Etapas de desarrollo de nuevos fármacos. Formas de crear un nuevo medicamento.

El desarrollo de nuevos fármacos incluye una serie de procesos secuenciales. etapas.

Primera etapa dirigido a búsqueda de compuestos prometedores, posiblemente teniendo un efecto medicinal. Los caminos principales se describen arriba.

Segunda fase- Este estudio preclínico de la actividad biológica sustancias designadas para ulterior estudio. El estudio preclínico de la sustancia se divide en: farmacológico y toxicológico.

Objetivo investigación farmacológica- determinación no sólo de la eficacia terapéutica del fármaco y su efecto en los sistemas del organismo, sino también de las posibles reacciones adversas asociadas con la actividad farmacológica.

En estudios toxicológicos Establecer la naturaleza y los posibles efectos nocivos en el organismo de los animales de experimentación. Destacar tres etapas estudios toxicológicos: 1) estudio de la toxicidad del fármaco tras una sola administración; 2) determinación de la toxicidad crónica de una sustancia tras su administración repetida durante 1 año o más; 3) establecer el efecto específico del compuesto (oncogenicidad, mutagenicidad, efecto sobre el feto, etc.).

La tercera etapa: ensayos clínicos. nueva sustancia medicinal. Sostuvo evaluación de la eficacia terapéutica o profiláctica, la tolerabilidad, estableciendo dosis y regímenes de uso del fármaco, así como características comparativas con otros fármacos. Durante los ensayos clínicos, aíslan cuatro fases.

EN Fase I establecer la tolerabilidad y el efecto terapéutico del fármaco del estudio en un número limitado de pacientes (5-10 personas), así como en voluntarios sanos.

EN Fase II Los ensayos clínicos se llevan a cabo como en un grupo de pacientes (100-200 personas), así como en el grupo de control. Para obtener datos fiables, utilice método "doble ciego", cuando ni el paciente ni el médico, sino sólo el líder del ensayo, saben qué fármaco se está utilizando. Eficacia y tolerabilidad de un nuevo fármaco farmacológico. en comparación con los de un placebo o fármaco de efecto similar.

Objetivo fase III ensayos es obtener información adicional sobre el agente farmacológico que se está estudiando. Al mismo tiempo, se realizan investigaciones sobre cientos o incluso miles de pacientes tanto en el ámbito hospitalario como ambulatorio. Después de ensayos clínicos exhaustivos, el Comité Farmacológico da una recomendación para su uso práctico.

Fase IV La investigación estudia el efecto de un fármaco en la práctica en una variedad de situaciones, prestando especial atención a la recopilación y análisis de datos sobre los efectos secundarios de los fármacos en estudio.

Vistas: 12173 | Añadido: 24 de marzo de 2013

Las fuentes para obtener medicamentos pueden ser:

• Productos de síntesis química. Actualmente, la mayoría de los medicamentos se obtienen de esta forma. Hay varias formas de encontrar fármacos entre los productos de síntesis química:
• Cribado farmacológico apantalla- tamizar). Un método para buscar sustancias con un cierto tipo de actividad farmacológica entre una variedad de compuestos químicos sintetizados por químicos por encargo especial. El cribado farmacológico fue utilizado por primera vez por el científico alemán Domagk, que trabajaba en la empresa química IG-FI y buscaba agentes antimicrobianos entre los compuestos sintetizados para teñir tejidos. Se ha descubierto que uno de estos colorantes, el estreptocida rojo, tiene un efecto antimicrobiano. Así se descubrieron las sulfonamidas. Realizar un cribado es un proceso extremadamente lento y costoso: para detectar un fármaco, un investigador debe probar varios cientos o miles de compuestos. Así, Paul Ehrlich, en su búsqueda de fármacos antisifilíticos, estudió alrededor de 1.000 compuestos orgánicos de arsénico y bismuto, y sólo el fármaco número 606, el salvarsán, resultó ser bastante eficaz. Actualmente, para realizar el cribado es necesario sintetizar al menos 10.000 compuestos iniciales para estar seguros de que entre ellos hay un (!) fármaco potencialmente eficaz.
• Diseño de fármacos moleculares. La creación de la tomografía de barrido y el análisis de rayos X, el desarrollo de las tecnologías informáticas han permitido obtener imágenes tridimensionales de los centros activos de receptores y enzimas y seleccionar para ellos moléculas cuya configuración coincida exactamente con su forma. El diseño molecular no requiere la síntesis de miles de compuestos ni sus pruebas. El investigador crea inmediatamente varias moléculas que se adaptan perfectamente al sustrato biológico. Sin embargo, en términos de costo económico, este método no es inferior al cribado. Los inhibidores de la neuraminidasa, un nuevo grupo de fármacos antivirales, se obtuvieron mediante el método de diseño molecular.
• Reproducción de nutrientes. De esta forma se obtuvieron mediadores: adrenalina, noradrenalina, prostaglandinas; medicamentos con actividad de hormonas de la glándula pituitaria (oxitocina, vasopresina), glándula tiroides, glándulas suprarrenales.
• Modificación dirigida de moléculas con actividad ya conocida. Por ejemplo, se ha descubierto que la introducción de átomos de flúor en las moléculas de un fármaco suele aumentar su actividad. Al fluorar el cortisol, se crearon potentes fármacos glucocorticoides; al fluorar las quinolonas, se obtuvieron los agentes antimicrobianos más activos: las fluoroquinolonas.
• Síntesis de metabolitos farmacológicamente activos. Al estudiar el metabolismo del tranquilizante diazepam se descubrió que en el hígado se produce una sustancia con actividad tranquilizante: el oxazepam. Actualmente, el oxazepam se sintetiza y libera como un fármaco independiente.
• Hallazgos aleatorios (método “serendipita”). El método debe su nombre al cuento de hadas "Las tres princesas de Serendipe" de Horace Walpole. Estas hermanas a menudo hicieron descubrimientos exitosos y encontraron soluciones a los problemas por sí mismas sin tener una intención específica. Un ejemplo de producción de fármacos "fortuita" es la creación de la penicilina, que se produjo en gran parte debido al hecho de que A. Fleming notó accidentalmente que los microorganismos habían muerto en una taza mohosa olvidada en el termostato en Navidad. A veces, los descubrimientos accidentales se producen como resultado de un error. Por ejemplo, creyendo erróneamente que el efecto anticonvulsivo de la fenitoína se debe a que es un antagonista del ácido fólico, los empleados de Glaxo Wellcome sintetizaron lamotrigina, un nuevo anticonvulsivo. Sin embargo, resultó que, en primer lugar, el efecto de la fenitoína no está asociado con el ácido fólico y, en segundo lugar, la lamotrigina en sí no interfiere con el metabolismo del folato.
• Componentes de las materias primas vegetales. Muchas plantas contienen sustancias que tienen propiedades farmacológicas beneficiosas y el descubrimiento de cada vez más compuestos nuevos continúa hasta el día de hoy. Ejemplos bien conocidos de fármacos obtenidos a partir de materiales vegetales medicinales son la morfina, aislada de la adormidera ( Papaversomnífero), atropina derivada de la belladona ( atropabelladona).
• Tejidos animales. Algunos medicamentos hormonales se obtienen de tejidos animales: insulina del tejido del páncreas de los cerdos, estrógenos de la orina de los sementales y FSH de la orina de las mujeres.
• Productos de la actividad vital de los microorganismos. Varios antibióticos y fármacos para el tratamiento de la aterosclerosis del grupo de las estatinas se obtienen del líquido de cultivo de diversos hongos y bacterias.
• Materias primas minerales. La vaselina se obtiene a partir de subproductos del refinado del petróleo y se utiliza como base para ungüentos.

Cada fármaco, antes de comenzar a utilizarse en la medicina práctica, debe someterse a un determinado procedimiento de estudio y registro, que garantizaría, por un lado, la eficacia del fármaco en el tratamiento de una determinada patología, y por otro, su seguridad. La introducción de medicamentos se divide en varias etapas (ver Tabla 1).

El diagrama 2 muestra las principales etapas del movimiento de drogas en el proceso de su desarrollo y estudio. Una vez finalizados los ensayos clínicos de fase III, la documentación vuelve a ser recibida por el Comité Farmacológico (el volumen del expediente completo puede alcanzar hasta 1 millón de páginas) y en un plazo de 1 a 2 años se inscribe en el Registro Estatal de Medicamentos y Productos Médicos. Sólo después de esto la empresa farmacéutica tiene derecho a iniciar la producción industrial del medicamento y su distribución a través de la cadena de farmacias.
Tabla 1. Breve descripción de las principales etapas en el desarrollo de nuevos fármacos.

Escenario	una breve descripción de
Ensayos preclínicos (»4 años) Una vez finalizados, los materiales se transfieren para su examen al Comité Farmacológico, que autoriza la realización de ensayos clínicos.	Investigación in vitro y creación de una sustancia medicinal; Estudios en animales (al menos 2 especies, una de las cuales no es roedor). Programa de investigación: Perfil farmacológico del fármaco (mecanismo de acción, efectos farmacológicos y su selectividad); Toxicidad farmacológica aguda y crónica; Efecto teratogénico (defectos no hereditarios en la descendencia); Efecto mutagénico (defectos hereditarios en la descendencia); Efecto cancerígeno (transformación tumoral de células).
Ensayos clínicos (»8-9 años) Incluye 3 fases. La documentación es revisada por el Comité Farmacológico una vez finalizada cada fase. El medicamento se puede retirar en cualquier momento.	FASE I. ¿ES SEGURA LA SUSTANCIA? La farmacocinética y la dependencia del efecto del fármaco de su dosis se estudian en un pequeño número (20-50 personas) de voluntarios sanos. FASE II. ¿LA SUSTANCIA TIENE EFECTO EN EL CUERPO DEL PACIENTE? Realizado en un número limitado de pacientes (100-300 personas). Se determina la tolerabilidad de las dosis terapéuticas por parte de una persona enferma y los efectos indeseables esperados. FASE III. ¿ES EFECTIVA LA SUSTANCIA? Realizado en un gran número de pacientes (al menos entre 1.000 y 5.000 personas). Determinar la gravedad del efecto, aclarar los efectos indeseables.

Esquema 2. Principales etapas de investigación e implementación de medicamentos en la práctica médica.
Sin embargo, paralelamente a la venta del medicamento, la empresa farmacéutica organiza ensayos clínicos de fase IV (estudios poscomercialización). El propósito de esta fase es identificar efectos adversos raros pero potencialmente peligrosos del fármaco. Los participantes en esta fase incluyen a todos los profesionales que prescriben el medicamento y al paciente que lo usa. Si se descubren deficiencias graves, la empresa puede retirar el medicamento del mercado. Por ejemplo, después de que una nueva fluoroquinolona de tercera generación, la grepafloxacina, pasó con éxito todas las etapas de prueba y salió a la venta, el fabricante retiró el medicamento menos de un año después. Los estudios posteriores a la comercialización han encontrado que la grepafloxacina puede ser una causa de arritmias fatales.
Al organizar y realizar ensayos clínicos, se deben cumplir los siguientes requisitos:

• El estudio debe ser controlado, es decir. Paralelamente al grupo que recibe el fármaco del estudio, se debe reclutar un grupo que reciba un fármaco de comparación estándar (control positivo) o un fármaco inactivo que imite superficialmente el fármaco del estudio (control placebo). Esto es necesario para eliminar el elemento de autosugestión al tratar con este medicamento. Dependiendo del tipo de control, existen:
• Estudio simple ciego: el paciente no sabe si está tomando un fármaco nuevo o un fármaco de control (placebo).
• Estudio doble ciego: tanto el paciente como el médico que dispensa los medicamentos y evalúa su efecto desconocen si el paciente está recibiendo un medicamento nuevo o un medicamento de control. Sólo el director del estudio tiene información al respecto.
• Estudio triple ciego: Ni el paciente, ni el médico, ni el director del estudio saben qué grupo recibe el nuevo fármaco y cuál recibe el control. La información al respecto está disponible a través de un observador independiente.
• El estudio debe ser aleatorio, es decir un grupo homogéneo de pacientes debe dividirse aleatoriamente en grupos experimentales y de control.
• La investigación debe organizarse de conformidad con todas las normas y principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki.

Las fuentes para obtener medicamentos pueden ser:

Productos de síntesis química. Actualmente, la mayoría de los medicamentos se obtienen de esta forma. Hay varias formas de encontrar fármacos entre los productos de síntesis química:

Cribado farmacológico a pantalla- tamizar). Un método para buscar sustancias con un cierto tipo de actividad farmacológica entre una variedad de compuestos químicos sintetizados por químicos por encargo especial. El cribado farmacológico fue utilizado por primera vez por el científico alemán Domagk, que trabajaba en la empresa química IG-FI y buscaba agentes antimicrobianos entre los compuestos sintetizados para teñir tejidos. Se ha descubierto que uno de estos colorantes, el estreptocida rojo, tiene un efecto antimicrobiano. Así se descubrieron las sulfonamidas. Realizar un cribado es un proceso extremadamente lento y costoso: para descubrir un fármaco, un investigador debe probar varios cientos o miles de compuestos. Así, Paul Ehrlich, en su búsqueda de fármacos antisifilíticos, estudió alrededor de 1.000 compuestos orgánicos de arsénico y bismuto, y sólo el fármaco número 606, el salvarsán, resultó ser bastante eficaz. Actualmente, para realizar el cribado es necesario sintetizar al menos 10.000 compuestos iniciales para estar seguros de que entre ellos hay un (!) fármaco potencialmente eficaz.

Diseño de fármacos moleculares. La creación de la tomografía de barrido y el análisis de rayos X, el desarrollo de las tecnologías informáticas han permitido obtener imágenes tridimensionales de los centros activos de receptores y enzimas y seleccionar para ellos moléculas cuya configuración coincida exactamente con su forma. La ingeniería molecular no requiere sintetizar miles de compuestos y probarlos. El investigador crea inmediatamente varias moléculas que se adaptan perfectamente al sustrato biológico. Sin embargo, en términos de costo económico, este método no es inferior al cribado. Los inhibidores de la neuraminidasa, un nuevo grupo de fármacos antivirales, se obtuvieron mediante el método de diseño molecular.

Reproducción de nutrientes. De esta forma se obtuvieron agentes mediadores: adrenalina, noradrenalina, prostaglandinas; medicamentos con actividad de hormonas de la glándula pituitaria (oxitocina, vasopresina), glándula tiroides, glándulas suprarrenales.

Modificación dirigida de moléculas con actividad ya conocida. Por ejemplo, se ha descubierto que la introducción de átomos de flúor en las moléculas de un fármaco suele aumentar su actividad. Al fluorar el cortisol, se crearon potentes fármacos glucocorticoides y, al fluorar las quinolonas, se obtuvieron los agentes antimicrobianos más activos: las fluoroquinolonas.

Síntesis de metabolitos farmacológicamente activos. Al estudiar el metabolismo del tranquilizante diazepam se descubrió que en el hígado se forma una sustancia con actividad tranquilizante: el oxazepam. Actualmente, el oxazepam se sintetiza y libera como un fármaco independiente.

Hallazgos aleatorios (método “serendipita”). El método debe su nombre al cuento de hadas "Las tres princesas de Serendipe" de Horace Walpole. Estas hermanas a menudo hicieron descubrimientos exitosos y encontraron soluciones a los problemas por sí mismas sin tener una intención específica. Un ejemplo de producción de fármacos "fortuita" es la creación de la penicilina, que se produjo en gran parte debido a que A. Fleming accidentalmente llamó la atención sobre el hecho de que los microorganismos habían muerto en una taza mohosa olvidada en el termostato en Navidad. A veces, los descubrimientos accidentales se producen como resultado de un error. Por ejemplo, creyendo erróneamente que el efecto anticonvulsivo de la fenitoína se debe a que es un antagonista del ácido fólico, los empleados de GlaxoWellcome sintetizaron lamotrigina, un nuevo anticonvulsivo. Sin embargo, resultó que, en primer lugar, el efecto de la fenitoína no está asociado con el ácido fólico y, en segundo lugar, la lamotrigina en sí no interfiere con el metabolismo del folato.

Componentes de las materias primas vegetales. Muchas plantas contienen sustancias que tienen propiedades farmacológicas beneficiosas y el descubrimiento de cada vez más compuestos nuevos continúa hasta el día de hoy. Ejemplos bien conocidos de fármacos obtenidos a partir de materiales vegetales medicinales son la morfina, aislada de la adormidera ( Papaver somnífero), atropina derivada de la belladona ( atropa belladona).

Tejidos animales. Algunos fármacos hormonales se obtienen de tejidos animales: la insulina del tejido del páncreas de los cerdos, los estrógenos de la orina de los sementales y la FSH de la orina de las mujeres.

Productos de la actividad vital de los microorganismos. Varios antibióticos y fármacos para el tratamiento de la aterosclerosis del grupo de las estatinas se obtienen del líquido de cultivo de diversos hongos y bacterias.

Materias primas minerales. La vaselina se obtiene a partir de subproductos del refinado del petróleo y se utiliza como base para ungüentos.

Cada fármaco, antes de comenzar a utilizarse en la medicina práctica, debe someterse a un determinado procedimiento de estudio y registro, que garantizaría, por un lado, la eficacia del fármaco en el tratamiento de una determinada patología, y por otro, su seguridad. La introducción de medicamentos se divide en varias etapas (ver Tabla 1).

El diagrama 2 muestra las principales etapas del movimiento de drogas en el proceso de su desarrollo y estudio. Una vez finalizados los ensayos clínicos de fase III, la documentación vuelve a ser recibida por el Comité Farmacológico (el volumen del expediente completo puede alcanzar hasta 1 millón de páginas) y en un plazo de 1 a 2 años se inscribe en el Registro Estatal de Medicamentos y Productos Médicos. Sólo después de esto la empresa farmacéutica tiene derecho a iniciar la producción industrial del medicamento y su distribución a través de la cadena de farmacias.

Tabla 1. Breve descripción de las principales etapas en el desarrollo de nuevos fármacos.

Escenario	una breve descripción de
Ensayos preclínicos (4 años) Una vez finalizados, los materiales se transfieren para su examen al Comité Farmacológico, que autoriza la realización de ensayos clínicos.	Investigación in vitro y creación de una sustancia medicinal; Estudios en animales (al menos 2 especies, una de las cuales no es roedor). Programa de investigación: Perfil farmacológico del fármaco (mecanismo de acción, efectos farmacológicos y su selectividad); Toxicidad farmacológica aguda y crónica; Efecto teratogénico (defectos no hereditarios en la descendencia); Efecto mutagénico (defectos hereditarios en la descendencia); Efecto cancerígeno (transformación tumoral de células).
Ensayos clínicos (8-9 años) Incluye 3 fases. La documentación es revisada por el Comité Farmacológico una vez finalizada cada fase. El medicamento se puede retirar en cualquier momento.	FASE I. ¿ES SEGURA LA SUSTANCIA? La farmacocinética y la dependencia del efecto del fármaco de su dosis se estudian en un pequeño número (20-50 personas) de voluntarios sanos. FASE II. ¿LA SUSTANCIA TIENE EFECTO EN EL CUERPO DEL PACIENTE? Realizado en un número limitado de pacientes (100-300 personas). Se determina la tolerabilidad de las dosis terapéuticas por parte de una persona enferma y los efectos indeseables esperados. FASE III. ¿ES EFECTIVA LA SUSTANCIA? Realizado en un gran número de pacientes (al menos entre 1.000 y 5.000 personas). Determinar la gravedad del efecto, aclarar los efectos indeseables.

Esquema 2. Principales etapas de investigación e implementación de medicamentos en la práctica médica.

Sin embargo, paralelamente a la venta del medicamento, la empresa farmacéutica organiza ensayos clínicos de fase IV (estudios poscomercialización). El propósito de esta fase es identificar efectos adversos raros pero potencialmente peligrosos del fármaco. Los participantes en esta fase incluyen a todos los profesionales que prescriben el medicamento y al paciente que lo usa. Si se descubren deficiencias graves, la empresa puede retirar el medicamento del mercado. Por ejemplo, después de que una nueva fluoroquinolona de tercera generación, la grepafloxacina, pasó con éxito todas las etapas de prueba y salió a la venta, el fabricante retiró el medicamento menos de un año después. Los estudios posteriores a la comercialización han encontrado que la grepafloxacina puede ser una causa de arritmias fatales.

Al organizar y realizar ensayos clínicos, se deben cumplir los siguientes requisitos:

El estudio debe ser controlado, es decir. Paralelamente al grupo que recibe el fármaco del estudio, se debe reclutar un grupo que reciba un fármaco de comparación estándar (control positivo) o un fármaco inactivo que imite superficialmente el fármaco del estudio (control placebo). Esto es necesario para eliminar el elemento de autosugestión al tratar con este medicamento. Dependiendo del tipo de control, existen:

Estudio simple ciego: el paciente no sabe si está tomando un fármaco nuevo o un fármaco de control (placebo).

Estudio doble ciego: tanto el paciente como el médico que dispensa los medicamentos y evalúa su efecto desconocen si el paciente está recibiendo un medicamento nuevo o un medicamento de control. Sólo el director del estudio tiene información al respecto.

Estudio triple ciego: Ni el paciente, ni el médico, ni el director del estudio saben qué grupo recibe el nuevo fármaco y cuál recibe el control. La información al respecto está disponible a través de un observador independiente.

El estudio debe ser aleatorio, es decir un grupo homogéneo de pacientes debe dividirse aleatoriamente en grupos experimentales y de control.

La investigación debe organizarse de conformidad con todas las normas y principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki.

Se sabe que en el proceso de creación de nuevos medicamentos, por regla general, hay dos factores determinantes principales: objetivo y subjetivo. Cada uno de estos factores es importante a su manera, pero sólo si sus vectores de fuerza son unidireccionales se puede lograr el objetivo final de cualquier investigación farmacéutica: obtener un nuevo fármaco.

El factor subjetivo está determinado principalmente por el deseo del investigador de abordar un problema científico, su erudición, calificaciones y experiencia científica. El lado objetivo del proceso está relacionado con la identificación de áreas de investigación prioritarias y prometedoras que pueden afectar el nivel de calidad de vida (es decir, el índice de calidad de vida), así como el atractivo comercial.

Una consideración detallada del factor subjetivo se reduce en última instancia a encontrar una respuesta a una de las preguntas filosóficas más intrigantes: ¿qué lugar se le asignó a Su Majestad Chance en el hecho de que fue este investigador (o grupo de investigadores) quien se encontraba en el lugar? ¿Cuál es el momento y el lugar adecuados para relacionarnos con el desarrollo de tal o cual fármaco específico? Uno de los ejemplos históricos más sorprendentes de la importancia de este factor es la historia del descubrimiento de los antibióticos y la lisozima por parte de A. Fleming. Al respecto, el director del laboratorio en el que trabajaba Fleming escribió: “A pesar de todo mi respeto por el padre de los antibióticos ingleses, debo señalar que ni un solo asistente de laboratorio que se precie, y mucho menos un bacteriólogo, se permitiría jamás Para realizar experimentos tenemos una placa de Petri tan limpia que podría crecer moho”. Y si tenemos en cuenta que la creación de la penicilina tuvo lugar en 1942, es decir. En pleno apogeo de la Segunda Guerra Mundial y, en consecuencia, en el apogeo de las complicaciones infecciosas por heridas de bala en los hospitales, cuando la humanidad necesitaba más que nunca un fármaco antibacteriano altamente eficaz, involuntariamente me viene a la mente el pensamiento de la providencia.

En cuanto al factor objetivo, su comprensión se presta más al análisis lógico de causa y efecto. Esto significa que en la etapa de desarrollo de un nuevo fármaco, pasan a primer plano los criterios que determinan las direcciones de la investigación científica. El factor principal en este proceso es la necesidad médica urgente o la oportunidad de desarrollar un tratamiento nuevo o mejorar el antiguo, que en última instancia puede afectar la calidad de vida. Un buen ejemplo es el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales, cardiovasculares y hormonales eficaces y medios para combatir la infección por VIH. Sería oportuno recordarles que Los indicadores del nivel de calidad de vida son el estado físico y emocional de una persona, la actividad intelectual, la sensación de bienestar y satisfacción con la vida, la actividad social y el grado de satisfacción. Cabe señalar que el índice de calidad de vida está directamente relacionado con la gravedad de la enfermedad, lo que determina los costos financieros de la sociedad por la hospitalización, la atención al paciente, el costo de un curso de terapia y el tratamiento de la patología crónica.

El atractivo comercial de un fármaco está determinado por la tasa de incidencia de una determinada patología, su gravedad, el importe de los costes del tratamiento, el tamaño de la muestra de pacientes que padecen esta enfermedad, la duración del tratamiento, la edad del pacientes, etc Además, existen una serie de matices relacionados con las capacidades logísticas y financieras del desarrollador y futuro fabricante. Esto está determinado por el hecho de que, en primer lugar, el desarrollador gasta la mayor parte de los fondos asignados a la investigación científica para mantener las posiciones más sólidas y alcanzadas en el mercado (donde, por regla general, ya es un líder); en segundo lugar, el foco del desarrollo de un nuevo medicamento es la relación entre los costos esperados y las cifras de ganancias reales que el desarrollador espera recibir de la venta del medicamento, así como la relación temporal entre estos dos parámetros. Así, si en 1976 las empresas farmacéuticas gastaron una media de unos 54 millones de dólares en la investigación y producción de un nuevo fármaco, en 1998, casi 597 millones de dólares.

El proceso de desarrollo y comercialización de un nuevo fármaco lleva una media de 12 a 15 años. El aumento de los costes para el desarrollo de nuevos medicamentos está asociado a exigencias sociales más estrictas en cuanto a la calidad y seguridad de los productos farmacéuticos. Además, si comparamos los costos de investigación y desarrollo en la industria farmacéutica con otros tipos de negocios rentables, en particular con la radioelectrónica, resulta que son 2 veces mayores y, en comparación con otras industrias, 6 veces.

Metodología para encontrar nuevos medicamentos.

En el pasado reciente, el método principal para encontrar nuevos fármacos era la detección empírica elemental de compuestos químicos existentes o recién sintetizados. Naturalmente, no puede haber un cribado empírico “puro” en la naturaleza, ya que cualquier estudio se basa en última instancia en material fáctico, experimental y clínico previamente acumulado. Un ejemplo histórico sorprendente de este tipo de detección es la búsqueda de fármacos antisifilíticos realizada por P. Ehrlich entre 10 mil compuestos de arsénico y que finalizó con la creación del fármaco salvarsán.

Los enfoques modernos de alta tecnología implican el uso del método HTS (High Through-put Screening), es decir. Método de diseño empírico de un nuevo compuesto medicinal altamente eficaz. En la primera etapa, utilizando tecnología informática de alta velocidad, se prueba la actividad de cientos de miles de sustancias en relación con la molécula en estudio (en la mayoría de los casos, esto significa la estructura molecular del receptor). En la segunda etapa, se realiza el modelado directo de la actividad estructural utilizando programas especiales como QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). El resultado final de este proceso es la creación de una sustancia con el mayor nivel de actividad con efectos secundarios y costes de material mínimos. El modelado puede proceder en dos direcciones. La primera es la construcción de una “llave” ideal (es decir, un mediador), adecuada para una “cerradura” natural (es decir, un receptor). El segundo es el diseño de una “cerradura” para la “llave” natural existente. Los enfoques científicos utilizados para estos fines se basan en una variedad de tecnologías, que van desde la genética molecular y los métodos de RMN hasta el modelado informático directo de la molécula activa en un espacio tridimensional mediante programas CAD (diseño asistido por computadora). Sin embargo, en última instancia, el proceso de diseño y síntesis de posibles sustancias biológicamente activas todavía se basa en la intuición y la experiencia del investigador.

Una vez que se ha sintetizado un compuesto químico prometedor y se han establecido su estructura y propiedades, comienza la investigación. etapa preclínica pruebas en animales. Incluye una descripción del proceso de síntesis química (se proporcionan datos sobre la estructura y pureza del fármaco), farmacología experimental (es decir, farmacodinámica) y el estudio de la farmacocinética, el metabolismo y la toxicidad.

Destaquemos las principales prioridades de la etapa preclínica. Para farmacodinamia es un estudio de la actividad farmacológica específica de un fármaco y sus metabolitos (incluida la determinación de la velocidad, duración, reversibilidad y dependencia de la dosis de los efectos en experimentos modelo) en vivo, interacciones ligando-receptor, influencia sobre los principales sistemas fisiológicos: nervioso, musculoesquelético, genitourinario y cardiovascular); Para farmacocinética Y metabolismo- este es el estudio de la absorción, distribución, unión a proteínas, biotransformación y excreción (incluidos cálculos de las constantes de velocidad de eliminación (Kel), absorción (Ka), excreción (Kex), eliminación del fármaco, área bajo la curva concentración-tiempo, etc. .); Para toxicología- se trata de la determinación de la toxicidad aguda y crónica (en al menos dos tipos de animales de experimentación), carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad.

La experiencia demuestra que durante las pruebas, aproximadamente la mitad de las sustancias candidatas son rechazadas precisamente debido a su baja estabilidad, alta mutagenicidad, teratogenicidad, etc. Los estudios preclínicos, al igual que los estudios clínicos, se pueden dividir en cuatro fases (etapas):

Estudios preclínicos (etapa I) (Selección de sustancias prometedoras)

1.Evaluación de oportunidades de patentes y presentación de una solicitud de patente.

2.Cribado farmacológico y bioquímico básico.

3.Estudio analítico de la sustancia activa.

4.Estudios toxicológicos para determinar dosis máximas toleradas.

Estudios preclínicos (etapa II) (Farmacodinamia/cinética en animales)

1.Estudios farmacológicos detallados (efecto principal, reacciones adversas, duración de acción).

2.Farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, excreción).

Estudios preclínicos (etapa III) (Evaluacion de seguridad)

1.Toxicidad aguda (administración única a dos especies animales).

2.Toxicidad crónica (administración repetida a dos especies animales).

3.Estudio de toxicidad sobre el efecto sobre el sistema reproductivo (fertilidad, teratogenicidad, toxicidad peri y posnatal).

4.Estudio de mutagenicidad.

5.Impacto en el sistema inmunológico.

6.Reacciones alérgicas en la piel.

Estudios preclínicos (etapa IV) (Desarrollo técnico temprano)

1.Síntesis en condiciones de producción.

2.Desarrollo de métodos analíticos para determinar el fármaco, productos de degradación y posible contaminación.

3.Síntesis de un fármaco marcado con isótopos radiactivos para análisis farmacocinético.

4.Estudio de estabilidad.

5.Producción de formas farmacéuticas para ensayos clínicos.

Una vez que, con base en los estudios preclínicos necesarios, se ha obtenido evidencia de la seguridad y efectividad terapéutica del medicamento, así como de la posibilidad de realizar un control de calidad, los desarrolladores completan y presentan una solicitud a las autoridades reguladoras y de permisos para obtener el derecho a realizar ensayos clínicos. En cualquier caso, antes de que el desarrollador reciba permiso para realizar ensayos clínicos, debe presentar una solicitud a las autoridades otorgantes de licencias que contenga la siguiente información: 1) datos sobre la composición química del medicamento; 2) informe sobre los resultados de los estudios preclínicos; 3) procedimientos para la obtención de la sustancia y control de calidad en producción; 4) cualquier otra información disponible (incluidos datos clínicos de otros países, si están disponibles); 5) descripción del programa (protocolo) de los ensayos clínicos propuestos.

Por lo tanto, los ensayos en humanos sólo pueden comenzar si se cumplen los siguientes requisitos básicos: la información de los ensayos preclínicos muestra de manera convincente que el fármaco puede usarse en el tratamiento de esta patología específica; el diseño de los ensayos clínicos está diseñado adecuadamente y, por tanto, los ensayos clínicos pueden proporcionar información fiable sobre la eficacia y seguridad del fármaco; el medicamento es lo suficientemente seguro como para probarlo en humanos y los sujetos no estarán expuestos a riesgos indebidos.

La etapa de transición de estudios preclínicos a estudios clínicos se puede representar esquemáticamente de la siguiente manera:

El programa de ensayos clínicos en humanos de un nuevo fármaco consta de cuatro fases. Las tres primeras se realizan antes del registro del medicamento, y la cuarta, denominada post-registro o poscomercialización, se realiza después del registro y aprobación del medicamento.

Ensayos clínicos fase 1. A menudo, esta fase también se denomina médico-biológica o clínico-farmacológica, lo que refleja más adecuadamente sus metas y objetivos: establecer la tolerabilidad y las características farmacocinéticas del fármaco en humanos. Como regla general, en los ensayos clínicos (TC) de fase 1 participan voluntarios sanos, entre 80 y 100 personas (en nuestras condiciones, generalmente entre 10 y 15 hombres jóvenes sanos). Una excepción son las pruebas de medicamentos contra el cáncer y el SIDA debido a su alta toxicidad (en estos casos, las pruebas se realizan inmediatamente en pacientes con estas enfermedades). Cabe señalar que en la primera fase de la IC, en promedio, se eliminan alrededor de 1/3 de las sustancias candidatas. De hecho, la primera fase del ensayo debería responder a la pregunta principal: ¿merece la pena seguir trabajando en un nuevo fármaco y, de ser así, cuáles serán las dosis terapéuticas y las vías de administración preferidas?

Ensayos clínicos de fase 2 — la primera experiencia en el uso de un nuevo fármaco para tratar una patología específica. Esta fase suele denominarse estudios piloto o piloto, ya que los resultados obtenidos durante estas pruebas permiten planificar estudios más costosos y extensos. La segunda fase incluye tanto hombres como mujeres en un número de 200 a 600 personas (incluidas las mujeres en edad fértil, si están protegidas contra el embarazo y se han realizado pruebas de embarazo de control). Convencionalmente, esta fase se divide en 2a y 2b. En la primera etapa de la fase, se resuelve el problema de determinar el nivel de seguridad del medicamento en grupos seleccionados de pacientes con una enfermedad o síndrome específico que necesita ser tratado, mientras que en la segunda etapa se determina el nivel de dosis óptimo del medicamento. es seleccionado para la siguiente tercera fase. Naturalmente, los ensayos de fase 2 son controlados e implican la presencia de un grupo de control. pp, que no debe diferir significativamente del experimental (principal) en términos de género, edad o tratamiento inicial. Cabe destacar que el tratamiento de base (si es posible) debe suspenderse entre 2 y 4 semanas antes del inicio del ensayo. Además, los grupos deben formarse mediante aleatorización, es decir. por distribución aleatoria utilizando tablas de números aleatorios.

Ensayos clínicos de fase 3 - son estudios clínicos de la seguridad y eficacia de un fármaco en condiciones similares a aquellas en las que se utilizará si se aprueba para uso médico. Es decir, durante la 3ª fase se estudian las interacciones significativas entre el fármaco del estudio y otros fármacos, así como la influencia de la edad, el sexo, las enfermedades concomitantes, etc. Normalmente se trata de estudios ciegos controlados con placebo. , durante el cual los cursos de tratamiento se comparan con los medicamentos estándar. Naturalmente, en esta fase del ensayo clínico participa un gran número de pacientes (hasta 10 mil personas), lo que permite aclarar las características de la acción del fármaco y determinar reacciones adversas relativamente raras con el uso prolongado. Durante la tercera fase del ensayo clínico también se analizan indicadores farmacoeconómicos, que posteriormente se utilizan para evaluar la calidad de vida de los pacientes y su prestación de atención médica. La información obtenida de los estudios de fase 3 es fundamental para tomar una decisión sobre el registro de un medicamento y la posibilidad de su uso médico.

Así, se considera justificada la recomendación de un fármaco para uso clínico si es más eficaz; tiene mejor tolerabilidad que los medicamentos conocidos; más beneficioso económicamente; tiene un método de tratamiento más sencillo y conveniente; aumenta la eficacia de los medicamentos existentes en el tratamiento combinado. Sin embargo, la experiencia en el desarrollo de fármacos muestra que sólo alrededor del 8% de los fármacos que reciben aprobación de desarrollo están aprobados para uso médico.

Ensayos clínicos de fase 4 - estos son los llamados estudios posteriores a la comercialización o posteriores al registro, que se llevan a cabo después de obtener la aprobación regulatoria para el uso médico del medicamento. Como regla general, los IC avanzan en dos direcciones principales. El primero es mejorar los regímenes de dosificación, el momento del tratamiento, estudiar las interacciones con alimentos y otros medicamentos, evaluar la efectividad en varios grupos de edad, recopilar datos adicionales sobre indicadores económicos, estudiar los efectos a largo plazo (que afectan principalmente la reducción o el aumento de la tasa de mortalidad de pacientes que reciben este medicamento). El segundo es el estudio de nuevas indicaciones (no registradas) del fármaco, métodos de uso y efectos clínicos en combinación con otros fármacos. Cabe señalar que la segunda dirección de la cuarta fase consiste en probar un nuevo fármaco en las primeras fases del estudio.

Todo lo anterior se presenta esquemáticamente en la figura.

Tipos y tipos de ensayos clínicos: diseño, diseño y estructura

El criterio principal para determinar el tipo de ensayo clínico es la presencia o ausencia de control. En este sentido, todos los ensayos clínicos se pueden dividir en no controlados (no comparativos) y controlados (con control comparativo). Al mismo tiempo, la relación causa-efecto entre cualquier efecto en el cuerpo y la respuesta sólo puede juzgarse mediante la comparación con los resultados obtenidos en el grupo de control.

Naturalmente, los resultados de los estudios controlados y no controlados son cualitativamente diferentes. Sin embargo, esto no significa que no sean necesarios en absoluto estudios no controlados. Por lo general, están diseñados para identificar relaciones y patrones que luego se prueban mediante estudios controlados. A su vez, se justifican estudios no controlados en los ensayos de fase 1 y 2, cuando se estudia la toxicidad en humanos, se determinan dosis seguras, se realizan estudios “piloto”, estudios puramente farmacocinéticos, así como ensayos poscomercialización a largo plazo destinados a identificar. efectos secundarios raros.

Al mismo tiempo, los ensayos de fase 2 y 3, destinados a demostrar un determinado efecto clínico y analizar la eficacia comparativa de diferentes métodos de tratamiento, por definición deben ser comparativos (es decir, tener grupos de control). Por tanto, la presencia de un grupo de control es fundamental para un estudio comparativo (controlado). A su vez, los grupos de control se clasifican según el tipo de asignación de tratamiento y el método de selección. Según el tipo de asignación de tratamiento, los grupos se dividen en subgrupos que reciben placebo, no reciben tratamiento, reciben diferentes dosis del fármaco o diferentes regímenes de tratamiento y reciben otro fármaco activo. Según el método de selección de pacientes para el grupo de control, se distingue entre selección aleatoria de la misma población y "externa" ("histórica"), cuando la población difiere de la población de este ensayo. Para minimizar los errores en la formación de grupos, también se utiliza un método de estudio ciego y aleatorización con estratificación.

Aleatorización es un método para asignar sujetos a grupos mediante muestreo aleatorio (preferiblemente usando códigos de computadora basados ​​en una secuencia de números aleatorios), mientras que estratificación Es un proceso que garantiza una distribución uniforme de los sujetos en grupos, teniendo en cuenta factores que influyen significativamente en el resultado de la enfermedad (edad, exceso de peso, antecedentes médicos, etc.).

estudio ciego Se supone que el sujeto desconoce el método de tratamiento. En método doble ciego El investigador no conoce el tratamiento que se está llevando a cabo, pero el monitor sí. También existe el método llamado “triple ciego”, cuando el monitor no conoce el método de tratamiento, pero sólo el patrocinador lo sabe. La calidad de la investigación tiene un impacto significativo. cumplimiento , es decir. estricto cumplimiento del régimen de pruebas por parte de los sujetos.

De una forma u otra, para ensayos clínicos de alta calidad, es necesario tener un plan y un diseño de ensayo bien redactados con una definición clara de los criterios de inclusión/exclusión para el estudio y los criterios clínicos. Relevancia (significado).

Los elementos de diseño de un ensayo clínico estándar se presentan a continuación: presencia de una intervención médica; presencia de un grupo de comparación; aleatorización; estratificación; uso de disfraz. Sin embargo, aunque existen varios puntos en común en el diseño, su diseño variará según los objetivos y la fase del ensayo clínico. A continuación se muestra la estructura de los diseños de estudio típicos más utilizados en ensayos clínicos.

1) Diagrama de diseño de estudio de un solo grupo: Todos los sujetos reciben el mismo tratamiento, pero sus resultados no se comparan con los resultados del grupo de control, sino con los resultados del estado inicial de cada paciente o con los resultados del control según las estadísticas de archivo, es decir. los sujetos no son aleatorizados. Por tanto, este modelo puede utilizarse en estudios de fase 1 o complementar otro tipo de estudios (particularmente aquellos que evalúan la terapia con antibióticos). Por tanto, el principal inconveniente del modelo es la falta de un grupo de control.

2) Diagrama del modelo de estudio de grupos paralelos: Los sujetos de dos o más grupos reciben diferentes cursos de tratamiento o diferentes dosis de medicamentos. Naturalmente, en este caso se realiza aleatorización (normalmente con estratificación). Este tipo de modelo se considera el más óptimo para determinar la efectividad de los regímenes de tratamiento. Cabe señalar que la mayoría de los ensayos clínicos se realizan en grupos paralelos. Además, las autoridades reguladoras prefieren este tipo de TC, por lo que los estudios principales de la fase 3 también se llevan a cabo en grupos paralelos. La desventaja de este tipo de ensayos es que requiere un mayor número de pacientes y por tanto mayores costes; La duración de la investigación según este esquema aumenta significativamente.

3)Diagrama de modelo cruzado: Los sujetos se distribuyen al azar en grupos que reciben el mismo tratamiento, pero con una secuencia diferente. Como regla general, se requiere un período de lavado de cinco vidas medias entre ciclos para que los pacientes vuelvan a los valores iniciales. Normalmente, los modelos cruzados se utilizan en estudios de farmacocinética y farmacodinamia porque son más rentables (requieren menos pacientes) y cuando las condiciones clínicas son relativamente constantes durante el período de estudio.

Así, a lo largo de toda la etapa de los ensayos clínicos, desde el momento de la planificación hasta la interpretación de los datos obtenidos, el análisis estadístico ocupa uno de los lugares estratégicos. Teniendo en cuenta la variedad de matices y particularidades de la realización de ensayos clínicos, es difícil prescindir de un especialista en análisis estadístico biológico específico.

Estudios clínicos bioequivalentes.

Los médicos saben muy bien que los medicamentos que tienen los mismos principios activos pero son producidos por diferentes fabricantes (los llamados medicamentos genéricos) difieren significativamente en su efecto terapéutico, así como en la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios. Un ejemplo es la situación del diazepam para administración parenteral. Así, los neurólogos y reanimadores que trabajaron en los años 70 y 90 saben que para detener las convulsiones o realizar la anestesia de inducción, bastaba con que el paciente inyectara por vía intravenosa de 2 a 4 ml de seduxeno (es decir, 10 a 20 mg de diazepam), producido por Gedeon Richter (Hungría), mientras que para lograr el mismo efecto clínico, a veces no eran suficientes 6-8 ml de relanium (es decir, 30-40 mg de diazepam), producido por Polfa (Polonia). Para aliviar los síntomas de abstinencia, de todos los “diazepams” para administración parenteral, el más adecuado era la apaurina producida por KRKA (Eslovenia). Este fenómeno, así como los importantes beneficios económicos asociados con la producción de medicamentos genéricos, formaron la base para el desarrollo y la estandarización de los estudios de bioequivalencia y los conceptos biológicos y farmacocinéticos asociados.

Es necesario definir una serie de términos. Bioequivalencia Es una evaluación comparativa de la eficacia y seguridad de dos fármacos en las mismas condiciones de administración y en las mismas dosis. Uno de estos medicamentos es un medicamento estándar o de referencia (generalmente un medicamento original conocido o un medicamento genérico) y el otro es un medicamento en investigación. El principal parámetro estudiado en los estudios clínicos de bioequivalencia es biodisponibilidad (biodisponibilidad) . Para comprender la importancia de este fenómeno, podemos recordar una situación que ocurre con bastante frecuencia durante la terapia con antibióticos. Antes de prescribir antibióticos, determine la sensibilidad de los microorganismos a ellos. in vitro. Por ejemplo, sensibilidad a las cefalosporinas. in vitro puede ser un orden de magnitud (es decir, 10 veces) mayor que el de la penicilina común, mientras que durante la terapia en vivo el efecto clínico es mayor con la misma penicilina. Por tanto, la biodisponibilidad es la velocidad y el grado de acumulación de la sustancia activa en el lugar de su acción prevista en el cuerpo humano.

Como se mencionó anteriormente, el problema de la bioequivalencia de fármacos es de gran importancia clínica, farmacéutica y económica. En primer lugar, el mismo fármaco es producido por diferentes empresas utilizando diferentes excipientes, en diferentes cantidades y utilizando diferentes tecnologías. En segundo lugar, el uso de medicamentos genéricos en todos los países se asocia con una diferencia significativa en el costo entre los medicamentos originales y los genéricos. Así, el valor total de las ventas de genéricos en el Reino Unido, Dinamarca y los Países Bajos en el mercado de medicamentos recetados en 2000 representó entre el 50% y el 75% de todas las ventas. Aquí sería apropiado dar la definición de medicamento genérico en comparación con el medicamento original: genérico- se trata de un análogo medicinal del medicamento original (fabricado por otra empresa que no es la titular de la patente), cuyo período de protección de la patente ya ha expirado. Es típico que un medicamento genérico contenga una sustancia activa (principio activo) idéntica al medicamento original, pero se diferencia en los ingredientes auxiliares (inactivos) (rellenos, conservantes, colorantes, etc.).

Se celebraron varias conferencias para desarrollar y estandarizar documentos para evaluar la calidad de los medicamentos genéricos. Como resultado, se adoptaron reglas para realizar estudios de bioequivalencia. En particular, para la UE se trata del “Reglamento estatal sobre productos médicos en la Unión Europea” (última edición adoptada en 2001); para los EE.UU. se adoptaron normas similares en la última edición de 1996; para Rusia: el 10 de agosto de 2004 entró en vigor la orden del Ministerio de Salud de la Federación de Rusia "Sobre la realización de estudios de alta calidad sobre la bioequivalencia de medicamentos"; para la República de Bielorrusia: esta es la Instrucción No. 73-0501 del 30 de mayo de 2001 "Sobre los requisitos de registro y las reglas para realizar la equivalencia de medicamentos genéricos".

Teniendo en cuenta una serie de disposiciones de estos documentos fundamentales, se puede afirmar que Los medicamentos se consideran bioequivalentes si son farmacéuticamente equivalentes, su biodisponibilidad (es decir, la velocidad y el grado de absorción del principio activo) es la misma y, después de su administración, pueden proporcionar la eficacia y seguridad requeridas en la misma dosis.

Naturalmente, la realización de estudios de bioequivalencia debe cumplir con los principios de BPC. Sin embargo, la realización de ensayos clínicos sobre bioequivalencia tiene varias características. En primer lugar, los estudios deben realizarse en voluntarios sanos, preferiblemente no fumadores, de ambos sexos, con edades comprendidas entre 18 y 55 años, con criterios de inclusión/exclusión precisos y un diseño adecuado (ensayos clínicos controlados, cruzados, con asignación aleatoria de voluntarios). En segundo lugar, el número mínimo de sujetos es de al menos 12 personas (normalmente entre 12 y 24). En tercer lugar, la capacidad para participar en el estudio debe confirmarse mediante pruebas de laboratorio estándar, antecedentes médicos y exámenes clínicos generales. Además, tanto antes como durante la prueba, se pueden realizar exámenes médicos especiales, dependiendo de las características de las propiedades farmacológicas del fármaco en estudio. En cuarto lugar, se deben crear condiciones estándar apropiadas para todos los sujetos durante el período de investigación, incluida una dieta estándar, exclusión de otros medicamentos, la misma rutina motora y diaria, régimen de actividad física, exclusión de alcohol, cafeína, sustancias narcóticas y jugos concentrados. tiempo de permanencia en el centro de investigación y tiempo de finalización del ensayo. Además, es necesario estudiar la biodisponibilidad tanto cuando se administra una dosis única del fármaco en estudio como cuando se alcanza un estado estable (es decir, una concentración estable del fármaco en la sangre).

De los parámetros farmacocinéticos utilizados para evaluar la biodisponibilidad, generalmente se determina la concentración máxima del fármaco (Cmax); tiempo para lograr el efecto máximo (T max refleja la tasa de absorción y la aparición del efecto terapéutico); área bajo la curva farmacocinética (AUC - área bajo concentración - refleja la cantidad de sustancia que ingresa a la sangre después de una sola administración del medicamento).

Naturalmente, los métodos utilizados para determinar la biodisponibilidad y la bioequivalencia deben ser precisos, fiables y reproducibles. Según normativa de la OMS (1994, 1996), se determina que Dos fármacos se consideran bioequivalentes si tienen parámetros farmacocinéticos similares y las diferencias entre ellos no superan el 20%.

Así, un estudio de bioequivalencia permite sacar una conclusión informada sobre la calidad, efectividad y seguridad de los fármacos que se comparan basándose en una menor cantidad de información primaria y en un tiempo más corto que cuando se realizan otro tipo de ensayos clínicos.

Cuando se realizan estudios de equivalencia entre dos fármacos en un entorno clínico, existen situaciones en las que el fármaco o su metabolito no se pueden determinar cuantitativamente en el plasma sanguíneo o en la orina. En este caso se estima el té equivalencia farmacodinamica. Al mismo tiempo, las condiciones en las que se realicen estos estudios deben cumplir estrictamente con los requisitos de BPC. Esto, a su vez, significa que se deben cumplir los siguientes requisitos al planificar, realizar y evaluar resultados: 1) la respuesta medida debe representar un efecto farmacológico o terapéutico que confirme la eficacia o seguridad del fármaco; 2) la técnica debe estar validada en términos de precisión, reproducibilidad, especificidad y confiabilidad; 3) la respuesta debe medirse cuantitativamente de forma doble ciego y los resultados deben registrarse utilizando un instrumento apropiado con buena reproducibilidad (si tales mediciones no son posibles, el registro de datos se lleva a cabo utilizando una escala analógica visual y el procesamiento de datos requerirá un análisis estadístico no paramétrico especial (por ejemplo, el uso de la prueba de Mann -Whitney, Wilcoxon, etc.); 4) si existe una alta probabilidad de un efecto placebo, se recomienda incluir un placebo en el tratamiento régimen; 5) el diseño del estudio debe ser transversal o paralelo.

Estrechamente relacionados con la bioequivalencia están conceptos como el de equivalencia farmacéutica y terapéutica.

Equivalencia farmacéutica Se refiere a la situación en la que los medicamentos que se comparan contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la misma forma farmacéutica, cumplen con los mismos estándares comparables y se administran de la misma manera. La equivalencia farmacéutica no implica necesariamente equivalencia terapéutica, ya que las diferencias en los excipientes y los procesos de fabricación pueden dar lugar a diferencias en la eficacia de los medicamentos.

Bajo equivalencia terapéutica comprender una situación en la que los medicamentos son farmacéuticamente equivalentes y sus efectos en el organismo (es decir, efectos farmacodinámicos, clínicos y de laboratorio) son los mismos.

Literatura

1. Belykh L.N. Métodos matemáticos en medicina. - M.: Mir, 1987.

2. Valdman A.V.. Farmacocinética experimental y clínica: recopilación. tr. Instituto de Investigación de Farmacología de la Academia de Ciencias Médicas de la URSS. - M.: Medicina, 1988.

3.Lloyd E. Manual de estadística aplicada. - M., 1989.

4. Maltsev V.I.. Ensayos clínicos de medicamentos.—2ª ed. - Kyiv: Morion, 2006.

5. Rudakov A.G.. Manual de ensayos clínicos / trans. De inglés - Publicación médica de Brookwood Ltd., 1999.

6. Soloviev V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmacocinética (guía). - M.: Medicina, 1980.

7. Stefanov O.V. Estudios preclínicos de medicamentos (recomendaciones metodológicas). - Kiev, 2001.

8. Stuper E. Análisis mecánico de la relación entre estructura química y actividad biológica. - M.: Mir, 1987.

9. Darvas F., Darvas L.. // Análisis cuantitativo de estructura-actividad / ed. por R. Franke et al. - 1998. - R. 337-342.

10.Decano P.M.. // Tendencias farmacéuticas. Ciencia. - 2003. - Vol. 3. - págs. 122-125.

11. Guía para buenos ensayos clínicos. - Directrices tripartitas armonizadas del CIE, 1998.

Noticias médicas. - 2009. - No. 2. - págs. 23-28.

¡Atención! El artículo está dirigido a médicos especialistas. Reimprimir este artículo o sus fragmentos en Internet sin un hipervínculo a la fuente se considera una violación de los derechos de autor.

RECETA GENERAL."

1. Definición de la materia de farmacología y sus cometidos.

2. Etapas de desarrollo de la farmacología.

3.Métodos de estudio de la farmacología en Rusia.

4. Formas de encontrar medicamentos.

5.Perspectivas de desarrollo de la farmacología.

7. El concepto de fármacos, sustancias medicinales y formas farmacéuticas.

8. Clasificación de drogas por concentración,

por consistencia y aplicación.

9. El concepto de preparados galénicos y neogalénicos.

10. El concepto de farmacología estatal.

La farmacología estudia el efecto de las drogas en el organismo..

1. Encontrar nuevos medicamentos y llevarlos a la medicina práctica.

2.Mejorar los medicamentos existentes (obtener medicamentos con efectos secundarios menos pronunciados)

3.Búsqueda de fármacos con nuevos efectos terapéuticos.

4. Estudio de la medicina tradicional.

El medicamento debe ser: eficaz, inofensivo y tener una ventaja sobre los fármacos de este grupo.

ETAPAS DEL DESARROLLO DE LA FARMACOLOGÍA.

Nivel 1- empírico (comunal primitivo)

Los descubrimientos aleatorios son hallazgos aleatorios.

2da etapa- emperico-místico (esclavista)

La aparición de las primeras formas farmacéuticas.

(aguas fragantes)

Hipócrates, Paracelso, Galeno.

3ra etapa- religioso - escolástico o feudal.

4ta etapa- farmacología científica, finales del U111 principios del siglo I.

Nivel 1- prepetrino

En 1672 se abrió una segunda farmacia, donde se cobraba el impuesto (se cobraba el pago).

Bajo Pedro 1, se abrieron 8 farmacias.

2da etapa- prerrevolucionario

3ra etapa- moderno

Se está formando la farmacología científica. El final del siglo XVI y esta etapa están asociados con la apertura de facultades de medicina en las universidades.

MÉTODOS DE ESTUDIO.

1.Descriptivo. Néstor Maksimovich

2. Experimental: se inauguró el primer laboratorio en Tartu.

Fundadores: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3. Experimental-clínica. Aparecen las primeras clínicas.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Experimental - clínico Sobre órganos patológicamente alterados.

El académico Pavlov y Kravkov, también son los fundadores.

Farmacología rusa.

Académico Pavlov: estudio de la digestión, ANS, CVS.

Kravkov - (estudiante de Pavlov) - publicó el primer libro de texto sobre farmacología,

que fue reimpreso 14 veces.

5. Experimental - clínico en órganos patológicamente modificados.

teniendo en cuenta la dosis.

Nikolaev y Likhachev introdujeron el concepto de dosis.

En 1920 se inauguró VNIHFI.

En 1930 se inauguró VILR.

En 1954, se inauguró en la Academia de Ciencias Médicas el Instituto de Investigación de Farmacología y Química Terapéutica.

La “edad de oro” de la farmacología comenzó en 1954.

En 1978, en nuestra planta de Medpreparatov - NIIA. (Biosíntesis)

PRINCIPIOS DE CREACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS.

Las drogas resultantes son similares a las que existen en la vida.

cuerpo (por ejemplo, adrenalina).

2.Creación de nuevos fármacos basados ​​en productos biológicamente conocidos.

sustancias activas.

3.Camino imperial. Descubrimientos aleatorios, hallazgos.

4. Obtención de medicamentos a partir de productos de hongos y microorganismos.

(antibióticos).

5. Obtención de fármacos a partir de plantas medicinales.

PERSPECTIVAS PARA EL DESARROLLO DE LA FARMACOLOGÍA.

1.Aumentar el nivel y la eficiencia del examen clínico.

2.Elevar el nivel y la calidad de la atención médica.

3. Crear e incrementar la producción de nuevos medicamentos para el tratamiento de pacientes con cáncer, pacientes con diabetes mellitus, CVS.

4.Mejorar la calidad de la formación del personal de nivel medio y superior.

Receta general –

Es una rama de la farmacología que estudia las reglas para prescribir, preparar y dispensar medicamentos a los pacientes.

RECETA- esta es una solicitud por escrito de un médico con una solicitud para prepararse

y dispensar medicación al paciente.

Según la Orden No. 110 del Ministerio de Salud de Rusia de 2007 No. 148-1 U/-88, existen tres tipos de formularios de prescripción.

MODELO 107/U- Se puede prescribir: uno venenoso o no más de dos simples o potentes.

Para los simples y fuertes, la receta es válida por dos meses, y para los fuertes y que contienen alcohol, durante 10 días.

MODELO 148/U- Está redactado en dos copias con cumplimentación obligatoria al carbón, para la dispensación de medicamentos de forma gratuita o en condiciones preferenciales.

La diferencia entre el formulario No. 2 y el formulario No. 3

FORMULARIO N° 1. 1. Sello o código de la clínica.

2.Fecha de prescripción.

3.F.I.O. paciente, edad.

4.F.I.O. doctor

5. Se prescribe el medicamento.

6.Sello y firma.

Una receta es un documento legal.

FORMULARIO N° 2. 1.Sello y código.

2.Indicado: gratuito.

3.Estas recetas tienen su propio número.

4.Indicar el número del certificado de pensión.

5. Sólo se prescribe un medicamento.

FORMULARIO N° 3. La receta está escrita en formularios especiales hechos de papel muaré, de color rosa, las ondas son visibles a la luz, es decir. Este formulario no se puede falsificar.

Este es un formulario de contabilidad especial, tiene un color rosa, marcas de agua y una serie.

Diferencia del formulario No. 3 de otros formularios de los formularios correspondientes.

1.Cada formulario tiene su propia serie y número (por ejemplo, ХГ - No. 5030)

2. El número de la historia clínica o historia ambulatoria se indica en el formulario de prescripción

3. Los formularios se guardan en cajas fuertes, se cierran y sellan, es decir. están sellados. Un registro de los formularios de prescripción se lleva en un diario especial, que está numerado, atado y sellado.

4. El responsable del almacenamiento lo realiza por orden al hospital o clínica.

5. Para los medicamentos se prescribe una sola sustancia, prescrita únicamente por el propio médico y certificada por el médico jefe o gerente. departamento.

REGLAS PARA ESCRIBIR RECETAS:

La receta se redacta únicamente con bolígrafo, no se permiten correcciones ni tachaduras. Publicado únicamente en latín.

Las sustancias medicinales sólidas se prescriben en gramos (por ejemplo: 15,0),

las sustancias líquidas se indican en ml.,

· el alcohol etílico en su forma pura se vende en el almacén de la farmacia angro, es decir. por peso. y por tanto, a efectos contables, se registra en las recetas por peso, es decir, en gramos.

Se permiten abreviaturas convencionales. (ver orden)

La firma está escrita en ruso o en el idioma nacional. Se indica el método de aplicación.

ESTÁ PROHIBIDO: en la firma escriba expresiones como:

internamente

o se conoce el uso.

Cada farmacia tiene un registro de recetas incorrectas.

SUBSTANCIA DE DROGA es una sustancia utilizada para el tratamiento,

prevención y diagnóstico de enfermedades.

MEDICAMENTO es un medicamento (l.f.) que contiene una o más sustancias medicinales y se produce en una forma farmacéutica específica.

FORMA DE DOSIFICACIÓN - Esta es una forma de medicamento que hace que su uso sea cómodo.

Tema: CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS POR

PODER DE ACCIÓN.

1. Venenoso y narcótico. (lista A. polvos)

Están designados (Venena “A”), almacenados en vasos de pie, la etiqueta es negra,

El nombre del medicamento está escrito en letras blancas. Almacenado de acuerdo con la Orden No. 328 del 23/08/1999 en cajas fuertes, bajo llave, equipadas con alarmas sonoras o luminosas, selladas por la noche. La clave la posee el responsable del registro de sustancias estupefacientes.

En el interior de la puerta de la caja fuerte hay una lista de medicamentos tóxicos A, indicando la dosis única más alta y la dosis diaria más alta. Dentro de la caja fuerte hay un lugar separado donde se almacenan sustancias especialmente tóxicas (sublimado, arsénico).

2.Potente

(Heroica "B")

La etiqueta de las varillas es blanca, los nombres de las sustancias están escritos en letras rojas y se almacenan en armarios normales.

3. Fármacos de acción general.

También se pueden colocar en armarios normales.

La etiqueta es blanca, escrita con letras negras.

CLASIFICACIÓN POR CONSISTENCIA.

Están divididos en:

1.Sólido.

CLASIFICACIÓN POR MÉTODO DE APLICACIÓN:

1.Para uso externo.

2.Para uso interno.

3.Para inyecciones.

Según el método de fabricación de formas farmacéuticas líquidas. Los medicamentos se clasifican en un grupo especial, que se denomina galénico.

PREPARADOS GALÉNICOS- Se trata de extractos alcohólicos de materias primas medicinales que contienen sustancias de lastre junto con ingredientes activos. - (las sustancias no tienen efecto terapéutico y tampoco son dañinas para el organismo)

NUEVOS PREPARADOS GALÉNICOS:- estos medicamentos están lo más purificados posible

de sustancias de lastre. Contienen principalmente ingredientes activos puros.

SUSTANCIAS ACTIVAS- Se trata de sustancias químicamente puras con un efecto terapéutico específico.

SUSTANCIAS DE LASTRE- reducir o aumentar el efecto de la acción terapéutica sin causar daño a la salud

LA FARMACOPEIA DEL ESTADO es un conjunto de normas estatales generales que determinan la calidad, eficacia y seguridad de los medicamentos. Contiene artículos sobre la determinación del contenido cualitativo y cuantitativo de sustancias en formas farmacéuticas.