de sus residuos de aminoácidos afecta las propiedades y funciones de la proteína. Desafortunadamente, para la mayoría de las proteínas se desconoce la estructura terciaria; no siempre se sabe qué aminoácido o secuencia de aminoácidos debe cambiarse para obtener una proteína con las propiedades deseadas. Actualmente, los científicos, mediante análisis informáticos, pueden predecir las propiedades de muchas proteínas basándose en la secuencia de sus residuos de aminoácidos. Este análisis simplificará enormemente el procedimiento para crear las proteínas deseadas. Mientras tanto, para obtener una proteína modificada con las propiedades deseadas, proceden principalmente de otro modo: obtienen varios genes mutantes y encuentran el producto proteico de uno de ellos que tiene las propiedades deseadas.

Se utilizan varios enfoques experimentales para la mutagénesis dirigida al sitio. Una vez recibido el gen modificado, se inserta en una construcción genética y se introduce en células procarióticas o eucariotas que sintetizan la proteína codificada por esta construcción genética. El potencial de la ingeniería de proteínas son como sigue.

Al cambiar la fuerza de unión de la sustancia que se está convirtiendo (el sustrato) a la enzima, es posible aumentar la eficiencia catalítica general de la reacción enzimática.
Al aumentar la estabilidad de la proteína en un amplio rango de temperaturas y acidez, se puede utilizar en condiciones en las que la proteína original se desnaturaliza y pierde su actividad.
Al crear proteínas que puedan funcionar en disolventes anhidros, es posible llevar a cabo reacciones catalíticas en condiciones no fisiológicas.

4. Al cambiar el centro catalítico de la enzima, puede aumentar su especificidad y reducir la cantidad de reacciones secundarias no deseadas.

5. Al aumentar la resistencia de la proteína a las enzimas que la descomponen, se puede simplificar el procedimiento de purificación.

b) Al cambiar la proteína para que pueda funcionar sin su componente habitual que no es un aminoácido (vitamina, átomo de metal, etc.), se puede utilizar en algunos procesos tecnológicos continuos.

7. Al cambiar la estructura de las secciones reguladoras de la enzima, es posible reducir el grado de inhibición del producto de la reacción enzimática según el tipo de retroalimentación negativa y así aumentar el rendimiento del producto.

8. Es posible crear una proteína híbrida que tenga las funciones de dos o más proteínas. 9. Es posible crear una proteína híbrida, una de cuyas secciones facilita la liberación de la proteína híbrida de la célula cultivada o su extracción de la mezcla.

Conozcamos algunos Logros de la ingeniería genética de proteínas.

1. Al reemplazar varios residuos de aminoácidos de la lisozima del bacteriófago T4 por cisteína, se obtuvo una enzima con una gran cantidad de enlaces disulfuro, por lo que esta enzima retuvo su actividad a una temperatura más alta.

2. La sustitución de un residuo de cisteína por un residuo de serina en la molécula de interferón β humano, sintetizada por Escherichia coli, evitó la formación de complejos intermoleculares, lo que redujo la actividad antiviral de este fármaco aproximadamente 10 veces.

3. La sustitución del residuo de treonina en la posición 51 por un residuo de prolina en la molécula de la enzima tirosil-ARNt sintetasa aumentó diez veces la actividad catalítica de esta enzima: comenzó a unir rápidamente tirosina al ARNt que transfiere este aminoácido al ribosoma. durante la traducción.

4.Las subtilisinas son enzimas ricas en serina que descomponen las proteínas. Son secretados por muchas bacterias y los humanos los utilizan ampliamente para su biodegradación. Se unen firmemente a los átomos de calcio, aumentando su estabilidad. Sin embargo, en los procesos industriales existen compuestos químicos que se unen al calcio, tras lo cual las subtilisinas pierden su actividad. Al cambiar el gen, los científicos eliminaron de la enzima los aminoácidos que participan en la unión del calcio y reemplazaron un aminoácido por otro para aumentar la estabilidad de la subtilisina. La enzima modificada resultó ser estable y funcionalmente activa en condiciones cercanas a las industriales.

5. Se demostró que es posible crear una enzima que funcione como una enzima de restricción que escinda el ADN en lugares estrictamente definidos. Los científicos crearon una proteína híbrida, uno de cuyos fragmentos reconocía una secuencia específica de residuos de nucleótidos en una molécula de ADN y el otro fragmentaba el ADN en esta región.

6. Activador tisular del plasminógeno: una enzima que se utiliza en la clínica para disolver los coágulos de sangre. Desafortunadamente, se elimina rápidamente del sistema circulatorio y debe administrarse repetidamente o en grandes dosis, lo que provoca efectos secundarios. Al introducir tres mutaciones específicas en el gen de esta enzima, obtuvimos una enzima de larga duración con mayor afinidad por la fibrina degradada y con la misma actividad fibrinolítica que la enzima original.

7. Al reemplazar un aminoácido en la molécula de insulina, los científicos aseguraron que cuando esta hormona se administraba por vía subcutánea a pacientes con diabetes, el cambio en la concentración de esta hormona en la sangre era cercano al fisiológico que ocurre después de comer.

8. Hay tres clases de interferones que tienen actividad antiviral y anticancerígena, pero presentan diferentes especificidades. Era tentador crear un interferón híbrido que tuviera las propiedades de los tres tipos de interferones. Se crearon genes híbridos que incluían fragmentos de genes de interferón naturales de varios tipos. Algunos de estos genes, al integrarse en células bacterianas, aseguraron la síntesis de interferones híbridos con mayor actividad anticancerígena que las moléculas originales.

9. La hormona del crecimiento humana natural se une no solo al receptor de esta hormona, sino también al receptor de otra hormona: la prolactina. Para evitar efectos secundarios no deseados durante el tratamiento, los científicos decidieron eliminar la posibilidad de que la hormona del crecimiento se adhiera al receptor de prolactina. Lo lograron reemplazando algunos aminoácidos en la estructura primaria de la hormona del crecimiento mediante ingeniería genética.

10. Durante el desarrollo de medicamentos contra la infección por VIH, los científicos obtuvieron una proteína híbrida, un fragmento de la cual aseguró la unión específica de esta proteína solo a los linfocitos afectados por el virus, otro fragmento realizó la penetración de la proteína híbrida en la célula afectada y otro fragmento interrumpió la síntesis de proteínas en la célula afectada, lo que provocó su muerte.

Por tanto, estamos convencidos de que al cambiar partes específicas de la molécula de proteína, es posible impartir nuevas propiedades a las proteínas existentes y crear enzimas únicas.

Las proteínas son las principales objetivo para medicamentos. Actualmente se conocen alrededor de 500 objetivos de acción farmacológica. En los próximos años, su número aumentará hasta 10.000, lo que permitirá crear fármacos nuevos, más eficaces y seguros. Recientemente, se han desarrollado enfoques fundamentalmente nuevos para el descubrimiento de fármacos: no se consideran proteínas individuales como objetivos, sino sus complejos, las interacciones proteína-proteína y el plegamiento de proteínas.

CATEGORÍAS

Poner en pantalla

Ultrasonido de extremidades

Tipos de ultrasonido

Ultrasonido abdominal

Ultrasonido del tórax

ARTICULOS POPULARES

	La negación no con verbos (en forma personal, en infinitivo, en forma de gerundio) se escribe por separado: no tomar, no era, no saber, lentamente
	Presentación, informe de las principales características de la filosofía del avivamiento.
	estilo de ficción
	Hijos de la tierra Presentación somos los hijos de la tierra para el huerto
	Presentación sobre el tema de las barreras a la comunicación, el trabajo fue realizado por los estudiantes Sin comunicación nos encerramos en

2023 “kingad.ru” - examen por ultrasonido de órganos humanos