Barreras histohemática y hematoencefálica del cerebro. Barrera hematoencefálica: seguridad metabólica La barrera hematoencefálica se traspasa fácilmente

No es ningún secreto que el cuerpo debe mantener la constancia de su entorno interno, u homeostasis, gastando energía para ello, de lo contrario no se diferenciará de la naturaleza inanimada. Así, la piel protege nuestro cuerpo del mundo exterior a nivel de órganos.

Pero resulta que también son importantes otras barreras que se forman entre la sangre y ciertos tejidos. Se llaman histohemáticos. Estas barreras son necesarias por varias razones. A veces es necesario limitar mecánicamente la penetración de la sangre en los tejidos. Ejemplos de tales barreras son:

• barrera hematoarticular: entre la sangre y las superficies articulares;

• barrera hematooftálmica: entre la sangre y los medios conductores de luz del globo ocular.

Todo el mundo sabe por experiencia propia que al cortar carne queda claro que la superficie de las articulaciones siempre está privada de contacto con la sangre. Si la sangre fluye hacia la cavidad articular (hemartrosis), contribuye a su crecimiento excesivo o anquilosis. Está claro por qué se necesita una barrera hematooftálmica: dentro del ojo hay medios transparentes, por ejemplo, el humor vítreo. Su tarea es absorber la menor cantidad de luz que pasa. Si no existe esta barrera, la sangre penetrará en el cuerpo vítreo y nos privaremos de la capacidad de ver.

¿Qué es la BBB?

Una de las barreras histohemáticas más interesantes y misteriosas es la barrera hematoencefálica, o la barrera entre la sangre capilar y las neuronas del sistema nervioso central. En lenguaje informativo moderno, existe una “conexión completamente segura” entre los capilares y la sustancia del cerebro.

El significado de la barrera hematoencefálica (abreviatura - BBB) es que las neuronas no entran en contacto directo con la red capilar, sino que interactúan con los capilares irrigadores a través de "intermediarios". Estos mediadores son los astrocitos o células neurogliales.

La neuroglia es un tejido auxiliar del sistema nervioso central que realiza muchas funciones, como sostener, sostener las neuronas y tróficas, nutrirlas. En este caso, los astrocitos toman directamente del capilar todo lo que las neuronas necesitan y se lo transfieren. Al mismo tiempo, controlan que no entren sustancias nocivas y extrañas al cerebro.

Así, no sólo diversas toxinas, sino también muchos fármacos no atraviesan la barrera hematoencefálica, y esto es objeto de investigación en la medicina moderna, ya que cada día aumenta el número de fármacos que se registran para el tratamiento de enfermedades cerebrales, así como así como medicamentos antibacterianos y antivirales, está aumentando.

Una pequeña historia

El famoso médico y microbiólogo Paul Ehrlich se convirtió en una celebridad mundial gracias a la invención del salvarsán, o fármaco nº 606, que se convirtió en el primer fármaco, aunque tóxico, pero eficaz, para el tratamiento de la sífilis crónica. Este medicamento contenía arsénico.

Pero Ehrlich también experimentó mucho con los tintes. Estaba seguro de que, así como el tinte se adhiere firmemente a la tela (índigo, violeta, carmín), también se adherirá al microorganismo patógeno tan pronto como se encuentre dicha sustancia. Por supuesto, no sólo debe estar firmemente fijado a la célula microbiana, sino que también debe ser letal para los microbios. Sin duda, el hecho de que se casara con la hija de un famoso y rico fabricante textil “echó más leña al fuego”.

Y Ehrlich comenzó a experimentar con varios tintes muy venenosos: anilina y tripano.

Al diseccionar animales de laboratorio, se convenció de que el tinte penetraba en todos los órganos y tejidos, pero no podía difundirse (penetrar) en el cerebro, que permanecía pálido.

Al principio, sus conclusiones fueron incorrectas: asumió que el tinte simplemente no manchaba el cerebro porque contenía mucha grasa y lo repele.

Y luego, como de una cornucopia, llovieron los descubrimientos que precedieron al descubrimiento de la barrera hematoencefálica, y la idea misma comenzó gradualmente a tomar forma en la mente de los científicos. Los siguientes experimentos fueron de gran importancia.:

• si el tinte se inyecta por vía intravenosa, lo máximo que puede teñir son los plexos coroideos de los ventrículos del cerebro. Entonces “se le cierra el camino”;

• si el tinte se inyectaba a la fuerza en el líquido cefalorraquídeo mediante una punción lumbar, el cerebro se teñía. Sin embargo, el tinte no “salió” del líquido cefalorraquídeo y los tejidos restantes permanecieron incoloros.

Después de esto, era completamente lógico suponer que el líquido cefalorraquídeo es un líquido que se encuentra "al otro lado" de la barrera, cuya tarea principal es proteger el sistema nervioso central.

El término BBB apareció por primera vez en 1900, hace ciento dieciséis años. En la literatura médica en inglés se le llama “barrera hematoencefálica”, y en ruso el nombre se ha arraigado en forma de “barrera hematoencefálica”.

Posteriormente, este fenómeno fue estudiado con suficiente detalle. Antes de la Segunda Guerra Mundial, había evidencia de que existe una barrera hematoencefálica y hematoencefálica, y también existe una variante hematoneural, que no se encuentra en el sistema nervioso central, sino que se localiza en los nervios periféricos.

Estructura y funciones de la barrera.

Nuestra vida depende del funcionamiento ininterrumpido de la barrera hematoencefálica. Después de todo, nuestro cerebro consume una quinta parte de la cantidad total de oxígeno y glucosa, y al mismo tiempo su peso no es el 20% del peso corporal total, sino alrededor del 2%, es decir, el consumo de nutrientes y oxígeno del cerebro es 10 veces superior a la media aritmética.

A diferencia de, por ejemplo, las células del hígado, el cerebro funciona sólo "con oxígeno" y la glucólisis aeróbica es la única opción posible para la existencia de todas las neuronas sin excepción. Si el suministro de neuronas se detiene en 10 a 12 segundos, la persona pierde el conocimiento y, una vez que se detiene la circulación sanguínea, estando en un estado de muerte clínica, las posibilidades de restauración completa de la función cerebral existen solo durante 5 a 6 minutos.

Este tiempo aumenta con un fuerte enfriamiento del cuerpo, pero a una temperatura corporal normal, la muerte final del cerebro ocurre después de 8 a 10 minutos, por lo que solo la actividad intensa de la BHE nos permite estar "en forma".

Se sabe que muchas enfermedades neurológicas se desarrollan sólo debido al hecho de que la permeabilidad de la barrera hematoencefálica se altera en la dirección de su aumento.

No entraremos en detalles sobre la histología y bioquímica de las estructuras que forman la barrera. Solo notemos que la estructura de la barrera hematoencefálica incluye una estructura especial de capilares. Se conocen las siguientes características que conducen a la aparición de una barrera:

• uniones estrechas entre las células endoteliales que recubren los capilares desde el interior.

En otros órganos y tejidos, el endotelio capilar se fabrica "descuidadamente" y existen grandes espacios entre las células a través de los cuales se produce un libre intercambio de líquido tisular con el espacio perivascular. Donde los capilares forman la barrera hematoencefálica, las células endoteliales están ubicadas muy apretadas y la tensión no se rompe;

• estaciones de energía: las mitocondrias en los capilares exceden las necesidades fisiológicas de las de otros lugares, ya que la barrera hematoencefálica requiere grandes cantidades de energía;

• la altura de las células endoteliales es significativamente menor que en los vasos de otras localizaciones y la cantidad de enzimas de transporte en el citoplasma celular es mucho mayor. Esto nos permite asignar un papel importante al transporte citoplásmico transmembrana;

• el endotelio vascular en su profundidad contiene una membrana basal densa que forma un esqueleto, a la que los procesos de los astrocitos son adyacentes externamente;

Además de las características del endotelio, fuera de los capilares hay células auxiliares especiales: los pericitos. ¿Qué es la pericito? Se trata de una célula que puede regular la luz del capilar desde el exterior y, si es necesario, puede tener las funciones de un macrófago para capturar y destruir células dañinas.

Por tanto, antes de llegar a las neuronas, podemos notar dos líneas de defensa de la barrera hematoencefálica.: El primero son las uniones estrechas de las células endoteliales y el transporte activo, y el segundo es la actividad de los macrófagos de los pericitos.

Además, la barrera hematoencefálica incluye una gran cantidad de astrocitos, que constituyen la masa más grande de esta barrera histohemática. Se trata de pequeñas células que rodean a las neuronas y, por definición de su función, pueden hacer “casi todo”.

Intercambian constantemente sustancias con el endotelio, controlan la seguridad de las uniones estrechas, la actividad de los pericitos y la luz de los capilares. Además, el cerebro necesita colesterol, pero no puede penetrar desde la sangre al líquido cefalorraquídeo ni atravesar la barrera hematoencefálica. Por tanto, los astrocitos se encargan de su síntesis, además de las funciones principales.

Por cierto, uno de los factores en la patogénesis de la esclerosis múltiple es la mielinización alterada de las dendritas y los axones. Y para la formación de mielina se necesita colesterol. Por tanto, el papel de la disfunción de la BHE en el desarrollo de enfermedades desmielinizantes está establecido y ha sido estudiado recientemente.

Donde no hay barreras

¿Hay lugares en el sistema nervioso central donde no existe la barrera hematoencefálica? Parece imposible: se han puesto tantos esfuerzos en crear varios niveles de protección contra sustancias nocivas externas. Pero resulta que en algunos lugares la BBB no constituye un único “muro” de protección, sino que tiene agujeros. Son necesarias para aquellas sustancias que produce el cerebro y se envían a la periferia como órdenes: estas son las hormonas pituitarias. Por tanto, quedan zonas libres, justo en la zona de la hipófisis y la epífisis. Existen para permitir que las hormonas y los neurotransmisores pasen libremente a la sangre.

Hay otra zona libre de BBB, que se ubica en la zona de la fosa romboide o en la parte inferior del cuarto ventrículo del cerebro. Allí se encuentra el centro de vómitos. Se sabe que los vómitos pueden ocurrir no solo debido a la irritación mecánica de la pared posterior de la faringe, sino también en presencia de toxinas que han ingresado a la sangre. Por lo tanto, es en esta zona donde se encuentran neuronas especiales que constantemente "vigilan" la calidad de la sangre para detectar la presencia de sustancias nocivas.

Tan pronto como su concentración alcanza un cierto valor, estas neuronas se activan provocando una sensación de náuseas y luego vómitos. Para ser justos, hay que decir que el vómito no siempre está asociado a la concentración de sustancias nocivas. A veces, con un aumento significativo de la presión intracraneal (con hidrocefalia, meningitis), el centro del vómito se activa debido al exceso de presión directo durante el desarrollo del síndrome.

Relevancia. La existencia de la barrera hematoencefálica (BHE) es una condición necesaria y muy importante para el funcionamiento normal del sistema nervioso central (SNC), por lo que una de las tareas clave, cuya solución no sólo es fundamental, sino También de importancia aplicada es el estudio de los mecanismos de funcionamiento de la BBB. Se sabe que la permeabilidad fisiológica de la BHE da paso a la patológica en varios tipos de patología del SNC (isquemia, hipoxia cerebral, traumatismos y tumores, enfermedades neurodegenerativas), y los cambios en la permeabilidad son selectivos y a menudo provocan la ineficacia de la farmacoterapia.

Barrera hematoencefálica(BBB): lleva a cabo una interacción activa entre el torrente sanguíneo y el sistema nervioso central, siendo un sistema morfofuncional altamente organizado localizado en la membrana interna de los vasos sanguíneos del cerebro e incluyendo [ 1 ] células endoteliales cerebrales y [ 2 ] complejo de estructuras de soporte: [ 2.1 ] membrana basal, a la que se encuentra adyacente el tejido cerebral [ 2.2 ] pericitos y [ 2.3 ] astrocitos (hay informes de que los axones neuronales, que contienen neurotransmisores vasoactivos y péptidos, también pueden limitarse estrechamente a las células endoteliales, pero no todos los investigadores comparten esta opinión). Con raras excepciones, la BHE está bien desarrollada en todos los vasos de la microvasculatura cerebral con un diámetro inferior a 100 µm. Estos vasos, que incluyen los propios capilares, así como los pre y poscapilares, se combinan en el concepto de microvasos.

nota! Sólo un pequeño número de formaciones cerebrales (alrededor del 1 al 1,5%) carecen de BHE. Tales formaciones incluyen: plexos coroideos (principales), glándula pineal, glándula pituitaria y tubérculo gris. Sin embargo, en estas estructuras existe una barrera sangre-líquido cefalorraquídeo, pero de diferente estructura.

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La BBB realiza funciones de barrera (limita el transporte de sustancias potencialmente tóxicas y peligrosas desde la sangre al cerebro: la BBB es un filtro altamente selectivo), de transporte y metabólica (proporciona transporte de gases, nutrientes al cerebro y eliminación de metabolitos), inmune. y funciones neurosecretoras, sin las cuales el funcionamiento normal del sistema nervioso central es imposible.

Endoteliocitos. La estructura primaria y más importante de la BHE son los endoteliocitos de los microvasos cerebrales (MEC), que se diferencian significativamente de células similares de otros órganos y tejidos del cuerpo. Ellos son los que reciben [ !!! ] el papel principal de la regulación directa de la permeabilidad de la BHE. Las características estructurales únicas de ECM son: [ 1 ] la presencia de uniones estrechas que conectan las membranas de las células vecinas, como un cierre de cremallera, [ 2 ] alto contenido mitocondrial, [ 3 ] niveles bajos de pinocitosis y [ 4 ] ausencia de fenestras. Estas propiedades de barrera del endotelio determinan una resistencia transendotelial muy alta (de 4000 a 8000 W/cm2 in vivo y hasta 800 W/cm2 en cocultivos de células endoteliales con astrocitos in vitro) y la casi completa impermeabilidad de la monocapa endotelial de barrera a sustancias hidrófilas. Los nutrientes necesarios para el sistema nervioso central (glucosa, aminoácidos, vitaminas, etc.), así como todas las proteínas, se transportan a través de la BHE solo de forma activa (es decir, con el consumo de ATP): ya sea por endocitosis mediada por receptores o por con la ayuda de transportadores específicos. Las principales diferencias entre las células endoteliales de la BHE y los vasos periféricos se presentan en la tabla:

Además de estas características, la ECM de la BBB secreta sustancias que regulan la actividad funcional de las células madre del sistema nervioso central en el período posnatal: factor inhibidor de la leucemia - LIF, factor neurotrófico derivado del cerebro - BDNF, morfógeno óseo - BMP, factor de crecimiento de fibroblastos: FGF, etc. La ECM también forma la llamada resistencia eléctrica transendotelial, que es una barrera para sustancias e iones polares.

membrana basal. La MEC rodea y sostiene una matriz extracelular que las separa de las estructuras periendoteliales. Otro nombre para esta estructura es membrana basal (BM). Las prolongaciones de los astrocitos que rodean los capilares, así como los pericitos, están incrustadas en la membrana basal. La matriz extracelular es un componente NO celular de la BHE. La matriz contiene laminina, fibronectina, varios tipos de colágenos, tenascina y proteoglicanos expresados ​​por pericitos y células endoteliales. La MO proporciona soporte mecánico a las células que la rodean, separando las células endoteliales capilares de las células del tejido cerebral. Además, proporciona un sustrato para la migración celular y también actúa como barrera para las macromoléculas. La adhesión celular a la MO está determinada por las integrinas, receptores transmembrana que conectan los elementos del citoxeleton celular con la matriz extracelular. La MO, que rodea las células endoteliales con una capa continua, es la última barrera física para el transporte de sustancias moleculares grandes dentro de la BHE.

Pericitos. Los pericitos son células alargadas ubicadas a lo largo del eje longitudinal del capilar que, con sus numerosas prolongaciones, cubren los capilares y las vénulas poscapilares y contactan con las células endoteliales, así como con los axones neuronales. Los pericitos transmiten impulsos nerviosos desde las neuronas a las células endoteliales, lo que provoca la acumulación o pérdida de líquido por parte de la célula y, como resultado, cambios en la luz de los vasos sanguíneos. Actualmente, los pericitos se consideran elementos celulares poco diferenciados implicados en la angiogénesis, la proliferación endotelial y las reacciones inflamatorias. Tienen un efecto estabilizador sobre los vasos recién formados y detienen su crecimiento, afectan la proliferación y migración de las células endoteliales.

Astrocitos. El funcionamiento de todos los sistemas de transporte BBB está controlado por los astrocitos. Estas células envuelven los vasos con sus terminaciones y contactan directamente con las células endoteliales, tienen un impacto significativo en la formación de uniones estrechas entre las células endoteliales y determinan las propiedades de las células endoteliales de la BHE. En este caso, las células endoteliales adquieren la capacidad de aumentar la extrusión de xenobióticos del tejido cerebral. Los astrocitos, así como los pericitos, median señales reguladoras desde las neuronas hasta las células endoteliales vasculares a través de interacciones purinérgicas y mediadas por calcio.

Neuronas. Los capilares cerebrales están inervados por neuronas noradrenalina, serotonina, colina y GABAérgicas. En este caso, las neuronas forman parte de la unidad neurovascular y tienen un impacto significativo en las funciones de la BHE. Inducen la expresión de proteínas asociadas a la BHE en las células endoteliales del cerebro, regulan la luz de los vasos cerebrales y la permeabilidad de la BHE.

nota! Las estructuras enumeradas anteriormente (1 - 5) constituyen la primera, [ 1 ] componente físico o estructural de la BBB. Segundo, [ 2 ] Componente bioquímico, formado por sistemas de transporte que se ubican en la membrana luminal (frente a la luz del vaso) y abluminal (interna o basal) de la célula endotelial. Los sistemas de transporte pueden realizar tanto la transferencia de sustancias desde el torrente sanguíneo al cerebro (entrada) como/o el transporte inverso desde el tejido cerebral al torrente sanguíneo (salida).

Leer también:

artículo “Ideas modernas sobre el papel de la alteración de la resistencia de la barrera hematoencefálica en la patogénesis de las enfermedades del sistema nervioso central. Parte 1: Estructura y formación de la barrera hematoencefálica" Blinov D.V., GBOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogov Ministerio de Salud de la Federación de Rusia, Moscú (revista “Epilepsy and Paroxysmal Conditions” No. 3, 2013) [leer];

artículo “Ideas modernas sobre el papel de la alteración de la resistencia de la barrera hematoencefálica en la patogénesis de las enfermedades del sistema nervioso central. Parte 2: Funciones y mecanismos de daño a la barrera hematoencefálica" Blinov D.V., GBOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogov Ministerio de Salud de la Federación de Rusia, Moscú (revista “Epilepsy and Paroxysmal Conditions” No. 1, 2014) [leer];

artículo “Funciones básicas de la barrera hematoencefálica” de A.V. Morgun, Universidad Médica Estatal de Krasnoyarsk que lleva el nombre. profe. V.F. Voino-Yasenetsky (Siberian Medical Journal, No. 2, 2012) [leer];

artículo “Aspectos fundamentales y aplicados del estudio de la barrera hematoencefálica” de V.P. Chejonin, V.P. Baklaushev, G.M. Yusubalieva, N.E. Volgina, O.I. Gurina; Departamento de Nanobiotecnologías Médicas, Universidad Médica de Investigación Nacional de Rusia. N.I. Pirogov, Moscú; Institución Presupuestaria del Estado Federal "Centro Científico Estatal de Psiquiatría Social y Forense que lleva el nombre de N.N. vicepresidente Ministerio de Salud "serbio" de la Federación de Rusia (revista "Boletín de la Academia Rusa de Ciencias Médicas" No. 8, 2012) [leer];

artículo “La permeabilidad de la barrera hematoencefálica es normal, con deterioro del desarrollo cerebral y neurodegeneración” N.V. Kuvacheva et al., Universidad Médica Estatal de Krasnoyarsk. El profesor V.F. Voino-Yasenetsky Ministerio de Salud de la Federación Rusa, Krasnoyarsk (Revista de Neurología y Psiquiatría, No. 4, 2013) [leer]

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Penetración de agentes antimicrobianos a través de la barrera hematoencefálica.

Para las infecciones del SNC, la eficacia del tratamiento depende fundamentalmente del grado de penetración del agente antimicrobiano a través de la BHE y del nivel de su concentración en el líquido cefalorraquídeo. En personas sanas, la mayoría de los agentes antimicrobianos penetran mal en la BHE, pero con la inflamación de las meninges, la tasa de paso de muchos fármacos aumenta.

2. Preparaciones de sulfonamidas de acción prolongada.

Para medicamentos de acción prolongada relatar sulfapiridazina(sulfa-metoxipiridazina, espofadazina) y sulfadimetoxina(madribón, madroxina). Se absorben bien en el tracto gastrointestinal, pero se excretan lentamente. Sus concentraciones máximas en plasma sanguíneo se determinan después de 3 a 6 horas.

La conservación a largo plazo de las concentraciones bacteriostáticas de los fármacos en el organismo parece depender de su reabsorción eficaz en los riñones. También puede ser importante el pronunciado grado de unión a las proteínas plasmáticas (por ejemplo, en el caso de la sulfapiridazina corresponde aproximadamente al 85%).

Por lo tanto, cuando se usan medicamentos de acción prolongada, se crean concentraciones estables de la sustancia en el cuerpo. Ésta es una ventaja indudable de los fármacos en la terapia antibacteriana. Sin embargo, si se producen efectos secundarios, el efecto a largo plazo juega un papel negativo, ya que si se obliga a retirar el fármaco, deben pasar varios días antes de que su efecto desaparezca.

También hay que tener en cuenta que la concentración de sulfapiridazina y sulfadimetoxina en el líquido cefalorraquídeo es baja (5-10% de la concentración en plasma sanguíneo). En esto se diferencian de las sulfonamidas con una duración de acción media, que se acumulan en el líquido cefalorraquídeo en cantidades bastante grandes (50-80% de la concentración en plasma).

Asigne sulfapiridazina y sulfadimetoxina 1-2 veces al día.

Droga de acción prolongada es sulfaleno(kelfisina, sulfametoxipirazina), que en concentraciones bacteriostáticas se retiene en el organismo hasta por 1 semana.

Los medicamentos de acción prolongada son más apropiados para infecciones crónicas y para la prevención de infecciones (por ejemplo, en el período postoperatorio).

MI. Savelyeva, E.A. Soková

4.1. OPINIONES GENERALES SOBRE LA DISTRIBUCIÓN DE MEDICAMENTOS Y LA RELACIÓN CON LAS PROTEÍNAS DEL PLASMA SANGRE

Después de acceder al torrente sanguíneo sistémico a través de una de las vías de administración, los xenobióticos se distribuyen en órganos y tejidos. Una serie de procesos físicos y fisiológicos que ocurren simultáneamente dependen de las propiedades fisicoquímicas de las drogas y, por lo tanto, forman diferentes formas de su distribución en el cuerpo. Ejemplos de procesos físicos son la simple dilución o disolución de un fármaco en fluidos intracelulares y extracelulares. Ejemplos de procesos fisiológicos son la unión a proteínas plasmáticas, la accesibilidad de los canales tisulares y la penetración del fármaco a través de diversas barreras corporales. Los siguientes factores pueden influir en la distribución de drogas:

Circulación sanguínea;

Grado de unión a proteínas plasmáticas;

Características físico-químicas de las drogas;

El grado (profundidad) y extensión de la penetración de las drogas a través de barreras fisiológicas;

El grado de eliminación mediante el cual un fármaco se elimina continuamente del organismo y que compite con el fenómeno de distribución.

circulación sanguínea

circulación sanguínea- el volumen de sangre que llega a una determinada zona del cuerpo por unidad de tiempo. La relación volumen/tiempo y la cantidad de flujo sanguíneo en diferentes áreas del cuerpo difieren. El flujo sanguíneo total es de 5.000 ml/min y corresponde al rendimiento cardíaco en reposo. Rendimiento cardíaco(volumen cardíaco por minuto): el volumen de sangre bombeada por el corazón en un minuto. Además del gasto cardíaco, existe un factor importante como el volumen de sangre en diversas partes de la circulación sistémica. En promedio, el corazón contiene el 7% del volumen sanguíneo total, el sistema pulmonar el 9%, las arterias el 13%, las arteriolas y capilares el 7% y las venas, vénulas y todo el sistema venoso el 64% restante. A través de las paredes permeables de los capilares se intercambian fármacos, nutrientes y otras sustancias con el líquido intersticial de los órganos/tejidos, después de lo cual los capilares se fusionan con las vénulas, que gradualmente convergen en grandes venas. Como resultado del intercambio transcapilar, el fármaco se transporta a través de la pared capilar hacia el tejido debido a la diferencia de presión (presión osmótica e hidrostática) entre las partes interna y externa del capilar o gradiente de concentración. La administración de un xenobiótico a determinadas zonas del cuerpo depende de la velocidad del flujo sanguíneo y del lugar de administración del fármaco.

El flujo sanguíneo es el factor principal en la distribución de fármacos en el cuerpo humano, mientras que el gradiente de concentración juega un papel menor (o no participa en absoluto) en la entrega masiva del fármaco a órganos y tejidos. El flujo sanguíneo determina significativamente la tasa de administración del fármaco a una determinada zona del cuerpo y refleja la tasa de crecimiento relativa de la concentración de xenobióticos, en la que se establece el equilibrio entre el órgano/tejido y la sangre. La cantidad de fármacos almacenados o distribuidos en el tejido depende del tamaño del tejido y de las características fisicoquímicas del fármaco, el coeficiente de separación entre el órgano/tejido y la sangre.

Fenómeno limitante del flujo sanguíneo.(distribución limitada por la perfusión; fenómeno de transmisión limitada; distribución limitada por la permeabilidad) - dependencia del intercambio transcapilar

y almacenamiento del fármaco en tejido dependiendo de las características físicas y químicas del fármaco.

Intercambio de fármacos transcapilar limitado por perfusión

Para diferenciar entre los dos tipos de distribución, supongamos que el capilar es un cilindro hueco con una longitud l y radio r , en el que la sangre fluye con velocidad ν en dirección positiva X. La concentración del fármaco en el tejido alrededor del capilar es tela C, y la concentración en la sangre es sangre C. La droga pasa a través

membrana capilar debido al gradiente de concentración entre la sangre y el tejido. Considere el área o segmento de la dirección entre X Y x+dx,¿Dónde está la diferencia en la masa del flujo de droga entre el principio y el final del segmento? dx igual a la masa del flujo a través de la pared capilar. Escribamos la igualdad de la siguiente forma (4-1):

entonces la ecuación (4-4) tomará la forma:

Flujo de masa a través de la pared capilar hacia el tejido. tela j en términos de

el cambio en la masa neta del flujo que sale del capilar a una cierta longitud l(4-6):

Habiendo transformado la ecuación (4-6) usando la ecuación (4-5), obtenemos:

Encontremos el aclaramiento capilar:

El aclaramiento capilar es el volumen de sangre a partir del cual se distribuye un xenobiótico al tejido por unidad de tiempo. Distribución del índice de extracción (índice de extracción):

La ecuación (4-9) se puede reorganizar:

La ecuación (4-10) muestra que el índice de recuperación expresa la fracción de equilibrio entre la concentración del fármaco en el tejido, los capilares arteriales y el lado venoso de los capilares. Comparando las ecuaciones (4-5) y (4-10) encontramos que el aclaramiento capilar es igual al flujo sanguíneo multiplicado por la relación de extracción.

Considere una distribución limitada por difusión (o distribución limitada por permeabilidad). En Q>PS o arteria c≈ vena C

el fármaco es ligeramente lipófilo y la proporción de recuperación es menor que la unidad, y la distribución del fármaco se limita a una difusión muy rápida a través de la membrana capilar. Determinemos la transferencia de masa del fármaco al tejido:

La fuerza impulsora para la transferencia de xenobióticos al tejido es el gradiente de concentración. Considere la distribución limitada por perfusión (o distribución limitada por flujo). En q o vena C≈ C tejido la concentración del fármaco en el tejido está en equilibrio

con la concentración del fármaco en el lado venoso de los capilares, y el fármaco es muy lipófilo. La relación de recuperación es igual o cercana a la unidad y, por lo tanto, la absorción del fármaco por el tejido es termodinámicamente mucho más favorable que su presencia en la sangre y la distribución está limitada únicamente por la velocidad de entrega del fármaco al tejido. . Una vez que el fármaco llega al tejido, se absorbe inmediatamente. Determinemos la transferencia de masa del fármaco al tejido:

Unión de fármacos a proteínas.

La unión de fármacos a las proteínas plasmáticas afecta significativamente su distribución en el organismo. Las pequeñas moléculas de fármacos unidas a proteínas pueden atravesar las barreras fácilmente. En este sentido, la distribución del xenobiótico unido a la proteína diferirá de la distribución del fármaco no unido. La interacción de los grupos funcionales del fármaco con receptores de membrana o intracelulares puede ser breve. La unión a proteínas no sólo afecta la distribución del fármaco en el cuerpo, sino que también afecta el resultado terapéutico. Por lo tanto, es necesario utilizar concentraciones plasmáticas libres del fármaco para el análisis farmacocinético, el ajuste de la dosis y el efecto terapéutico óptimo.

La unión a proteínas de los medicamentos utilizados con otros medicamentos puede ser diferente a la de los medicamentos tomados solos. Los cambios en la unión a proteínas son el resultado de la sustitución de un fármaco por otro en combinación con proteínas plasmáticas. También puede ocurrir una sustitución similar a nivel celular con otras proteínas y enzimas tisulares. La sustitución provoca un aumento de la fracción libre del fármaco en plasma y su acumulación en los sitios receptores en proporción a la concentración del fármaco. Es importante ajustar la pauta posológica de los fármacos cuando se administran juntos. La alteración de la unión a proteínas de los fármacos es una cuestión importante, especialmente para fármacos con un índice terapéutico estrecho.

Proteínas plasmáticas que participan en las interacciones proteína-fármaco.

Albumen- la principal proteína plasmática y tisular responsable de la unión a los fármacos, que es sintetizada exclusivamente por los hepatocitos del hígado. El peso molecular de la albúmina es 69.000 Da; La vida media es de aproximadamente 17 a 18 días. La proteína se distribuye principalmente en el sistema vascular y, a pesar de su gran tamaño molecular, también puede distribuirse en la zona extraravascular. La albúmina tiene regiones cargadas negativa y positivamente. El fármaco interactúa con la albúmina debido a enlaces de hidrógeno (enlaces hidrofóbicos) y fuerzas de van der Wals. Algunos factores que tienen un impacto significativo en el cuerpo, como el embarazo, la cirugía, la edad, las diferencias étnicas y raciales, pueden afectar la interacción de los medicamentos con la albúmina. Los riñones no filtran la albúmina y, por lo tanto, los fármacos unidos a la albúmina tampoco se filtran. El grado de unión afecta no sólo a la distribución del fármaco, sino también a la eliminación renal y al metabolismo del fármaco. Sólo los hepatocitos del hígado pueden absorber el fármaco libre. Por lo tanto, cuanto mayor sea el porcentaje de fármaco unido a proteínas, menor será la absorción hepática y la tasa metabólica del fármaco. Como se mencionó anteriormente, el grado de unión del fármaco a la albúmina plasmática también puede alterarse significativamente mediante la administración de otros fármacos que reemplazan al fármaco principal, lo que produce un aumento en la concentración plasmática del fármaco libre.

Otras proteínas plasmáticas son el fibrinógeno, las globulinas (γ- y β 1 -globulina - transferrina), ceruloplasmina y lipoproteínas α y β. El fibrinógeno y su forma polimerizada, la fibrina, participan en la formación de coágulos sanguíneos. Las globulinas, concretamente las γ-globulinas, son anticuerpos que interactúan con determinados antígenos. La transferina participa en el transporte de hierro, la ceruloplasmina participa en la transferencia de cobre y las lipoproteínas α y β son mensajeras de componentes liposolubles.

Estimación de los parámetros de unión a proteínas.

La unión de fármacos a proteínas plasmáticas suele determinarse in vitro en condiciones fisiológicas de pH y temperatura corporal. Métodos de determinación: diálisis de equilibrio, diálisis dinámica, ultrafiltración, cromatografía de filtración en gel, ultracentri-

fugación, microdiálisis y varias metodologías nuevas y en rápida evolución para experimentos de alto rendimiento. El objetivo es estimar la concentración de fármaco libre en equilibrio con el complejo proteína-fármaco. La metodología seleccionada y las condiciones experimentales deben ser tales que se mantengan la estabilidad y el equilibrio del complejo y que la concentración del fármaco libre no se sobreestime debido a una descomposición demasiado rápida del complejo durante la medición. Después de esto, la mayoría de los complejos fármaco-proteína se mantienen unidos mediante interacciones químicas débiles, de tipo electrostático (fuerzas de van der Wals), y los enlaces de hidrógeno tienden a separarse a temperaturas elevadas, presión osmótica y pH no fisiológico.

El método habitual de diálisis del plasma, o una solución de proteínas con un pH de 7,2 a 7,4, no es eficaz en diversas concentraciones del fármaco. La mezcla después de la dialización se vuelve isotónica con NaCl [a 37°C a través de la membrana de diálisis con contracciones moleculares de aproximadamente 12.000-14.000 Da frente a un volumen equivalente de tampones de fosfato (≈67, pH 7,2-7,4)]. La membrana de diálisis en forma de bolsa que contiene la proteína y el fármaco se coloca en una solución tampón. La versión modificada prefabricada de la bolsa tiene dos compartimentos separados por una membrana de diálisis. El equilibrio del fármaco libre que pasa a través de la membrana suele alcanzarse en unas 2-3 horas. La concentración del fármaco libre se mide en el lado del tampón, es decir. fuera de la bolsa o compartimento, separados por una membrana, que debe ser igual a la concentración del fármaco libre dentro de la bolsa o compartimento; la concentración del fármaco libre en la bolsa debe estar en equilibrio con la del fármaco adherido a la proteína. En diálisis se utiliza una solución de albúmina o una muestra de plasma puro que contiene albúmina. Los parámetros de unión del fármaco son la fracción libre o constante asociada, que se puede determinar mediante la ley de acción de masas:

Dónde k una- asociación constante; CD- concentración de fármaco libre en moléculas; C Pr- concentración de proteínas con sitios de unión libres; CDP- concentración del complejo farmacológico con proteínas; k 1 y k 2 - constantes de nivel de reacciones directas e inversas,

respectivamente. Las conexiones recíprocas son constantes y se conocen como constantes de disociación (4-14):

El valor de la constante asociada. k una Representa el grado de unión del fármaco a la proteína. Los fármacos que se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas suelen tener una constante de asociación grande. Con base en la ecuación (4-14), se puede determinar la concentración del complejo fármaco-proteína:

Si se conoce la concentración de proteína total (C) al comienzo del experimento en el tubo y se estima experimentalmente la concentración del complejo fármaco-proteína (C), entonces se puede determinar la concentración de proteína libre. (C pr), en equilibrio con el complejo:

Reemplazar la ecuación (4-15) con la ecuación (4-16) para C Pr dirige:

Transformemos la ecuación (4-18):

Cuando está instalado CDP/ Con PT(número de moles de fármaco adherido por mol de proteína para el equilibrio) es igual a r, es decir r = CDP/ C PT, entonces la ecuación (4-19) cambiará:

Al multiplicar la ecuación (4-20) por norte(norte)- número de sitios de unión por mol de proteína) obtenemos la ecuación de Langmoor:

Ecuación de Langmuir (4-21) y gráfica r contra CD conduce a una isoterma hiperbólica (Figura 4-1). Simplifiquemos la ecuación (4-21). Tomemos la ecuación de Langmoor (4-21) en forma inversa. La doble ecuación recíproca (4-22) muestra que la gráfica de 1/r versus 1/C D es lineal con una pendiente igual a 1/nK a y el punto de intersección a lo largo del eje de ordenadas 1/ norte(Figura 4-2):

Arroz. 4-1. Isoterma de Langmoor. El eje y es el número de moles de fármaco unidos por mol de proteína; eje x - concentración de fármaco libre

Al transformar la ecuación (4-21), se pueden obtener dos versiones de la ecuación lineal:

El gráfico de Scatchard describe la relación entre r/CD Y r como una recta con pendiente igual a la constante asociativa k una(Figura 4-3). Punto de intersección del eje X igual al número de secciones conectadas n, el punto de intersección con el eje en igual a pk a..

Además, la ecuación (4-21) se puede reordenar para proporcionar una relación lineal en términos de concentraciones de fármaco libre y unido:

Arroz. 4-2. Trama de Klotz recíproca doble

La ecuación (4-21) muestra la relación entre recíprocos r(moles de fármaco unido por mol de proteína) y CD

Arroz. 4-3. Gráfico de líneas de CDP/CD (relación entre sitios unidos y fármaco libre) versus CDP (concentración de fármaco unido)

(concentración libre de fármaco). Punto de intersección del eje en es el recíproco del número de sitios unidos por mol de proteína y la relación entre la pendiente y el punto de intersección en- constante de equilibrio asociativo.

Cronograma c dp / c d contra c dp -

recta con pendiente igual a -K a e intersección con el eje y nKC PT. Esta ecuación se utiliza si se desconoce la concentración de proteína. La estimación de K a se basa en la concentración del fármaco medida en el compartimento tampón. La determinación del fármaco unido a proteínas se basa en la evaluación de la fracción libre.

Gráfico de Scatchard (Fig. 4-4): una línea recta (para un tipo de secciones conectadas).

Ecuación de Langmoor para varios tipos de secciones conectadas:

donde n 1 y K a1 son parámetros de un tipo de secciones conectadas idénticamente; n 2 y K a2 son parámetros del segundo tipo de secciones conectadas idénticamente, y así sucesivamente. Por ejemplo, un residuo de ácido aspártico o glutámico, -COO-, puede ser un tipo de sitio de unión, y -S - un residuo de cisteína o -NH 2 ± un residuo de histidina es un segundo tipo de sitio de unión. Cuando un fármaco tiene afinidad por dos tipos de sitios de unión, entonces la gráfica

Arroz. 4-4. Trama de Scatchard

Scatchard I/D contra r no representa una línea recta, sino una curva (Fig. 4-5). La extrapolación de los segmentos lineales inicial y final de la curva da como resultado líneas rectas que corresponden a las ecuaciones:

Arroz. 4-5. Trama de Scatchard

El gráfico de Scatchard representa la unión de dos clases diferentes de sitios a una proteína. La curva representa los dos primeros elementos.

ecuaciones (4-26), que se definen como líneas rectas, continuaciones de segmentos lineales de las partes inicial y final de la curva. La línea 1 representa sitios de unión de alta afinidad y baja capacidad, y la línea 2 representa sitios de unión de baja afinidad y alta capacidad.

Cuando la afinidad y capacidad de dos sitios de conexión son diferentes, entonces la línea con el punto de intersección más grande en y el punto de intersección más pequeño X define regiones de alta afinidad y baja capacidad, mientras que la línea con la intercepción más baja en y el punto de intersección más grande X Determina baja afinidad y alta capacidad de los sitios de unión.

4.2. PENETRACIÓN DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE BARRERAS HISTOGEMÁTICAS

La mayoría de los fármacos, después de su absorción y entrada en la sangre, se distribuyen de manera desigual en diferentes órganos y tejidos y no siempre es posible alcanzar la concentración deseada del fármaco en el órgano diana. La naturaleza de la distribución de los fármacos está significativamente influenciada por las barreras histohemáticas que se producen a lo largo del camino de su distribución. En 1929, el académico L.S. Stern informó por primera vez en el Congreso Fisiológico Internacional en Boston sobre la existencia de

el cuerpo tiene barreras histohematológicas fisiológicas protectoras y reguladoras (HGB). Se ha demostrado que la barrera histohemática fisiológica es un complejo de procesos fisiológicos complejos que ocurren entre la sangre y el líquido tisular. Los GGB regulan el suministro de sustancias necesarias para su actividad desde la sangre a los órganos y tejidos y la eliminación oportuna de los productos finales del metabolismo celular, asegurando la constancia de la composición óptima del líquido tisular (extracelular). Al mismo tiempo, los HGB impiden la entrada de sustancias extrañas de la sangre a órganos y tejidos. Una característica del HGB es su permeabilidad selectiva, es decir. la capacidad de pasar algunas sustancias y retener otras. La mayoría de los investigadores reconocen la existencia de GGB fisiológicos especializados, que son importantes para el funcionamiento normal de órganos individuales y estructuras anatómicas. Estos incluyen: hematoencefálico (entre la sangre y el sistema nervioso central), hematooftálmico (entre la sangre y el líquido intraocular), hematolaberíntico (entre la sangre y la endolinfa del laberinto), la barrera entre la sangre y las gónadas (hematoovárica, hematotesticular) . La placenta también tiene propiedades de “barrera” que protegen al feto en desarrollo. Los principales elementos estructurales de las barreras histohemáticas son el endotelio de los vasos sanguíneos, la membrana basal, que incluye una gran cantidad de mucopolisacáridos neutros, la principal sustancia amorfa, fibras, etc. La estructura del HGB está determinada en gran medida por las características estructurales del órgano y varía según las características morfológicas y fisiológicas del órgano y el tejido.

Penetración de fármacos a través de la barrera hematoencefálica.

Las principales interfaces entre el sistema nervioso central y la circulación periférica son la barrera hematoencefálica (BHE) y la barrera sangre-LCR. La superficie de la BHE es de aproximadamente 20 m2, y es miles de veces mayor que el área de la barrera sangre-LCR, por lo que la BHE es la principal barrera entre el sistema nervioso central y la circulación sistémica. La presencia de BHE en las estructuras cerebrales, que separa la circulación del espacio intersticial e impide la entrada de una serie de compuestos polares directamente en el parénquima cerebral, determina las características de la terapia farmacológica.

Enfermedades neurológicas PII. La permeabilidad de la BHE está determinada por las células endoteliales de los capilares cerebrales, que tienen uniones estrechas altamente resistentes de tipo epitelial, lo que excluye las vías paracelulares de fluctuación de sustancias a través de la BBB, y la penetración de fármacos en el cerebro depende de las vías transcelulares. transporte. También son de cierta importancia los elementos gliales que recubren la superficie exterior del endotelio y, obviamente, que desempeñan el papel de una membrana lipídica adicional. Los fármacos lipofílicos generalmente se difunden fácilmente a través de la BHE, a diferencia de los fármacos hidrófilos, cuyo transporte pasivo está limitado por uniones estrechas altamente resistentes de las células endoteliales. El coeficiente de solubilidad en grasas tiene una importancia decisiva para la penetración a través de la barrera hematoencefálica. Un ejemplo típico son los anestésicos generales: la velocidad de su efecto narcótico es directamente proporcional al coeficiente de solubilidad en las grasas. El dióxido de carbono, el oxígeno y las sustancias lipófilas (que incluyen la mayoría de los anestésicos) pasan fácilmente a través de la BHE, mientras que para la mayoría de los iones, proteínas y moléculas grandes (por ejemplo, manitol) es prácticamente impermeable. Prácticamente no hay pinocitosis en los capilares del cerebro. Existen otras formas de que los compuestos penetren en la BHE, indirectamente a través del receptor, con la participación de transportadores específicos. Se ha demostrado que el endotelio de los capilares cerebrales expresa receptores específicos para algunos de los péptidos circulantes y proteínas plasmáticas. El sistema de receptores peptídicos de la BHE incluye receptores de insulina, transferrina, lipoproteínas, etc. El transporte de grandes moléculas de proteínas está garantizado por su absorción activa. Se ha establecido que la penetración de fármacos y compuestos en el cerebro se puede realizar mediante transporte activo con la participación de sistemas de transporte activos de "bombeo" y "bombeo" (fig. 4.6). Esto permite controlar el transporte selectivo de fármacos a través de la BHE y limitar su distribución no selectiva. El descubrimiento de la glicoproteína P (MDR1) de los transportadores de eflujo, la familia de transportadores de proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos (MRP) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) ha hecho una contribución significativa a la comprensión del transporte de fármacos a través de la BBB. Se ha demostrado que la glicoproteína P limita el transporte de varias sustancias al cerebro. Se encuentra en la parte apical de las células endoteliales y lleva a cabo la excreción de compuestos catiónicos predominantemente hidrófilos del cerebro a la luz de los vasos sanguíneos.

Arroz. 4.6. Transportistas involucrados en el transporte de drogas a través de la BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005)

nuevos fármacos, por ejemplo, citostáticos, antirretrovirales, etc. La importancia de la glicoproteína P para limitar el transporte de fármacos a través de la BHE se puede demostrar con el ejemplo de la loperamida, que, por su mecanismo de acción sobre los receptores del sistema gastrointestinal tracto gastrointestinal, es una posible droga opioide. Sin embargo, no se producen efectos sobre el sistema nervioso central (euforia, depresión respiratoria), ya que la loperamida, al ser sustrato de la glicoproteína P, no penetra en el sistema nervioso central. En presencia de un inhibidor mdrl quinidina, aumentan los efectos centrales de la loperamida. Los transportadores de la familia MRP se encuentran en la parte basal o apical de las células endoteliales. Estos transportadores eliminan los conjugados de fármacos glucuronidados, sulfatados o glutatión. El experimento estableció que la proteína MRP2, resistente a múltiples fármacos, participa en el funcionamiento de la BHE y limita la actividad de los fármacos antiepilépticos.

Las células endoteliales de los capilares cerebrales expresan algunos miembros de la familia de transportadores de aniones orgánicos (OAT3), que también desempeñan un papel importante en la distribución de varios fármacos en el sistema nervioso central. Los sustratos farmacológicos de estos transportadores son, por ejemplo, fexofenadina e indometacina. La expresión de isoformas de polipéptidos que transportan aniones orgánicos (OATP1A2) a la BHE es importante para la penetración de fármacos en el cerebro. Sin embargo, se cree que la expresión de los transportadores de bombeo (MDR1, MRP, BCRP) es la razón del acceso farmacológico limitado de los fármacos al cerebro y otros tejidos, cuando la concentración puede ser inferior a la necesaria para lograr el efecto deseado. efecto. Significativo

la cantidad de mitocondrias en el endotelio de los capilares cerebrales indica la capacidad de mantener procesos metabólicos y dependientes de energía disponibles para el transporte activo de fármacos a través de la BHE. En las células endoteliales de los capilares cerebrales se descubrieron enzimas capaces de oxidar y conjugar compuestos para proteger las propias células y, en consecuencia, el cerebro de posibles efectos tóxicos. Así, existen al menos dos motivos que limitan la entrada de fármacos al sistema nervioso central. En primer lugar, estas son las características estructurales de BBB. En segundo lugar, la BBB incluye un sistema enzimático metabólico activo y un sistema transportador de bombeo, que forma una barrera bioquímica para la mayoría de los xenobióticos. Esta combinación de propiedades físicas y bioquímicas del endotelio BBB evita que más del 98% de los posibles fármacos neurotrópicos entren en el cerebro.

Factores que influyen en el transporte de drogas al cerebro.

Los efectos farmacodinámicos de sustancias endógenas y enfermedades afectan las funciones de la BHE, lo que provoca cambios en el transporte de fármacos al cerebro. Diversas condiciones patológicas pueden alterar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, por ejemplo, con la meningoencefalitis, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica aumenta drásticamente, lo que provoca diversos tipos de violaciones de la integridad de los tejidos circundantes. Se observa un aumento de la permeabilidad de la BHE en la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer, la demencia en pacientes infectados por el VIH, la encefalitis y la meningitis, la hipertensión arterial y los trastornos mentales. Un número significativo de neurotransmisores, citocinas, quimiocinas, hormonas periféricas y los efectos de las formas activas de O2 pueden cambiar las funciones y la permeabilidad de la BHE. Por ejemplo, la histamina, que actúa sobre los receptores H 2 que se encuentran frente a la luz de parte de las células endoteliales, aumenta la permeabilidad de la barrera a sustancias de bajo peso molecular, lo que se asocia con la alteración de las uniones estrechas entre las células epiteliales. La permeabilidad de las barreras histohemáticas se puede cambiar de forma selectiva, como se utiliza en la clínica (por ejemplo, para aumentar la eficacia de los fármacos quimioterapéuticos). La reducción de las funciones de barrera de la BHE debido a la alteración de la estructura de las uniones estrechas se utiliza para administrar medicamentos al cerebro, por ejemplo, el uso de manitol y urea. La “apertura” osmótica de la BBB permite proporcionar

cerebro y glioblastoma, aumento del transporte al cerebro durante un período de tiempo limitado de citostáticos (por ejemplo, metotrexato, procarbazina). Un método más suave para influir en la BHE es su apertura "bioquímica", basada en la capacidad de las prostaglandinas, mediadores inflamatorios, para aumentar la porosidad de los vasos cerebrales. Una posibilidad fundamentalmente diferente de aumentar la entrega de fármacos al cerebro es el uso de profármacos. La presencia en el cerebro de sistemas de transporte específicos para la entrega de sus componentes de soporte vital (aminoácidos, glucosa, aminas, péptidos) permite su uso para el transporte dirigido de fármacos hidrófilos al cerebro. La búsqueda de medios para transportar compuestos polares caracterizados por una baja permeabilidad a través de la BBB está en constante expansión. La creación de sistemas de transporte basados ​​en proteínas catiónicas naturales, las histonas, puede resultar prometedora en este sentido. Se cree que se pueden lograr progresos en el desarrollo de nuevos fármacos eficaces mejorando los métodos de selección de compuestos químicos prometedores y optimizando las rutas de administración de fármacos de naturaleza peptídica y proteica, así como del material genético. Los estudios han demostrado que determinadas nanopartículas son capaces de transportar al cerebro compuestos de estructura peptídica (delargina), sustancias hidrófilas (tubocurarina) y fármacos "bombeados" desde el cerebro por la glicoproteína P (loperamida, doxorrubicina). Una de las direcciones prometedoras en la creación de fármacos que atraviesen las barreras del histagema es el desarrollo de nanoesferas basadas en dióxido de silicio modificado, capaces de garantizar la entrega eficaz de material genético a las células diana.

Transporte de fármacos a través de la barrera hematoplacentaria.

La suposición anterior de que la barrera placentaria proporciona una protección natural al feto contra los efectos de sustancias exógenas, incluidas las drogas, es cierta sólo hasta cierto punto. La placenta humana es un sistema de transporte complejo que actúa como una barrera semipermeable que separa a la madre del feto. Durante el embarazo, la placenta regula el intercambio de sustancias, gases, moléculas endógenas y exógenas, incluidos fármacos, en el complejo feto-materno. Varios estudios han demostrado que la placenta desempeña morfológica y funcionalmente el papel de órgano responsable del transporte de fármacos.

La placenta humana está formada por tejidos fetales (placa coriónica y vellosidades coriónicas) y maternos (decidua). Los tabiques deciduales dividen el órgano en 20 a 40 cotiledones, que representan las unidades vasculares estructurales y funcionales de la placenta. Cada cotiledón está representado por un árbol de vellosidades, formado por el endotelio de los capilares fetales, el estroma de las vellosidades y la capa trofoblástica, bañada por la sangre de la madre situada en el espacio intervelloso. La capa exterior de cada árbol velloso está formada por un sincitiotrofoblasto multinucleado. La capa de sincitiotrofoblasto polarizado, que consta de una membrana apical de microvellosidades orientada hacia la sangre materna y una membrana basal (fetal), representa una barrera hemoplacentaria para el transporte transplacentario de la mayoría de las sustancias. Durante el embarazo, el espesor de la barrera placentaria disminuye, principalmente debido a la desaparición de la capa citotrofoblástica.

La función de transporte de la placenta está determinada principalmente por la membrana placentaria (barrera hematoplacentaria), que tiene un espesor de aproximadamente 0,025 mm, que separa el sistema circulatorio materno y el sistema circulatorio fetal.

En condiciones fisiológicas y patológicas, el metabolismo placentario debe considerarse como una función activa de la membrana placentaria, que ejerce un control selectivo sobre el paso de los xenobióticos a través de ella. La transferencia de fármacos a través de la placenta puede considerarse a partir del estudio de los mismos mecanismos que funcionan durante el paso de sustancias a través de otras membranas biológicas.

Es bien sabido que la placenta realiza numerosas funciones, como el intercambio de gases, el transporte de nutrientes y productos de desecho y la producción de hormonas, funcionando como un órgano endocrino activo vital para un embarazo exitoso. Nutrientes como la glucosa, los aminoácidos y las vitaminas pasan a través de la placenta a través de mecanismos de transporte especiales que ocurren en la parte materna de la membrana apical y la parte fetal de la membrana basal del sincitiotrofoblasto. Al mismo tiempo, la eliminación de productos metabólicos del sistema circulatorio fetal a través de la placenta hacia el sistema circulatorio materno también se produce mediante mecanismos de transporte especiales. Para algunos compuestos, la placenta sirve como barrera protectora para el feto en desarrollo, impidiendo la entrada de

xenobióticos personales de la madre al feto, mientras que para otros facilita su paso tanto al feto como desde el compartimento fetal.

Transporte de fármacos en la placenta.

Hay cinco mecanismos conocidos de intercambio transplacentario: difusión pasiva, difusión facilitada, transporte activo, fagocitosis y pinocitosis. Los dos últimos mecanismos son de relativa importancia en el transporte de fármacos en la placenta y la mayoría de los fármacos se caracterizan por un transporte activo.

La difusión pasiva es la forma dominante de metabolismo en la placenta, que permite que una molécula se mueva a favor de un gradiente de concentración. La cantidad de un fármaco que atraviesa la placenta por difusión pasiva en cualquier momento depende de su concentración en el plasma sanguíneo de la madre, de sus propiedades fisicoquímicas y de las propiedades de la placenta, que determinan la rapidez con la que esto sucede.

El proceso de esta difusión se rige por la ley de Fick.

Sin embargo, la tasa de difusión pasiva es tan baja que no se establece la concentración de equilibrio en la sangre de la madre y el feto.

La placenta es similar a una membrana lipídica de dos capas y, por tanto, sólo la fracción del fármaco que no está unida a proteínas puede difundirse libremente a través de ella.

La difusión pasiva es característica de las formas de fármacos de bajo peso molecular, liposolubles y predominantemente no ionizadas. Las sustancias lipófilas en forma no ionizada se difunden fácilmente a través de la placenta hacia la sangre fetal (antipirina, tiopental). La tasa de transferencia a través de la placenta depende principalmente de la concentración de la forma no ionizada de un fármaco en particular en un valor de pH sanguíneo, solubilidad en grasas y tamaño molecular determinados. Los fármacos con un peso molecular > 500 Da a menudo no atraviesan completamente la placenta y los fármacos con un peso molecular > 1 000 Da cruzan la membrana placentaria más lentamente. Por ejemplo, varias heparinas (3000-15000 Da) no atraviesan la placenta debido a su peso molecular relativamente alto. La mayoría de los fármacos tienen un peso molecular > 500 Da, por lo que el tamaño de la molécula rara vez limita su paso a través de la placenta.

Básicamente, los fármacos son ácidos o bases débiles y su disociación se produce a un valor de pH fisiológico. En forma ionizada, un fármaco normalmente no puede atravesar la membrana lipídica.

placenta. La diferencia entre el pH fetal y materno afecta la relación de concentración fetal/materna de la fracción libre del fármaco. En condiciones normales, el pH fetal prácticamente no se diferencia del pH materno. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, el valor del pH fetal puede disminuir significativamente, lo que resulta en una reducción del transporte de medicamentos esenciales desde el feto al compartimento materno. Por ejemplo, un estudio de transferencia placentaria de lidocaína mediante la prueba MEGX mostró que las concentraciones de lidocaína en el feto son más altas que las de la madre durante el parto, lo que puede causar efectos adversos en el feto o el recién nacido.

Difusión facilitada

Este mecanismo de transporte es típico de una pequeña cantidad de fármacos. A menudo, este mecanismo complementa la difusión pasiva, por ejemplo en el caso del ganciclovir. La difusión facilitada no requiere energía; requiere una sustancia portadora. Normalmente, el resultado de este tipo de transporte de fármacos a través de la placenta es la misma concentración en el plasma sanguíneo de la madre y el feto. Este mecanismo de transporte es específico principalmente para sustratos endógenos (p. ej., hormonas, ácidos nucleicos).

Transporte activo de drogas.

Los estudios de los mecanismos moleculares del transporte activo de fármacos a través de la membrana placentaria han demostrado su importante papel en el funcionamiento de la barrera hematoplacentaria. Este mecanismo de transporte es típico de fármacos que son estructuralmente similares a sustancias endógenas. En este caso, el proceso de transferencia de sustancias depende no solo del tamaño de la molécula, sino también de la presencia de una sustancia portadora (transportador).

El transporte activo de fármacos a través de la membrana placentaria mediante una bomba de proteínas requiere un gasto de energía, generalmente debido a la hidrólisis del ATP o a la energía del gradiente electroquímico transmembrana de cationes Na+, Cl+ o H+. Todos los transportadores activos pueden actuar en contra de un gradiente de concentración, pero también pueden volverse neutrales.

Los transportadores activos de fármacos se encuentran en la parte materna de la membrana apical o en la parte fetal de la membrana basal, desde donde transportan los fármacos al sincitiotrofoblasto.

o de él. La placenta contiene transportadores que facilitan el movimiento de sustratos desde la placenta hacia la circulación materna o fetal (“bombeadores”), así como transportadores que mueven sustratos tanto dentro como fuera de la placenta, facilitando así el transporte de xenobióticos dentro y fuera de la placenta. los compartimentos fetal y materno (“bombeo”). bombeo"/"bombeo"). Hay transportadores que regulan el movimiento de sustratos únicamente hacia la placenta (“bombeo”).

La investigación durante la última década se ha dedicado al estudio de los "transportadores de eflujo" como un "componente activo" de la "barrera" placentaria. Se trata de la glicoproteína P (MDR1), una familia de proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos (MRP) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). El descubrimiento de estos transportadores ha contribuido significativamente a la comprensión de la farmacocinética transplacentaria.

La glicoproteína-P es una glicoproteína transmembrana codificada por el gen humano de resistencia a múltiples fármacos MDR1, expresado en el lado materno de la membrana placentaria del sincitiotrofoblasto, donde elimina activamente los fármacos lipófilos del compartimento fetal debido a la energía de la hidrólisis del ATP. La glicoproteína P es un transportador de bombeo que elimina activamente los xenobióticos del sistema circulatorio fetal al sistema circulatorio materno. La glicoproteína-P tiene un amplio espectro de sustratos, transporta fármacos lipófilos, cationes neutros y cargados que pertenecen a varios grupos farmacológicos, incluidos los antimicrobianos (por ejemplo, rifampicina), antivirales (por ejemplo, inhibidores de la proteasa del VIH), antiarrítmicos (por ejemplo, verapamilo). ) , antitumoral (por ejemplo, vincristina).

En la membrana apical del sincitiotrofoblasto se detectó la expresión de tres tipos de transportadores de “bombeo” de la familia MRP (MRP1-MRP3), que participan en el transporte de muchos sustratos farmacológicos y sus metabolitos: metatrexato, vincristina, vinblastina, cisplatino. , medicamentos antivirales, paracetamol, ampicilina, etc.

Se detectó en la placenta una alta actividad de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) dependiente de ATP. BCRP puede activar la resistencia de las células tumorales a los fármacos antitumorales: topotecán, doxorrubicina, etc. Se ha demostrado que

La BCRP placentaria limita el transporte de topotecán y mitoxantrona al feto en ratones preñados.

Transportadores de cationes orgánicos.

El transportador de cationes orgánicos (OCT2) se expresa en la membrana basal del sincitiotrofoblasto y transporta carnitina desde la circulación materna a la circulación fetal a través de la placenta. Los sustratos farmacológicos de la OCT2 placentaria son la metanfetamina, quinidina, verapamilo y pirilamina, que compiten con la carnitina, limitando su paso a través de la placenta.

Transportadores de monocarboxilatos y dicarboxilatos.

Los monocarboxilatos (lactato) y dicarboxilatos (succinato) se transportan activamente en la placenta. Los transportadores de monocarboxilato (MCT) y dicarboxilato (NaDC3) se expresan en la membrana apical de la placenta, aunque los MCT también pueden estar presentes en la membrana basal. Estos transportadores se mueven mediante un gradiente electroquímico; Los MCT están asociados con el movimiento de cationes H + y NaDC3 - con Na + . Sin embargo, existe información limitada sobre la posible influencia de estos transportadores en el movimiento de fármacos a través de la placenta. Por tanto, el ácido valproico, a pesar del riesgo evidente de efectos tóxicos en el feto, incluida la teratogenicidad, se utiliza a menudo para tratar la epilepsia durante el embarazo. A pH fisiológico, el ácido valproico atraviesa fácilmente la placenta y la relación de concentración fetal/materna es de 1,71. Los estudios de varios autores han demostrado que existe un sistema de transporte activo del ácido valproico. Este sistema de transporte incluye cationes MCT unidos a H +, que provocan una alta tasa de movimiento de ácido valproico al feto a través de la barrera placentaria. Aunque el ácido valproico compite con el lactato, resultó que también es un sustrato para otros transportadores.

Así, para algunos compuestos, la placenta sirve de barrera protectora del feto en desarrollo, impidiendo el paso de diversos xenobióticos de la madre al feto, mientras que para otros facilita su paso tanto al feto como desde el compartimento fetal, funcionando generalmente como sistema de desintoxicación xenobiótico. Un papel protagonista en el proceso de trans-

El transporte del fármaco a través de la placenta se realiza mediante transportadores placentarios que tienen especificidad de sustrato.

Ahora es bastante obvio que es necesario comprender y conocer el papel de diversos transportadores en el movimiento de los fármacos a través de la barrera hematoplacentaria para evaluar los efectos probables de los fármacos en el feto, así como para evaluar la relación beneficio/riesgo para la madre y el feto al realizar la farmacoterapia durante el embarazo.

Transporte de fármacos a través de la barrera hematooftálmica.

La barrera hematooftálmica (BOB) realiza una función de barrera en relación con los medios transparentes del ojo, regula la composición del líquido intraocular y garantiza el suministro selectivo de los nutrientes necesarios al cristalino y la córnea. Los estudios clínicos han permitido esclarecer y ampliar el concepto de barrera hematooftálmica, incluyendo el sistema histagematico, así como hablar de la existencia de sus tres componentes en salud y patología: iridociliar, coriorretiniano y papilar (Tabla 4.1. ).

Tabla 4.1. Barrera hematooftálmica

Los capilares sanguíneos del ojo no entran en contacto directo con células y tejidos. Todo el complejo intercambio entre capilares y células se produce a través del líquido intersticial a nivel ultraestructural y se caracteriza por mecanismos de permeabilidad capilar, celular y de membrana.

Transporte de fármacos a través de la barrera hematotesticular.

El funcionamiento normal de las células espermatogénicas sólo es posible gracias a la presencia de una barrera hematotesticular (BTB) especial y selectivamente permeable entre la sangre y el contenido de los túbulos seminíferos. El GTB está formado por células endoteliales capilares, la membrana basal, la túnica propia de los túbulos seminíferos, el citoplasma de las células de Sertoli, el tejido intersticial y la túnica albugínea de los testículos. Los fármacos lipofílicos penetran a través del GTB por difusión. Estudios recientes han demostrado que la penetración de fármacos y compuestos en los testículos se puede realizar mediante transporte activo con la participación de la glicoproteína P (MDR1), transportadores de la familia de proteínas asociadas con la resistencia a múltiples fármacos (MRP1, MRP2), cáncer de mama. proteína de resistencia BCRP (ABCG2), que desempeña una función de salida en los testículos de varios fármacos, incluidos los tóxicos (por ejemplo, ciclosporina).

Penetración de fármacos a través de la barrera hematofolicular ovárica.

Los principales elementos estructurales de la barrera hematofolicular ovárica (HFB) son las células de la teca del folículo en maduración, el epitelio folicular y su membrana basal, que determinan su permeabilidad y propiedades selectivas en relación con los compuestos hidrófilos. Actualmente, se ha demostrado el papel de la glicoproteína-P (MDR1) como componente activo de la GFB, que desempeña un papel protector al impedir la penetración de xenobióticos en los ovarios.

Literatura

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