Cómo restaurar el metabolismo de las purinas. Gota: trastorno del metabolismo de las purinas, artritis gotosa

William N. Kelley, Thomas D. Patella

El término "gota" se refiere a un grupo de enfermedades que, cuando están completamente desarrolladas, se manifiestan por: 1) un aumento en el nivel de urato en el suero; 2) ataques repetidos de artritis aguda característica, en los que el urato de sodio monohidrato puede detectarse en los leucocitos del líquido sinovial; 3) grandes depósitos de urato monosódico monohidratado (tofos), principalmente en y alrededor de las articulaciones de las extremidades, que a veces provocan cojera grave y deformidades de las articulaciones; 4) daño a los riñones, incluidos los tejidos intersticiales y vasos sanguineos; 5} Formación de cálculos renales a partir de ácido úrico. Todos estos síntomas pueden ocurrir individualmente o en varias combinaciones.

Prevalencia y epidemiología. Se dice que existe un aumento absoluto en el nivel de urato en suero cuando excede el límite de solubilidad del urato de sodio monosustituido en este medio. A una temperatura de 37°C, se forma una solución saturada de urato en plasma a una concentración de aproximadamente 70 mg/l. Un nivel más alto significa sobresaturación en un sentido físico-químico. La concentración de urato sérico es relativamente elevada cuando excede el límite superior de un rango normal definido arbitrariamente, generalmente calculado como el nivel medio de urato sérico más dos desviaciones estándar en una población de individuos sanos agrupados por edad y sexo. Según la mayoría de los estudios, el límite superior para los hombres es 70 y para las mujeres, 60 mg/l. Desde un punto de vista epidemiológico, la concentración de urato c. niveles séricos superiores a 70 mg/l aumentan el riesgo de artritis gotosa o nefrolitiasis.

Los niveles de urato se ven afectados por el sexo y la edad. Antes de la pubertad, la concentración sérica de urato es de aproximadamente 36 mg/L tanto en niños como en niñas; después de la pubertad, aumenta más en los niños que en las niñas. En los hombres, alcanza una meseta después de los 20 años y luego permanece estable. En las mujeres de entre 20 y 50 años, la concentración de urato se mantiene constante, pero con el inicio de la menopausia aumenta y alcanza un nivel típico de los hombres. Se cree que estas variaciones relacionadas con la edad y el género están asociadas con diferencias en el aclaramiento renal de urato, que obviamente está influenciado por el contenido de estrógenos y andrógenos. Otros parámetros fisiológicos como la altura, el peso corporal, los niveles de creatinina y nitrógeno ureico en sangre y la presión arterial también se correlacionan con la concentración de urato sérico. Los niveles elevados de urato sérico también se asocian con otros factores, como la temperatura ambiente elevada, el consumo de alcohol, el alto estatus social o la educación.

La hiperuricemia, por una definición u otra, ocurre entre el 2 y el 18% de la población. En uno de los grupos examinados de pacientes hospitalizados, en el 13% de los hombres adultos se encontraron concentraciones séricas de urato superiores a 70 mg/l.

La incidencia y prevalencia de la gota es menor que la de la hiperuricemia. En la mayoría de los países occidentales, la incidencia de la gota es de 0,20-0,35 por 1000 personas: esto significa que afecta al 0,13-0,37% de la población total. La prevalencia de la enfermedad depende tanto del grado de aumento de los niveles de urato sérico como de la duración de esta afección. En este sentido, la gota es principalmente una enfermedad de hombres mayores. Las mujeres representan sólo hasta el 5% de los casos. En el período prepuberal, los niños de ambos sexos rara vez enferman. La forma habitual de la enfermedad rara vez aparece antes de los 20 años y el pico de incidencia se produce en el quinto décimo año de vida.

Herencia. En los EE.UU., los antecedentes familiares se revelan en el 6-18% de los casos de gota, y con un estudio sistemático esta cifra ya asciende al 75%. El modo exacto de herencia es difícil de determinar debido a la influencia de factores ambientales en las concentraciones séricas de urato. Además, la identificación de varias causas específicas de gota sugiere que representa una manifestación clínica común de un grupo heterogéneo de enfermedades. En consecuencia, es difícil analizar el patrón de herencia de la hiperuricemia y la gota no sólo en la población, sino también dentro de una misma familia. Dos causas específicas de gota (la deficiencia de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa y la hiperactividad de la 5-fosforribosil-1-pirofosfato sintetasa) están ligadas al cromosoma X. En otras familias, la herencia sigue un patrón autosómico dominante. Aún más a menudo, los estudios genéticos indican una herencia multifactorial de la enfermedad.

Manifestaciones clínicas. La evolución natural completa de la gota pasa por cuatro etapas: hiperuricemia asintomática, artritis gotosa aguda, período intercrítico y depósitos articulares gotosos crónicos. La nefrolitiasis puede desarrollarse en cualquier etapa excepto en la primera.

Hiperuricemia asintomática. Esta es la etapa de la enfermedad en la que los niveles séricos de urato están elevados pero aún no se presentan síntomas de artritis, depósitos articulares gotosos o cálculos de ácido úrico. En los hombres susceptibles a la gota clásica, la hiperuricemia comienza durante la pubertad, mientras que en las mujeres del grupo ka no suele aparecer hasta la menopausia. Por el contrario, en algunos defectos enzimáticos (en adelante), la hiperuricemia se detecta ya desde el momento del nacimiento. Aunque la hiperuricemia asintomática puede persistir durante toda la vida del paciente sin complicaciones aparentes, la tendencia a progresar a artritis gotosa aguda aumenta en función de su nivel y duración. la nefrolitiasis también aumenta a medida que aumenta el urato sérico y se correlaciona con la excreción de ácido úrico. Aunque la hiperuricemia está presente en prácticamente todos los pacientes con gota, sólo aproximadamente el 5% de las personas con hiperuricemia desarrollan la enfermedad.

La etapa de hiperuricemia asintomática termina con la primera etapa de artritis gotosa o nefrolitiasis. En la mayoría de los casos, la artritis precede a la nefrolitiasis, que se desarrolla después de 20 a 30 años de hiperuricemia persistente. Sin embargo, en el 10-40% de los pacientes, el cólico renal ocurre antes de la primera etapa de la artritis.

Artritis gotosa aguda. La manifestación principal de la gota aguda es una artritis extremadamente dolorosa al principio, generalmente en una de las articulaciones con síntomas generales escasos, pero luego varias articulaciones se ven afectadas en el proceso en un contexto de estado febril. No se ha establecido con precisión el porcentaje de pacientes en los que la gota se manifiesta inmediatamente como poliartritis. Según algunos autores, llega al 40%, pero la mayoría cree que no supera el 3-14%. La duración de los ptups varía, pero aún es limitada, se intercalan con períodos asintomáticos. En al menos la mitad de los casos, el primer ptup comienza en la articulación del hueso metatarsiano del primer dedo. En última instancia, el 90% de los pacientes experimentan dolor agudo en las articulaciones del primer dedo del pie (gota).

La artritis gotosa aguda es una enfermedad principalmente de las piernas. Cuanto más distal es la ubicación de la lesión, más típico es el ptupy. Después del primer dedo, el proceso involucra las articulaciones de los huesos metatarsianos, tobillos, talones, rodillas, muñecas, dedos y codos. Los ataques de dolor agudo en las articulaciones del hombro y la cadera, las articulaciones de la columna, la sacroilíaca, la esternoclavicular y la mandíbula inferior rara vez aparecen, excepto en personas con una enfermedad grave y de larga duración. A veces se desarrolla bursitis gotosa y, con mayor frecuencia, las bolsas de las articulaciones de la rodilla y el codo están involucradas en el proceso. Antes del primer ataque agudo de gota, los pacientes pueden sentir un dolor constante con exacerbaciones, pero más a menudo el primer ataque es inesperado y tiene un carácter "explosivo". Suele comenzar por la noche y el dolor en la articulación inflamada es extremadamente intenso. El ptup puede desencadenarse por varias razones específicas, como lesiones, consumo de alcohol y ciertos medicamentos, errores dietéticos o cirugía. A las pocas horas, la intensidad del dolor alcanza su punto máximo, acompañado de signos de inflamación progresiva. En casos típicos, la reacción inflamatoria es tan pronunciada que sugiere artritis purulenta. Las manifestaciones sistémicas pueden incluir fiebre, leucocitosis y sedimentación globular acelerada. Es difícil añadir algo a la descripción clásica de la enfermedad dada por Syndenham:

“El paciente se acuesta y se duerme con buena salud. Aproximadamente a las dos de la madrugada se despierta con un dolor agudo en el primer dedo del pie, con menos frecuencia en el calcáneo, la articulación del tobillo o los metatarsianos. El dolor es el mismo que con una dislocación, e incluso se combina la sensación de una ducha fría. Luego comienzan los escalofríos y los temblores y la temperatura corporal aumenta ligeramente. El dolor, que al principio era moderado, se vuelve cada vez más intenso. A medida que empeora, los escalofríos y los temblores se intensifican. Después de un tiempo, alcanzan su máximo, extendiéndose a los huesos y ligamentos del tarso y metatarso. Hay una sensación de estiramiento y desgarro de los ligamentos: dolor punzante, sensación de presión y estallido. Las articulaciones enfermas se vuelven tan sensibles que no pueden tolerar el toque de una sábana o el impacto de los pasos de otros. La noche transcurre en agonía e insomnio, intentos de colocar más cómodamente la pierna dolorida y búsqueda constante de una posición corporal que no le cause dolor; El lanzamiento dura tanto tiempo como el dolor en la articulación afectada, y se intensifica a medida que el dolor empeora, por lo que todos los intentos de cambiar la posición del cuerpo y de la pierna dolorida son inútiles”.

La primera etapa de la gota indica que la concentración de urato en el suero ha aumentado durante mucho tiempo hasta tal punto que se han acumulado grandes cantidades en los tejidos.

Periodo intercrítico. Los ataques de gota pueden durar uno o dos días o varias semanas, pero generalmente se resuelven espontáneamente. No hay consecuencias y la recuperación parece completa. Comienza una fase asintomática, llamada período intercrítico. Durante este período, el paciente no presenta ninguna queja, lo que tiene importancia diagnóstica. Si en aproximadamente el 7% de los pacientes la segunda etapa no ocurre en absoluto, en aproximadamente el 60% la enfermedad reaparece dentro de 1 año. Sin embargo, el período intercrítico puede durar hasta 10 años y terminar con repetidos episodios, cada uno de los cuales se hace cada vez más largo, y las remisiones son cada vez menos completas. En los posteriores ptups suelen verse afectadas varias articulaciones; los propios ptups se vuelven cada vez más graves y prolongados y van acompañados de un estado febril. En esta etapa, la gota puede ser difícil de diferenciar de otros tipos de poliartritis, como la artritis reumatoide. Con menos frecuencia, la poliartritis crónica sin remisión se desarrolla inmediatamente después del primer episodio.

Acumulaciones de urato y artritis gotosa crónica. En pacientes no tratados, la tasa de producción de urato excede la tasa de eliminación. Como resultado, su cantidad aumenta y, finalmente, aparecen acumulaciones de cristales de urato monosódico en el cartílago, las membranas sinoviales, los tendones y los tejidos blandos. La velocidad de formación de estas acumulaciones depende del grado y la duración de la hiperuricemia y de la gravedad del daño renal. El sitio de acumulación clásico, pero ciertamente no el más común, es la hélice o antihélice de la aurícula (309-1). Los depósitos gotosos también suelen localizarse a lo largo de la superficie cubital del antebrazo en forma de protuberancias de la bolsa del codo (309-2), a lo largo del tendón de Aquiles y en otras zonas bajo presión. Es interesante que en pacientes con los depósitos gotosos más pronunciados, la hélice y la antihélix de la aurícula se alisan.

Los depósitos gotosos son difíciles de distinguir de los reumatoides y otros tipos de nódulos subcutáneos. Pueden ulcerarse y secerarse un líquido viscoso blanquecino rico en cristales de urato monosódico. A diferencia de otros nódulos subcutáneos, los depósitos gotosos rara vez desaparecen espontáneamente, aunque pueden disminuir lentamente de tamaño con el tratamiento. La detección de urato de sodio monosustituido en el aspirado de khalls (mediante un microscopio polarizador) permite clasificar el nódulo como gotoso. Los depósitos de gota rara vez se infectan. En pacientes con nódulos gotosos notorios, la artritis aguda parece ocurrir con menos frecuencia y es menos grave que en pacientes sin estos depósitos. Los nódulos gotosos crónicos rara vez se forman antes de la aparición de la artritis.

309-1.Placa gotosa en la hélice del pabellón auricular junto al tubérculo de la oreja.

309-2 Protrusión de la bolsa de la articulación del codo en un paciente con gota. También se pueden observar acumulaciones de urato en la piel y una ligera reacción inflamatoria.

El tratamiento exitoso revierte la evolución natural de la enfermedad. Con la llegada de agentes antihiperuricémicos eficaces, sólo un pequeño número de pacientes desarrollan depósitos gotosos notables con daño articular permanente u otros síntomas crónicos.

Nefropatía. Se observa algún grado de disfunción renal en casi el 90% de los pacientes con artritis gotosa. Antes de la introducción de la hemodiálisis crónica, entre el 17 y el 25% de los pacientes con gota morían por insuficiencia renal. Su manifestación inicial puede ser albúmina o isostenuria. En un paciente con insuficiencia renal grave, a veces es difícil determinar si se debe a hiperuricemia o si la hiperuricemia es el resultado de daño renal.

Se conocen varios tipos de daño al parénquima renal. En primer lugar, se trata de nefropatía por urato, que se considera el resultado del depósito de kthals de urato monosódico en el tejido intersticial de los riñones y, en segundo lugar, uropatía obstructiva, causada por la formación de kthals de ácido úrico en los conductos colectores, la pelvis renal o los uréteres. , como resultado de lo cual se bloquea la salida de orina.

La patogénesis de la nefropatía por uratos es un tema de intensa controversia. A pesar de que los cristales de urato monosódico se encuentran en el tejido intersticial de los riñones de algunos pacientes con gota, en la mayoría de los pacientes no están presentes. Por el contrario, el depósito de urato en el intersticio renal ocurre en ausencia de gota, aunque la importancia clínica de estos depósitos no está clara. Se desconocen los factores que pueden contribuir a la formación de depósitos de urato en los riñones. Además, en pacientes con gota, hubo una estrecha correlación entre el desarrollo de patología renal y la hipertensión. A menudo no está claro si la hipertensión causa patología renal o si los cambios gotosos en los riñones causan hipertensión.

La uropatía obstructiva aguda es una forma grave de insuficiencia renal aguda causada por el depósito de ácido úrico en los conductos colectores y los uréteres. Sin embargo, la insuficiencia renal se correlaciona más estrechamente con la excreción de ácido úrico que con la hiperuricemia. Muy a menudo, esta afección ocurre en personas: 1) con una sobreproducción pronunciada de ácido úrico, especialmente en el contexto de leucemia o linfoma, que se someten a quimioterapia intensiva; 2) con gota y un fuerte aumento en la excreción de ácido úrico; 3) (posiblemente) después de una actividad física intensa, con rabdomiólisis o convulsiones. La aciduria promueve la formación de ácido úrico no ionizado poco soluble y, por lo tanto, puede aumentar la precipitación de talco en cualquiera de estas condiciones. En la autopsia, se encuentran precipitados de ácido úrico en la luz de los túbulos proximales dilatados. El tratamiento destinado a reducir la formación de ácido úrico, acelerar la micción y aumentar la proporción de la forma ionizada más soluble de ácido úrico (urato monosódico) conduce a una inversión del proceso.

Nefrolitiasis. En los Estados Unidos, la gota afecta entre el 10% y el 25% de la población, mientras que el número de personas con cálculos de ácido úrico es aproximadamente del 0,01%. El principal factor que contribuye a la formación de cálculos de ácido úrico es el aumento de la excreción de ácido úrico. La hiperuricaciduria puede ser el resultado de gota primaria, un error congénito del metabolismo que conduce a una mayor producción de ácido úrico, enfermedad mieloproliferativa y otros procesos neoplásicos. Si la excreción de ácido úrico en la orina excede los 1100 mg/día, la incidencia de formación de cálculos alcanza el 50%. La formación de cálculos de ácido úrico también se correlaciona con una mayor concentración de urato sérico: a un nivel de 130 mg/ly superior, la tasa de formación de cálculos alcanza aproximadamente el 50%. Otros factores que contribuyen a la formación de cálculos de ácido úrico incluyen: 1) acidificación excesiva de la orina; 2) orina concentrada; 3) (probablemente) una violación de la composición de la orina, que afecta la solubilidad del ácido úrico en sí.

En pacientes con gota, se encuentran con mayor frecuencia cálculos que contienen calcio; su frecuencia en la gota alcanza el 1-3%, mientras que en la población general es sólo del 0,1%. Aunque el mecanismo de esta asociación aún no está claro, la hiperuricemia y la hiperuricaciduria se detectan con alta frecuencia en pacientes con cálculos de calcio. Los cristales de ácido úrico podrían servir como núcleo para la formación de cálculos de calcio.

Condiciones asociadas. Los pacientes con gota suelen sufrir obesidad, hipertrigliceridemia e hipertensión. La hipertrigliceridemia en la gota primaria está estrechamente relacionada con la obesidad o el consumo de alcohol, y no directamente con la hiperuricemia. La incidencia de hipertensión en personas sin gota se correlaciona con la edad, el sexo y la obesidad. Cuando se tienen en cuenta estos factores, resulta que no existe una relación directa entre la hiperuricemia y la hipertensión. También es probable que la mayor incidencia de diabetes esté relacionada con factores como la edad y la obesidad y no directamente con la hiperuricemia. Finalmente, la mayor incidencia de aterosclerosis se ha atribuido a la obesidad, la hipertensión, la diabetes y la hipertrigliceridemia concurrentes.

Un análisis independiente del papel de estas variables señala que la obesidad tiene la mayor importancia. La hiperuricemia en individuos obesos parece estar asociada tanto con una mayor producción como con una disminución de la excreción de ácido úrico. El consumo crónico de alcohol también conduce a su sobreproducción y excreción insuficiente.

La artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la amiloidosis rara vez coexisten con la gota. Se desconocen los motivos de esta asociación negativa.

Se debe sospechar gota aguda en cualquier persona con monoartritis de aparición repentina, especialmente en las articulaciones distales de las extremidades inferiores. En todos estos casos está indicada la aspiración de líquido sinovial. El diagnóstico definitivo de gota se basa en la detección de cristales de urato monosódico en leucocitos del líquido sinovial de la articulación afectada mediante microscopía de luz polarizada (309-3). Los cristales tienen una forma típica de aguja y birrefringencia negativa. Se pueden detectar en el líquido sinovial de más del 95% de los pacientes con artritis gotosa aguda. La imposibilidad de detectar cristales de urato en el líquido sinovial con una búsqueda exhaustiva y el cumplimiento de las condiciones necesarias permite excluir el diagnóstico. Los talos intracelulares tienen valor diagnóstico, pero no excluyen la posibilidad de la existencia simultánea de otro tipo de artropatía.

La gota puede ir acompañada de infección o pseudogota (deposición de pirofosfato de calcio dihidrato). Para descartar infección, se debe realizar una tinción de Gram del líquido sinovial e intentar cultivar la flora. Los cristales de pirofosfato de calcio dihidrato exhiben una birrefringencia débilmente positiva y son más rectangulares que los cristales de urato monosódico. Con microscopía de luz de polarización, los cristales de estas sales se distinguen fácilmente. No es necesario repetir la punción de la articulación con succión de líquido sinovial en procedimientos posteriores, a menos que se sospeche un diagnóstico diferente.

La aspiración de líquido sinovial conserva su valor diagnóstico durante los períodos intercríticos asintomáticos. En más de 2/3 de los aspirados de las primeras articulaciones metatarsianas de las falanges digitales en pacientes con gota asintomática se pueden detectar cristales de urato extracelulares. Se detectan en menos del 5% de las personas con hiperuricemia sin gota.

El análisis del líquido sinovial también es importante en otros sentidos. El número total de leucocitos que contiene puede ser de 1 a 70 · 10 9 / lo más. Predominan los leucocitos polimorfonucleares. Como ocurre con otros fluidos inflamatorios, contiene coágulos de mucina. Las concentraciones de glucosa y ácido úrico corresponden a las del suero.

En pacientes en los que no se puede obtener líquido sinovial o no se pueden detectar talis intracelulares, el diagnóstico de gota se puede presumir razonablemente si se identifican: 1) hiperuricemia; 2) el síndrome clínico clásico y 3) una reacción pronunciada a la colchicina. En ausencia de kthalls o de esta tríada altamente informativa, el diagnóstico de gota se vuelve hipotético. Una fuerte mejoría de la enfermedad en respuesta al tratamiento con colchicina es un fuerte argumento a favor del diagnóstico de artritis gotosa, pero todavía no es un signo patognomónico.

309-3. Cristales de urato de sodio monohidrato en aspirado articular.

La artritis gotosa aguda debe diferenciarse de la monoartritis y poliartritis de otras etiologías. La gota es una manifestación inicial común y muchas enfermedades se caracterizan por sensibilidad e hinchazón del primer dedo del pie. Estos incluyen infección de tejidos blandos, artritis purulenta, inflamación de la cápsula articular en la cara exterior del primer dedo, traumatismo local, artritis reumatoide, artritis degenerativa con inflamación aguda, sarcoidosis aguda, artritis psoriásica, pseudogota, tendinitis calcificada aguda, reumatismo palindrómico, Enfermedad de Reiter y esporotricosis. En ocasiones la gota se puede confundir con celulitis, gonorrea, fibrosis de las superficies plantar y calcánea, hematoma y endocarditis bacteriana subaguda con embolización o supuración. La gota, cuando están afectadas otras articulaciones, como la rodilla, debe diferenciarse de la fiebre reumática aguda, la enfermedad del suero, la hemartrosis y la afectación de las articulaciones periféricas en la espondilitis anquilosante o la inflamación del intestino.

La artritis gotosa crónica debe distinguirse de la artritis reumatoide, la osteoartritis inflamatoria, la artritis psoriásica, la artritis enteropática y la artritis periférica acompañada de espondiloartropatía. La gota crónica está respaldada por antecedentes de alivio espontáneo de la monoartritis, depósitos gotosos, cambios típicos en una radiografía e hiperuricemia. La gota crónica puede parecerse a otras artropatías inflamatorias. Los tratamientos eficaces existentes justifican el esfuerzo por confirmar o descartar el diagnóstico.

Fisiopatología de la hiperuricemia. Clasificación. La hiperuricemia es un signo bioquímico y sirve como condición necesaria para el desarrollo de la gota. La concentración de ácido úrico en los líquidos corporales está determinada por la relación entre las tasas de producción y eliminación. Se forma por oxidación de bases purínicas, que pueden ser de origen tanto exógeno como endógeno. Aproximadamente 2/3 del ácido úrico se excreta en la orina (300-600 mg/día) y aproximadamente 1/3 se excreta a través del tracto gastrointestinal, donde finalmente es destruido por las bacterias. La hiperuricemia puede deberse a un aumento de la tasa de producción de ácido úrico, una disminución de la excreción renal o ambas.

La hiperuricemia y la gota se pueden dividir en metabólicas y renales (cuadro 309-1). Con la hiperuricemia metabólica aumenta la producción de ácido úrico y con la hiperuricemia de origen renal se reduce su excreción por los riñones. No siempre es posible distinguir claramente entre los tipos de hiperuricemia metabólica y renal. Con un examen cuidadoso, se pueden detectar ambos mecanismos para el desarrollo de hiperuricemia en una gran cantidad de pacientes con gota. En estos casos, la afección se clasifica según su componente predominante: renal o metabólico. Esta clasificación se aplica principalmente a aquellos casos en los que la gota o la hiperuricemia son las principales manifestaciones de la enfermedad, es decir, cuando la gota no es secundaria a otra enfermedad adquirida y no representa un síntoma subordinado de un defecto congénito que inicialmente causa alguna otra enfermedad grave. no gota. A veces, la gota primaria tiene una base genética específica. La hiperuricemia secundaria o gota secundaria son casos en los que se desarrollan como síntomas de otra enfermedad o como resultado de la ingesta de determinados agentes farmacológicos.

Cuadro 309-1.Clasificación de hiperuricemia y gota

Sobreproducción de ácido úrico. La sobreproducción de ácido úrico, por definición, significa la excreción de más de 600 mg/día después de seguir una dieta restringida en purinas durante 5 días. Estos casos parecen representar menos del 10% de todos los casos de la enfermedad. El paciente tiene una síntesis acelerada de novo de purinas o un aumento del recambio de estos compuestos. Para imaginar los mecanismos básicos de los trastornos correspondientes, se debe analizar el patrón del metabolismo de las purinas (309-4).

Los nucleótidos de purina (ácidos adenílico, inosínico y guanico (AMP, IMP y GMP, respectivamente)) son los productos finales de la biosíntesis de purina. Se pueden sintetizar de dos maneras: directamente a partir de bases purínicas, es decir, GMP a partir de guanina, IMP a partir de hipoxantina y AMP a partir de adenina, o de novo, partiendo de precursores no purínicos y pasando por una serie de pasos hasta la formación de IMP, que sirve como un nucleótido de purina intermedio común. El ácido inosínico se puede convertir en AMP o HMP. Una vez que se forman los nucleótidos de purina, se utilizan para sintetizar ácidos nucleicos, trifosfato de adenosina (ATP), AMP cíclico, GMP cíclico y algunos cofactores.

309-4 Esquema del metabolismo de las purinas.

1 - amidofosforribosiltransferasa, 2 - hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa, 3 - PRPP sintetasa, 4 - adenina fosforribosiltransferasa, 5 - adenosina desaminasa, 6 - purina nucleósido fosforilasa, 7 - 5-nucleotidasa, 8 - xantina oxidasa.

Varios compuestos de purina se descomponen en monofosfatos de nucleótidos de purina. El ácido guanico se convierte a través de guanosina, guanina y xantina en ácido úrico, el IMP se descompone a través de inosina, hipoxantina y xantina en el mismo ácido úrico, y el AMP puede desaminarse a IMP y catabolizarse aún más a través de inosina a ácido úrico o convertirse en inosina en una forma alternativa con la formación intermedia de adenosina.

A pesar de que la regulación del metabolismo de las purinas es bastante compleja, el principal determinante de la tasa de síntesis de ácido úrico en humanos parece ser la concentración intracelular de 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). Como regla general, cuando aumenta el nivel de PRPP en la célula, aumenta la síntesis de ácido úrico y cuando disminuye su nivel, disminuye. A pesar de algunas excepciones, en la mayoría de los casos esto es así.

La producción excesiva de ácido úrico en un pequeño número de pacientes adultos es una manifestación primaria o secundaria de un error congénito del metabolismo. La hiperuricemia y la gota pueden ser la manifestación principal de una deficiencia parcial de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (reacción 2 de 309-4) o un aumento de la actividad de la PRPP sintetasa (reacción 3 de 309-4). En el síndrome de Lesch-Nyhan, la deficiencia casi completa de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa causa hiperuricemia secundaria. Estas graves anomalías congénitas se analizan con más detalle a continuación.

Para los errores congénitos del metabolismo mencionados (deficiencia de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa y actividad excesiva de la PRPP sintetasa), se determinan menos del 15% de todos los casos de hiperuricemia primaria debido a una mayor producción de ácido úrico. El motivo del aumento de su producción en la mayoría de los pacientes aún no está claro.

La hiperuricemia secundaria, asociada con una mayor producción de ácido úrico, puede deberse a muchas causas. En algunos pacientes, el aumento de la excreción de ácido úrico se debe, como en la gota primaria, a la biosíntesis acelerada de denovo purina. En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I), la producción de ácido úrico aumenta constantemente y se acelera la biosíntesis de novo de purinas (capítulo 313). La sobreproducción de ácido úrico con esta anomalía enzimática se debe a varios mecanismos. La síntesis acelerada de novo de purinas puede ser en parte el resultado de la síntesis acelerada de PRPP. Además, la descomposición acelerada de los nucleótidos de purina contribuye a una mayor excreción de ácido úrico. Ambos mecanismos se desencadenan por una deficiencia de glucosa como fuente de energía, y la producción de ácido úrico puede reducirse mediante la corrección continua de la hipoglucemia típica de esta enfermedad.

En la mayoría de los pacientes con hiperuricemia secundaria debida a una producción excesiva de ácido úrico, el trastorno principal es obviamente una aceleración del recambio de ácidos nucleicos. El aumento de la actividad de la médula ósea o la reducción del ciclo de vida de las células de otros tejidos, acompañados de un recambio acelerado de ácidos nucleicos, son característicos de muchas enfermedades, incluidas las enfermedades mieloproliferativas y linfoproliferativas, el mieloma múltiple, la policitemia secundaria, la anemia perniciosa, algunas hemoglobinopatías, la talasemia y otras hemolíticas. anemias, mononucleosis infecciosa y varios carcinomas. El recambio acelerado de ácidos nucleicos, a su vez, conduce a hiperuricemia, hiperuricaciduria y un aumento compensatorio en la tasa de biosíntesis de novo de purinas.

Excreción reducida. En un gran número de pacientes con gota, esta tasa de excreción de ácido úrico se logra sólo cuando el nivel de urato plasmático es de 10 a 20 mg/l por encima de lo normal (309-5). Esta patología es más pronunciada en pacientes con producción normal de ácido úrico y está ausente en la mayoría de los casos de sobreproducción.

La excreción de urato depende de la filtración glomerular, la reabsorción tubular y la secreción. Al parecer, el ácido úrico se filtra por completo en el glomérulo y se reabsorbe en el túbulo proximal (es decir, sufre reabsorción presecretora). En los segmentos subyacentes de los túbulos proximales se secreta y en el segundo sitio de reabsorción, en la parte distal del túbulo proximal, vuelve a estar sujeto a una reabsorción parcial (reabsorción postsecretora). Aunque una parte puede reabsorberse tanto en la rama ascendente del asa de Henle como en el conducto colector, estos dos sitios se consideran menos importantes desde un punto de vista cuantitativo. Los intentos de dilucidar con mayor precisión la localización y la naturaleza de estas últimas áreas y cuantificar su papel en el transporte de ácido úrico en una persona sana o enferma, por regla general, no tuvieron éxito.

Teóricamente, la excreción renal alterada de ácido úrico en la mayoría de los pacientes con gota podría ser causada por: 1) una disminución en la tasa de filtración; 2) un aumento de la reabsorción o 3) una disminución en la tasa de secreción. No existe evidencia definitiva del papel de cualquiera de estos mecanismos como defecto primario; es probable que los tres factores estén presentes en pacientes con gota.

Muchos casos de hiperuricemia secundaria y gota pueden considerarse el resultado de una disminución de la excreción renal de ácido úrico. Una disminución de la tasa de filtración glomerular conduce a una disminución de la carga de filtración de ácido úrico y, por tanto, a hiperuricemia; Es por eso que la hiperuricemia se desarrolla en pacientes con patología renal. En algunas enfermedades renales (enfermedad poliquística y nefropatía por plomo), se ha postulado que influyen otros factores, como la disminución de la secreción de ácido úrico. La gota rara vez complica la hiperuricemia secundaria a enfermedad renal.

Una de las causas más importantes de hiperuricemia secundaria es el tratamiento con diuréticos. La disminución del volumen plasmático circulante que provocan conduce a un aumento de la reabsorción tubular de ácido úrico, así como a una disminución de su filtración. En la hiperuricemia asociada al uso de diuréticos, también puede ser importante una disminución de la secreción de ácido úrico. Varios otros fármacos también causan hiperuricemia a través de mecanismos renales desconocidos; Estos medicamentos incluyen ácido acetilsalicílico (aspirina) en dosis bajas, pirazinamida, ácido nicotínico, etambutol y etanol.

309-5. Tasas de excreción de ácido úrico a diferentes niveles de urato plasmático en personas sin gota (símbolos negros) y en personas con gota (símbolos abiertos).

Los símbolos grandes indican valores promedio, los símbolos pequeños indican datos individuales para varios valores promedio (el grado de dispersión dentro de los grupos). Los estudios se realizaron en condiciones basales, después de la ingestión de ARN y después de la administración de urato de litio (por: Wyngaarden. Reproducido con autorización de AcademicPress).

Se cree que la alteración de la excreción renal de ácido úrico es un mecanismo importante de hiperuricemia, que acompaña a una serie de condiciones patológicas. En la hiperuricemia asociada con insuficiencia suprarrenal y diabetes insípida nefrógena, puede influir una disminución del volumen plasmático circulante. En varias situaciones, se considera que la hiperuricemia es el resultado de la inhibición competitiva de la secreción de ácido úrico por un exceso de ácidos orgánicos, que aparentemente se secretan utilizando los mismos mecanismos de los túbulos renales que el ácido úrico. Los ejemplos incluyen ayuno (cetosis y ácidos grasos libres), cetosis alcohólica, cetoacidosis diabética, enfermedad del jarabe de arce y acidosis láctica de cualquier causa. En afecciones como el hiperparatiroidismo y el hipoparatiroidismo, el pseudohipoparatiroidismo y el hipotiroidismo, la hiperuricemia también puede tener una base renal, pero el mecanismo de aparición de este síntoma no está claro.

Patogenia de la artritis gotosa aguda. Las razones que provocan la cristalización inicial del urato monosódico en la articulación después de un período de hiperuricemia asintomática durante aproximadamente 30 años no se comprenden del todo. La hiperuricemia persistente finalmente conduce a la formación de microdepósitos en las células escamosas de la membrana sinovial y, probablemente, a la acumulación de urato monosódico en el cartílago sobre proteoglicanos con alta afinidad por él. Por una razón u otra, que aparentemente incluye traumatismos con destrucción de microdepósitos y aceleración del recambio de proteoglicanos del cartílago, ocasionalmente se liberan cristales de urato en el líquido sinovial. Otros factores, como la baja temperatura articular o una reabsorción inadecuada de agua y urato del líquido sinovial, también pueden acelerar su deposición.

Cuando se forma una cantidad suficiente de ktallos en la cavidad articular, la artritis aguda es provocada por una serie de factores, entre ellos: 1) fagocitosis de los ktallos por leucocitos con liberación rápida de proteínas de quimiotaxis de estas células; 2) activación del sistema calicreína ; 3) activación del complemento con la posterior formación de sus componentes quimiotácticos: 4 ) la etapa final de escisión de los lisosomas de los leucocitos por uratos ctalls, que se acompaña de una violación de la integridad de estas células y la liberación de productos lisosómicos en el líquido sinovial. Si bien se han logrado algunos avances en la comprensión de la patogénesis de la artritis gotosa aguda, las preguntas sobre los factores que determinan el cese espontáneo de la artritis gotosa aguda y el efecto de la colchicina aún esperan respuesta.

Tratamiento. El tratamiento de la gota implica: 1) siempre que sea posible, un alivio rápido y cuidadoso de la artritis aguda; 2) prevención de la recaída de la artritis gotosa aguda; 3) prevención o regresión de las complicaciones de la enfermedad causada por el depósito de cristales de urato monosódico en las articulaciones, riñones y otros tejidos; 4) prevención o regresión de síntomas asociados como obesidad, hipertrigliceridemia o hipertensión; 5) prevención de la formación de cálculos renales de ácido úrico.

Tratamiento de la gota aguda. Para la artritis gotosa aguda, se realiza un tratamiento antiinflamatorio. El más utilizado es la colchicina. Se prescribe para administración oral, generalmente a una dosis de 0,5 mg cada hora o 1 mg cada 2 horas, y el tratamiento continúa hasta: 1) que se produzca el alivio del estado del paciente; 2) que aparezcan reacciones adversas del tracto gastrointestinal o 3) la dosis total del fármaco no llega a 6 mg debido a la falta de efecto. La colchicina es más eficaz si el tratamiento se inicia poco después de que aparecen los síntomas. En las primeras 12 horas de tratamiento, la condición mejora significativamente en más del 75% de los pacientes. Sin embargo, en el 80% de los pacientes, el fármaco provoca reacciones adversas en el tracto gastrointestinal, que pueden aparecer antes de la mejoría clínica o simultáneamente con ella. Cuando se administra por vía oral, el nivel plasmático máximo de colchicina se alcanza después de aproximadamente 2 horas, por lo que se puede suponer que es menos probable que su administración a 1,0 mg cada 2 horas provoque la acumulación de una dosis tóxica antes de que se produzca el efecto terapéutico. Sin embargo, dado que el efecto terapéutico está relacionado con el nivel de colchicina en los leucocitos y no en el plasma, la eficacia del régimen de tratamiento requiere una evaluación adicional.

Con la administración intravenosa de colchicina, no se producen efectos secundarios en el tracto gastrointestinal y la condición del paciente mejora más rápidamente. Después de una sola administración, el nivel del fármaco en los leucocitos aumenta, permanece constante durante 24 horas y puede determinarse incluso después de 10 días. Como dosis inicial se deben administrar 2 mg por vía intravenosa y luego, si es necesario, repetir la administración de 1 mg dos veces con un intervalo de 6 horas. Al administrar colchicina por vía intravenosa se deben tomar precauciones especiales. Tiene un efecto irritante y, si penetra en el tejido que rodea el vaso, puede provocar dolor intenso y necrosis. Es importante recordar que la vía de administración intravenosa requiere cuidado y que el fármaco debe diluirse en 5 a 10 volúmenes de solución salina normal y la infusión debe continuar durante al menos 5 minutos. Tanto la administración oral como parenteral de colchicina pueden suprimir la función de la médula ósea y causar alopecia, insuficiencia de las células hepáticas, depresión mental, convulsiones, parálisis ascendente, depresión respiratoria y muerte. Los efectos tóxicos son más probables en pacientes con patología del hígado, la médula ósea o los riñones, así como en aquellos que reciben dosis de mantenimiento de colchicina. En todos los casos, se debe reducir la dosis del fármaco. No debe prescribirse a pacientes con neutropenia.

Otros fármacos antiinflamatorios también son eficaces para la artritis gotosa aguda, como la indometacina, la fenilbutazona, el naproxeno y el fenoprofeno.

La indometacina se puede prescribir para administración oral en una dosis de 75 mg, después de lo cual el paciente debe recibir 50 mg cada 6 horas; el tratamiento con estas dosis continúa al día siguiente de la desaparición de los síntomas, luego se reduce la dosis a 50 mg cada 8 horas (tres veces) y a 25 mg cada 8 horas (también tres veces). Los efectos secundarios de la indometacina incluyen trastornos gastrointestinales, retención de sodio y síntomas del sistema nervioso central. Aunque estas dosis pueden causar efectos secundarios hasta en 60% de los pacientes, la indometacina generalmente se tolera mejor que la colchicina y probablemente sea el fármaco de elección para la artritis gotosa aguda. Para aumentar la eficacia del tratamiento y reducir las manifestaciones de la patología, se debe advertir al paciente que debe comenzar a tomar medicamentos antiinflamatorios ante la primera sensación de dolor. Los fármacos que estimulan la excreción de ácido úrico y el alopurinol son ineficaces en la gota aguda.

En la gota aguda, especialmente cuando la colchicina y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos están contraindicados o son ineficaces, la administración sistémica o local (es decir, intraarticular) de glucocorticoides es beneficiosa. Para la administración sistémica, ya sea oral o intravenosa, se deben administrar dosis moderadas durante varios días, ya que las concentraciones de glucocorticoides disminuyen rápidamente y cesa su efecto. La administración intraarticular de un esteroide de acción prolongada (por ejemplo, hexacetónido de triamsinolona en una dosis de 15 a 30 mg) puede aliviar la monoartritis o la bursitis en 24 a 36 horas. Este tratamiento es especialmente apropiado si es imposible utilizar un fármaco estándar. régimen farmacológico.

Prevención. Después del alivio de un ataque agudo, se utilizan una serie de medidas para reducir la probabilidad de recaída. Estos incluyen: 1) administración profiláctica diaria de colchicina o indometacina; 2) pérdida de peso controlada en pacientes obesos; 3) eliminación de desencadenantes conocidos, como grandes cantidades de alcohol o alimentos ricos en purinas; 4) uso de fármacos antihiperuricémicos.

La ingesta diaria de pequeñas dosis de colchicina previene eficazmente el desarrollo de ataques agudos posteriores. La colchicina en una dosis diaria de 1 a 2 mg es eficaz en casi 1/4 de los pacientes con gota y es ineficaz en aproximadamente el 5% de los pacientes. Además, este programa de tratamiento es seguro y prácticamente no tiene efectos secundarios. Sin embargo, si la concentración sérica de urato no se mantiene dentro de los límites normales, el paciente sólo se salvará de la artritis aguda y no de otras manifestaciones de la gota. El tratamiento de mantenimiento con colchicina está especialmente indicado durante los 2 primeros años tras el inicio de fármacos antihiperuricémicos.

Prevención o estimulación del desarrollo inverso de depósitos gotosos de urato de sodio monosustituido en los tejidos. Los fármacos antihiperuricémicos son bastante eficaces para reducir las concentraciones séricas de urato, por lo que deben usarse en pacientes con: 1) uno o más episodios de artritis gotosa aguda; 2) uno o más depósitos gotosos; 3) nefrolitiasis de ácido úrico. El objetivo de su uso es mantener los niveles de urato sérico por debajo de 70 mg/l; es decir, a la concentración mínima a la que el urato satura el líquido extracelular. Este nivel se puede alcanzar con fármacos que aumentan la excreción renal de ácido úrico o disminuyendo la producción de ácido úrico. Los agentes antihiperuricémicos generalmente no tienen efectos antiinflamatorios. Los fármacos uricosúricos reducen los niveles séricos de urato al aumentar su excreción renal. Aunque una gran cantidad de sustancias tienen esta propiedad, las más efectivas que se usan en Estados Unidos son el probenecid y la sulfinpirazona. El probenecid generalmente se prescribe en una dosis inicial de 250 mg dos veces al día. Durante varias semanas, se aumenta para asegurar una reducción significativa de la concentración de urato sérico. En la mitad de los pacientes esto se puede conseguir con una dosis total de 1 g/día; la dosis máxima no debe exceder los 3,0 g/día. Dado que la vida media del probenecid es de 6 a 12 horas, se debe tomar en dosis iguales de 2 a 4 veces al día. Los principales efectos secundarios incluyen hipersensibilidad, erupción cutánea y síntomas gastrointestinales. A pesar de los raros casos de toxicidad, estas reacciones adversas obligan a casi 1/3 de los pacientes a suspender el tratamiento.

La sulfinpirazona es un metabolito de la fenilbutazona que carece de efectos antiinflamatorios. El tratamiento con él comienza con una dosis de 50 mg dos veces al día, aumentando gradualmente la dosis hasta un nivel de mantenimiento de 300-400 mg/día 3-4 veces. La dosis diaria máxima eficaz es de 800 mg. Los efectos secundarios son similares a los del probenecid, aunque la incidencia de toxicidad en la médula ósea puede ser mayor. Aproximadamente el 25% de los pacientes dejan de tomar el medicamento por un motivo u otro.

El probenecid y la sulfinpirazona son eficaces en la mayoría de los casos de hiperuricemia y gota. Además de la intolerancia a los medicamentos, el fracaso del tratamiento puede deberse a una violación del régimen farmacológico, al uso concomitante de salicilatos o a una función renal alterada. El ácido acetilsalicílico (aspirina) en cualquier dosis bloquea el efecto uricosúrico del probenecid y la sulfinpirazona. Se vuelven menos eficaces cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 80 ml/min y cesan su acción cuando el aclaramiento de creatinina es de 30 ml/min.

Con un balance negativo de uratos causado por el tratamiento con medicamentos uricosúricos, la concentración sérica de uratos disminuye y la excreción urinaria de ácido úrico excede el nivel inicial. La continuación del tratamiento provoca la movilización y liberación del exceso de urato, su cantidad en el suero disminuye y la excreción de ácido úrico en la orina casi alcanza sus valores originales. Un aumento transitorio de su excreción, que normalmente dura sólo unos días, puede provocar la formación de cálculos renales en 1/10 de los pacientes. Para evitar esta complicación, los medicamentos uricosúricos deben iniciarse con dosis pequeñas, incrementándolas gradualmente. Mantener una mayor producción de orina con una hidratación y alcalinización adecuadas de la orina mediante la administración oral de bicarbonato de sodio solo o con acetazolamida reduce la probabilidad de formación de cálculos. El candidato ideal para el tratamiento con uricosúricos es un paciente menor de 60 años, con dieta regular, función renal normal y excreción de ácido úrico inferior a 700 mg/día, y sin antecedentes de cálculos renales.

La hiperuricemia también se puede corregir con alopurinol, que reduce la síntesis de ácido úrico. Inhibe la xantina oxidasa (reacción 8 a 309-4), que cataliza la oxidación de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico. Aunque el alopurinol tiene una vida media de sólo 2 a 3 horas en el cuerpo, se convierte principalmente en oxipurinol, que es un inhibidor de la xantina oxidasa igualmente eficaz pero con una vida media de 18 a 30 horas. En la mayoría de los pacientes, una dosis de 300 mg/día es eficaz. Debido a la larga vida media del principal metabolito del alopurinol, se puede administrar una vez al día. Debido a que el oxipurinol se excreta principalmente en la orina, su vida media se prolonga en la insuficiencia renal. En este sentido, en caso de insuficiencia renal grave, la dosis de alopurinol debe reducirse a la mitad.

Los efectos secundarios graves del alopurinol incluyen disfunción gastrointestinal, erupciones cutáneas, fiebre, necrólisis epidérmica tóxica, alopecia, supresión de la médula ósea, hepatitis, ictericia y vasculitis. La incidencia global de efectos secundarios alcanza el 20%; a menudo se desarrollan en insuficiencia renal. Sólo en un 5% de los pacientes su gravedad les obliga a suspender el tratamiento con alopurinol. A la hora de prescribirlo se deben tener en cuenta las interacciones farmacológicas, ya que aumenta la vida media de la mercaptopurina y la azatioprina y aumenta la toxicidad de la ciclofosfamida.

Se prefiere el alopurinol a los medicamentos uricosúricos para: 1) aumento (más de 700 mg/día cuando se sigue una dieta general) de la excreción de ácido úrico en la orina; 2) función renal alterada con aclaramiento de creatinina inferior a 80 ml/min; 3) depósitos gotosos en las articulaciones, independientemente de la función renal; 4) nefrolitiasis del ácido úrico; 6) gota, que no se ve afectada por los fármacos uricosúricos debido a su ineficacia o intolerancia. En casos raros de ineficacia de cada fármaco utilizado por separado, el alopurinol se puede utilizar simultáneamente con cualquier agente uricosúrico. Esto no requiere un cambio en la dosis del fármaco y suele ir acompañado de una disminución de los niveles de urato sérico.

No importa cuán rápida y pronunciada sea la disminución de los niveles de urato sérico, durante el tratamiento se puede desarrollar artritis gotosa aguda. Es decir, iniciar el tratamiento con cualquier fármaco antihiperuricémico puede provocar un cuadro agudo. Además, con grandes depósitos de gota, incluso en el contexto de una disminución en la gravedad de la hiperuricemia durante un año o más, pueden ocurrir recaídas de ptup. Por lo tanto, antes de comenzar con medicamentos antihiperuricémicos, es aconsejable comenzar con colchicina profiláctica y continuarla hasta que el nivel de urato sérico esté dentro del rango normal durante al menos un año o hasta que se hayan disuelto todos los depósitos de gota. Los pacientes deben ser conscientes de la posibilidad de exacerbaciones en el período inicial del tratamiento. La mayoría de los pacientes con grandes depósitos en las articulaciones y/o insuficiencia renal deben limitar drásticamente su ingesta dietética de purinas.

Prevención de la nefropatía aguda por ácido úrico y tratamiento de los pacientes. En la nefropatía aguda por ácido úrico se debe iniciar inmediatamente un tratamiento intensivo. Inicialmente, la producción de orina debe aumentarse con grandes cantidades de líquidos y diuréticos, como la furosemida. La orina se alcaliniza para que el ácido úrico se convierta en urato monosódico, más soluble. La alcalinización se logra con bicarbonato de sodio, solo o en combinación con acetazolamida. También se debe administrar alopurinol para reducir la formación de ácido úrico. Su dosis inicial en estos casos es de 8 mg/kg al día una vez. Al cabo de 3-4 días, si persiste la insuficiencia renal, se reduce la dosis a 100-200 mg/día. Para los cálculos renales de ácido úrico, el tratamiento es el mismo que para la nefropatía por ácido úrico. En la mayoría de los casos, es suficiente combinar alopurinol únicamente con una gran ingesta de líquidos.

Manejo de pacientes con hiperuricemia. El examen de pacientes con hiperuricemia tiene como objetivo: 1) determinar su causa, que puede indicar otra enfermedad grave; 2) evaluar el daño a tejidos y órganos y su grado; 3) identificación de trastornos asociados. En la práctica, todos estos problemas se resuelven simultáneamente, ya que de la respuesta a todas estas preguntas depende la decisión sobre el significado de la hiperuricemia y el tratamiento.

Los resultados más importantes de la hiperuricemia son los resultados de las pruebas de orina para detectar ácido úrico. Si hay antecedentes de urolitiasis, está indicado un examen de la cavidad abdominal y una pielografía intravenosa. Si se detectan cálculos renales, puede ser útil realizar pruebas de ácido úrico y otros componentes. En caso de patología articular, es recomendable examinar el líquido sinovial y realizar radiografías de las articulaciones. Si hay antecedentes de exposición al plomo, puede ser necesaria la excreción urinaria después de una infusión de calcio y EDTA para diagnosticar la gota asociada con el envenenamiento por plomo. Si se sospecha un aumento de la producción de ácido úrico, puede estar indicada la determinación de la actividad de la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa y la PRPP sintetasa en los eritrocitos.

Manejo de pacientes con hiperuricemia asintomática. La pregunta sobre la necesidad de tratar a pacientes con hiperuricemia asintomática no tiene una respuesta clara. Por lo general, no se requiere tratamiento a menos que: 1) el paciente no tenga quejas; 2) no haya antecedentes familiares de gota, nefrolitiasis o insuficiencia renal, o 3) la excreción de ácido úrico no sea demasiado alta (más de 1100 mg/día). .

Otros trastornos del metabolismo de las purinas, acompañados de hiperuricemia y gota. Deficiencia de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa. La hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa cataliza la conversión de hipoxantina en ácido inosínico y de guanina en guanosina (reacción 2 a 309-4). El PRPP sirve como donante de fosforribosil. La deficiencia de hipoxantina guanil fosforribosiltransferasa conduce a una disminución en el consumo de PRPP, que se acumula en concentraciones superiores a las normales. El exceso de PRPP acelera la biosíntesis de denovo purinas y, por tanto, aumenta la producción de ácido úrico.

El síndrome de Lesch-Nyhan es un trastorno ligado al cromosoma X. Un trastorno bioquímico característico es una deficiencia pronunciada de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (reacción 2 a 309-4). Los pacientes experimentan hiperuricemia y sobreproducción excesiva de ácido úrico. Además, desarrollan peculiares trastornos neurológicos, caracterizados por automutilación, coreoatetosis, afección muscular espástica, así como retraso en el crecimiento y desarrollo mental. La incidencia de esta enfermedad se estima en 1:100.000 recién nacidos.

Aproximadamente el 0,5-1,0% de los pacientes adultos con gota con producción excesiva de ácido úrico tienen una deficiencia parcial de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa. Por lo general, su artritis gotosa se manifiesta a una edad temprana (15-30 años), la frecuencia de nefrolitiasis por ácido úrico es alta (75%), a veces se combinan algunos síntomas neurológicos, incluyendo disartria, hiperreflexia, alteración de la coordinación y/o retraso mental. . La enfermedad se hereda como un rasgo ligado al cromosoma X, por lo que se transmite a los hombres a partir de mujeres portadoras.

La enzima cuya deficiencia causa esta enfermedad (hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa) es de gran interés para los genetistas. Con la posible excepción de la familia de genes de la globina, el locus de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa es el gen individual más estudiado en humanos.

La hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa humana se purificó hasta un estado homogéneo y se determinó su secuencia de aminoácidos. Normalmente, su peso molecular relativo es 2470 y la subunidad consta de 217 residuos de aminoácidos. La enzima es un tetrámero que consta de cuatro subunidades idénticas. También hay cuatro formas variantes de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (cuadro 309-2). En cada uno de ellos, la sustitución de un aminoácido conduce a una pérdida de las propiedades catalíticas de la proteína o a una disminución de la concentración constante de la enzima debido a una disminución en la síntesis o una aceleración de la degradación de la proteína mutante.

Se ha clonado y descifrado la secuencia de ADN complementaria al ARN mensajero (ARNm) que codifica la giloxantina guanina fosforribosiltransferasa. Esta secuencia se utilizó como sonda molecular para identificar el estado de portadora en mujeres del grupo ka, en quienes el estado de portadora no podía detectarse mediante métodos convencionales. El gen humano se transfirió a un ratón mediante un trasplante de médula ósea infectado con un retrovirus vectorizado. Se ha determinado con certeza la expresión de la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa humana en el ratón así tratado y recientemente también se ha obtenido una línea transgénica de ratones en los que la enzima humana se expresa en los mismos tejidos que en el hombre.

Las anomalías bioquímicas concomitantes que provocan manifestaciones neurológicas pronunciadas del síndrome de Lesch-Nyhan no se han descifrado suficientemente. El examen post mortem del cerebro de los pacientes reveló signos de un defecto específico en las vías dopaminérgicas centrales, especialmente en los ganglios basales y el núcleo accumbens. Se obtuvieron datos in vivo relevantes mediante tomografía por emisión de positrones (PET) en pacientes con deficiencia de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa. En la mayoría de los pacientes examinados con este método se detectó una alteración en el metabolismo de la 2-fluorodesoxiglucosa en el núcleo caudado. La relación entre la patología del sistema nervioso dopaminérgico y los trastornos del metabolismo de las purinas sigue sin estar clara.

La hiperuricemia causada por una deficiencia parcial o completa de la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa se puede tratar con éxito con el inhibidor de la xantina oxidasa alopurinol. En este caso, un pequeño número de pacientes desarrollan cálculos de xantina, pero la mayoría de los que padecen cálculos renales y gota se curan. No existen tratamientos específicos para los trastornos neurológicos asociados con el síndrome de Lesch-Nyhan.

Variantes de la PRPP sintetasa. Se identificaron varias familias cuyos miembros tenían una mayor actividad de la enzima PRPP sintetasa (reacción 3 a 309-4). Los tres tipos conocidos de enzimas mutantes tienen una mayor actividad, lo que conduce a un aumento de la concentración intracelular de PRPP, una aceleración de la biosíntesis de purinas y una mayor excreción de ácido úrico. Esta enfermedad también se hereda como rasgo ligado al cromosoma X. Al igual que con la deficiencia parcial de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa, en esta patología la gota generalmente se desarrolla en el segundo o tercer año de vida y a menudo se forman cálculos de ácido úrico. En varios niños, el aumento de la actividad de la PRPP sintetasa se combinó con sordera nerviosa.

Otros trastornos del metabolismo de las purinas. Deficiencia de adenina fosforribosiltransferasa. La adenina fosforribosiltransferasa cataliza la conversión de adenina en AMP (reacción 4 a 309-4). La primera persona a la que se le encontró deficiencia de esta enzima era heterocigota para este defecto y no tenía síntomas clínicos. Luego se descubrió que la heterocigosidad para este rasgo está bastante extendida, probablemente con una frecuencia de 1:100. Actualmente se han identificado 11 homocigotos con deficiencia de esta enzima, cuyos cálculos renales estaban compuestos por 2,8-dioxiadenina. Debido a su similitud química, la 2,8-dihidroxiadenina se confunde fácilmente con el ácido úrico, por lo que inicialmente estos pacientes fueron diagnosticados erróneamente como nefrolitiasis por ácido úrico.

Cuadro 309-2.Trastornos estructurales y funcionales en formas mutantes de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa humana

Nota. PRPP significa 5-fosforribosil-1-pirofosfato, Arg significa arginina, Gly significa glicina y Ser significa serina. Leu - leucina, Asn - asparagina. Asp-ácido aspártico,®-reemplazado (según Wilson et al.).

Deficiencia de adenosina desaminasa y deficiencia de purina nucleósido fosforilasa en el Capítulo 256.

Deficiencia de xantina oxidasa. La xantina oxidasa cataliza la oxidación de hipoxantina a xantina, de xantina a ácido úrico y de adenina a 2,8-dioxiadenina (reacción 8 a 309-4). La xantinuria, el primer trastorno congénito del metabolismo de las purinas descifrado a nivel enzimático, está causada por una deficiencia de xantina oxidasa. Como resultado, en pacientes con xantinuria, se detectan hipouricemia e hipouricaciduria, así como un aumento de la excreción urinaria de oxipurinas: hipoxantina y xantina. La mitad de los pacientes no se quejan y en 1/3 se forman cálculos de xantina en el tracto urinario. Varios pacientes desarrollaron miopatía y tres poliartritis, que podría ser una manifestación de sinovitis inducida por ctallium. En el desarrollo de cada uno de los síntomas se concede gran importancia a la precipitación de xantina.

En cuatro pacientes, la deficiencia congénita de xantina oxidasa se combinó con la deficiencia congénita de sulfato oxidasa. El cuadro clínico en los recién nacidos estuvo dominado por una patología neurológica grave, que es característica de la deficiencia aislada de sulfato oxidasa. A pesar de que se postuló que el defecto principal era una deficiencia del cofactor molibdato necesario para el funcionamiento de ambas enzimas, el tratamiento con molibdato de amonio resultó ineficaz. Un paciente que estaba completamente bajo nutrición parenteral desarrolló una enfermedad que simulaba una deficiencia combinada de xantina oxidasa y sulfato oxidasa. Después del tratamiento con molibdato de amonio, la función enzimática se normalizó por completo, lo que condujo a la recuperación clínica.

Deficiencia de mioadenilato desaminasa. La mioadenilato desaminasa, una isoenzima de la adenilato desaminasa, se encuentra sólo en el músculo esquelético. La enzima cataliza la conversión de adenilato (AMP) en ácido inosínico (IPA). Esta reacción es una parte integral del ciclo de los nucleótidos de purina y parece ser importante para mantener los procesos de producción y utilización de energía en el músculo esquelético.

La deficiencia de esta enzima se detecta sólo en el músculo esquelético. La mayoría de los pacientes experimentan mialgia, espasmos musculares y sensación de fatiga durante la actividad física. Aproximadamente 1/3 de los pacientes se quejan de debilidad muscular incluso en ausencia de ejercicio. Algunos pacientes no tienen quejas.

La enfermedad suele manifestarse en la infancia y la adolescencia. Sus síntomas clínicos son los mismos que los de la miopatía metabólica. Los niveles de creatinina quinasa están elevados en menos de la mitad de los casos. Los estudios electromiográficos y la histología convencional de biopsias musculares pueden detectar cambios inespecíficos. Presumiblemente, la deficiencia de adenilato desaminasa se puede diagnosticar basándose en los resultados de una prueba de rendimiento del antebrazo isquémico. En pacientes con deficiencia de esta enzima, la producción de amoníaco se reduce porque se bloquea la desaminación del AMP. Desde entonces, el diagnóstico debe confirmarse mediante la determinación directa de la actividad de la AMP desaminasa en una biopsia del músculo esquelético. La reducción de la producción de amoníaco durante el trabajo también es característica de otras miopatías. La enfermedad progresa lentamente y en la mayoría de los casos provoca cierta disminución del rendimiento. No existe una terapia específica eficaz.

Deficiencia de adenilsuccinasa. Los pacientes con deficiencia de adenilsuccinasa tienen un retraso en el desarrollo mental y a menudo padecen autismo. Además, sufren ataques convulsivos, se retrasa su desarrollo psicomotor y se observan una serie de trastornos del movimiento. Aumenta la excreción urinaria de succinilaminoimidazol carboxamida ribósido y succiniladenosina. El diagnóstico se realiza detectando la ausencia parcial o total de actividad enzimática en el hígado, los riñones o los músculos esqueléticos. En linfocitos y fibroblastos se determina su deficiencia parcial. El pronóstico es desconocido y no se ha desarrollado ningún tratamiento específico.