Los BAR no están suficientemente estudiados pero son fármacos antihipertensivos eficaces. Antagonistas de los receptores de angiotensina II

Antagonistas de los receptores de angiotensina II: nuevas perspectivas de uso clínico

I. G. Bereznyakov
Academia Médica de Educación de Postgrado de Jarkov

Los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) se introdujeron en la práctica clínica a principios de los años 90 del siglo pasado. Ya en 1997 en EE.UU. fueron incluidos en la lista de los principales fármacos antihipertensivos. Después de 2 años, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Sociedad Internacional para el Estudio de la Hipertensión (ISH) se sumaron a la opinión de los expertos estadounidenses. La lista de indicaciones para el uso de ARA II continúa ampliándose. En 2001, la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU.) aprobó el uso de losartán para retardar la aparición de la insuficiencia renal crónica terminal y de valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (en caso de intolerancia a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina). En Ucrania están registrados 4 medicamentos de este grupo y, aparentemente, este no es el límite. Por tanto, hay muchas razones para examinarlos más de cerca.

Sistema renina-angiotensina (RAS)

El RAS participa activamente en la regulación de la presión arterial (PA). El elemento clave de este sistema es la angiotensina II (A II), que se forma a partir de angiotensina I inactiva o incluso de angiotensinógeno bajo la acción de diversas enzimas (esquema). Los principales efectos del A II están dirigidos a aumentar la presión arterial. Tiene un efecto vasoconstrictor directo, estimula la actividad del sistema simpático-suprarrenal, aumenta la sensibilidad de las células del músculo liso vascular a las catecolaminas circulantes, estimula la producción de aldosterona (el mineralocorticoide más potente) y favorece la retención de iones de sodio en el cuerpo. El descubrimiento de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bajo cuya influencia se forma A II en el plasma sanguíneo a partir de angiotensina I inactiva, permitió identificar un nuevo objetivo de acción farmacológica. Así aparecieron los inhibidores de la ECA, que marcaron avances significativos en el tratamiento no solo de la hipertensión arterial, sino también de la insuficiencia cardíaca crónica, la nefropatía diabética y no diabética y muchas otras enfermedades. Sin embargo, el uso de inhibidores de la ECA no permitió lograr un bloqueo completo de la formación de A II en el cuerpo. Pronto quedó claro que se forma no sólo en la sangre bajo la influencia de la ECA, sino también en los tejidos, bajo la influencia de otras enzimas. Durante el estudio de los efectos de A II, se pudo establecer que en órganos y tejidos se une a receptores específicos, y todos los efectos presores principales (aumento de la presión arterial) se realizan mediante la unión a receptores tipo 1 (AT1).

Actualmente se han descrito 3 tipos más de receptores, pero sus funciones aún están por estudiarse. En particular, la estimulación de los receptores tipo 2 (AT2) provoca una serie de efectos opuestos a los que se desarrollan cuando se estimulan los receptores tipo 1. Así, la creación de fármacos que bloqueen los receptores AT1 representa una alternativa atractiva a los inhibidores de la ECA, ya que permite suprimir los efectos adversos de la A II, independientemente de si se forma en la sangre o en los tejidos. Se abren posibilidades adicionales con la estimulación simultánea de los receptores AT2. Además, los inhibidores de la ECA prolongan la circulación de la bradicinina en la sangre, lo que se asocia con algunos efectos secundarios del uso de estos medicamentos, en particular la tos seca. El bloqueo específico de los receptores AT1 no afecta el metabolismo de la bradicinina en el cuerpo, lo que permite predecir una mejor tolerabilidad de dichos fármacos. Lo anterior sirvió como base teórica para el desarrollo e implementación de ARA II específicos en la práctica clínica.

ARA II: características comparativas

Según su estructura química se distinguen los siguientes ARA II:

• bifeniltetrazoles (losartán, irbesartán, candesartán);
• tetrazoles no bifenilos (telmisartán, eprosartán);
• compuestos no heterocíclicos (valsartán).

Losartán (cozaar) y candesartán son profármacos (es decir, se convierten en compuestos activos directamente en el cuerpo humano). Durante el metabolismo de ambos fármacos se forman sustancias con actividad farmacológica. A diferencia de losartán y candesartán, valsartán (Diovan) inicialmente tiene actividad farmacológica y no presenta metabolitos activos. Además, valsartán es un antagonista A II no competitivo (insuperable) y tiene la mayor afinidad por los receptores AT1. Esto significa que las altas concentraciones de A II no pueden desplazar a valsartán de los sitios de unión con los receptores AT1, y la estimulación de los receptores AT2 desbloqueados mediante la circulación de A II puede causar efectos positivos adicionales.

Uso de ARA II para la hipertensión arterial.

Los estudios epidemiológicos indican que la hipertensión arterial (HA) se registra entre el 15 y el 30% de la población adulta del planeta. Existen algunas diferencias geográficas en la prevalencia de esta enfermedad. Así, en algunos países africanos se detectan niveles elevados de presión arterial en el 6% de la población adulta, mientras que en los países escandinavos esta cifra es entre 5 y 6 veces mayor. En 2000, se registraron en Ucrania 7.645.306 pacientes con hipertensión, lo que representa aproximadamente el 18,8% de la población adulta. Al mismo tiempo, la prevalencia de la hipertensión en Ucrania aumentó un 40% en comparación con 1997 y un 18% en comparación con 1999.

En las recomendaciones del Comité de Expertos de la OMS y del Instituto Internacional de Higiene (1999) sobre el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión, se enumeraron 6 clases de fármacos antihipertensivos como fármacos de primera línea: diuréticos, betabloqueantes, antagonistas del calcio, inhibidores de la ECA, Bloqueadores alfa y ARAII II. Se suponía que todos ellos tienen la misma capacidad para reducir la presión arterial y prevenir la aparición de complicaciones cardiovasculares de la hipertensión. Los estudios clínicos completados en ese momento demostraron que ni los antagonistas del calcio ni los inhibidores de la ECA son inferiores a los diuréticos y los bloqueadores beta (pero no superiores a ellos) en su capacidad para reducir el riesgo de muerte por causas cardiovasculares y la aparición de enfermedades cardiovasculares graves en pacientes con hipertensión, enfermedades vasculares (como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular). Se eligieron diuréticos y betabloqueantes como comparadores porque sus beneficios en la hipertensión se han demostrado de manera convincente en ensayos clínicos grandes y bien diseñados.

En el año 2000 surgieron las primeras dudas sobre la “igualdad” de las seis clases de principales fármacos antihipertensivos. El estudio a gran escala ALLHAT (su nombre se traduce como estudio de tratamiento antihipertensivo e hipolipemiante para prevenir ataques cardíacos) incluyó a 42 mil pacientes hipertensos con alto riesgo de enfermedades cardiovasculares. El objetivo principal de este estudio fue determinar si los antagonistas del calcio (amlodipino), los inhibidores de la ECA (lisinopril) y los bloqueadores α1 (doxazosina) reducen la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en comparación con un diurético (clortalidona). En 2000, el estudio se interrumpió prematuramente en el grupo de pacientes que recibían doxazosina. En ese momento, 9.067 pacientes estaban bajo observación en este grupo. Al comparar los resultados del tratamiento de la hipertensión en pacientes que recibieron doxazosina y en pacientes que recibieron clortalidona (15.268 personas), se estableció la misma eficacia antihipertensiva de ambos fármacos. En particular, la presión arterial sistólica disminuyó a 137 y 134 mmHg, respectivamente. Arte. (las diferencias no son estadísticamente significativas). Sin embargo, en el grupo de pacientes que recibieron doxazosina, la morbilidad y mortalidad cardiovascular fueron un 25% mayores (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

En marzo de este año, se publicaron los resultados del estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reducción en la hipertensión), que, aparentemente, provocará una revisión seria de las ideas modernas sobre el papel de varias clases de fármacos antihipertensivos en el tratamiento de la hipertensión. hipertensión. Este estudio fue el primero en demostrar que el BRA II (losartán) es superior a los betabloqueantes (atenolol) en su capacidad para prevenir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión. Hasta la fecha, no existe evidencia de este tipo para ninguna clase de fármacos antihipertensivos.

El estudio LIFE incluyó a 9.193 pacientes hipertensos de entre 55 y 80 años con una PA en posición sentada de 160 a 200/95 a 115 mmHg. Arte. Una condición obligatoria para la inclusión fue la presencia de signos de hipertrofia ventricular izquierda en el ECG, es decir, todos los pacientes tenían un mayor riesgo de resultados adversos. Se prescribió losartán en dosis de 50 a 100 mg/día. y, si es necesario, combinado con hidroclorotiazida a razón de 12,5 a 25 mg/día. El fármaco de comparación, atenolol, también se utilizó en dosis de 50 a 100 mg/día. Si era necesario, se le añadió hidroclorotiazida en dosis de 12,5 a 25 mg/día. Todos los medicamentos se recetaron una vez al día. La duración del seguimiento fue en promedio de 4,8 ± 0,9 años.

El objetivo del estudio fue comparar la morbilidad y mortalidad cardiovascular (muerte por causas cardiovasculares + infarto de miocardio + accidente cerebrovascular) en grupos de pacientes que recibieron losartán y atenolol.

En el grupo de pacientes que recibieron losartán, se encontró una reducción significativa de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en comparación con el grupo de pacientes que recibieron atenolol. Esta reducción se logró principalmente debido a una disminución en el número de accidentes cerebrovasculares. Además, la incidencia de diabetes mellitus recién diagnosticada en el grupo de losartán fue un 25% menor y la tolerabilidad de losartán fue significativamente mejor que la de atenolol.

Si los resultados obtenidos se confirman en otros estudios comparativos de ARA II con fármacos antihipertensivos de otras clases, se revisarán radicalmente la estrategia y táctica de tratamiento de la hipertensión. Uno de esos estudios en particular es VALUE, que comparó valsartán con amlodipino en 15.320 pacientes hipertensos de alto riesgo. Se espera que este estudio esté finalizado en 2004.

Otra ventaja del APA II es su efecto beneficioso sobre la función sexual. Hasta la fecha se ha demostrado de forma convincente que la prevalencia de problemas sexuales en hombres con hipertensión no tratada es significativamente mayor que en hombres con valores normales de presión arterial. Además, el riesgo de disfunción sexual aumenta durante el tratamiento con diuréticos, simpaticolíticos centrales (metildopa, clonidina) y betabloqueantes (especialmente los no selectivos). En estudios comparativos de valsartán y losartán con betabloqueantes, se demostró que ARA II no provocó deterioro de la función sexual, a diferencia de los comparadores, y las diferencias alcanzaron significación estadística. Además, valsartán no se diferencia del placebo en su capacidad para influir en la función sexual.

Uso de ARA II en diabetes mellitus

La diabetes mellitus puede considerarse legítimamente una enfermedad cardiovascular. La presencia de diabetes mellitus tipo II aumenta el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias entre 2 y 3 veces en los hombres y entre 4 y 5 veces en las mujeres. La diabetes mellitus aumenta el riesgo de resultados adversos (muerte, infarto de miocardio, reingreso dentro de 1 año) en el síndrome coronario agudo casi cinco veces. El riesgo de muerte en pacientes diabéticos que no han sufrido un infarto de miocardio no es diferente del de los pacientes que han tenido un infarto de miocardio pero no tienen diabetes. La proporción de complicaciones macrovasculares (principalmente infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en la estructura de la mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo II alcanza el 65%.

Una de las complicaciones graves y en constante progreso de la diabetes mellitus es la nefropatía diabética. Los estudios realizados en los últimos años han demostrado de manera convincente la capacidad de los inhibidores de la ECA para ralentizar la aparición de insuficiencia renal crónica terminal en pacientes con nefropatía diabética. En 2001 se publicaron los resultados del estudio RENAAL, que incluyó a 1.513 pacientes con diabetes mellitus tipo II de entre 31 y 70 años que presentaban albuminuria (pérdida urinaria de más de 300 mg/día de proteínas) y función renal alterada. 751 personas recibieron 50-100 mg/día de losartán y 762 pacientes recibieron placebo. La duración media del seguimiento fue de 3,5 años, tiempo durante el cual la incidencia de insuficiencia renal crónica terminal en el grupo de tratamiento activo fue un 28% menor. Al parecer, la capacidad de ralentizar la aparición de la insuficiencia renal crónica terminal es una propiedad inherente a todos los ARA II, ya que también se obtuvieron resultados cercanos a los conseguidos en RENAAL en los estudios MARVAL (con valsartán), IDNT (con irbesartán) y otros.

Uso de ARA II en insuficiencia cardíaca crónica

La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) es un problema clínico muy grave, principalmente debido a su pronóstico extremadamente malo. Por tanto, la mortalidad en cinco años en presencia de CHF es de 26 a 75% y 34% de los pacientes con CHF mueren debido a un accidente cerebrovascular o infarto de miocardio.

Los estudios de ARA II en la ICC realizados antes del año pasado fueron relativamente infructuosos. En particular, el estudio ELITE II, diseñado para demostrar la superioridad de losartán sobre el inhibidor de la ECA captopril, no logró confirmar esta hipótesis. El estudio RESOLVD, que comparaba candesartán con enalapril, también se suspendió prematuramente debido a una mayor mortalidad en los grupos de pacientes que recibían candesartán y especialmente la combinación de este fármaco con enalapril.

En este sentido, merece especial atención el estudio Val-HeFT, que incluyó a 5.010 pacientes con ICC en clase funcional II-IV según la clasificación de la New York Heart Association. Todos los pacientes recibieron una terapia moderna y eficaz para la ICC (inhibidores de la ECA, más del 90% de los pacientes, bloqueadores beta, aproximadamente un tercio). La adición de valsartán a esta terapia en comparación con el placebo condujo a una disminución en el número de hospitalizaciones por empeoramiento de la ICC, una mejora en la calidad de vida y los síntomas objetivos (dificultad para respirar, sibilancias en los pulmones, etc.). Se logró un efecto particularmente significativo en aquellos pacientes que recibieron un inhibidor de la ECA, un bloqueador beta o no tomaron ninguno de estos medicamentos. Al mismo tiempo, la adición de valsartán a pacientes que tomaban tanto un inhibidor de la ECA como un betabloqueante provocó un empeoramiento de la enfermedad. Los resultados obtenidos permitieron a la FDA aprobar el uso de valsartán en pacientes con ICC que no reciben inhibidores de la ECA (por ejemplo, debido a efectos secundarios: tos, angioedema, etc.).

Conclusión

La evidencia acumulada hasta la fecha sugiere que los antagonistas de los receptores de angiotensina II no sólo son una alternativa segura a los inhibidores de la ECA en el tratamiento de la hipertensión arterial. ARA II se puede utilizar con éxito en lugar de los inhibidores de la ECA (o junto con ellos) en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica (valsartán), para ralentizar la aparición de la insuficiencia renal crónica terminal (losartán) y, en la hipertensión, tal vez sean los clase más eficaz de fármacos antihipertensivos para reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular.

Literatura

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Actualmente, los más estudiados son dos tipos de receptores de angiotensina II, que realizan diferentes funciones: los receptores de angiotensina-1 y -2.

Los receptores de angiotensina-1 se localizan en la pared vascular, las glándulas suprarrenales y el hígado.

Efectos mediados por el receptor de angiotensina 1 :
• Vasoconstricción.
• Estimulación de la síntesis y secreción de aldosterona.
• Reabsorción tubular de sodio.
• Disminución del flujo sanguíneo renal.
• Proliferación de células del músculo liso.
• Hipertrofia del músculo cardíaco.
• Mayor liberación de norepinefrina.
• Estimulación de la liberación de vasopresina.
• Inhibición de la formación de renina.

Los receptores de angiotensina-2 están presentes en el sistema nervioso central, el endotelio vascular, las glándulas suprarrenales y los órganos reproductivos (ovarios, útero). La cantidad de receptores de angiotensina-2 en los tejidos no es constante: su cantidad aumenta drásticamente con el daño tisular y la activación de los procesos reparativos.

Efectos mediados por el receptor de angiotensina 2 :
• Vasodilatación.
• Acción natriurética.
• Liberación de NO y prostaciclina.
• Efecto antiproliferativo.
• Estimulación de la apoptosis.

Los antagonistas de los receptores de angiotensina II se caracterizan por un alto grado de selectividad por los receptores de angiotensina-1 (la proporción de indicadores de selectividad para los receptores de angiotensina-1 y -2 es 10.000-30.000: 1). Los fármacos de este grupo bloquean los receptores de angiotensina-1.

Como resultado, con el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II, los niveles de angiotensina II aumentan y se observa estimulación de los receptores de angiotensina-2.

Por Estructura química Los antagonistas de los receptores de angiotensina II se pueden dividir en 4 grupos:

• Derivados del bifeniltetrazol (losartán, candesartán, irbesartán).
• Derivados no bifenil tetrazol (telmisartán).
• No bifenilos no tetrazoles (eprosartán).
• Derivados no heterocíclicos (valsartán).

La mayoría de los fármacos de este grupo (por ejemplo, irbesartán, candesartán, losartán, telmisartán) son antagonistas no competitivos del receptor de angiotensina II. Eprosartán es el único antagonista competitivo cuyo efecto se ve anulado por niveles elevados de angiotensina II en sangre.

Los antagonistas de los receptores de angiotensina II tienen acciones hipotensoras, antiproliferativas y natriuréticas. .

Mecanismo efecto hipotensor Los antagonistas del receptor de angiotensina II sirven para eliminar la vasoconstricción causada por la angiotensina II, reducir el tono del sistema simpático-suprarrenal y aumentar la excreción de sodio. Casi todos los medicamentos de este grupo tienen un efecto hipotensor cuando se toman una vez al día y permiten controlar la presión arterial durante 24 horas.

Por tanto, la aparición del efecto hipotensor de valsartán se observa a las 2 horas, como máximo 4 a 6 horas después de la administración oral. Después de tomar el medicamento, el efecto antihipertensivo persiste durante más de 24 horas y el efecto terapéutico máximo se desarrolla después de 2 a 4 semanas. desde el inicio del tratamiento y persiste con la terapia a largo plazo.

El inicio del efecto antihipertensivo de candesartán después de tomar la primera dosis se desarrolla dentro de las 2 horas. Durante el tratamiento continuo con el medicamento a una dosis fija, la reducción máxima de la presión arterial generalmente se logra dentro de las 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento.

Cuando se toma telmisartán, el efecto hipotensor máximo generalmente se logra entre 4 y 8 semanas después del inicio del tratamiento.

Farmacológicamente, los antagonistas de los receptores de angiotensina II difieren en su grado de afinidad por los receptores de angiotensina, lo que afecta su duración de acción. Así, para losartán este indicador es de aproximadamente 12 horas, para valsartán – alrededor de 24 horas, para telmisartán – más de 24 horas.

Efecto antiproliferativo Los antagonistas de los receptores de angiotensina II determinan los efectos organoprotectores (cardioprotectores y renoprotectores) de estos fármacos.

El efecto cardioprotector se logra mediante la regresión de la hipertrofia miocárdica y la hiperplasia de los músculos de la pared vascular, así como mediante la mejora del estado funcional del endotelio vascular.

El efecto renoprotector que los fármacos de este grupo ejercen sobre los riñones es similar al de los inhibidores de la ECA, pero se observan algunas diferencias. Por tanto, los antagonistas de los receptores de angiotensina II, a diferencia de los inhibidores de la ECA, tienen un efecto menos pronunciado sobre el tono de las arteriolas eferentes, aumentan el flujo sanguíneo renal y no afectan la tasa de filtración glomerular.

al principal diferencias en farmacodinamia Los antagonistas del receptor de angiotensina II y los inhibidores de la ECA incluyen:

• Cuando se prescriben antagonistas de los receptores de angiotensina II, se observa una eliminación más pronunciada de los efectos biológicos de la angiotensina II en los tejidos que cuando se utilizan inhibidores de la ECA.
• El efecto estimulante de la angiotensina II sobre los receptores de angiotensina-2 potencia los efectos vasodilatadores y antiproliferativos de los antagonistas de los receptores de angiotensina II.
• Los antagonistas de los receptores de angiotensina II tienen un efecto más leve sobre la hemodinámica renal que con el uso de inhibidores de la ECA.
• Cuando se prescriben antagonistas de los receptores de angiotensina II, no se producen efectos indeseables asociados con la activación del sistema cinina.

El efecto renoprotector de los fármacos de este grupo también se manifiesta por una disminución de la microalbuminuria en pacientes con hipertensión arterial y nefropatía diabética.

Los efectos renoprotectores de los antagonistas de los receptores de angiotensina II se observan cuando se utilizan en dosis inferiores a las que producen un efecto hipotensor. Esto puede tener importancia clínica adicional en pacientes con insuficiencia renal crónica grave o insuficiencia cardíaca.

Acción natriurética Los antagonistas de los receptores de angiotensina II están asociados con el bloqueo de los receptores de angiotensina-1, que regulan la reabsorción de sodio en los túbulos distales de los riñones. Por tanto, con el uso de fármacos de este grupo, aumenta la excreción de sodio en la orina.

Seguir una dieta baja en sal sódica potencia los efectos renales y neurohumorales de los antagonistas de los receptores de angiotensina II: el nivel de aldosterona disminuye de manera más significativa, aumenta el contenido de renina en plasma y se observa estimulación de la natriuresis en el contexto de una tasa de filtración glomerular sin cambios. . Con una mayor ingesta de sal de mesa en el cuerpo, estos efectos se debilitan.

Los parámetros farmacocinéticos de los antagonistas de los receptores de angiotensina II están mediados por la lipofilicidad de estos fármacos. Losartán es el más hidrófilo y telmisartán es el más lipófilo entre los fármacos de este grupo.

Dependiendo de la lipofilia, cambia el volumen de distribución de los antagonistas de los receptores de angiotensina II. Telmisartán tiene la tasa más alta.

Los antagonistas de los receptores de angiotensina II se diferencian por sus características farmacocinéticas: biodisponibilidad, vida media, metabolismo.

Valsartán, losartán y eprosartán se caracterizan por una biodisponibilidad baja y variable (10-35%). La última generación de antagonistas de los receptores de angiotensina II (candesartán, telmisartán) tiene una mayor biodisponibilidad (50-80%).

Después de la administración oral de fármacos antagonistas de los receptores de angiotensina II, las concentraciones máximas de estos fármacos en la sangre se alcanzan después de 2 horas. Con el uso regular a largo plazo, se establece una concentración en estado estacionario o de equilibrio después de 5 a 7 días.

Los antagonistas del receptor de angiotensina II se caracterizan por un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (más del 90%), principalmente albúmina, parcialmente a α 1-glucoproteína ácida, γ-globulina y lipoproteínas. Sin embargo, la fuerte unión a las proteínas no afecta el aclaramiento plasmático ni el volumen de distribución de los fármacos de este grupo.

Los antagonistas de los receptores de angiotensina II tienen una vida media larga, de 9 a 24 horas. Debido a estas características, la frecuencia de administración de los fármacos de este grupo es de 1 vez al día.

Los fármacos de este grupo sufren un metabolismo parcial (menos del 20%) en el hígado bajo la acción de la glucuronil transferasa o del sistema microsomal hepático que implica el citocromo P450. Este último participa en el metabolismo de losartán, irbesartán y candesartán.

La vía de eliminación de los antagonistas de los receptores de angiotensina II es predominantemente extrarrenal: más del 70% de la dosis. Menos del 30% de la dosis se excreta por vía renal.

Parámetros farmacocinéticos de los antagonistas del receptor de angiotensina II.

Una droga	Biodisponibilidad (%)	Unión a proteínas plasmáticas (%)	Concentración máxima (h)	Vida media (h)	Volumen de distribución (l)	Excreción (%)
						Hepático	Renal
Valsartán	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartán	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Más de 75	20
Candesartán	42	Más de 99	4	9	10	68	33
Losartán	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Telmisartán	42-58	Más de 98	0,5-1	24	500	Más de 98	Menos que 1
Eprosartán	13	98	1-2	5-9	13	70	30

En pacientes con insuficiencia hepática grave, se puede observar un aumento en la biodisponibilidad, la concentración máxima y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de losartán, valsartán y telmisartán.

Medicamentos de subgrupo excluido. Encender

Descripción

Los antagonistas de los receptores de angiotensina II, o bloqueadores de los receptores AT 1, son uno de los nuevos grupos de fármacos antihipertensivos. Combina fármacos que modulan el funcionamiento del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la interacción con los receptores de angiotensina.

El SRAA desempeña un papel importante en la regulación de la presión arterial, la patogénesis de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca crónica (ICC), así como en otras enfermedades. Angiotensinas (de angio- vascular y tensio- tensión): péptidos formados en el cuerpo a partir del angiotensinógeno, que es una glicoproteína (alfa 2 globulina) del plasma sanguíneo sintetizada en el hígado. Bajo la influencia de la renina (una enzima formada en el aparato yuxtaglomerular de los riñones), el polipéptido angiotensinógeno, que no tiene actividad presora, se hidroliza formando angiotensina I, un decapéptido biológicamente inactivo que se somete fácilmente a más transformaciones. Bajo la influencia de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), formada en los pulmones, la angiotensina I se convierte en un octapéptido: la angiotensina II, que es un compuesto presor endógeno altamente activo.

La angiotensina II es el principal péptido efector del SRAA. Tiene un fuerte efecto vasoconstrictor, aumenta la resistencia vascular periférica y provoca un rápido aumento de la presión arterial. Además, estimula la secreción de aldosterona y, en concentraciones elevadas, aumenta la secreción de hormona antidiurética (aumento de la reabsorción de sodio y agua, hipervolemia) y provoca activación simpática. Todos estos efectos contribuyen al desarrollo de la hipertensión.

La angiotensina II se metaboliza rápidamente (vida media: 12 minutos) con la participación de la aminopeptidasa A con la formación de angiotensina III y luego bajo la influencia de la aminopeptidasa N - angiotensina IV, que tiene actividad biológica. La angiotensina III estimula la producción de aldosterona por las glándulas suprarrenales y tiene actividad inotrópica positiva. La angiotensina IV presumiblemente participa en la regulación de la hemostasia.

Se sabe que además del SRAA del torrente sanguíneo sistémico, cuya activación conduce a efectos a corto plazo (incluidos vasoconstricción, aumento de la presión arterial, secreción de aldosterona), existen SRAA locales (tejidos) en varios órganos y tejidos. , incl. en el corazón, riñones, cerebro, vasos sanguíneos. El aumento de la actividad del tejido RAAS provoca efectos a largo plazo de la angiotensina II, que se manifiestan por cambios estructurales y funcionales en los órganos diana y conducen al desarrollo de procesos patológicos como hipertrofia miocárdica, miofibrosis, daño aterosclerótico a los vasos cerebrales, daño renal, etc. .

Ahora se ha demostrado que en humanos, además de la vía dependiente de la ECA para convertir la angiotensina I en angiotensina II, existen vías alternativas que involucran quimasas, catepsina G, tonina y otras serina proteasas. Las quimasas, o proteasas similares a la quimotripsina, son glicoproteínas con un peso molecular de aproximadamente 30 000. Las quimasas tienen una alta especificidad por la angiotensina I. En varios órganos y tejidos predominan vías dependientes de la ECA o alternativas para la formación de angiotensina II. Así, se encontraron serina proteasa cardíaca, su ADN y su ARNm en tejido miocárdico humano. La mayor cantidad de esta enzima se encuentra en el miocardio del ventrículo izquierdo, donde la vía de la quimasa representa más del 80%. La formación de angiotensina II dependiente de quimasa prevalece en el intersticio del miocardio, la adventicia y la media vascular, mientras que la formación dependiente de ECA ocurre en el plasma sanguíneo.

La angiotensina II también puede formarse directamente a partir del angiotensinógeno mediante reacciones catalizadas por el activador del plasminógeno tisular, tonina, catepsina G, etc.

Se cree que la activación de vías alternativas para la formación de angiotensina II juega un papel importante en los procesos de remodelación cardiovascular.

Los efectos fisiológicos de la angiotensina II, al igual que otras angiotensinas biológicamente activas, se realizan a nivel celular a través de receptores de angiotensina específicos.

Hasta la fecha se ha establecido la existencia de varios subtipos de receptores de angiotensina: AT 1, AT 2, AT 3 y AT 4, etc.

En humanos, se han identificado y estudiado más a fondo dos subtipos de receptores de angiotensina II acoplados a proteína G unidos a membrana: los subtipos AT 1 y AT 2.

Los receptores AT 1 se localizan en varios órganos y tejidos, principalmente en el músculo liso vascular, el corazón, el hígado, la corteza suprarrenal, los riñones, los pulmones y en algunas áreas del cerebro.

La mayoría de los efectos fisiológicos de la angiotensina II, incluidos los desfavorables, están mediados por los receptores AT 1:

Vasoconstricción arterial, incl. vasoconstricción de las arteriolas de los glomérulos renales (especialmente las eferentes), aumento de la presión hidráulica en los glomérulos renales,

Aumento de la reabsorción de sodio en los túbulos renales proximales.

Secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal.

Secreción de vasopresina, endotelina-1,

liberación de renina

Aumento de la liberación de norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpáticas, activación del sistema simpático-suprarrenal,

Proliferación de células del músculo liso vascular, hiperplasia de la íntima, hipertrofia de cardiomiocitos, estimulación de procesos de remodelación vascular y cardíaca.

En la hipertensión arterial en el contexto de una activación excesiva del SRAA, los efectos de la angiotensina II mediados por el receptor AT 1 contribuyen directa o indirectamente a un aumento de la presión arterial. Además, la estimulación de estos receptores va acompañada del efecto dañino de la angiotensina II sobre el sistema cardiovascular, incluido el desarrollo de hipertrofia miocárdica, engrosamiento de las paredes arteriales, etc.

Los efectos de la angiotensina II, mediados por los receptores AT 2, se descubrieron sólo en los últimos años.

Se encontró una gran cantidad de receptores AT 2 en los tejidos fetales (incluido el cerebro). En el período posnatal, la cantidad de receptores AT 2 en los tejidos humanos disminuye. Los estudios experimentales, particularmente en ratones en los que se ha alterado el gen que codifica los receptores AT 2, sugieren su participación en los procesos de crecimiento y maduración, incluida la proliferación y diferenciación celular, el desarrollo de tejidos embrionarios y la formación de conductas exploratorias.

Los receptores AT 2 se encuentran en el corazón, los vasos sanguíneos, las glándulas suprarrenales, los riñones, algunas áreas del cerebro, los órganos reproductivos, incl. en el útero, en los folículos ováricos atrésicos y también en las heridas de la piel. Se ha demostrado que la cantidad de receptores AT 2 puede aumentar con daño tisular (incluidos los vasos sanguíneos), infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. Se supone que estos receptores pueden estar implicados en los procesos de regeneración tisular y muerte celular programada (apoptosis).

Estudios recientes muestran que los efectos cardiovasculares de la angiotensina II mediados por los receptores AT 2 son opuestos a los efectos causados ​​por la estimulación de los receptores AT 1 y se expresan relativamente débilmente. La estimulación de los receptores AT 2 se acompaña de vasodilatación, inhibición del crecimiento celular, incl. supresión de la proliferación celular (células endoteliales y del músculo liso de la pared vascular, fibroblastos, etc.), inhibición de la hipertrofia de los cardiomiocitos.

Actualmente no se comprende completamente el papel fisiológico de los receptores de angiotensina II tipo 2 (AT 2) en humanos y su relación con la homeostasis cardiovascular.

Se han sintetizado antagonistas altamente selectivos del receptor AT 2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), que se utilizan en estudios experimentales del SRAA.

Otros receptores de angiotensina y su papel en humanos y animales han sido poco estudiados.

Los subtipos de receptores AT 1, AT 1a y AT 1b, que difieren en su afinidad por los agonistas peptídicos de la angiotensina II (estos subtipos no se encontraron en humanos) se aislaron de un cultivo celular de mesangio de rata. El subtipo del receptor AT 1c, cuyo papel fisiológico aún no está claro, se aisló de la placenta de rata.

Los receptores AT 3 con afinidad por la angiotensina II se encuentran en las membranas neuronales; su función se desconoce. Los receptores AT 4 se encuentran en las células endoteliales. Al interactuar con estos receptores, la angiotensina IV estimula la liberación del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 desde el endotelio. Los receptores AT 4 también se encuentran en las membranas de las neuronas, incl. en el hipotálamo, presumiblemente en el cerebro, median funciones cognitivas. Además de la angiotensina IV, la angiotensina III también tiene tropismo por los receptores AT 4.

Los estudios a largo plazo del RAAS no sólo revelaron la importancia de este sistema en la regulación de la homeostasis, en el desarrollo de la patología cardiovascular y la influencia en las funciones de los órganos diana, entre los cuales los más importantes son el corazón, los vasos sanguíneos, riñones y cerebro, pero también condujo a la creación de fármacos que actúan intencionalmente en partes individuales del RAAS.

La base científica para la creación de fármacos que actúan bloqueando los receptores de angiotensina fue el estudio de los inhibidores de angiotensina II. Los estudios experimentales muestran que los antagonistas de la angiotensina II capaces de bloquear su formación o acción y, por tanto, reducir la actividad del SRAA, son inhibidores de la formación de angiotensinógeno, inhibidores de la síntesis de renina, inhibidores de la formación o actividad de la ECA, anticuerpos, antagonistas de los receptores de angiotensina, incluidos los sintéticos. compuestos no peptídicos, que bloquean específicamente los receptores AT 1, etc.

El primer bloqueador del receptor de angiotensina II introducido en la práctica terapéutica en 1971 fue la saralazina, un compuesto peptídico similar en estructura a la angiotensina II. Saralazin bloqueó el efecto presor de la angiotensina II y disminuyó el tono de los vasos periféricos, redujo el contenido de aldosterona en plasma y disminuyó la presión arterial. Sin embargo, a mediados de los años 70, la experiencia con el uso de saralazina demostró que tiene propiedades agonistas parciales y, en algunos casos, produce un efecto poco predecible (en forma de hipotensión excesiva o hipertensión). Al mismo tiempo, se manifestó un buen efecto hipotensor en condiciones asociadas con niveles altos de renina, mientras que en el contexto de niveles bajos de angiotensina II o con inyecciones rápidas, la presión arterial aumentó. Debido a la presencia de propiedades agonistas, así como a la complejidad de la síntesis y la necesidad de administración parenteral, la saralazina no ha recibido un uso práctico amplio.

A principios de los años 90, se sintetizó el primer antagonista del receptor AT 1 selectivo no peptídico, eficaz cuando se toma por vía oral: losartán, que recibió un uso práctico como agente antihipertensivo.

Actualmente, en la práctica médica mundial se utilizan o se están realizando ensayos clínicos varios bloqueadores AT 1 sintéticos no selectivos de péptidos: valsartán, irbesartán, candesartán, losartán, telmisartán, eprosartán, olmesartán medoxomilo, azilsartán medoxomilo, zolarsartán, tazosartán (zolarsartán y tazosartán no son todavía registrado en Rusia).

Existen varias clasificaciones de antagonistas de los receptores de angiotensina II: según estructura química, características farmacocinéticas, mecanismo de unión a receptores, etc.

Según su estructura química, los bloqueadores del receptor AT 1 no peptídicos se pueden dividir en 3 grupos principales:

Derivados de bifeniltetrazol: losartán, irbesartán, candesartán, valsartán, tazosartán;

Compuestos de bifenilo distintos del tetrazol: telmisartán;

Compuestos que no son bifenilos ni tetrazol: eprosartán.

Según la presencia de actividad farmacológica, los bloqueadores de los receptores AT 1 se dividen en formas farmacéuticas activas y profármacos. Así, valsartán, irbesartán, telmisartán y eprosartán tienen actividad farmacológica, mientras que candesartán cilexetilo se activa sólo después de transformaciones metabólicas en el hígado.

Además, los bloqueadores AT 1 difieren según la presencia o ausencia de metabolitos activos. Losartán y tazosartán tienen metabolitos activos. Por ejemplo, el metabolito activo de losartán, EXP-3174, tiene un efecto más fuerte y duradero que losartán (la actividad farmacológica de EXP-3174 es de 10 a 40 veces mayor que la de losartán).

Según el mecanismo de unión a los receptores, los bloqueadores de los receptores AT 1 (así como sus metabolitos activos) se dividen en antagonistas de angiotensina II competitivos y no competitivos. Por tanto, losartán y eprosartán se unen de forma reversible a los receptores AT 1 y son antagonistas competitivos (es decir, en determinadas condiciones, por ejemplo, con un aumento del nivel de angiotensina II en respuesta a una disminución del volumen sanguíneo, pueden desplazarse de los sitios de unión ), mientras que valsartán, irbesartán, candesartán, telmisartán, así como el metabolito activo de losartán EXP-3174 actúan como antagonistas no competitivos y se unen de forma irreversible a los receptores.

El efecto farmacológico de los fármacos de este grupo se debe a la eliminación de los efectos cardiovasculares de la angiotensina II, incl. vasopresor.

Se cree que el efecto antihipertensivo y otros efectos farmacológicos de los antagonistas de los receptores de angiotensina II se consiguen de varias formas (una directa y varias indirectas).

El principal mecanismo de acción de los fármacos de este grupo está asociado con el bloqueo de los receptores AT 1. Todos ellos son antagonistas altamente selectivos del receptor AT 1. Se ha demostrado que su afinidad por los receptores AT 1 supera la de los receptores AT 2 miles de veces: para losartán y eprosartán más de mil veces, telmisartán - más de 3 mil, irbesartán - 8,5 mil, el metabolito activo de losartán EXP −3174 y candesartán - 10 mil, olmesartán - 12,5 mil, valsartán - 20 mil veces.

El bloqueo de los receptores AT 1 previene el desarrollo de los efectos de la angiotensina II mediados por estos receptores, lo que previene los efectos adversos de la angiotensina II sobre el tono vascular y se acompaña de una disminución de la presión arterial elevada. El uso prolongado de estos fármacos conduce a un debilitamiento de los efectos proliferativos de la angiotensina II sobre las células del músculo liso vascular, células mesangiales, fibroblastos, una disminución de la hipertrofia de los cardiomiocitos, etc.

Se sabe que en el proceso de regulación de la liberación de renina (según el principio de retroalimentación negativa) participan los receptores AT 1 de las células del aparato yuxtaglomerular de los riñones. El bloqueo de los receptores AT 1 provoca un aumento compensatorio de la actividad de la renina, un aumento en la producción de angiotensina I, angiotensina II, etc.

En condiciones de niveles elevados de angiotensina II en el contexto de bloqueo de los receptores AT 1, se manifiestan las propiedades protectoras de este péptido, realizadas mediante la estimulación de los receptores AT 2 y expresadas en vasodilatación, desaceleración de los procesos proliferativos, etc.

Además, en el contexto de niveles elevados de angiotensinas I y II, se forma angiotensina-(1-7). La angiotensina-(1-7) se forma a partir de la angiotensina I bajo la acción de la endopeptidasa neutra y de la angiotensina II bajo la acción de la prolil endopeptidasa y es otro péptido efector del SRAA, que tiene un efecto vasodilatador y natriurético. Los efectos de la angiotensina-(1-7) están mediados por los llamados receptores ATx, aún no identificados.

Estudios recientes sobre disfunción endotelial en la hipertensión sugieren que los efectos cardiovasculares de los bloqueadores de los receptores de angiotensina también pueden estar relacionados con la modulación endotelial y los efectos sobre la producción de óxido nítrico (NO). Los datos experimentales obtenidos y los resultados de estudios clínicos individuales son bastante contradictorios. Quizás, en el contexto del bloqueo de los receptores AT 1, aumenta la síntesis dependiente del endotelio y la liberación de óxido nítrico, lo que promueve la vasodilatación, reduce la agregación plaquetaria y reduce la proliferación celular.

Por tanto, el bloqueo específico de los receptores AT 1 permite un efecto antihipertensivo y organoprotector pronunciado. En el contexto del bloqueo de los receptores AT 1, se inhiben los efectos adversos de la angiotensina II (y la angiotensina III, que tiene afinidad por los receptores de angiotensina II) en el sistema cardiovascular y, presumiblemente, se manifiesta su efecto protector (al estimular AT 2 receptores), y el efecto también se desarrolla angiotensina-(1-7) mediante la estimulación de los receptores AT x. Todos estos efectos contribuyen a la vasodilatación y al debilitamiento del efecto proliferativo de la angiotensina II sobre las células vasculares y cardíacas.

Los antagonistas del receptor AT 1 pueden atravesar la barrera hematoencefálica e inhibir la actividad de los procesos mediadores en el sistema nervioso simpático. Al bloquear los receptores presinápticos AT 1 de las neuronas simpáticas del sistema nervioso central, inhiben la liberación de norepinefrina y reducen la estimulación de los receptores adrenérgicos en el músculo liso vascular, lo que conduce a la vasodilatación. Los estudios experimentales muestran que este mecanismo adicional de acción vasodilatadora es más característico del eprosartán. Los datos sobre el efecto de losartán, irbesartán, valsartán, etc. sobre el sistema nervioso simpático (que se manifestó en dosis superiores a las terapéuticas) son muy contradictorios.

Todos los bloqueadores de los receptores AT 1 actúan gradualmente, el efecto antihipertensivo se desarrolla suavemente, varias horas después de tomar una dosis única, y dura hasta 24 horas. Con el uso regular, generalmente se logra un efecto terapéutico pronunciado después de 2 a 4 semanas (hasta 6 semanas) de tratamiento.

Las características farmacocinéticas de este grupo de fármacos hacen que su uso sea conveniente para los pacientes. Estos medicamentos se pueden tomar con o sin alimentos. Una sola dosis es suficiente para proporcionar un buen efecto hipotensor durante todo el día. Son igualmente eficaces en pacientes de diferentes sexos y edades, incluidos pacientes mayores de 65 años.

Los estudios clínicos muestran que todos los bloqueadores de los receptores de angiotensina tienen un alto efecto antihipertensivo y organoprotector pronunciado y son bien tolerados. Esto permite su uso, junto con otros fármacos antihipertensivos, para el tratamiento de pacientes con patología cardiovascular.

La principal indicación para el uso clínico de bloqueadores de los receptores de angiotensina II es el tratamiento de la hipertensión arterial de diversa gravedad. Es posible la monoterapia (para la hipertensión arterial leve) o en combinación con otros fármacos antihipertensivos (para las formas moderadas y graves).

Actualmente, según las recomendaciones de la OMS/ISH (Sociedad Internacional de Hipertensión), se da preferencia a la terapia combinada. La opción más racional para los antagonistas de los receptores de angiotensina II es su combinación con diuréticos tiazídicos. La adición de un diurético en dosis bajas (por ejemplo, 12,5 mg de hidroclorotiazida) puede aumentar la eficacia de la terapia, como lo confirman los resultados de estudios multicéntricos aleatorizados. Se han creado medicamentos que incluyen esta combinación: Gizaar (losartán + hidroclorotiazida), Co-diovan (valsartán + hidroclorotiazida), Coaprovel (irbesartán + hidroclorotiazida), Atacand Plus (candesartán + hidroclorotiazida), Micardis Plus (telmisartán + hidroclorotiazida), etc. .

Varios estudios multicéntricos (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) han demostrado la eficacia del uso de determinados antagonistas del receptor AT 1 en la ICC. Los resultados de estos estudios son controvertidos, pero en general indican una alta eficacia y una mejor tolerabilidad (en comparación con los inhibidores de la ECA).

Los resultados de estudios experimentales y clínicos indican que los bloqueadores de los receptores AT 1 no solo previenen los procesos de remodelación cardiovascular, sino que también provocan el desarrollo inverso de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI). En particular, se demostró que con la terapia a largo plazo con losartán, los pacientes mostraban una tendencia a disminuir el tamaño del ventrículo izquierdo en sístole y diástole y un aumento de la contractilidad del miocardio. Se observó regresión de la HVI con el uso prolongado de valsartán y eprosartán en pacientes con hipertensión arterial. Se ha demostrado que algunos bloqueadores de los receptores AT 1 mejoran la función renal, incluido. en nefropatía diabética, así como indicadores de hemodinámica central en ICC. Hasta el momento, las observaciones clínicas sobre el efecto de estos fármacos en los órganos diana son pocas, pero la investigación en esta área continúa activamente.

Las contraindicaciones para el uso de bloqueadores de los receptores de angiotensina AT 1 son la hipersensibilidad individual, el embarazo y la lactancia.

Los datos obtenidos de experimentos con animales indican que los medicamentos que tienen un efecto directo sobre el SRAA pueden causar daño al feto, la muerte del feto y del recién nacido. El efecto sobre el feto es especialmente peligroso en el segundo y tercer trimestre del embarazo, porque Es posible el desarrollo de hipotensión, hipoplasia craneal, anuria, insuficiencia renal y muerte del feto. No hay indicaciones directas del desarrollo de tales defectos cuando se toman bloqueadores de los receptores AT 1; sin embargo, los medicamentos de este grupo no deben usarse durante el embarazo y, si se detecta embarazo durante el tratamiento, se debe suspender su uso.

No hay información sobre la capacidad de los bloqueadores de los receptores AT 1 para penetrar en la leche materna de las mujeres. Sin embargo, en experimentos con animales se encontró que penetran en la leche de ratas lactantes (en la leche de ratas se encuentran concentraciones significativas no solo de las sustancias en sí, sino también de sus metabolitos activos). En este sentido, los bloqueadores de los receptores AT 1 no se utilizan en mujeres lactantes y, si la madre necesita terapia, se interrumpe la lactancia.

Se debe evitar el uso de estos fármacos en la práctica pediátrica ya que no se ha determinado la seguridad y eficacia de su uso en niños.

Existen varias limitaciones para el tratamiento con antagonistas del receptor de angiotensina AT 1. Se debe tener precaución en pacientes con volumen sanguíneo reducido y/o hiponatremia (durante el tratamiento con diuréticos, limitación de la ingesta de sal con la dieta, diarrea, vómitos), así como en pacientes en hemodiálisis, porque Puede desarrollarse hipotensión sintomática. Es necesaria una evaluación de la relación riesgo/beneficio en pacientes con hipertensión renovascular causada por estenosis de la arteria renal bilateral o estenosis de la arteria renal de un solo riñón, porque la inhibición excesiva del SRAA en estos casos aumenta el riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. Usar con precaución en estenosis aórtica o mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva. En presencia de insuficiencia renal, es necesario controlar los niveles séricos de potasio y creatinina. No se recomienda su uso en pacientes con hiperaldosteronismo primario, porque en este caso, los fármacos que inhiben el SRAA son ineficaces. No hay datos suficientes sobre el uso en pacientes con enfermedad hepática grave (p. ej., cirrosis).

Los efectos secundarios de los antagonistas de los receptores de angiotensina II que se han informado hasta ahora suelen ser leves, transitorios y rara vez justifican la interrupción del tratamiento. La incidencia total de efectos secundarios es comparable a la del placebo, lo que se confirma con los resultados de estudios controlados con placebo. Los efectos adversos más habituales son dolor de cabeza, mareos, debilidad general, etc. Los antagonistas de los receptores de angiotensina no afectan directamente el metabolismo de la bradicinina, la sustancia P y otros péptidos y, por tanto, no provocan tos seca, que suele aparecer durante tratamiento con inhibidores de la ECA.

Al tomar medicamentos de este grupo, no se produce el efecto de la hipotensión de la primera dosis, que ocurre cuando se toman inhibidores de la ECA, y la abstinencia repentina no se acompaña del desarrollo de hipertensión de rebote.

Los resultados de estudios multicéntricos controlados con placebo muestran una alta eficacia y buena tolerabilidad de los antagonistas del receptor de angiotensina II AT 1. Sin embargo, hasta ahora su uso está limitado por la falta de datos sobre las consecuencias a largo plazo del uso. Según los expertos de la OMS/ITF, su uso para el tratamiento de la hipertensión arterial es aconsejable en caso de intolerancia a los inhibidores de la ECA, en particular, en caso de antecedentes de tos causada por inhibidores de la ECA.

Actualmente se están llevando a cabo numerosos estudios clínicos, incl. y estudios multicéntricos dedicados al estudio de la eficacia y seguridad del uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II, su efecto sobre la mortalidad, duración y calidad de vida de los pacientes y comparación con antihipertensivos y otros fármacos en el tratamiento de la hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica. , aterosclerosis, etc.

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