Tratamiento de la hiperlipoproteinemia

Terapia médica para reducir los lípidos

Hay cuatro grupos principales de fármacos hipolipemiantes: inhibidores de la GMC-CoA reductasa (estatinas), secuestradores de ácidos biliares, ácido nicotínico y fibratos. Probucol también tiene un cierto efecto, cuyo lugar en la gama de medicamentos para reducir los lípidos no está bien definido.

Los secuestradores de ácidos biliares y las estatinas tienen principalmente un efecto reductor del colesterol, los fibratos reducen predominantemente la hipertrigliceridemia y el ácido nicotínico reduce tanto el colesterol como los triglicéridos (tabla 8).

Tabla 8. Efecto de los fármacos hipolipemiantes sobre los niveles de lípidos

El objetivo principal del tratamiento es reducir el nivel de LDL-C para reducir el riesgo de enfermedad arterial coronaria (prevención primaria) o sus complicaciones (prevención secundaria). Al mismo tiempo, también es deseable la normalización de los niveles de TG, ya que la hipertrigliceridemia es uno de los factores de riesgo de enfermedad arterial coronaria (aunque menos importante que la hipercolesterolemia). En este sentido, uno de los factores importantes a la hora de elegir fármacos hipolipemiantes es su efecto sobre los niveles de TG. Se le considera normal<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000mg/dl). Las indicaciones para el nombramiento de varias clases de medicamentos hipolipemiantes, según el tipo de HLP, se presentan en la Tabla. 9.

Los secuestrantes de ácidos biliares, que no solo no reducen el nivel de TG, sino que incluso pueden aumentarlo significativamente, no se prescriben cuando se supera el límite superior de los TG normales (200 mg/dL). Las estatinas reducen los niveles de TG en un grado moderado (en un 8-10 %), por lo que no se prescriben habitualmente a pacientes con hipertrigliceridemia grave (> 400 mg/dl). El ácido nicotínico reduce los niveles de colesterol y TG. Los fibratos tienen la capacidad más pronunciada para corregir la hipertrigliceridemia, pero su efecto reductor del colesterol es inferior al de otras clases de fármacos reductores de lípidos.

Tabla 9. Indicaciones de fármacos hipolipemiantes

Por lo tanto, los secuestradores de ácidos biliares se caracterizan por las indicaciones de prescripción más estrechas, que se recomiendan exclusivamente para pacientes con HLP tipo IIa, ocurriendo en no más del 10% de todos los pacientes con HLP. Las estatinas están indicadas para pacientes con tipos de HLP tanto IIa como IIb, que representan al menos la mitad de todos los pacientes con HLP. El ácido nicotínico se puede administrar a brl con cualquier tipo de HLP. Los fibratos están destinados principalmente a la corrección de HLP tipo IIa y la extremadamente rara disbetalipoproteinemia (HLP tipo III). El nombramiento de la terapia lipotrópica médica para la hipertrigliceridemia aislada frecuente (HLP tipo IV) de acuerdo con los entornos modernos es la excepción, no la regla, y se recomienda solo para pacientes con un nivel muy alto de triglicéridos (> 1000 mg / dl) en para reducir el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda, y no SII.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)

Las estatinas son un grupo nuevo y más efectivo de medicamentos para reducir el colesterol que ha cambiado radicalmente el enfoque para la prevención de la enfermedad coronaria y sus complicaciones, dejando en un segundo plano a los medicamentos tradicionales para reducir los lípidos: ácido nicotínico, fibratos y resinas de intercambio aniónico. El primer inhibidor de la HMG-CoA reductasa, la compactina, fue aislado en 1976 por un grupo de investigadores japoneses dirigido por A. Endo a partir de los productos de desecho del hongo Penicillium citrinum. La compactina no se ha utilizado en la clínica, pero los cultivos celulares y los estudios in vivo han demostrado su alta eficacia y sirvieron como incentivo para buscar otras estatinas. En 1980, se aisló un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa, la lovastatina, del microorganismo fúngico del suelo Aspergillus terreus, introducido en la clínica en 1987. Una evaluación exhaustiva de la lovastatina en numerosos estudios científicos y una rica experiencia clínica nos permiten considerarla como una referencia. fármaco del grupo de las estatinas.

La lovastatina es un compuesto de lactona tricíclica lipofílica que adquiere actividad biológica como resultado de una hidrólisis parcial en el hígado. Las propiedades lipofílicas de la lovastatina son importantes y proporcionan un efecto selectivo sobre la síntesis de colesterol en este órgano. La concentración máxima en la sangre se crea de 2 a 4 horas después de tomar lovastatina, su vida media de eliminación es de aproximadamente 3 horas.El medicamento se excreta del cuerpo principalmente con bilis.

El efecto hipolipemiante de la lovastatina se debe a la inhibición de la actividad de la enzima clave en la síntesis del colesterol, la HMG-CoA reductasa. De todos los medicamentos hipolipemiantes disponibles, solo las estatinas tienen un mecanismo de acción similar, lo que explica su eficacia significativamente mayor en comparación con otros medicamentos. Como resultado del agotamiento del colesterol en el hígado, aumenta la actividad de los receptores B / E de los hepatocitos, que realizan la captura de LDL circulante de la sangre y también (en menor medida) - VLDL y LDL. Esto conduce a una disminución significativa en la concentración de LDL y colesterol en la sangre, así como a una disminución moderada en el contenido de VLDL y TG. Durante la terapia con lovastatina 20 mg por día, la concentración de colesterol total disminuye en un promedio del 20%, el colesterol LDL, en un 25% y los triglicéridos, en un 8-10%. El nivel de colesterol HDL aumenta en un 7% (Fig. 4).

El efecto farmacodinámico de la lovastatina no se limita a su efecto sobre los parámetros del perfil lipídico. Provoca la activación del sistema fibrinolítico de la sangre, inhibiendo la actividad de uno de los inhibidores del plasminógeno. En experimentos con animales y en experimentos con cultivos de células aórticas humanas, se ha demostrado que la lovastatina suprime la proliferación de células de la íntima en respuesta al daño endotelial por varios agentes.

Arroz. 4. Efecto de lovastatina 20 mg al día sobre el perfil lipídico

La lopastatina se prescribe una vez al día, durante la cena, lo que asegura la inhibición de la síntesis de colesterol durante la noche, cuando este proceso es más activo. Por lo general, la lovastatina se administra inicialmente en una dosis de 20 mg. Posteriormente, la dosis diaria del medicamento puede reducirse a 10 mg o aumentarse gradualmente a 80 mg por día. La dependencia del efecto reductor del colesterol de la lovastatina (así como de otras estatinas) de la dosis se describe mediante una curva logarítmica y, por lo tanto, un aumento brusco de la dosis se acompaña de un aumento relativamente pequeño del efecto. Por lo tanto, el uso de dosis altas suele estar injustificado. El efecto hipolipemiante de la lovastatina se desarrolla durante la primera semana de tratamiento, alcanzando un máximo después de 3-4 semanas. y luego permanece sin cambios.

Las propiedades antiaterogénicas de la lovastatina se han demostrado de manera convincente tanto en modelos experimentales de aterosclerosis como en humanos. El efecto de la terapia a largo plazo con lovastatina sobre los cambios ateroscleróticos en las arterias coronarias en pacientes con enfermedad arterial coronaria se estudió específicamente en los estudios MARS, CCAIT, FATS y UCSF-SCOP. Con la ayuda de estudios angiográficos coronarios repetidos, se demostró que la lovastatina, tanto en monoterapia como en combinación con otros medicamentos hipolipemiantes, ralentiza significativamente la progresión de la aterosclerosis coronaria y conduce a su regresión en algunos pacientes. Hay razones para creer que la lovastatina también tiene la capacidad de fortalecer la capa delgada de las placas ateroscleróticas "vulnerables", lo que reduce la probabilidad de que se rompan y el riesgo de desarrollar infarto de miocardio y angina inestable.

La tolerabilidad de la lovastatina se evaluó cuidadosamente en un estudio específicamente dedicado a este tema: la Evaluación clínica completa de la lovastatina (EXCEL), cuyos resultados se publicaron en 1991. Incluyó a más de 8000 pacientes con hipercolesterolemia moderadamente grave que recibieron lovastatina en varios dosis para 2 años. El estudio EXCEL encontró que la lovastatina era similar en frecuencia y perfil de efectos secundarios al placebo. Una pequeña proporción de pacientes experimentó molestias gastrointestinales. Se registró un aumento de la actividad de las transaminasas tres o más veces superior al límite superior de la norma, lo que indica un posible efecto hepatotóxico del fármaco, en aproximadamente el 2 % de los pacientes tratados con lovastatina a dosis máximas y en menos del 1 % de los pacientes tratados con lovastatina. dosis habituales. El efecto tóxico de la droga sobre el tejido muscular, manifestado por dolor en varios grupos musculares y un aumento en el nivel de creatina fosfoquinasa, se detectó en menos del 0,2% de los pacientes.

Junto con la lovastatina (Rovacor, Mevacor, Medostatin), el grupo de inhibidores de la TMG-CoA reductasa también está representado por otros fármacos (Tabla 10).

Tabla 10. Nombres y dosis de estatinas

Tratamiento farmacológico hipolipemiante. Uso médico de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y deficiencia concomitante de coenzima Q10 HMG-CoA reductasa: 1) aumentar a) insulina 2) disminuir b) glucagón c) glucocorticoides d) mevalonato e) colesterol ELIJA LA RESPUESTA CORRECTA. El mecanismo de regulación de HMG CoA - colesterol reductasa: a) activación alostérica b) modificación covalente c) inducción de síntesis d) síntesis represión e) activación del protector Prueba 18. ELIJA LA RESPUESTA CORRECTA. Coenzima HMG CoA reductasa(síntesis de colesterol) es: b) NADPH + H + c) NADH + H + e) biotina Prueba 19. ELIJA LA RESPUESTA CORRECTA. El mecanismo de regulación de la síntesis de B 100, E-receptores para el colesterol LDL: a) activación alostérica de la enzima reguladora b) modificación covalente c) inducción de síntesis d) síntesis represión e) inhibición de la enzima reguladora por el mecanismo alostérico Prueba 20. ELIJA LA RESPUESTA CORRECTA. Intermedio de síntesis El cuerpo utiliza el colesterol para sintetizar: a) purinas b) pirimidinas c) coenzima Q d) ornitina e) tiamina Prueba 21. AGREGAR RESPUESTA. Enzima reguladora de la conversión del colesterol en ácidos biliares es ________________. Prueba 22. La síntesis de colesterol en el hígado aumenta con una dieta rica en: a) proteínas b) carbohidratos c) grasas animales d) aceites vegetales d) vitaminas ESTABLECIMIENTO DE ESTRICTO CUMPLIMIENTO. Enzima: Proceso: 1) 7a colesterol hidroxilasa a) síntesis de ésteres de colesterol en la célula 2) AChAT b) síntesis de ésteres de colesterol en la sangre en la superficie de HDL 3) 1-colesterol hidroxilasa c) síntesis de ácidos biliares en el hígado 4) LCAT d) síntesis de hormonas esteroides e) formación de la forma activa vitamina D 3 en los riñones ELIJA LA RESPUESTA CORRECTA. Los triglicéridos de quilomicrones y las VLDL se hidrolizan: a) lipasa pancreática b) triacilglicérido lipasa c) lipoproteína lipasa AGREGAR RESPUESTA. AGREGAR RESPUESTA. Las estatinas reducen la actividad de la HMG-CoA reductasa por el mecanismo de inhibición de ______________ ___________. FÓSFORO (para cada pregunta - varias respuestas correctas, cada respuesta puede usarse una vez) ESTABLEZCA LA SECUENCIA CORRECTA. El flujo de colesterol del hígado a los tejidos periféricos: a) formación de LDL b) unión en la sangre de Apo C a VLDL c) la formación de VLDL d) la acción de la LP-lipasa e) captación de lipoproteínas por receptores de tejidos específicos ELIGE TODAS LAS RESPUESTAS CORRECTAS. Funciones de HDL en la sangre: a) transporte de colesterol desde los tejidos extrahepáticos al hígado b) aporte de apoproteínas a otros fármacos en la sangre c) funciones antioxidantes en relación con las LDL modificadas d) eliminar el colesterol libre y transferir ésteres de colesterol LP en la sangre e) transporte de colesterol del hígado a los tejidos periféricos ELIGE TODAS LAS RESPUESTAS CORRECTAS. Los factores de riesgo para la aterosclerosis son: a) hipercolesterolemia b) fumar c) presión arterial alta d) pérdida de peso e) hipodinamia Respuestas sobre el tema: "METABOLISMO DEL COLESTEROL. Lipoproteínas" 1. d 2 . b 3 . A 4. A 5. b 6. V 7. GRAMO 8 . d 9. b 10 .GRAMO 11 . b, c, d 12 . un, b, d, e 13. un, b, d, e 14 . 1c, 2a, 3d, 4b 15. mevalonato, HMGCoA reductasa 16. 1a 2bcd 21. 7α-colesterol hidroxilasa 22. antes de Cristo 23. 1c, 2a, 3d, 4b 25. aumenta 26 . competitivo reversible 27. 1 anuncio 2bwg 28. vbgad 29. a B C D 30. a B C D 1. Tema 20. Trastornos del metabolismo de los lípidos Trabajo independiente de los alumnos en el aula. Lugar – Departamento de Bioquímica La duración de la lección es de 180 min. 2. El propósito de la lección: enseñar a los estudiantes a trabajar de forma independiente con literatura especial y de referencia sobre el tema propuesto resolviendo problemas situacionales, hablar con razón sobre temas específicos, discutir entre sus colegas y responder sus preguntas; consolidar los conocimientos sobre el tema "Química y metabolismo de los lípidos". 3. Tareas específicas: 3.1. El estudiante debe saber: 3.1.1. La estructura y propiedades de los lípidos. 3.1.2. Digestión de lípidos en el tracto gastrointestinal. 3.1.3. Metabolismo tisular de los ácidos grasos (oxidación y síntesis). 3.1.4. Intercambio de cuerpos cetónicos. 3.1.5. Síntesis de triglicéridos y fosfolípidos. 3.1.6. Interconversión de alcoholes nitrogenados. 3.1.7. Intercambio de colesterol. Intercambio de ésteres de colesterol. 3.1.8. CTC como vía única para el metabolismo de lípidos, carbohidratos y proteínas. 3.2. El estudiante debe ser capaz de: 3.2.1. Analizar, resumir y presentar materiales de literatura. 4. Motivación: la capacidad de adaptar correctamente los materiales de libros de referencia y artículos de revistas es necesaria para el trabajo de un futuro especialista; el conocimiento del metabolismo de los lípidos, el metabolismo de los cuerpos cetónicos, el colesterol en condiciones normales y patológicas es obligatorio para el trabajo práctico de un médico. 5. Tarea para la autoformación: los estudiantes deben estudiar la literatura recomendada utilizando preguntas para el autoaprendizaje. Principal: 5.1.1. Material de lectura y materiales de trabajo práctico sobre el tema "Lípidos". 5.1.2. Berezov T.T., Korovkin B.F. "Química Biológica". - M., Medicina. - 1998. - S.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. Bioquímica: Libro de texto / Ed. ES Severina. - M.: GEOTAR-Med., 2003. - S.405-409, 417-431, 437-439, 491. Adicional: 5.1.4. Klimov A. N., Nikulcheva N. G. Metabolismo de lípidos y lipoproteínas y sus trastornos. Guía para médicos, San Petersburgo. - 1999. - Pedro. - 505 pág. 5.2. Prepárese para el control de prueba. 6. Preguntas para el autoestudio: 6.1. Síntesis de cuerpos cetónicos, su aprovechamiento por el organismo es normal. 6.2. El concepto de cetoacidosis. Razones para la formación de cetosis, protectora. mecanismos que previenen consecuencias fatales para el cuerpo. 6.3. ¿Qué es la b-oxidación de ácidos grasos? Requisitos previos para proceso. 6.4. Síntesis de fosfolípidos. Posibilidades de síntesis en el organismo. 6.5. Interconversión de alcoholes nitrogenados. 6.6. Esfingolipidosis, gangliosidosis. Las razones que los llevan ocurrencia. 6.7. Digestión de lípidos en el tracto gastrointestinal. 6.8. Ácidos biliares. Estructura y funciones en el cuerpo. 6.9. Colesterol. Causas de los niveles altos de colesterol en la sangre. Síntesis, descomposición y transporte del colesterol. 6.10. El concepto de lipoproteínas. 6.11. Razones para el desarrollo de la aterosclerosis. 6.12. Peroxidación lipídica y bioantioxidantes. 6.13. La transformación del ácido araquidónico en el cuerpo. 28. Describa el mecanismo de acción de los inhibidores de la HMGCoA reductasa (p. ej., simvastatina, atorvastatina). Estas sustancias inhiben de forma dependiente de la dosis la HMG-CoA reductasa, que es necesaria para la conversión de 3-HMG-CoA en el precursor del colesterol mevalonato. figura 37). Esto reduce la producción de LDL y la formación de placas ateroscleróticas. 29. Analice el efecto de las estatinas (p. ej., pravastatina, lovastina) sobre el grosor de la íntima y la media de las arterias coronarias. Se ha demostrado que las sustancias de este grupo con uso a largo plazo reducen significativamente el grosor del revestimiento interno y medio de las arterias. En consecuencia, la frecuencia de accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos y la mortalidad por ellos disminuyen. 30. Analice los efectos secundarios de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los efectos secundarios se reducen a dispepsia, estreñimiento y flatulencia. También se han descrito complicaciones más graves: obstrucción de los túbulos renales, rabdomiólisis y miopía. La mayoría de las veces esto se observa con el uso simultáneo de medios, un freno * " Megabolismo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, fármacos anti-®0A sistémicos o antibióticos macroshid), así como cuando se consumen ev. También puede haber un aumento en el nivel de enzimas hepáticas (por ejemplo, medidas, transaminasas). 31. Analice la interacción de los bloqueadores de los canales de calcio con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El verapamilo y el diltiazem, actuando sobre el citocromo CYP3A4, inhiben el metabolismo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante su primer paso por el hígado. 32. Por qué está contraindicado el pomelo cuando se usan estatinas 33. Describa el efecto de la pravastatina en los niveles de HDL. Se ha demostrado que la pravastatina aumenta los niveles de HDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar y no familiar heterocigota y dislipidemia mixta, así como en dislipoproteinemia tipos 2a y 26 (clasificación de Frederickson) Más sobre el tema INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA: C10. REQUISITOS GIPOLIPIDEMICHNI S10A. MEDICAMENTOS QUE DISMINUYEN LA CONCENTRACIÓN DE COLESTEROL Y TRIGLICÉRIDOS EN LA SANGRE SIROVATSI. C10AA. Inhibidores HMG CoA reductasa Violaciones de la β-oxidación mitocondrial de ácidos grasos Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media Las estatinas son inhibidores estructurales de la enzima HMG-CoA reductasa, que regula la biosíntesis de colesterol en los hepatocitos. La primera estatina (compactina) se sintetizó en 1976, pero no recibió uso clínico, aunque demostró su alta eficacia en cultivos celulares e in vivo. En 1980, la lovastatina, un potente inhibidor de la hidroximetilglutaril-coenzima-A reductasa (HMG-CoA reductasa), se aisló del microorganismo fúngico Aspergillus terreus y encontró uso clínico en 1987. Además del efecto hipolipemiante, las estatinas tienen un efecto pleiotrópico, mejorando la función endotelial, reduciendo el nivel de proteína C reactiva, que es un marcador de la respuesta inflamatoria en la pared vascular, inhiben la agregación plaquetaria y debilitan la proliferación de células musculares lisas de la pared vascular. Las estatinas reducen significativamente (hasta un 65 %) el nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), y cada vez que se duplica la dosis del fármaco, se reduce adicionalmente el nivel de LDL-C en un 6 %. El nivel de estatinas de triglicéridos (TG) se reduce en un 10-15%, el contenido de estatinas de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (colesterol HDL) aumenta en un 8-10%. lovastatina tiene un efecto débil sobre los lípidos, por lo que prácticamente ha quedado en desuso. Pravastatina Debe ingerirse con el estómago vacío. El medicamento se prescribe como prevención secundaria para pacientes después de un infarto de miocardio con un nivel inicial normal de colesterol. Se ha demostrado que la ingesta regular de pravastatina a dosis diaria de 40 mg durante 5 años reduce globalmente (20%), la mortalidad cardiovascular (20-30%), el número de hospitalizaciones, el desarrollo de diabetes mellitus (30%), ralentiza la progresión de la aterosclerosis en los vasos carotídeos y coronarios, reduce el riesgo de accidente cerebrovascular no fatal y fatal (22%). simvastatina es actualmente el fármaco más estudiado de la clase de las estatinas, reduciendo la mortalidad global (30%) y cardiovascular (42%) en pacientes con niveles elevados de colesterol que sufrieron un infarto de miocardio y recibieron somvastatina en dosis diarias de 20-40 mg durante 5 años. La simvastatina se prescribe a una dosis inicial de 20 mg/día, seguida de un aumento de la dosis a 40 mg/día. Simvastatina a dosis de 80 mg/día se prescribe a pacientes con HCH grave con precauciones por el alto riesgo de miopatía. La fluvastatina es un fármaco sintético que tiene un pronunciado efecto reductor del colesterol, algo inferior en su eficacia al efecto de otras estatinas. Características de la fluvastatina: la absorción biológica del fármaco no depende de la ingesta de alimentos; tiene el menor riesgo de eventos adversos musculares (5,1%) a una dosis de 80 mg/día; tiene un riesgo mínimo de interacciones farmacológicas con los fibratos. Atorvastatina derivados de metabolitos fúngicos. El fármaco tiene un efecto más pronunciado sobre el nivel de lípidos plasmáticos, en comparación con otras estatinas. El tratamiento farmacológico con atorvastatina a dosis de 80 mg/día durante 1,5 años es superior a la angioplastia de las arterias coronarias en sus resultados finales. En la mayoría de los casos, la atorvastatina se prescribe a una dosis de 10 mg / día, con un alto riesgo de desarrollar aterosclerosis, la dosis se aumenta a 20-80 mg / día, mientras que los pacientes que reciben una dosis de 80 mg / día deben ser monitoreados por especialistas una vez cada 3 meses para identificar posibles reacciones adversas. La estatina más poderosa que puede reducir el LDL-C en un 63 % es rosuvastatina, que está indicado para pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa) o mixta (tipo IIb), así como para pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar (dosis recomendada 5-40 mg; dosis inicial - 5-10 mg). Indicaciones: hipercolesterolemia tipos IIa, IIb en ausencia del efecto de la terapia dietética; hipercolesterolemia combinada con hipertrigliceridemia (hiperlipoproteinemia tipo IIb); aterosclerosis Contraindicaciones: hipersensibilidad; insuficiencia renal; insuficiencia hepática grave; un aumento persistente en el nivel de transaminasas en el plasma sanguíneo; embarazo, lactancia; infancia. Efectos secundarios de las estatinas: disfunción hepática; aumento de los niveles de transaminasas; dispepsia, náuseas, vómitos, acidez estomacal, sequedad de boca, alteraciones del gusto; anorexia, estreñimiento, diarrea, hepatitis; dolor de cabeza y muscular, miopatía, rabdomiólisis; debilidad general, dolor torácico, artralgia; insomnio, parestesia, mareos; trastornos mentales, convulsiones; atrofia del nervio óptico, catarata; reacciones alérgicas. la interacción de drogas: los ácidos biliares potencian el efecto de las estatinas; la ciclosporina aumenta el nivel de metabolitos activos de lovastatina; los anticoagulantes indirectos (cumarinas) aumentan el riesgo de hemorragia; el riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiolisis aumenta con fibratos, niocina, itraconazol, eritromicina, ciclosporina. ¡ATENCIÓN! Información proporcionada por el sitio sitio web tiene carácter de referencia. ¡La administración del sitio no es responsable de las posibles consecuencias negativas en caso de tomar cualquier medicamento o procedimiento sin receta médica! Las estatinas son el grupo de fármacos hipolipemiantes más eficaz y estudiado. El efecto hipolipemiante de las estatinas se basa en la inhibición competitiva de la enzima clave de la síntesis del colesterol, la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). Con la inhibición de la síntesis de colesterol y la disminución de su contenido en el hígado, aumenta la actividad de los receptores de LDL en los hepatocitos, que captan LDL circulante de la sangre y, en menor medida, L PONP y LPP. Esto conduce a una disminución de la concentración de LDL y colesterol en la sangre, así como a una disminución moderada del nivel de VLDL y TG. Cuando se usan estatinas, también se observa una mejora en el suministro de sangre al miocardio y una disminución de la poscarga en el corazón, lo que presumiblemente se asocia con una mejora en las propiedades estructurales y funcionales de las membranas plaquetarias en el contexto de una disminución en los procesos de peroxidación de lípidos. También provocan la regresión del proceso aterosclerótico en la pared vascular. Durante la terapia con lovastatina a una dosis de 20 mg/día, se produce una disminución del colesterol total en un 8-10 % y un aumento del colesterol HDL en un 7 %. La lovastatina también activa el sistema fibrinolítico de la sangre, inhibiendo la actividad de uno de los inhibidores del plasminógeno. El medicamento, tanto como monoterapia como en combinación con otros medicamentos hipolipemiantes, ralentiza significativamente la progresión de la aterosclerosis de los vasos coronarios y, en ocasiones, conduce a su regresión. La simvastatina es similar en potencia y tolerabilidad a la lovastatina. Al tomarlo se reveló una disminución de la mortalidad por insuficiencia coronaria en un 42% y la mortalidad general en un 30%. Al usarlo a una dosis de 40 mg para la prevención primaria de la enfermedad arterial coronaria, 479 disminución del colesterol en un 20%, colesterol LDL en un 26% y una disminución del riesgo relativo de desarrollar enfermedad arterial coronaria en un 31%. fluvastatina es algo inferior a otras estatinas en términos de efecto hipolipemiante. La atorvastatina tiene un efecto hipolipemiante más pronunciado que otras estatinas, además, reduce significativamente los niveles de TG. farmacocinética La lovastatina, un compuesto lipofílico de triciclina lactona, es un profármaco que adquiere actividad biológica como resultado de la hidrólisis parcial en el hígado. Las propiedades lipofílicas de la lovastatina son importantes para proporcionar un efecto selectivo sobre la síntesis de colesterol en el hígado. La concentración máxima en la sangre de lovastatina se alcanza de 2 a 4 horas después de la administración, T1 / 2 es de 3 horas, se excreta principalmente con bilis. La simvastatina también es un profármaco. La pravastatina y la fluvastatina son farmacológicamente activas al inicio del estudio. Los principales parámetros farmacocinéticos de las estatinas se presentan en la Tabla. 22-5. Tabla 22-5. Indicadores de la farmacocinética de las estatinas Indicaciones y régimen de dosificación. Las estatinas se prescriben para hiperlipidemias primarias y secundarias, son ineficaces en hiperlipidemias con un contenido normal de colesterol LDL (por ejemplo, tipo V). 480 -v- Farmacología Clínica -O- Parte II -O- Capítulo 22 Los medicamentos se prescriben 1 vez al día durante la cena (la síntesis de colesterol se inhibe por la noche, cuando este proceso es más activo). La dosis inicial de lovastatina es de 20 mg, luego, si es necesario, se aumenta gradualmente a 80 mg o se reduce a 10 mg. La simvastatina se prescribe en una dosis de 5-40 mg, pravastatina - 10-20 mg, fluvastatina - 20-40 mg, atorvastatina - 10-40 mg. La lovastatina es relativamente bien tolerada por los pacientes. A veces puede causar trastornos dispépticos, cuando se usa en dosis más altas, un aumento en la actividad de las transaminasas. El efecto tóxico del fármaco sobre el tejido muscular (mialgia, aumento del contenido de creatinina fosfocinasa) se detectó en menos del 0,2 %. Los efectos secundarios de los fármacos hipolipemiantes se presentan en la Tabla. 22-6. Tabla 22-6. Efectos secundarios de los medicamentos hipolipemiantes Diarrea, dolor abdominal Dolor abdominal, diarrea, anemia, leucopenia, eosinofilia Enrojecimiento de la cara, mareos, pérdida de apetito, trastornos dispépticos, dolor abdominal, aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas, aumento de la bilirrubina, piel seca, picor Aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas, náuseas, vómitos, dolor muscular, miopatía, edema de Quincke Aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas, dolor abdominal Vómitos, náuseas, trastornos del sueño, sinusitis, hiperestesia__ Un ácido nicotínico El ácido nicotínico es un agente hipolipemiante tradicional; El efecto hipolipemiante se manifiesta en dosis que superan las necesidades de la misma como vitamina. Agentes hipolipemiantes ♦ 481 Mecanismo de acción y principales efectos farmacodinámicos El ácido nicotínico inhibe la síntesis de VLDL en el hígado, lo que a su vez reduce la formación de LDL. Tomar el medicamento conduce a una disminución en el nivel de TG (en un 20-50%) y, en menor medida, en el colesterol (en un 10-25%), la apoproteína AI, que forma parte de ellos. El medicamento se prescribe para hiperlipoproteinemias de tipo PA, IB y IV. farma coca netica El ácido nicotínico se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, la ingesta de alimentos no afecta su absorción. En el hígado, se convierte en el metabolito farmacológicamente activo nicotinamida y luego en la metilnicotinamida inactiva. Más del 88% de la dosis de ácido nicotínico se excreta por vía renal. T es igual a 45 min. En el plasma sanguíneo, menos del 20% del ácido nicotínico se une a las proteínas. En dosis utilizadas como agente reductor de lípidos, el ácido nicotínico sufre una pequeña biotransformación y se excreta por los riñones principalmente sin cambios. El aclaramiento del ácido nicotínico está alterado en la insuficiencia renal. En los ancianos, se observa acumulación del fármaco, que puede ir acompañada del desarrollo de hipertensión arterial. Indicaciones y régimen de dosificación. Por lo general, el ácido nicotínico se prescribe en dosis de 1,5 a 3 g / día, con menos frecuencia, hasta 6 g / día. Para prevenir los efectos secundarios asociados con un efecto vasodilatador, al que se desarrolla tolerancia, se recomienda comenzar el tratamiento con 0,25 g 3 veces al día, luego aumentar la dosis a terapéutica dentro de 3-4 semanas. Con una interrupción en la toma del medicamento durante 1 o 2 días, se restaura la sensibilidad y se inicia nuevamente el proceso de aumento gradual de las dosis. El efecto vasodilatador del ácido nicotínico es más débil cuando se toma después de las comidas, así como cuando se combina con pequeñas dosis de ácido acetilsalicílico. 6 - Orden N° 213. 482 -O* Farmacología clínica ♦ Parte II -O* Capítulo 22 Hipolipemiantes ♦ 483 Las preparaciones de ácido nicotínico de acción prolongada (p. ej., enduracina) son más fáciles de dosificar y tienen un efecto vasodilatador más débil. Sin embargo, la seguridad de las formas prolongadas no se ha estudiado lo suficiente. Efectos secundarios y contraindicaciones Además de los efectos secundarios presentados en la Tabla. 22-6, el ácido nicotínico también puede provocar un aumento del ácido úrico en sangre (y exacerbación de la gota), así como ginecomastia. Contraindicaciones: úlcera péptica del estómago y el duodeno en la etapa aguda, gota (o hiperuricemia asintomática), enfermedad hepática, diabetes mellitus, embarazo y lactancia. la interacción de drogas El ácido nicotínico puede potenciar la acción de los medicamentos antihipertensivos, lo que puede provocar una disminución brusca y repentina de la presión arterial. Derivados del ácido fíbrico (fibratos) Mecanismo de acción y principales efectos farmacodinámicos Los fibratos aumentan la actividad de la lipoproteína lipasa, que promueve el catabolismo de las VLDL, reducen la síntesis de LDL en el hígado y aumentan la excreción de colesterol en la bilis. Como resultado del efecto predominante sobre el metabolismo de VLDL, los fibratos reducen el contenido de triglicéridos en el plasma sanguíneo (en un 20-50%); el contenido de colesterol y colesterol LDL disminuye en un 10-15%, y HDL aumenta ligeramente. Además, en el tratamiento con fibratos aumenta la actividad fibrinolítica de la sangre, disminuye el contenido de fibrinógeno y la agregación plaquetaria. No hay datos sobre el aumento de la tasa de supervivencia de los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias en el contexto del uso a largo plazo de fibratos, lo que limita su uso generalizado en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad de las arterias coronarias. farmacocinética Gemfibrozil se absorbe bien en el tracto gastrointestinal; la biodisponibilidad es del 97% y no depende de la ingesta de alimentos. La droga forma cuatro metabolitos. T igual a 1,5 horas con uso regular. En el plasma, el gemfibrozil no se une a las proteínas, se excreta por los riñones (70 %) en forma de conjugados y metabolitos, así como sin cambios (2 %). Los intestinos excretaron el 6% de la dosis. En insuficiencia renal y en ancianos, puede acumularse gemfibrozilo. Con insuficiencia hepática, la biotransformación de gemfibrozilo es limitada. El fenofibrato es un profármaco que se convierte en los tejidos en ácido finofíbrico. El ciprofibrato tiene el mayor T1/2 (según varias fuentes, 48-80-120 horas). La concentración estacionaria en la sangre se logra después de 1 mes de ingesta regular. Se excreta principalmente por vía renal en forma de glucurónido. Se observó una correlación entre la concentración de ciprofibrato en la sangre y el efecto hipolipemiante. En insuficiencia renal y en ancianos T aumenta Indicaciones y régimen de dosificación. Los fibratos son los fármacos de elección para la hipolipoproteinemia tipo III, así como para la tipo IV con alto contenido de triglicéridos; con hipolipoproteinemia de tipo PA y IV, los fibratos se consideran de reserva. Gemfibrozil se prescribe 600 mg 2 veces al día, bezafibrato - 200 mg 3 veces al día, fenofibrato - 200 mg 1 vez al día, ciprofibrato - 100 mg 1 vez al día. Efectos secundarios y contraindicaciones Por lo general, los fibratos se toleran bien (véanse los cuadros 22-6). Contraindicaciones: insuficiencia renal y hepática, lactancia. la interacción de drogas Los fibratos en ocasiones potencian la acción de los anticoagulantes indirectos, por lo que se recomienda reducir a la mitad las dosis de estos últimos. 484 ♦ Farmacología Clínica ■♦ Parte II -f- Capítulo 22 Hipolipemiantes 485€ Probucol Probucol es similar en estructura química al hidroxitolueno, un compuesto con poderosas propiedades antioxidantes. Mecanismo de acción y principales efectos farmacodinámicos Probucol tiene un efecto hipolipemiante al activar vías no receptoras para la extracción de LDL de la sangre. Reduce el contenido de colesterol total (en un 10%). A diferencia de otros fármacos hipolipemiantes, el probucol reduce el contenido de HDL (por F rma coca netica El probucol se absorbe ligeramente en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad es solo del 2 al 8% y depende de la ingesta de alimentos. El 95% de la dosis del fármaco se une a las proteínas de la sangre. La T varía de 12 a 500 horas.Se excreta principalmente con la bilis (intestino) y parcialmente (2%) por los riñones. En caso de violación de la función hepática, el medicamento se acumula. Indicaciones y régimen de dosificación. Probucol está indicado para la hiperlipidemia de tipo HA y PB. El medicamento se prescribe por vía oral 0,5 g 2 veces al día durante o después de una comida que contenga aceites vegetales. Después de 1-1,5 meses de admisión, la dosis se reduce en un 50% y con un uso más prolongado, en un 80%. Efectos secundarios y contraindicaciones Probucol es generalmente bien tolerado. Efectos secundarios ver tabla. 22-6. Además, el probucol puede aumentar el intervalo Q-i> lo que conduce a arritmias ventriculares graves, por lo tanto, al usarlo, es necesario un control cuidadoso del ECG. Contraindicaciones: período agudo de infarto de miocardio, arritmias ventriculares, así como un aumento Q-tonelada ECG en el límite superior 15 de lo normal. Uso combinado de fármacos hipolipemiantes La terapia combinada de hiperlipoproteinemia se lleva a cabo para mejorar el efecto reductor del colesterol en la hipercolesterolemia grave, así como para normalizar los trastornos concomitantes (aumento del contenido de TG y disminución del colesterol HDL). Por lo general, una combinación de dosis relativamente bajas de dos medicamentos con diferentes mecanismos de acción no solo es más eficaz, sino que también se tolera mejor que tomar dosis altas de un solo medicamento. En la tabla se presentan varias combinaciones de fármacos hipolipemiantes. 22-7. Con una eficacia insuficiente de la combinación de dos medicamentos hipolipemiantes en los casos refractarios más graves (por ejemplo, con hipercolesterolemia heterocigótica), se prescribe una combinación de tres medicamentos. Sin embargo, cuando se usan varios medicamentos hipolipemiantes, el riesgo de reacciones adversas también aumenta significativamente. Por ejemplo, la combinación de estatinas y fibratos aumenta el riesgo de desarrollar miopatía y estatinas y ácido nicotínico: miopatía y daño hepático. La coenzima y el proceso en el que participa. El pirofosfato de tiamina es una coenzima que cataliza la reacción de descarboxilación de los cc-cetoácidos (un portador activo de grupos aldehído) Preparados de vitaminas y coenzimas Como sabes, las vitaminas son sustancias orgánicas de bajo peso molecular necesarias para garantizar el normal funcionamiento del organismo. Las preparaciones de vitaminas se dividen en los siguientes grupos. 1. Monocomponente. Agua soluble. Grasa soluble. 2. Policomponente. Complejos de vitaminas hidrosolubles. Complejos de vitaminas liposolubles. Complejos de vitaminas hidrosolubles y liposolubles. Preparados vitamínicos que contienen macro y/o microelementos. Complejos de vitaminas con macronutrientes. Complejos de vitaminas con microelementos. Complejos de vitaminas con macro y microelementos. Preparaciones vitamínicas con ingredientes herbales orígenes. 3. Un complejo de vitaminas hidrosolubles y liposolubles con componentes de origen vegetal. 4. Un complejo de vitaminas hidrosolubles y liposolubles con oligoelementos y componentes de origen vegetal. 5. Fitopreparados con alto contenido en vitaminas. Mecanismo de acción y principales efectos farmacodinámicos Las vitaminas no sirven como material plástico o fuente de energía, ya que son coenzimas preparadas o se convierten en ellas y participan en varios procesos bioquímicos (cuadro 23-1). Riboflavina (B 2) Ácido nicotínico (B, PP) Ácido pantoténico (B 5) Piridoxina (B 6) Ácido fólico (Vc) Cianocobalamina (B | 2), cobamamida Ácido ascórbico (C) Pangamato de calcio (B 5) Retinol (A) Tocoferoles (E) Ranura Qi de cebada Las coenzimas de flavina (FAD, FMN), involucradas en la respiración celular, catalizan la transferencia de electrones desde NADH + Coenzimas nicotínicas (NAD, NADP) - participan en procesos redox (portadores de electrones desde el sustrato hasta 0 2) La coenzima acetil-CoA interviene en los procesos de glucólisis, síntesis de TG, desdoblamiento y síntesis de ácidos grasos (transferencia de grupos acetilo) El fosfato de piridoxal es un grupo prostético de transaminasas y otras enzimas que catalizan reacciones que involucran a-aminoácidos (portador del grupo amino) Incluido en la piruvato carboxilasa (participa en la formación de oxalacetato) y otras carboxilasas El ácido tetrahidrofólico participa en la síntesis de ácidos nucleicos (portador de grupos metilo, formilo) Las enzimas cobamida están involucradas en la síntesis de desoxirribosa, nucleótidos de timina y otros nucleótidos (portadores de grupos alquilo) Participa en reacciones de hidroxilación, cataliza procesos redox, acelera la síntesis de ADN, procolágeno Participa en la reacción de transmetilación, donador de grupos metilo, aumenta la absorción de oxígeno por los tejidos Transretinal proporciona excitación de los bastones retinianos. Tiene un efecto beneficioso sobre el crecimiento de las células epiteliales. Bloquean la participación del 0 2 en la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados, contribuyen a la acumulación de vitamina A, participan en procesos de fosforilación El grupo prostético de la dihidrolipoil transacetilasa (lipoamida), participa en la transformación del piruvato en acetil-CoA y CO, 488 ♦ Farmacología clínica ♦ Parte II ♦ Capítulo 23 El final de la mesa. 23-1 vitaminas Medios que activan y corrigen... -0> 489 El final de la mesa. 23-2 carnitina Fosfolípidos esenciales Metionina, cisteína, colina Participa en la transferencia de residuos de ácidos grasos a través del sistema interno membrana mitocondrial temprana para su inclusión en el proceso si formado energía ________ Lípidos esenciales como fosfotidilinositol, fiti nuevos ácidos entran en la estructura de las membranas celulares, mi tocondria y t canarios del cerebro ______________________ _____ La forma activa de la metionina es un donante de grupos metilo, necesario para la síntesis de aminoácidos _____________ fósforo de hierro Yodo Magnesio Las vitaminas B]2, Bc, B6, A, E, K, B5 tienen un efecto predominante sobre el metabolismo de las proteínas; para el metabolismo de los carbohidratos: vitaminas B p B, C, B 5 , A y ácido lipoico; para el metabolismo de los lípidos: vitaminas B 6, B PP, B 5, colina, carnitina y ácido lipoico. El cuerpo humano necesita vitaminas en cantidades relativamente pequeñas. Entran al cuerpo principalmente con los alimentos; la síntesis endógena de algunas vitaminas por parte de la microflora intestinal no cubre las necesidades del organismo (cuadro 23-2). Cuadro 23-2. Requerimiento diario de vitaminas, macro y microelementos te„™,.„„ tt „„ „ y „ Adultos y niños Durante el embarazo Vitamina Niños menores de 4 años F . v A Más de 4 años embarazo y lactancia 1_________ _____ 2 3 _______ 4 Vitamina A 2500 UI 5000 UI 8000ME Vitamina D ______________ 400ME 400ME 400ME Vitamina E 10 UI 30 UI 30ME Vitamina C 40 mg 60 mg 60 mg Vitamina Bj 0,7 mg 1,5 mg 1,7 mg Vitamina B 2 0,8 mg 1,7 mg 2,0 mg Vitamina B6 0,7 mg 2 mg 2,5 mg Vitamina B 12 3 mcg 6 mcg 8 mcg Ácido fólico 0,2 mg 0,4 mg 0,8 mg Ácido nicotínico 9 mg 20 mg 20 mg_^_ Ácido pantoténico 5 mg 10 mg 10 mg^___ Biotina 0,15 mg 0,3 mg Q^J^___^- Calcio 0,8 g 1 g _JbLL--- Indicaciones y régimen de dosificación. Con una provisión insuficiente del cuerpo con vitaminas, se desarrollan condiciones patológicas específicas: hipo y beriberi (cuadro 23-3). Cuadro 23-3. Razones para el desarrollo de hipo y avitaminosis.

La simvastatina es un análogo semisintético de la lovastatina, que se obtiene modificando uno de los grupos químicos activos de su molécula. Al igual que la lovastatina, la simvastatina es un profármaco de lactona lipofílica que se metaboliza en el fármaco activo en el hígado. La eficacia de la simvastatina en la prevención secundaria de la enfermedad coronaria se estudió en el conocido Scandinavian Study (4S), que incluyó a 4444 pacientes. La mitad de ellos recibió simvastatina durante 5,5 años y la otra mitad recibió un placebo. El resultado principal del estudio fue una reducción del 42% en la mortalidad coronaria y una reducción del 30% en la mortalidad general.

La pravastatina es muy similar en estructura química a la lovastatina y la simvastatina, sin embargo, no es un profármaco, sino un fármaco farmacológico activo. Además, la pravastatina es un compuesto hidrofílico y, por lo tanto, debe tomarse con el estómago vacío. La eficacia de la pravastatina en la prevención primaria de la enfermedad arterial coronaria se demostró con los resultados del Western Scottish Study (WOSCOPS), que incluyó a 6595 personas de 45 a 64 años con hipercolesterolemia. El tratamiento con 40 mg diarios de pravastatina durante 5 años resultó en una reducción del 20 % en los niveles de colesterol, una reducción del 26 % en el LDL-C y una reducción del 31 % en el riesgo relativo de desarrollar enfermedad arterial coronaria en comparación con el grupo de placebo.

La fluvastatina, a diferencia de los medicamentos anteriores, no es un derivado de los metabolitos fúngicos. Se obtiene sintéticamente. La base de la molécula de fluvastatina es el anillo de indol. La biodisponibilidad de fluvastatina es independiente de la ingesta de alimentos. La fluvastatina tiene un pronunciado efecto reductor del colesterol que, sin embargo, es algo inferior al efecto de otras estatinas.

El fármaco sintético cerivastatina se ha estudiado poco y no se ha utilizado clínicamente de forma generalizada.

El nuevo inhibidor de la HMG-CoA reductasa, atorvastatina, se obtiene, al igual que los fármacos más conocidos de esta serie, lovastatina, simvastatina y pravastatina, a partir de metabolitos fúngicos. Tiene un efecto ligeramente más pronunciado sobre los niveles de lípidos en plasma que otras estatinas.

Así, el grupo de las estatinas está representado por una serie de fármacos que se obtienen tanto de los productos de desecho de la flora fúngica como de forma sintética. Algunos fármacos de este grupo son profármacos, mientras que otros son compuestos farmacológicos activos. A pesar de algunas diferencias, el efecto hipolipemiante de todas las estatinas en las dosis recomendadas es aproximadamente el mismo. El efecto antiaterogénico de las estatinas ha sido probado en estudios controlados angiográficamente coronarios. La capacidad de las estatinas para prevenir el desarrollo de la enfermedad arterial coronaria, reducir el riesgo de sus complicaciones y aumentar la supervivencia de los pacientes ha sido demostrada de manera convincente en estudios realizados con un alto nivel científico. Los más valiosos son los medicamentos, cuya eficacia y seguridad han sido confirmadas por muchos años de práctica clínica.

Secuestradores de ácidos biliares

Los secuestrantes (o sorbentes) de ácidos biliares, la colestiramina y el colestipol, se han utilizado para tratar la HLP durante más de 30 años y son resinas de intercambio aniónico (polímeros) que son insolubles en agua y no se absorben en el intestino. El principal mecanismo de acción de los FFA es la unión del colesterol y los ácidos biliares, que se sintetizan a partir del colesterol en el hígado. Alrededor del 97% de los ácidos biliares se reabsorben desde la luz intestinal y entran al hígado a través del sistema de la vena porta, y luego se excretan nuevamente en la bilis. Este proceso se denomina circulación enterohepática. Los FFA "rompen" la circulación enterohepática, lo que conduce a la formación adicional de ácidos biliares y al agotamiento del colesterol en el hígado. La consecuencia de esto es un aumento compensatorio de la actividad de los receptores V/E que captan las LDL, y una disminución del nivel de colesterol en sangre. Con la terapia FFA, el nivel de colesterol total disminuye en un 10-15% y el colesterol LDL, en un 15-20%. Al mismo tiempo, hay un ligero aumento (3-5%) en el nivel de colesterol HDL. El contenido de TG no cambia o aumenta, lo que se explica por un aumento compensatorio en la síntesis de VLDL. Esto requiere mucha precaución al prescribir colestiramina y colestipol a pacientes con hipertrigliceridemia concomitante. Los candidatos ideales para el tratamiento de FFA son pacientes con hipercolesterolemia "pura", es decir, tipo IIa HLP, que ocurre con poca frecuencia (en aproximadamente el 10% de los pacientes con HLP). La hipertrigliceridemia moderada (TG > 200 mg/dL) es relativa y la grave (TG > 400 mg/dL) es una contraindicación absoluta para su uso.

Los FFA no se absorben en el intestino y, por lo tanto, no causan efectos tóxicos sistémicos. Esto permite que se prescriban a pacientes jóvenes, niños y mujeres embarazadas. Debido a la absorción de ácidos biliares y enzimas digestivas, los FFA pueden causar efectos secundarios como estreñimiento, flatulencia, pesadez en la región epigástrica. Las molestias gastrointestinales son el principal factor que limita la ingesta de FFA en dosis altas.

La colestiramina y el colestipol están disponibles en forma de gránulos envasados ​​en sobres de 4 y 5 g, respectivamente. La eficacia y tolerabilidad de los fármacos en estas (y múltiplos de ellas) dosis es la misma. El contenido del sobre se disuelve en un vaso de agua o zumo de frutas y se toma con las comidas. La dosis inicial de colestiramina es de 4 gy colestipol es de 5 g dos veces al día. Con una efectividad insuficiente, se aumenta la dosis de los medicamentos, aumentando la frecuencia de administración hasta tres veces al día. Como regla general, la dosis de colestiramina no excede los 24 g (colestipol - 30 g) por día debido a la aparición de efectos secundarios gastrointestinales.

Los FFA reducen la absorción de digoxina, anticoagulantes indirectos, diuréticos tiazídicos, betabloqueantes y muchos otros fármacos, en particular los inhibidores de la HMC-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y otros). Por lo tanto, estos medicamentos se recetan 1 hora antes de tomar o 4 horas después de tomar FFA. Al tratar FFA, la absorción de vitaminas liposolubles disminuye: A, D, E, K, pero generalmente no surge la necesidad de su ingesta adicional.

Los problemas asociados con la mala tolerabilidad de los FFA se han demostrado no solo en la práctica clínica, sino también en los resultados de estudios a gran escala, multicéntricos, a largo plazo y controlados con placebo. El más importante de ellos fue el Estudio de prevención primaria de IHD (LRC) de Lipid Clinics, que comenzó a mediados de los 70 y finalizó a mediados de los 80. Incluyó a 3806 hombres de 35 a 59 años con hipercolesterolemia (CS>265 mg/dL). En el contexto de una dieta reductora de lípidos relativamente suave (ingesta de colesterol de no más de 400 mg por día, la proporción de grasas poliinsaturadas a grasas saturadas de 0,8), los pacientes recibieron colestiramina (grupo principal) o placebo (grupo de control) durante 7,5 años. Se planeó prescribir colestiramina a 24 g por día, lo que se suponía que reduciría el nivel de colesterol total en aproximadamente un 28%. Sin embargo, debido a la alta frecuencia de efectos secundarios, la dosis real de colestiramina promedió solo 14 g por día.

En el grupo de control, el nivel de colesterol total disminuyó en un promedio del 5%, el colesterol LDL, en un 8%, y en el grupo principal, en un 13% y un 20%, respectivamente. Por lo tanto, la terapia con colestiramina mientras se seguía una dieta hipolipemiante condujo a una disminución adicional del colesterol total en solo un 8 % y del colesterol LDL en un 12 %. Sin embargo, en el grupo principal de pacientes, se constató una disminución estadísticamente significativa en la incidencia de infarto de miocardio y mortalidad por enfermedad arterial coronaria en un 19%. Sin embargo, en el subgrupo de pacientes (32%), en los que el efecto hipolipemiante de la colestiramina fue máximo y se expresó en una disminución del C-LDL superior al 25%, la mortalidad por enfermedad coronaria y la incidencia de el infarto de miocardio fatal disminuyó muy significativamente, en un 64%.

LRC - CPPT fue el estudio clásico que primero apoyó la hipótesis lipídica de la aterogénesis. Nos permitió llegar a una serie de conclusiones importantes, en particular, que una disminución de los niveles de colesterol en un 1 % significa una disminución del riesgo de catástrofes coronarias en un 2-3 %. También mostró que una reducción real del riesgo coronario solo se puede lograr con una disminución muy significativa en el nivel de colesterol total y colesterol LDL. Uno de los resultados del estudio fue la conclusión de que FFA puede resolver el problema de la prevención de la enfermedad arterial coronaria solo en una pequeña parte de los pacientes. Debido a la mala tolerancia, los medicamentos de esta serie actualmente rara vez se prescriben y, por lo general, no en monoterapia, sino en combinación con otros medicamentos para reducir los lípidos, en particular, con estatinas y ácido nicotínico.

Ácido nicotínico (NA)

Al igual que los secuestrantes de ácidos biliares, la NK es un fármaco tradicional para reducir los lípidos y se ha utilizado durante unos 35 años. También están unidos por una alta frecuencia de efectos secundarios. NK pertenece a las vitaminas del grupo B. El efecto hipolipemiante de NK se manifiesta en dosis que superan significativamente la necesidad de la misma como vitamina. Cerca de NC, la nicotinamida no tiene un efecto hipolipemiante. El mecanismo de acción de las NK es inhibir la síntesis de VLDL en el hígado, así como reducir la liberación de ácidos grasos libres de los adipocitos, a partir de los cuales se sintetizan las VLDL. Como resultado, hay una disminución secundaria en la formación de LDL. El efecto más pronunciado de NC tiene sobre el contenido de TG, que disminuye en un 20-50%. La disminución de los niveles de colesterol no es tan significativa (10-25%).

Una característica esencial de NC es su capacidad para aumentar el nivel de colesterol HDL en un 15-30%, lo que se asocia con una disminución del catabolismo de HDL y la principal apoproteína que forma parte de ellos, la apo A-I. El efecto favorable de NK sobre los principales indicadores del espectro lipídico permite su uso en los tipos HLP IIa, IIc y IV.

El rango de dosis terapéutica habitual para NC es de 1,5 a 3 g, a veces se utilizan dosis más altas (hasta 6 g por día). Sin embargo, el nombramiento de NC en dosis terapéuticas se ve obstaculizado por su efecto vasodilatador, que se manifiesta por enrojecimiento de la cara, dolor de cabeza, prurito y taquicardia. Con el tiempo, con el uso sistemático, el efecto vasodilatador de NK se reduce (aunque no completamente), se desarrolla tolerancia. Por lo tanto, la terapia de NC debe comenzar tomando dosis pequeñas, obviamente ineficaces, esperando el desarrollo de tolerancia y luego aumentando gradualmente la dosis. La dosis inicial recomendada de NK es de 0,25 g 3 veces al día. Suele tardar de 3 a 4 semanas. llegar al nivel terapéutico. En el caso de que el paciente interrumpa la ingesta de NK durante 1-2 días, se restablece la sensibilidad de los receptores arteriolares al fármaco y se debe iniciar de nuevo el proceso de aumento gradual de las dosis. El efecto vasodilatador de NK se reduce cuando se toma con alimentos y también en combinación con pequeñas dosis de aspirina, lo que se recomienda en la práctica.

Debe tenerse en cuenta que tomar NC puede potenciar el efecto de los medicamentos antihipertensivos y provocar una disminución brusca y repentina de la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial. NC a menudo causa trastornos gastrointestinales como náuseas, flatulencia y diarrea. Desafortunadamente, NK no está libre de una serie de efectos tóxicos graves. Su uso puede conducir a la exacerbación de la úlcera péptica, aumento de los niveles de ácido úrico y exacerbación de la gota, hiperglucemia y daño hepático tóxico. Por lo tanto, NK está contraindicado en pacientes con úlceras gástricas y duodenales, en pacientes con gota o hiperuricemia severa asintomática y enfermedades hepáticas.

Una contraindicación importante para el nombramiento de NC es la diabetes mellitus, ya que NC tiene un efecto hiperglucémico. La hepatitis en la terapia con NK es rara, generalmente se caracteriza por un curso benigno y, por regla general, completamente reversible después de la interrupción del medicamento. Sin embargo, la posibilidad de su desarrollo hace necesario monitorear cuidadosamente el nivel de transaminasas. Este control es necesario antes de iniciar la terapia, cada 12 semanas. durante el primer año de tratamiento y con algo menos de frecuencia a partir de entonces.

Además del NK cristalino habitual, también se conocen sus preparaciones de acción prolongada, por ejemplo, la enduracina. Sus ventajas son la facilidad de dosificación y la menor gravedad de los efectos secundarios asociados con las propiedades vasodilatadoras de la NK. Sin embargo, la seguridad de las formas prolongadas de NC con el uso a largo plazo no se ha estudiado lo suficiente. Se cree que es más probable que causen daño hepático que la NK cristalina. Por lo tanto, las formas retardadas de NDT no están aprobadas para su uso en los EE. UU.

La eficacia de la CN en la prevención secundaria de la cardiopatía coronaria se estudió en uno de los primeros ensayos controlados aleatorios a largo plazo más famosos: el Coronary Drug Project, que finalizó en 1975. Más de 1000 pacientes recibieron CN a 3 g por día durante 5 años. . La terapia con NC se acompañó de una disminución de los niveles de colesterol en un 10 %, de TG en un 26 % y condujo a una disminución estadísticamente significativa en la incidencia de infarto de miocardio no mortal en un 27 % en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, no hubo una reducción significativa en la mortalidad total y coronaria. Sólo cuando el reexamen de los pacientes, realizado 15 años después de la finalización de este estudio, se demostró que en el grupo de personas que tomaban NC, se registró una tasa de mortalidad más baja.

Por lo tanto, NK es un fármaco hipolipemiante eficaz, cuyo uso generalizado se ve obstaculizado por una alta incidencia de efectos secundarios sintomáticos, el riesgo de efectos organotóxicos (especialmente hepatotoxicidad) y la necesidad de un control de laboratorio cuidadoso de los niveles de transaminasas.

Derivados del ácido fíbrico

El antepasado de este grupo de fármacos es el clofibrato, que se utilizó ampliamente para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis en los años 60-70. Posteriormente, tras hacerse evidentes sus deficiencias, fue prácticamente reemplazado por otros fibratos: gemfibrozilo, bezafibrato, ciprofibrato y fenofibrato (tabla 11). El mecanismo de acción de los fibratos es bastante complejo y no se comprende completamente. Aumentan el catabolismo de VLDL al aumentar la actividad de la lipoproteína lipasa. También hay inhibición de la síntesis de LDL y aumento de la excreción de colesterol en la bilis. Además, los fibratos reducen el nivel de ácidos grasos libres en el plasma sanguíneo. Debido al efecto predominante de los fibratos sobre el metabolismo de las VLDL, su principal efecto es reducir el nivel de triglicéridos (en un 20-50%). El nivel de colesterol y colesterol LDL se reduce en un 10-15%, y el contenido de colesterol HDL aumenta ligeramente.

Tabla 11. Nombres y dosis de fibratos

Además de afectar el nivel de LP, los fibratos cambian su composición cualitativa. Se ha demostrado que el gemfibrozilo y el bezafibrato reducen la concentración de LDL "pequeñas y densas", reduciendo así la aterogenicidad de esta clase de fármacos. Sin embargo, la importancia clínica de este efecto no ha sido dilucidada. Además, durante la terapia con fibratos, aumenta la actividad anticoagulante y fibrinolítica, en particular, disminuye el nivel de fibrinógeno circulante, así como la agregación plaquetaria. Tampoco se ha establecido la importancia de estos efectos potencialmente beneficiosos.

Los fibratos son los fármacos de elección en pacientes con HLP tipo III raro, así como HLP tipo IV con un alto nivel de TT. En los tipos HLP IIa y IIc, se consideran como un grupo de medicamentos de reserva. Los fibratos son generalmente bien tolerados. El efecto secundario más significativo del clofibrato es un aumento de la litogenicidad de la bilis y un aumento de la incidencia de la enfermedad de cálculos biliares, por lo que prácticamente ha dejado de usarse. No se ha demostrado un mayor riesgo de enfermedad por cálculos biliares durante el tratamiento con gemfibrozilo, bezafibrato, ciprofibrato y fenofibrato, pero no se puede descartar esta posibilidad. En casos raros, los fibratos causan miopatía, especialmente cuando se combinan con estatinas. También puede haber una potenciación del efecto de los anticoagulantes indirectos, por lo que se recomienda reducir a la mitad sus dosis. De los efectos secundarios sintomáticos, merecen mención las náuseas, la anorexia, una sensación de pesadez en la región epigástrica que ocurre en el 5-10% de los pacientes.

Uno de los factores que dificultan el uso generalizado de fibratos para la prevención primaria y secundaria de la enfermedad arterial coronaria es la inconsistencia de los datos sobre su efecto en el pronóstico a largo plazo. La primera información sobre el uso de fibratos para la prevención primaria de la enfermedad arterial coronaria se recibió en 1978 después de la finalización del Estudio Colaborativo de la OMS. Incluyó a 10.000 hombres con hipercolesterolemia de 30 a 59 años. La mitad de ellos recibió clofibrato 1600 mg por día durante 5,3 gy la otra mitad recibió placebo. La terapia con clofibrato estuvo acompañada por una disminución en el nivel de colesterol total en un 9% y la incidencia de enfermedad arterial coronaria en un 20%. Sin embargo, como resultado de un aumento significativo de muertes no coronarias, la mortalidad general en el grupo principal aumentó en un 47%, lo que se hizo ampliamente conocido y llevó a la prohibición de la droga en muchos países. Sin embargo, actualmente se cree que este resultado fue el resultado de errores metodológicos en la planificación del estudio y el análisis de los datos obtenidos.

El impacto de la terapia a largo plazo con clofibrato en el marco del programa de prevención secundaria de la enfermedad de las arterias coronarias se evaluó en un conocido estudio, el Coronary Drug Project, cuyos resultados se publicaron en 1975. Clofibrato a 1800 mg por día durante 5 años fue recibido por 1103 pacientes que tenían infarto de miocardio. El nivel de colesterol total disminuyó en un 6% y TG en un 22%. Se observó una reducción del 9 % en la incidencia de infarto de miocardio recurrente y mortalidad por cardiopatía coronaria; sin embargo, estos cambios no fueron estadísticamente significativos. La tasa de mortalidad general no cambió significativamente.

El siguiente intento de estudiar la eficacia de los fibratos en la terapia a largo plazo se realizó en el estudio de Helsinki, cuyos resultados se publicaron en 1987. Incluyó a unos 4000 hombres con hipercolesterolemia de 40 a 55 años. La terapia durante 5 años con gemfibrozil a 1200 mg por día condujo a una disminución del colesterol total en un 10 %, el colesterol LDL en un 11 %, un aumento del colesterol HDL en un 11 % y una disminución de los TG en un 35 %. El resultado principal del estudio fue una reducción del 26 % en la mortalidad por cardiopatía coronaria, pero la mortalidad general no disminuyó como resultado de un aumento en la mortalidad no cardiaca. El análisis posterior reveló un subgrupo de sujetos con el mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, en quienes la terapia con gemfibrozilo fue más eficaz. Estos eran individuos con un nivel de TG de más de 200 mg/dl y con una relación de LDL-C a HDL-C de más de 5. En estos pacientes, la incidencia de complicaciones de CI durante el tratamiento disminuyó en un 71 %.

Así, en la actualidad, no existen datos que permitan afirmar que la terapia con fibratos a largo plazo provoque un aumento de la tasa de supervivencia de los pacientes con enfermedad arterial coronaria (a excepción de un grupo selectivo de pacientes) o pacientes en un mayor riesgo de su desarrollo.

Probucol

El probucol es un fármaco de estructura similar al hidroxitolueno, un compuesto con potentes propiedades antioxidantes. En realidad, el efecto hipolipemiante del probucol es muy moderado y se caracteriza por una disminución del nivel de colesterol total en un 10 % y una disminución del colesterol HDL en un 5-15 %. Es interesante notar que, a diferencia de otros medicamentos para reducir los lípidos, el probucol no aumenta, sino que reduce el nivel de HDL-C. El efecto hipolipemiante del probucol se debe a la activación de vías no receptoras para la extracción de LDL de la sangre. Se cree que el probucol tiene fuertes propiedades antioxidantes y previene la oxidación de LDL.

La eficacia de probucol se ha estudiado principalmente en modelos experimentales de aterosclerosis. En particular, se ha demostrado que en conejos Watanabe, que son un modelo de hipercolesterolemia familiar por ausencia de receptores B/E, el probucol provoca la regresión de las placas ateroscleróticas. No se ha probado la eficacia del probucol en humanos, en particular, no se han demostrado sus propiedades antioxidantes. No se ha estudiado el efecto de la terapia a largo plazo con este fármaco sobre la incidencia de enfermedad arterial coronaria y la frecuencia de sus complicaciones.

El fármaco suele ser bien tolerado. A veces hay efectos secundarios del tracto gastrointestinal. Probucol provoca un aumento en la duración del intervalo QT, lo que puede provocar arritmias ventriculares graves.

Por lo tanto, los pacientes que toman este medicamento requieren un control electrocardiográfico cuidadoso. El medicamento debe tomarse con el estómago vacío, ya que es lipofílico y los alimentos grasos aumentan su absorción. Probucol se prescribe 500 mg 2 veces al día.

Tratamiento farmacológico combinado para HLP

Se usa una combinación de medicamentos reductores de lípidos para mejorar el efecto reductor del colesterol en pacientes con hipercolesterolemia grave, así como para normalizar los trastornos lipídicos concomitantes: niveles elevados de TG y niveles bajos de colesterol HDL. Por lo general, una combinación de dosis relativamente bajas de dos medicamentos con diferentes mecanismos de acción no solo es más eficaz, sino que también se tolera mejor que tomar dosis altas de un solo medicamento. La terapia combinada puede neutralizar los efectos potencialmente adversos de la monoterapia con ciertos medicamentos sobre los parámetros del perfil lipídico. Por ejemplo, en pacientes con HLP tipo II, los fibratos, al normalizar el nivel de colesterol TG y HDL, pueden aumentar el contenido de LDL. Cuando se combinan en esta situación los fibratos con ácido nicotínico o con estatinas, no se produce este efecto indeseable. La combinación clásica de ácido nicotínico con resinas de intercambio aniónico es muy eficaz, pero, al igual que la monoterapia con estos fármacos, se caracteriza por una frecuencia bastante alta de efectos secundarios. Actualmente, en pacientes con HLP tipo IIa se utiliza más la combinación de estatinas con resinas de intercambio aniónico o con ácido nicotínico, y en pacientes con HLP tipo IIb se utilizan estatinas con ácido nicotínico o fibratos (tabla 12).

Tabla 12. Combinaciones de fármacos hipolipemiantes

La capacidad de la terapia hipolipemiante combinada para prevenir la progresión de la aterosclerosis de las arterias coronarias se ha estudiado específicamente en una serie de estudios con control angiográfico coronario seriado. El Estudio de tratamiento de aterosclerosis familiar (FATS) incluyó a 120 hombres con hipercolesterolemia, apoproteína B elevada, antecedentes familiares positivos y estenosis de 1 a 3 arterias coronarias documentadas por angiografía coronaria. Durante 2,5 años, los pacientes recibieron el secuestrante de ácidos biliares colestipol 30 g por día en combinación con lovastatina (40-80 mg por día) o ácido nicotínico (4-6 g por día). La terapia con lovastatina y colestipol condujo a una disminución del colesterol total en un 34 % y del colesterol LDL en un 46 %, y a la prevención de la progresión y regresión de los cambios estenóticos en las arterias coronarias en la mayoría de los pacientes. Se observó un efecto hipolipemiante y angioprotector algo menos pronunciado al tomar colestipol en combinación con ácido nicotínico. En el grupo de pacientes que tomaron placebo, la progresión de los cambios ateroscleróticos ocurrió en el 90 % de los pacientes.

Con una eficacia insuficiente de la combinación de dos hipolipemiantes en los casos más severos y refractarios, se debe recurrir a una combinación de tres medicamentos, por ejemplo, estatinas con secuestrantes de ácidos biliares y ácido nicotínico. Tales tácticas pueden asegurar el éxito, por ejemplo, en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Debe tenerse en cuenta que cuando se usan combinaciones de medicamentos hipolipemiantes, el riesgo de reacciones adversas tóxicas aumenta significativamente, lo que requiere las precauciones adecuadas. La terapia con estatinas en combinación con fibratos se asocia con el riesgo de desarrollar miopatía, y el uso combinado de estatinas y ácido nicotínico se asocia con un mayor riesgo de miopatía y daño hepático. Por lo tanto, tales combinaciones de medicamentos para reducir los lípidos requieren un control bastante frecuente tanto del nivel de transaminasas como de la creatina fosfoquinasa.

Terapia no farmacológica de HLP

En casos especiales, los métodos quirúrgicos, la plasmaféresis se pueden usar en el tratamiento de HLP, y los métodos de ingeniería genética se están desarrollando en el futuro.

En 1965 se propuso la cirugía de derivación íleo parcial para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Consiste en obturar la mayor parte del íleon con la imposición de una anastomosis entre su extremo proximal y el tramo inicial del colon. Al mismo tiempo, el contenido del intestino delgado pasa por alto las áreas donde se produce la reabsorción de sales biliares y su excreción aumenta varias veces. Como resultado, hay una disminución significativa en el nivel de colesterol y colesterol LDL (hasta un 40%), que es comparable en gravedad a la que ocurre cuando se toman 32 g de colestiramina por día. Después de la cirugía, a veces se presenta diarrea severa, que se trata con éxito con colestiramina. Los pacientes requieren inyecciones de por vida de vitamina B12 a 1000 microgramos una vez cada tres meses.

En el pasado, la cirugía de derivación íleo parcial se consideraba una alternativa seria a la terapia farmacológica en pacientes con variantes severas y refractarias de HLP. En 1980, se puso en marcha y en 1990 - completó un estudio especial - el Programa de Control Quirúrgico de HLP (POSCH), que incluyó a 838 pacientes con hipercolesterolemia que tenían infarto de miocardio. Según un seguimiento de 10 años y estudios angiográficos coronarios repetidos periódicamente, en el grupo de pacientes que se sometieron a cirugía, se observó una disminución de los niveles de colesterol en un 23 %, una disminución de la incidencia de infarto de miocardio recurrente y de la frecuencia de muerte coronaria en un 23 %. 35%, y una ralentización en la progresión de la aterosclerosis coronaria en comparación con los pacientes del grupo de control que recibieron terapia convencional. En la actualidad, con la reposición del arsenal terapéutico de hipolipemiantes con un grupo de estatinas, la derivación íleo parcial prácticamente ha perdido su significado.

Un tratamiento radical para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota extremadamente rara es el trasplante de hígado. Debido a que el hígado del donante contiene una cantidad normal de receptores V/E que captan el colesterol de la sangre, su nivel se normaliza a los pocos días de la operación. El primer trasplante hepático exitoso por hipercolesterolemia familiar se realizó en 1984 en una niña de 7 años. Después de eso, se describen varios casos más exitosos de esta intervención.

Para el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota, resistente a la terapia dietética y medicamentos para reducir los lípidos, se usa la aféresis de LDL. La esencia del método radica en la extracción de fármacos que contienen apo-B de la sangre mediante unión extracorpórea con inmunosorbentes o dextrancelulosa. Inmediatamente después de este procedimiento, el nivel de colesterol LDL se reduce en un 70-80%. El efecto de la intervención es temporal y, por lo tanto, se requieren sesiones periódicas repetidas de por vida a intervalos de 2 semanas a 1 mes. Debido a la complejidad y el alto costo de este método de tratamiento, puede usarse en un círculo muy limitado de pacientes.