Toda la verdad sobre la aspirina: desde la corteza de sauce hasta el pasado Nobel de heroína. ¿Cómo surgió la aspirina?
Aspirina es el nombre coloquial del ácido acetilsalicílico. Hoy en día, este medicamento está incluido en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y en la lista de medicamentos vitales y esenciales en Rusia.
Pero en la era anterior a la aspirina, la mayoría de las enfermedades no tenían tratamiento y a menudo se referían a ellas con una sola palabra: "fiebre", y solo las decocciones de hierbas y los costosos opiáceos no siempre efectivos y lejos de ser de acción rápida podían aliviar el sufrimiento y aliviar el dolor.
corteza de sauce
Sólo a finales del siglo XVIII se descubrió la salicina, el elemento responsable de los efectos terapéuticos de la decocción de corteza de sauce, que tenía un potente efecto antipirético. Pero la salicina también era cara debido a la complejidad de su producción, y el ácido salicílico funcionó peor y tuvo un fuerte efecto secundario: destruyó el tracto gastrointestinal del paciente.
Así, los científicos se enfrentaron a la tarea de crear un remedio universal para la fiebre y el dolor, cuyo coste fuera asequible para muchos.El ácido acetilsalicílico fue sintetizado por primera vez por un científico francés. Carlos Federico Gerard en 1853, la misma corteza de sauce sirvió de base. Pero en los laboratorios de Bayer se creó el ácido acetilsalicílico en una forma adecuada para uso médico. 10 de agosto de 1897 químico alemán Félix Hoffmann dijo a sus colegas - Arthur Eichengrün, doctor Karl Duisberg y el profesor Heinrich Dreser, que dirigió el departamento de investigación de la empresa, dijo que logró obtener ácido acetilsalicílico.
Los ensayos clínicos duraron un año y medio. De hecho, la aspirina se convirtió en marca oficial de Bayer el 6 de marzo de 1899.
Según las leyes del Imperio Alemán de la época, los compuestos químicos no estaban sujetos a patentes, pero se podía registrar una marca única. Por eso, se inventó la palabra “aspirina” para nombrar el nuevo fármaco. "A" se tomó de "acetilo", "spir" del nombre latino de la hierba reina de los prados - spirea, rica en salicina, "en" - como terminación típica de una palabra que denota una droga.
Al principio, la aspirina se vendía en forma de polvo, y desde 1904, en forma de tabletas, y desde 1915, sin receta. La aspirina, al ser económica, eficaz y relativamente inofensiva, rápidamente se convirtió en el analgésico más popular.
Historias y destinos
Hasta los años 30 se creía que la gran medicina era fruto del trabajo colectivo de los “especialistas de Bayer”. Pero la justicia histórica es que el descubrimiento de Felix Hoffmann se basó en el trabajo de científicos predecesores: el francés. Carlos Gerhardt y un ingles Alder Wright. Tras el triunfal descubrimiento de la aspirina, Hoffman trabajó para Bayer toda su vida. Más triste fue la suerte de su jefe, Heinrich Dreser.
Trabajando en el proceso de conversión del ácido salicílico en ácido acetilsalicílico, Hoffmann realizó experimentos sobre la acilación de la morfina, lo que dio como resultado la heroína medicinal. Estaba destinado a ser utilizado como un potente analgésico, pero los efectos secundarios del consumo de heroína se hicieron evidentes de inmediato. A pesar de ello, fue Heinrich Dreser quien se convirtió oficialmente en el primer adicto a la heroína, divulgador de la nueva droga y su primera víctima: murió de un paro cardíaco en 1924.Arthur Eichengrün fue a un campo de concentración en 1944 y 5 años después, antes de su muerte, publicó un artículo dedicado al 50 aniversario de la aspirina, en el que se atribuía a sí mismo la invención de la aspirina. El debate sobre quién fue exactamente el verdadero inventor de la aspirina no disminuyó durante mucho tiempo después de la publicación de este artículo.
De la fiebre y el dolor, para el corazón y para los niños.
Inicialmente sólo se conocía el efecto antipirético de la aspirina, pero posteriormente se descubrieron sus propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Después de la Segunda Guerra Mundial, el médico californiano Lawrence Craven descubrió experimentalmente que la aspirina reducía significativamente el riesgo de enfermedades cardíacas. Hoy en día, la mayoría de las aspirinas se utilizan precisamente para este propósito: prevenir enfermedades cardiovasculares.
En 1952, se introdujo una concentración suave de aspirina para bebés y, en 1969, se incluyeron tabletas de aspirina en los botiquines de primeros auxilios de los astronautas del Apolo.La actividad de investigación sobre las propiedades de la aspirina continúa hasta el día de hoy. Así, según una investigación del profesor Peter Rothwell de la Universidad de Oxford, la ingesta regular de ácido acetilsalicílico reduce en un 10% el riesgo de desarrollar cáncer de próstata a 20 años, un 30% de cáncer de pulmón, un 40% de cáncer de intestino y un 40% de cáncer de pulmón. esófago y garganta en un 60%.
Según investigadores de la Universidad de Alabama (EE.UU.) y la Universidad de Ottawa (Canadá), la aspirina también reduce el riesgo de desarrollar cáncer de hígado. Aquellos sujetos que tomaron aspirina durante 10 años tenían menos probabilidades de sufrir carcinoma hepatocelular y un 45% menos de probabilidades de morir por enfermedad hepática crónica.
Los científicos de la Universidad de Australia Occidental en Perth dicen que la aspirina ayuda a las personas mayores a combatir la depresión. Y los especialistas holandeses del Instituto de Neurociencia y del Centro Médico Académico han descubierto que tomar aspirina diariamente para prevenir enfermedades cardíacas conlleva pérdida de visión para las personas mayores. El riesgo se duplica en comparación con quienes no toman aspirina. Pero los beneficios de la aspirina en la prevención de enfermedades cardíacas se consideran más importantes que el daño que causa a los ojos.
Instrucciones de uso
Hoy en día, la aspirina se utiliza como antipirético y analgésico, como medio para prevenir ataques cardíacos y trombosis, en el tratamiento complejo de determinadas enfermedades, por ejemplo en ginecología. La aspirina se utiliza mucho para combatir los síntomas de la resaca.
Dosis diaria segura de aspirina: 4 g por día. Puede tomar el medicamento sólo después de las comidas y beberlo con suficiente agua.
Pero la aspirina nunca debe usarse sin control y sin prescripción médica. Una sobredosis provoca patologías graves de los riñones, el cerebro, los pulmones y el hígado; los primeros síntomas de una sobredosis son sudoración, tinnitus y pérdida de audición, hinchazón, piel y otras reacciones alérgicas. Tomar aspirina a diario puede provocar hemorragia gastrointestinal o incluso cerebral.
Aspirina(ácido acetilsalicílico) es un fármaco salicilato que se utiliza a menudo como analgésico para aliviar dolores y dolencias menores, como antipirético para reducir la fiebre y como fármaco antiinflamatorio. La aspirina también tiene un efecto antiplaquetario al inhibir la producción de tromboxano, que une las moléculas de plaquetas en circunstancias normales para crear un parche en las paredes de los vasos sanguíneos dañados. Debido a que el parche de plaquetas puede volverse demasiado grande y también bloquear el flujo sanguíneo, tanto a nivel local como posterior, la aspirina también se usa a largo plazo en dosis bajas para prevenir ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y coágulos sanguíneos en personas del grupo con alto riesgo de coágulos sanguíneos. . Además, se ha descubierto que se puede administrar aspirina en dosis bajas inmediatamente después de un ataque cardíaco para reducir el riesgo de muerte del tejido cardíaco o de infarto de miocardio recurrente. Además, puede resultar eficaz para prevenir ciertos tipos de cáncer, especialmente el cáncer colorrectal.
...utilizado como una alternativa no adictiva a las drogas. Entre los representantes más conocidos de esta clase de medicamentos se encuentran el ibuprofeno y el naproxeno, que se venden sin receta en la mayoría de los países. El paracetamol (acetaminofén) generalmente no se considera un AINE porque...Los principales efectos secundarios de la aspirina son úlceras gastrointestinales, sangrado de estómago y tinnitus, especialmente en dosis altas. En niños y adolescentes no se recomienda en caso de síntomas gripales o enfermedades virales por riesgo de síndrome de Reye.
La aspirina es parte de un grupo de medicamentos llamados antiinflamatorios no esteroides (AINE), pero tiene un mecanismo de acción diferente al de la mayoría de los demás AINE. Aunque éste y otros fármacos con estructura similar se denominan salicilatos, tienen efectos similares a otros AINE (antipiréticos, antiinflamatorios, analgésicos) e inhiben la misma enzima ciclooxigenasa (COX), la aspirina (aparte de otros salicilatos) lo hace de forma irreversible. manera y, a diferencia de otros, afecta más a la variante COX-1 que a la variante COX-2 de la enzima.
El ingrediente activo de la aspirina fue descubierto por primera vez en la corteza de sauce en 1763 por Edward Stone del Wadham College de la Universidad de Oxford. Descubrió el ácido salicílico, un metabolito activo de la aspirina. La aspirina fue sintetizada por primera vez en 1897 por el químico Felix Hoffmann de la empresa alemana Bayer. La aspirina es una de las drogas más utilizadas en el mundo, con un consumo estimado de 40.000 toneladas cada año. En los países donde la aspirina es una marca registrada de Bayer, el término genérico es ácido acetilsalicílico (AAS). Está incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS, una lista de los medicamentos más importantes necesarios en un sistema de atención sanitaria básica.
La aspirina parece brindar pocos beneficios a las personas con un riesgo reducido de sufrir un ataque cardíaco o un derrame cerebral, como aquellas sin antecedentes de estos o con condiciones preexistentes. A esto se le llama prevención primaria. Algunos estudios lo recomendaron caso por caso, mientras que otros sugirieron que los riesgos de otros eventos, como el sangrado gastrointestinal, eran lo suficientemente importantes como para superar cualquier beneficio potencial y desaconsejaron por completo el uso de aspirina como prevención primaria.
El uso del fármaco para la prevención se complica por el fenómeno de la resistencia a la aspirina. Para los pacientes con resistencia, la eficacia del fármaco se reduce, lo que puede provocar un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular. Algunos autores han propuesto regímenes de prueba para identificar pacientes resistentes a la aspirina u otros agentes antitrombóticos (p. ej., clopidogrel).
La aspirina también se ha propuesto como componente de un multifármaco para la prevención de enfermedades cardiovasculares.
Periodo postoperatorio
Las directrices de la Agencia de Investigación y Calidad de la Atención Médica de EE. UU. recomiendan tomar aspirina indefinidamente después de intervenciones coronarias percutáneas (ICP), como la colocación de un stent en la arteria coronaria. A menudo se utiliza en combinación con un inhibidor del receptor de ADP, como clopidogrel, prasugrel o ticagrelor, para prevenir los coágulos sanguíneos. Esto se llama terapia antiplaquetaria dual (DAPT). Las directrices de EE.UU. y la Unión Europea discrepan en cierta medida sobre el momento y las indicaciones en las que se debe continuar con esta terapia combinada después de la cirugía. Las directrices estadounidenses recomiendan DAPT durante al menos 12 meses después de la colocación del stent liberador de fármaco, mientras que las directrices de la UE recomiendan entre 6 y 12 meses. Sin embargo, están de acuerdo en que se puede continuar con la aspirina indefinidamente después de completar el DAPT.
Prevención de cáncer
Sobredosis de aspirina
Hay sobredosis aguda y crónica de aspirina. Cuando hablamos de intoxicación aguda, nos referimos a que se tomó una dosis grande. En el caso de una intoxicación crónica, hablamos de tomar dosis superiores a las habituales durante un periodo de tiempo determinado. La tasa de mortalidad por sobredosis aguda es del 2%. Es más probable que una sobredosis crónica sea mortal, con una tasa de mortalidad del 25%. En los niños, la sobredosis crónica puede ser particularmente grave. La toxicidad se trata mediante varios tratamientos potenciales, que incluyen carbón activado, dextrosa y solución salina intravenosas, bicarbonato de sodio y diálisis. El diagnóstico de intoxicación suele implicar la medición del salicilato plasmático, el metabolito activo de la aspirina, mediante métodos espectrofotométricos automatizados. Los niveles plasmáticos de salicilato generalmente oscilan entre 30 y 100 mg/L después de dosis terapéuticas habituales, 50-300 mg/L en pacientes que toman dosis altas y 700-1400 mg/L después de una sobredosis aguda. El salicilato también se produce por exposición al subsalicilato de bismuto, salicilato de metilo y salicilato de sodio.
Interacciones de aspirina
Se sabe que la aspirina interactúa con otras drogas. Por ejemplo, se sabe que la acetazolamida y el cloruro de amonio potencian los efectos de la intoxicación por salicilatos, y el alcohol también aumenta el sangrado gastrointestinal mediado por este tipo de fármacos. Se sabe que la aspirina desplaza una serie de fármacos de los sitios de unión a proteínas en la sangre, incluidos los fármacos antidiabéticos tolbutamida y clorpropamida, warfarina, metotrexato, fenitoína, probenecid, ácido valproico (además de interferir con la beta-oxidación, una parte importante del valproato). metabolismo) y otros AINE. Los corticosteroides también pueden disminuir las concentraciones de aspirina. El ibuprofeno puede antagonizar sus efectos antiplaquetarios utilizados para la cardioprotección y la prevención de accidentes cerebrovasculares. La actividad farmacológica de la espironolactona puede reducirse mediante la administración de aspirina, que se sabe que compite con la penicilina G por la secreción tubular renal. Además, puede inhibir la absorción de vitamina C.
Propiedades químicas
La aspirina se descompone rápidamente en soluciones de acetatos o acetato de amonio, citratos, carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos. Es estable en aire seco, pero se hidroliza gradualmente en contacto con la humedad en ácidos acético y salicílico. En una solución con álcalis, la hidrólisis avanza rápidamente y las soluciones transparentes resultantes pueden consistir enteramente en acetato y salicilato.
Propiedades físicas
La aspirina, un derivado acetilo del ácido salicílico, es una sustancia blanca, cristalina y ligeramente ácida con un punto de fusión de 136 ° C y un punto de ebullición de 140 ° C. Su constante de disociación ácida (pKa) es 3,5 a 25 ° C.
Síntesis
La síntesis de aspirina se clasifica como una reacción de esterificación. El ácido salicílico se trata con anhídrido acético, un derivado del ácido, lo que da como resultado una reacción química en la que el grupo hidroxilo del ácido salicílico se transforma en un grupo éster (R-OH → R-OCOCH3). Esta reacción produce aspirina y ácido acético, que se considera un subproducto de este proceso. El ácido sulfúrico (y a veces el ácido fosfórico) casi siempre se utiliza en pequeñas cantidades como catalizador. Normalmente, este método se utiliza en laboratorios de enseñanza de estudiantes.
Los productos que contienen altas concentraciones de aspirina a menudo huelen a vinagre porque puede degradarse mediante hidrólisis en condiciones de humedad, produciendo ácidos salicílico y acético.
Polimorfismo
En el desarrollo de ingredientes farmacéuticos, el polimorfismo, es decir, la capacidad de una sustancia de formar múltiples estructuras cristalinas, juega un papel importante. Muchos medicamentos reciben aprobación regulatoria para una sola forma cristalina o polimorfo. Durante mucho tiempo sólo se conoció una estructura cristalina de la aspirina. Desde 1960 se sospecha que puede tener una segunda forma cristalina. El esquivo segundo polimorfo fue descubierto por primera vez por Vishweshwar y sus colegas en 2005, y Bond et al. determinaron detalles estructurales finos. Después de intentar cocristalizar aspirina y levetiracetam en acetonitrilo caliente, se descubrió un nuevo tipo de cristal. La forma II es la única estable a 100 K y se transforma en la forma I a temperatura ambiente. Las dos moléculas salicílicas en la Forma I inequívoca forman dímeros centrosimétricos a través de grupos acetilo con el protón metilo (ácido) a enlaces de hidrógeno carbonilo, y cada molécula salicílica en la Forma II recientemente reportada forma enlaces de hidrógeno idénticos con dos moléculas vecinas en lugar de una. Con respecto a los enlaces de hidrógeno formados por grupos de ácido carboxílico, ambos polimorfos forman estructuras diméricas idénticas.
Mecanismo de acción de la aspirina.
En 1971 R.D. Vane, un farmacólogo británico que luego trabajó en el Royal College of Surgeons de Londres, descubrió que la aspirina suprimía la producción de prostaglandinas y tromboxanos. Por este descubrimiento recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1982 junto con S.K. Bergstrom y B.I. Samuelson. En 1984 obtuvo el título de Caballero Soltero.
Inhibición de prostaglandinas y tromboxanos.
La capacidad de la aspirina para suprimir la producción de prostaglandinas y tromboxanos se debe a su inactivación irreversible de la enzima ciclooxigenasa (COX; formalmente conocida como prostaglandina endoperóxido sintasa, PTGS), necesaria para la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. La aspirina actúa como un agente acilante, donde el grupo acetilo está unido covalentemente a un residuo de serina en el sitio activo de la enzima PTGS. Esto lo diferencia de otros AINE (p. ej., diclofenaco e ibuprofeno), que son inhibidores reversibles.
Dosis bajas del fármaco bloquean irreversiblemente la formación de tromboxano A2 en las plaquetas, produciendo un efecto inhibidor sobre la agregación plaquetaria durante la vida de las plaquetas afectadas (8-9 días). Esta propiedad antitrombótica hace que la aspirina sea útil para reducir la incidencia de ataques cardíacos. Una dosis de 40 mg por día fue capaz de inhibir la mayor parte de la liberación máxima de tromboxano A2 provocada de forma aguda, aunque la síntesis de prostaglandina I2 se vio ligeramente afectada. Sin embargo, para lograr una mayor inhibición, las dosis de aspirina deben ser mayores.
Las prostaglandinas, hormonas locales producidas en el cuerpo, tienen una variedad de efectos, incluida la transmisión de información sobre el dolor al cerebro, la modulación del termostato hipotalámico y la inflamación. Los tromboxanos son responsables de la agregación de plaquetas, que forman coágulos de sangre. Los ataques cardíacos son causados principalmente por coágulos de sangre y la aspirina en dosis bajas se considera una intervención médica eficaz para el infarto agudo de miocardio. Un efecto secundario indeseable del efecto antitrombótico del fármaco es que puede provocar un sangrado excesivo.
Inhibición de COX-1 y COX-2
Existen al menos dos tipos diferentes de ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2. La acción de la aspirina tiene como objetivo inhibir irreversiblemente la COX-1 y cambiar la actividad enzimática de la COX-2. Normalmente, la COX-2 produce prostanoides, la mayoría de los cuales son proinflamatorios. El PTGS2 modificado con aspirina produce lipoxinas, la mayoría de las cuales son antiinflamatorias. Se han desarrollado nuevos fármacos AINE, los inhibidores de la COX-2 (coxibs), para inhibir únicamente el PTGS2, con el objetivo de reducir la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales.
Sin embargo, algunos inhibidores nuevos de la COX-2, como el rofecoxib (Vioxx), se retiraron recientemente después de que surgiera evidencia de que los inhibidores de PTGS2 aumentan el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. Las células endoteliales que recubren los microvasos del cuerpo probablemente secretan PTGS2 y, mediante la inhibición selectiva de PTGS2, la producción de prostaglandinas (específicamente PGI2; prostaciclina) se suprime en relación con los niveles de tromboxano, ya que PTGS1 en las plaquetas permanece intacto. De este modo, se elimina el efecto protector anticoagulante de la PGI2, aumentando el riesgo de coágulos sanguíneos y ataques cardíacos asociados y otros problemas circulatorios. Como las plaquetas no tienen ADN, no pueden sintetizar nuevos PTGS, ya que la aspirina inhibe irreversiblemente la enzima, una diferencia importante con los inhibidores reversibles.
Mecanismos adicionales
Se ha demostrado que la aspirina tiene al menos tres modos de acción adicionales. Desacopla la fosforilación oxidativa en las mitocondrias del cartílago (y del hígado) mediante difusión desde el interior de la membrana como portador de protones hacia la matriz mitocondrial, donde se ioniza nuevamente para liberar protones. En resumen, la aspirina amortigua y transporta protones. Cuando se administran dosis altas, puede causar fiebre debido al calor generado por la cadena de transporte de electrones, en contraste con su efecto antipirético observado en dosis más bajas. Además, la aspirina provoca la formación de radicales NO en el organismo, que en ratones tenían un mecanismo independiente para reducir la inflamación. Esto resultó en una disminución de la adhesión de leucocitos, un paso importante en la respuesta inmune a las infecciones. Sin embargo, actualmente no hay pruebas suficientes que sugieran que la aspirina ayude a combatir las infecciones. La evidencia más reciente también sugiere que el ácido salicílico y sus derivados modulan la señalización a través de NF-kB. NF-κB, un complejo de factores de transcripción, desempeña un papel central en muchos procesos biológicos, incluida la inflamación.
La aspirina se descompone fácilmente en el cuerpo en ácido salicílico, que a su vez tiene efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos. En 2012, se descubrió que el ácido salicílico activa la proteína quinasa activada por AMP, y esto se ha propuesto como una posible explicación para algunos de los efectos tanto del ácido salicílico como de la aspirina. La parte acetilo de la molécula del fármaco no deja de tener sus propios fines. La acetilación de proteínas celulares es un fenómeno bien establecido en la regulación de la función de las proteínas a nivel postraduccional. Estudios recientes han demostrado que la aspirina es capaz de acetilar varios otros objetivos además de las isoenzimas COX. Estas reacciones de acetilación pueden explicar sus numerosos efectos hasta ahora inexplicables.
Acción hipotalámica-pituitaria-suprarrenal
Al igual que otros fármacos que afectan la síntesis de prostaglandinas, la aspirina tiene efectos profundos en la glándula pituitaria, lo que afecta indirectamente a otras hormonas y funciones fisiológicas. Se observaron efectos directos sobre la hormona del crecimiento, la prolactina y la TSH (con los correspondientes efectos sobre la T3 y la T4). La aspirina reduce los efectos de la vasopresina y mejora los efectos de la naloxona sobre la secreción de ACTH y cortisol en el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA), que se cree que ocurre a través de interacciones con prostaglandinas endógenas y su papel en la regulación del eje HPA.
Farmacocinética de la aspirina.
El ácido salicílico es un ácido débil y muy poca cantidad se ioniza en el estómago después de la administración oral. El ácido acetilsalicílico es poco soluble en condiciones gástricas ácidas, lo que puede retrasar la absorción de grandes dosis durante 8 a 24 horas. El aumento del pH y la mayor superficie del intestino delgado hacen que la aspirina se absorba más rápidamente en el intestino delgado, lo que a su vez permite que se disuelva más salicilato. Sin embargo, debido a este problema de solubilidad, se absorbe mucho más lentamente en caso de sobredosis y las concentraciones plasmáticas pueden continuar aumentando hasta 24 horas después de la administración.
Alrededor del 50-80% del ácido salicílico en la sangre está unido a la proteína albúmina, mientras que el resto permanece en un estado ionizado activo; la unión a proteínas depende de la concentración. La saturación de los sitios de unión da como resultado más salicilato libre y una mayor toxicidad. El volumen de distribución es de 0,1-0,2 l/g. Debido a la acidosis, el volumen de distribución aumenta debido a una mayor penetración de los salicilatos en los tejidos.
Hasta el 80% de las dosis terapéuticas de ácido salicílico se metabolizan en el hígado. Combinado con glicina forma ácido salicilúrico y con ácido glucurónico forma acilo salicílico y glucurónido fenólico. Estas vías metabólicas tienen capacidades limitadas. El ácido salicílico también se hidroxila a ácido gentísico en pequeñas cantidades. En dosis altas de salicilato, la cinética cambia del primer orden al orden cero a medida que las vías metabólicas se saturan y la excreción renal se vuelve cada vez más importante.
Los salicilatos se excretan del organismo principalmente por los riñones en forma de ácido salicílico (75%), ácido salicílico libre (10%), fenol salicílico (10%) y acilglucurónidos (5%), ácido gentísico (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
Historia de la aspirina
Desde la antigüedad, se sabe que los extractos de plantas, como la corteza de sauce y la espirea, cuyo ingrediente activo es el ácido salicílico, ayudan a aliviar los dolores de cabeza, los dolores y la fiebre. El padre de la medicina moderna, Hipócrates (c. 460-377 a. C.), dejó registros históricos que describen el uso de un polvo elaborado con corteza y hojas de sauce para ayudar con estos síntomas.
El químico francés Charles Frederic Gerhardt fue el primero en preparar ácido acetilsalicílico en 1853. En el curso de su trabajo sobre la síntesis y propiedades de diversos anhídridos de ácido, mezcló cloruro de acetilo con la sal sódica del ácido salicílico (salicilato de sodio). Siguió una reacción violenta y la masa fundida resultante pronto se solidificó. Como en aquel momento no existía una teoría estructural, Gerhardt llamó a su compuesto "anhídrido acético salicílico". Esta preparación de aspirina fue una de las muchas reacciones que Gerhardt llevó a cabo para sus informes sobre los anhídridos y que no prosiguió.
Seis años más tarde, en 1859, Von Gilm obtuvo ácido acetilsalicílico analíticamente puro (al que llamó ácido salicílico acetilado) mediante la reacción de ácido salicílico y cloruro de acetilo. En 1869, Schröder, Prinzhorn y Kraut repitieron la síntesis de Gerhardt (a partir de salicilato de sodio) y Von Gtlm (a partir de ácido salicílico) y concluyeron que ambas reacciones daban el mismo compuesto, el ácido acetilsalicílico. Fueron los primeros en asignarle la estructura correcta con un grupo acetilo unido a un oxígeno fenólico.
En 1897, los químicos que trabajaban para Bayer AG produjeron una versión modificada sintéticamente de la salicina, obtenida de una especie de reina de los prados. Filipéndula ulmaria(reina de los prados), que causaba menos molestias digestivas que el ácido salicílico puro. La identidad del químico principal de este proyecto es un tema de debate. Bayer afirma que el trabajo fue realizado por Felix Hoffmann, pero el químico judío Arthur Eichengrun afirmó más tarde que él era el investigador principal y que los registros de sus contribuciones fueron destruidos bajo el régimen nazi. El nuevo fármaco, oficialmente ácido acetilsalicílico, recibió el nombre de aspirina de Bayer AG, en honor al antiguo nombre botánico de reina de los prados, Espiraea ulmaria. En 1899, Bayer lo vendía en todo el mundo. El nombre "aspirina" deriva de "acetilo" y "Spirsäure", el antiguo nombre alemán del ácido salicílico. La aspirina ganó popularidad en la primera mitad del siglo XX debido a su supuesta eficacia como resultado de la pandemia de gripe española de 1918. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que la alta tasa de mortalidad por la influenza de 1918 se debió en parte a la aspirina, aunque esto es muy controvertido y no está ampliamente aceptado. La rentabilidad de la aspirina provocó una intensa competencia y proliferación de marcas y productos de aspirina, especialmente después de que expiró la patente estadounidense de Bayer en 1917.
La popularidad de la aspirina disminuyó tras la introducción en el mercado del paracetamol (acetaminofén) en 1956 y del ibuprofeno en 1969. En las décadas de 1960 y 1970, John Wayne y otros descubrieron el mecanismo de acción subyacente de la aspirina, y los ensayos clínicos y otros estudios de las décadas de 1960 a 1980. han establecido la eficacia de la aspirina como agente anticoagulante que reduce el riesgo de trastornos de la coagulación. Las ventas de aspirina aumentaron significativamente en las últimas décadas del siglo XX y se mantienen fuertes en el siglo XXI debido a su uso generalizado como tratamiento preventivo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.
Marca comercial
Como parte de las reparaciones de guerra especificadas en el Tratado de Versalles de 1919 tras la rendición de Alemania después de la Primera Guerra Mundial, la aspirina (junto con la heroína) perdió su estatus de marca registrada en Francia, Rusia, el Reino Unido y los Estados Unidos, donde se convirtió en un nombre genérico. Hoy en día, la aspirina es el nombre genérico en Australia, Francia, India, Irlanda, Nueva Zelanda, Pakistán, Jamaica, Colombia, Filipinas, Sudáfrica, el Reino Unido y Estados Unidos. La aspirina, con "A" mayúscula, sigue siendo una marca registrada de Bayer en Alemania, Canadá, México y más de 80 países más donde la marca es propiedad de Bayer, y utiliza ácido acetilsalicílico en todos los mercados, pero utiliza diferentes envases y aspectos físicos para cada uno. .
Usos veterinarios de la aspirina.
La aspirina a veces se usa para aliviar el dolor o como anticoagulante en medicina veterinaria, principalmente en perros y a veces en caballos, aunque en su lugar generalmente se usan medicamentos más nuevos con menos efectos secundarios.
Tanto los perros como los caballos son susceptibles a desarrollar efectos secundarios gastrointestinales asociados a los salicilatos, pero es un tratamiento útil para la artritis en perros mayores y algo tranquilizador en casos de laminitis en caballos. Ya no se utiliza habitualmente en casos de laminitis porque puede resultar contraproducente para el tratamiento.
La aspirina sólo debe utilizarse en animales bajo la supervisión directa de un veterinario. En particular, los gatos carecen de conjugados de glucurónido que ayudan en la excreción de aspirina, lo que hace que incluso dosis bajas sean potencialmente tóxicas.
¿La heroína y la aspirina tienen el mismo creador?
Federico Bayer
Friedrich Bayer nació en 1825. Era el único hijo varón de una familia de seis hijos. Su padre era tejedor y tintorero, y Bayer siguió sus pasos. En 1848 abrió su propio negocio de fabricación de pinturas, que rápidamente se convirtió en un éxito. En el pasado, todas las pinturas se elaboraban a partir de materiales orgánicos, pero en 1856 se descubrieron pinturas que podían fabricarse a partir de derivados del alquitrán de hulla, lo que provocó una revolución en la industria textil. 
Bayer y Friedrich Wescott (pintor jefe) vieron un gran potencial para el desarrollo de esta zona y en 1863 crearon su propia empresa de producción de pinturas, Friedrich Bayer et Compagnie.
La aspirina de Hoffman.
Bayer murió el 6 de mayo de 1880, mientras su empresa todavía se dedicaba al negocio del tinte de telas. La empresa siguió contratando químicos para desarrollar productos innovadores. 
e pinturas y productos, y en 1897 la suerte sonrió a uno de los químicos. Su nombre era Félix Hoffman.
Un químico persistente buscó una cura para el reumatismo de su padre. Y como resultado de experimentos con un producto de desecho de uno de los componentes de la pintura, pudo sintetizar químicamente una forma estable de polvo de ácido salicílico.
El compuesto se ha convertido en un ingrediente activo en muchos productos farmacéuticos llamados aspirina. El nombre proviene de “a” del acetilo y “spir” del nombre de la planta spirea (Filipendula ulmaria, también conocida como Spiraea ulmaria o reina de los prados), fuente de salicina.
Otra versión del origen del nombre era el nombre del santo patrón de todos los que sufren de dolor de cabeza, San Aspirino.
¡Este medicamento ya se utiliza desde hace 3500 años!
Sin embargo, Hoffman no fue el primero en descubrir y sintetizar la "aspirina". Cuarenta años antes, el químico francés Charles Gerhardt ya había sintetizado el ácido acetilsalicílico. En 1837, Gerhardt obtuvo buenos resultados, pero el procedimiento era complejo y requería mucho tiempo. Por lo tanto, decidió que esto no era práctico y pospuso los experimentos. Sin embargo, Gerhardt era muy consciente de las posibles posibilidades de tratamiento con ácido acetilsalicílico, ¡ya que se conocía desde hacía más de 3500 años!
A principios de 1800, el egiptólogo alemán Georg Ebers compró papiros a un vendedor ambulante egipcio.
Se sabe que el Papiro de Ebers contenía una colección de 877 recetas medicinales que se remontan al 2500 a. C. y recomendaba específicamente el uso de infusiones de mirto seco para aliviar el dolor lumbar reumático.
Ya en el año 400 a.C., Hipócrates, el padre de todos los médicos, recomendaba extraer un té de la corteza del sauce para tratar la fiebre y el dolor.
El ingrediente activo de este jugo que realmente alivia el dolor tal como lo conocemos hoy es el ácido salicílico.
Los científicos han confirmado que la parte amarga de la corteza del sauce es una fuente natural de la salicina química. Esta sustancia química se puede convertir en ácido salicílico. La aspirina es un miembro de esta familia de sustancias químicas que llevan el nombre de ésteres de ácido salicílico.
En China y Asia, entre los indios norteamericanos y las tribus sudafricanas, los efectos beneficiosos de las plantas que contienen ácido salicílico se conocen desde la antigüedad.
Avance y autoría.
Una de las primeras en intentar satisfacer la necesidad de un sustituto sintético de los antipiréticos naturales fue la empresa alemana Heyden Chemical Co, que en 1874 construyó su propia fábrica para la producción de ácido salicílico.
Sin embargo, aunque el ácido salicílico, extraído de la corteza del sauce, redujo el dolor, su efecto secundario fue una irritación grave del estómago y la boca. Los pacientes de aquella época se enfrentaban a una elección: salicina, inocua y cara (en 1877 en Londres costaba unos 50 peniques la onza) o ácido salicílico barato (5 peniques la onza), que entrañaba riesgos para el estómago.
El gran avance de Hoffman se produjo el 10 de agosto de 1897, cuando produjo la primera forma 100% químicamente pura de ácido acetilsalicílico, es decir. sin ácido salicílico natural.
El 6 de marzo de 1899, Bayer registró la aspirina como marca comercial. Pero todavía no está exento de problemas.
El vicedecano de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Strathclyde en Glasgow, el profesor Walter Sneader, presentó su versión de la autoría. Según él, el creador de la aspirina es Arthur Eichengrün, también químico de la empresa Bayer, pero de origen judío, a diferencia de Hoffman, de raíces arias. Cuando se publicó en una historia sobre un padre enfermo y escrita por Hoffman en 1934 en Alemania, esto era bastante relevante por razones bien conocidas.
La humanidad sigue utilizando hasta el día de hoy otros inventos de Eichengrün: películas ignífugas, tejidos, muebles de plástico y anticongelantes.
A pesar de la exitosa colaboración del científico con el mayor consorcio alemán en 1944, el químico de 76 años fue enviado al campo de concentración de Theresienstadt en la República Checa y sus bienes fueron confiscados. 
En 1945 fue liberado por unidades del Ejército Rojo. Y poco antes de su muerte (“horrorizado ante la sola idea de que la injusticia triunfaría durante medio siglo más”), en su artículo-testamento en Pharmazie, escribió el verdadero desarrollo de los acontecimientos. Eichengrün sobrevivió dos semanas a su artículo. Bayer AG no apoya esta versión del nacimiento de la aspirina.
Inicialmente, los logros de la empresa en 1899 recibieron certificados de comercialización sólo en los Estados Unidos. En Inglaterra y Alemania, otras empresas insistieron en su propia autoría.
Sin embargo, en ese momento prevaleció la evidencia escrita de Hoffman y la compañía también había patentado un proceso para producir aspirina en masa. Y decidió publicar un catálogo de 200 páginas de sus medicamentos, entre los que destacaba el nuevo producto, y enviarlo a 30.000 médicos en ejercicio en Europa. .
Y cuando Hoffman se jubiló en 1928, la aspirina era conocida en todo el mundo. A pesar de ello, el químico vivió hasta su muerte el 8 de febrero de 1946 en Suiza como un autor no reconocido.
¿La aspirina y la heroína tienen el mismo creador?
La aspirina fue el éxito más notable de Bayer, pero no el único. Unos días después de que Hoffman lograra sintetizar el ácido acetilsalicílico, produjo otro compuesto para el que la empresa Bayer tenía grandes planes. Hoy este descubrimiento es de dudoso valor.
Diacetilmorfina (o heroína), sustancia que también fue descubierta varias décadas antes por el químico inglés C.R.A. Wright. La heroína fue recomendada cautelosamente por los farmacéuticos durante la Primera Guerra Mundial, pero en 1931 había desaparecido de las listas de drogas en casi todos los países. En 1924 se aprobó en Estados Unidos una ley federal que prohibía su producción, venta y consumo.
Hechos adicionales.
Felix Hoffmann, nacido en Luisburgo en 1868. Realizó su investigación farmacéutica en la Universidad de Munich. El 1 de abril de 1894 se incorporó a Friedrich Bayer & Co. Tras el descubrimiento del ácido acetilsalicílico puro, se convirtió en jefe del departamento farmacéutico.
Al principio, la empresa de Friedrich Bayer sólo producía anilinas. Su fundador murió en 1880, sin saber que Bayer estaba destinada a convertirse en un gigante farmacéutico. En 1891, Bayer había introducido una gama de productos diferente. Hoy en día existen más de 10.000 productos.
En los años 30, un empleado de la empresa con (sorprendente coincidencia) el mismo apellido (Otto Bayer) inventó el poliuretano.
El microbiólogo alemán Gerhard Domagk (Bayer) descubrió junto con sus colegas el efecto terapéutico de las sulfonamidas. Este descubrimiento revolucionó la quimioterapia de las enfermedades infecciosas y le valió a Domagk el Premio Nobel en 1939.
Desde 1950 La aspirina se ha hecho conocida como un fármaco preventivo en la lucha contra las enfermedades cardíacas; en el 37,6% de los casos, las personas toman aspirina con esta capacidad (para aliviar los dolores de cabeza, solo en el 23,3%).
La aspirina también se utilizó en el espacio como parte del paquete de primeros auxilios de los astronautas estadounidenses del Apolo 11 (módulo lunar).
La empresa Bayer lucha constantemente contra los fabricantes “izquierdistas” de su famosa aspirina. Por eso la conocida aspirina “soviética” durante mucho tiempo se llamó ácido acetilsalicílico.
La aspirina, invención de científicos alemanes.La aspirina es muy común. y un remedio muy conocido entre los medicamentos. Este medicamento verdaderamente único, que ha conquistado el mundo entero, fue desarrollado en los laboratorios químicos de la fábrica de Bayer en 1897.
Aún se desconoce quién inventó exactamente la aspirina. de dos químicos de laboratorio: dos trabajadores discutieron entre ellos durante casi 50 años, pero hasta el final de sus vidas la cuestión quedó en el aire. Félix Hoffmann murió antes que su colega Arthur Eichengreen durante tres años, tal vez por eso Arthur Eichengreen creer en muchas fuentes inventor de la aspirina.
Félix Hoffmann
Arthur Eichengrun
La base de la aspirina es ácido salicílico., también era conocido mucho antes de que se inventara la aspirina sus propiedades analgésicas. En 1875, el ácido salicílico comenzó a producirse como medicamento. Pero esa droga tenía dos efectos secundarios: tenía un sabor intolerable y tenía un efecto bastante grave sobre la salud del estómago. Al actuar sobre las propiedades químicas del ácido salicílico, químicos alemanes logró erradicar los efectos secundarios y mejorar las propiedades del medicamento. Es gracias a estos dos alemanes, aspirina se ha convertido en una medicina verdaderamente popular.
Los inventores esperaban liberar aspirina., como analgésico fiable y de alta calidad. Pero con el tiempo, el medicamento mostró otras propiedades igualmente notables. Incluso cuando los científicos ya no estaban, la aspirina siguió descubriendo cada vez más nuevas indicaciones de uso.
Cada año se publican al menos 3.000 artículos científicos sobre el tema de la aspirina.
Para cotización: Laguta P.S., Karpov Yu.A. Aspirina: historia y modernidad // RMJ. 2012. N° 25. S. 1256
La activación plaquetaria y la posterior formación de trombos juegan un papel clave en el desarrollo y progresión de la mayoría de enfermedades cardiovasculares, por lo que no es de extrañar que los avances que se han producido en su tratamiento y prevención durante las últimas décadas estén asociados en gran medida al uso de diversos grupos. de fármacos antitrombóticos. La aspirina, cuya eficacia y seguridad ha sido confirmada por numerosos estudios controlados y metanálisis, se considera actualmente el "estándar de oro" de la terapia antitrombótica. Cada año se consumen aproximadamente 40.000 toneladas de aspirina en todo el mundo, y sólo en los Estados Unidos, más de 50 millones de personas toman más de 10 mil millones de tabletas de aspirina para prevenir enfermedades cardiovasculares. Además de las propiedades antiplaquetarias del fármaco, que se han conocido hace relativamente poco tiempo, la aspirina se utiliza desde hace mucho tiempo con éxito en la práctica clínica general debido a sus efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos. La historia del uso de la aspirina se remonta a muchos cientos e incluso miles de años y tiene una estrecha conexión con toda la cultura de la civilización humana.
Historia del descubrimiento de la aspirina.
Los papiros del antiguo Egipto que datan del año 1534 a. C. enumeran más de 700 preparaciones medicinales y herbarias como la planta más importante, tjeret o salix, conocida hoy como sauce. En el mundo antiguo, este remedio se utilizaba mucho como tónico general. Cientos de años después, en 1758 en Inglaterra, el reverendo Edward Stone publicó los resultados del primer estudio clínico sobre el uso de la corteza de sauce como tratamiento eficaz para pacientes con malaria. El comienzo del siglo XIX estuvo marcado por importantes avances en ciencia y tecnología. En 1828, Joseph Buchner, profesor de farmacología de la Universidad de Múnich, refinó productos de corteza de sauce e identificó el principio activo, al que llamó salicina. En 1838, el químico italiano Raffaele Piria sintetizó ácido salicílico a partir de salicina. A principios y mediados del siglo XIX, la salicina y el ácido salicílico se utilizaban ampliamente en toda Europa para tratar diversos dolores, fiebres e inflamaciones. Sin embargo, en aquella época los preparados de ácido salicílico tenían un sabor terrible y eran mal tolerados, con efectos secundarios gastrointestinales, lo que llevó a la mayoría de los pacientes a abandonar su uso. En 1852, Charles Gerchard determinó la estructura molecular del ácido salicílico, reemplazó el grupo hidroxilo por un grupo acetilo y sintetizó el ácido acetilsalicílico (AAS) por primera vez. Desafortunadamente, el compuesto resultante era inestable y no atrajo más atención por parte de los farmacólogos. Herman Kolbe tuvo más éxito en 1859, gracias a quien se hizo posible la producción industrial de ASA.
En 1897, el joven químico Felix Hoffmann de Friderich Bayer & Co desarrolló una forma estable y más conveniente de AAS, mientras intentaba minimizar los efectos secundarios del fármaco, y en 1899 el nuevo fármaco se lanzó al mercado con el nombre comercial de Aspirina. En aquella época, y durante más de 50 años, el AAS se utilizó exclusivamente como agente antiinflamatorio, antipirético y analgésico. El efecto del AAS sobre las plaquetas fue descrito por primera vez en 1954 por Bounameaux. En 1967, Quick descubrió que el AAS aumenta el tiempo de sangrado. Sin embargo, el efecto inhibidor del AAS sobre la síntesis de tromboxano no se conoció hasta los años 70 del siglo pasado. En 1971, Vane et al. Se publicó un trabajo ganador del Premio Nobel en el que se describía el efecto dosis-dependiente del AAS sobre la síntesis de prostaglandinas. Hemler et al. En 1976, se identificó y aisló el objetivo farmacológico de la aspirina, la enzima ciclooxigenasa (COX).
Mecanismo de acción
y dosis óptima de AAS
Según los conceptos modernos, el AAS acetila irreversiblemente el grupo hidroxilo en la posición 530 de la molécula de la enzima COX, que se presenta en dos formas de isoenzimas (COX-1 y COX-2) y cataliza la biosíntesis de prostaglandinas y otros eicosanoides. COX-1 es la forma principal de la enzima que se encuentra en la mayoría de las células y determina las funciones fisiológicas de las prostaglandinas, incluido el control de la perfusión tisular local, la hemostasia y la protección de la mucosa. La COX-2 se encuentra en el cuerpo en pequeñas cantidades, pero su nivel aumenta drásticamente bajo la influencia de diversos estímulos inflamatorios y mitogénicos. La COX-2 es entre 50 y 100 veces menos sensible a la acción del AAS que la COX-1, lo que explica que sus dosis antiinflamatorias sean significativamente mayores que las antitrombóticas. El efecto antiplaquetario del AAS se asocia con una inhibición irreversible de la COX-1 plaquetaria, lo que resulta en una disminución en la formación de tromboxano A2, uno de los principales inductores de la agregación, así como un potente vasoconstrictor liberado por las plaquetas tras su activación (Fig. .1).
La eficacia del AAS para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares se ha establecido en una amplia gama de dosis, desde 30-50 hasta 1500 mg/día. . En los últimos años, según las recomendaciones, el AAS se prescribe en pequeñas dosis, lo que es bastante razonable tanto desde el punto de vista farmacológico como clínico. Se ha demostrado que una dosis única de AAS de 160 mg es suficiente para suprimir casi por completo la formación de tromboxano A2 en las plaquetas, y el mismo efecto se consigue al cabo de unos días con una ingesta regular de 30-50 mg/día. (efecto acumulativo). Teniendo en cuenta que el AAS acetila la COX-1 en todos los tejidos, incluidas las células endoteliales, simultáneamente con una disminución en la síntesis de tromboxano A2, al menos en dosis altas, puede inhibir la formación de prostaciclina, un antiplaquetario y vasodilatador natural (Fig. 1). ).
Una disminución en la síntesis de prostaciclina en condiciones de supresión inadecuada de la formación de tromboxano A2 explica el efecto negativo de los inhibidores de la COX-2 (antiinflamatorios no esteroideos) sobre el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, los datos de los estudios clínicos no confirmaron un debilitamiento significativo del efecto antitrombótico cuando se utilizan dosis más altas de AAS. Cabe señalar que, a diferencia del tromboxano A2, en cuya síntesis el papel principal corresponde a la COX-1, ambas isoenzimas participan en la formación de prostaciclina. En este sentido, en pequeñas dosis (30-100 mg), el AAS, que bloquea solo la COX-1, provoca una disminución predominante en la formación de tromboxano A2, mientras que el nivel de prostaciclina permanece bastante alto debido a la preservación de la actividad de la COX-2. . Las plaquetas son células anucleadas que no pueden sintetizar proteínas. La inhibición irreversible de la COX-1 y la ausencia de posibilidad de resíntesis conduce al hecho de que el bloqueo de la formación de tromboxano A2 bajo la influencia de AAS persiste durante toda la vida de las plaquetas, durante 7 a 10 días, mientras que su efecto sobre la síntesis de prostaciclina es más corta y depende de la frecuencia de toma del fármaco. También es importante señalar que el mayor efecto del AAS sobre la COX-1 plaquetaria se produce en el sistema de circulación portal, por lo que el efecto antiplaquetario del fármaco no depende de su distribución en la circulación sistémica. Esto es precisamente lo que se asocia con la selectividad bioquímica de pequeñas dosis de AAS, lo que explica por qué su uso tiene un mayor efecto inhibidor sobre las plaquetas que sobre la pared vascular, donde se produce la formación de prostaciclina.
Actualmente, una dosis de AAS de 75-100 mg/día se considera suficiente para un uso a largo plazo. . En condiciones clínicas urgentes, como el síndrome coronario agudo o el accidente cerebrovascular isquémico agudo, cuando se requiere una inhibición rápida y completa de la activación plaquetaria dependiente del tromboxano A2, está indicado el uso de una dosis de carga de aspirina de 160 a 325 mg.
Prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares.
En 2002, se publicaron los resultados de un gran metanálisis que evaluaba la eficacia de los fármacos antiplaquetarios y que abarcaba 287 estudios de más de 200.000 pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones vasculares. Se ha demostrado que el uso de agentes antiplaquetarios reduce el riesgo total de eventos vasculares en aproximadamente 1/4, el de infarto de miocardio (IM) no mortal en 1/3, el de accidente cerebrovascular no mortal en 1/4 y el de muerte vascular en 1/6. Al mismo tiempo, hubo una disminución significativa en el riesgo absoluto de complicaciones vasculares en varios subgrupos, que ascendió a 36 por 1000 en personas que sufrieron un infarto de miocardio; 38 por 1.000 entre pacientes con infarto de miocardio agudo; 36 por 1000 en pacientes que han sufrido un ictus o accidente cerebrovascular transitorio; 9 por 1000 en personas con ictus agudo; 22 por 1000 entre pacientes con angina estable, aterosclerosis periférica y fibrilación auricular (Tabla 1). Nos gustaría enfatizar que más de 2/3 de esta información se obtuvo de estudios que utilizaron aspirina y que la efectividad de la terapia antiplaquetaria para cada una de las categorías de pacientes de alto riesgo se confirmó en estudios individuales controlados con placebo con una diferencia estadística obtenida para cada uno de los grupos. También cabe señalar que la aspirina se refiere principalmente al producto original de la empresa Bayer, para el cual se patentó el nombre Aspirina. Esta aclaración debe hacerse debido al hecho de que la mayoría de los resultados de grandes estudios y, en consecuencia, las recomendaciones internacionales se basaron precisamente en el uso de la forma original del medicamento y no en sus genéricos. En Rusia, un medicamento de Bayer con el nombre comercial Aspirin Cardio está registrado para el tratamiento y prevención de enfermedades cardiovasculares y está disponible en dosis de 100 y 300 mg.
Prevención primaria de enfermedades cardiovasculares.
La aspirina es el único fármaco antitrombótico recomendado actualmente para su uso en la prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares. El efecto del tratamiento con aspirina es tanto más evidente cuanto mayor es el riesgo de desarrollar complicaciones vasculares (Fig. 2). Esta circunstancia debe tenerse en cuenta al prescribir el medicamento a pacientes con un riesgo relativamente bajo de eventos vasculares, es decir, con fines de prevención primaria. La corrección de los principales factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares: dejar de fumar, normalizar los niveles de lípidos en sangre, estabilizar la presión arterial, en algunos casos es suficiente en estos pacientes, y el beneficio de una aspirina adicional no será tan grande.
En 2009, se publicaron los resultados de un gran metanálisis organizado por el International Antiplatelet Trials Group, que comparó la eficacia de la aspirina para la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares. Se seleccionaron para el análisis seis grandes estudios controlados sobre prevención primaria, incluidos 95.000 pacientes con riesgo bajo/moderado de desarrollar complicaciones vasculares (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study, Primary Prevention Project, Women's Health Study). . Hubo 16 estudios de prevención secundaria (6 estudios posteriores a un infarto de miocardio, 10 estudios de accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio) e incluyeron 17.000 pacientes de alto riesgo.
La reducción del riesgo de eventos vasculares en pacientes que tomaban aspirina en los estudios de prevención primaria fue del 12%, lo cual fue significativo (p = 0,0001) (Tabla 2). Sin embargo, en números absolutos, esta diferencia fue la siguiente: 1671 eventos en los que tomaban aspirina (0,51% por año) versus 1883 eventos en el grupo de control (0,57% por año). Por tanto, el beneficio mencionado anteriormente de tomar aspirina fue sólo del 0,07% anual. En comparación, en los ensayos de prevención secundaria, una reducción del 19% en el riesgo de eventos vasculares con aspirina estuvo acompañada por una diferencia absoluta del 6,7% y 8,2% (p<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
La reducción del número total de eventos vasculares en pacientes que tomaban aspirina se logró principalmente mediante una reducción de los eventos coronarios mayores (todos los IM, muerte por causas coronarias, muerte súbita) y los IM no mortales. Las reducciones proporcionales de eventos coronarios mayores e infarto de miocardio no fatal fueron similares en los ensayos de prevención primaria y secundaria, pero hubo diferencias significativas en valores absolutos: 0,06 (0,05)% por año en prevención primaria y 1 (0,66)% en prevención primaria. para prevención secundaria (Tabla 2).
La aspirina no afectó significativamente el número total de accidentes cerebrovasculares en los estudios de prevención primaria, pero sí redujo significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en un 14%. Al mismo tiempo, en estudios sobre prevención secundaria, la aspirina redujo significativamente el número total de accidentes cerebrovasculares en un 19%, incluidos los accidentes cerebrovasculares isquémicos en un 22%. La mayoría de los accidentes cerebrovasculares (84%) en los estudios de prevención secundaria ocurrieron de forma recurrente en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio. El número de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos aumentó durante el tratamiento con aspirina tanto en prevención primaria como secundaria: 116 frente a 89 (p = 0,05) y 36 frente a 19 (p = 0,07), respectivamente.
La prescripción de aspirina en prevención primaria no tuvo un efecto significativo sobre la incidencia de eventos coronarios fatales, accidentes cerebrovasculares fatales, mortalidad vascular y general. Al mismo tiempo, en estudios de prevención secundaria, la aspirina redujo la mortalidad vascular en un 9% (p-0,06) y la mortalidad general en un 10% (p = 0,02).
Cabe señalar que los estudios de prevención primaria presentados variaron ampliamente en términos de criterios de inclusión, características demográficas, número de participantes, riesgo de eventos vasculares en el grupo control, dosis de aspirina utilizadas y otros parámetros. Además, la mayoría de los participantes en los estudios de prevención primaria eran individuos con un riesgo anual bajo y muy bajo de desarrollar eventos vasculares, varias veces menor que en pacientes con lesiones vasculares existentes, lo que afectó la diferencia significativa en los valores absolutos de reducción del riesgo. de los indicadores estudiados.
El metanálisis también evaluó el riesgo de complicaciones vasculares y hemorragias graves entre los participantes en ensayos de prevención primaria. La presencia de cada uno de los siguientes factores: edad (por década), sexo masculino, diabetes, tabaquismo, aumento de la presión arterial media (en 20 mm Hg) se asoció no sólo con un mayor riesgo de eventos coronarios, sino también con el riesgo de complicaciones hemorrágicas (Tabla 3). Los autores del metanálisis creen que las recomendaciones existentes para el uso de aspirina con fines de prevención primaria no tienen en cuenta esta circunstancia en absoluto. La cuestión de prescribir aspirina se determina mediante una simple suma de factores de riesgo teniendo en cuenta la edad del paciente, mientras que se cree que el riesgo de complicaciones hemorrágicas es un valor constante e inmutable. Se destaca que la prescripción de aspirina debe realizarse de forma estrictamente individualizada y su uso no siempre está justificado, incluso en pacientes de riesgo medio. Según los resultados del metanálisis, el posible beneficio de tomar aspirina como prevención primaria en valores absolutos es solo 2 veces mayor que el riesgo de complicaciones hemorrágicas. Se ha estimado que el uso de aspirina en prevención primaria evitará el desarrollo de cinco eventos coronarios no mortales con un riesgo de tres hemorragias gastrointestinales y una intracraneal por cada 10.000 pacientes al año.
Efectos secundarios
Terapia con aspirina
En general, los pacientes toleran bien la aspirina, pero a veces su uso va acompañado del desarrollo de efectos secundarios (5-8%), cuya frecuencia y gravedad están relacionadas principalmente con la dosis del fármaco. Así, según los resultados de un metanálisis de 31 estudios aleatorizados controlados con placebo, la incidencia de hemorragia grave fue: en aquellos que tomaban dosis bajas (30-81 mg/día) de aspirina, menos del 1%, media (100 -200 mg/día) - 1,56 %, y alto (283-1300 mg/día) - más del 5%.
El mayor peligro son las complicaciones cerebrales (accidente cerebrovascular hemorrágico o hemorragia intracraneal) y el sangrado gastrointestinal, pero estas complicaciones son bastante raras. Un metaanálisis realizado por el Grupo Internacional de Ensayos Antiplaquetarios en 2002 encontró que la terapia antiplaquetaria se asoció con un aumento de 1,6 veces en las hemorragias graves. Al mismo tiempo, hubo un 22% más de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, pero su número absoluto en cada estudio no superó 1 por 1000 pacientes por año. Es importante destacar que la toma de medicamentos antiplaquetarios condujo a una reducción del 30 % en el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y el número total de accidentes cerebrovasculares disminuyó en un 22 %. La hipertensión arterial a veces se considera una contraindicación para tomar aspirina, porque Se cree que en este caso su uso se asocia con un mayor riesgo de hemorragia cerebral. Sin embargo, como lo mostraron los resultados del estudio NOT, el uso de pequeñas dosis de aspirina en pacientes con hipertensión arterial en el contexto de una terapia antihipertensiva seleccionada conduce a una reducción en el riesgo de desarrollar IM sin aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico.
Existen varios mecanismos para el desarrollo de hemorragia gastrointestinal asociada con la toma de aspirina. El primero se debe al principal efecto antitrombótico de la aspirina, es decir, la inhibición de la COX-1 plaquetaria. El segundo está asociado con el efecto de la aspirina sobre la síntesis de prostaglandinas en la mucosa gástrica y depende de la dosis del fármaco que se tome (ver Fig. 1). Por tanto, sería un error suponer que el uso de dosis incluso muy bajas (30-50 mg/día) de aspirina puede eliminar por completo el riesgo de hemorragia gastrointestinal grave. Sin embargo, se ha descubierto que el efecto ulcerogénico de la aspirina aumenta al aumentar la dosis del fármaco. Así, al comparar tres regímenes de administración de aspirina en dosis de 75, 150 y 300 mg/día. el riesgo relativo de desarrollar hemorragia gastrointestinal fue 2,3, 3,2, 3,9, respectivamente, es decir. El uso del fármaco en dosis mínimas se acompañó de una reducción del riesgo de desarrollar esta complicación en un 30 y 40% en comparación con dosis de aspirina de 150 y 300 mg/día.
Según los resultados de grandes estudios poblacionales, el riesgo de hemorragia gastrointestinal con dosis bajas de aspirina es comparable al riesgo asociado con otros fármacos antiplaquetarios y anticoagulantes. Los principales factores de riesgo para el desarrollo de hemorragia gastrointestinal con el uso prolongado de aspirina son: antecedentes de hemorragia gastrointestinal, uso combinado de antiinflamatorios no esteroides, anticoagulantes, corticosteroides, edad mayor de 60 años y especialmente mayor de 75 años. . Algunos estudios también consideran la presencia de Helicobacter pylori como un factor de riesgo. El riesgo de hemorragia gastrointestinal recurrente durante el tratamiento con aspirina en personas con antecedentes de hemorragia es del 15% en el transcurso de un año. El uso de inhibidores de la bomba de protones, misoprostil (un análogo sintético de la prostaglandina E2) y el tratamiento de Helicobacter pylori reducen significativamente la incidencia de hemorragia gastrointestinal en pacientes con alto riesgo de desarrollarla. Sin embargo, el uso habitual de fármacos antiulcerosos como tratamiento concomitante con la prescripción de aspirina no puede considerarse aceptable en la mayoría de los pacientes.
Sin embargo, el motivo más común para dejar de tomar aspirina es la gastropatía inducida por la aspirina, que se produce debido al efecto irritante de la aspirina sobre la mucosa gástrica al contacto directo, que puede manifestarse como diversas sensaciones de malestar en la zona abdominal, acidez de estómago, náuseas. , etc. Estos efectos se pueden reducir parcialmente reduciendo la dosis del fármaco, pero además, otra forma de mejorar la tolerabilidad subjetiva de la aspirina es utilizar sus formas más seguras. Entre ellos se incluyen los comprimidos de aspirina con cubierta entérica, cuyo contenido se libera en el intestino delgado sin dañar, por tanto, la mucosa gástrica.
Las formas entéricas solubles de Aspirin Cardio pueden mejorar significativamente la tolerabilidad del fármaco y reducir las manifestaciones de malestar gastrointestinal. Hay evidencia de estudios endoscópicos en los que la administración de formas entéricas de Aspirin Cardio causó un daño significativamente menor a la membrana mucosa del estómago y el duodeno en comparación con las formas convencionales del medicamento. La eficacia del uso de formas entéricas de Aspirina Cardio está confirmada por los resultados de grandes estudios en varios grupos de alto riesgo.
Problemas de la terapia con aspirina
y direcciones futuras
En los últimos años, el término "resistencia a la aspirina" se ha utilizado a menudo en la literatura médica, aunque actualmente no existe una definición claramente formulada de este concepto. Desde un punto de vista clínico, la resistencia a la aspirina significa el desarrollo de complicaciones trombóticas en el contexto de su uso regular. También indica la falta de capacidad de la aspirina para suprimir adecuadamente la producción de tromboxano A2, provocar un aumento del tiempo de hemorragia y afectar otros indicadores de la actividad funcional de las plaquetas en varios pacientes. Entre los posibles mecanismos que pueden influir en el efecto clínico de la Aspirina se consideran: polimorfismo y/o mutación del gen COX-1, formación de tromboxano A2 en macrófagos y células endoteliales vía COX-2, polimorfismo de los receptores plaquetarios IIb/IIIa, interacción con fármacos antiinflamatorios no esteroideos para unir las plaquetas a la COX-1, activación plaquetaria a través de otras vías que no están bloqueadas por la aspirina, etc.
La frecuencia de detección de resistencia a la aspirina varía mucho según la patología estudiada y el método de laboratorio utilizado para la determinación (del 5 al 65%). En varios pacientes, este efecto se observa inicialmente o aparece después de varios meses de uso regular de aspirina. Hay muy pocos estudios que hayan evaluado cómo la falta de efecto de la aspirina sobre los parámetros de laboratorio afecta el pronóstico clínico de la enfermedad cardiovascular. En algunos pacientes, aumentar la dosis de aspirina o agregar ácidos grasos insaturados omega-3 supera la resistencia a la aspirina in vitro, aunque el número de observaciones de este tipo es pequeño. El Grupo de Trabajo sobre Resistencia Antiplaquetaria opinó que “actualmente no hay evidencia suficiente para indicar que las pruebas/monitoreo de rutina de la función plaquetaria mientras se toman agentes antiplaquetarios puedan generar beneficios clínicamente significativos”. Las recomendaciones de la Sociedad Panrusa de Cardiología y la Sociedad Nacional de Aterotrombosis enfatizan que los medicamentos antiplaquetarios deben prescribirse de acuerdo con las indicaciones clínicas en dosis cuya eficacia esté documentada en grandes ensayos clínicos controlados.
Entre otras propiedades antitrombóticas de la aspirina, no relacionadas con la inhibición de la formación de tromboxano A2, se destacan su efecto sobre el sistema de fibrinólisis, la reducción de la formación de trombina, la mejora de la función endotelial y muchas otras. Sin embargo, estos efectos se observan, por regla general, con el uso de dosis altas de aspirina y no se ha establecido su importancia clínica.
Recientemente se ha discutido la posibilidad de la acción antineoplásica de la aspirina. En 2012, se publicaron datos de un metanálisis de 34 estudios que utilizaron aspirina (un total de 69.224 pacientes), en los que se disponía de información sobre las causas de la mortalidad no cardiovascular. Se descubrió que quienes tomaban aspirina tenían un riesgo significativamente menor de muerte por cáncer en un 15%. Se observó una reducción más evidente del riesgo de mortalidad por cáncer después de 5 años de tomar el fármaco (en un 37%). En un análisis separado de ocho estudios de prevención primaria, que incluyeron datos individuales de 25,570 pacientes, los beneficios observados de la aspirina se observaron independientemente de la dosis del medicamento, el sexo o el historial de tabaquismo, pero fueron más evidentes en los grupos de mayor edad (65 años y más). . Se obtuvieron resultados similares, pero menos espectaculares, en un gran estudio observacional realizado en Estados Unidos que incluyó a más de 100.000 pacientes inicialmente sanos. La reducción del riesgo de mortalidad por cáncer en pacientes que tomaban aspirina fue más modesta: del 8 al 16%, según el enfoque analítico utilizado. Aquellos que tomaron el medicamento durante más de cinco años y menos de cinco años tuvieron la misma reducción del riesgo.
Los datos del metanálisis anterior y los resultados de estudios observacionales indican un mayor efecto de la aspirina contra los tumores del tracto gastrointestinal, especialmente del colon y el recto. Los resultados presentados han provocado muchas críticas. Varios grandes estudios de prevención primaria, como el Women's Health Study y el Physicians Health Study, no informaron un efecto antineoplásico de la aspirina. Además, en los datos presentados no se analizó la duración real del uso de aspirina. El efecto de la dosis del fármaco no se ha establecido claramente, aunque el mecanismo de acción propuesto es la inhibición de la COX-2. Sin embargo, a pesar de todas las deficiencias obvias, la información obtenida parece extremadamente importante y necesita una seria confirmación en nuevos estudios de gran tamaño.
Conclusión
La aspirina tiene una larga historia de uso, pero hoy en día sigue siendo una de las drogas más populares. La eficacia clínica de la aspirina para reducir la incidencia de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte vascular en varios grupos de alto riesgo ha sido confirmada por los resultados de numerosos estudios controlados y metanálisis. Al mismo tiempo, el beneficio de su administración a pacientes con riesgo bajo y medio con fines de prevención primaria de eventos cardiovasculares no es tan obvio. Actualmente, se han organizado y se están realizando una serie de grandes estudios utilizando aspirina en prevención primaria entre varios grupos: en personas mayores, pacientes con diabetes mellitus sin manifestaciones clínicas de aterosclerosis, en personas con un riesgo medio de enfermedades cardiovasculares (10-20 % en 10 años ), en pacientes con factores de riesgo cardiovascular sometidos a cirugía no cardíaca. Al prescribir aspirina a cada paciente individual, es necesario sopesar los beneficios esperados y los posibles riesgos de dicha terapia. La necesidad de una terapia antitrombótica a largo plazo plantea dudas sobre su seguridad. Existen varios enfoques que pueden reducir significativamente la incidencia de efectos secundarios y garantizar el uso prolongado de aspirina. En primer lugar, se trata de la administración del fármaco en una dosis mínima (incluso cuando se usa en combinación con otros fármacos antitrombóticos), que ha demostrado su eficacia en una situación clínica particular. Hoy en día, se reconoce que una dosis de aspirina de 75 a 100 mg/día es suficiente para uso a largo plazo en pacientes con alto riesgo de complicaciones vasculares. Los inhibidores de la bomba de protones han demostrado ser eficaces para reducir la incidencia de hemorragia gastrointestinal en pacientes con alto riesgo de desarrollarla. Al mismo tiempo, es imposible recomendar la prescripción de estos medicamentos a todos los pacientes que toman aspirina. En estas condiciones, una tarea importante para garantizar una terapia con aspirina a largo plazo es el uso de sus formas más seguras. Las pruebas de rutina y el control de la función plaquetaria mientras se toma aspirina se consideran inapropiados. Actualmente se están estudiando activamente otras propiedades adicionales de la aspirina. “La aspirina es una droga asombrosa, pero nadie entiende cómo funciona”, escribió el New York Times en 1966, y parte de esta afirmación sigue siendo cierta hoy en día.
Literatura
1. Campbell CL, Smyth S. et. Alabama. Dosis de aspirina para la prevención de enfermedades cardiovasculares: una revisión sistemática // JAMA. 2007. vol. 297. pág. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. Aspirina. Un panorama terapéutico histórico y contemporáneo // Circulación. 2011. vol. 123. págs. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. Alabama. Diferentes ubicaciones intracelulares para la prostaglandina endoperóxido H sintasa-1 y -2 // J. Biol. Química. 1995. vol. 270. pág. 10902-10908.
4. Smith W.L. Biosíntesis de prostanoides y mecanismo de acción // Am. J. Physiol. 1992. vol. 263.F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Ciclooxigenasa-2-10 años después // JPET. 2002. vol. 300. págs. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Ciclooxigenasas 1 y 2 // Ann. Rdo. Farmacéutico. Toxico. 1998. vol. 38. págs. 97-120.
7. Patrono C. et. Alabama. Fármacos activos en plaquetas: relaciones entre dosis, eficacia y efectos secundarios. Séptima Conferencia ACCP sobre Terapia Antitrombótica y Trombolítica 2004 // Pecho. 2004. vol. 126. Pág. 234s-264s.
8. Patrono C. La aspirina como fármaco antiplaquetario // N. Engl. J. Med. 1994. vol. 330. págs. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. Alabama. ¿Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y los antiinflamatorios no esteroideos tradicionales aumentan el riesgo de aterotrombosis? Metanálisis de ensayos aleatorios // Br. Medicina. J. 2006. vol. 332. págs. 1302-1308.
10. McConnel H. Metanálisis colaborativo de ensayos aleatorios de terapia antiplaquetaria para la prevención de la muerte, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular en pacientes de alto riesgo // Br. Medicina. J. 2002. vol. 324. págs. 71-86.
11. Clarke RJ, Mayo G. et. Alabama. Supresión del tromboxano A2 pero no de la prostaciclina sistémica mediante aspirina de liberación controlada // N. Engl. J. Med. 1991. vol. 325. págs. 1137-1141.
12. McAdam BF, Catella-Lawson F. et. Alabama. Biosíntesis sistémica de prostaciclina por ciclooxigenasa-2: la farmacología humana de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 // Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU. 1999. vol. 96. págs. 272-277.
13. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Aspirina en enfermedades cardiovasculares. 1988. vol. 35. págs. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Cinética de la aspirina relacionada con la dosis: acetilación presistémica de la ciclooxigenasa plaquetaria // N. Engl. J. Med. 1984. vol. 311. págs. 1206-1211.
15. Documento de Consenso de Expertos sobre el uso de antiagregantes plaquetarios. El Grupo de Trabajo sobre el uso de agentes antiplaquetarios en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica de la Sociedad Europea de Cardiología // Eur. Corazón J. 2004. vol. 25. P.166-181.
16. Colaboración entre investigadores de antitrombóticos (ATT). Aspirina en la prevención primaria y secundaria de enfermedades vasculares: metanálisis colaborativo de datos de participantes individuales de ensayos aleatorios // Lancet. 2009. vol. 373. pág. 1849-1860.
17. Informe final sobre el componente de aspirina del Estudio de salud de los médicos en curso. Comité Directivo del Grupo de Investigación del Estudio de la Salud de los Médicos // N. Engl. J. Med. 1989. vol. 321. págs. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Ensayo aleatorizado de aspirina diaria profiláctica en médicos británicos // Br. Medicina. J. 1988. vol. 296. págs. 313-316.
19. Ensayo de prevención de trombosis: ensayo aleatorizado de anticoagulación oral de baja intensidad con warfarina y aspirina en dosis bajas en la prevención primaria de la cardiopatía isquémica en hombres con mayor riesgo. Marco de investigación de práctica general del Consejo de Investigación Médica // Lancet. 1998. vol. 351. págs. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Efectos de la reducción intensiva de la presión arterial y la aspirina en dosis bajas en pacientes con hipertensión: principales resultados del ensayo aleatorizado sobre el tratamiento óptimo de la hipertensión (HOT) // Lancet. 1988. vol. 351. pág. 1766-1862.
21. Grupo Colaborador del Proyecto de Prevención Primaria. Aspirina en dosis bajas y vitamina E en personas con riesgo cardiovascular: un ensayo aleatorio en práctica general // Lancet. 2001. vol. 357. págs. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. Alabama. Un ensayo aleatorizado de aspirina en dosis bajas en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares en mujeres // N. Engl. J. Med. 2005. vol. 352.
23. Pearson TA, Blair SN et. Alabama. Directrices de la AHA para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares: Actualización de 2002: Guía del panel de consenso para la reducción integral del riesgo en pacientes adultos sin enfermedades coronarias u otras enfermedades vasculares ateroscleróticas // Circulación. 2002. vol. 106. págs. 388-391.
24. Bueno J., Colin-Jones D. et al. Aspirina profiláctica y riesgo de hemorragia por úlcera péptica // Br. Medicina. J. 1995. vol. 310. págs. 827-830.
25. García Rodríguez L.A., Cattaruzzi C. et. Alabama. Riesgo de hospitalización por hemorragia del tracto gastrointestinal superior asociada con ketorolaco, otros fármacos antiinflamatorios y no esteroides, antagonistas del calcio y otros fármacos antihipertensivos // Arch. Interno. Medicina. 1998. vol. 158. págs. 33-39.
26. Lanza F.L. Directrices para el tratamiento y la prevención de úlceras inducidas por AINE // Am. J. Gastroente. 1998. vol. 93. págs. 2037-2046.
27. Chan FK, Chung SC et al. Prevención de hemorragia gastrointestinal superior recurrente en pacientes con infección por Helicobacter pylori que toman dosis bajas de aspirina o naproxeno // N. Engl. J. Med. 2001. vol. 344. págs. 967-973.
28. Lai K.C., Lam S.K. et al Lansoprazol para la prevención de recurrencias de complicaciones de úlceras por el uso prolongado de aspirina en dosis bajas // N. Engl. J. Med. 2002. vol. 346. pág. 2033-2038.
29. Damann H.G. Perfil de tolerabilidad gastroduodenal de AAS con recubrimiento entérico en dosis bajas // Gastroenter. En t. 1998. vol. 11. pág. 205:16.
30. Cole AT, Hudson N. et al. ¿Protección de la mucosa gástrica humana contra el recubrimiento entérico de aspirina o reducción de dosis? // Alimento. Farmacéutico. El r. 1999. vol. 13. P.187-193.
31. Grupo Colaborador del Proyecto de Prevención Primaria. Aspirina en dosis bajas y vitamina E en personas con riesgo cardiovascular: un ensayo aleatorio en práctica general // Lancet. 2001. vol. 357. págs. 89-95.
32. ISIS-4: un ensayo factorial aleatorio que evalúa captopril oral temprano, mononitrato oral y sulfato de magnesio intravenoso en 58.050 pacientes con sospecha de infarto agudo de miocardio // Lancet. 1995. vol. 345. págs. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Resistencia a la aspirina en enfermedades cardiovasculares: una revisión de la prevalencia, los mecanismos y la importancia clínica // Trombo. Hemosto. 2002. vol. 88. págs. 711-715.
34. Patrono C. Resistencia a la aspirina: definición, mecanismo y lecturas clínicas // J. Thromb. Hemosto. 2003. vol. 1. pág. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. et al. Asociación de resistencia a la aspirina definida en laboratorio con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes: una revisión sistemática y un metanálisis // Arch. Interno. Medicina. 2007. vol. 167. págs. 1593-1599.
36. Lev E.L., Solodky A. et al. Tratamiento de pacientes resistentes a la aspirina con ácidos grasos omega-3 versus aumento de la dosis de aspirina // J. Am. Col. Cardiol. 2010. vol. 55. págs. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. et al. EUR. Heart J. Variabilidad interindividual en la respuesta a los antiplaquetarios orales: documento de posición del grupo de trabajo sobre resistencia a los antiplaquetarios designado por la Sección de Intervenciones Cardiovasculares de la Sociedad Cardíaca Polaca, respaldado por el Grupo de Trabajo sobre Trombosis de la Sociedad Europea de Cardiología //EUR. Corazón J. 2009. vol. 30. págs. 426-435.
38. Sociedad Panrusa de Cardiólogos y Sociedad Nacional de Aterotrombosis. Terapia antitrombótica en pacientes con manifestaciones estables de aterotrombosis.
39. Rothwell P.M., Price J.F. et al. Efectos a corto plazo de la aspirina diaria sobre la incidencia del cáncer, la mortalidad y la muerte no vascular: análisis de la evolución temporal de los riesgos y beneficios en 51 ensayos controlados aleatorios // Lancet. 2012. vol. 379. págs. 1602-1612.
40. Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. et al. Efecto de la aspirina diaria sobre el riesgo a largo plazo de muerte por cáncer: análisis de datos de pacientes individuales de ensayos aleatorios // Lancet. 2011. vol. 377. págs. 31-41.
41. Jacobs E.J., Newton C.C. et al. Uso diario de aspirina y mortalidad por cáncer en una gran cohorte estadounidense // J. Natl. Instituto de Cáncer. 2012. vol. 104,10p.
