Estructura y funciones del endotelio. El endotelio vascular como red endocrina Funciones del endotelio vascular

Titulares de la patente RU 2309668:

La invención se refiere a la medicina, concretamente al diagnóstico funcional, y puede usarse para la determinación no invasiva de la función endotelial. Para ello, se reduce la presión transmural en la extremidad y se registran las amplitudes de las señales pletismográficas a diferentes presiones. Se determina la presión a la que la amplitud de la señal pletismográfica es máxima, mientras que la presión se reduce a un valor correspondiente a un porcentaje determinado de la amplitud máxima, y ​​se realiza una prueba de oclusión, durante la cual se aplica un manguito proximal al área. de la extremidad que se está ubicando. A continuación, se crea una presión que supera la presión sistólica del sujeto en al menos 50 mmHg, mientras se lleva a cabo la oclusión durante al menos 5 minutos. El dispositivo incluye una unidad de sensor de dos canales que es capaz de registrar curvas de pulso de arterias periféricas. Una unidad de creación de presión configurada para crear una presión creciente y gradual en el manguito. Una unidad electrónica configurada para determinar la presión en el manguito correspondiente a la amplitud máxima de la señal pletismográfica, y controlar la unidad generadora de presión para establecer una presión en el manguito correspondiente a la amplitud de la señal pletismográfica que es un porcentaje predeterminado del máximo. amplitud, en el que la unidad sensora está conectada a la unidad electrónica, a cuya salida está conectada una unidad generadora de presión. La invención reivindicada permite aumentar la fiabilidad de la evaluación de la función endotelial, independientemente de la presión arterial del paciente. 2 n. y 15 salario mosca, 6 enfermos.

La invención se refiere a la medicina, concretamente al diagnóstico funcional, y permite la detección temprana de la presencia de enfermedades cardiovasculares y el seguimiento de la eficacia de la terapia. La invención permitirá evaluar el estado del endotelio y, en base a esta evaluación, solucionar el problema del diagnóstico precoz de enfermedades cardiovasculares. La invención se puede utilizar al realizar exámenes clínicos a gran escala de la población.

Recientemente, la tarea de la detección precoz de enfermedades cardiovasculares ha adquirido cada vez más importancia. Para ello, se utiliza una amplia gama de herramientas y métodos de diagnóstico, descritos en la literatura científica y de patentes. Así, la patente estadounidense nº 5.343.867 divulga un método y dispositivo para el diagnóstico precoz de la aterosclerosis utilizando pletismografía de impedancia para identificar las características de la onda del pulso en los vasos de las extremidades inferiores. Se ha demostrado que los parámetros del flujo sanguíneo dependen de la presión externa aplicada a la arteria en estudio. La amplitud máxima del pletismograma está determinada en gran medida por el valor de la presión transmural, que es la diferencia entre la presión sanguínea dentro del vaso y la presión aplicada externamente mediante un manguito tonómetro. La amplitud máxima de la señal se determina a presión transmural cero.

Desde el punto de vista de la estructura y fisiología de los vasos arteriales, esto se puede representar de la siguiente manera: la presión del manguito se transmite a la pared exterior de la arteria y equilibra la presión intraarterial de la pared interior de la arteria. En este caso, la distensibilidad de la pared arterial aumenta drásticamente y la onda del pulso que pasa estira la arteria en gran medida, es decir, el aumento del diámetro arterial a la misma presión del pulso se vuelve grande. Este fenómeno se puede ver fácilmente en la curva oscilométrica tomada al registrar la presión arterial. En esta curva, la oscilación máxima se produce cuando la presión del manguito es igual a la presión arterial media.

La patente estadounidense nº 6322515 describe un método y un dispositivo para determinar una serie de parámetros del sistema cardiovascular, incluidos los utilizados para evaluar el estado del endotelio. Aquí se utilizaron fotodiodos y fotodetectores como sensor para determinar la onda del pulso y se realizó un análisis de las curvas fotopletismográficas (PPG) registradas en la arteria digital antes y después de la prueba con hiperemia reactiva. Al registrar estas curvas, se colocó un manguito en el dedo sobre el sensor óptico, en el que se creó una presión de 70 mm Hg.

La patente estadounidense nº 6.939.304 describe un método y un dispositivo para la evaluación no invasiva de la función endotelial utilizando un sensor PPG.

La patente estadounidense número 6.908.436 describe un método para evaluar el estado del endotelio midiendo la velocidad de propagación de la onda del pulso. Para ello, se utiliza un pletismógrafo de dos canales, se instalan sensores en la falange del dedo y se crea la oclusión mediante un manguito colocado en el hombro. Los cambios en el estado de la pared arterial se evalúan mediante el retraso en la propagación de la onda del pulso. Un retraso de 20 ms o más se considera una prueba que confirma la función endotelial normal. El retraso se determina comparándolo con la curva PPG registrada en la mano en la que no se realizó la prueba de oclusión. Sin embargo, la desventaja del método conocido es la determinación del retraso midiendo el desplazamiento en la región mínima inmediatamente antes del aumento sistólico, es decir en un ámbito muy variable.

El análogo más cercano al método y dispositivo reivindicados es el método y dispositivo para la determinación no invasiva de cambios en el estado fisiológico del paciente, descrito en la patente de RF No. 2220653. El método conocido consiste en monitorizar el tono arterial periférico colocando un manguito sobre los sensores de pulso y aumentando la presión en el manguito a 75 mm Hg, luego midiendo la presión sanguínea con presión creciente en el manguito por encima de la sistólica durante 5 minutos, luego registrando la onda del pulso. utilizando el método PPG en ambas manos, después de lo cual se realiza un análisis de amplitud de la curva PPG en relación con las mediciones obtenidas antes y después de la sujeción, y se determina el aumento en la señal PPG. El dispositivo conocido incluye un sensor para medir la presión con un manguito, un elemento calefactor para calentar la superficie del área localizada del cuerpo y un procesador para procesar las señales medidas.

Sin embargo, el método y el dispositivo conocidos no permiten una alta confiabilidad de los estudios realizados debido a la baja precisión de las mediciones y su dependencia de las fluctuaciones en la presión del paciente.

La disfunción endotelial se produce en presencia de factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) como hipercolesterolemia, hipertensión arterial, tabaquismo, hiperhomocisteinemia, edad y otros. Se ha establecido que el endotelio es un órgano diana en el que se identifican patogenéticamente los factores de riesgo para el desarrollo de ECV. La evaluación del estado del endotelio es un “barómetro”, cuya mirada permite el diagnóstico precoz de las enfermedades cardiovasculares. Dichos diagnósticos nos permitirán alejarnos del enfoque en el que es necesario realizar una serie de pruebas bioquímicas (determinación del nivel de colesterol, lipoproteínas de baja y alta densidad, homocisteína, etc.) para identificar la presencia de un factor de riesgo. Es económicamente más viable examinar a la población en la primera etapa utilizando un indicador integral del riesgo de desarrollar la enfermedad, que es una evaluación del estado del endotelio. Evaluar el estado del endotelio también es de suma importancia para objetivar la terapia que se está llevando a cabo.

El problema al que se dirigen las invenciones reivindicadas es crear un método y un dispositivo no invasivo, de base fisiológica, para determinar de forma fiable el estado de la función endotelial del paciente examinado, proporcionando un enfoque diferenciado dependiendo de la condición del paciente y basado en un sistema para convertir, amplificar y registrar la señal PPG bajo la acción del valor óptimo de una presión o fuerza dada aplicada localmente a la arteria localizada antes y después de la prueba de oclusión.

El resultado técnico que se logra al utilizar el dispositivo y método reivindicados es aumentar la confiabilidad de la evaluación de la función endotelial, independientemente de la presión arterial del paciente.

El resultado técnico en términos del método se logra reduciendo la presión transmural en la extremidad, registrando la amplitud de las señales pletismográficas a varias presiones, determinando la presión a la que la amplitud de la señal PG es máxima y reduciendo la presión a un valor correspondiente. a un % dado de la amplitud máxima, realizando una prueba de oclusión, durante la cual se crea una presión en un manguito colocado proximalmente desde la ubicación de la extremidad que excede la presión sistólica del sujeto en al menos 50 mm Hg, y se lleva a cabo la oclusión. fuera durante al menos 5 minutos.

El resultado técnico se ve reforzado por el hecho de que la presión transmural se reduce aplicando un manguito en la zona de la extremidad en la que se crea la presión.

La presión sobre el tejido de la extremidad aumenta discretamente en incrementos de 5 mm Hg. y una duración del paso de 5 a 10 segundos, se registra la amplitud de la señal PG.

Para reducir la presión transmural en la arteria localizada, se utiliza fuerza mecánica, aplicada localmente a los tejidos de la extremidad.

Para reducir la presión transmural en la arteria localizada, la presión hidrostática se reduce elevando la extremidad a una altura determinada con respecto al nivel del corazón.

Después de seleccionar el valor de presión transmural en el que la amplitud de la señal PG es el 50% del aumento máximo en la señal PG, se crea presión suprasistólica en el manguito de oclusión instalado proximalmente desde la arteria localizada y se registra la señal pletismográfica.

Después de al menos 5 minutos de exposición al manguito de oclusión instalado proximalmente a la arteria que se está ubicando, la presión en él se reduce a cero y los cambios en la señal PG se registran simultáneamente a través de dos canales de referencia y de prueba durante al menos 3 minutos.

La señal pletismográfica registrada después de la prueba de oclusión se analiza mediante análisis simultáneos de amplitud y tiempo basados ​​en datos obtenidos de dos canales de referencia y de prueba.

Al realizar el análisis de amplitud, los valores de amplitud de la señal en los canales de referencia y de prueba, la tasa de aumento de la amplitud de la señal en el canal de prueba, la relación de las amplitudes de la señal del máximo resultante a varios valores de presión transmural se comparan con el valor máximo de señal obtenido después de la prueba de oclusión.

Al realizar un análisis de tiempo, se comparan las curvas pletismográficas obtenidas de los canales de referencia y de prueba, se lleva a cabo un procedimiento de normalización de la señal y luego se determina el tiempo de retraso o cambio de fase.

El resultado técnico en términos del dispositivo se logra debido al hecho de que el dispositivo incluye una unidad de sensor, hecha de dos canales y capaz de registrar curvas de pulso de las arterias periféricas, una unidad de creación de presión, hecha con la capacidad de crear presión creciente paso a paso. en el manguito, y una unidad electrónica, hecha con la capacidad de determinar la presión en el manguito correspondiente a la amplitud máxima de la señal PG y control de la unidad de creación de presión para establecer la presión en el manguito correspondiente a la amplitud de la señal PG, que es un porcentaje dado del aumento de la amplitud máxima, mientras la unidad sensora está conectada a la unidad electrónica, a cuya salida está conectada la unidad de creación de presión.

El resultado técnico se ve reforzado por el hecho de que la unidad de creación de presión está diseñada para crear una presión creciente gradual en el manguito en incrementos de 5 mm Hg. Arte. y una duración del paso de 5 a 10 segundos.

La unidad de sensor en cada canal incluye un diodo infrarrojo y un fotodetector, ubicado con la capacidad de registrar una señal luminosa que pasa por el área de ubicación.

La unidad de sensor en cada canal incluye un diodo infrarrojo y un fotodetector ubicado con la capacidad de registrar la señal de luz dispersa reflejada desde el área de ubicación.

La unidad de sensor incluye electrodos de impedancia, o sensores Hall, o un tubo elástico lleno de material eléctricamente conductor.

El fotodetector está conectado a un filtro que tiene la capacidad de aislar el componente del pulso de la señal general.

La unidad sensora incluye un medio para mantener una temperatura determinada de la ubicación del área del cuerpo.

El dispositivo incluye una pantalla de cristal líquido para mostrar los resultados de una evaluación de la función endotelial y/o una interfaz conectada a una unidad electrónica para transmitir datos sobre la función endotelial a una computadora.

La esencia técnica de la invención reivindicada y la posibilidad de lograr un resultado técnico obtenido como resultado de su uso quedarán más claras al describir un ejemplo de implementación con referencia a las posiciones de los dibujos, donde la figura 1 ilustra la dinámica de los indicadores de volumen volumétrico. flujo sanguíneo y el diámetro de la arteria braquial durante una prueba de oclusión, en la Fig.2 se muestra un diagrama de la formación de una señal PPG, la Fig.3 muestra una curva PPG, la Fig.4 muestra una familia de curvas PPG obtenidas a diferentes valores ​​de la presión transmural en pacientes del grupo de control, la Fig. 5 muestra el efecto de los cambios en la presión hidrostática sobre la amplitud de la señal PPG, y la Fig. 6 muestra un diagrama de bloques esquemático del dispositivo reivindicado.

La unidad electrónica determina la presión en el manguito 1, correspondiente a la amplitud máxima de la señal PG, y controla la unidad de generación de presión para establecer la presión en el manguito 1, correspondiente a la amplitud de la señal PG, que es un porcentaje específico. (50%) del aumento máximo de amplitud. Es posible implementar la unidad de sensor en varias variantes: en la primera variante, el LED infrarrojo 2 y el fotodetector 3 están ubicados con la capacidad de registrar la señal luminosa que pasa por el área ubicada, en lados opuestos del área ubicada de ​​la extremidad, en el segundo, el LED infrarrojo 2 y el fotodetector 3 están ubicados con la capacidad de registrar la señal de luz dispersa reflejada desde el área ubicada, en un lado del recipiente ubicado.

Además, la unidad de sensor se puede fabricar a base de electrodos de impedancia, sensores Hall o un tubo elástico relleno de material conductor de electricidad.

La evaluación de la función endotelial se lleva a cabo sobre la base del registro de la señal PG obtenida mediante una unidad de sensor instalada en las extremidades superiores del paciente examinado, seguido de la conversión eléctrica de la señal recibida durante un aumento lineal de la presión en el manguito 1 ( o la magnitud de la fuerza aplicada localmente a la arteria localizada) hasta la amplitud máxima de la señal, después de lo cual se fija la presión en el manguito o la fuerza aplicada localmente, y la prueba de oclusión se lleva a cabo a una presión o fuerza fija. En este caso, el bloque sensor está instalado en el interior del manguito 1 o ubicado en el extremo del dispositivo que crea una fuerza en el área de proyección de la arteria sobre la superficie de la piel. Para establecer automáticamente esta presión, se utiliza retroalimentación sobre la amplitud de la señal PG proveniente del convertidor digital a analógico 8 a través del controlador 9 al compresor 11 de la unidad de generación de presión.

Una prueba de oclusión se lleva a cabo utilizando un manguito instalado proximalmente (parte superior del brazo, antebrazo, muñeca) con respecto a la arteria que se está localizando (braquial, radial o digital). En este caso, la señal recibida del otro miembro, en el que no se realiza la prueba de oclusión, es la señal de referencia.

El método reivindicado para determinar el estado de la función endotelial del paciente examinado incluye dos etapas principales: la primera permite obtener una serie de curvas pletismográficas registradas a diferentes presiones en el manguito 1 (o fuerzas aplicadas a la arteria localizada), y la segunda etapa es la prueba de oclusión en sí. El resultado de la primera etapa es información sobre las propiedades viscoelásticas del lecho arterial y la elección de la presión o fuerza para realizar una prueba de oclusión. Los cambios en la amplitud de la señal PG bajo la acción de la presión o fuerza aplicada indican el tono de los músculos lisos de la arteria y el estado de sus componentes elásticos (elastina y colágeno). La presión o fuerza aplicada localmente va acompañada de un cambio en la presión transmural, cuya magnitud está determinada por la diferencia entre la presión arterial y la presión o fuerza aplicada externamente. Con una disminución de la presión transmural, el tono de los músculos lisos disminuye, lo que se acompaña de un aumento en la luz de la arteria; en consecuencia, con un aumento de la presión transmural, se produce un estrechamiento de la arteria. Se trata de la regulación miogénica del flujo sanguíneo, cuyo objetivo es mantener una presión óptima en el sistema de microcirculación. Entonces, cuando la presión en el recipiente principal cambia de 150 mm Hg. hasta 50 mmHg en los capilares la presión permanece prácticamente sin cambios.

Un cambio en el tono del músculo liso se manifiesta no sólo en forma de estrechamiento o dilatación de la arteria, sino que también conduce, en consecuencia, a un aumento de la rigidez o distensibilidad de la pared arterial. Con una disminución de la presión transmural, el aparato de músculo liso de la pared vascular se relaja en un grado u otro, lo que se manifiesta en el PPG como un aumento en la amplitud de la señal. La amplitud máxima se produce cuando la presión transmural es cero. Esto se muestra esquemáticamente en la Figura 4, donde la curva de deformación en forma de S muestra que el aumento de volumen máximo se determina a una presión transmural cercana a cero. Con ondas de presión de pulso iguales aplicadas a diferentes partes de la curva de deformación, la señal pletismográfica máxima se observa en la región cercana al valor cero de la presión transmural. En pacientes del grupo de control, comparables en edad y presión diastólica al grupo de personas con manifestaciones clínicas de enfermedad isquémica, el aumento de la amplitud de la señal con cambios en la presión transmural puede ser superior al 100% (Fig. 4). Mientras que en el grupo de pacientes con enfermedad de las arterias coronarias este aumento de amplitud no supera el 10-20%.

Tal dinámica de cambios en la amplitud de la señal PG a diferentes valores de presión transmural solo puede asociarse con las peculiaridades de las propiedades viscoelásticas del lecho arterial en personas sanas y pacientes con aterosclerosis estenosante de diversas localizaciones. El tono del músculo liso de las arterias puede considerarse principalmente como un componente viscoso, mientras que las fibras de elastina y colágeno representan un componente puramente elástico de la estructura de la pared vascular. Al reducir el tono del músculo liso a medida que nos acercamos a valores cero de presión transmural, parecemos reducir la contribución del componente viscoso de los músculos lisos a la curva de deformación. Esta técnica permite no sólo realizar un análisis más detallado de la curva de deformación de los componentes elásticos de la pared vascular arterial, sino también registrar el fenómeno de hiperemia reactiva en condiciones más favorables después de una prueba de oclusión.

La magnitud del aumento del diámetro de la arteria aferente está asociada con el funcionamiento de las células endoteliales. Un aumento de la tensión de corte después de una prueba de oclusión conduce a un aumento en la síntesis de óxido nítrico (NO). Se produce la llamada "dilatación inducida por el flujo". Cuando se altera la función de las células endoteliales, se reduce la capacidad de producir óxido nítrico y otros compuestos vasoactivos, lo que conduce a la ausencia del fenómeno de dilatación vascular inducida por el flujo. En esta situación, no se produce una hiperemia reactiva completa. Actualmente, este fenómeno se utiliza para detectar disfunción endotelial, es decir. Disfunción endotélica. La dilatación de los vasos inducida por el flujo está determinada por la siguiente secuencia de eventos: oclusión, aumento del flujo sanguíneo, efecto del esfuerzo cortante sobre las células endoteliales, síntesis de óxido nítrico (como adaptación al aumento del flujo sanguíneo) y efecto del NO sobre el músculo liso. .

El flujo sanguíneo máximo se logra 1-2 segundos después de eliminar la oclusión. Cabe señalar que con el control simultáneo de la cantidad de flujo sanguíneo y el diámetro de la arteria, la cantidad de flujo sanguíneo inicialmente aumenta y solo después cambia el diámetro del vaso (Fig. 1). Después de alcanzar rápidamente (varios segundos) la velocidad máxima del flujo sanguíneo, el diámetro de la arteria aumenta, alcanzando un máximo después de 1 minuto. Después de lo cual vuelve a su valor original en 2-3 minutos. Usando el ejemplo de las características del estado del módulo elástico de la pared arterial en pacientes con hipertensión arterial, podemos hacer una suposición sobre la posible participación de la rigidez inicial de la arteria en la manifestación de la respuesta de las células endoteliales a la prueba de oclusión. No se puede excluir que, con la misma producción de óxido nítrico por las células endoteliales, la manifestación de la respuesta de las células del músculo liso de la arteria estará determinada por el estado inicial del módulo de elasticidad de la pared arterial. Para normalizar la respuesta del aparato de músculo liso de la pared arterial, es deseable tener la rigidez inicial de las arterias en diferentes pacientes, si no idéntica, lo más cercana posible. Una de las opciones para tal unificación del estado inicial de la pared arterial es la selección del valor de presión transmural en el que se observa su mayor cumplimiento.

La evaluación de los resultados de la prueba de oclusión según los parámetros de hiperemia reactiva se puede realizar no solo en la arteria humeral, sino también en vasos más pequeños.

Se utilizó un método óptico para determinar la dilatación dependiente del flujo. El método se basa en un aumento de la densidad óptica asociado con un aumento del pulso en el volumen sanguíneo de la arteria localizada. La onda del pulso entrante estira las paredes de la arteria, aumentando el diámetro del vaso. Dado que durante el PPG el sensor óptico no registra un cambio en el diámetro de la arteria, sino un aumento en el volumen de sangre, que es igual al cuadrado del radio, esta medición se puede realizar con mayor precisión. La Figura 2 muestra el principio de obtención de una señal PPG. El fotodiodo registra el flujo de luz que pasa a través del área localizada del tejido del dedo. Con cada onda de pulso, la arteria del dedo se expande, aumentando el volumen sanguíneo. La hemoglobina sanguínea absorbe en gran medida la radiación IR, lo que conduce a un aumento de la densidad óptica. La onda del pulso que pasa a través de la arteria cambia su diámetro, que es el componente principal del aumento del volumen sanguíneo del pulso en el área localizada.

La Figura 3 muestra la curva PPG. Se pueden ver dos picos en la curva, el primero de los cuales está asociado con la contracción del corazón, el segundo con la onda del pulso reflejada. Esta curva se obtuvo instalando un sensor óptico en la última falange del dedo índice.

Antes de comenzar las mediciones, el compresor 11, basándose en una señal del controlador 9, crea presión en el manguito 1. La presión aumenta en pasos de 5 mm Hg, la duración de cada paso es de 5 a 10 segundos. Al aumentar la presión, la presión transmural disminuye y cuando la presión en el manguito es igual a la presión en la arteria localizada, se vuelve igual a cero. En cada paso se registra el PPG de la señal proveniente del fotodetector 3. La señal de la salida del convertidor 4 se amplifica en el amplificador 5 y se filtra en el filtro 6 para eliminar las interferencias con una frecuencia industrial de 50 Hz y sus armónicos. La amplificación de la señal principal se lleva a cabo mediante un amplificador escalable (instrumental) 7. El voltaje amplificado se suministra al convertidor analógico a digital 8 y luego a través de la interfaz USB 10 a la computadora. El controlador 9 determina la presión a la que la amplitud de la señal es máxima. La detección síncrona se utiliza para mejorar la relación señal-ruido.

El procedimiento para evaluar la función endotelial se divide en dos partes:

1) reducir la presión transmural aplicando presión en una parte del dedo (manguito de aire, oclusor elástico, compresión mecánica) o cambiando la presión hidrostática elevando la extremidad a una determinada altura. Este último procedimiento puede sustituir completamente la imposición de fuerza externa sobre la pared del vaso. En una versión simplificada de la evaluación del estado del endotelio, es posible eliminar el complejo esquema de automatización y, solo levantando y bajando la mano, determinar la presión promedio en función de la amplitud máxima de la señal pletismográfica, alcanzar la sección lineal de la curva de cumplimiento (50% del aumento máximo) y luego realizar una prueba de oclusión. La única desventaja de este abordaje es la necesidad de posicionar la mano y realizar la oclusión con la mano elevada.

Con una disminución de la presión transmural, el componente del pulso del PPG aumenta, lo que corresponde a un aumento en la distensibilidad de la arteria en estudio. Cuando se expone a una secuencia de presiones crecientes aplicadas al dedo, es posible, por un lado, ver la gravedad de la reacción autorreguladora y, por otro lado, seleccionar las condiciones óptimas (según el valor de la presión transmural). para recopilar información al realizar una prueba de oclusión (seleccionando la sección más pronunciada en la curva de distensibilidad arterial);

2) crear oclusión de la arteria aplicando presión suprasistólica (a 30 mmHg) durante 5 minutos. Después de una rápida liberación de presión en el manguito instalado en la arteria radial, se registra la dinámica de la curva PPG (análisis de amplitud y tiempo). El registro de cambios en la señal PG se realiza simultáneamente a través de dos canales de referencia y de prueba durante al menos 3 minutos. Al realizar el análisis de amplitud, se comparan los valores de amplitud de la señal en los canales de referencia y de prueba, la tasa de aumento de la amplitud de la señal en el canal de prueba, la relación de amplitudes de la señal, el máximo obtenido en varios valores de transmural presión, con el valor máximo de la señal obtenido después de la prueba de oclusión. Al realizar un análisis de tiempo, se comparan las curvas pletismográficas obtenidas de los canales de referencia y de prueba, se lleva a cabo un procedimiento de normalización de la señal y luego se determina el tiempo de retraso o cambio de fase.

Las amplitudes máximas de las señales PPG se observaron a presión transmural cero (la presión aplicada al vaso desde el exterior es igual a la presión arterial media). El cálculo se realizó de la siguiente manera: presión diastólica más 1/3 de la presión del pulso. Esta respuesta de la arteria a la presión externa no depende del endotelio. El método de selección de presión aplicada externamente a la arteria no solo permite realizar una prueba con hiperemia reactiva basada en la dinámica de la señal PPG en la zona más óptima de distensibilidad arterial, sino que también tiene su propio valor diagnóstico. El registro de una familia de curvas PPG a diferentes valores de presión transmural permite obtener información sobre las características reológicas de la arteria. Esta información permite distinguir los cambios asociados con el efecto autorregulador del aparato de músculo liso de la pared arterial en forma de un aumento de diámetro de las propiedades elásticas de la arteria. Un aumento del diámetro de la arteria conlleva un aumento del componente constante), debido al mayor volumen de sangre localizado en la zona localizada. El componente de pulso de la señal refleja el aumento del volumen sanguíneo durante la sístole. La amplitud del PPG está determinada por la distensibilidad de la pared arterial durante el paso de la onda de presión del pulso. La luz de la arteria como tal no afecta la amplitud de la señal PPG. No se observa un paralelismo completo entre el aumento del diámetro del vaso y la distensibilidad de la pared con los cambios en la presión transmural.

A una presión transmural baja, la pared arterial se vuelve menos rígida en comparación con sus propiedades mecánicas determinadas a valores fisiológicos de presión arterial.

La optimización de la prueba basada en la presión transmural aumenta significativamente su sensibilidad, lo que permite detectar patología en las primeras etapas de la disfunción endotelial. La alta sensibilidad de la prueba permitirá evaluar eficazmente la terapia farmacológica destinada a corregir los trastornos de la función endotelial.

Cuando la presión en el manguito aumenta a 100 mm Hg. Hubo un aumento constante en la señal, la amplitud máxima de la señal se determinó en 100 mm Hg. Un aumento adicional de la presión en el manguito provocó una disminución de la amplitud de la señal PPG. Presión reducida a 75 mm Hg. Fue acompañado por una disminución en la amplitud de la señal PPG en un 50%. La presión en el manguito también cambió la forma de la señal PPG (ver Fig. 3).

El cambio en la forma de la señal PPG consistió en un fuerte aumento en la tasa de aumento del aumento sistólico con un retraso simultáneo en el inicio del aumento. Estos cambios de forma reflejan la influencia del manguito en el paso de la onda de presión del pulso. Este fenómeno se produce debido a la resta del valor de presión del manguito de la onda del pulso.

Levantar el brazo en relación con el “punto de igual presión” (nivel del corazón) le permite evitar el uso de presión (tensión) aplicada externamente mediante un manguito. Levantar la mano desde el “punto de igual presión” a una posición extendida hacia arriba aumenta la amplitud del PPG. El descenso posterior de la mano al nivel inicial reduce la amplitud al nivel inicial.

Un factor importante que influye en la magnitud de la presión transmural es la gravedad. La presión transmural en la arteria digital de una mano levantada es menor que la presión en la misma arteria ubicada al nivel del corazón por el producto de la densidad de la sangre, la aceleración de la gravedad y la distancia desde el "punto de igualdad de presión":

donde Ptrh es la presión transmural en la arteria digital de la mano levantada,

Ptrho - presión transmural en la arteria digital ubicada al nivel del corazón, p - densidad sanguínea (1,03 g/cm), g - aceleración de la gravedad (980 cm/seg), h - distancia desde el punto de igual presión al digital arteria de la mano levantada (90 cm). A una distancia dada del “punto de igualdad de presión”, la presión de una persona de pie con el brazo levantado es de 66 mm Hg. por debajo de la presión arterial digital promedio medida al nivel del corazón.

Por tanto, la presión transmural se puede reducir aumentando la presión aplicada externamente o disminuyendo la presión en el recipiente. Reducir la presión en la arteria digital es bastante fácil. Para hacer esto, debes levantar la mano por encima del nivel del corazón. Al levantar gradualmente la mano, reducimos la presión transmural en la arteria digital. En este caso, la amplitud de la señal PPG aumenta considerablemente. En una mano levantada, la presión promedio en la arteria digital puede disminuir a 30 mm Hg, mientras que cuando la mano está al nivel del corazón es de 90 mm Hg. La presión transmural en las arterias de la pierna puede ser cuatro veces mayor que en las arterias del brazo levantado. La influencia de la presión hidrostática sobre el valor de la presión transmural se puede utilizar en una prueba funcional para evaluar las propiedades viscoelásticas de la pared arterial.

Las invenciones reivindicadas tienen las siguientes ventajas:

1) la presión para realizar una prueba de oclusión se selecciona individualmente para cada paciente,

2) se proporciona información sobre las propiedades viscoelásticas del lecho arterial (basada en la dependencia de la amplitud de la señal PG de la presión (fuerza)),

3) se mejora la relación señal-ruido,

4) la prueba de oclusión se realiza en la zona más óptima de distensibilidad arterial,

5) las invenciones permiten obtener información sobre las características reológicas de la arteria registrando una familia de curvas PPG a diferentes valores de presión transmural,

6) las invenciones aumentan la sensibilidad de la prueba y, por tanto, la fiabilidad de la evaluación de la función endotelial,

7) permitir identificar la patología en las primeras etapas de la disfunción endotelial,

8) le permiten evaluar de forma fiable la eficacia de la farmacoterapia.

1. Un método para la determinación no invasiva de la función endotelial, que incluye la realización de una prueba de oclusión, durante la cual se crea una presión que excede la presión sistólica del sujeto en un manguito colocado proximalmente desde el área ubicada de la extremidad, y se realiza la oclusión. se lleva a cabo durante 5 minutos, caracterizado porque en la primera etapa se reduce la presión transmural en la extremidad, se registran las amplitudes de las señales pletismográficas a diferentes presiones, se determina la presión a la que la amplitud de la señal pletismográfica es máxima y luego se reduce la presión a un valor correspondiente a un porcentaje dado de la amplitud máxima; en la segunda etapa, se realiza una prueba de oclusión y se crea una presión que excede la presión sistólica del sujeto de prueba en al menos 50 mm Hg, luego, después de la prueba de oclusión, se registra la La señal pletismográfica se analiza mediante análisis simultáneos de amplitud y tiempo utilizando datos obtenidos de los canales de referencia y de prueba.

2. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la presión transmural se reduce aplicando un manguito en el que se crea presión en la zona de la extremidad.

3. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la presión sobre los tejidos de la extremidad se aumenta discretamente en incrementos de 5 mm Hg. y una duración del paso de 5 a 10 s, se registra simultáneamente la amplitud de la señal pletismográfica.

4. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque para reducir la presión transmural en la arteria localizada, se reduce la presión hidrostática elevando la extremidad a una altura determinada con respecto al nivel del corazón.

5. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque después de seleccionar el valor de presión transmural, en el que la amplitud de la señal pletismográfica es el 50% del valor máximo posible, se crea una presión suprasistólica en el manguito de oclusión instalado proximalmente a la arteria localizada. y se registra la señal pletismográfica.

6. Método según la reivindicación 5, caracterizado porque después de al menos 5 minutos de exposición del manguito de oclusión instalado proximalmente a la arteria localizada, la presión en ella se reduce a cero y se registran los cambios en la señal pletismográfica. simultáneamente en dos canales, de referencia y de prueba, durante al menos 3 minutos.

7. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque al realizar el análisis de amplitud, se comparan los valores de amplitud de la señal en los canales de referencia y de prueba, la tasa de aumento de la amplitud de la señal en el canal de prueba, la relación de señal amplitudes, el máximo obtenido a varios valores de presión transmural con el valor máximo de señal, obtenido después de realizar una prueba de oclusión.

8. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque al realizar un análisis de tiempo, se comparan las curvas pletismográficas obtenidas de los canales de referencia y de prueba, se lleva a cabo el procedimiento de normalización de la señal y luego se determina el tiempo de retardo o cambio de fase.

9. Un dispositivo para la determinación no invasiva de la función endotelial, que incluye una unidad sensora de dos canales capaz de registrar curvas de pulso de arterias periféricas, una unidad de creación de presión capaz de crear presión gradual en el manguito y una unidad electrónica capaz de determinar la presión en el manguito, correspondiente a la amplitud máxima de la señal pletismográfica, y controlar la unidad de generación de presión para establecer una presión en el manguito correspondiente a la amplitud de la señal pletismográfica, constituyendo un porcentaje predeterminado de la amplitud máxima, en donde la unidad sensora está conectado a la unidad electrónica, a cuya salida está conectada la unidad de generación de presión.

10. Dispositivo según la reivindicación 9, caracterizado porque la unidad de creación de presión está configurada para crear una presión creciente gradual en el manguito con un paso de 5 mm Hg y una duración de paso de 5 a 10 s.

11. Dispositivo según la reivindicación 9, caracterizado porque cada canal de la unidad sensora incluye un diodo infrarrojo y un fotodetector ubicado con la capacidad de registrar una señal luminosa que pasa por el área ubicada.

12. Dispositivo según la reivindicación 9, caracterizado porque cada canal de la unidad sensora incluye un diodo infrarrojo y un fotodetector ubicado con la capacidad de registrar la señal de luz dispersa reflejada desde el área de ubicación.

13. Dispositivo según la reivindicación 9, caracterizado porque la unidad sensora incluye electrodos de impedancia, o sensores Hall, o un tubo elástico relleno de material eléctricamente conductor.

14. Dispositivo según la reivindicación 11, caracterizado porque el fotodetector está conectado por un filtro capaz de aislar la componente de pulso de la señal general.

La invención se refiere a la medicina y la fisiología y puede utilizarse para una evaluación integral del nivel de rendimiento físico de personas prácticamente sanas mayores de 6 años de diferentes niveles de condición física que no tengan restricciones de salud.

La invención se refiere a la medicina, concretamente al diagnóstico funcional, y puede usarse para la determinación no invasiva de la función endotelial.

El endotelio vascular tiene la capacidad de sintetizar y secretar factores que provocan la relajación o contracción de los músculos lisos vasculares en respuesta a diversos tipos de estímulos. La masa total de la monocapa de células endoteliales que recubre los vasos sanguíneos desde el interior (íntima) en el hombre se acerca a los 500 g. La masa total y la alta capacidad secretora de las células endoteliales nos permiten considerar este "tejido" como una especie de órgano endocrino (glándula). El endotelio, distribuido por todo el sistema vascular, está obviamente destinado a realizar su función directamente en las formaciones de músculo liso de los vasos sanguíneos. La vida media de la hormona secretada por las células endoteliales es muy corta: 6-25 s (debido a su rápida conversión en nitratos y nitritos), pero es capaz de contraer y relajar los músculos lisos vasculares sin afectar las formaciones efectoras de otros órganos. (intestinos, bronquios, útero).

Los factores relajantes (FER) secretados por el endotelio vascular son compuestos inestables, uno de los cuales es el óxido nítrico (NO). En las células endoteliales vasculares, el NO se forma a partir de a-arginina con la participación de la enzima óxido nítrico sintetasa.

El NO se considera una vía general de transducción de señales desde el endotelio al músculo liso vascular. La liberación de NO desde el endotelio es inhibida por la hemoglobina y potenciada por la enzima dismutasa.

Generalmente se acepta la participación del endotelio en la regulación del tono vascular. Todas las arterias principales muestran la sensibilidad de las células endoteliales a la velocidad del flujo sanguíneo, que se expresa en la liberación de un factor que relaja los músculos lisos de los vasos sanguíneos, lo que conduce a un aumento de la luz de estas arterias. Por lo tanto, las arterias regulan continuamente su luz de acuerdo con la velocidad del flujo sanguíneo a través de ellas, lo que asegura la estabilización de la presión en las arterias en el rango fisiológico de cambios en los valores del flujo sanguíneo. Este fenómeno es de gran importancia en condiciones de desarrollo de hiperemia laboral de órganos y tejidos, cuando hay un aumento significativo del flujo sanguíneo, así como con un aumento de la viscosidad de la sangre, provocando un aumento de la resistencia al flujo sanguíneo en el sistema vascular. red. El daño a la mecanosensibilidad de las células endoteliales vasculares puede ser uno de los factores etiológicos (patogenéticos) en el desarrollo de endarteritis obliterante e hipertensión.

El papel del tabaquismo

Generalmente se acepta que la nicotina y el monóxido de carbono afectan las funciones del sistema cardiovascular y provocan cambios en el metabolismo, aumento de la presión arterial, frecuencia cardíaca, consumo de oxígeno, niveles plasmáticos de catecolaminas y carboxihemoglobina, aterogénesis, etc. Todo esto contribuye al desarrollo. y aceleración de la aparición de enfermedades cardiovasculares -sistema vascular

La nicotina aumenta los niveles de azúcar en sangre y esta puede ser la razón por la que fumar ayuda a saciar el hambre y la sensación de euforia. Después de fumar cada cigarrillo, la frecuencia cardíaca aumenta y el volumen sistólico disminuye durante la actividad física de intensidad variable.

Fumar una gran cantidad de cigarrillos con bajo contenido de nicotina provoca los mismos cambios que fumar menos cigarrillos con alto contenido de nicotina. Este es un hecho muy importante, que indica que fumar cigarrillos seguros es ilusorio.

El monóxido de carbono, que se inhala en forma de gas junto con el humo del tabaco, desempeña un papel importante en el desarrollo de daños en el sistema cardiovascular al fumar. El monóxido de carbono promueve el desarrollo de aterosclerosis, afecta el tejido muscular (necrosis parcial o total) y la función cardíaca en pacientes con angina de pecho, incluido un efecto inotrópico negativo sobre el miocardio.

Es importante que los fumadores tengan niveles más altos de colesterol en sangre en comparación con los no fumadores, lo que provoca la obstrucción de los vasos coronarios.

Fumar tiene un impacto significativo en la enfermedad coronaria (CHD), y la probabilidad de desarrollar CHD aumenta con la cantidad de cigarrillos consumidos; esta probabilidad también aumenta con la duración del tabaquismo, pero disminuye en las personas que dejan de fumar.

Fumar también influye en el desarrollo del infarto de miocardio. El riesgo de sufrir un ataque cardíaco (incluido el recurrente) aumenta con la cantidad de cigarrillos fumados al día, y en los grupos de mayor edad, especialmente mayores de 70 años, fumar cigarrillos con menor contenido de nicotina no reduce el riesgo de desarrollar un infarto de miocardio. El efecto del tabaquismo en el desarrollo del infarto de miocardio generalmente se asocia con la aparición de aterosclerosis coronaria, lo que resulta en isquemia del músculo cardíaco y posterior necrosis. Tanto los cigarrillos que contienen como los que no contienen nicotina aumentan la presencia de monóxido de carbono en la sangre y reducen la absorción de oxígeno por el músculo cardíaco.

El tabaquismo tiene un impacto significativo en las enfermedades vasculares periféricas, en particular en el desarrollo de endarteritis de las extremidades inferiores (claudicación intermitente o endarteritis obliterante), especialmente en la diabetes mellitus. Después de fumar un cigarrillo, el espasmo vascular periférico dura unos 20 minutos y, por lo tanto, existe un alto riesgo de desarrollar endarteritis obliterante.

Los pacientes con diabetes que fuman tienen un mayor riesgo (50%) de desarrollar enfermedad vascular periférica obstructiva que los no fumadores.

Fumar también es un factor de riesgo en el desarrollo de aneurisma aórtico aterosclerótico, que se desarrolla 8 veces más a menudo en fumadores que en no fumadores. Los fumadores tienen una mortalidad entre 2 y 3 veces mayor por aneurisma de la aorta abdominal.

El espasmo de los vasos sanguíneos periféricos, que se produce bajo la influencia de la nicotina, desempeña un papel en el desarrollo de la hipertensión (al fumar, la presión arterial aumenta especialmente).

Hipertensión arterial (hipertensión esencial). Patogénesis. Factores de riesgo.

Hipertensión arterial- aumento persistente de la presión arterial. Por origen, la hipertensión arterial se distingue entre primaria y secundaria. Un aumento secundario de la presión arterial es sólo un síntoma (hipertensión sintomática), consecuencia de alguna otra enfermedad (glomerulonefritis, estrechamiento del arco aórtico, adenoma hipofisario o corteza suprarrenal, etc.).

La hipertensión primaria todavía se llama hipertensión esencial, lo que indica que su origen no está claro

La hipertensión es una de las variantes de la hipertensión arterial primaria. En la hipertensión primaria, el aumento de la presión arterial es la principal manifestación de la enfermedad.

La hipertensión primaria representa el 80% de todos los casos de hipertensión arterial. El 20% restante es hipertensión arterial secundaria, de la cual el 14% está asociada a enfermedades del parénquima renal o de sus vasos.

Etiología. Las causas de la hipertensión primaria pueden ser variadas y muchas de ellas aún no se han establecido definitivamente. Sin embargo, no hay duda de que el sobreesfuerzo de la actividad nerviosa superior bajo la influencia de influencias emocionales tiene cierta importancia en la aparición de hipertensión. Esto se evidencia en los frecuentes casos de desarrollo de hipertensión primaria en personas que sobrevivieron al asedio de Leningrado, así como en personas con profesiones "estresantes". De particular importancia en este caso son las emociones negativas, en particular las emociones que no reaccionan en un acto motor, cuando toda la fuerza de su impacto patógeno recae sobre el sistema circulatorio. Sobre esta base, G. F. Lang llamó a la hipertensión "una enfermedad de emociones no reaccionadas".

La hipertensión arterial es “una enfermedad que se presenta en el otoño de la vida de una persona, que le priva de la oportunidad de sobrevivir hasta el invierno” (A. A. Bogomolets). Esto enfatiza el papel de la edad en el origen de la hipertensión. Sin embargo, incluso a una edad temprana, la hipertensión primaria no es tan rara. Es importante tener en cuenta que antes de los 40 años los hombres se enferman con más frecuencia que las mujeres, y después de los 40 la proporción se vuelve contraria.

Los factores hereditarios juegan un cierto papel en la aparición de hipertensión primaria. En algunas familias, la enfermedad ocurre varias veces más que en el resto de la población. La influencia de factores genéticos también se evidencia en la alta concordancia de hipertensión en gemelos idénticos, así como en la existencia de estirpes de ratas predispuestas o resistentes a ciertas formas de hipertensión.

Recientemente, en relación con las observaciones epidemiológicas realizadas en algunos países y entre nacionalidades (Japón, China, la población negra de las Bahamas, algunas zonas de la región de Transcarpacia), se ha establecido una estrecha relación entre el nivel de presión arterial y la cantidad de sal consumida. Se cree que el consumo prolongado de más de 5 g de sal al día contribuye al desarrollo de hipertensión primaria en personas con predisposición hereditaria a ella.

El modelado experimental exitoso de la “hipertensión salina” confirma la importancia del consumo excesivo de sal. Los datos clínicos sobre el efecto terapéutico beneficioso de una dieta baja en sal en algunas formas de hipertensión primaria concuerdan con las observaciones anteriores.

Por tanto, ahora se han identificado varios factores etiológicos de la hipertensión. No está claro cuál de ellos es la causa y cuál desempeña el papel de la afección en la aparición de la enfermedad.

Tipos de hipertensión precapilar y poscapilar en la circulación pulmonar. Causas. Consecuencias.

La hipertensión pulmonar (PA superior a 20/8 mmHg) puede ser precapilar o poscapilar.

Forma precapilar hipertensión pulmonar caracterizado por un aumento de la presión (y por tanto de la resistencia) en los pequeños vasos arteriales del sistema del tronco pulmonar. Las causas de la forma precapilar de hipertensión son el espasmo de las arteriolas y la embolia de las ramas de la arteria pulmonar.

Posibles causas del espasmo arteriolar:

estrés, estrés emocional;

inhalar aire frío;

reflejo de von Euler-Lillestrand (reacción constrictora de los vasos pulmonares que se produce en respuesta a una disminución de la pO2 en el aire alveolar);

hipoxia.

Posibles causas de embolia de las ramas de la arteria pulmonar:

tromboflebitis;

alteraciones del ritmo cardíaco;

hipercoagulación sanguínea;

policitemia.

Un fuerte aumento de la presión arterial en el tronco pulmonar irrita los barorreceptores y, mediante la activación del reflejo de Shvachka-Parin, conduce a una disminución de la presión arterial sistémica, una desaceleración de la frecuencia cardíaca y un aumento del suministro de sangre al bazo y los músculos esqueléticos. , una disminución del retorno venoso de sangre al corazón y la prevención del edema pulmonar. Esto altera aún más el funcionamiento del corazón, hasta que se detiene y el cuerpo muere.

La hipertensión pulmonar aumenta con las siguientes condiciones:

disminución de la temperatura del aire;

activación del SAS;

policitemia;

aumento de la viscosidad de la sangre;

ataques de tos o tos crónica.

Forma poscapilar de hipertensión pulmonar. Es causada por una disminución en el flujo de sangre a través del sistema venoso pulmonar. Se caracteriza por congestión en los pulmones, que ocurre y se intensifica cuando las venas pulmonares son comprimidas por un tumor, cicatrices en el tejido conectivo, así como en diversas enfermedades acompañadas de insuficiencia cardíaca del ventrículo izquierdo (estenosis mitral, hipertensión, infarto de miocardio, cardiosclerosis, etc.).

Cabe señalar que la forma poscapilar puede complicar la forma precapilar y la forma precapilar puede complicar la forma poscapilar.

La violación del flujo de sangre de las venas pulmonares (con un aumento de la presión en ellas) conduce a la inclusión del reflejo de Kitaev, lo que conduce a un aumento de la resistencia precapilar (debido al estrechamiento de las arterias pulmonares) en la circulación pulmonar, prevista para descargar este último.

La hipotensión pulmonar se desarrolla con hipovolemia causada por pérdida de sangre, colapso, shock, defectos cardíacos (con secreción de sangre de derecha a izquierda). Esto último, por ejemplo, ocurre con la tetralogía de Fallot, cuando una parte importante de la sangre venosa poco oxigenada ingresa a las arterias sistémicas, sin pasar por los vasos pulmonares, incluidos los capilares metabólicos de los pulmones. Esto conduce al desarrollo de hipoxia crónica y trastornos respiratorios secundarios.

En estas condiciones, acompañadas de una derivación del flujo sanguíneo pulmonar, la inhalación de oxígeno no mejora el proceso de oxigenación de la sangre y persiste la hipoxemia. Por tanto, esta prueba funcional es una prueba diagnóstica sencilla y fiable para identificar este tipo de trastorno del flujo sanguíneo pulmonar.

Hipertensión sintomática. Tipos, patogénesis. Hipertensión experimental.

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La disfunción endotelial como nuevo concepto para la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares

El final del siglo XX estuvo marcado no solo por el desarrollo intensivo de conceptos fundamentales sobre la patogénesis de la hipertensión arterial (HA), sino también por una revisión crítica de muchas ideas sobre las causas, los mecanismos de desarrollo y el tratamiento de esta enfermedad.

Actualmente, la hipertensión se considera como un complejo de factores neurohumorales, hemodinámicos y metabólicos, cuya relación se transforma con el tiempo, lo que determina no solo la posibilidad de transición de una variante del curso de la hipertensión a otra en un mismo paciente, sino también la simplificación deliberada de ideas sobre un enfoque monoterapéutico, e incluso el uso de al menos dos fármacos con un mecanismo de acción específico.

La llamada teoría del "mosaico" de Page, al ser un reflejo del enfoque conceptual tradicional establecido para el estudio de la hipertensión, que basaba la hipertensión en violaciones particulares de los mecanismos de regulación de la presión arterial, puede ser en parte un argumento contra el uso de un fármaco antihipertensivo. para el tratamiento de la hipertensión. Al mismo tiempo, rara vez se tiene en cuenta un hecho tan importante que en su fase estable la hipertensión se produce con la actividad normal o incluso reducida de la mayoría de los sistemas que regulan la presión arterial.

Actualmente, en el estudio de la hipertensión se ha comenzado a prestar mucha atención a los factores metabólicos, cuyo número, sin embargo, aumenta con la acumulación de conocimientos y capacidades de diagnóstico de laboratorio (glucosa, lipoproteínas, proteína C reactiva, activador del plasminógeno tisular, insulina , homocisteína y otros).

Las posibilidades de la monitorización de la presión arterial las 24 horas, cuyo pico de implementación en la práctica clínica se produjo en los años 80, mostraron una contribución patológica significativa de la alteración de la variabilidad diaria de la presión arterial y las características de los ritmos circadianos de la presión arterial, en particular, una pronunciada pre- amanecer, gradientes altos de presión arterial diaria y la ausencia de una disminución nocturna de la presión arterial, que se asoció en gran medida con fluctuaciones en el tono vascular.

Sin embargo, a principios del nuevo siglo, cristalizó claramente una dirección que incluía en gran medida la experiencia acumulada de desarrollos fundamentales, por un lado, y centró la atención de los médicos en un nuevo objeto, el endotelio, como órgano diana de la hipertensión. , el primero en entrar en contacto con sustancias biológicamente activas y el más dañado tempranamente en la hipertensión.

Por otro lado, el endotelio desempeña muchos vínculos en la patogénesis de la hipertensión, participando directamente en el aumento de la presión arterial.

El papel del endotelio en la patología cardiovascular.

En la forma familiar para la conciencia humana, el endotelio es un órgano que pesa entre 1,5 y 1,8 kg (comparable al peso de, por ejemplo, el hígado) o una monocapa continua de células endoteliales de 7 km de largo, o que ocupa el área de un campo de fútbol o seis canchas de tenis. Sin estas analogías espaciales, sería difícil imaginar que una fina membrana semipermeable que separa el flujo sanguíneo de las estructuras profundas del vaso produzca continuamente una gran cantidad de las sustancias biológicamente activas más importantes, siendo así un órgano paracrino gigante distribuido por todo el cuerpo. todo el territorio del cuerpo humano.

El papel de barrera del endotelio vascular como órgano activo determina su papel principal en el cuerpo humano: mantener la homeostasis regulando el estado de equilibrio de los procesos opuestos: a) tono vascular (vasodilatación/vasoconstricción); b) estructura anatómica de los vasos sanguíneos (síntesis/inhibición de factores de proliferación); c) hemostasia (síntesis e inhibición de fibrinólisis y factores de agregación plaquetaria); d) inflamación local (producción de factores pro y antiinflamatorios).

Cabe señalar que cada una de las cuatro funciones del endotelio, que determina la trombogenicidad de la pared vascular, los cambios inflamatorios, la vasorreactividad y la estabilidad de la placa aterosclerótica, está directa o indirectamente relacionada con el desarrollo y progresión de la aterosclerosis, la hipertensión y su complicaciones. De hecho, estudios recientes han demostrado que los desgarros de la placa que conducen al infarto de miocardio no siempre ocurren en el área de máxima estenosis de la arteria coronaria; por el contrario, a menudo ocurren en áreas de pequeño estrechamiento (menos del 50% según la angiografía). .

Así, el estudio del papel del endotelio en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares (ECV) ha permitido comprender que el endotelio regula no sólo el flujo sanguíneo periférico, sino también otras funciones importantes. Es por eso que el concepto de endotelio como objetivo para la prevención y el tratamiento de procesos patológicos que conducen o producen ECV se ha convertido en un concepto unificador.

Comprender el papel multifacético del endotelio a un nivel cualitativamente nuevo conduce nuevamente a la fórmula bastante conocida pero olvidada: "la salud de una persona está determinada por la salud de sus vasos sanguíneos".

De hecho, a finales del siglo XX, concretamente en 1998, después de que F. Murad, Robert Furshgot y Luis Ignarro recibieran el Premio Nobel en el campo de la medicina, se formó una base teórica para una nueva dirección de la investigación clínica y fundamental. en el campo de la hipertensión y otras ECV: el desarrollo de la participación del endotelio en la patogénesis de la hipertensión y otras ECV, así como formas de corregir eficazmente su disfunción.

Se cree que las intervenciones farmacológicas o no farmacológicas en las primeras etapas (pre-enfermedad o primeras etapas de la enfermedad) pueden retrasar su aparición o prevenir la progresión y las complicaciones. El concepto principal de la cardiología preventiva se basa en la evaluación y corrección de los llamados factores de riesgo cardiovascular. El principio unificador de todos estos factores es que, tarde o temprano, directa o indirectamente, todos causan daño a la pared vascular y, sobre todo, a su capa endotelial.

Por lo tanto, se puede suponer que al mismo tiempo también son factores de riesgo para la disfunción endotelial (DE), como la fase más temprana del daño a la pared vascular, la aterosclerosis y, en particular, la hipertensión.

La DE es, ante todo, un desequilibrio entre la producción de factores vasodilatadores, angioprotectores y antiproliferativos, por un lado (NO, prostaciclina, activador del plasminógeno tisular, péptido natriurético tipo C, factor hiperpolarizante endotelial) y factores vasoconstrictores, protrombóticos y proliferativos. por otro lado ( endotelina, anión superóxido, tromboxano A2, inhibidor del activador del plasminógeno tisular). Al mismo tiempo, el mecanismo para su implementación final no está claro.

Una cosa es obvia: tarde o temprano, los factores de riesgo cardiovascular alteran el delicado equilibrio entre las funciones más importantes del endotelio, lo que en última instancia conduce a la progresión de la aterosclerosis y a los accidentes cardiovasculares. Por lo tanto, la base de una de las nuevas direcciones clínicas fue la tesis sobre la necesidad de corregir la disfunción endotelial (es decir, normalizar la función endotelial) como indicador de la idoneidad de la terapia antihipertensiva. La evolución de los objetivos del tratamiento antihipertensivo se ha concretado no sólo en la necesidad de normalizar los niveles de presión arterial, sino también en la normalización de la función endotelial. De hecho, esto significa que reducir la presión arterial sin corregir la disfunción endotelial (DE) no puede considerarse un problema clínico resuelto con éxito.

Esta conclusión es fundamental, también porque los principales factores de riesgo de aterosclerosis, como la hipercolesterolemia, la hipertensión, la diabetes mellitus, el tabaquismo y la hiperhomocisteinemia, van acompañados de una vasodilatación alterada dependiente del endotelio, tanto en el torrente sanguíneo coronario como en el periférico. Y aunque no se ha determinado del todo la contribución de cada uno de estos factores al desarrollo de la aterosclerosis, esto no cambia todavía las ideas predominantes.

Entre la abundancia de sustancias biológicamente activas producidas por el endotelio, la más importante es el óxido nítrico, NO. El descubrimiento del papel clave del NO en la homeostasis cardiovascular recibió el Premio Nobel en 1998. Hoy en día es la molécula más estudiada implicada en la patogénesis de la hipertensión y las ECV en general. Baste decir que la relación alterada entre la angiotensina II y el NO es bastante capaz de determinar el desarrollo de hipertensión.

El endotelio que funciona normalmente se caracteriza por una producción basal continua de NO a través de la NO sintetasa endotelial (eNOS) a partir de L-arginina. Esto es necesario para mantener el tono vascular basal normal. Al mismo tiempo, el NO tiene propiedades angioprotectoras, suprimiendo la proliferación del músculo liso vascular y los monocitos, previniendo así la reestructuración patológica de la pared vascular (remodelación) y la progresión de la aterosclerosis.

El NO tiene un efecto antioxidante, inhibe la agregación y adhesión plaquetaria, las interacciones endotelial-leucocitos y la migración de monocitos. Por tanto, el NO es un factor angioprotector clave universal.

En la ECV crónica, por regla general, hay una disminución en la síntesis de NO. Hay muchas razones para esto. En resumen, es obvio que una disminución en la síntesis de NO generalmente se asocia con una expresión o transcripción alterada de eNOS, incluido el origen metabólico, una disminución en la disponibilidad de reservas de L-arginina para la NOS endotelial, un metabolismo acelerado del NO (con aumento formación de radicales libres) o una combinación de los mismos.

Con toda la versatilidad de los efectos del NO, Dzau et Gibbons lograron formular esquemáticamente las principales consecuencias clínicas de la deficiencia crónica de NO en el endotelio vascular, mostrando así, utilizando un modelo de enfermedad coronaria, las consecuencias reales de la DE y llamando la atención. a la importancia excepcional de su corrección lo antes posible.

Del esquema 1 se desprende una conclusión importante: el NO desempeña un papel angioprotector clave incluso en las primeras etapas de la aterosclerosis.

Esquema 1. MECANISMOS DE DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
PARA ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Así, se ha demostrado que el NO reduce la adhesión de los leucocitos al endotelio, inhibe la migración transendotelial de monocitos, mantiene la permeabilidad endotelial normal para lipoproteínas y monocitos e inhibe la oxidación de LDL en el subendotelio. El NO es capaz de inhibir la proliferación y migración de las células del músculo liso vascular, así como su síntesis de colágeno. La administración de inhibidores de la NOS después de una angioplastia vascular con balón o en condiciones de hipercolesterolemia provocó hiperplasia de la íntima y, a la inversa, el uso de L-arginina o donantes de NO redujo la gravedad de la hiperplasia inducida.

El NO tiene propiedades antitrombóticas, inhibiendo la adhesión plaquetaria, su activación y agregación, activando el activador del plasminógeno tisular. Cada vez hay más pruebas de que el NO es un factor importante que modula la respuesta trombótica a la rotura de la placa.

Y, por supuesto, el NO es un potente vasodilatador que modula el tono vascular, provocando indirectamente una vasorelajación a través de un aumento de los niveles de cGMP, manteniendo el tono vascular basal y realizando vasodilatación en respuesta a diversos estímulos: estrés por cizallamiento sanguíneo, acetilcolina, serotonina.

La alteración de la vasodilatación dependiente de NO y la vasoconstricción paradójica de los vasos epicárdicos adquieren una importancia clínica particular para el desarrollo de isquemia miocárdica en condiciones de estrés físico y mental o estrés por frío. Y dado que la perfusión miocárdica está regulada por arterias coronarias resistivas, cuyo tono depende de la capacidad vasodilatadora del endotelio coronario, incluso en ausencia de placas ateroscleróticas, la deficiencia de NO en el endotelio coronario puede provocar isquemia miocárdica.

Evaluación de la función endotelial.

Una disminución en la síntesis de NO es el factor principal en el desarrollo de DE. Por tanto, parece que nada podría ser más sencillo que medir el NO como marcador de la función endotelial. Sin embargo, la inestabilidad y la corta vida útil de la molécula limitan drásticamente la aplicación de este enfoque. El estudio de metabolitos estables de NO en plasma u orina (nitratos y nitritos) no puede utilizarse de forma rutinaria en la clínica debido a los requisitos extremadamente altos para preparar al paciente para el estudio.

Además, es poco probable que el estudio exclusivo de los metabolitos del óxido nítrico proporcione información valiosa sobre el estado de los sistemas productores de nitrato. Por lo tanto, si es imposible estudiar simultáneamente la actividad de las NO sintetasas, junto con un proceso cuidadosamente controlado de preparación del paciente, la forma más realista de evaluar el estado del endotelio in vivo es estudiar la vasodilatación de la arteria braquial dependiente del endotelio utilizando una infusión de acetilcolina o serotonina, o mediante pletismografía venosa-oclusiva, así como utilizando las últimas técnicas: pruebas con hiperemia reactiva y el uso de ultrasonido de alta resolución.

Además de estos métodos, varias sustancias se consideran marcadores potenciales de DE, cuya producción puede reflejar la función endotelial: el activador del plasminógeno tisular y su inhibidor, la trombomodulina y el factor von Willebrandt.

Estrategias terapéuticas

La evaluación de la DE como un trastorno de la vasodilatación dependiente del endotelio debido a una disminución de la síntesis de NO, a su vez, requiere una revisión de las estrategias terapéuticas dirigidas al endotelio para prevenir o reducir el daño a la pared vascular.

Ya se ha demostrado que la mejora de la función endotelial precede a la regresión de los cambios ateroscleróticos estructurales. El impacto sobre los malos hábitos (dejar de fumar) conduce a una mejora de la función endotelial. Los alimentos grasos contribuyen al deterioro de la función endotelial en individuos aparentemente sanos. La ingesta de antioxidantes (vitamina E, C) ayuda a corregir la función endotelial e inhibe el engrosamiento de la íntima de la arteria carótida. La actividad física mejora el estado del endotelio incluso en caso de insuficiencia cardíaca.

La mejora del control glucémico en pacientes con diabetes mellitus ya es en sí misma un factor en la corrección de la DE, y la normalización del perfil lipídico en pacientes con hipercolesterolemia condujo a la normalización de la función endotelial, lo que redujo significativamente la incidencia de incidentes cardiovasculares agudos.

Al mismo tiempo, un efecto tan "específico" destinado a mejorar la síntesis de NO en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias o hipercolesterolemia, como la terapia de reemplazo con L-arginina, un sustrato de la NOS sintetasa, también conduce a la corrección de la DE. Se obtuvieron datos similares cuando se utilizó el cofactor más importante de la NO sintetasa, la tetrahidrobiopterina, en pacientes con hipercolesterolemia.

Para reducir la degradación del NO, el uso de vitamina C como antioxidante también mejoró la función endotelial en pacientes con hipercolesterolemia, diabetes mellitus, tabaquismo, hipertensión arterial y enfermedad de las arterias coronarias. Estos datos indican una posibilidad real de influir en el sistema de síntesis de NO, independientemente de las razones que provocaron su deficiencia.

Actualmente, se están probando casi todos los grupos de fármacos para determinar su actividad en relación con el sistema de síntesis de NO. Ya se ha demostrado un efecto indirecto sobre la DE en la enfermedad coronaria para los inhibidores de la ECA, que mejoran indirectamente la función endotelial a través de un aumento indirecto en la síntesis y la reducción de la degradación de NO.

También se obtuvieron resultados positivos sobre el endotelio en ensayos clínicos con antagonistas del calcio, aunque el mecanismo de este efecto no está claro.

Aparentemente, debería considerarse una nueva dirección en el desarrollo de productos farmacéuticos la creación de una clase especial de fármacos eficaces que regulan directamente la síntesis de NO endotelial y, por tanto, mejoran directamente la función endotelial.

En conclusión, me gustaría enfatizar nuevamente que las alteraciones del tono vascular y la remodelación cardiovascular provocan daño a los órganos diana y complicaciones de la hipertensión. Resulta obvio que las sustancias biológicamente activas que regulan el tono vascular modulan simultáneamente una serie de procesos celulares importantes, como la proliferación y el crecimiento del músculo liso vascular, el crecimiento de las estructuras mesanginales y el estado de la matriz extracelular, determinando así la velocidad de progresión de la Hipertensión y sus complicaciones. La disfunción endotelial, como fase más temprana del daño vascular, se asocia principalmente con una deficiencia en la síntesis de NO, el factor regulador más importante del tono vascular, pero un factor aún más importante del que dependen los cambios estructurales en la pared vascular.

Por tanto, la corrección de la DE en la hipertensión y la aterosclerosis debe ser una parte rutinaria y obligatoria de los programas terapéuticos y preventivos, así como un criterio estricto para evaluar su eficacia.

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Anteriormente señalamos que la composición de la sangre está significativamente influenciada por el endotelio de la pared vascular. Se sabe que el diámetro de un capilar medio es de 6 a 10 micrones y su longitud es de unas 750 micrones. La sección transversal total del lecho vascular es 700 veces el diámetro de la aorta. La superficie total de la red capilar es de 1000 m2. Si tenemos en cuenta que en el intercambio participan vasos pre y poscapilares, este valor se duplica. Aquí tienen lugar decenas, y probablemente cientos, de procesos bioquímicos asociados con el metabolismo intercelular: su organización, regulación e implementación. Según los conceptos modernos, el endotelio es un órgano endocrino activo, el más grande del cuerpo y distribuido de forma difusa por todos los tejidos. El endotelio sintetiza compuestos importantes para la coagulación sanguínea y la fibrinólisis, la adhesión y agregación plaquetaria. Regula la actividad del corazón, el tono vascular, la presión arterial, la función de filtración de los riñones y la actividad metabólica del cerebro. Controla la difusión de agua, iones y productos metabólicos. El endotelio responde a la presión sanguínea mecánica (presión hidrostática). Considerando las funciones endocrinas del endotelio, el farmacólogo británico y premio Nobel John Vane llamó al endotelio "el maestro de la circulación sanguínea".

El endotelio sintetiza y secreta una gran cantidad de compuestos biológicamente activos, que se liberan según las necesidades actuales. Las funciones del endotelio están determinadas por la presencia de los siguientes factores:

1. controlar la contracción y relajación de los músculos de la pared vascular, lo que determina su tono;

2. participar en la regulación del estado fluido de la sangre y promover la formación de trombos;

3. controlar el crecimiento de las células vasculares, su reparación y sustitución;

4. participar en la respuesta inmune;

5. Participar en la síntesis de citomedinas o mediadores celulares que aseguran el funcionamiento normal de la pared vascular.

Óxido nítrico. Una de las moléculas más importantes producidas por el endotelio es el óxido nítrico, la sustancia final que lleva a cabo muchas funciones reguladoras. El óxido nítrico se sintetiza a partir de L-arginina mediante la enzima constitutiva NO sintasa. Hasta la fecha, se han identificado tres isoformas de NO sintasas, cada una de las cuales es producto de un gen separado, codificado e identificado en diferentes tipos de células. En las células endoteliales y los cardiomiocitos existe el llamado NO sintasa 3 (ecNOs o NOs3)

El óxido nítrico está presente en todos los tipos de endotelio. Incluso en reposo, la célula endotelial sintetiza una cierta cantidad de NO, manteniendo el tono vascular basal.

Con la contracción de los elementos musculares del vaso, se produce una disminución de la tensión parcial de oxígeno en el tejido en respuesta a un aumento en la concentración de acetilcolina, histamina, norepinefrina, bradicinina, ATP, etc., la síntesis y secreción de NO por el el endotelio aumenta. La producción de óxido nítrico en el endotelio también depende de la concentración de calmodulina y iones Ca 2+.

La función del NO se reduce a inhibir el aparato contráctil de los elementos del músculo liso. En este caso, la enzima guanilato ciclasa se activa y se forma un intermediario (mensajero): monofosfato cíclico 3/5/-guanosina.

Se ha establecido que la incubación de células endoteliales en presencia de una de las citocinas proinflamatorias, el TNFa, conduce a una disminución de la viabilidad de las células endoteliales. Pero si aumenta la formación de óxido nítrico, entonces esta reacción protege a las células endoteliales de la acción del TNFa. Al mismo tiempo, el inhibidor de la adenilato ciclasa 2/5/-didesoxiadenosina suprime completamente el efecto citoprotector del donante de NO. Por lo tanto, una de las formas en que puede actuar el NO es a través de la inhibición de la degradación del AMPc dependiente de cGMP.

¿Qué hace el NO?

El óxido nítrico inhibe la adhesión y agregación de plaquetas y leucocitos, lo que se asocia con la formación de prostaciclina. Al mismo tiempo, inhibe la síntesis de tromboxano A 2 (TxA 2). El óxido nítrico inhibe la actividad de la angiotensina II, lo que provoca un aumento del tono vascular.

El NO regula el crecimiento de las células endoteliales locales. Al ser un compuesto de radicales libres con alta reactividad, el NO estimula el efecto tóxico de los macrófagos sobre células tumorales, bacterias y hongos. El óxido nítrico contrarresta el daño oxidativo a las células, probablemente debido a la regulación de los mecanismos de síntesis de glutatión intracelular.

El debilitamiento de la generación de NO se asocia con la aparición de hipertensión, hipercolesterolemia, aterosclerosis y reacciones espásticas de los vasos coronarios. Además, la interrupción de la generación de óxido nítrico conduce a una disfunción endotelial en lo que respecta a la formación de compuestos biológicamente activos.

Endotelina. Uno de los péptidos más activos secretados por el endotelio es el factor vasoconstrictor endotelina, cuyo efecto se manifiesta en dosis extremadamente pequeñas (una millonésima de mg). Hay 3 isoformas de endotelina en el cuerpo, que difieren muy poco entre sí en su composición química, cada una contiene 21 residuos de aminoácidos y difieren significativamente en su mecanismo de acción. Cada endotelina es el producto de un gen separado.

Endotelina 1 – el único de esta familia que se forma no sólo en el endotelio, sino también en las células del músculo liso, así como en neuronas y astrocitos del cerebro y la médula espinal, células mesangiales del riñón, endometrio, hepatocitos y células epiteliales del glándula mamaria. Los principales estímulos para la formación de endotelina 1 son la hipoxia, la isquemia y el estrés agudo. Hasta el 75% de la endotelina 1 es secretada por las células endoteliales hacia las células del músculo liso de la pared vascular. En este caso, la endotelina se une a los receptores de su membrana, lo que finalmente conduce a su constricción.

Endotelina 2 – Los principales lugares de su formación son los riñones y los intestinos. Se encuentra en pequeñas cantidades en el útero, la placenta y el miocardio. Sus propiedades prácticamente no se diferencian de las de la endotelina 1.

Endotelina 3 Circula constantemente en la sangre, pero se desconoce su fuente de formación. Se encuentra en altas concentraciones en el cerebro, donde se cree que regula funciones como la proliferación y diferenciación de neuronas y astrocitos. Además, se encuentra en el tracto gastrointestinal, los pulmones y los riñones.

Teniendo en cuenta las funciones de las endotelinas, así como su papel regulador en las interacciones intercelulares, muchos autores creen que estas moléculas peptídicas deberían clasificarse como citocinas.

La síntesis de endotelina es estimulada por trombina, epinefrina, angiotensina, interleucina-I (IL-1) y varios factores de crecimiento. En la mayoría de los casos, la endotelina se secreta desde el endotelio hacia el interior, a las células musculares, donde se encuentran los receptores sensibles a ella. Hay tres tipos de receptores de endotelina: A, B y C. Todos ellos están ubicados en las membranas de las células de diversos órganos y tejidos. Los receptores endoteliales se clasifican como glicoproteínas. La mayor parte de la endotelina sintetizada interactúa con los receptores EtA, una parte más pequeña, con receptores de tipo EtB. La acción de la endotelina 3 está mediada por receptores ETS. Al mismo tiempo, son capaces de estimular la síntesis de óxido nítrico. En consecuencia, con la ayuda del mismo factor, se regulan dos reacciones vasculares opuestas: la contracción y la relajación, realizadas por diferentes mecanismos. Sin embargo, cabe señalar que en condiciones naturales, cuando la concentración de endotelinas se acumula lentamente, se observa un efecto vasoconstrictor debido a la contracción del músculo liso vascular.

La endotelina ciertamente está involucrada en enfermedades coronarias, infarto agudo de miocardio, arritmias cardíacas, daño vascular aterosclerótico, hipertensión pulmonar y cardíaca, daño cerebral isquémico, diabetes y otros procesos patológicos.

Propiedades trombogénicas y tromborresistentes del endotelio. El endotelio juega un papel extremadamente importante en el mantenimiento del estado fluido de la sangre. El daño al endotelio conduce inevitablemente a la adhesión de plaquetas y leucocitos, lo que da como resultado la formación de coágulos de sangre blancos (que consisten en plaquetas y leucocitos) o rojos (incluidos los glóbulos rojos). En relación con lo anterior, podemos suponer que la función endocrina del endotelio se reduce, por un lado, a mantener el estado líquido de la sangre, y por otro, a la síntesis y liberación de factores que pueden conducir a la parada. sangrado.

Los factores que ayudan a detener el sangrado incluyen un complejo de compuestos que conducen a la adhesión y agregación de las plaquetas, la formación y preservación de un coágulo de fibrina. Los compuestos que aseguran el estado líquido de la sangre incluyen inhibidores de la agregación y adhesión plaquetarias, anticoagulantes naturales y factores que conducen a la disolución del coágulo de fibrina. Detengámonos en las características de los compuestos enumerados.

Se sabe que las sustancias que inducen la adhesión y agregación plaquetaria y que son producidas por el endotelio incluyen el tromboxano A 2 (TxA 2), el factor von Willebrand (vWF), el factor activador de plaquetas (PAF) y el ácido adenosín difosfórico (ADP).

Txa 2, se sintetiza principalmente en las propias plaquetas, pero este compuesto también puede formarse a partir del ácido araquidónico, que forma parte de las células endoteliales. La acción del TxA 2 se produce en caso de daño endotelial, provocando una agregación plaquetaria irreversible. Cabe señalar que TxA 2 tiene un efecto vasoconstrictor bastante fuerte y juega un papel importante en la aparición de espasmo coronario.

El vWF es sintetizado por el endotelio intacto y es necesario tanto para la adhesión como para la agregación plaquetaria. Los diferentes vasos son capaces de sintetizar este factor en distintos grados. Se encontró un alto nivel de ARN de transporte del vWF en el endotelio vascular de los pulmones, el corazón y los músculos esqueléticos, mientras que en el hígado y los riñones su concentración es relativamente baja.

El PAF es producido por muchas células, incluidas las células endoteliales. Este compuesto favorece la expresión de las principales integrinas implicadas en los procesos de adhesión y agregación plaquetaria. PAF tiene un amplio espectro de acción y juega un papel importante en la regulación de las funciones fisiológicas del cuerpo, así como en la patogénesis de muchas condiciones patológicas.

Uno de los compuestos implicados en la agregación plaquetaria es el ADP. Cuando se daña el endotelio, se libera principalmente trifosfato de adenosina (ATP), que, bajo la acción de la ATPasa celular, se convierte rápidamente en ADP. Este último desencadena el proceso de agregación plaquetaria, que en las primeras etapas es reversible.

La acción de los compuestos que promueven la adhesión y agregación plaquetaria se ve contrarrestada por factores que inhiben estos procesos. Estos incluyen principalmente prostaciclina o prostaglandina I 2 (PgI 2). La síntesis de prostaciclina por el endotelio intacto ocurre constantemente, pero su liberación se observa solo en el caso de la acción de agentes estimulantes. PgI 2 inhibe la agregación plaquetaria debido a la formación de AMPc. Además, los inhibidores de la adhesión y agregación plaquetaria son el óxido nítrico (ver arriba) y la ecto-ADPasa, que descompone el ADP en adenosina, que sirve como inhibidor de la agregación.

Factores que favorecen la coagulación sanguínea. Esto debería incluir factor tisular, que bajo la influencia de varios agonistas (IL-1, IL-6, TNFa, adrenalina, lipopolisacárido (LPS) de bacterias gramnegativas, hipoxia, pérdida de sangre) es sintetizado intensamente por las células endoteliales y ingresa al torrente sanguíneo. El factor tisular (FIII) desencadena la llamada vía de coagulación extrínseca. En condiciones normales, las células endoteliales no producen factor tisular. Sin embargo, cualquier situación estresante, la actividad muscular y el desarrollo de enfermedades inflamatorias e infecciosas conducen a su formación y estimulación del proceso de coagulación sanguínea.

A factores que previenen la coagulación de la sangre, relatar anticoagulantes naturales. Cabe señalar que la superficie del endotelio está cubierta por un complejo de glucosaminoglicanos que tienen actividad anticoagulante. Estos incluyen heparán sulfato, dermatán sulfato, que pueden unirse a la antitrombina III, así como aumentar la actividad del cofactor II de heparina y, por lo tanto, aumentar el potencial antitrombogénico.

Las células endoteliales sintetizan y secretan. 2 inhibidores extrínsecos de la vía de la coagulación (TFPI-1 Y TFPI-2), bloqueando la formación de protrombinasa. TFPI-1 es capaz de unirse a los factores VIIa y Xa en la superficie del factor tisular. TFPI-2, al ser un inhibidor de las serina proteasas, neutraliza los factores de coagulación implicados en las vías extrínsecas e intrínsecas de formación de protrombinasas. Al mismo tiempo, es un anticoagulante más débil que TFPI-1.

Las células endoteliales sintetizan antitrombina III (A-III), que al interactuar con la heparina neutraliza la trombina, los factores Xa, IXa, calicreína, etc.

Finalmente, los anticoagulantes naturales sintetizados por el endotelio incluyen sistema trombomodulina-proteína C (PtC), que también incluye proteína S (PtS). Este complejo de anticoagulantes naturales neutraliza los factores Va y VIIIa.

Factores que influyen en la actividad fibrinolítica de la sangre. El endotelio contiene un complejo de compuestos que favorecen y previenen la disolución del coágulo de fibrina. En primer lugar conviene señalar activador tisular del plasminógeno (TPA)– el factor principal que convierte el plasminógeno en plasmina. Además, el endotelio sintetiza y secreta el activador del plasminógeno uroquinasa. Se sabe que este último compuesto también se sintetiza en los riñones y se excreta por la orina.

Al mismo tiempo, el endotelio sintetiza y Inhibidores del activador del plasminógeno tisular (ITPA) tipos I, II y III.. Todos ellos difieren en su peso molecular y actividad biológica. El más estudiado de ellos es el ITAP tipo I. Es sintetizado y secretado constantemente por las células endoteliales. Otros ITAP desempeñan un papel menos destacado en la regulación de la actividad fibrinolítica de la sangre.

Cabe señalar que en condiciones fisiológicas el efecto de los activadores de la fibrinólisis prevalece sobre el efecto de los inhibidores. En condiciones de estrés, hipoxia y actividad física, junto con la aceleración de la coagulación sanguínea, se observa la activación de la fibrinólisis, que se asocia con la liberación de tPA de las células endoteliales. Mientras tanto, los inhibidores de tPA se encuentran en exceso en las células endoteliales. Su concentración y actividad prevalecen sobre el efecto del tPA, aunque la entrada al torrente sanguíneo en condiciones naturales es significativamente limitada. Cuando se agotan las reservas de tPA, lo que se observa durante el desarrollo de enfermedades inflamatorias, infecciosas y oncológicas, en patologías del sistema cardiovascular, en el embarazo normal y especialmente patológico, así como en la insuficiencia genéticamente determinada, el efecto de ITAP comienza a predominar. por lo que, junto con la aceleración de la coagulación sanguínea, se desarrolla la inhibición de la fibrinólisis.

Factores que regulan el crecimiento y desarrollo de la pared vascular. Se sabe que el endotelio sintetiza el factor de crecimiento vascular. Al mismo tiempo, el endotelio contiene un compuesto que inhibe la angiogénesis.

Uno de los principales factores de la angiogénesis es el llamado factor de crecimiento vascular endotelial o VGEF(de las palabras factor de células endoteliales de crecimiento vascular), que tiene la capacidad de inducir la quimiotaxis y la mitogénesis de las CE y los monocitos y desempeña un papel importante no solo en la neoangiogénesis, sino también en la vasculogénesis (formación temprana de vasos sanguíneos en el feto). Bajo su influencia, se mejora el desarrollo de colaterales y se mantiene la integridad de la capa endotelial.

Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) está relacionado no sólo con el desarrollo y crecimiento de los fibroblastos, sino que también interviene en el control del tono de los elementos del músculo liso.

Uno de los principales inhibidores de la angiogénesis, que afecta la adhesión, el crecimiento y el desarrollo de las células endoteliales, es trombospondina. Es una glicoproteína de la matriz celular, sintetizada por varios tipos de células, incluidas las células endoteliales. La síntesis de trombospondina está controlada por el oncogén P53.

Factores implicados en la inmunidad. Se sabe que las células endoteliales desempeñan un papel extremadamente importante en la implementación de la inmunidad tanto celular como humoral. Se ha establecido que las células endoteliales son células presentadoras de antígenos (APC), es decir, son capaces de procesar el antígeno (Ag) en una forma inmunogénica y "presentarlo" a los linfocitos T y B. La superficie de las células endoteliales contiene HLA de clase I y II, que es una condición necesaria para la presentación de antígenos. Se ha aislado de la pared vascular y, en particular, del endotelio, un complejo de polipéptidos que potencian la expresión de receptores en los linfocitos T y B. Al mismo tiempo, las células endoteliales son capaces de producir una serie de citoquinas que contribuyen al desarrollo del proceso inflamatorio. Tales conexiones incluyen IL-1 a y b, TNFa, IL-6, quimiocinas a y b y otros. Además, las células endoteliales secretan factores de crecimiento que influyen en la hematopoyesis. Estos incluyen el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, G-CSF), el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF, M-CSF), el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, G-MCSF) y otros. . Recientemente, se aisló de la pared vascular un compuesto de naturaleza polipeptídica que mejora drásticamente los procesos de eritropoyesis y contribuye en el experimento a la eliminación de la anemia hemolítica causada por la introducción de tetracloruro de carbono.

Citomedinas. El endotelio vascular, al igual que otras células y tejidos, es una fuente de mediadores celulares: las citomedinas. Bajo la influencia de estos compuestos, que son un complejo de polipéptidos con un peso molecular de 300 a 10.000 D, se normaliza la actividad contráctil de los elementos del músculo liso de la pared vascular, por lo que la presión arterial se mantiene dentro de los límites normales. Las citomedinas de los vasos sanguíneos promueven los procesos de regeneración y reparación de tejidos y, posiblemente, aseguran el crecimiento de los vasos sanguíneos cuando están dañados.

Numerosos estudios han demostrado que todos los compuestos biológicamente activos sintetizados por el endotelio o que surgen en el proceso de proteólisis parcial son capaces, bajo determinadas condiciones, de penetrar en el lecho vascular e influir así en la composición y funciones de la sangre.

Por supuesto, no hemos presentado una lista completa de factores sintetizados y secretados por el endotelio. Sin embargo, esta información es suficiente para concluir que el endotelio es una poderosa red endocrina que regula numerosas funciones fisiológicas.

31 de octubre de 2017 Sin comentarios

El endotelio y su membrana basal actúan como una barrera histohemática, separando la sangre del entorno intercelular de los tejidos circundantes. En este caso, las células endoteliales están conectadas entre sí mediante complejos de unión densos y en forma de hendiduras. Además de la función de barrera, el endotelio garantiza el intercambio de diversas sustancias entre la sangre y los tejidos circundantes. El proceso metabólico a nivel capilar se realiza mediante pinocitosis, así como la difusión de sustancias a través de finos y poros. Los endoteliocitos suministran a la capa subendotelial componentes de la membrana basal: colágeno, elastina, laminina, proteasas, así como sus inhibidores: trombospondina, mucopolisacáridos, vigronectina, fibronectina, factor von Willebrand y otras proteínas de gran importancia para la interacción intercelular y la formación de una barrera de difusión que impide la entrada de sangre al espacio extravascular. El mismo mecanismo permite que el endotelio regule la penetración de moléculas biológicamente activas en la capa subyacente del músculo liso.

Por tanto, el revestimiento endotelial puede atravesarse por tres vías estrechamente reguladas. En primer lugar, algunas moléculas pueden llegar a las células del músculo liso penetrando a través de las uniones entre las células endoteliales. En segundo lugar, las moléculas se pueden transportar a través de las células endoteliales mediante vesículas (el proceso de pinocitosis). Finalmente, las moléculas liposolubles pueden moverse dentro de la bicapa lipídica.

Las células endoteliales de los vasos coronarios, además de la función de barrera, están dotadas de la capacidad de controlar el tono vascular (actividad motora de los músculos lisos de la pared vascular), las propiedades adhesivas de la superficie interna de los vasos, así como procesos metabólicos en el miocardio. Estas y otras capacidades funcionales de las células endoteliales están determinadas por su capacidad bastante alta para producir diversas moléculas biológicamente activas, incluidas citocinas, anticoagulantes y procoagulantes, antimitógenos, etc., desde la luz del vaso hasta la subintimal. capas de su pared -

El endotelio es capaz de producir y secretar una serie de sustancias que tienen efectos tanto vasoconstrictores como vasodilatadores. Con la participación de estas sustancias se produce la autorregulación del tono vascular, lo que complementa significativamente la función de la neurorregulación vascular.

El endotelio vascular intacto sintetiza vasodilatadores y, además, media el efecto de diversas sustancias biológicamente activas en la sangre (histamina, serotonina, catecolaminas, acetilcolina, etc.) sobre los músculos lisos de la pared vascular, provocando principalmente su relajación.

El vasodilatador más potente producido por el endotelio vascular es el óxido nítrico (NO). Además de la vasodilatación, sus principales efectos incluyen la inhibición no solo de la adhesión plaquetaria y la supresión de la emigración de leucocitos debido a la inhibición de la síntesis de moléculas de adhesión endotelial, sino también la proliferación de células del músculo liso vascular, así como la prevención de la oxidación, es decir. modificación y, por tanto, acumulación, de lipoproteínas aterogénicas en el subendotelio (efecto antiaterogénico).

El óxido nítrico en las células endoteliales se forma a partir del aminoácido L-arginina bajo la acción de la NO sintasa endotelial. Varios factores, como acetilcolinesterasa, bradicinina, trombina, nucleótidos de adenina, tromboxano A2, histamina, endotelio, así como un aumento del llamado. La tensión de cizallamiento como resultado, por ejemplo, del aumento del flujo sanguíneo, puede inducir la síntesis de NO por parte del endotelio normal. El NO producido por el endotelio se difunde a través de la membrana elástica interna hasta las células del músculo liso y hace que se relajen. El principal mecanismo de esta acción del NO es la activación de la guanilato ciclasa a nivel de la membrana celular, lo que aumenta la conversión de guanosina trifosfato (GTP) en guanosina monofosfato cíclico (cGMP), lo que determina la relajación de las células del músculo liso. Luego se activan una serie de mecanismos destinados a reducir el Ca++ citosólico: 1) fosforilación y activación de Ca++-ATPasa; 2) fosforilación de proteínas específicas que conducen a una disminución del Ca2+ en el retículo sarcoplásmico; 3) supresión del trifosfato de inositol mediada por cGMP.

Otro factor vasodilatador importante, además del NO, producido por las células endoteliales es la prostaciclina (prostaglandina I2, РШ2). Junto con su efecto vasodilatador, la PGI2 inhibe la adhesión plaquetaria, reduce la entrada de colesterol en los macrófagos y las células del músculo liso y también previene la liberación de factores de crecimiento que provocan el engrosamiento de la pared vascular. Como se sabe, la PGI2 se forma a partir del ácido araquidónico bajo la acción de la ciclooxigenasa y la PC12 sintasa. La producción de PGI2 es estimulada por diversos factores: trombina, bradicinina, histamina, lipoproteínas de alta densidad (HDL), nucleótidos de adenina, leucotrienos, tromboxano A2, plaquetas. -factor de crecimiento derivado (PDGF), etc. La PGI2 activa la adenilato ciclasa, lo que conduce a un aumento del monofosfato de adenosina cíclico intracelular (AMPc).

Además de los vasodilatadores, las células endoteliales de las arterias coronarias producen varios vasoconstrictores. El más importante de ellos es el endotelio I.

El endotelio I es uno de los vasoconstrictores más potentes, capaz de provocar una contracción prolongada del músculo liso. El endotelial I se produce enzimáticamente en el endotelio a partir del prepropéptido. Los estimuladores de su liberación son la trombina, la adrenalina y el factor hipóxico, es decir. deficiencia de energía. El endotelial I se une a un receptor de membrana específico, que activa la fosfolipasa C y conduce a la liberación de inositol fosfato intracelular y diacilglicerol.

El trifosfato de inositol se une a un receptor en el retículo sarcoplásmico, lo que aumenta la liberación de Ca2+ al citoplasma. Un aumento en el nivel de Ca2+ citosólico determina una mayor contracción del músculo liso.

Cuando el endotelio está dañado, se produce la reacción de las arterias a sustancias biológicamente activas, productos químicos. la acetilcolina, las catecolaminas, el endotelio I, la angiotensina II están pervertidas, por ejemplo, en lugar de dilatación de la arteria, se desarrolla un efecto vasoconstrictor bajo la acción de la acetilcolina.

El endotelio es un componente del sistema de hemostasia. La capa endotelial intacta tiene propiedades antitrombóticas/anticoagulantes. La carga negativa (del mismo nombre) en la superficie de las células endoteliales y las plaquetas provoca su repulsión mutua, lo que contrarresta la adhesión de las plaquetas a la pared vascular. Además, las células endoteliales producen una variedad de factores antitrombóticos y anticoagulantes PGI2, NO, moléculas similares a la heparina, trombomodulina (activador de la proteína C), activador del plasminógeno tisular (t-PA) y uroquinasa.

Sin embargo, cuando la disfunción endotelial se desarrolla en condiciones de daño vascular, el endotelio realiza su potencial protrombótico/procoagulante. Las citoquinas proinflamatorias y otros mediadores inflamatorios pueden inducir a las células endoteliales a producir sustancias que promueven la trombosis/hipercoagulación. Durante la lesión vascular, aumenta la expresión superficial del factor tisular, el inhibidor del activador del plasminógeno, las moléculas de adhesión de leucocitos y el factor von WUlebrand(a). PAI-1 (inhibidor del activador tisular del plasminógeno) es uno de los componentes principales del sistema de anticoagulación sanguínea, inhibe la fibrinólisis y también es un marcador de disfunción endotelial.

La disfunción endotelial puede ser una causa independiente de trastornos circulatorios en el órgano, ya que a menudo provoca vasoespasmo o trombosis vascular, que, en particular, se observa en algunas formas de enfermedad coronaria. Además, los trastornos circulatorios regionales (isquemia, hiperemia arterial grave) también pueden provocar disfunción endotelial.

El endotelio intacto produce constantemente NO, prostaciclina y otras sustancias biológicamente activas que pueden inhibir la adhesión y agregación plaquetaria. Además, expresa la enzima ADPasa, que destruye el ADP liberado por las plaquetas activadas y, por tanto, limita su participación en el proceso de formación de trombos. El endotelio es capaz de producir coagulantes y anticoagulantes y de adsorber numerosos anticoagulantes del plasma sanguíneo: heparina, proteínas C y S.

Cuando el endotelio se daña, su superficie pasa de antitrombótica a protrombótica. Si la superficie proadhesiva de la matriz subendotelial está expuesta, sus componentes: proteínas adhesivas (factor von Willebrand, colágeno, fibronectina, trombospondina, fibrinógeno, etc.) se incluyen inmediatamente en el proceso de formación de la matriz primaria (vascular- plaquetas) trombo y luego hemocoagulación.

Las sustancias biológicamente activas producidas por las células endoteliales, principalmente las citocinas, pueden tener un impacto significativo en los procesos metabólicos a través de un tipo de acción endocrino, en particular, cambiar la tolerancia de los tejidos a los ácidos grasos y los carbohidratos. A su vez, los trastornos del metabolismo de las grasas, los carbohidratos y otros tipos del metabolismo conducen inevitablemente a una disfunción endotelial con todas sus consecuencias.

En la práctica clínica, el médico, en sentido figurado, "diariamente" tiene que lidiar con una u otra manifestación de disfunción endotelial, ya sea hipertensión arterial, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca crónica, etc. Hay que tener en cuenta que, por un lado, la disfunción endotelial contribuye a la formación y progresión de una u otra enfermedad cardiovascular y, por otro lado, esta enfermedad a menudo agrava el daño endotelial.

Un ejemplo de este círculo vicioso (“circulus vitiosus”) puede ser la situación que se crea en las condiciones del desarrollo de la hipertensión arterial. La exposición prolongada a un aumento de la presión arterial en la pared vascular puede, en última instancia, conducir a una disfunción endotelial, lo que resulta en un aumento del tono del músculo liso vascular y el inicio de procesos de remodelación vascular (ver más abajo), una de cuyas manifestaciones es el engrosamiento de la media ( la capa muscular de la pared vascular) y una correspondiente disminución en el diámetro del vaso. La participación activa de las células endoteliales en la remodelación vascular se debe a su capacidad para sintetizar una gran cantidad de factores de crecimiento diferentes.

El estrechamiento de la luz (resultado de la remodelación vascular) irá acompañado de un aumento significativo de la resistencia periférica, que es uno de los factores clave en la formación y progresión de la insuficiencia coronaria. Esto significa la formación (“cierre”) de un círculo vicioso.

Endotelio y procesos proliferativos. Las células endoteliales son capaces de producir tanto estimuladores como inhibidores del crecimiento de los músculos lisos de la pared vascular. Con el endotelio intacto, el proceso proliferativo en los músculos lisos es relativamente tranquilo.

La eliminación experimental de la capa endotelial (dendotelización) da como resultado la proliferación del músculo liso, que puede inhibirse mediante la restauración del revestimiento endotelial. Como se mencionó anteriormente, el endotelio sirve como una barrera eficaz para evitar que las células del músculo liso queden expuestas a diversos factores de crecimiento que circulan en la sangre. Además, las células endoteliales producen sustancias que tienen un efecto inhibidor sobre los procesos proliferativos en la pared vascular.

Estos incluyen NO, varios glicosaminoglicanos, incluida la heparina y el sulfato de heparina, así como el factor de crecimiento transformante (3 (TGF-(3). El TGF-J3, al ser el inductor más potente de la expresión del gen del colágeno intersticial, en determinadas condiciones es capaz de inhibir proliferación vascular por mecanismo de retroalimentación.

Las células endoteliales también producen una serie de factores de crecimiento que pueden estimular la proliferación de células en la pared vascular: el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF; factor de crecimiento derivado de plaquetas), llamado así porque se aisló por primera vez de las plaquetas, es un mitógeno extremadamente potente. que estimula la síntesis de ADN y la división celular; el factor de crecimiento endotelial (EDGF; Endothelial-Cell-Derived Growth Factors), es capaz, en particular, de estimular la proliferación de células del músculo liso en lesiones vasculares ateroscleróticas; factor de crecimiento de fibroblastos (FGF; factores de crecimiento derivados de células endoteliales); endotelio; factor de crecimiento similar a la insulina (IGF; factor de crecimiento similar a la insulina); angiotensina II (los experimentos in vitro han demostrado que AT II activa el factor de transcripción de las citocinas de crecimiento, mejorando así la proliferación y diferenciación de las células del músculo liso y los cardiomiocitos).

Además de los factores de crecimiento, los inductores moleculares de la hipertrofia de la pared vascular incluyen: proteínas intermediarias o proteínas G, que controlan el acoplamiento de los receptores de la superficie celular con moléculas effekgor de los factores de crecimiento; proteínas receptoras que proporcionan especificidad de percepción e influyen en la formación de segundos mensajeros AMPc y GMPc; proteínas que regulan la transducción de genes que determinan la hipertrofia de las células del músculo liso.

Endotelio y emigración de leucocitos. Las células endoteliales producen una variedad de factores que son importantes para la reposición de leucocitos en áreas de lesión intravascular. Las células endoteliales producen moléculas quimiotácticas, la proteína quimiotáctica de monocitos MCP-1, que atrae a los monocitos.

Las células endoteliales también producen moléculas de adhesión que interactúan con los receptores en la superficie de los leucocitos: 1 - moléculas de adhesión intercelular ICAM-1 e ICAM-2, que se unen al receptor de los linfocitos B, y 2 - moléculas de adhesión de células vasculares -1 - VCAM- 1 (molécula de adhesión celular vascular-1), interconectada con receptores en la superficie de los linfocitos T y monocitos.

El endotelio es un factor en el metabolismo de los lípidos. El colesterol y los triglicéridos se transportan a través del sistema arterial como parte de las lipoproteínas, es decir, el endotelio es una parte integral del metabolismo de los lípidos. Los endoteliocitos pueden utilizar la enzima lipoproteína lipasa para convertir los triglicéridos en ácidos grasos libres. Los ácidos grasos liberados luego ingresan al espacio subendotelial, proporcionando una fuente de energía para el músculo liso y otras células. Las células endoteliales contienen receptores de lipoproteínas aterogénicas de baja densidad, lo que predetermina su participación en el desarrollo de la aterosclerosis.