Instrucciones de uso de las tabletas Depakine. Depakine Cronosfera: instrucciones de uso

Un anticonvulsivo, eficaz en diversas formas de epilepsia. Se cree que el valproato aumenta la concentración de GABA en el sistema nervioso central al inhibir la enzima GABA transferasa. El principal mecanismo de su acción probablemente se deba a la mejora de la transmisión sináptica GABAérgica.
Los estudios experimentales y clínicos han identificado dos mecanismos para la acción anticonvulsivante del valproato:
. el primero es un efecto farmacológico directo asociado con la concentración de valproato en el plasma sanguíneo y el cerebro;
. el segundo es aparentemente indirecto, probablemente relacionado con metabolitos de valproato que permanecen en el cerebro, o con modificaciones de los transmisores, o un efecto directo sobre la membrana. La hipótesis más probable es que los niveles de GABA aumenten después de la administración de valproato. El valproato reduce la duración de la fase intermedia del sueño y al mismo tiempo aumenta la fase del sueño de ondas lentas.
La biodisponibilidad del valproato de sodio cuando se administra por vía oral es aproximadamente del 100%. El volumen de distribución se limita predominantemente a la sangre y al líquido extracelular. El valproato penetra en el líquido cefalorraquídeo y en el cerebro. La concentración de ácido valproico en el LCR corresponde aproximadamente a la concentración en el plasma sanguíneo. La vida media es de aproximadamente 8 a 20 horas y suele ser más corta en los niños. El fármaco atraviesa la placenta y se encuentra en pequeñas cantidades en la leche materna (1-10% de la concentración sérica).
La concentración mínima de valproato en el suero sanguíneo necesaria para un efecto terapéutico es de 40 a 50 mg/l, esta concentración oscila entre 40 y 100 mg/l. Cuando la concentración de valproato en el suero sanguíneo es superior a 200 mg/l, es necesaria una reducción de la dosis del fármaco.
Cuando se administra por vía oral, se alcanza rápidamente una concentración estable en el plasma sanguíneo, después de 3 a 4 días. La unión a las proteínas plasmáticas es fuerte y depende de la dosis.
La molécula de valproato puede dializarse, pero sólo se excreta su forma libre (aproximadamente 10%). El valproato de sodio se excreta principalmente en la orina, después del metabolismo por glucuroconjugación y betaoxidación.
A diferencia de otros fármacos antiepilépticos, el valproato no acelera ni su propio catabolismo ni el de otras sustancias, como los estroprogestágenos y los anticoagulantes orales. Esto se debe a la falta de un efecto inductor sobre las enzimas, incluido el citocromo P450.
En comparación con la forma con cubierta entérica, Depakine Chrono (forma de liberación sostenida) en dosis equivalentes se caracteriza por la ausencia de retraso en la absorción después de la administración; absorción prolongada; biodisponibilidad idéntica; la concentración plasmática total máxima y la concentración de sustancia libre (Cmax) son menores (la disminución de la Cmax es aproximadamente del 25%, pero con una fase meseta relativamente estable de 4 a 14 horas después de la administración); como resultado del uso de la misma dosis dos veces al día, la fluctuación en la concentración plasmática se reduce a la mitad; correlación más lineal entre dosis y concentraciones sanguíneas (sustancia total y libre).

Indicaciones de uso del medicamento Depakin.

Tratamiento de la epilepsia generalizada o focal, especialmente con los siguientes tipos de crisis: ausencias, mioclónicas, tónico-clónicas, atónicas, mixtas; para epilepsia focal: convulsiones simples o combinadas, convulsiones generalizadas secundarias, síndromes específicos (Vest, Lennox-Gastaut); Prevención de convulsiones durante la fiebre en niños o en presencia de factores de riesgo de recurrencia de convulsiones.
Depakine Chrono también se utiliza para el tratamiento y la prevención del síndrome maníaco en los trastornos afectivos bipolares en adultos.

Uso de la droga Depakine.

La dosis se establece teniendo en cuenta la edad del paciente, el peso corporal y la sensibilidad individual al fármaco. La dosis óptima se determina según el efecto clínico. La determinación de la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo se lleva a cabo además de la observación clínica en los casos en que no es posible lograr un control adecuado de las convulsiones o en casos de amenaza de efectos secundarios. La concentración eficaz del fármaco en la sangre suele ser de 40 a 100 mg/l (300 a 700 µmol/l).
El medicamento se toma por vía oral, preferiblemente durante las comidas, sin masticar los comprimidos. Se recomienda tomar la dosis diaria en una o dos tomas. Es posible un uso único en caso de epilepsia bien controlada.
Al reemplazar la forma entérica de valproato de liberación inmediata, que proporcionó control de la enfermedad, por una forma de liberación sostenida, se debe mantener la dosis diaria.
Al inicio del tratamiento en pacientes que no toman otros fármacos antiepilépticos, la dosis se aumenta después de 2-3 días hasta alcanzar la dosis óptima en aproximadamente 1 semana.
La dosis óptima en pacientes que ya están tomando fármacos antiepilépticos sustituidos por Depakine se alcanza gradualmente, a lo largo de aproximadamente 2 semanas. En este caso, la dosis del fármaco anterior se reduce gradualmente y luego se suspende su uso.
Si es necesario utilizar otros fármacos antiepilépticos, se añaden gradualmente.
La dosis diaria inicial suele ser de 10 a 15 mg/kg, luego se aumenta gradualmente hasta la dosis óptima, que suele ser de 20 a 30 mg/kg. Sin embargo, si las convulsiones no cesan, se puede aumentar la dosis. Es necesario un seguimiento cuidadoso de los pacientes que reciben el fármaco en dosis superiores a 50 mg/kg.
Para niños que pesen más de 6 kg la dosis diaria promedio es de aproximadamente 30 mg/kg (es mejor usar la forma de jarabe). Para niños menores de 1 año, se recomienda dividir la dosis diaria en 2 dosis, para niños mayores de 1 año, en 3 dosis.
Para adolescentes y adultos la dosis diaria promedio es de 20 a 30 mg/kg.
En pacientes de edad avanzada la dosis se establece teniendo en cuenta la situación clínica.

Contraindicaciones para el uso de la droga Depakine.

Hipersensibilidad a los componentes del fármaco, hepatitis aguda y crónica, incluidos casos de hepatitis grave en antecedentes familiares, especialmente aquellas causadas por fármacos, porfiria hepática. Depakine Chrono está contraindicado en niños que pesen menos de 17 kg.

Efectos secundarios de la droga Depakin.

Reacciones alérgicas (erupción exantemática), en casos extremadamente raros: necrosis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, confusión, muy raramente: estupor o letargo, que a veces conduce a un coma transitorio (puede estar aislado o asociado con una mayor frecuencia de convulsiones). durante la duración del tratamiento; su gravedad disminuye después de la interrupción o cuando se reduce la dosis del medicamento; la mayoría de las veces, estos efectos ocurren durante un tratamiento complejo, especialmente con fenobarbital, o después de un fuerte aumento en la dosis de valproato); muy raramente - demencia reversible asociada con atrofia cerebral reversible, que desaparece varias semanas o meses después de la interrupción del medicamento, raramente - parkinsonismo reversible; náuseas, vómitos, dolor de estómago, diarrea (a menudo aparecen al comienzo del tratamiento en algunos pacientes, generalmente desaparecen por sí solos a los pocos días sin suspender el medicamento); hiperamonemia moderada, que no causa cambios en la función hepática y no requiere la interrupción del medicamento (en caso de hiperamonemia asociada con síntomas neurológicos, es necesario un examen más detallado del paciente; el riesgo de hiperamonemia aumenta cuando se usa el medicamento en pacientes con deficiencia de las enzimas del ciclo de la carbamida; casos de hiperamonemia acompañada de estupor y coma en estos pacientes); disminución de los niveles de fibrinógeno o aumento del tiempo de sangrado, generalmente sin síntomas clínicos asociados; a menudo - trombocitopenia, raramente - anemia, macrocitosis y leucopenia, extremadamente raramente - pancitopenia; pérdida de cabello, temblores leves en las manos y somnolencia (de naturaleza transitoria y/o dependiente de la dosis del medicamento) ; vasculitis; dolor de cabeza ; aumento de peso; raramente - pérdida de audición (tanto reversible como irreversible); síndrome de Fanconi reversible; raramente: disfunción renal, edema periférico, amenorrea Y irregularidad del ciclo menstrual; disfunción hepática (informes raros).
Condiciones para la disfunción hepática.
Durante la terapia anticonvulsivante compleja, aquellos con mayor riesgo de desarrollar hepatitis incluyen bebés y niños menores de 3 años con epilepsia grave, especialmente asociada con daño cerebral, retraso mental y/o enfermedades metabólicas o degenerativas de origen genético. En niños mayores de 3 años, la incidencia de este tipo de complicaciones se reduce significativamente. En la gran mayoría de los casos, se observan reacciones hepáticas graves durante los primeros 6 meses de tratamiento, normalmente entre la segunda y la duodécima semana, y más a menudo con un tratamiento antiepiléptico complejo.
Pancreatitis. En casos extremadamente raros, al tomar valproato, se observaron formas graves de pancreatitis, que en algunos casos provocaron la muerte. Los niños menores de 3 años corren un riesgo especial. Este riesgo disminuye con la edad. Los factores de riesgo pueden incluir ataques epilépticos graves, deterioro neurológico o terapia anticonvulsivante. Los trastornos hepáticos asociados con la pancreatitis aumentan el riesgo de muerte.
Posibles signos de disfunción hepática.
El diagnóstico precoz se basa principalmente en el examen clínico. En primer lugar se deben tener en cuenta los síntomas que pueden preceder a la ictericia, especialmente en pacientes de riesgo:
. síntomas inespecíficos, que suelen aparecer repentinamente: astenia, anorexia, fatiga, somnolencia, a veces acompañados de vómitos repetidos y dolor abdominal;
. recurrencia de ataques epilépticos.
Se recomienda informar al paciente (o a los padres del niño) que si aparecen tales síntomas clínicos, es necesario consultar urgentemente a un médico y realizar inmediatamente un examen clínico, incluida una prueba de función hepática.
Detección de disfunción hepática.
Es necesario comprobar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante los primeros 6 meses de tratamiento, especialmente en pacientes de riesgo. . Las más importantes son las pruebas que reflejan la función sintética de proteínas del hígado y especialmente el índice de protrombina. Si se detecta un nivel anormalmente bajo de protrombina, especialmente acompañado de una disminución significativa del nivel de fibrinógeno y factores de coagulación sanguínea, un aumento del nivel de bilirrubina y transaminasas, se debe suspender el tratamiento con valproato. Si se incluyeron salicilatos en el régimen de tratamiento, entonces, como precaución, también se debe suspender su uso (ya que los salicilatos utilizan las mismas vías metabólicas que el valproato).

Instrucciones especiales para el uso del medicamento Depakin.

El principio activo Depakine en el cuerpo humano se convierte en ácido valproico, por lo que no se deben usar simultáneamente otros medicamentos que sufran la misma transformación para evitar una sobredosis de ácido valproico (por ejemplo, divalproato, valpromida).
El diagnóstico temprano de daño hepático cuando se usa el medicamento se basa principalmente en un examen clínico. Se debe prestar gran atención a los síntomas que pueden preceder a la ictericia, especialmente en pacientes de riesgo: síntomas inespecíficos, que suelen aparecer repentinamente: astenia, anorexia, fatiga, somnolencia, a veces acompañados de vómitos repetidos y dolor abdominal; aumento de la frecuencia de ataques epilépticos.
Se recomienda informar al paciente (o a los padres del niño) que si aparecen tales síntomas clínicos, es necesario consultar urgentemente a un médico y realizar inmediatamente un examen clínico, incluida una prueba de función hepática.
Cuando se trata con Depakine, al igual que con otros fármacos antiepilépticos, especialmente al inicio del tratamiento, se puede observar un ligero aumento aislado y temporal del nivel de enzimas hepáticas, sin ningún síntoma clínico. En este caso, se recomienda realizar un examen de laboratorio más completo (incluida, en particular, la determinación del índice de protrombina) para, si es necesario, revisar la dosis y repetir las pruebas de acuerdo con los cambios en los parámetros.
Para niños menores de 3 años se recomienda el uso de valproato en monoterapia, luego de establecer la efectividad de su efecto terapéutico, ya que estos pacientes representan un grupo de riesgo para desarrollar enfermedad hepática o pancreatitis. .
Se debe evitar el uso concomitante de valproato con salicilatos en niños menores de 3 años debido al riesgo de desarrollar enfermedad hepática.
Antes de iniciar el tratamiento o la cirugía, en caso de hematomas espontáneos o sangrado, se recomienda realizar un análisis de sangre (determinar el hemograma, incluido el recuento de plaquetas, el tiempo de sangrado y las pruebas de coagulación). .
En pacientes con insuficiencia renal puede ser necesario reducir la dosis. Dado que la monitorización de las concentraciones plasmáticas del fármaco puede llevar a conclusiones erróneas, la dosis debe ajustarse según la respuesta clínica. .
El dolor abdominal agudo y los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos y/o anorexia requieren atención médica inmediata. En caso de pancreatitis, se debe suspender el tratamiento con Depakin.
Si se sospecha una deficiencia de las enzimas del ciclo de la carbamida, se deben realizar estudios metabólicos antes de iniciar el tratamiento con Depakin, debido al riesgo de hiperamonemia.
En niños con síntomas hepatodigestivos inexplicables (anorexia, vómitos, casos de citólisis), antecedentes de letargo o coma, con retraso mental, casos de muerte de un recién nacido o de un niño en los antecedentes familiares, antes de iniciar el tratamiento con Depakine, es necesario Realizar un estudio metabólico, especialmente de amonemia durante el ayuno y después de la administración de alimentos.
Aunque la disfunción del sistema inmunológico rara vez ocurre durante el tratamiento con Depakin, los posibles beneficios de su uso deben compararse con los riesgos potenciales al prescribir el medicamento a pacientes con lupus eritematoso sistémico.
Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de aumento de peso al inicio del tratamiento y, para evitarlo, la necesidad de seguir una dieta.
No se recomienda el uso de Depakine Chrono en niños menores de 6 años debido al riesgo de que entre en el tracto respiratorio al ingerirlo.
El uso de un fármaco antiepiléptico en ocasiones puede ir acompañado de la reanudación o el desarrollo de nuevos tipos de convulsiones en el paciente, independientemente de las fluctuaciones espontáneas observadas en algunas condiciones epilépticas. En relación con Depakine Chrono, esto se refiere principalmente a la modificación del tratamiento antiepiléptico concomitante o a interacciones farmacocinéticas, toxicidad (hepato o encefalopatía) y sobredosis.
Periodo de embarazo. Cuando se utilizan medicamentos antiepilépticos en mujeres con epilepsia, la incidencia general de defectos congénitos en sus hijos es 2-3 veces mayor que entre la población general (alrededor del 3%). Aunque se ha observado un aumento en el número de niños con defectos congénitos con el uso de la terapia combinada, aún no se ha establecido el papel respectivo de la enfermedad en sí y de los medicamentos tomados por la madre. Las malformaciones más comunes son el labio hendido y las malformaciones del sistema cardiovascular. La interrupción repentina del tratamiento antiepiléptico puede empeorar el curso de la enfermedad de la madre y tener consecuencias perjudiciales para el feto.
Los estudios experimentales en ratones, ratas y conejos mostraron el efecto teratogénico del fármaco. Se han descrito casos de dismorfia facial. Rara vez se observaron malformaciones múltiples, especialmente en las extremidades. La frecuencia de tales efectos aún no se ha establecido con precisión. Además, Depakine provoca principalmente un trastorno en el desarrollo del tubo neural: mielomeningocele, vértebra bífida. La frecuencia de tales complicaciones es del 1-2%. En algunos casos se observaron dismorfia facial y malformaciones de las extremidades (especialmente acortamiento de las extremidades). La frecuencia de tales complicaciones aún no se ha establecido con precisión.
Si una mujer que toma Depakine está planeando un embarazo, se deben reconsiderar las indicaciones del tratamiento antiepiléptico.
Durante el embarazo no se debe interrumpir el tratamiento antiepiléptico eficaz con Depakin; se recomienda la monoterapia en la dosis mínima eficaz, que se divide en varias tomas al día. Aún no se ha confirmado la validez de la prevención de trastornos del desarrollo del tubo neural mediante ácido fólico. Por lo tanto, independientemente de si la paciente toma foliados o no, es necesario un examen prenatal especial de la paciente para identificar trastornos del tubo neural u otras anomalías del desarrollo fetal durante los primeros meses de embarazo.
En los recién nacidos cuyas madres tomaron Depakine durante el embarazo, puede ocurrir un síndrome hemorrágico, probablemente asociado con hipofibrinogenemia, que puede ser causado por una disminución de los factores de coagulación. Se ha observado afibrinogenemia, que puede ser mortal. Sin embargo, este síndrome debe distinguirse de una disminución de los factores dependientes de la vitamina K provocada por el uso de fenobarbital y otros inductores enzimáticos. Por tanto, en mujeres embarazadas antes del parto, así como en recién nacidos, es necesario analizar el recuento de plaquetas, el nivel de fibrinógeno en suero y pruebas de coagulación para determinar los factores de coagulación. El traumatismo del parto puede aumentar el riesgo de hemorragia.
Periodo de lactancia. La excreción de valproato en la leche materna es baja. Hasta la fecha, sólo se conoce un caso de trombocitopenia en un niño de tres meses, que se manifestó tras suspender la lactancia materna. No hay evidencia de ningún síntoma clínico adverso significativo en niños que fueron amamantados mientras su madre usaba Depakine. Por tanto, se puede considerar la posibilidad de amamantar mientras se toma el fármaco en monoterapia, teniendo en cuenta la posibilidad de sus efectos secundarios, especialmente disfunción hematológica y hepática.
Impacto en la capacidad para conducir un automóvil y realizar trabajos que requieren mayor atención.. Se debe advertir al paciente sobre la posibilidad de somnolencia, especialmente en el caso de terapia anticonvulsivante combinada o una combinación de Depakine con benzodiazepinas.

Interacciones de la droga Depakine.

No se recomienda ni contraindica el uso simultáneo de Depakine con fármacos que pueden provocar convulsiones o reducir el umbral convulsivo, según el posible riesgo. Estos medicamentos incluyen la mayoría de los antidepresivos (tricíclicos, inhibidores selectivos de la captación de serotonina), antipsicóticos (fenotiazinas y butirofenonas), mefloquina, bupropión y tramadol.
Combinaciones contraindicadas
mefloquina - el riesgo de ataques epilépticos en pacientes con epilepsia con aumento del metabolismo del ácido valproico y el efecto convulsivo de la mefloquina.
Hierba de San Juan - el riesgo de reducir la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo y la eficacia del fármaco.
Combinaciones no recomendadas
Lamotrigina - mayor riesgo de reacciones cutáneas graves (síndrome de necrólisis epidérmica tóxica). Un aumento de la concentración de lamotrigina en el plasma sanguíneo debido a una ralentización de su metabolismo en el hígado bajo la influencia del valproato. Si tal combinación es necesaria, se requiere un seguimiento cuidadoso del paciente.
Combinaciones que requieren especial cuidado al usar.
Carbamazepina - aumenta la concentración del metabolito activo de la carbamazepina en el plasma sanguíneo y aparecen signos de sobredosis. La concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo disminuye debido al aumento del metabolismo en el hígado bajo la influencia de la carbamazepina. Con el uso simultáneo, es necesario realizar un seguimiento clínico del paciente, determinar la concentración de ácido valproico y carbamazepina en el plasma sanguíneo y revisar la dosis de los medicamentos.
Carbapenémicos, monobactámicos (meropenem, panipenem, aztreonam, imipenem) - el riesgo de convulsiones debido a una disminución en la concentración de ácido valproico en el suero sanguíneo. Se recomienda realizar un seguimiento clínico del paciente, determinar la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo y, posiblemente, revisar la dosis de Depakine durante el tratamiento con un fármaco antibacteriano y después de su interrupción.
Felbamat - aumento de las concentraciones de ácido valproico en el suero sanguíneo y riesgo de sobredosis. Es necesario un seguimiento clínico y de laboratorio, es posible revisar la dosis de Depakine durante el tratamiento con felbamato y después de su interrupción.
Fenobarbital, primidona - un aumento en la concentración de fenobarbital o primidona en el plasma sanguíneo con la aparición de signos de sobredosis, especialmente en niños; una disminución de la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo debido a un aumento de su metabolismo en el hígado bajo la influencia de fenobarbital o primidona. Es necesario el seguimiento clínico del paciente durante los primeros 15 días del tratamiento combinado y la reducción inmediata de la dosis de fenobarbital o primidona si aparecen signos de sedación; determinación de los niveles del fármaco en el plasma sanguíneo.
Fenitoína - el peligro de una disminución de la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo debido al aumento del metabolismo en el hígado bajo la influencia de la fenitoína. Se recomienda controlar clínicamente el estado del paciente, determinar el nivel de los fármacos en el plasma sanguíneo y, posiblemente, cambiar sus dosis.
topiramato - el riesgo de hiperamonemia o encefalopatía bajo la influencia del ácido valproico en combinación con topiramato. Es necesario un estricto seguimiento clínico del estado del paciente para detectar amonemia durante el primer mes de tratamiento y cuando aparecen síntomas que indiquen su aparición.
Combinaciones a considerar
Nimodipino(oral y parenteral): aumento del efecto hipotensor de la nimodipina debido a un aumento de su concentración en el plasma sanguíneo (debilitamiento del metabolismo por el ácido valproico).
Otras formas de interacción
Anticonceptivos orales - El valproato no tiene un efecto reductor de enzimas y, por lo tanto, no reduce la eficacia de los gestoprogestágenos en mujeres que toman anticonceptivos hormonales.

Sobredosis del medicamento Depakine, síntomas y tratamiento.

Las manifestaciones clínicas de una sobredosis importante suelen presentarse en forma de coma de diversa gravedad con hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis y depresión respiratoria. Posible hipertensión intracraneal causada por edema cerebral. La atención de emergencia en un hospital debe incluir lavado gástrico (efectivamente dentro de 10 a 12 horas después de tomar las tabletas), diuresis osmótica y monitoreo constante de las funciones de los sistemas cardiovascular y respiratorio. En casos graves, está indicada la diálisis o la exanguinotransfusión. Hay informes sobre el uso exitoso de naloxona como antídoto para la intoxicación aguda por drogas. Con una sobredosis importante, la muerte es posible, pero el pronóstico suele ser favorable.

Condiciones de almacenamiento del medicamento Depakin.

En un lugar seco a temperaturas de hasta 25 °C.

Lista de farmacias donde puedes comprar Depakin:

San Petersburgo

Jarabe de depaquina

Número de registro P No. 012595/01-2001 del 19/01/2001

Nombre comercial de la droga.: DEPAKIN

Denominación común internacional: valproato de sodio

Forma de dosificación: jarabe para administración oral

Compuesto

100 ml de jarabe contienen 5,764 g de valproato de sodio (DCI) como principio activo.
Excipientes: parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, sacarosa, solución de sorbitol al 70%, glicerina, aroma de cereza artificial, ácido clorhídrico concentrado, hidróxido de sodio, agua purificada.

Descripción:

Líquido almibarado transparente, de color amarillo claro y con olor a cereza.

Grupo farmacoterapéutico: anticonvulsivo.

Farmacodinamia

Fármaco antiepiléptico de amplio espectro.
El valproato actúa principalmente sobre el sistema nervioso central.
Los estudios farmacológicos en animales han demostrado que Depakine® tiene propiedades anticonvulsivas en una amplia gama de epilepsias experimentales (formas generalizadas y focales).
En humanos, Depakine® también mostró actividad antiepiléptica en varios tipos de epilepsias.
El principal mecanismo de su acción parece estar relacionado con la mejora de las vías metabólicas GABAérgicas.
Varios experimentos in vitro han demostrado que el valproato de sodio estimula la replicación del virus VIH-1; sin embargo, este efecto es moderado, variable, no está relacionado con la dosis y no se ha observado en humanos.

Farmacocinética

La biodisponibilidad del valproato en sangre cuando se administra por vía oral o intravenosa es cercana al 100%.
El volumen de distribución se limita principalmente a la sangre y al líquido extracelular que cambia rápidamente.
La concentración de valproato en el líquido cefalorraquídeo es cercana a la concentración libre en plasma. Depakine® penetra la placenta. Depakine® tomado por madres lactantes se excreta en la leche materna en concentraciones muy bajas (1-10% de la concentración sérica total).
Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan rápidamente (3 a 4 días) con la administración oral; con la forma intravenosa, se pueden alcanzar concentraciones en estado estacionario en unos pocos minutos y luego mantenerse mediante infusión intravenosa.
El valproato se une bien a las proteínas plasmáticas; La unión a proteínas depende de la dosis y es saturable.
La molécula de valproato se dializa, pero se excreta sólo en forma libre (aproximadamente el 10%).
A diferencia de otros fármacos antiepilépticos, el valproato no aumenta su propia degradación ni la degradación de otras sustancias como los estroprogestágenos. Esto se debe a la falta de un efecto inductor sobre las enzimas, incluido el citocromo P450.
La vida media es de aproximadamente 8 a 20 horas. En los niños suele ser más corto.
El valproato de sodio se excreta principalmente en la orina después del metabolismo mediante glucuronjugación y beta oxidación.

Indicaciones para el uso

En el tratamiento de la epilepsia generalizada o focal, especialmente en los siguientes tipos de crisis:

mioclonal

tono-clonal

atónico

mezclado,
y también para la epilepsia focal:

convulsiones simples o combinadas

convulsiones generalizadas secundarias

síndromes específicos (West, Lennox-Gastaut) Modo de empleo y dosis. Uso oral de Depakine: recomendaciones prácticas.
La dosis diaria inicial suele ser de 10 a 15 mg/kg, luego la dosis se aumenta gradualmente hasta alcanzar la dosis óptima.
Normalmente la dosis óptima es de 20 a 30 mg/kg. Sin embargo, si las convulsiones persisten, la dosis se puede aumentar adecuadamente; Se requiere una estrecha vigilancia de los pacientes que reciben dosis superiores a 50 mg/kg.

Para los niños, la dosis habitual es de aproximadamente 30 mg/kg al día.
Para los adultos, la dosis habitual es de 20 a 30 mg/kg al día.

El jarabe se puede administrar dos veces al día. Efecto secundario

Casos raros de disfunción hepática.
Riesgo teratogénico
Trastornos neurológicos: confusión; en varios casos de tratamiento con valproato se han descrito estupor o letargo y coma. Estos casos se han descrito durante un tratamiento complejo (especialmente con fenobarbital) o después de un fuerte aumento de la dosis de valproato; muy raramente – casos de demencia transitoria.
Algunos pacientes suelen desarrollar trastornos gastrointestinales (náuseas, dolor de estómago) al inicio del tratamiento, pero normalmente desaparecen sin interrumpir el tratamiento farmacológico al cabo de unos días.
Hay informes bastante frecuentes de efectos secundarios temporales y/o relacionados con la dosis: caída del cabello, temblor postural leve y somnolencia.
Se han descrito casos aislados de disminución de los niveles de fibrinógeno o aumento del tiempo de hemorragia, generalmente sin síntomas clínicos asociados y especialmente a dosis altas (el valproato de sodio tiene un efecto inhibidor sobre la segunda etapa de la agregación plaquetaria) (ver también Embarazo).
Efectos secundarios hematológicos: a menudo - trombocitopenia, casos raros de anemia, leucopenia o pancitopenia.
Se han notificado casos extremadamente raros de pancreatitis, que en ocasiones provocan la muerte.
Se ha descrito la aparición de vasculitis.
A menudo puede ocurrir hiperamonemia aislada y moderada sin cambios en las pruebas de función hepática y no requiere la interrupción del medicamento. También se ha descrito hiperamonemia asociada a síntomas neurológicos.
También hay informes de aumento de peso en pacientes, amenorrea y ciclos menstruales irregulares.
Se han descrito casos raros de pérdida auditiva, tanto reversible como irreversible, pero no se han establecido sus causas y dependencia de la acción del fármaco.
Pueden producirse reacciones cutáneas, como erupciones exantemáticas, al tomar valproato. En algunos casos se han descrito necrólisis tóxica de la epidermis, síndrome de Stevens-Johnson y eritema múltiple.
Existen informes aislados de síndrome de Fanconi reversible asociado con el uso de valproato, pero aún se desconoce el mecanismo de acción.

Contraindicaciones

Hepatitis aguda
Hepatitis crónica
Hipersensibilidad al valproato de sodio.
Porfiria hepática

Embarazo y lactancia El embarazo:
Según la experiencia en el tratamiento de madres con epilepsia, los riesgos asociados con el uso de valproato durante el embarazo se describen a continuación: Riesgo asociado a la epilepsia y a los fármacos antiepilépticos. Se ha demostrado que cuando se utilizan medicamentos antiepilépticos en mujeres con epilepsia, la incidencia general de defectos congénitos en sus hijos es 2-3 veces mayor que entre la población general (alrededor del 3%). Aunque en el caso de la terapia farmacológica combinada se ha observado un aumento del número de niños con defectos congénitos, todavía no se ha establecido formalmente el papel respectivo de la enfermedad en sí y de los medicamentos tomados por la madre. Las malformaciones más comunes son el labio hendido y las malformaciones del sistema cardiovascular.
La interrupción repentina del tratamiento antiepiléptico puede empeorar el curso de la enfermedad de la madre y tener consecuencias perjudiciales para el feto. Riesgo asociado con el valproato de sodio El riesgo general de malformaciones en las mujeres que toman valproato en el primer trimestre del embarazo no es mayor que cuando toman otros fármacos antiepilépticos. Se han descrito casos de dismorfia facial. Se han observado casos raros de malformaciones múltiples, especialmente en las extremidades. La frecuencia de tales efectos aún no se ha establecido con precisión. Junto con esto, el valproato de sodio causa predominantemente una interrupción del desarrollo del tubo neural: mielomeningocele, espina bífida... La frecuencia de tales complicaciones es del 1-2%. A la luz de estos datos: Si una mujer está planeando un embarazo, se deben reconsiderar las indicaciones del tratamiento antiepiléptico; Se recomienda considerar la cuestión de la administración adicional de folatos.
Durante el embarazo no se debe interrumpir el tratamiento antiepiléptico con valproato si éste resulta eficaz. En tales casos, se recomienda la monoterapia, cuya dosis diaria mínima eficaz debe dividirse en varias tomas al día.
Sin embargo, la paciente debe ser remitida a una evaluación prenatal específica para identificar cualquier anomalía del tubo neural u otros defectos. Riesgo para el recién nacido Se han descrito casos aislados de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato de sodio durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico se asocia con hipofibrinogenemia; También se ha descrito afibrinogenemia, que puede ser mortal. Esta hipofibrinogenemia posiblemente se deba a una disminución de los factores de coagulación. Sin embargo, este síndrome debe distinguirse de la disminución de los factores dependientes de la vitamina K provocada por el fenobarbital y otros inductores enzimáticos.
Por tanto, en los recién nacidos se debe realizar recuento de plaquetas, niveles de fibrinógeno plasmático, pruebas de coagulación y determinación de factores de coagulación. Lactancia
La excreción de valproato en la leche es baja y oscila entre el 1 y el 10% de los niveles séricos. Hasta el momento hemos realizado un seguimiento de los lactantes que recibieron leche materna y no desarrollaron ninguna manifestación clínica durante el período neonatal. Impacto en la capacidad para conducir vehículos y realizar trabajos que requieren mayor atención. Se debe advertir al paciente sobre el peligro de somnolencia, especialmente en el caso de politerapia anticonvulsivante o combinación con benzodiazepinas. Interacción con otras drogas. Neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiacepinas Depakine® puede potenciar el efecto de otros fármacos psicotrópicos: antipsicóticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas. Por tanto, se recomienda seguimiento clínico y, si es necesario, ajuste de dosis. fenobarbital Depakine® aumenta la concentración plasmática de fenobarbital (debido a la inhibición del catabolismo hepático) y pueden aparecer signos de sedación, especialmente en niños. Por lo tanto, se recomienda seguimiento clínico durante los primeros 15 días del tratamiento combinado, con reducción inmediata de la dosis de fenobarbital si se presentan signos de sedación y determinación de los niveles sanguíneos de fenobarbital, si es necesario. Primidón Depakine® aumenta la concentración de primidona con un aumento de sus efectos secundarios (por ejemplo, sedación); estos fenómenos cesan con un tratamiento a largo plazo. Se recomienda monitorización clínica, especialmente al inicio del tratamiento combinado, con ajuste de dosis si es necesario. fenitoína Depakine® reduce la concentración de fenitoína en plasma. Además, Depakine® aumenta la cantidad de fenitoína en forma libre con posible aparición de signos de sobredosis (el ácido valproico sustituye a la fenitoína en su unión a las proteínas plasmáticas y reduce su catabolismo en el hígado). Por lo tanto, se recomienda seguimiento clínico y se deben evaluar las formas libres al determinar los niveles plasmáticos de fenitoína. Carbamazepina El valproato puede potenciar los efectos tóxicos de la carbamazepina. Se recomienda seguimiento clínico, especialmente al inicio del tratamiento combinado y, si es necesario, ajuste de dosis. lamotrigina El valproato puede retardar el metabolismo de lamotrigina y aumentar su vida media de eliminación; las dosis deben ajustarse si es posible (reduciendo la dosis de lamotrigina).
Hay sugerencias, aún en espera de pruebas, de que el riesgo de erupción aumenta cuando se usan lamotrigina y ácido valproico juntos. zidovudina El valproato puede aumentar las concentraciones plasmáticas de zidovudina, lo que produce un aumento de la toxicidad de zidovudina. Los fármacos antiepilépticos con efecto inductor de enzimas (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) reducen la concentración de valproato en el suero. Si se utiliza una terapia combinada, las dosis deben ajustarse según el nivel del fármaco en la sangre.
Por otro lado, la combinación de felbamato y valproato puede aumentar las concentraciones séricas de valproato. Se debe controlar la dosis de valproato.
La mefloquina aumenta el metabolismo del ácido valproico y puede provocar convulsiones. Por lo tanto, durante la terapia combinada, pueden ocurrir ataques epilépticos.
En el caso del uso simultáneo de valproato y medicamentos que se unen estrechamente a las proteínas (aspirina), la concentración de valproato libre en el suero puede aumentar.
Se debe realizar un control cuidadoso del índice de protrombina en caso de uso simultáneo de anticoagulantes dependientes de la vitamina K.
Los niveles séricos de valproato libre pueden aumentar (como resultado de una disminución del metabolismo hepático) cuando se administran concomitantemente con cimetidina o eritromicina. Otros tipos de interacción El valproato generalmente no tiene un efecto inductor de enzimas; como resultado, el valproato no reduce la eficacia de los estroprogestágenos en mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales. instrucciones especiales Advertencias Disfunción hepática: Condiciones de ocurrencia: Hay informes extremadamente raros de casos graves y mortales de enfermedad hepática.
La experiencia en el tratamiento de la epilepsia demuestra que entre los pacientes que reciben terapia anticonvulsivante compleja, un grupo de mayor riesgo incluye bebés y niños menores de 3 años con epilepsia grave, especialmente epilepsia asociada con daño cerebral, retraso mental y/o enfermedades metabólicas congénitas o degenerativas genéticas. origen.
A partir de los 3 años, la frecuencia de tales complicaciones disminuye significativamente y disminuye gradualmente con la edad.
En la gran mayoría de los casos, se observaron reacciones graves en el hígado durante los primeros 6 meses de tratamiento. Posibles signos: El diagnóstico precoz se basa principalmente en el examen clínico.

Síntomas inespecíficos, que suelen aparecer repentinamente, como astenia, anorexia, fatiga extrema, somnolencia, a veces acompañados de vómitos repetidos y dolor abdominal.
Recurrencia de convulsiones en pacientes con epilepsia.

Se recomienda informar al paciente, y si es un niño, también a sus familiares, que si se desarrollan tales síntomas clínicos, debe consultar inmediatamente a un médico y, además del examen clínico, se debe realizar inmediatamente una prueba de función hepática. Detección: Se debe comprobar la función hepática periódicamente antes de iniciar el tratamiento y durante los primeros 6 meses. Entre las pruebas clásicas, las más importantes son las que reflejan la función sintética de proteínas del hígado y especialmente el índice de protrombina. Si se detecta un nivel anormalmente bajo de protrombina, especialmente acompañado de otros datos de laboratorio alterados (una disminución significativa en el nivel de fibrinógeno y factor de coagulación sanguínea, un aumento en el nivel de bilirrubina y transaminasas), se debe suspender el tratamiento con Depakine. Como precaución, suspender el tratamiento con salicilatos si están incluidos en el régimen de tratamiento, ya que comparten las mismas vías metabólicas. Medidas de precaución

Es necesario medir la función hepática antes de iniciar el tratamiento (ver "Contraindicaciones") y periódicamente durante los primeros 6 meses de tratamiento, especialmente en pacientes de riesgo (ver "Advertencias" más arriba).
Cabe destacar que durante el tratamiento con Depakine, al igual que con otros fármacos antiepilépticos, se puede observar un ligero aumento de la cantidad de enzimas hepáticas, especialmente al inicio del tratamiento, de forma aislada y temporal, en ausencia de síntomas clínicos.
En este caso, se recomienda realizar un examen de laboratorio más completo (incluida, en particular, la determinación del índice de protrombina) para, si es necesario, revisar la dosis y repetir las pruebas de acuerdo con los cambios en los parámetros.
Para niños menores de 3 años, se recomienda el uso de Depakine® en monoterapia, pero antes de comenzar el tratamiento, se deben sopesar los posibles beneficios del tratamiento con Depakine frente al riesgo de desarrollar enfermedad hepática o pancreatitis (ver Advertencias más arriba).
Antes de comenzar la terapia o la cirugía, en caso de hematomas o sangrado espontáneos, se recomienda realizar un análisis de sangre (determinar el recuento sanguíneo, incluido el recuento de plaquetas, el tiempo de sangrado y las pruebas de coagulación).
En pacientes con insuficiencia renal, puede ser necesario reducir la dosis. Debido a que el control de las concentraciones plasmáticas 8 puede ser engañoso, la dosis debe ajustarse de acuerdo con el control clínico (ver Farmacocinética).
Aunque se ha observado muy raramente disfunción del sistema inmunológico durante el tratamiento con Depakine®, el beneficio potencial de Depakine® debe compararse con el riesgo potencial al prescribir el medicamento a pacientes que padecen lupus eritematoso sistémico.
En el dolor abdominal agudo, se recomienda comprobar los niveles de amilasa sérica antes de la cirugía, ya que se han informado casos raros de pancreatitis.
Si se sospecha una deficiencia de las enzimas del ciclo de la carbamida, se deben realizar estudios metabólicos antes de iniciar el tratamiento, debido al riesgo de hiperamonemia durante el tratamiento con valproato.

Sobredosis Las manifestaciones clínicas de una sobredosis masiva aguda suelen presentarse en forma de coma con hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis y depresión respiratoria.
Sin embargo, pueden ocurrir una variedad de síntomas y se han descrito convulsiones a concentraciones muy altas del fármaco en la sangre.
La atención de emergencia por sobredosis en un hospital debe ser sintomática: lavado gástrico, que es efectivo dentro de 10 a 12 horas después de tomar el medicamento, monitoreo constante del estado de los sistemas cardiovascular y respiratorio. En casos muy graves, puede ser necesaria diálisis o transfusiones de sangre.
Sólo hay un informe sobre el uso exitoso de naloxona.
Las sobredosis muy altas pueden ser mortales, pero el pronóstico suele ser bueno. Forma de liberación En una caja de cartón se coloca un frasco de vidrio oscuro que contiene 150 ml de solución, junto con una cuchara dosificadora e instrucciones de uso. Condiciones de almacenaje El medicamento debe almacenarse a una temperatura inferior a 25°C, en un lugar protegido de la luz solar directa.
Mantener fuera del alcance de los niños Consumir preferentemente antes del 3 años
No tome el medicamento después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete. Condiciones de dispensación en farmacias. Por prescripción médica Nombre y dirección del fabricante.
Industrias Sanofi Winthrop - 82 Avenue Raspail, 94255, Gentilly, Francia Enviar quejas de los consumidores a la dirección de la oficina de representación en Rusia.:
Moscú, 107045, último carril 23, edificio 3,

Forma de dosificación

Jarabe 5 g/100 ml, 150 ml

Compuesto

100 ml de almíbar contienen

Substancia activa: ácido valproico 5 g (en forma de valproato de sodio 5,764 g).

excipientes: hidróxido de sodio, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, solución de sacarosa al 67% en términos de producto seco, solución de sorbitol al 70% (cristalizante), glicerina, aroma artificial - cereza, ácido clorhídrico concentrado o solución concentrada de hidróxido de sodio, agua purificada.

Descripción

Líquido almibarado transparente de color amarillo pálido con olor a cereza.

Grupo farmacoterapéutico

Fármacos antiepilépticos. Derivados de ácidos grasos.

Ácido valproico. Código ATX N03A G01

Propiedades farmacológicas

Farmacocinética

Diversos estudios farmacocinéticos realizados con valproato,

mostró que:

La biodisponibilidad en sangre tras la administración oral es cercana al 100%

El volumen de distribución se limita principalmente a la sangre y al líquido extracelular de intercambio rápido. El valproato penetra

líquido cefalorraquídeo y tejido cerebral

La vida media es de 15 a 17 horas.

Para proporcionar un efecto terapéutico, es suficiente una concentración sérica mínima de 40-50 mg/l, con un amplio rango de 40 mg/l a 100 mg/l. Si son necesarias concentraciones plasmáticas más altas, el beneficio esperado debe sopesarse frente al riesgo de reacciones adversas, en particular las relacionadas con la dosis. Sin embargo, niveles superiores a 150 mg/l requieren una reducción de la dosis.

La concentración plasmática de la etapa de saturación se alcanza después de 3-4 días.

El valproato se une muy bien a las proteínas plasmáticas; La unión a proteínas depende de la dosis y es saturable.

El valproato se excreta principalmente en la orina después del metabolismo mediante conjugación glucurónica y betaoxidación.

El valproato se puede dializar; sin embargo, la hemodiálisis sólo es eficaz en la fracción libre de valproato en la sangre (aproximadamente el 10%).

El valproato no induce enzimas del sistema metabólico del citocromo P450; a diferencia de la mayoría de los demás fármacos antiepilépticos, no acelera ni su propia degradación ni la de otras sustancias como los estrógenos, los progestágenos y los anticoagulantes orales.

Farmacodinamia

El valproato tiene un efecto farmacológico principalmente sobre el sistema nervioso central. El efecto anticonvulsivo del fármaco se manifiesta en varios tipos de convulsiones en animales y epilepsia en humanos.

Los estudios experimentales y clínicos del valproato indican dos tipos de efectos anticonvulsivos.

El primer tipo es un efecto farmacológico directo asociado con las concentraciones de valproato en el plasma sanguíneo y el tejido cerebral. El segundo tipo de acción es indirecto y probablemente esté asociado con metabolitos de valproato ubicados en el tejido cerebral, o con cambios en los neurotransmisores o efectos directos sobre la membrana. La hipótesis más aceptada se relaciona con los niveles de ácido gamma-aminobutírico (GABA), que aumentan después de la administración de valproato.

El valproato reduce la duración de la fase intermedia del sueño al tiempo que aumenta la fase del sueño de ondas lentas.

Indicaciones para el uso

Para adultos y niños

En monoterapia o en combinación con otro tratamiento antiepiléptico:

Tratamiento de las crisis clónicas, tónicas, tónico-clónicas, ausencias, mioclónicas y atónicas y del síndrome de Lennox-Gastaut.

Tratamiento de la epilepsia focal: crisis focales con o sin generalización secundaria.

Para niños

Prevención de la recurrencia de las convulsiones después de una o más convulsiones febriles que cumplen los criterios de convulsiones febriles complicadas cuando la profilaxis intermitente con benzodiazepinas es ineficaz.

Modo de empleo y dosis.

Dosis

Dosis diaria promedio:

Para bebés y niños pequeños: 30 mg/kg (se debe preferir jarabe, solución oral o gránulos de liberación prolongada)

Para adolescentes y adultos: 20-30 mg/kg (se deben preferir tabletas, tabletas de liberación prolongada o gránulos de liberación prolongada).

El medicamento debe prescribirse en miligramos.

El frasco de jarabe está equipado con una jeringa de dosificación oral insertada en la tapa adaptadora.

Método de administración

Para administración oral.

Administrar el jarabe utilizando la jeringa oral incluida en la caja (con émbolo blanco).

Es recomendable tomar la dosis diaria con las comidas:

Dividido en 2 dosis para pacientes menores de 1 año.

Dividido en 3 dosis para pacientes mayores de 1 año.

Inicio del tratamiento

Para los pacientes en tratamiento y que toman otros fármacos antiepilépticos, el valproato de sodio se inicia gradualmente hasta alcanzar la dosis óptima después de aproximadamente 2 semanas y luego, si es necesario, se reduce el tratamiento combinado dependiendo de la eficacia del tratamiento.

Para los pacientes que no toman otros fármacos antiepilépticos, se recomienda aumentar la dosis por etapas, cada 2-3 días, de modo que después de aproximadamente una semana se alcance la dosis óptima.

Si es necesario, se debe iniciar gradualmente el tratamiento combinado con otros fármacos antiepilépticos (ver sección “Interacciones farmacológicas”).

Contraindicaciones

Historia de hipersensibilidad al valproato, divalproato, valpromida o cualquiera de los componentes del fármaco.

Hepatitis aguda

Hepatitis crónica

Antecedentes personales o familiares de hepatitis grave, especialmente asociada con drogas.

Porfiria hepática

Trastornos mitocondriales causados por mutaciones en el gen que codifica la enzima polimerasa mitocondrial

Combinación con mefloquina o hierba de San Juan (ver "Interacciones medicamentosas")

Interacciones con la drogas

Combinaciones contraindicadas En combinación con mefloquina

El riesgo de ataques epilépticos en pacientes con epilepsia debido al aumento del metabolismo del ácido valproico y al efecto convulsivo de la mefloquina.

En combinación con la hierba de San Juan.

Riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y disminución de la eficacia del anticonvulsivo.

lamotrigina

Existe un mayor riesgo de desarrollar reacciones cutáneas graves (síndrome de Lyell). Además, es posible aumentar la concentración plasmática de lamotrigina, porque El valproato de sodio ralentiza el metabolismo de este último en el hígado. Si es necesario el tratamiento con esta combinación, se requiere un seguimiento clínico estricto.

Combinaciones que requieren precauciones durante su uso.

Aztreonam, imipenem, meropenem

Existe el riesgo de desarrollar convulsiones como resultado de una disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. Se recomienda la observación clínica y la determinación de las concentraciones plasmáticas; puede ser necesario ajustar la dosis del anticonvulsivo durante el tratamiento con el agente antiinfeccioso y después de su interrupción.

Carbamazepina

Hay un aumento de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de la carbamazepina con signos de sobredosis y una disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico como resultado del aumento del metabolismo hepático de la carbamazepina. Se recomienda observación clínica, determinación de concentraciones plasmáticas y ajuste de dosis de ambos anticonvulsivos.

Felbamato

Existe un aumento de las concentraciones séricas de ácido valproico con riesgo de sobredosis. Se recomienda la monitorización clínica y de laboratorio y el posible ajuste de la dosis de valproato durante el tratamiento con felbamato y después de su interrupción.

Fenobarbital, primidona

Muy a menudo, los niños experimentan un aumento de las concentraciones plasmáticas de fenobarbital y primidona con síntomas de sobredosis debido a la supresión del metabolismo hepático. También se produce una disminución de la concentración plasmática de ácido valproico, provocada por un aumento de su metabolismo hepático bajo la influencia del fenobarbital o la primidona.

Se requiere vigilancia clínica durante los primeros 15 días del tratamiento combinado, con reducción inmediata de las dosis de fenobarbital o primidona si se desarrolla sedación; y se deben controlar las concentraciones plasmáticas de ambos anticonvulsivos.

Fenitoína (y, por extrapolación, fosfenitoína)

Hay un cambio en las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Además, existe el riesgo de una disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico debido al aumento del metabolismo hepático bajo la influencia de la fenitoína. Es necesaria la monitorización clínica, la determinación de las concentraciones plasmáticas y, posiblemente, el ajuste de la dosis de ambos anticonvulsivos.

topiramato

Existe riesgo de hiperamonemia o encefalopatía, generalmente asociada con ácido valproico, cuando se administra concomitantemente con topiramato. Es necesario un mayor control clínico y de laboratorio al inicio del tratamiento y en caso de síntomas que indiquen este efecto.

Rifampicina

La rifampicina puede disminuir los niveles sanguíneos de ácido valproico, lo que resulta en una falta de efecto terapéutico. Por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando se coadministra con rifampicina.

zidovudina

Existe el riesgo de un aumento de las reacciones adversas a la zidovudina, en particular efectos hematológicos, debido a una disminución del metabolismo bajo la influencia del ácido valproico. Es necesaria una monitorización clínica y de laboratorio periódica. Se deben controlar los recuentos sanguíneos para detectar anemia en los primeros dos meses de uso de la combinación.

Combinaciones a considerar

Nimodipino (para administración oral y, por extrapolación, parenteral)

Existe el riesgo de aumentar el efecto hipotensor de la nimodipina debido a un aumento de su concentración plasmática (el ácido valproico inhibe su metabolismo).

Otras interacciones

Anticonceptivos orales

El valproato no tiene actividad inductora de enzimas y, por lo tanto, no reduce la eficacia de la anticoncepción hormonal de estrógeno-progestágeno.

instrucciones especiales

Advertencia:

Para adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas.

El valproato no debe prescribirse a niñas adolescentes, mujeres en edad fértil ni mujeres embarazadas debido a su alta teratogenicidad, a menos que los tratamientos alternativos sean ineficaces o mal tolerados por el paciente. Los beneficios y riesgos deben reconsiderarse cuidadosamente durante el tratamiento de pacientes durante la pubertad y con urgencia si una mujer en edad fértil sometida a tratamiento con Depakine planea quedar embarazada o ya ha quedado embarazada.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y deben ser informadas sobre los riesgos y beneficios del uso de Depakine ® durante el embarazo.

Al prescribir un medicamento, el médico tratante debe asegurarse de que el paciente reciba información completa sobre los riesgos. Los pacientes deben recibir materiales adecuados, como folletos de información para el paciente, para obtener información completa sobre los riesgos.

Antes de iniciar el tratamiento, el médico tratante debe asegurarse de que el paciente haya completado y firmado correctamente el formulario de acuerdo de tratamiento.

El médico que prescribe el medicamento (médico que prescribe) debe asegurarse de que el paciente comprende:

Naturaleza y magnitud de los riesgos de la exposición al valproato durante el embarazo, particularmente teratogenicidad y trastornos neurológicos.

La necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

La necesidad de una revisión periódica del plan de tratamiento.

La necesidad de una consulta urgente con un médico en caso de embarazo planificado o posible embarazo.

Las mujeres que planean un embarazo deben hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción, si es posible. El tratamiento con valproato sólo debe continuarse después de una reevaluación de los beneficios y riesgos del tratamiento del paciente por parte de un médico con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

En casos raros, la administración de un fármaco antiepiléptico puede ir acompañada de un aumento del número de ataques epilépticos o de la aparición de un nuevo tipo de ataque epiléptico en los pacientes, independientemente de las fluctuaciones espontáneas observadas en algunos tipos de epilepsia. Con respecto al valproato, modifica principalmente el tratamiento antiepiléptico concomitante o las interacciones farmacocinéticas (ver Interacciones farmacológicas), la toxicidad (enfermedad hepática o encefalopatía; ver Precauciones y efectos adversos) o la sobredosis. Debido a que este fármaco se metaboliza en ácido valproico, no debe combinarse con otros fármacos que sufran la misma transformación para evitar una sobredosis de ácido valproico (por ejemplo: divalproato, valpromida).

Precauciones de uso

Antes de iniciar el tratamiento, se deben comprobar las pruebas de función hepática (ver "Contraindicaciones"), y esto se debe realizar periódicamente durante los primeros seis meses, especialmente en pacientes de riesgo (ver "Instrucciones especiales").

Cabe destacar que se puede observar un aumento moderado, aislado y transitorio de los niveles de transaminasas, como ocurre con el uso de la mayoría de fármacos antiepilépticos, sin ningún signo clínico, especialmente al inicio del tratamiento.

Si esto ocurre, se recomienda realizar pruebas de laboratorio más completas (especialmente tiempo de protrombina). Si es necesario, también se deben reevaluar las dosis y repetir los estudios en función de los cambios en los parámetros.

Para niños menores de tres años, se recomienda el uso de valproato solo como monoterapia, después de sopesar el beneficio terapéutico con el riesgo de desarrollar enfermedad hepática y pancreatitis en pacientes de este grupo de edad (consulte "Instrucciones especiales").

Antes de iniciar el tratamiento, así como antes de la cirugía y en caso de hematoma o sangrado espontáneo, se recomienda realizar análisis de sangre (hemograma completo, incluyendo determinación del recuento de plaquetas, tiempo de sangrado y parámetros de coagulación)

(ver "Efectos secundarios").

En niños, se debe evitar la administración simultánea de derivados de salicilato debido al mayor riesgo de hepatotoxicidad (ver "Instrucciones especiales") y al riesgo de hemorragia.

En pacientes con insuficiencia renal, se debe considerar un aumento de las concentraciones circulantes de ácido valproico en sangre y reducir la dosis en consecuencia.

Para niños con antecedentes de trastornos hepáticos o gastrointestinales inexplicables (pérdida de apetito, vómitos, episodios agudos de citólisis), episodios de letargo o coma, retraso mental o antecedentes familiares de muerte neonatal o infantil, hasta Al iniciar el tratamiento con cualquier valproato, se deben realizar pruebas metabólicas, especialmente niveles de amoníaco en sangre en ayunas y posprandial.

Aunque se ha establecido que este fármaco en casos excepcionales sólo provoca trastornos inmunológicos, es necesario sopesar la relación beneficio-riesgo en relación con los pacientes que padecen lupus eritematoso sistémico.

Antes de iniciar el tratamiento se debe concienciar al paciente del riesgo de aumento de peso y de las medidas adecuadas, principalmente de carácter dietético, que debe tomar para minimizar este efecto.

Durante todo el tratamiento con Depakin® no se recomienda consumir alcohol.

Embarazo y lactancia Fertilidad

Se han informado amenorrea, síndrome de ovario poliquístico y niveles elevados de testosterona en mujeres que usan valproato. Hay sugerencias de que el valproato puede afectar la espermatogénesis (especialmente al reducir la motilidad de los espermatozoides). Las consecuencias de tal observación siguen siendo desconocidas. Los resultados observacionales mostraron la reversibilidad de este fenómeno después de la interrupción del tratamiento.

El embarazo

Depakine ® no debe prescribirse a niñas adolescentes, mujeres embarazadas y mujeres en edad fértil a menos que sea absolutamente necesario (por ejemplo, si los tratamientos alternativos son ineficaces o mal tolerados por los pacientes).

Durante el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables. Las mujeres que planean un embarazo deben hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción, si es posible.

Riesgos asociados al uso de valproato durante el embarazo

Tanto la monoterapia con ácido valproico como la terapia combinada que contiene ácido valproico se asocian con resultados adversos del embarazo. Se ha informado que la terapia antiepiléptica combinada que contiene ácido valproico se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas durante el embarazo en comparación con la monoterapia con ácido valproico. Defectos congénitos.

Los datos obtenidos de un metanálisis mostraron que el 10,73% de los hijos de mujeres epilépticas tratadas con monoterapia con valproato durante el embarazo padecían una malformación congénita. Este es un riesgo mayor de defectos congénitos importantes que para la población general, para la cual el riesgo es de alrededor del 2-3%. El riesgo depende de la dosis, pero no se ha establecido ninguna dosis umbral por debajo de la cual exista riesgo.

Las malformaciones más comúnmente observadas son defectos en el cierre del tubo neural (aproximadamente 2 a 3%), patologías en el área facial, labio y paladar hendido congénitos, craneoestenosis, defectos cardíacos, hipospadias, defectos en el desarrollo de los sistemas renal y genitourinario, defectos en el desarrollo de las extremidades (incluida la aplasia bilateral del radio), así como otras anomalías asociadas con diversos sistemas del cuerpo. Alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso.

Los estudios han demostrado que la exposición al valproato aumenta el riesgo prenatal de trastornos del desarrollo neurológico en recién nacidos de madres que toman valproato durante el embarazo. El posible riesgo depende de la dosis, pero a partir de los datos disponibles no se puede establecer una dosis umbral por debajo de la cual no existe riesgo. El período de riesgo puede incluir todo el embarazo. Los estudios de niños en edad preescolar nacidos de madres que toman valproato han demostrado que entre el 30% y el 40% de los niños tienen retrasos tempranos en el desarrollo (desarrollo del habla, coeficiente intelectual, habilidades del lenguaje, problemas de memoria y, posteriormente, caminar).

El cociente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (6 años) con antecedentes de exposición intrauterina al valproato tuvo un promedio de 7 a 10 puntos menor que en niños expuestos a otros fármacos antiepilépticos, y es posible que el CI materno no influya en el CI de los niños.

Si una mujer está planeando un embarazo o está embarazada:

Se debe reconsiderar el tratamiento con valproato.

Si es posible, cambie a un tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción.

No se debe suspender el tratamiento con valproato sin reevaluar los beneficios y riesgos para el paciente con la asistencia de un médico con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. Durante el embarazo, las convulsiones tónico-clónicas maternas y el estado epiléptico con hipoxia pueden tener consecuencias graves e incluso mortales para la madre y el feto.

Al planificar un embarazo, se deben completar todas las etapas para considerar otras opciones de tratamiento.

Si no se puede evitar el uso de valproato de sodio (no hay otras alternativas):

Utilice la dosis efectiva más baja (evitando dosis superiores a 1000 mg/día) y divida la dosis diaria de valproato en varias tomas.

pequeñas dosis para tomar a lo largo del día. El uso de una formulación de liberación prolongada puede ser preferible a otras combinaciones de tratamientos para evitar concentraciones plasmáticas máximas elevadas.

Se debe agregar ácido fólico al tratamiento antiepiléptico antes del embarazo, lo que puede reducir el riesgo de defectos en el cierre del tubo neural comunes a todos los embarazos. Sin embargo, los datos disponibles no sugieren que prevenga las malformaciones resultantes de la exposición al valproato.

Realizar un seguimiento prenatal especial constante para identificar posibles defectos en la formación del tubo neural u otras malformaciones del feto.

Antes del parto, la madre debe realizarse pruebas de coagulación, incluidos niveles de plaquetas, fibrinógeno y tiempo de coagulación (tiempo de tromboplastina parcial activada: aPTT).

El desarrollo de casos aislados de hemorragia.

síndrome en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico se asocia con hipofibrinogenemia y puede deberse a una disminución de los factores de coagulación sanguínea. También se ha informado de afibrinogenemia mortal. Este síndrome hemorrágico debe distinguirse de la deficiencia de vitamina K causada por el fenobarbital y otros inductores de las enzimas hepáticas microsomales. Los resultados normales de las pruebas de hemostasia materna no excluyen los trastornos de la hemostasia en los recién nacidos. Por lo tanto, en los recién nacidos de madres que reciben valproato, es necesario determinar el número de plaquetas en la sangre, la concentración plasmática de fibrinógeno, los factores de coagulación y el coagulograma.

Se han notificado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.

Se han notificado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.

El síndrome de abstinencia (en particular, agitación, irritabilidad, hiperexcitabilidad, nerviosismo, hipercinesia, alteración del tono, temblores, convulsiones, trastornos alimentarios) puede ocurrir en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el tercer trimestre del embarazo.

Periodo de lactancia

La excreción de valproato del organismo a través de la leche materna es baja (del 1 al 10% del contenido plasmático). Sin embargo, se han identificado anomalías hematológicas en recién nacidos/lactantes lactantes de mujeres tratadas con valproato. Se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender/abstenerse del tratamiento con Depakin, teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer. un vehículo o mecanismos potencialmente peligrosos.

Es necesario llamar la atención de los pacientes, en particular de aquellos que conducen vehículos o manejan maquinaria, sobre el riesgo de desarrollar somnolencia, especialmente en casos de politerapia anticonvulsivante o tomando el medicamento simultáneamente con otros medicamentos que pueden aumentar la somnolencia.

Sobredosis

Síntomas: El cuadro clínico de la intoxicación aguda masiva suele incluir un coma silencioso (que puede ser más o menos profundo) con hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, disminución de la autonomía respiratoria y acidosis metabólica.

Se han descrito pocos casos de hipertensión intracraneal asociada a edema cerebral.

Tratamiento: medidas tomadas en el hospital: lavado gástrico si es necesario, mantenimiento de una diuresis eficaz, seguimiento del estado de los sistemas cardiovascular y respiratorio. En casos muy graves, si es necesario, se puede realizar una purificación de sangre extrarrenal (diálisis). Por lo general, el pronóstico de este tipo de intoxicación es favorable. Sin embargo, se han reportado varias muertes.

Duración

Después de abrir el frasco – 1 mes.

No utilizar después de la fecha de vencimiento.

Condiciones de dispensación en farmacias.

Con receta

Fabricante

Fabricación de líquidos Uniter, Francia

Dirección de la ubicación: 1-3, allee de la Neste Z.I. d'En Sigal, 31770 Colomiers, Francia

Jarabe - 100 ml:

Substancia activa: valproato de sodio - 5,764 g;
excipientes: parahidroxibenzoato de metilo - 0,1 g; parahidroxibenzoato de propilo - 0,02 g; sacarosa (solución al 67%, calculada como materia seca) - 60 g; sorbitol 70% (cristalizante) - 15 g; glicerol - 15 g; sabor a cereza artificial - 0,03 g; ácido clorhídrico concentrado o solución concentrada de hidróxido de sodio - c.s.p. hasta pH = 7,3–7,7; agua purificada - c.s.p. hasta 100 ml.

Jarabe, 57,64 mg/ml. 150 ml en un frasco de vidrio oscuro con tapón de rosca con precinto de seguridad. 1 fl. junto con una jeringa dosificadora se colocan en una caja de cartón.

Descripción de la forma farmacéutica.

Líquido almibarado transparente de color amarillo claro con olor a huesos de cereza.

efecto farmacológico

Antiepiléptico, anticonvulsivo, normotímico.

Farmacocinética

Absorción. La biodisponibilidad del ácido valproico cuando se toma por vía oral es cercana al 100%. La ingesta de alimentos no afecta el perfil farmacocinético del fármaco.

Con un ciclo de toma del medicamento, la Css de ácido valproico en el suero sanguíneo se logra en 3 a 14 días.

Las concentraciones séricas de ácido valproico de 40 a 100 mg/l (300 a 700 µmol/l) suelen ser eficaces (determinadas antes de tomar la primera dosis del fármaco durante el día). Con concentraciones séricas de ácido valproico superiores a 100 mg/l, se espera un aumento de los efectos secundarios, incluido el desarrollo de intoxicación.

Distribución. El Vd depende de la edad y suele ser de 0,13 a 0,23 l/kg o, en los jóvenes, de 0,13 a 0,19 l/kg.

La unión del ácido valproico a las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) es alta (90-95%), dependiente de la dosis y saturable.

En pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal y hepática, la conexión con las proteínas del plasma sanguíneo disminuye. En la insuficiencia renal grave, la concentración de la fracción libre (terapéuticamente activa) del ácido valproico puede aumentar hasta 8,5 a 20%. Con hipoproteinemia, la concentración total de ácido valproico (libre + fracción unida a proteínas plasmáticas) puede no cambiar, pero puede disminuir debido a un aumento en el metabolismo de la fracción libre (no unida a proteínas plasmáticas) de ácido valproico.

El ácido valproico penetra en el líquido cefalorraquídeo y en el cerebro. La concentración de ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo es el 10% de la concentración correspondiente en el suero sanguíneo, es decir cercano a la concentración de la fracción libre de ácido valproico en el suero sanguíneo.

El ácido valproico pasa a la leche materna de las madres lactantes. Cuando se alcanza el Css de ácido valproico en el suero sanguíneo, su concentración en la leche materna es hasta el 10% de su concentración en el suero sanguíneo.

Metabolismo. El ácido valproico se metaboliza en el hígado mediante glucuronidación, así como por oxidación beta, omega y omega1. Se han identificado más de 20 metabolitos; los metabolitos después de la oxidación omega tienen un efecto hepatotóxico.

El ácido valproico no tiene un efecto inductor sobre las enzimas que forman parte del sistema metabólico del citocromo P450. A diferencia de la mayoría de los demás fármacos antiepilépticos, el ácido valproico no afecta la tasa de su propio metabolismo ni el metabolismo de los estrógenos, progestágenos y anticoagulantes indirectos.

Excreción. El ácido valproico se excreta principalmente por los riñones después de la conjugación con el ácido glucurónico y la beta-oxidación.

Cuando el ácido valproico se utiliza en monoterapia, su T1/2 es de 12 a 17 horas. Cuando se combina con fármacos antiepilépticos que inducen enzimas hepáticas microsomales (como primidona, fenitoína, fenobarbital y carbamazepina), aumenta el aclaramiento plasmático del ácido valproico y T1 /2 disminuye, el grado de su cambio depende del grado de inducción de las enzimas hepáticas microsomales por otros fármacos antiepilépticos. En recién nacidos y niños de hasta 18 meses, la T1/2 del plasma varía de 10 a 67 horas, la T1/2 más larga se observó inmediatamente después del nacimiento. La T1/2 en niños mayores de 2 meses es similar a la de los adultos.

En pacientes con enfermedades hepáticas, aumenta la T1/2 del ácido valproico.

En caso de sobredosis se observó un aumento de T1/2 hasta las 30 horas. Sólo la fracción libre de ácido valproico en la sangre (5-10%) está sujeta a hemodiálisis.

Características de la farmacocinética durante el embarazo. Con un aumento del Vd de ácido valproico en el tercer trimestre del embarazo, aumenta su aclaramiento renal y hepático. En este caso, a pesar de tomar el medicamento en una dosis constante, es posible una disminución de las concentraciones séricas de ácido valproico. Además, durante el embarazo, la conexión del ácido valproico con las proteínas del plasma sanguíneo puede cambiar, lo que puede provocar un aumento en el contenido de la fracción libre (terapéuticamente activa) del ácido valproico en el suero sanguíneo.

Farmacodinamia

Medicamento antiepiléptico que tiene un efecto sedante y relajante muscular central. Muestra actividad antiepiléptica en varios tipos de epilepsia.

El principal mecanismo de su acción parece estar asociado al efecto del ácido valproico sobre el sistema GABAérgico: aumenta el contenido de GABA en el sistema nervioso central y activa la transmisión GABAérgica.

Indicaciones de uso Depakine

Tratamiento en monoterapia o combinado (con otros fármacos antiepilépticos) de las siguientes enfermedades y afecciones en adultos y niños

Adultos y niños:

crisis epilépticas generalizadas (clónicas, tónicas, tónico-clónicas, ausencias, mioclónicas, atónicas; síndrome de Lennox-Gastaut);
crisis epilépticas parciales (crisis parciales con o sin generalización secundaria).

Los niños, además

prevención de la recurrencia de convulsiones febriles en presencia de antecedentes de uno o más episodios de convulsiones causadas por fiebre, si la prevención con derivados de benzodiazepinas es ineficaz.

Contraindicaciones para el uso de Depakine.

hipersensibilidad al valproato de sodio, ácido valproico, valproato semisódico, valpromida o cualquiera de los componentes del fármaco;
hepatitis aguda;
hepatitis crónica;
enfermedad hepática grave (especialmente hepatitis inducida por fármacos) en la historia del paciente y/o de sus parientes consanguíneos cercanos;
daño hepático severo con resultado fatal cuando se usa ácido valproico en parientes consanguíneos cercanos del paciente;
disfunción grave del hígado o páncreas;
porfiria hepática;
enfermedades mitocondriales establecidas causadas por mutaciones en el gen nuclear que codifica la enzima mitocondrial γ-polimerasa (POLG), como el síndrome de Alpers-Huttenlocher, y enfermedades sospechadas por defectos (POLG), en niños menores de 2 años;
pacientes con trastornos establecidos del ciclo de la carbamida (ciclo de la urea);
diátesis hemorrágica, trombocitopenia;
combinación con mefloquina;
combinación con preparaciones de hierba de San Juan;
deficiencia de sacarasa/isomaltasa, intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa, porque el medicamento contiene sacarosa y sorbitol.

Con precaución: antecedentes de enfermedades del hígado y del páncreas; el embarazo; enzimopatías congénitas; inhibición de la hematopoyesis de la médula ósea (leucopenia, trombocitopenia, anemia); insuficiencia renal (se requiere ajuste de dosis); hipoproteinemia; uso simultáneo de varios anticonvulsivos (debido a un mayor riesgo de daño hepático); uso simultáneo de medicamentos que provocan convulsiones o reducen el umbral convulsivo, como antidepresivos tricíclicos, ISRS, derivados de fenotiazina, derivados de butirofenona, cloroquina, bupropión, tramadol (riesgo de provocar convulsiones); uso simultáneo de antipsicóticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos, benzodiazepinas (posibilidad de potenciar sus efectos); uso simultáneo de fenobarbital, primidona, fenitoína, lamotrigina, zidovudina, felbamato, ácido acetilsalicílico, anticoagulantes indirectos, cimetidina, eritromicina, carbapenémicos, rifampicina, nimodipina, rufinamida (especialmente en niños); inhibidores de la proteasa (lopinavir, ritonavir), colestiramina (debido a la interacción farmacocinética a nivel del metabolismo o a nivel de comunicación con las proteínas plasmáticas, es posible que se produzcan cambios en las concentraciones plasmáticas de cualquiera de los fármacos y/o del ácido valproico; el uso simultáneo de carbamazepina (riesgo de potenciación de los efectos tóxicos de la carbamazepina y disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico); uso concomitante de topiramato o acetazolamida (riesgo de encefalopatía); pacientes con deficiencia existente de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) tipo II (mayor riesgo de rabdomiólisis al tomar ácido valproico ); niños menores de 3 años.

Uso de Depakin durante el embarazo y los niños.

Riesgo asociado al desarrollo de crisis epilépticas durante el embarazo. Durante el embarazo, el desarrollo de crisis epilépticas tónico-clónicas generalizadas, estado epiléptico con desarrollo de hipoxia, puede suponer un riesgo particular tanto para la madre como para el feto, debido a la posibilidad de muerte.

Riesgo asociado al uso del jarabe Depakine® durante el embarazo. Los estudios experimentales de toxicidad reproductiva realizados en ratones, ratas y conejos han demostrado que el ácido valproico es teratogénico.

Malformaciones congénitas. Los datos clínicos disponibles han demostrado una mayor incidencia de malformaciones menores y graves, en particular defectos del tubo neural, deformidades craneofaciales, malformaciones de las extremidades y del CVS, hipospadias y malformaciones múltiples que afectan a diferentes sistemas orgánicos, en niños nacidos de madres que tomaron ácido valproico durante el embarazo, en comparación con con su frecuencia al tomar otros fármacos antiepilépticos durante el embarazo. Así, el riesgo de malformaciones congénitas en niños nacidos de madres con epilepsia que recibieron monoterapia con ácido valproico durante el embarazo fue de aproximadamente 1,5; 2.3; 2,3 y 3,7 veces mayor en comparación con la monoterapia con fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y lamotrigina, respectivamente.

Los datos de un metanálisis que incluyó estudios de registro y de cohortes mostraron que la incidencia de malformaciones congénitas en niños nacidos de madres con epilepsia que recibieron monoterapia con ácido valproico durante el embarazo fue del 10,73% (IC 95%: 8,16-13,29). Este riesgo es mayor que el riesgo del 2 al 3% de malformaciones congénitas mayores en la población general. Este riesgo depende de la dosis, pero no es posible establecer una dosis umbral por debajo de la cual no exista dicho riesgo.

Trastornos del desarrollo físico y mental. Se ha demostrado que la exposición prenatal al ácido valproico puede tener efectos adversos en el desarrollo físico y mental de los niños expuestos. Este riesgo parece depender de la dosis, pero no es posible establecer una dosis umbral por debajo de la cual no exista tal riesgo. No se ha establecido el período gestacional exacto para el riesgo de desarrollar estos efectos, y el riesgo es posible durante todo el embarazo. Los estudios de niños en edad preescolar expuestos en el útero al ácido valproico han demostrado que hasta entre el 30% y el 40% de estos niños tenían retrasos tempranos en el desarrollo (como retrasos en la marcha y el desarrollo del habla), así como capacidades intelectuales más bajas, habilidades lingüísticas deficientes (autocontrol). habla) y comprensión del habla) y problemas de memoria.

Las puntuaciones del cociente intelectual (CI) medidas en niños de 6 años de edad con antecedentes de exposición prenatal al ácido valproico fueron en promedio de 7 a 10 puntos más bajas que en los niños expuestos prenatalmente a otros fármacos antiepilépticos. Aunque no se puede descartar el papel de otros factores que podrían afectar negativamente el desarrollo intelectual de los niños expuestos al ácido valproico en el útero, está claro que en estos niños el riesgo de deterioro intelectual puede ser independiente del coeficiente intelectual materno. Los datos sobre los resultados a largo plazo son limitados. Existe evidencia de que los niños expuestos al ácido valproico en el útero tienen un mayor riesgo de desarrollar un espectro de trastornos de autismo (aproximadamente 3 a 5 veces mayor riesgo), incluido el autismo infantil. La evidencia limitada sugiere que los niños expuestos al ácido valproico en el útero tienen más probabilidades de desarrollar un trastorno por déficit de atención con hiperactividad. La monoterapia con ácido valproico y la terapia combinada que contiene ácido valproico se asocian con resultados adversos en el embarazo, pero se ha informado que la terapia antiepiléptica combinada que contiene ácido valproico se asocia con un mayor riesgo de resultados adversos en el embarazo en comparación con la monoterapia con ácido valproico (es decir, riesgo de desarrollo de trastornos fetales). es menor cuando el ácido valproico se utiliza en monoterapia).

Los factores de riesgo de malformaciones fetales son una dosis superior a 1.000 mg/día (sin embargo, una dosis menor no elimina este riesgo) y la combinación de ácido valproico con otros anticonvulsivos.

En relación con lo anterior, el medicamento Depakine® jarabe no debe usarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil a menos que sea absolutamente necesario, es decir, su uso es posible en situaciones en las que otros fármacos antiepilépticos son ineficaces o el paciente no los tolera.

La cuestión de la necesidad de usar el medicamento Depakine® jarabe o la posibilidad de rechazar su uso debe resolverse antes de comenzar a usar el medicamento o revisarse si una mujer que toma el medicamento Depakine® jarabe planea quedar embarazada.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con jarabe Depakine®. Las mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre los riesgos y beneficios del uso de ácido valproico durante el embarazo.

Si una mujer con epilepsia planea quedar embarazada o se le diagnostica un embarazo, se debe reevaluar la necesidad de tratamiento con ácido valproico. La cuestión de continuar el tratamiento con ácido valproico o suspenderlo se decide después de reevaluar la relación beneficio-riesgo. Si, tras reevaluar el equilibrio beneficio-riesgo, aún se debe continuar el tratamiento con Depakine® jarabe durante el embarazo, se recomienda utilizarlo en la dosis diaria mínima eficaz, dividida en varias tomas. Cabe señalar que durante el embarazo, el uso de formas farmacéuticas de liberación prolongada del medicamento es más preferible que otras formas farmacéuticas. Si es posible, incluso antes del embarazo, también se debe empezar a tomar ácido fólico (a una dosis de 5 mg/día), porque El ácido fólico puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural. Sin embargo, los datos disponibles actualmente no avalan su efecto preventivo frente a las malformaciones congénitas provocadas por el ácido valproico. Se deben realizar diagnósticos prenatales especiales de forma continua (incluso en el tercer trimestre del embarazo) para identificar posibles defectos en la formación del tubo neural u otras malformaciones del feto, incluida una ecografía detallada.

Antes del parto. Antes del parto, la madre debe someterse a pruebas de coagulación, en particular recuento de plaquetas, concentración de fibrinógeno y tiempo de coagulación (aPTT).

Riesgo para los recién nacidos. Se han notificado casos aislados de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron ácido valproico durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico se asocia con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o niveles reducidos de otros factores de coagulación. También se ha informado del desarrollo de afibrinogenemia, que podría ser fatal. Este síndrome hemorrágico debe distinguirse de la deficiencia de vitamina K causada por el fenobarbital y otros inductores de las enzimas hepáticas microsomales. Por tanto, en los recién nacidos cuyas madres fueron tratadas con ácido valproico durante el embarazo se deben realizar pruebas de coagulación (determinación del número de plaquetas en sangre periférica, concentración plasmática de fibrinógeno, factores de coagulación y coagulograma). Se han notificado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron ácido valproico durante el tercer trimestre del embarazo. Se han notificado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron ácido valproico durante el embarazo.

Los recién nacidos cuyas madres tomaron ácido valproico en el último trimestre del embarazo pueden experimentar síntomas de abstinencia (que incluyen agitación, irritabilidad, hiperreflexia, temblores, hipercinesia, trastornos del tono muscular, temblores, convulsiones y dificultades para alimentarse).

Fertilidad. Debido a la posibilidad de desarrollar dismenorrea, amenorrea, ovarios poliquísticos y un aumento en la concentración de testosterona en la sangre, la fertilidad en las mujeres puede disminuir. En los hombres, el ácido valproico puede reducir la motilidad de los espermatozoides y afectar la fertilidad. Se ha descubierto que estos problemas de fertilidad son reversibles después de suspender el tratamiento.

Periodo de lactancia. La excreción de ácido valproico en la leche materna es baja y su concentración en la leche oscila entre el 1 y el 10% de su concentración sérica.

Existen datos clínicos limitados sobre el uso de ácido valproico durante la lactancia y, por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento durante este período.

Según los datos de la literatura y la experiencia clínica limitada, se puede considerar la cuestión de la lactancia materna durante la monoterapia con el jarabe Depakine®, pero se debe tener en cuenta el perfil de efectos secundarios del fármaco, especialmente los trastornos hematológicos que causa.

Efectos secundarios de la depaquina

Para indicar la frecuencia de reacciones adversas (RA), se utiliza la clasificación de la OMS: muy a menudo ≥10%; a menudo ≥1 y

Trastornos congénitos, hereditarios y genéticos: riesgo teratogénico.

Del sistema sanguíneo y linfático: a menudo - anemia, trombocitopenia; poco frecuentes: pancitopenia, leucopenia, neutropenia. La leucopenia y la pancitopenia pueden ocurrir con o sin depresión de la médula ósea. Después de suspender el medicamento, el cuadro sanguíneo vuelve a la normalidad; raramente - trastornos de la hematopoyesis de la médula ósea, incluyendo aplasia/hipoplasia aislada de eritrocitos, agranulocitosis, anemia macrocítica, macrocitosis; disminución del contenido de factores de coagulación sanguínea (al menos uno), desviación de la norma de los parámetros de coagulación sanguínea (como aumento de PT, APTT, tiempo de trombina, INR).

La aparición de equimosis y sangrado espontáneos indica la necesidad de suspender el medicamento y realizar un examen.

Datos de laboratorio e instrumentales: raramente - deficiencia de biotina/deficiencia de biotinidasa.

Del sistema nervioso: muy a menudo - temblor; a menudo - trastornos extrapiramidales, estupor*, somnolencia, convulsiones*, deterioro de la memoria, dolor de cabeza, nistagmo; mareos (con la administración intravenosa, los mareos pueden ocurrir en unos minutos y desaparecer espontáneamente en unos minutos); poco frecuentes: coma*, encefalopatía*, letargo*, parkinsonismo reversible, ataxia, parestesia, aumento de la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluido el desarrollo de estado epiléptico) o aparición de nuevos tipos de convulsiones; raramente: demencia reversible combinada con atrofia cerebral reversible, trastornos cognitivos; frecuencia desconocida - sedación.

Del órgano de la audición y trastornos laberínticos: a menudo - sordera reversible e irreversible.

Por parte del órgano de la visión: frecuencia desconocida - diplopía.

Del sistema respiratorio, tórax y mediastino: raramente - derrame pleural.

Por parte del sistema digestivo: muy a menudo - náuseas; a menudo: vómitos, cambios en las encías (principalmente hiperplasia gingival), estomatitis, dolor epigástrico, diarrea, que a menudo ocurren en algunos pacientes al comienzo del tratamiento, pero que generalmente desaparecen después de unos días y no requieren el cese del tratamiento. Estas reacciones pueden reducirse tomando el medicamento durante o después de las comidas; poco común: pancreatitis, a veces fatal (el desarrollo de pancreatitis es posible durante los primeros 6 meses de tratamiento; en caso de dolor abdominal agudo, es necesario controlar la actividad de la amilasa sérica); frecuencia desconocida: calambres abdominales, anorexia, aumento del apetito.

De los riñones y del tracto urinario: con poca frecuencia - insuficiencia renal; raramente: enuresis, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversible (un complejo de manifestaciones bioquímicas y clínicas de daño a los túbulos renales proximales con alteración de la reabsorción tubular de fosfato, glucosa, aminoácidos y bicarbonato), cuyo mecanismo de desarrollo aún no está claro.

De la piel y del tejido subcutáneo: a menudo - reacciones de hipersensibilidad, como urticaria, picazón; Pérdida de cabello patológica transitoria (reversible) y/o dependiente de la dosis (alopecia), incluida la alopecia androgénica en el contexto de hiperandrogenismo desarrollado, síndrome de ovario poliquístico (ver más abajo De los órganos genitales y mamarios y del sistema endocrino), así como alopecia. en el contexto de hipotiroidismo desarrollado (ver más abajo Trastornos del sistema endocrino), trastornos de las uñas y del lecho ungueal; poco frecuentes - angioedema, erupción cutánea, trastornos del cabello (como alteración de la estructura normal del cabello, cambio de color del cabello, crecimiento anormal del cabello - desaparición de la ondulación y del cabello rizado o, por el contrario, aparición de cabello rizado en personas con cabello inicialmente liso); raramente: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome de erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: raramente: disminución de la DMO, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes que toman medicamentos Depakine® durante un tiempo prolongado. No se ha establecido el mecanismo de influencia de los fármacos Depakine® sobre el metabolismo óseo; raramente: lupus eritematoso sistémico, rabdomiólisis.

Del sistema endocrino: con poca frecuencia - síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), hiperandrogenismo (hirsutismo, virilización, acné, alopecia de patrón masculino y/o aumento de la concentración de andrógenos en la sangre); raramente - hipotiroidismo.

Metabolismo y nutrición: a menudo - hiponatremia, aumento de peso (el aumento de peso debe controlarse cuidadosamente, ya que el aumento de peso es un factor que contribuye al desarrollo del síndrome de ovario poliquístico); raramente - hiperamonemia (pueden ocurrir casos de hiperamonemia aislada y moderada sin cambios en las pruebas de función hepática, que no requieren el cese del tratamiento. También se ha informado hiperamonemia, acompañada de la aparición de síntomas neurológicos (por ejemplo, desarrollo de encefalopatía, vómitos , ataxia y otros síntomas neurológicos), que requirieron dejar de tomar ácido valproico y realizar exámenes adicionales, obesidad.

Tumores benignos, malignos y no especificados (incluidos quistes y pólipos: raramente, síndrome mielodisplásico).

Del lado de los vasos sanguíneos: a menudo - sangrado y hemorragia; con poca frecuencia - vasculitis.

Trastornos generales y cambios en el lugar de la inyección: poco frecuentes: hipotermia, edema periférico leve.

Del hígado y del tracto biliar: a menudo - daño hepático (desviaciones de la norma en los indicadores del estado funcional del hígado, como una disminución en el índice de protrombina, especialmente en combinación con una disminución significativa en el contenido de fibrinógeno y la coagulación sanguínea factores, un aumento en la concentración de bilirrubina y un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas en la sangre; insuficiencia hepática, en casos excepcionales, fatal; los pacientes deben ser monitoreados para detectar una posible disfunción hepática.

De los órganos genitales y la glándula mamaria: a menudo - dismenorrea; con poca frecuencia - amenorrea; raramente: infertilidad masculina, síndrome de ovario poliquístico; frecuencia desconocida: menstruación irregular, agrandamiento de los senos, galactorrea.

Trastornos mentales: a menudo - estado de confusión, alucinaciones, agresividad**, agitación**, problemas de atención**, depresión (cuando se combina ácido valproico con otros anticonvulsivos); raramente - trastornos del comportamiento**, hiperactividad psicomotora**, problemas de aprendizaje**; depresión (con monoterapia con ácido valproico).

* El estupor y el letargo a veces condujeron a coma/encefalopatía transitoria y fueron aislados o combinados con un aumento de las convulsiones durante el tratamiento, y también disminuyeron cuando se suspendió el medicamento o se redujo su dosis. La mayoría de estos casos se han descrito durante el tratamiento combinado, especialmente con el uso simultáneo de fenobarbital o topiramato o después de un fuerte aumento de la dosis de ácido valproico.

** Reacciones adversas observadas principalmente en pacientes pediátricos.

Interacciones con la drogas

Efecto del ácido valproico sobre otras drogas.

Neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos, benzodiacepinas. El ácido valproico puede potenciar el efecto de otros psicofármacos, como antipsicóticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas; Por tanto, cuando se utiliza concomitantemente con ácido valproico, se recomienda un control médico cuidadoso y, si es necesario, un ajuste de dosis.

Preparaciones de litio. El ácido valproico no afecta las concentraciones séricas de litio.

Fenobarbital. El ácido valproico aumenta las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (al reducir su metabolismo hepático) y, por tanto, puede desarrollarse el efecto sedante de este último, especialmente en niños. Por lo tanto, se recomienda una monitorización médica cuidadosa del paciente durante los primeros 15 días de terapia combinada con una reducción inmediata de la dosis de fenobarbital si se desarrolla sedación y, si es necesario, determinación de las concentraciones plasmáticas de fenobarbital.

Primidón. El ácido valproico aumenta las concentraciones plasmáticas de primidona con mayores efectos secundarios (como sedación); con un tratamiento a largo plazo estos síntomas desaparecen. Se recomienda una estrecha monitorización clínica del paciente, especialmente al inicio del tratamiento combinado, con ajuste de la dosis de primidona si es necesario.

Fenitoína. El ácido valproico reduce las concentraciones plasmáticas totales de fenitoína. Además, el ácido valproico aumenta la concentración de la fracción libre de fenitoína con la posibilidad de desarrollar síntomas de sobredosis (el ácido valproico desplaza la fenitoína de la unión a las proteínas plasmáticas y ralentiza su catabolismo hepático). Por lo tanto, cuando se utilizan fenitoína y ácido valproico simultáneamente, se recomienda una monitorización clínica cuidadosa del paciente y la determinación de las concentraciones de fenitoína y su fracción libre en la sangre.

Carbamazepina. Con el uso simultáneo de ácido valproico y carbamazepina, se han informado manifestaciones clínicas de toxicidad por carbamazepina, porque El ácido valproico puede potenciar los efectos tóxicos de la carbamazepina. Se recomienda una estrecha vigilancia clínica de estos pacientes, especialmente al comienzo del tratamiento combinado, ajustando la dosis de carbamazepina si es necesario.

Lamotrigina. El ácido valproico ralentiza el metabolismo de lamotrigina en el hígado y aumenta la T1/2 de lamotrigina casi 2 veces. Esta interacción puede provocar un aumento de la toxicidad de lamotrigina, reacciones cutáneas particularmente graves, incluida la necrólisis epidérmica tóxica. Por lo tanto, se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y, si es necesario, ajuste (reducción) de la dosis de lamotrigina.

Zidovudina. El ácido valproico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de zidovudina, lo que produce un aumento de la toxicidad de zidovudina.

Felbamato. El ácido valproico puede reducir el aclaramiento medio de felbamato en un 16%.

Olanzapina. El ácido valproico puede disminuir las concentraciones plasmáticas de olanzapina.

Rufinamida. El ácido valproico puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rufinamida. Este aumento depende de la concentración de ácido valproico en sangre. Se debe tener precaución, especialmente en niños, porque este efecto es más pronunciado en esta población.

propofol El ácido valproico puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de propofol. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de propofol cuando se usa concomitantemente con ácido valproico.

Nimodipino para administración oral y (por extrapolación) solución para administración parenteral. Fortalecimiento del efecto hipotensor de nimodipino debido al hecho de que el uso simultáneo de nimodipino con ácido valproico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de nimodipino en un 50% (inhibición del metabolismo de nimodipino por ácido valproico).

Temozolomida. El uso concomitante de temozolomida con ácido valproico produce una disminución leve, pero estadísticamente significativa, en el aclaramiento de temozolomida.

Efecto de otras drogas sobre el ácido valproico.

Los fármacos antiepilépticos que pueden inducir las enzimas microsomales hepáticas (incluidos fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) reducen las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. En el caso de terapia combinada, las dosis de ácido valproico deben ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y de la concentración de ácido valproico en sangre.

Las concentraciones séricas de los metabolitos del ácido valproico pueden aumentar cuando se usan concomitantemente con fenitoína o fenobarbital. Por lo tanto, los pacientes que reciben tratamiento con estos dos medicamentos deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de hiperamonemia porque Algunos metabolitos del ácido valproico pueden inhibir las enzimas del ciclo de la carbamida (ciclo de la urea).

Felbamato. Cuando se combinan felbamato y ácido valproico, el aclaramiento de ácido valproico se reduce entre 22 y 50% y las concentraciones plasmáticas de ácido valproico aumentan en consecuencia. Se deben controlar las concentraciones plasmáticas de ácido valproico.

Mefloquina. La mefloquina acelera el metabolismo del ácido valproico y en sí misma es capaz de provocar convulsiones, por lo que, con su uso simultáneo, es posible el desarrollo de un ataque epiléptico.

Preparaciones de hierba de San Juan. Con el uso simultáneo de ácido valproico y preparaciones de hierba de San Juan, es posible una disminución de la eficacia anticonvulsivante del ácido valproico.

Medicamentos que tienen una conexión alta y fuerte con las proteínas del plasma sanguíneo (ácido acetilsalicílico). En el caso del uso simultáneo de ácido valproico y medicamentos que tienen una conexión alta y fuerte con las proteínas del plasma sanguíneo (ácido acetilsalicílico), es posible aumentar la concentración de la fracción libre de ácido valproico.

Anticoagulantes indirectos, incluida la warfarina y otros derivados cumarínicos. Cuando se utilizan simultáneamente ácido valproico y anticoagulantes indirectos, se requiere una monitorización cuidadosa del índice de protrombina.

Cimetidina, eritromicina. Las concentraciones séricas de ácido valproico pueden aumentar con el uso simultáneo de cimetidina o eritromicina (como resultado de la desaceleración de su metabolismo hepático).

Carbapenemes (panipenem, meropenem, imipenem). Reducción de las concentraciones de ácido valproico en sangre cuando se usa simultáneamente con carbapenémicos: después de dos días de terapia conjunta, se observó una disminución del 60-100% en la concentración de ácido valproico en sangre, que a veces se acompañaba de convulsiones. Se debe evitar el uso concomitante de carbapenémicos en pacientes que reciben una dosis de ácido valproico debido a su capacidad para reducir rápida e intensamente las concentraciones sanguíneas de ácido valproico. Si no se puede evitar el tratamiento con carbapenémicos, se debe realizar una estrecha monitorización de las concentraciones sanguíneas de ácido valproico.

Rifampicina. La rifampicina puede disminuir las concentraciones sanguíneas de ácido valproico, lo que resulta en la pérdida del efecto terapéutico del ácido valproico. Por lo tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de ácido valproico mientras se usa rifampicina.

Inhibidores de la proteasa. Los inhibidores de proteasa, como lopinavir, ritonavir, reducen la concentración plasmática de ácido valproico cuando se usan simultáneamente.

Colestiramina. La colestiramina puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico cuando se administra concomitantemente.

Otras interacciones

Con topiramato o acetazolamida. El uso concomitante de ácido valproico y topiramato o acetazolamida se ha asociado con encefalopatía y/o hiperamonemia. Los pacientes que toman estos medicamentos concomitantemente con ácido valproico deben ser monitoreados estrechamente para detectar el desarrollo de síntomas de encefalopatía hiperamonémica.

Bibliografía:

Clasificación Química Terapéutica Anatómica (ATX);
Clasificación nosológica (CIE-10);
Instrucciones oficiales del fabricante.

Precios de Depakin en las farmacias de Moscú

Forma de liberación: Depakine 57,64 mg/ml 150 ml de jarabe

Lista de farmacias	DIRECCIÓN	Horario de apertura	Precio
ASNA	Mira pr-kt, 118	Lunes a domingo: 08:00-23:00	195,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Vokzálnaya, 21	Alrededor del reloj	229,00 rublos.
KIT FARMACIA	Calle Tsentralnaya, 40	Lunes a domingo: 08:00-22:00	240,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Jalturínskaya, 18	Alrededor del reloj	249,00 rublos.
Farmacia Avicena	Avenida Yubileiny, 2-B	Alrededor del reloj	249,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Vucheticha, 22	Alrededor del reloj	249,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Musa Jalil, 20	Alrededor del reloj	249,00 rublos.
Farmacia Avicena	Pervomayskaya Nizhny. calle 77	Alrededor del reloj	259,00 rublos.
Farmacia Avicena		Alrededor del reloj	269,00 rublos.
Zaria	Calle Petrozavodskaya, 24B	Lunes a domingo: 09:00-22:00	269,00 rublos.

Forma de liberación: Depakine crono 300 mg 100 uds. comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada

Lista de farmacias	DIRECCIÓN	Horario de apertura	Precio
Farmacia Avicena	Calle Vucheticha, 22	Alrededor del reloj	659,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Novoostapovskaya, 4, edificio 1	Alrededor del reloj	637,00 rublos.
ASNA	Calle Uralskaya, 1	Lunes a domingo: 08:00-22:00	631,00 rublos.
ASNA	Calle Pervomayskaya, 81	Lunes a domingo: 08:00-22:00	635,00 rublos.
ASNA	Calle Mitinskaya, 36	Lunes a domingo: 08:00-22:00	624,00 rublos.
Farmacia Avicena		Alrededor del reloj	659,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Sovkhoznaya, 20	Alrededor del reloj	659,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Eniseyskaya, 5	Alrededor del reloj	659,00 rublos.
Farmacia Avicena	Izmailovskoe sh., 13	Alrededor del reloj	659,50 rublos.
ASNA	Calle Dmitrovskoe, 73 edificio 1	Lunes a domingo: 10:00-22:00	643,00 rublos.

Forma de liberación: Depakine crono 500 mg 30 uds. comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada

Lista de farmacias	DIRECCIÓN	Horario de apertura	Precio
Farmacia Avicena	Calle Novoostapovskaya, 4, edificio 1	Alrededor del reloj	249,00 rublos.
ASNA	Calle Uralskaya, 1	Lunes a domingo: 08:00-22:00	232,00 rublos.
ASNA	Calle Pervomayskaya, 81	Lunes a domingo: 08:00-22:00	225,00 rublos.
ASNA	Calle Mitinskaya, 36	Lunes a domingo: 08:00-22:00	235,00 rublos.
Farmacia Avicena	Petrovsko-Razumovsky proezd, 24 años, edificio 2	Alrededor del reloj	229,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Eniseyskaya, 5	Alrededor del reloj	247,00 rublos.
ASNA	Calle Dmitrovskoe, 73 edificio 1	Lunes a domingo: 10:00-22:00	234,00 rublos.
ASNA	Calle Seslavinskaya, 16, edificio 1	Lunes a domingo: 08:00-22:00	232,00 rublos.
ASNA	Calle Flotskaya, 76	Lunes a viernes: 08:00-22:00 Sábado-domingo: 09:00-21:00	237,00 rublos.
AVICENNA FARMA N° 10	Calle Vokzálnaya, 27	Alrededor del reloj	249,00 rublos.

Forma de liberación: Depakine enteric 300 mg 100 uds. pastillas

Lista de farmacias	DIRECCIÓN	Horario de apertura	Precio
Farmacia Avicena	Calle Jalturínskaya, 18	Alrededor del reloj	419,00 rublos.
Farmacia Avicena	Avenida Yubileiny, 2-B	Alrededor del reloj	429,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Vucheticha, 22	Alrededor del reloj	429,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Musa Jalil, 20	Alrededor del reloj	449,00 rublos.
ASNA	Calle Pervomayskaya, 81	Lunes a domingo: 08:00-22:00	400,00 rublos.
ASNA	Calle Mitinskaya, 36	Lunes a domingo: 08:00-22:00	441,00 rublos.
Farmacia Avicena	Petrovsko-Razumovsky proezd, 24 años, edificio 2	Alrededor del reloj	399,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Sovkhoznaya, 20	Alrededor del reloj	447,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Eniseyskaya, 5	Alrededor del reloj	449,00 rublos.
SIGLO EN VIVO	Calle Karl Marx, 3	Lunes a viernes: 08:00-21:00 Sábado-sábado: 08:00-20:00 Dom-dom: 10:00-19:00	437,00 rublos.

Forma de liberación: Depakine cronosfera 1000 mg 30 uds. polvo

Lista de farmacias	DIRECCIÓN	Horario de apertura	Precio
Farmacia Avicena	Calle Vucheticha, 22	Alrededor del reloj	999,00 frotar.
Farmacia Avicena	Pervomayskaya Nizhny. calle 77	Alrededor del reloj	1089,00 frotar.
Farmacia Avicena	Calle Novoostapovskaya, 4, edificio 1	Alrededor del reloj	1087,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Sovkhoznaya, 20	Alrededor del reloj	1069,00 frotar.
Farmacia Avicena	Izmailovskoe sh., 13	Alrededor del reloj	1069,00 frotar.
farmacia del pueblo	Calle Butyrskaya, 86B	Lunes a domingo: 08:00-21:00	520,00 rublos.
mizar	Calle Zagorievskaya, 1, edificio 1	Lunes a domingo: 09:00-21:00	720,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Zhebrunova, 4	Alrededor del reloj	1069,00 frotar.
SIGLO EN VIVO	Microdistrito de Zheleznodorozhny, st. Koljoznaia, 7	Lunes a sábado: 09:00-21:00 Dom-dom: 10:00-20:00	1.077,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Krasnobogatyrskaya, 79	Alrededor del reloj	1085,00 frotar.

Forma de liberación: Depakine cronosfera 100 mg 30 uds. gránulos de acción prolongada

Lista de farmacias	DIRECCIÓN	Horario de apertura	Precio
KIT FARMACIA	Calle Tsentralnaya, 40	Lunes a domingo: 08:00-22:00	577,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Novoostapovskaya, 4, edificio 1	Alrededor del reloj	549,00 rublos.
ASNA	Calle Uralskaya, 1	Lunes a domingo: 08:00-22:00	566,00 rublos.
ASNA	Calle Pervomayskaya, 81	Lunes a domingo: 08:00-22:00	550,00 rublos.
ASNA	Calle Mitinskaya, 36	Lunes a domingo: 08:00-22:00	574,00 rublos.
Farmacia Avicena	Izmailovskoe sh., 13	Alrededor del reloj	585,00 rublos.
ASNA	Calle Dmitrovskoe, 73 edificio 1	Lunes a domingo: 10:00-22:00	569,00 rublos.
DE ACUERDO	Balaklavsky pr-kt, 8strA	Lunes a domingo: 09:00-21:00	459,00 rublos.
ASNA	Bulevar Beskudnikovsky, 31	Lunes a domingo: 09:00-22:00	548,00 rublos.
Farmacia Avicena	Pervomayskaya Nizhny. calle 46	Alrededor del reloj	599,00 rublos.

Forma de liberación: Depakine cronosfera 250 mg 30 uds. gránulos de acción prolongada

Lista de farmacias	DIRECCIÓN	Horario de apertura	Precio
Farmacia Avicena	Calle Vucheticha, 22	Alrededor del reloj	649,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Novoostapovskaya, 4, edificio 1	Alrededor del reloj	637,00 rublos.
ASNA	Calle Uralskaya, 1	Lunes a domingo: 08:00-22:00	632,00 rublos.
ASNA	Calle Pervomayskaya, 81	Lunes a domingo: 08:00-22:00	618,00 rublos.
Farmacia Avicena	Petrovsko-Razumovsky proezd, 24 años, edificio 2	Alrededor del reloj	669,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Sovkhoznaya, 20	Alrededor del reloj	659,00 rublos.
ASNA	Calle Seslavinskaya, 16, edificio 1	Lunes a domingo: 08:00-22:00	637,00 rublos.
AVICENNA FARMA N° 10	Calle Vokzálnaya, 27	Alrededor del reloj	668,00 rublos.
Farmacia Avicena	Pervomayskaya Nizhny. calle 46	Alrededor del reloj	665,00 rublos.
ASNA	Vernadskogo pr-kt, 19/11	Alrededor del reloj	438,00 rublos.

Forma de liberación: Depakine cronosfera 500 mg 30 uds. gránulos de acción prolongada

Lista de farmacias	DIRECCIÓN	Horario de apertura	Precio
Farmacia Avicena	Calle Vucheticha, 22	Alrededor del reloj	659,00 rublos.
ASNA	Calle Pervomayskaya, 81	Lunes a domingo: 08:00-22:00	621,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Sovkhoznaya, 20	Alrededor del reloj	659,00 rublos.
Farmacia Avicena	Izmailovskoe sh., 13	Alrededor del reloj	665,00 rublos.
ASNA	Calle Dmitrovskoe, 73 edificio 1	Lunes a domingo: 10:00-22:00	633,00 rublos.
ASNA	Calle Seslavinskaya, 16, edificio 1	Lunes a domingo: 08:00-22:00	653,00 rublos.
KIT FARMACIA	Microdistrito de Kuchino, 7A	Lunes a domingo: 09:00-21:00	630,00 rublos.
TELEFARMA	Calle Stepankovskoye, 39, edificio 4	Alrededor del reloj	632,00 rublos.
SIGLO EN VIVO	Avenida Yunij Lenintsev, 34/2	Lunes a sábado: 09:00-21:00 Dom-dom: 10:00-20:00	634,00 rublos.
ASNA	Calle Entuziastov, 31 edificio 38	Lunes a domingo: 10:00-20:00	643,00 rublos.

Forma de liberación: Depakine cronosfera 750 mg 30 uds. polvo

Lista de farmacias	DIRECCIÓN	Horario de apertura	Precio
Farmacia Avicena	Calle Jalturínskaya, 18	Alrededor del reloj	859,00 rublos.
Farmacia Avicena	Avenida Yubileiny, 2-B	Alrededor del reloj	899,00 rublos.
Farmacia Avicena	Pervomayskaya Nizhny. calle 77	Alrededor del reloj	899,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Novoostapovskaya, 4, edificio 1	Alrededor del reloj	889,00 rublos.
Farmacia Avicena	Petrovsko-Razumovsky proezd, 24 años, edificio 2	Alrededor del reloj	898,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Sovkhoznaya, 20	Alrededor del reloj	897,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Eniseyskaya, 5	Alrededor del reloj	879,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Zhebrunova, 4	Alrededor del reloj	899,00 rublos.
Farmacia Avicena	Calle Bashilovskaya, 19	Alrededor del reloj	889,00 rublos.
ASNA	Avenida Balaklavski, 8A	Lunes a domingo: 09:00-22:00	856,00 rublos.

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