Consolidación de la remisión. Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en niños y adolescentes
La incidencia es de 1,5 casos por 100 mil habitantes y corresponde aproximadamente a la de Estados Unidos y los países europeos. Los hombres se ven afectados con cierta mayor frecuencia que las mujeres en una proporción de 1,2/1,0. La incidencia máxima se produce en niños menores de 10 años, edad en la que la leucemia linfoblástica aguda representa hasta el 30% de todos los tumores malignos. Se observa un segundo ligero aumento de la incidencia después de 55 años; sin embargo, debido a la disminución natural de la población, el número de estos pacientes no es tan grande. No existen datos precisos sobre la mortalidad por esta enfermedad en nuestro país.
Los avances de las últimas décadas en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en niños se basan, por un lado, en el descubrimiento, allá por los años 1950-80, de varios fármacos antitumorales eficaces con actividad antileucémica y, por otro lado, en la desarrollo de protocolos terapéuticos adaptados al riesgo que regulen los modos óptimos de dosis y tiempo de su uso combinado.
La oncohematología se ha convertido en la rama de la medicina donde un enfoque como un ensayo controlado aleatorio ha demostrado su innegable ventaja. En la década de 1940 existía cierta preocupación de que, en el caso de un paciente en particular, no pudiera abandonar la “doctrina de la experiencia personal” y aceptar la necesidad de aleatorizar diferentes opciones de tratamiento. Sin embargo, ya en los primeros trabajos se demostró que la terapia protocolaria en el marco de un estudio controlado tiene beneficios objetivos para el paciente en comparación con el tratamiento individualizado sin protocolo. Una serie de ensayos controlados consecutivos en la década de 1990 dieron como resultado una supervivencia libre de eventos (SSC) a 5 años de 70-83% para niños con leucemia linfoblástica aguda en países desarrollados. En Rusia, durante estudios multicéntricos desde Moscú hasta Berlín, esta cifra en niños alcanzó el 73%.
Desafortunadamente, los resultados del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos son menos alentadores: menos del 40% se recupera, incluso a pesar del uso del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en muchos casos. El mal pronóstico en adultos con leucemia linfoblástica aguda se asocia con un gran número de casos de resistencia a los citostáticos, peor tolerabilidad del tratamiento y complicaciones graves. También es posible que los protocolos para adultos sean simplemente menos efectivos en comparación con los pediátricos, ya que tienen una serie de diferencias que pueden ser de fundamental importancia.
Determinación de grupos de riesgo de leucemia linfoblástica aguda.
Las clasificaciones modernas de grupos de riesgo se basan en parámetros clínicos y de laboratorio fácilmente determinables que caracterizan las características tanto del propio paciente como de las propias células tumorales.
La mayoría de los grupos pediátricos clasifican a los pacientes en riesgo estándar, alto (intermedio o moderado) y muy alto. El Grupo de Oncología Infantil (CCG, EE. UU.) sugiere identificar a los pacientes con un riesgo muy bajo de recaída. En los protocolos para adultos, los pacientes generalmente se dividen solo en grupos estándar y de alto riesgo.
Factores pronósticos clínicos en la leucemia linfoblástica aguda.
Los factores pronósticos importantes son la edad, el inmunofenotipo y el recuento de leucocitos en el momento del inicio de la enfermedad. El sexo masculino suele considerarse un factor de mal pronóstico. En los estudios CCG, para nivelar su importancia negativa, los pacientes masculinos recibieron terapia de mantenimiento durante hasta 3 años de duración total del tratamiento, frente a 2 años para las pacientes femeninas. El daño inicial del SNC también se considera un predictor de resultado desfavorable y sugiere tratamiento al menos en el grupo de riesgo intermedio.
Genética de las células tumorales.
Las anomalías cromosómicas cuantitativas y estructurales detectadas en las células leucémicas tienen una importancia pronóstica importante. Cambios como la hiperdiploidía (más de 50 cromosomas) y la translocación de TEL-AML1 t(12;21) ocurren en el 50% de los casos de leucemia linfoblástica aguda de linaje B en niños y en el 10% en adultos y son marcadores de un pronóstico favorable. Tabla 3 ). Los casos de trisomía de los cromosomas 4, 10 y 17 también tienen un pronóstico relativamente favorable. La hipodiploidía (menos de 45 cromosomas) se encuentra en menos del 2% de los casos tanto en niños como en adultos y se asocia con un pronóstico muy malo, que es incluso peor que en los casos con hipodiploidía muy baja (33-39 cromosomas) o cercana a Conjunto haploide de cromosomas (23-29 cromosomas). Un pronóstico extremadamente malo es típico de situaciones con aberraciones como MLL-AF4 t(4;11) y BCR-ABL t(9;22). En el caso de la leucemia linfoblástica aguda T, la presencia de t(11;19) con el transcrito MLL-ENL y la sobreexpresión del gen HOX11 se considera un marcador con valor pronóstico favorable. Más de la mitad de los casos de leucemia linfoblástica aguda T tienen mutaciones en el gen NOTCH1, pero la importancia pronóstica de este hallazgo aún no está clara.
Farmacocinética y farmacogenética.
La eficacia de la terapia puede verse influenciada por las características individuales del paciente. Se ha establecido que el perfil de sensibilidad de los blastos a los fármacos antitumorales in vitro difiere en niños menores de 10 años y adolescentes mayores de 10 años. Un análisis de casos de leucemia linfoblástica aguda de linaje B mostró que la resistencia a la prednisolona, 4 veces a la dexametasona, 13 veces a la L-asparaginasa y 2,6 veces a la 6-mercaptopurina es 7 veces más común en los adolescentes.
A la misma dosis de metotrexato o 6-mercaptopurina, la mala acumulación de metabolitos activos en las células tumorales debido a su alto aclaramiento, inactivación u otros mecanismos se asocia con un mal pronóstico. El uso concomitante de ciertos anticonvulsivos (p. ej., fenobarbital y carbamazepina) aumenta significativamente la eliminación sistémica de los fármacos antineoplásicos mediante la activación del complejo enzimático citocromo P-450 y puede afectar negativamente la actividad de los fármacos citotóxicos. Ya en los adolescentes mayores el metabolismo de algunos fármacos clave difiere del de los niños, lo que se asocia con el riesgo de una toxicidad excesiva. En particular, en el estudio estadounidense C-10403, que incluyó a 112 jóvenes de 16 a 39 años, se observó una mayor incidencia de eventos adversos graves asociados con el uso de la forma pegilada de L-asparaginasa: reacciones de hipersensibilidad (11%) , coagulopatía (20%) y pancreatitis (3%).
Los pacientes con deficiencia hereditaria homocigótica o heterocigótica de la enzima tiopurina metiltransferasa, que cataliza la S-metilación (inactivación) de la 6-mercaptopurina, tienen un alto riesgo de toxicidad hematológica. Al mismo tiempo, los resultados de su tratamiento son mejores en comparación con los de pacientes sin este trastorno enzimático debido al tratamiento más intensivo con este fármaco. La amplificación de la región potenciadora del gen de la timidilato sintetasa, uno de los principales objetivos del metotrexato, se asocia con una mayor expresión de esta enzima y un alto riesgo de recaída.
Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda
La aparición de nuevos regímenes terapéuticos a menudo elimina la importancia pronóstica de factores individuales que fueron importantes en el pasado. Así, los pacientes con un inmunofenotipo de células B maduras (leucemia de Burkitt) tenían un pronóstico extremadamente desfavorable en el caso del tratamiento según los protocolos estándar para la leucemia linfoblástica aguda, mientras que el tratamiento según los protocolos para los linfomas no Hodgkin (LNH) de células B puede curar hasta el 70-80 % de los pacientes. En muchos estudios, la variante de células T y el género masculino perdieron su significado pronóstico desfavorable.
No menos interesante es el hecho de que estudios retrospectivos han demostrado que la SSC de adolescentes de 15 a 20 años tratados según protocolos pediátricos es significativamente mayor que la de pacientes de la misma edad tratados según protocolos para adultos. Se desconoce si estas diferencias en los resultados reflejan las características de los regímenes terapéuticos mismos, la comodidad de los protocolos para pacientes y médicos, la mayor capacitación de los hematólogos pediátricos para realizar terapias complejas u otros factores.
Respuesta a la terapia
La respuesta temprana a la terapia refleja las características genéticas de las células blásticas, las características farmacogenéticas y farmacodinámicas del cuerpo del paciente y tiene un valor pronóstico mayor que cualquier otra característica biológica o clínica estudiada por separado. En este sentido, cobra especial importancia la medición de la enfermedad residual mínima (ERM) mediante citometría de flujo o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con un alto nivel de sensibilidad y especificidad, que no se puede obtener mediante el diagnóstico morfológico tradicional. En particular, los pacientes con niveles de MRB del 1% o más al final de la terapia de inducción o más del 0,1% durante el período de seguimiento tienen un riesgo muy alto de recaída.
La L-asparaginasa es una enzima que cataliza una reacción bioquímica que convierte el aminoácido asparagina en aspartato y amoníaco. En las células normales existe otra enzima, la asparagina sintetasa, que cataliza la reacción en dirección opuesta, restableciendo los niveles de L-asparagina. La sensibilidad de los linfoblastos a la L-asparaginasa se debe a la baja actividad de la asparagina sintetasa en estas células.
Principios de la terapia
El reconocimiento de que la leucemia linfoblástica aguda es un grupo de enfermedades heterogéneas ha llevado al desarrollo de un tratamiento diferenciado según el inmunofenotipo, los hallazgos citogenéticos y el grupo de riesgo. Actualmente, la leucemia de Burkitt es el único subtipo de leucemia linfoblástica aguda que se trata con programas cortos e intensivos utilizados para el tratamiento del LNH de células B. Para todas las demás opciones, los enfoques terapéuticos específicos varían, pero necesariamente incluyen la inducción de la remisión, seguida de una terapia de consolidación (intensificación) y luego una terapia de mantenimiento a largo plazo destinada a eliminar el conjunto residual de células leucémicas.
La prevención de la neuroleucemia es de fundamental importancia. Comienza desde el primer día de terapia con una intensidad y duración determinada por el grado de riesgo de recaída, el volumen de tratamiento sistémico y si se pretende utilizar o no irradiación craneal.
Inducción de la remisión en la leucemia linfoblástica aguda
El objetivo de la inducción de la remisión es erradicar al menos el 99% de la masa inicial de células leucémicas, restaurar la hematopoyesis normal y el estado somático general del paciente. Esta fase del tratamiento casi siempre incluye corticosteroides (prednisolona o dexametasona), vincristina y al menos otro fármaco (generalmente L-asparaginasa y/o una antraciclina). Los niños tienen un riesgo alto o muy alto de recaída y casi siempre todos los adultos reciben 4 o más medicamentos. La terapia moderna permite remisiones completas en el 98% de los niños y el 85% de los adultos.
La literatura describe intentos de intensificar la terapia de inducción con la esperanza de que una reducción más rápida del tumor pueda prevenir el desarrollo de resistencia a los medicamentos y mejorar el resultado final. Al final resultó que, la inducción intensiva es completamente innecesaria para los niños con leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar, si reciben una terapia post-inducción adecuada. Además, una terapia de inducción muy agresiva puede provocar un aumento de la muerte tóxica en los pacientes. No está claro si es apropiada la adición de ciclofosfamida, citarabina en dosis altas o antraciclinas.
Se sugiere que la mayor penetración de la barrera hematoencefálica y la vida media más larga de la dexametasona cuando se usa en la terapia de inducción y postinducción proporcionan un mejor control de la neuroleucemia y el efecto sistémico en comparación con la prednisolona. Varios estudios pediátricos han demostrado de manera confiable una mejora en la SSC cuando se usa dexametasona en lugar de prednisolona. Esta posición no es inequívoca. Durante el estudio multicéntrico ALL-MB-91/ALL-BFM-90 en Rusia, se demostró que en adolescentes de 10 a 18 años la sensibilidad de las células blásticas a la dexametasona es peor que a la prednisolona, a diferencia de los niños de 1 a 9 años. años, que tienen sensibilidad similar a ambos esteroides.
El descubrimiento de un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa, el mesilato de imatinib (Gleevec), ofrece cierta promesa en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda positiva para BCR-ABL, especialmente en pacientes de edad avanzada. El uso de imatinib como monoterapia o como parte de un régimen combinado ha tenido bastante éxito, sin embargo, es demasiado pronto para sacar conclusiones definitivas.
Consolidación de la remisión
Después de la restauración de la hematopoyesis normal, los pacientes que han logrado la remisión reciben terapia de consolidación. Por lo general, en los niños se utiliza 6-mercaptopurina más metotrexato en dosis altas o terapia con L-asparaginasa a largo plazo y terapia de reinducción. El uso de un régimen excluye el uso del otro, y se utiliza una combinación de los dos en pacientes de alto riesgo.
Las dosis altas de metotrexato mejoran los resultados del tratamiento en pacientes con leucemia linfoblástica aguda T. Estos hallazgos son consistentes con la baja acumulación de poliglutamatos de metotrexato (metabolitos activos) en células blásticas en casos de leucemia linfoblástica aguda T en comparación con la leucemia linfoblástica aguda B y, por lo tanto, se requieren concentraciones más altas del fármaco para lograr un efecto terapéutico adecuado en la leucemia linfoblástica aguda T. leucemia. Los blastos con genes quiméricos TEL-AML1 o E2A-PBX1 acumulan poliglutamatos peor que en el caso de otros defectos genéticos, lo que confirma que es aconsejable aumentar la dosis de metotrexato para estos genotipos.
Nivel mínimo de enfermedad residual (ERM)< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Un fármaco único para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda es la L-asparaginasa (Fig. 2). El uso intensivo de L-asparaginasa en consolidación produce excelentes resultados con una mortalidad terapéutica relativamente baja. El uso de esta enzima en la inducción en paralelo con glucocorticosteroides es menos deseable, ya que en algunos pacientes se asocia con complicaciones trombóticas e hiperglucemia. Hay varias formas de L-asparaginasa disponibles para fines terapéuticos, cada una con un perfil farmacocinético individual y diferentes regímenes de dosificación. Con respecto al control de la leucemia, la intensidad de la dosis y la duración del tratamiento con L-asparaginasa son más importantes que el tipo de fármaco utilizado. El estudio Dana Farber 91-01 no encontró diferencias en los resultados del tratamiento entre los pacientes que recibieron una de dos formas de L-asparaginasa (E. coli o Erwinia chrysanthemi). Al mismo tiempo, el pronóstico empeoró cuando la duración del tratamiento con L-asparaginasa se redujo a menos de 26-30 semanas.
La reinducción es la repetición de la terapia de inducción durante los primeros meses de remisión, un componente obligatorio de varios protocolos para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.
Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) para la leucemia linfoblástica aguda
El TCMH alogénico es una opción de tratamiento necesaria. Sólo entre el 30 y el 40 % de los adultos con leucemia linfoblástica aguda obtienen una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo con la quimioterapia estándar, frente al 45-75 % con el TCMH alogénico. La interpretación de estos resultados se complica por la selección de pacientes para el trasplante y su pequeño número.
El TCMH alogénico es eficaz para niños y adultos con alto riesgo de recaída, como aquellos con leucemia linfoblástica aguda Ph positiva o mala respuesta temprana al tratamiento. El TCMH parece mejorar los resultados clínicos en adultos con leucemia linfoblástica aguda con la translocación t(4;11), pero aún no está claro si los bebés con este genotipo se benefician del trasplante. Estudios recientes han demostrado que en adultos, el trasplante de un donante no emparentado o de células madre de sangre de cordón umbilical produce resultados similares a los obtenidos con un trasplante emparentado.
Terapia de mantenimiento para la leucemia linfoblástica aguda
Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda suelen requerir una terapia de mantenimiento a largo plazo. Se intenta reducir su duración de 18 a 12 meses. o limitar su intensidad mostró peores resultados tanto en niños como en adultos. ¿A pesar de que al menos? Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda pueden curarse en 12 meses. tratamiento, actualmente es imposible identificarlos prospectivamente. Por tanto, todos los pacientes se ven obligados a recibir al menos 2 años de terapia de mantenimiento.
La combinación de metotrexato una vez a la semana y 6-mercaptopurina diaria constituye la base de la mayoría de los regímenes de mantenimiento. La dosificación de metotrexato y 6-mercaptopurina está limitada por la tolerabilidad hematológica de los fármacos. La mayoría de los protocolos recomiendan mantener el recuento de leucocitos en sangre periférica por debajo de 3,0 x 109/l durante todo el tratamiento. El uso excesivo de 6-mercaptopurina es contraproducente ya que puede provocar neutropenia grave, interrupciones del tratamiento y disminución de la intensidad general de la dosis.
La 6-mercaptopurina es más eficaz cuando se usa por la noche que por la mañana y no debe administrarse con leche o productos lácteos que contengan xantina oxidasa, ya que esta enzima descompone el fármaco. La identificación de la deficiencia congénita de tiopurina metiltransferasa en pacientes con toxicidad hematológica excesiva permite reducir selectivamente la dosis de 6-mercaptopurina sin limitar la dosis de metotrexato. Aumento de los niveles de ALT y AST en sangre, un problema típico durante la terapia de mantenimiento asociado con la acumulación de metabolitos metilados de 6-mercaptopurina. La complicación se resuelve rápidamente una vez finalizado el tratamiento y se correlaciona con un pronóstico favorable. En ausencia de signos de toxicidad hepática grave o actividad de hepatitis viral, normalmente no es necesario reducir las dosis del fármaco.
Prevención y tratamiento de la neuroleucemia.
Los factores asociados con el riesgo de neurorecaída incluyen cambios genéticos, inmunofenotipo de células T y la presencia de células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo (incluso debido a la entrada iatrogénica de células durante una punción lumbar traumática). Debido a que la irradiación craneal puede causar complicaciones agudas y a largo plazo, incluidos tumores secundarios, problemas neurocognitivos a largo plazo y endocrinopatías, a menudo se reemplaza por quimioterapia intratecal y sistémica. En la mayoría de los protocolos, la irradiación todavía se recomienda para pacientes de alto riesgo, en particular en casos de afectación del sistema nervioso central o leucemia linfoblástica aguda T, especialmente en combinación con una hiperleucocitosis inicial de más de 100 mil/μl. Algunos estudios han demostrado que la SOD se puede reducir a 12 Gy para pacientes con leucemia linfoblástica aguda T y a 18 Gy para pacientes con neuroleucemia, lo que implica que se utiliza una terapia sistémica eficaz. Sin embargo, ya sea que se use radiación o no, es necesaria una terapia intratecal óptima. Deben evitarse las punciones lumbares traumáticas, especialmente durante la primera punción, cuando la mayoría de los pacientes tienen células blásticas circulantes en la sangre periférica. Los pacientes con lesiones testiculares generalmente no se someten a irradiación gonadal.
La estrategia pediátrica para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, que probamos en adolescentes y adultos jóvenes, resultó ser bastante exitosa, como lo demuestra la alta incidencia de RC (87%), en general a 6 años (73%) y eventos -supervivencia libre (64%), así como un perfil relativamente favorable de complicaciones tóxicas.
En 1988, el CCG estadounidense propuso utilizar una versión modificada del protocolo alemán ALL-BFM-76/79, al que denominaron “BFM mejorado”, en el tratamiento de adolescentes con leucemia linfoblástica aguda de entre 16 y 21 años. En comparación con el protocolo original, en el primer año de tratamiento se aumentó el número de administraciones de vincristina, L-asparaginasa y dosis totales de corticosteroides, y se utilizó la tecnología de administración sistémica de dosis cada vez mayores de metotrexato (hasta que aparecieron signos de toxicidad). ) sin el uso del antídoto leucovarina. Un análisis comparativo retrospectivo de la efectividad de este protocolo (CCG-1800) con los resultados de los estudios simultáneos en adultos de EE. UU. CALGB 8811 y 9511 mostró una clara ventaja del régimen pediátrico: SSC a 6 años 64% versus 38% (p.< 0,05) .
Casi simultáneamente, grupos europeos publicaron trabajos similares. En Francia, se demostró el tratamiento de adolescentes utilizando el protocolo FRALLE-93 pediátrico en comparación con el protocolo LALA-94 para adultos: SSC a 5 años 67 % frente a 41 % (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
A partir de la experiencia exitosa del uso de protocolos pediátricos en el tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes, en los últimos años se han iniciado varios estudios prospectivos relevantes. En particular, en el Centro Oncológico Dana-Farber, el protocolo DFCI-ALL 00-01 comenzó a incluir a todos los pacientes con leucemia linfoblástica aguda Ph-negativa de 1 a 50 años, en el GRAALL francés 2003, de 15 a 60 años.
En este trabajo, por primera vez en Rusia, se estudió la eficacia clínica de los protocolos pediátricos para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda mayores de 18 años y se obtuvo una justificación científica de la racionalidad del uso de estas tecnologías terapéuticas en relación a la práctica de los servicios de hematología para adultos. Nuestros resultados son consistentes con la experiencia internacional acumulada y confirman que el tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda utilizando protocolos pediátricos es más efectivo que los protocolos para adultos. No existe una explicación definitiva para este hecho. Se supone que el beneficio obtenido se debe a la mayor intensidad y variedad de fármacos antileucémicos utilizados. Los protocolos para adultos se centran en la tolerancia óptima al tratamiento para pacientes de diferentes edades, incluidas las personas mayores que son potencialmente intolerantes a la quimioterapia intensiva. Es posible que los pacientes jóvenes simplemente no reciban la cantidad de tratamiento necesaria.
En resumen, nuestros datos confirman que los protocolos pediátricos Moscú-Berlín son una opción eficaz y tolerable para pacientes jóvenes, al menos menores de 40 años. Es necesario continuar la investigación en el campo de la edad para acumular datos sobre la biología de la leucemia linfoblástica aguda en adolescentes y adultos jóvenes, y para buscar métodos de terapia "dirigida" menos tóxica.
El artículo fue preparado y editado por: cirujanoCasi todos los protocolos modernos para el tratamiento de la LLA en adultos, con raras excepciones, por ejemplo, HyperCVAD, se basan en una modificación del protocolo pediátrico del grupo BFM (Berlín-Frankfurt-Munster). Cada protocolo distingue las siguientes etapas de tratamiento: inducción, consolidación, terapia de mantenimiento y prevención/tratamiento de la neuroleucemia. Una de las etapas de la terapia, especialmente en pacientes de alto riesgo, es el BMT.
Inducción
El objetivo de la terapia de inducción es reducir la masa tumoral y erradicar las células blásticas. Consta de una prefase y dos fases de inducción. Durante la prefase se completa el proceso de examen y se logra una disminución gradual del número de células tumorales para prevenir el síndrome de lisis tumoral rápida. Uno de los objetivos de la prefase de prednisolona fue también evaluar la sensibilidad del tumor a este corticosteroide, que puede ser un indicador pronóstico, pero muchos protocolos no utilizan este enfoque.
La fase I de inducción es la etapa más crítica de la terapia asociada con un alto riesgo de complicaciones infecciosas tóxicas y graves. La mayoría de los programas de quimioterapia en esta etapa incluyen vincristina, antraciclinas (generalmente daunorrubicina, 2 a 4 inyecciones), corticosteroides (dexametasona o prednisolona). El uso de ciclofosfamida y asparaginasa en la inducción de fase I es variable.
La mortalidad durante el período de inducción en adultos puede alcanzar el 5-10%, que es significativamente mayor que en los niños (menos del 1%). Un desafío importante en el tratamiento de la LLA en adultos es reducir la mortalidad asociada con la terapia de inducción manteniendo al mismo tiempo la eficacia.
La fase II de inducción incluye 6-mercaptopurina, ciclofosfamida, citarabina y se lleva a cabo independientemente de que se alcance la remisión después de la primera fase. Sin embargo, la segunda fase es menos tóxica y, en ausencia de remisión después de la primera fase de inducción, generalmente se requiere un tratamiento más intensivo.
Antraciclinas. La terapia de inducción generalmente utiliza daunorrubicina (más comúnmente) o doxorrubicina. No se ha determinado el régimen ni la dosis óptimos de antraciclinas durante la inducción. La dosis mínima utilizada en el modo HyperCVAD es 1 inyección de doxorrubicina 50 mg/m2. El protocolo GMALL 07/2003 prevé 4 inyecciones de daunorrubicina a una dosis de 45 mg/m2. En algunos estudios, la dosis única de daunorrubicina se aumentó a 60 mg/m2. Utilizando un régimen intensivo de antraciclinas (270 mg/m2 durante 3 días), se obtuvo una alta tasa de remisión (93%), pero estos datos no han sido confirmados en grandes estudios multicéntricos. El uso de dosis altas de antraciclinas puede aumentar la duración y la gravedad de la neutropenia y la incidencia de complicaciones infecciosas. Al mismo tiempo, la experiencia del M. D. Anderson Cancer Center muestra que dosis bajas de antraciclinas como parte de la quimioterapia de inducción con múltiples agentes también pueden producir una alta tasa de remisión.
Ciclofosfamida. Actualmente, el papel de la ciclofosfamida en la quimioterapia de inducción, especialmente en la fase I de la inducción, no está claramente definido. El fármaco es una parte integral del protocolo HyperCVAD y de los protocolos de inducción de fase II del grupo GMALL. Al mismo tiempo, un estudio aleatorizado del grupo italiano GIMEMA, que comparó un régimen de inducción de tres componentes con y sin inclusión de ciclofosfamida, no reveló diferencias en la tasa de remisión (81% y 82%).
Glucocorticosteroides. Actualmente, la dexametasona se usa con mayor frecuencia en el tratamiento de ALL. Los ensayos aleatorios que compararon prednisolona y dexametasona en niños encontraron que el uso de dexametasona dio como resultado tasas más bajas de neurorecaída aislada y una mejor supervivencia sin eventos. Estas características están asociadas con una mejor penetración de la dexametasona en el líquido cefalorraquídeo. La desventaja del uso de dexametasona es el mayor riesgo de muerte durante la terapia de inducción, miopatía y eventos neuropsiquiátricos.
Un ensayo aleatorizado de ALL-4 en adultos, que incluyó a 325 pacientes de 15 a 71 años, no encontró beneficios en la terapia con dexametasona en comparación con la terapia con prednisona, incluida la supervivencia sin eventos, las tasas de neurorecaída y la mortalidad temprana.
L-asparaginasa y PEG-asparaginasa. Estos medicamentos son un componente integral de la mayoría de los protocolos de tratamiento de ALL modernos. Sin embargo, aún no se han determinado la dosis óptima y el modo de administración de L-asparaginasa. Los fármacos se pueden administrar tanto en la fase de inducción como en la de consolidación; en algunos protocolos también se utilizan en la fase de terapia de mantenimiento. La inclusión de L-asparaginasa en los regímenes de terapia de inducción no afecta la tasa de remisión. Sin embargo, la L-asparaginasa tiene un impacto en la duración de la remisión lograda y en la supervivencia. Según el estudio CALGB 9511, en pacientes adultos que lograron un agotamiento adecuado de asparagina, la mediana de supervivencia general y libre de leucemia fue estadísticamente significativamente mayor (2 veces) en comparación con los pacientes cuyos niveles de asparagina no se redujeron.
Para lograr una depleción adecuada de asparagina, es necesario tener en cuenta las diferencias farmacocinéticas de las L-asparaginasas. La vida media de la asparaginasa nativa de E. coli es de 1,1 días, la asparaginasa de Erwinia es de 18,5 horas y la asparaginasa de PEG es de 6 días.
Consolidación
Toda terapia posremisión tiene como objetivo la erradicación completa del clon tumoral. La consolidación de la remisión, por regla general, incluye en una etapa quimioterapia en dosis altas o un aumento de la dosis debido a la duración del tratamiento y, en algunos protocolos, se denomina intensificación. Según Dieter Helzer, la inclusión de altas dosis de metotrexato y citosar en los regímenes de consolidación puede aumentar la supervivencia libre de enfermedad en más de un 40%, además, cuando se utilizan altas dosis de fármacos, aumenta su penetración a través de la barrera hematoencefálica y, posiblemente, la frecuencia de neurorecaídas disminuya.
Los protocolos modernos suelen utilizar de 6 a 8 ciclos de consolidación, de los cuales 2 a 4 contienen dosis altas de metotrexato, citarabina y L-asparaginasa, y 1 a 2 son bloqueos de reinducción. Las dosis altas de Ara-C implican de 4 a 12 inyecciones del fármaco a una dosis de 1 a 3 g/m2, y de metotrexato, de 1 a 1,5 g/m2 a 3 g/m2. Se pueden utilizar dosis más altas de metotrexato (hasta 5 g/m2) en la LLA B fenotípicamente madura. Hasta la fecha, no se han realizado estudios aleatorios que determinen el número óptimo de ciclos de consolidación en pacientes adultos con LLA.
Al mismo tiempo, no hay razón para absolutizar la importancia del papel de altas dosis de quimioterapia. El protocolo GMALL 01 sin esta opción logró casi un 40% de supervivencia a 5 años, a pesar de que la posibilidad de terapia complementaria y la disponibilidad de BMT eran mucho menores que en la actualidad. La tasa de supervivencia de los niños que se sometieron a tratamiento para la LLA según los protocolos ALL-MB-91 y ALL-MB-2002 sin quimioterapia en dosis altas cumple con los estándares establecidos por la mayoría de los protocolos occidentales modernos.
Terapia de mantenimiento
El objetivo de la terapia de mantenimiento es prevenir la recaída de la enfermedad. La terapia de mantenimiento se basa en mercaptopurina diaria y metotrexato semanal. Algunos protocolos también añaden prednisolona y vincristina al tratamiento de mantenimiento. La duración de esta etapa es de 2 años o más. La terapia de mantenimiento no se proporciona en pacientes con LLA B fenotípicamente madura. Uno de los factores más importantes que determinan la necesidad de terapia de mantenimiento en pacientes que no pueden someterse a un TMO alogénico es la persistencia de la ERM.
Prevención de la neuroleucemia
La neuroleucemia inicial se detecta en promedio en el 6% de los casos (del 1 al 10%). Los pacientes con neuroleucemia tienen peores resultados de tratamiento y se consideran pacientes de alto riesgo con indicaciones de BMT alogénico. Reciben tripletes intratecales dos veces por semana, radioterapia temprana (generalmente en la segunda fase de inducción) de 18 a 30 Gy y quimioterapia en dosis altas.
El objetivo de la prevención de la neuroleucemia es destruir las células tumorales que son inaccesibles a la quimioterapia sistémica debido a la presencia de la barrera hematoencefálica. La prevención también puede incluir radiación, administración intratecal de metotrexato, citarabina y corticosteroides y/o quimioterapia sistémica en dosis altas (metotrexato, citarabina, mercaptopurina, L-asparaginasa). La frecuencia de neurorecaídas cuando se utiliza la administración intratecal de citostáticos y la consolidación en dosis altas es inferior al 5% frente al 30% con el tratamiento sin profilaxis.
Trasplante de células madre hematopoyéticas
Trasplante autólogo de HSC. Varios ensayos aleatorios no han encontrado diferencias significativas en la supervivencia al comparar la quimioterapia estándar con el trasplante autólogo de CMH. . La principal ventaja posible del autotrasplante de CMH para la LLA es la reducción de la duración del tratamiento. Esta opción puede ser de interés en pacientes con MRB baja después de la inducción, injerto con MRD negativo.
Trasplante de HSC alogénico relacionado y no relacionado totalmente compatible. Según los registros EBMT y CIBMTR, la supervivencia global en pacientes adultos con LLA después de un alotrasplante relacionado en la primera remisión es del 48-49%, en la segunda remisión, del 29-34%. Con un trasplante no relacionado en la primera remisión, la tasa de supervivencia es ligeramente menor: 42-45%, en la segunda remisión: 28%. La mortalidad asociada con el trasplante actualmente oscila entre el 25% y el 30% para los BMT relacionados y aproximadamente el 32% para los no relacionados.
El alotrasplante de CMH de un donante emparentado o no emparentado compatible está indicado en la primera remisión para pacientes con LLA Ph positiva y pacientes del grupo de alto riesgo 3-4 meses después del diagnóstico, así como para pacientes del grupo de riesgo estándar con ERM persistente. En la segunda remisión, el trasplante de CMH es la estrategia preferida en todos los pacientes, ya que sin BMT los resultados son insatisfactorios y la tasa de supervivencia a 5 años no supera el 4%.
En su reseña RichardA. Larson analizó varios ensayos importantes, incluidos los resultados del estudio francés LALA-87, en el que la supervivencia a 10 años de los pacientes del grupo de riesgo estándar en pacientes sometidos a BMT (49%) no fue significativamente diferente de la supervivencia de pacientes que recibieron quimioterapia estándar (43%) y llegaron a una conclusión general: el trasplante alogénico no está indicado para pacientes del grupo de riesgo estándar en la primera remisión. Debe reconocerse que el grupo de riesgo estándar tiene un pronóstico heterogéneo y que un factor importante que determina la persistencia de la remisión es la ERM, evaluada mediante métodos genéticos moleculares. El 80% de los pacientes que, una vez completada la consolidación, tienen remisión molecular, sobreviven a los 5 años, mientras que con la persistencia de la ERM su número no supera el 43%. En el grupo de pacientes de riesgo estándar, la tasa de recaída alcanza el 40-50 El porcentaje y los resultados del tratamiento en este grupo son extremadamente pobres. Por lo tanto, en un futuro próximo, al menos el 50% de los pacientes con riesgo estándar probablemente serán considerados candidatos para un trasplante alogénico de CMH en primera remisión según los resultados del seguimiento de la ERM.
Trasplante haploidéntico y trasplante de HSC de sangre de cordón umbilical. En pacientes adultos, el trasplante haploidéntico es un enfoque experimental, generalmente utilizado en etapas avanzadas de la enfermedad en ensayos clínicos. El trasplante de sangre de cordón umbilical en adultos rara vez se utiliza, principalmente debido a las limitaciones asociadas con la cantidad de células CD34+.
Factores pronósticos
La siguiente tabla resume los factores de pronóstico más comunes utilizados por los grupos de investigación en los Estados Unidos y Europa. Los factores pronósticos más importantes son la edad, la cantidad de leucocitos al inicio de la enfermedad, el tiempo necesario para lograr la remisión y las características citogenéticas: la presencia de t(9;22).
Tabla 11. Factores de mal pronóstico de LLA según diversos estudios
Edad. Probablemente el factor pronóstico más importante. La tasa de supervivencia global antes de los 30 años es del 34-57% y disminuye al 15-17% a partir de los 50 años. Algunos grupos definen la edad superior a 30 a 35 años como indicación de TMO en la primera remisión. Pero se sabe que los resultados del trasplante de CMH también empeoran con la edad del receptor.
Recuento de leucocitos. Un nivel elevado de leucocitos (más de 30, 50, 100 x 10 9 /l) se asocia con una alta frecuencia de recaídas, incluidas neurorecaídas.
Inmunofenotipo. El factor pronóstico más oscuro para ALL. Diferentes grupos de investigación clasifican tanto algunos tipos de LLA-B como de LLA-T como variantes de pronóstico desfavorable. La LLA B de células maduras requiere un concepto de tratamiento diferente y en este caso su pronóstico mejora. A pesar de que en los estudios de CMALL, la LLA-B pro y la LLA-T temprana se clasificaron como variantes de pronóstico desfavorable, después del trasplante alogénico de HSC, los peores resultados se obtuvieron para la LLA-B común y la LLA-pre-B con alta leucocitosis. Esto indica una influencia bastante condicional del inmunofenotipo en el pronóstico.
Actualmente, se utilizan dos estrategias principales para la terapia posremisión: quimioterapia y una combinación de quimioterapia con trasplante de células madre hematopoyéticas, teniendo el alotrasplante la ventaja.
El gran estudio CALGB demostró el beneficio de 4 ciclos de HiDAC (3 g/m2 cada 12 horas los días 1, 3, 5) en comparación con el intermedio (400 mg/m2 los días 1-5 como infusión prolongada) y el estándar (100 mg /m2 m 2 IV los días 1-5) en pacientes con anomalías del gen CBF y, en menor medida, en pacientes con un cariotipo normal. La supervivencia libre de enfermedad a 5 años en el grupo de pacientes con anomalías del FSC (inv(16); t(8;21) con consolidación de dosis altas fue del 78 % en comparación con el 16 % con el tratamiento estándar. Con un cariotipo normal, las diferencias fueron del 40% y el 20%, respectivamente. El mismo grupo demostró la superioridad de 3 ciclos de HiDAC en comparación con un solo ciclo en pacientes con anomalías del FSC (del inglés Corebinding factor). En este grupo de pacientes, no se realizaron otras intervenciones en forma de prolongar la consolidación intensiva de 3 a 8 ciclos, agregar otros agentes quimioterapéuticos y el trasplante autólogo o alogénico de HSC no son superiores a la monoterapia con dosis altas de Cytosar
Sin embargo, el grupo CBF es heterogéneo y en presencia de otras anomalías genéticas, como mutaciones de c-kit o EVI1, existe riesgo de recaída.
En pacientes sin anomalías del FSC en presencia de un donante compatible, el método óptimo de terapia posremisión es el trasplante alogénico de CMH, que generalmente se realiza después del primer ciclo de consolidación. En ausencia de un donante, los pacientes se someten a quimioterapia destinada a consolidar la remisión. Actualmente no existe consenso sobre qué régimen y cuántos ciclos son óptimos para la consolidación en pacientes menores de 45 años.
El estudio AML 8B demostró que en pacientes de 46 a 60 años, la consolidación de dosis altas no produjo un aumento en la supervivencia a 4 años, que fue del 32% en el grupo intensivo y del 34% en el grupo estándar (p = 0,29). . En el grupo intensivo, la tasa de recaída fue menor en comparación con el grupo estándar (75% frente a 55%), pero la mortalidad relacionada con el tratamiento fue mayor (22% frente a 3%). Esta es la razón por la que la reducción de las tasas de recaída no condujo a un aumento de la supervivencia general en el grupo de consolidación intensiva.
En pacientes jóvenes, especialmente con un cariotipo normal y sin marcadores genéticos moleculares desfavorables, la mayoría de los grupos cooperativos utilizan la consolidación de dosis altas, especialmente con el uso de dosis altas de Cytosar, pero sus resultados siguen siendo insatisfactorios y persiste un alto riesgo de recaída. .
Los resultados de los protocolos que no utilizan dosis altas de citarabina son bastante comparables a los de los estudios que sí lo hacen. Según un estudio japonés, después de cuatro ciclos de consolidación estándar sin terapia de mantenimiento, la tasa de supervivencia general a 5 años fue del 52,4%. En un estudio alemán que utilizó consolidación de dosis altas, la tasa de supervivencia general a 5 años fue del 44,3%. Los resultados de los estudios no están influenciados tanto por las dosis y los fármacos utilizados en la consolidación, ni por el número de ciclos, sino por la actividad del trasplante.
Un estudio del grupo finlandés demostró que la supervivencia global y libre de enfermedad a 5 años era comparable después de dos o seis ciclos de consolidación intensiva.
Así, en pacientes del grupo de riesgo alto e intermedio, en ausencia de posibilidad de trasplante alogénico de CMH, la consolidación se realiza en al menos dos ciclos. En la mayoría de los casos, a excepción de pacientes jóvenes con cariotipo normal y sin marcadores moleculares adicionales de mal pronóstico, se pueden utilizar regímenes de dosis estándar.
El autotrasplante de GCS puede utilizarse como elemento de consolidación en pacientes del grupo de riesgo citogenético intermedio en ausencia de un donante compatible o como “puente al alotrasplante”. En caso de baja quimiosensibilidad del tumor (falta de remisión después de completar la inducción) y la presencia de anomalías citogenéticas desfavorables, los resultados del autotrasplante de GCS no difieren de la quimioterapia estándar.
En el estudio AML96 se obtuvieron datos interesantes. La supervivencia en pacientes del grupo de riesgo intermedio (grupos de puntuación de tratamientos posteriores a la remisión) después del autotrasplante fue del 62% y superó significativamente no sólo al grupo de quimioterapia (41%), sino también al grupo de pacientes con trasplante alogénico de HSC (44%).
En pacientes de edad avanzada, según el ensayo aleatorizado CancerandLeukemiaGroupB, aumentar la dosis de Cytosar no mejora la respuesta y aumenta la incidencia de efectos secundarios, especialmente los neurotóxicos. Actualmente no existe consenso sobre la terapia posremisión en pacientes de edad avanzada. La cuestión se decide principalmente de forma individual según el estado general y el estado comórbido, y la elección puede variar desde el trasplante alogénico de CMH con acondicionamiento de intensidad reducida hasta la terapia paliativa o la atención adecuada sin tratamiento específico.
En caso de enfermedad aguda, la terapia se divide en períodos: inducción de la remisión, consolidación, tratamiento de mantenimiento con ciclos periódicos de terapia activa (en particular, prevención de lesiones del sistema nervioso central). Existen varios programas de terapia que no pueden describirse en un libro de texto y deben leerse en literatura adicional.
El principio fundamental de la oncohematología pediátrica moderna es la división de los pacientes con AL en grupos de riesgo y, por tanto, una intensidad diferente de la terapia tanto en el período agudo como cuando se logra la remisión. (Tabla 203)
TODO. La base de la quimioterapia en la etapa de inducción de la remisión es una combinación de antibióticos L-asparaginasa, corticosteroides (prednisolona o dexametasona), vincristina y antraciclina en forma de varios regímenes "prolongados" o "en bloque". Según grandes ensayos aleatorios, diferentes regímenes proporcionan aproximadamente entre el 85% y el 95% de las remisiones primarias.
| Tabla 203 Programa de quimioterapia GALGB para la leucemia linfoblástica aguda
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Como ejemplo, damos el programa GALGB (EE. UU.), diseñado para terapia sin tener en cuenta el inmunofenotipo de las células linfoblásticas y los grupos de riesgo, aunque el "estándar de oro" para el tratamiento de pacientes con LLA son los programas de los hematólogos alemanes BFM. que tienen en cuenta estas circunstancias y son bien conocidos por los oncohematólogos pediátricos de nuestro país.
En LL. El programa de tratamiento propuesto por el prof. G. A. Shellong en OML-BFM-87, incluye:
Inducción de la remisión: citosar (arabinósido de citosina) por vía intravenosa durante 48 horas, a una dosis de 100 mg/m2 por día, desde la mañana del primer día hasta la mañana del tercer día y luego administración 12 veces mayor de citosar a una dosis de 100 mg/m2 por día durante 30 minutos, desde la mañana del tercer día hasta la tarde del octavo día; daunorubomicina por vía intravenosa durante 30 minutos, a una dosis de 30 mg/m2 cada 12 horas, los días 3-5; Vepesid por vía intravenosa durante 1 hora por la mañana a una dosis de 150 mg/m2, los días 6 a 8; citosar endolumbar el primer día (hasta 1 año - 20 mg; 1-2 años - 26 mg; 2-3 años - 34 mg; más de 3 años - 40 mg). El día 15, se realiza una punción esternal y si la hematopoyesis está gravemente suprimida (blastos inferiores al 5%), se suspende el tratamiento hasta que se restablezca la hematopoyesis.
Consolidación: prednisolona por vía oral diariamente a una dosis de 40 mg/m2 desde el día 1 al 28, seguida de abstinencia durante 9 días; 6-tioguanina por vía oral 60 mg/m2, días 1-28; bolo intravenoso de vincristina a una dosis de 1,5 mg/m2 los días 1, 8, 15-22; adriamicina por vía intravenosa durante una hora a una dosis de 30 mg/m2 los días 1, 8, 15, 22; bolo intravenoso de citosar 75 mg/m2 los días 3-6, 10-13, 17-20, 24-27; citosar por vía endolumbar en dosis específicas para la edad los días 1 y 15. Esta es la fase I de consolidación y después de un breve descanso (varios días), comienza la fase II: 6-tioguanina en una dosis de 60 mg/m2 por vía oral al día desde los días 29 al 43; bolo intravenoso de citosar 75 mg/m2 los días 31-41; ciclofosfamida por vía intravenosa durante 1 hora a una dosis de 200 mg/m2 los días 29 a 43; citosar en dosis relacionadas con la edad por vía endolumbar los días 29 y 43. Las intensificaciones I y II incluyen una administración de citosar durante 3 horas a una dosis de 3 g/m2 cada 12 horas desde la mañana del primer día hasta la tarde del tercer día; Vepesid por vía intravenosa durante 1 hora, 125 mg/m2 por día, 1 hora antes de la administración de cytosar los días 2-5.
La terapia de mantenimiento comienza después del final del bloque de intensificación II e incluye: 6-tioguanina - 40 mg/m2 por vía oral al día, citosar - 40 mg/m2 por vía subcutánea cada 4 semanas durante 4 días consecutivos (con un recuento de leucocitos superior a 2000 por μl - 100% de la dosis, de 1000 a 2000 en µl - 50% de la dosis, y si es inferior a 1000 en µl - no prescrito). Durante este período se considera la cuestión del trasplante de médula ósea.
Actualmente, la leucemia mieloide promielocítica se puede curar mediante la administración de ácido todo-trans-retinoico, que promueve la maduración de las células blásticas. Por supuesto, esto sólo es posible después de que el paciente haya salido de la crisis de CID (transfusión de plasma fresco congelado y luego heparina de bajo peso molecular, lecaféresis, plasmaféresis, terapia de infusión, etc.). Este es un gran logro en la leucemia de los años 90. La remisión con el uso exclusivo de derivados del ácido transretinoico (ATRA; en Rusia se utiliza el medicamento Vesanoid) en dosis de 45 mg/m2/día dura aproximadamente 3,5 meses, si al inicio del tratamiento el recuento de leucocitos del paciente es > 5x109/ l, luego, en paralelo con ATRA, lleva a cabo el programa "7 + 3": un ciclo de 7 días de citosar (100 mg/m2 2 veces al día i.v.) y un ciclo de 3 días de daunorubomicina (60 mg/m2 i.v.). Después de lograr la remisión, se utilizan 2 ciclos de consolidación de la remisión y luego se realiza la terapia con b-mercaptopurina + metotrexato durante 2 años (como en la leucemia linfoblástica aguda) con ciclos de ATRA (45 mg/m2/día) 15 días cada 3 meses. .
Las complicaciones de la terapia citostática se pueden dividir en específicas e inespecíficas. Algunos fármacos citostáticos causan complicaciones características: vincristina: neurotoxicidad (neuritis, parálisis, ataxia, ceguera), síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, alopecia; rubomicina - cardiotoxicidad (cardiomiopatía - taquicardia, cambios tróficos en el ECG, dificultad para respirar, caída de la presión arterial); asparaginasa: reacciones alérgicas hasta shock anafiláctico, daño hepático (lipidosis), páncreas, incluida cetoacidosis; ciclofosfamida: cistitis hemorrágica, hepatitis tóxica, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.
Las complicaciones inespecíficas de la terapia citostática pueden ser infecciosas y no infecciosas. Las complicaciones no infecciosas se agrupan bajo el término enfermedad citostática. Sus signos más importantes son la inhibición de la hematopoyesis normal (granulocitopenia severa, trombocitopenia y anemia), lesiones gastrointestinales (estomatitis causadas tanto por citostáticos como por hongos, virus, bacterias), enteropatía citotóxica (con predominio de enteritis o colitis), daño hepático (tóxico -hepatitis alérgica, distrofia hepática), corazón (miocardiopatía), pulmones (neumopatía citostática, neumonía por Pneumocystis), riñones (lesiones intersticiales, obstrucción de los túbulos con ácido úrico), sistema nervioso (encefalopatía, que se manifiesta en forma de síndrome de apatía, el desarrollo de edema cerebral), mayor riesgo de desarrollar tumores malignos.
Para prevenir el síndrome de lisis tumoral, al inicio de la terapia citostática intensiva, se realiza una fluidoterapia (el volumen diario de carga de agua, teniendo en cuenta el líquido consumido, alcanza el requerimiento de una edad y media) en combinación con alopurinol (dosis diaria 10 mg/kg, dividido en tres dosis orales) y el nombramiento de bicarbonato de sodio, porque el ácido úrico se disuelve mejor en un medio alcalino.
Las consecuencias a largo plazo de la irradiación craneal pueden incluir dificultades de aprendizaje, endocrinopatías, incluido el hipotiroidismo, retraso del crecimiento e irradiación testicular (infertilidad), que pueden incluso requerir la administración de testosterona en el futuro.
Terapia sintomática. Las transfusiones de sangre se utilizan para la agranulocitosis combinada con trombocitopenia. En estos casos, la transfusión de sangre se realiza diariamente. Lo óptimo es seleccionar un donante en función del sistema de antígeno HLA.
A los niños con anemia y Hb inferior a 70 g/l se les transfunden glóbulos rojos (aproximadamente 4 ml por 1 kg de peso corporal). En caso de trombocitopenia profunda (menos de 10 x 109/l) y presencia de síndrome hemorrágico, se transfunde masa plaquetaria. A los niños con leucemia promielocítica, dada su tendencia a la CID, junto con la terapia citostática se les prescriben transfusiones de plasma fresco congelado y heparina (200 UI/kg por día, divididas en 4 inyecciones; la dosis se aumenta según las indicaciones). A los niños con granulocitopenia profunda y presencia de complicaciones sépticas se les transfunde masa de leucocitos (se infunden 10 leucocitos). El donante se selecciona en función de los antígenos HLA. El peligro de la transfusión de masa leucocitaria (así como de sangre completa en general) es el desarrollo de una reacción de injerto contra huésped. En este sentido, se recomienda irradiar una bolsa con masa de leucocitos antes de administrar a un niño una dosis de 1500 rad.
Las complicaciones infecciosas son típicas de los pacientes con AL. De manera óptima, en un hospital, los niños deben ser colocados en cajas o salas separadas con el más estricto cumplimiento de las reglas de asepsia y antisépticos. Cualquier aumento de la temperatura corporal se considera un signo de infección. Los antibióticos se prescriben antes de aislar el patógeno basándose en el factor establecido de flora oportunista generalizada en los pacientes. No se recomienda la administración profiláctica de antibióticos sistémicos.
La terapia para pacientes con SMD puede ser de apoyo (transfusiones de glóbulos rojos para la anemia, masa de plaquetas para la trombocitopenia, uso de quelatos en pacientes que han recibido numerosas transfusiones de glóbulos rojos), de baja intensidad (varias combinaciones: eritropoyetina recombinante para la anemia, factores estimulantes de colonias de granulocitos para la neutropenia, IL-11 y danazol para la trombocitopenia; terapia inmunosupresora con globulinas antitimocitos o antilinfocitos, ciclosporina A, talidomida; así como prescripción adicional a varios regímenes de pentoxitefilina, 5-azacitidina, etc.), alta intensidad (trasplante de médula ósea, células madre, combinaciones de fármacos inmunosupresores).
Los nuevos métodos de tratamiento de pacientes con AL se relacionan principalmente con diversos aspectos del trasplante de médula ósea, lo cual es especialmente importante para los pacientes con ONLL, que a menudo desarrollan aplasia de médula ósea durante el tratamiento. Trasplante de médula ósea alogénica extraída
Linfocitos T o médula ósea autóloga purificada. La médula ósea alogénica, compatible con los principales antígenos HLA, se trasplanta inmediatamente después de alcanzar la primera remisión. La médula ósea autógena del paciente se extrae inmediatamente después de lograr la remisión, se trata con anticuerpos monoclonales con inmunocitotoxinas (por ejemplo, ricina) y fármacos (por ejemplo, hidroperoxiciclofosfamida) y se administra al paciente.
Se están desarrollando métodos para combinar la quimioterapia y el trasplante de médula ósea o células madre hematopoyéticas con la administración preliminar de factores estimulantes de colonias: granulocitos (G-CSF) o granulomacrófagos (GM-CSF). GM-CSF, administrado dos días antes del inicio de la quimioterapia y luego administrado en el momento de su implementación, ayuda a aumentar el número y la duración de las remisiones en ALL. El G-CSF y el GM-CSF también son eficaces en el tratamiento de la enfermedad citostática, la agranulocitosis. La tarea más difícil durante el trasplante de médula ósea (TMO) sigue siendo la búsqueda de un donante compatible con HLA (el donante más racional es un hermano, es decir, el hermano-hermana del paciente). A finales del siglo XX se demostró la viabilidad de trasplantar células madre hematopoyéticas (HSC) en lugar de médula ósea. En promedio, la médula ósea contiene 1 HSC por cada 105 células. A partir de una HSC se forman alrededor de 1000 células progenitoras y 106 células maduras [Novik A. A. y Bogdanov A. N., 2001]. Se han desarrollado métodos para obtener HSC a partir de médula ósea y sangre periférica. La mayor cantidad de células madre en la médula ósea se encuentra en el feto y en la sangre periférica de una persona están presentes desde el nacimiento. La cantidad de HSC obtenida de la sangre placentaria al nacer es suficiente para trasplantarla a un niño de hasta 40 kg. Por lo tanto, ahora no es raro que se planifiquen embarazos para ayudar a obtener SCM para el hijo mayor de la familia que requiere BMT.
Según A. A. Novik y A. N. Bogdanov (2001), la MTC y la TSCT mejoran significativamente el pronóstico en el tratamiento de la leucemia, especialmente la AML y la CML (Tabla 204). Según los mismos autores, en el mundo se producen anualmente alrededor de 50.000 TCM y TSCC.
También se están desarrollando métodos de tratamiento inmunológico: administración de interferón a (eficaz sólo para las células peludas AL), interleucina-2, vacuna BCG (¡según el esquema!).
Una dieta para pacientes con leucemia aguda requiere una dieta alta en calorías con una vez y media la cantidad de proteínas en comparación con las normas de edad, fortificada y rica en minerales (tabla 10a). Al prescribir glucocorticoides, la dieta se enriquece con alimentos que contienen muchas sales de potasio y calcio.
Los aspectos deontológicos son muy importantes en el cuidado de un niño con OA y en las conversaciones con sus padres. Nunca debes mencionar un diagnóstico delante de un niño. Teniendo en cuenta el trauma psicológico y físico de los regímenes de tratamiento modernos, es importante preparar al niño y a los padres para ciertos procedimientos.
Tabla 204
Supervivencia libre de enfermedad a cinco años después de un TMO y un TCMH para la leucemia mieloide aguda (Novik A. A. y Bogdanov A. N., 2001)
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Se debe informar a los padres del diagnóstico tan pronto como sea seguro, pero al mismo tiempo infundirles optimismo explicándoles las posibilidades de la terapia moderna. Hay que estar muy atento a los padres, a sus preguntas y peticiones. El régimen del paciente está determinado por su condición y datos hematológicos.
Es imposible iniciar el tratamiento con medicamentos quimioterapéuticos hasta que se haya establecido el tipo (linfoblástico, mieloblástico) y la variante de leucemia aguda.
Leucemia linfoblástica aguda
Hay grupos de LLA estándar y de alto riesgo (con la excepción de la variante de LLA de células B, que se trata según un programa diferente).
El grupo de riesgo estándar incluye pacientes con LLA general pre-pre-B, pre-B y de células T de edades comprendidas entre 15 y 35 años y entre 51 y 65 años que no hayan sido tratados previamente por esta enfermedad; con un recuento de leucocitos inferior a 30.109/l; al recibir la remisión dentro de los 28 días posteriores a la terapia.
El grupo de alto riesgo incluye pacientes con LLA pre-pre-B de células tempranas, leucemia linfoblástica aguda bilineal (linfoblástica y Ph+) de 15 a 50 años; LLA general pre-pre-B, pre-B y T de células de 35 a 50 años; tras la detección de t(9;22), expresión de marcadores mieloides en linfoblastos; con un recuento de leucocitos superior a 30.109/l; en ausencia de remisión el día 28 de terapia.
Riesgo estándar
- Inducción de la remisión.
- La consolidación (consolidación) de la remisión se lleva a cabo durante 5 días los días 13, 17 y, después de la reinducción, las semanas 31, 35 de tratamiento.
- La reinducción de la remisión se lleva a cabo desde la semana 21 a la 26 de tratamiento y luego 3 meses después del último ciclo de consolidación con un intervalo de 3 meses durante 2 años. Los fármacos y sus dosis son similares a los utilizados para la inducción de la remisión.
- La terapia de mantenimiento se lleva a cabo con metotrexato y mercaptopurina por vía oral 3-4 semanas después del último ciclo de consolidación durante 2 años.
Alto riesgo
El tratamiento del grupo de alto riesgo se diferencia en que después de la inducción estándar de la remisión, se lleva a cabo una consolidación estricta con dos ciclos de RACOP de 7 días con un intervalo de 4 a 5 semanas. Una vez finalizada la consolidación y evaluación de los resultados, según la recepción (A) o la ausencia (B) de remisión, se lleva a cabo una terapia posconsolidación, que incluye:
(A). Protocolo de tratamiento de riesgo estándar, que comienza con una reinducción de 6 semanas seguida de dos ciclos de consolidación tardía con Vepezid y citarabina, terapia de mantenimiento continua con mercaptopurina y metotrexato, interrumpida por ciclos de reinducción de 6 semanas administrados a intervalos de 3 meses durante 2 años. .
(EN). Cursos rotativos RACOP, COAP y COMP. No se proporciona terapia de mantenimiento.
La poliquimioterapia para la LLA de células B, pre-B, de células T y el linfosarcoma se diferencia en que el tratamiento de estas formas utiliza altas dosis de metotrexato (1500 mg/m2), ciclofosfamida (1000 y 1500 mg/m2), L- asparaginasa ( 10.000 ME). Para la LLA de células T y el linfosarcoma, el mediastino se irradia con una dosis total de 20 Gy.
Leucemia mieloblástica aguda
El programa "7+3" es el "estándar de oro" de la poliquimioterapia para la leucemia mieloblástica aguda.
- Inducción de la remisión. Se realizan dos cursos.
- Consolidación de la remisión - dos cursos "7+3".
- Terapia de mantenimiento con ciclos “7+3” a intervalos de 6 semanas durante un año, reemplazando rubomicina por tioguanina a dosis de 60 mg/m2 2 veces al día por vía oral.
Para hiperleucocitosis superior a 100-109/l, antes de iniciar los cursos de inducción, está indicada la terapia con hidroxicarbamida en una dosis de 100-150 mg/kg hasta que el recuento de leucocitos disminuya por debajo de 50-109/l. Si, en el contexto de hiperleucocitosis, se desarrolla confusión y dificultad para respirar, y en la radiografía se revela un aumento en el patrón vascular de los pulmones (un signo de "estasis de leucocitos"), se necesitan de 2 a 4 sesiones de leucoféresis. .
La remisión completa se declara cuando hay menos del 5% de células blásticas en el aspirado de médula ósea y el número de neutrófilos en la sangre periférica es de al menos 1,5-109/l y de plaquetas de al menos 100-109/l. La primera punción de control se realiza entre los días 14 y 21 después del primer curso de inducción.
La prevención de la neuroleucemia se lleva a cabo solo en la leucemia linfoblástica, mielomonoblástica y monoblástica aguda, así como en todas las formas de leucemia mieloide aguda con hiperleucocitosis. Incluye la administración intratecal periódica de tres fármacos (consulte más arriba el protocolo de tratamiento de LLA) e irradiación craneal con una dosis total de 2,4 Gy.
Leucemia promieloblástica aguda. Uno de los logros más importantes en hematología en la última década ha sido el descubrimiento del efecto diferenciador de los derivados del ácido retinoico sobre los blastos de la leucemia promieloblástica aguda. La llegada del fármaco disponible comercialmente ácido transretinoico (ATRA) cambió radicalmente el destino de los pacientes con esta forma de leucemia mieloblástica: del pronóstico menos favorable, pasó a ser el más curable. ATRA en la leucemia promieloblástica aguda se utiliza sólo cuando se detecta la detección citogenética de translocaciones t(15;17) y, en menor medida, t(l 1;17). En su ausencia u otras variantes de translocaciones, el ácido todo-trans-retinoico no es eficaz.
