Το φάρμακο είναι επαγωγέας μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων. Χημικοί μετασχηματισμοί φαρμάκων στο σώμα, ο ρόλος των μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων

Δραστηριότητα μικροσωμικών μονοοξυγενασών, που καταλύει τον βιομετασχηματισμό των ξενοβιοτικών στην πρώτη φάση της αποτοξίνωσης, καθώς και τη δραστηριότητα των ενζύμων που εμπλέκονται στις αντιδράσεις σύζευξης που συνθέτουν τη δεύτερη φάση της αποτοξίνωσης, εξαρτάται από πολλούς παράγοντες. Για παράδειγμα, ανάλογα με τη λειτουργική κατάσταση του σώματος, την ηλικία και το φύλο, τη διατροφή, υπάρχουν εποχιακές και καθημερινές διακυμάνσεις στη δραστηριότητα κ.λπ.

Ωστόσο, η πιο έντονη επίδραση στο λειτουργία των βιοχημικών συστημάτων, υπεύθυνες για τις διαδικασίες αποτοξίνωσης, έχουν χημικές ουσίες που σχετίζονται με επαγωγείς και αναστολείς των μικροσωμικών μονοοξυγενασών. Η συνδυασμένη δράση των ξενοβιοτικών συχνά προσδιορίζεται ακριβώς από τις επαγωγικές ή ανασταλτικές ιδιότητες των ενώσεων που εμπλέκονται στους συνδυασμούς. Οι επαγωγείς ή οι αναστολείς της μικροσωμικής οξείδωσης μπορούν να χρησιμεύσουν ως βάση για την πρόληψη και τη θεραπεία της δηλητηρίασης.

Περίπου 300 χημικές ενώσεις είναι σήμερα γνωστές. συνδέσεις, προκαλώντας αύξηση της δραστηριότητας των μικροσωμικών ενζύμων, δηλ. επαγωγείς. Αυτά είναι, για παράδειγμα, βαρβιτουρικά, διφαινύλια, αλκοόλες και κετόνες, πολυκυκλικοί και αλογονωμένοι υδρογονάνθρακες, ορισμένα στεροειδή και πολλά άλλα. Ανήκουν σε διάφορες κατηγορίες χημικών ενώσεων, αλλά έχουν κάποια κοινά χαρακτηριστικά. Έτσι, όλοι οι επαγωγείς είναι λιποδιαλυτές ουσίες και χαρακτηρίζονται από τροπισμό σε σχέση με τις μεμβράνες του ενδοπλασματικού δικτύου.

Οι επαγωγείς είναι υποστρώματαμικροσωμικά ένζυμα. Υπάρχει άμεση συσχέτιση μεταξύ της ισχύος των επαγωγέων και του χρόνου ημιζωής τους στο σώμα. Οι επαγωγείς μπορεί επίσης να έχουν μια συγκεκριμένη ειδικότητα σε σχέση με ξένες ουσίες ή να έχουν ευρύ φάσμα δράσης. Περισσότερες λεπτομέρειες για όλα αυτά και πολλά άλλα μπορείτε να βρείτε στα παρακάτω βιβλία και μονογραφίες.

Πολλά από αυτά που ειπώθηκαν παραπάνω ισχύουν μικροσωμικοί αναστολείς μονοοξυγενάσης, όπως ακριβώς και οι αναφορές στο κεφάλαιο των L.A. Tiunov et al. Οι αναστολείς περιλαμβάνουν ουσίες από διάφορες κατηγορίες χημικών ενώσεων. Από τη μια πλευρά, αυτές μπορεί να είναι πολύ σύνθετες οργανικές ενώσεις, και από την άλλη, απλές ανόργανες ενώσεις όπως ιόντα βαρέων μετάλλων. Συγκεκριμένα, περιγράψαμε και εφαρμόσαμε, προκειμένου να αυξήσουμε την αντινεοπλασματική δράση γνωστών αντικαρκινικών φαρμάκων, τον ξενοβιοτικό αναστολέα μεταβολισμού θειική υδραζίνη.

Η χρήση αναστολέων για την αύξηση της δραστικότητας θεωρείται πολλά υποσχόμενη. Φυτοφάρμακα. Και στις δύο περιπτώσεις, η τροποποιητική επίδραση των αναστολέων βασίζεται στην καθυστέρηση ή την πρόληψη του μεταβολισμού των μητρικών ενώσεων, η οποία, κατά την επιλογή της κατάλληλης δόσης και σχήματος για τη χρήση των αναστολέων, καθιστά δυνατή την αλλαγή της ισχύος και της ποιότητας των αποτέλεσμα.

Σύμφωνα με τον μηχανισμό δράσης, μεταβολικοί αναστολείς χωρισμένοι σε 4 ομάδες. Η πρώτη από αυτές περιλαμβάνει αναστρέψιμους αναστολείς άμεσης δράσης: αυτοί είναι εστέρες, αλκοόλες, λακτόνες, φαινόλες, αντιοξειδωτικά κ.λπ. Η δεύτερη ομάδα αποτελείται από αναστρέψιμους αναστολείς έμμεσης δράσης που επηρεάζουν τα μικροσωμικά ένζυμα μέσω ενδιάμεσων προϊόντων του μεταβολισμού τους σχηματίζοντας σύμπλοκα με το κυτόχρωμα. Ρ-450. Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει παράγωγα βενζολίου, αλκυλαμίνες, αρωματικές αμίνες, υδραζίνες κ.λπ. Η τρίτη ομάδα περιλαμβάνει μη αναστρέψιμους αναστολείς που καταστρέφουν το κυτόχρωμα P-450 - αυτά είναι πολυαλογονωμένα αλκάνια, παράγωγα ολεφινών, παράγωγα ακετυλενίου, ενώσεις που περιέχουν θείο κ.λπ.

Τέλος, η τέταρτη ομάδα περιλαμβάνει αναστολείς, αναστέλλοντας τη σύνθεση ή/και επιταχύνοντας τη διάσπαση του κυτοχρώματος P-450. Τυπικοί εκπρόσωποι της ομάδας είναι τα μεταλλικά ιόντα, οι αναστολείς της πρωτεϊνοσύνθεσης και οι ουσίες που επηρεάζουν τη σύνθεση της αίμης.

Μέχρι στιγμής, ήταν μόνο σχετικά με τους μικροσωμικούς μηχανισμούς του μεταβολισμούξενοβιοτικά. Ωστόσο, υπάρχουν και άλλοι μη μικροσωματικοί μηχανισμοί. Αυτός είναι ο δεύτερος τύπος μεταβολικών μετασχηματισμών, περιλαμβάνει τις αντιδράσεις μη μικροσωματικής οξείδωσης αλκοολών, αλδεΰδων, καρβοξυλικών οξέων, αλκυλαμινών, ανόργανων θειικών, 1,4-ναφθοκινονών, σουλφοξειδίων, οργανικών δισουλφίδια, ορισμένοι εστέρες, υδρόλυση εστερικών και αμιδικών δεσμών, καθώς και υδρολυτική αποαλογόνωση. Τα ακόλουθα είναι μερικά από τα ένζυμα που εμπλέκονται στον εξωμικροσωμικό μεταβολισμό των ξενοβιοτικών: μονοαμινοξειδάση, διαμινοξειδάση, αφυδρογονάση αλκοόλης, αφυδρογονάση αλδεΰδης, οξειδάση αλδεϋδης, , εστεράσες, αμιδάσες, υπεροξειδάσες, καταλάσες κ.λπ. Με αυτόν τον τρόπο, κυρίως υδατοδιαλυτά ξενοβιοτικά Παρακάτω δίνονται μερικά παραδείγματα.

Αλειφατικές αλκοόλεςκαι οι αλδεΰδες μεταβολίζονται κυρίως στο ήπαρ των θηλαστικών.Έτσι, το 90-98% της αιθανόλης που εισέρχεται στον οργανισμό μεταβολίζεται στα ηπατικά κύτταρα και μόνο το 2-10% στα νεφρά και τους πνεύμονες. Σε αυτή την περίπτωση, μέρος της αιθανόλης εισέρχεται σε αντιδράσεις σύζευξης γλυκουρονιδίου και απεκκρίνεται από το σώμα. το άλλο μέρος υφίσταται οξειδωτικούς μετασχηματισμούς. Η αναλογία αυτών των διεργασιών εξαρτάται από τον τύπο του ζώου, τη χημική δομή του αλκοόλ και τη συγκέντρωσή του. Υπό τη δράση χαμηλών συγκεντρώσεων αλειφατικών αλκοολών, η κύρια οδός για τον βιομετασχηματισμό τους στον οργανισμό είναι η οξειδωτική οδός με τη βοήθεια της αλκοολικής αφυδρογονάσης.

Ως επί το πλείστον εξωμικροσωματικός μηχανισμός μεταβολισμούχρησιμοποιείται για την αποτοξίνωση των κυανιδίων. Σε αυτή την περίπτωση, η κύρια αντίδραση είναι η μετατόπιση της θειώδους ομάδας από το θειοθειικό μόριο από την κυανό ομάδα. Το θειοκυανικό που προκύπτει είναι πρακτικά μη τοξικό.

Διαίρεση μηχανισμών αποτοξίνωσηςσε μικροσωμικό και εξωμικροσωματικό κάπως υπό όρους. Ο μεταβολισμός ενός αριθμού ομάδων χημικών ενώσεων μπορεί να αναμιχθεί, όπως προκύπτει από το παράδειγμα με αλκοόλες. Όπως ήδη περιγράφηκε εν συντομία παραπάνω, το σύστημα μονοοξυγενάσης που περιέχει το κυτόχρωμα P-450 με τη μορφή των διαφόρων ισομορφών του προστατεύει το εσωτερικό περιβάλλον του σώματος από τη συσσώρευση τοξικών ενώσεων σε αυτό. Συμμετέχοντας στην πρώτη φάση του ξενοβιοτικού μεταβολισμού - μετατροπή ξενοβιοτικών χαμηλού μοριακού βάρους με χαμηλή υδατοδιαλυτότητα σε πιο διαλυτές ενώσεις - διευκολύνει την απέκκρισή τους από τον οργανισμό. Ωστόσο, αυτή η λειτουργία τους μπορεί να θέσει και σοβαρό κίνδυνο για τον οργανισμό, κάτι που δεν είναι τόσο σπάνιο.

Γεγονός είναι ότι μηχανισμός των αντιδράσεων οξείδωσηςπροβλέπει το σχηματισμό στο σώμα ενδιάμεσων αντιδραστικών μεταβολιτών που ανήκουν σε δύο τύπους. Πρώτα απ 'όλα, αυτά είναι τα προϊόντα της μερικής αναγωγής του οξυγόνου: το υπεροξείδιο του υδρογόνου και οι ρίζες υπεροξειδίου, που είναι οι πηγές των πιο δραστικών υδρόφιλων ριζών. Τα τελευταία είναι σε θέση να οξειδώσουν μια μεγάλη ποικιλία μορίων στο κύτταρο. Ένας άλλος τύπος είναι οι αντιδραστικοί μεταβολίτες οξειδώσιμων ουσιών. Ήδη σε μικρές ποσότητες, αυτοί οι μεταβολίτες μπορούν να έχουν ορισμένες παρενέργειες: καρκινογόνες, μεταλλαξιογόνες, αλλεργιογόνες και άλλες, οι οποίες βασίζονται στην ικανότητά τους να συνδέονται ομοιοπολικά με βιολογικά μακρομόρια - πρωτεΐνες, νουκλεϊκά οξέα, λιπίδια βιομεμβρανών. Η προσοχή στις περιστάσεις που αναφέρονται εδώ δόθηκε όχι πολύ καιρό πριν και κυρίως λόγω της ανάπτυξης ιδεών σχετικά με τους μοριακούς μηχανισμούς των διαδικασιών αποτοξίνωσης. Αλλά αυτές οι ιδέες ήταν που κατέστησαν δυνατή την εξήγηση πολλών γεγονότων που προηγουμένως φαίνονταν ακατανόητα για την υψηλή τοξικότητα ορισμένων ενώσεων υπό ορισμένες συνθήκες.

Στο 16ο Ευρωπαϊκό Εργαστήριοσχετικά με τον Ξενοβιοτικό Μεταβολισμό (Ιούνιος 1998) παρουσίασε πολυάριθμα παραδείγματα τροποποίησης της ξενοβιοτικής τοξικότητας. Συγκεκριμένα, το 2,6-διχλωρομεθυλσουλφονυλβενζόλιο (2,6-DCB) σχηματίζει τοξικούς μεταβολίτες στο οσφρητικό σύστημα των ποντικών, ενώ το 2,5-DCB όχι. Ο μεταβολισμός του βενζολίου στο ήπαρ ορισμένων σειρών ποντικών οδηγεί στο σχηματισμό τοξικών μεταβολιτών, ενώ σε άλλους όχι, και αυτό εξαρτάται από τη δραστηριότητα του κυτοχρώματος P-450. Η μεταβολική ενεργοποίηση των αντικαρκινικών ενώσεων είναι διαφορετική σε διαφορετικά είδη. η διαφορά μπορεί να ισχύει για διαφορετικά άτομα. Τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 καθορίζουν τη διαφορά στην κινητική του ξενοβιοτικού μεταβολισμού. Με βάση τις ανεπτυγμένες ιδέες, προτάθηκε ένα σύστημα δοκιμών in vitro για τον προσδιορισμό του μεταβολισμού και της τοξικότητας των ξενοβιοτικών σε σχέση με το ήπαρ, τους πνεύμονες, τα έντερα και τα νεφρά διαφορετικών ανθρώπινων ατόμων. Υποδεικνύεται ότι η θεραπευτική παρακολούθηση είναι υποχρεωτική στη θεραπεία του αλκοολισμού με δισουλφιράμη: είναι απαραίτητο να συνταγογραφηθεί μια θεραπευτική δόση του φαρμάκου ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του μεταβολισμού του σε διαφορετικά άτομα και όχι ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς, όπως συνηθίζεται. . Παραδείγματα μπορείτε να δείτε στην τρίτομη Εγκυκλοπαίδεια του Toxicol.

Ο βιομετασχηματισμός (μεταβολισμός) είναι μια αλλαγή στη χημική δομή των φαρμάκων και στις φυσικοχημικές τους ιδιότητες υπό την επίδραση διαφόρων ενζύμων.

Ως αποτέλεσμα, κατά κανόνα, η δομή του φαρμάκου αλλάζει και περνά σε μια πιο βολική μορφή για απέκκριση - νερό.

Για παράδειγμα: εθνολαπρίνη (θεραπεία υπέρτασης) - ένας αναστολέας ΜΕΑ, μόνο μετά τη βιομετατροπή γίνεται ενεργή εθνολαπριλάτη, μια πιο ενεργή μορφή.

Τις περισσότερες φορές, όλα αυτά συμβαίνουν στο ήπαρ. Επίσης στο εντερικό τοίχωμα, πνεύμονες, μυϊκό ιστό, πλάσμα αίματος.

Στάδια βιομετατροπής:

1. Μεταβολικός μετασχηματισμός - σχηματίζονται μεταβολίτες. μη συνθετικές αντιδράσεις. Για παράδειγμα: οξείδωση (Aminazin, Codeine, Warforin), αναγωγή (Nitrosipam, Levomycetin), υδρόλυση (Novocaine, Lidocaine, Aspirin).

"Θνατηφόρα σύνθεση" - σχηματίζονται μεταβολίτες που είναι πιο τοξικοί (Αμιδοπυρίνη, οδήγησε σε καρκίνο, Παρακεταμόλη, σε αυξημένη δόση).

2. Αντιδράσεις σύζευξης – συνθετικών. Κάτι ενώνεται, είτε με το φάρμακο είτε με τους μεταβολίτες. Αντιδράσεις όπως: ακετυλίωση (Σουλφαδιμεζίνη); μεθυλίωση (Ισταμίνη, Κατεχολαμίνες); γλυκουρονίωση (Μορφίνη, Παρακεταμόλη - ενήλικες). θείωση (Παρακεταμόλη - παιδιά).

Μικροσωμικά ηπατικά ένζυμα- εντοπίζεται στο σαρκοπλασματικό δίκτυο των ηπατικών κυττάρων.

Επαγωγείς μικροσωμικών ενζύμων: Φαινοβαρβιτάλη, Γκρισεοφουλβίνη, Ριφαμπικίνη κ.λπ. Η δράση των επαγωγέων είναι διφορούμενη, επειδή με την αύξηση του μεταβολισμού των βιταμινών, αναπτύσσεται υπερβιταμίνωση - αυτό είναι ένα μείον. Και συν - η φαινοβαρβιτάλη επάγει μικροσωμικά ένζυμα και έτσι βοηθά στην υπερχολερυθριναιμία.

Αναστολείς: Σιμετιδίνη, Ερυθρομυκίνη, Λεβομυκετίνη κ.λπ.

3. Απέκκριση (απέκκριση):

νεφρά (διουρητικά);

Γαστρεντερική οδό (με χολή), μπορούν να επαναπορροφηθούν και να επαναεκκριθούν στο έντερο - εντεροδιπαθητική κυκλοφορία. Για παράδειγμα: Τετρακυκλίνη, Διφινίνη.

· Με τα μυστικά των ιδρωτοποιών αδένων (βρωμίδια, η υπερδοσολογία τους - ακμή), του σιελογόνου (Ιωδίδια), των βρογχικών, δακρυϊκών (ριφαμπικίνη), του γάλακτος (υπνωτικά, αναλγητικά - για τις θηλάζουσες μητέρες) και άλλα.

Αποβολή – βιομετατροπή και απέκκριση.

Ποσοτικά χαρακτηριστικά των διαδικασιών απομάκρυνσης:

· Σταθερά αποβολής - ποιο μέρος της ουσίας ως ποσοστό της εγχυόμενης ποσότητας αποβάλλεται ανά μονάδα χρόνου. Απαιτείται για τον υπολογισμό της δόσης συντήρησης.

Χρόνος ημιζωής αποβολής (T ½) - ο χρόνος κατά τον οποίο η συγκέντρωση μιας ουσίας στο πλάσμα του αίματος μειώνεται στο μισό.

Συστηματική (ολική) κάθαρση - ο όγκος αίματος που απελευθερώνεται από την ουσία ανά μονάδα χρόνου (ml / min).

Μη ναρκωτικά αναλγητικά

Διαφορά από το ναρκωτικό - για όλους!

Δεν υπάρχουν μη ναρκωτικά φάρμακα: ψυχοτρόπα, υπνωτικά, αντιβηχική δράση, ευφορία δεν προκαλεί και LZ. Δεν καταστέλλει το αναπνευστικό κέντρο. Σύμφωνα με ενδείξεις, σταματούν κυρίως πόνους φλεγμονώδους φύσης.

Για παράδειγμα: πονόδοντος, πονοκέφαλος, πόνος στις αρθρώσεις, στους μυς, πόνος που σχετίζεται με φλεγμονώδεις παθήσεις των πυελικών οργάνων.

Κύρια Εφέ

Αναλγητικό αποτέλεσμα

αντιφλεγμονώδη

Αντιπυρετικός

Ταξινόμηση

1. Μη εκλεκτικοί αναστολείς COX (κυκλοοξυγενάση)

Παράγωγα σαλικυλικού οξέος- σαλικυλικά: Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (Ασπιρίνη), Aspirin Caardio, Thrombo ASS (ασπιρίνη σε μειωμένη δόση, για τη θεραπεία της στεφανιαίας νόσου), Σαλικυλαμίδιο, Σαλικυλικό μεθύλιο, Ακελισίνη, Οτίνο (περιέχει σαλικυλική χολίνη).

Σε συνδυασμό με Citramon: Citramon P, Citrapar, Citrapak, Askofen, Alka-Seltzer, Alka-prim, Aspirin UPSA με βιταμίνη C.

Παράγωγα Pyrozolon: 1. Matamizol (Analgin), συνδυασμένο (αναλγίνη + αντισπασμωδικά) - Baralgin, Spazgan, Trigan; 2. Butadion - πιο έντονο αντιφλεγμονώδες = φλεγμονώδες αποτέλεσμα, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ουρική αρθρίτιδα (αυξάνει την απέκκριση).

Παράγωγα ανιλίνης(παρα-αμινοφαινόλη, παρακεταμόλη): παρακεταμόλη; συνδυαστικά - Coldrex, Ferveks, Solpadein, Panadol extra, Citramon, Askofen.

ΜΣΑΦ - παράγωγα οξικού οξέος:ινδοοξικό οξύ - Ινδομεθακίνη (Metindol); φαινυλοξικό οξύ - Δικλοφενάκη - νάτριο (Voltaren, Ortofen).

Παράγωγα προπιονικού οξέος:φαινυλοπροπιονικό - ιβουπροφαίνη (Brufen, Nurofen); Naphthylpropionic - Naproxen (Naprosin).

Oxycams: Piroxicam: παράγωγα ανθρανιλικού οξέος - μεφαιναμικό οξύ; παράγωγα πυρρολυσινο-καρβοξυλικού οξέος - Ketorolac (Ketaov, Ketorol).

2. Εκλεκτικοί αναστολείς COX-2: Meloxicam (Movalis), Celecoxib (Celebrex), Nimesulide (Nise).

Έντονη αναλγητική δράση:

Κετορολάκη

Ιβουπροφαίνη

Ναπροξένη

Παρακεταμόλη

Analgin

Μηχανισμός αντιφλεγμονώδους δράσης

Όλοι οι αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης (COX) à διαταράσσουν το σχηματισμό των προσταγλανδινών Ε2, Ι2 (συσσωρεύονται στο επίκεντρο της φλεγμονής) και ενισχύουν τις δράσεις άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών.

Η COX πήρε:

Φωσφολιπίδια + φωσφολιπάση Α2, που αναστέλλονται από ΗΑ àΑραχιδονικό οξύ + COX-1,2 (αναστέλλεται από ΜΣΑΦ) = προσταγλανδίνες - Ι2, και άλλα, σχηματίζονται θρομβοξάνες.

Αραχιδονικό οξύ + Λιποοξυγενάση = Λευκοτριένια.

*Τα ΜΣΑΦ είναι μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

Το COX υπάρχει με τη μορφή πολλών ισοενζύμων:

COX-1 - ένα ένζυμο των αιμοφόρων αγγείων, του γαστρικού βλεννογόνου, των νεφρών. Συμμετέχει στο σχηματισμό Pg (προσταγλανδινών) που ρυθμίζουν τις φυσιολογικές διεργασίες στο σώμα.

COX-2 - ενεργοποιείται κατά τη διάρκεια της φλεγμονής.

· COX-3 - εμπλέκεται στη σύνθεση του Pg CNS.

Επίδραση στις φάσεις της φλεγμονής

o Αλλαγή:

Σταθεροποιούν τα λυσοσώματα και αποτρέπουν την απελευθέρωση υδρολυτικών ενζύμων - πρωτεάσες, λιπάσες, φωσφατάσες

Αναστέλλουν (μειώνουν) το LPO (υπεροξείδωση) στη λυσοσωμική μεμβράνη.

o Εξίδρωση:

Η δραστηριότητα των φλεγμονωδών μεσολαβητών (ισταμίνη, σεροτονίνη, βραδυκινίνη), η υαλουρονιδάση μειώνεται.

Η διαπερατότητα του αγγειακού τοιχώματος μειώνεται à μειώνεται το οίδημα, βελτιώνεται η μικροκυκλοφορία, δηλ. απορροφητική δράση.

o Πολλαπλασιασμός:

Περιορίζουν τη δραστηριότητα των διεγερτών της διαίρεσης των ινοβλαστών (σεροτονίνη, βραδυκινίνη), δηλ. μειωμένος σχηματισμός συνδετικού ιστού.

Διαταράσσουν την παραγωγή ενέργειας, γεγονός που εξασφαλίζει τον πολλαπλασιασμό (περιορίζει τη βιοενεργειακή δράση της φλεγμονής, μειώνει τη σύνθεση ATP).

Μειωμένος σχηματισμός συνδετικού ιστού και σύνθεση κολλαγόνου.

Μηχανισμός αναλγητικής δράσης

Περιφερικό (κύριο) - λόγω του αντιφλεγμονώδους συστατικού: μειώνει το πρήξιμο και μειώνει τον ερεθισμό των υποδοχέων του πόνου.

Κεντρική (όχι ηγετική και λιγότερο έντονη) - περιορίζει τη συσσώρευση Pg στον εγκέφαλο - αναστέλλει την COX-3 (παρακεταμόλη). μειώνει την αγωγή των παρορμήσεων πόνου κατά μήκος των ανιόντων ινών. μειώνει τη μετάδοση των παρορμήσεων πόνου στον θάλαμο.

Μηχανισμός αντιπυρετικής δράσης

Ο πυρετός είναι προστατευτικός.

Pg E1 και E2 της προοπτικής περιοχής του υποθαλάμου - συσσώρευση cAMP - παραβίαση της αναλογίας Na και Ca - τα αγγεία στενεύουν - επικρατεί η παραγωγή θερμότητας.

Μπλοκ COX à μείωση της σύνθεσης Pg και à αποκατάσταση της ισορροπίας μεταξύ παραγωγής θερμότητας και μεταφοράς θερμότητας.

Ενδείξεις χρήσης:

Ρευματοειδής αρθρίτιδα, μη ρευματοειδής αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, μυαλγία, νευραλγία, πονόδοντος, πονοκέφαλος, αλγοδισμηνορία, μετεγχειρητικός πόνος.

Σαλικυλικά:

Σαλικυλικό οξύ: αντισηπτικό, αποσπά την προσοχή, ερεθιστικό, κερατολυτικό (κατά των κάλων).

Ακετυλοσαλυκιλικό οξύ:

Εκτός από 3 επιδράσεις - αναστολή του σχηματισμού θρομβοξανών - αντισυσσωματωτική δράση. Για την πρόληψη της θρόμβωσης σε IHD (μικρές δόσεις).

Παρενέργειες των σαλικυλικών

o Ελκογόνος δράση - η ικανότητα εξέλκωσης των βλεννογόνων, tk. αδιάκριτη δράση.

o Αιμορραγία (γαστρική, ρινική, μήτρα, εντερική)

o Βρογχόσπασμος (περισσότερο για ασθματικούς)

o Σύνδρομο Reye (ηλικίας κάτω των 12 ετών) - εγκεφαλοπάθεια, νέκρωση του ήπατος στο πλαίσιο ιογενών ασθενειών

o Νευρολογικές και ψυχιατρικές διαταραχές

o Τερατογόνο δράση

Πυραζολόνες

Παρενέργειες:

Αναστολή της αιμοποίησης

αλλεργικές αντιδράσεις

Ελκογόνο δράση

Νεφροτοξικότητα, ηπατοτοξικότητα - κυρίως για τη βουταδιόνη

Παράγωγο αναλγίνης - παρακεταμόλη -θεωρείται το ασφαλέστερο αναλγητικό

· Χωρίς αντιφλεγμονώδη δράση, tk. αναστέλλει την COX-3 στο κεντρικό νευρικό σύστημα· στους περιφερικούς ιστούς, η σύνθεση των προσταγλανδινών δεν διαταράσσεται.

Καλή ανεκτικότητα

Μικρό θεραπευτικό πλάτος

Χαρακτηριστικά του βιομετασχηματισμού ( ενήλικες):

~ 80% σύζευξη γλυκουρονιδίου

~ 17% υδροξύλιο (κυτόχρωμα P-450)

è Ως αποτέλεσμα, σχηματίζεται ένας ενεργός μεταβολίτης - Ν-ακετυλο-βενζοκινονεϊμίνη (τοξική!) à συζευγνύεται επίσης με γλουταθειόνη (θεραπευτικές δόσεις)

Τοξικές δόσεις - Η Ν-ακετυλο-βενζοκινονεϊμίνη είναι μερικώς απενεργοποιημένη

Υπερβολική δόση:

o Συσσώρευση Ν-ακετυλο-βενζοκινονεϊμίνης - κυτταρική νέκρωση (ηπατο- και νεφροτοξικότητα)

Θεραπεία: (τις πρώτες 12 ώρες!)

§ Ακετυλοκυστεΐνη - προάγει το σχηματισμό γλουταθειόνης

§ Μεθειονίνη - ενεργοποιεί τη σύζευξη - την προσθήκη ουσιών που σχηματίζουν μεταβολίτες

Παιδιά κάτω των 12 ετών:

Ανεπάρκεια cyt R-450

Θειικό μονοπάτι βιομετατροπής

Χωρίς τοξικούς μεταβολίτες

ινδομεθακίνη -μέσα, μέσα στο μυ, από το ορθό και τοπικά

Ένα από τα πιο αποτελεσματικά αντιφλεγμονώδη, προάγει την απέκκριση του ουρικού οξέος (για την ουρική αρθρίτιδα).

Υψηλή τοξικότητα:

§ Ελκογόνο δράση

§ Αναστολή της αιμοποίησης

§ Οίδημα, αυξημένη αρτηριακή πίεση

§ Νευρολογικές και ψυχικές διαταραχές

§ Μπορεί να αναστέλλει τη δραστηριότητα του τοκετού

Αντενδείκνυται σε παιδιά κάτω των 14 ετών, αλλά συνταγογραφείται ακόμη και για νεογέννητα - μία φορά, το πολύ 1-2 φορές με ανοιχτό αρτηριακό πόρο, επιταχύνει την ανάπτυξη του κλεισίματος του αρτηριακού - Βοταλικού πόρου.

Πρόκειται για ουσίες που εξαλείφουν επιλεκτικά τα αρνητικά συναισθήματα - φόβο, άγχος, ένταση, επιθετικότητα.

Συνώνυμα:

Ταξινόμηση:

παράγωγα βενζοδιαζεπίνης

Διαζεπάμη (Relanium, Seduxen, Sibazon)

Φαιναζεπάμη

Oxazepam (Nozepam, Tazepam)

Αλπραζολάμη (Alzolam, Zoldak)

Λοραζεπάμη

Τοφισοπάμη (Grandaxin)

Medazepam (Mezapam, Rudotel)

Παράγωγα διαφορετικών χημικών ομάδων

Μηχανισμός δράσης:

Ανατομικό υπόστρωμα – μεταιχμιακό σύστημα, υποθάλαμος, RF εγκεφαλικού στελέχους, θαλαμικοί πυρήνες

GABAergic inhibition - υποδοχείς "βενζοδιζεπίνης" + υποδοχείς GABA

GABA - υλοποιεί λειτουργίες μέσω του ανοίγματος των καναλιών για τα ιόντα χλωρίου στη μεμβράνη του νευρώνα

Σχήμα ματιά στα υπνωτικά χάπια

Φαρμακολογικές επιδράσεις

Αγχολυτικό - μείωση φόβου, άγχους, έντασης

Ηρεμιστικό - καταπραϋντικό (όχι το κύριο, φάρμακα με ηρεμιστικό αποτέλεσμα)

Υπνωτικά χάπια - ειδικά σε παραβίαση της διαδικασίας του ύπνου

Αντισπασμωδικό

Αντιεπιληπτικό

Μυοχαλαρωτικό (τεστ: γιατί τα ηρεμιστικά αντενδείκνυνται στη μυασθένεια gravis. Η μυασθένεια gravis είναι μυϊκή αδυναμία  έχουν μυοχαλαρωτικό αποτέλεσμα, το κεντρικό συστατικό είναι μυοχαλαρωτικό)

Ενισχύοντας

Amnestic - σε υψηλές δόσεις

Vegetotropic - μείωση της δραστηριότητας του συμπαθητικού-επινεφριδικού συστήματος

Εφαρμογή

Η κύρια χρήση, σε αντίθεση με τα νευροληπτικά (με ψύχωση) είναι η νεύρωση (ανεπαρκής αντίδραση σε μια μη τυπική κατάσταση)

Αυπνία

Ψυχοσωματικές διαταραχές (HA, στηθάγχη, αρρυθμίες, GU, BA, κ.λπ.)

Προφαρμακευτική αγωγή και αταλγησία (ένα είδος ενίσχυσης της αναισθησίας)

Επιληπτικές κρίσεις, επιληψία

Σπαστικές καταστάσεις (με εγκεφαλικές βλάβες), υπερκίνηση

Απόσυρση από τον αλκοολισμό και τον εθισμό στα ναρκωτικά

Παρενέργειες

Παραβίαση της προσοχής, της μνήμης

Υπνηλία, μυϊκή αδυναμία, ασυντονισμός

εθιστικό

εθισμός στα ναρκωτικά

Ανικανότητα

Δεν είναι συμβατό με αλκοόλ (ενισχύουν τη δράση τους)

Ηρεμιστικά «ημερήσιας».

Mezapam (Rudotel)

Grandaxin (Tofisopam)

• Η αφοβαζόλη δεν είναι βενζιδιαζεπίνη. Ο διαμορφωτής μεμβράνης του συμπλέγματος GABA-υποδοχέα - φέρνει στο φυσιολογικό κανόνα - τον μέγιστο φυσιολογικό μηχανισμό. Έχει ιδιότητες παραγωγής μεμβράνης. Δεν προκαλεί εθισμό, λήθαργο ή υπνηλία.

Αντενδείξεις

βαρεία μυασθένεια

Ασθένειες του ήπατος και των νεφρών

Οδηγοί και άτομα που εκτελούν συγκεκριμένες δραστηριότητες

κοινόχρηστο αλκοόλ

Εγκυμοσύνη - Ι τρίμηνο

3. Προέλευση παρασκευασμάτων ινσουλίνης:

Ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ινσουλίνη (INS) (μέθοδος γενετικής μηχανικής) – NM

Από το πάγκρεας (πάγκρεας) ενός χοίρου (Σουινσουλίνη) - C

Από τον βαθμό καθαρισμού - MP (μονόπηγμα, μονοσυστατικό) ή MK (MS)

Η ινσουλίνη χορηγείται μόνο παρεντερικά - σύριγγες, στυλό σύριγγας με φυσίγγιο (Penfill).

Ταξινόμηση

Σύντομη δράση 30 λεπτά (έναρξη δράσης) - 2-4 ώρες. (μετά από ποια ώρα η αιχμή της δράσης πρέπει απαραίτητα να πέσει σε ένα γεύμα) - 6-8 ώρες (συνολική διάρκεια δράσης) - s / c, / m, / v.

Μέσης διάρκειας (+ πρωταμίνη, Zn) - 2h - 6-12h - 20-24h - s.c.

Protafan MS

Monotrad MS

Μακροχρόνια δράση - 4 ώρες - 8-18 ώρες - 28 ώρες - p\c.

Ultratard NM

Ινσουλίνη μακράς δράσης (24 ώρες) χωρίς αιχμή - Insulin glargine (Lantus) - μειώνει τον κίνδυνο νυχτερινής υπογλυκαιμίας

Ενδείξεις χρήσης:

Διαβήτης τύπου Ι (IDDM - ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης);

Υποτροφία, ανορεξία, φουρκουλίωση, μακροχρόνια IZ (μολυσματικές ασθένειες), κακή επούλωση πληγών.

Ως μέρος ενός πολωτικού μείγματος (Κ, Cl, γλυκόζη, ινσουλίνη).

Μερικές φορές, θεραπεία ψυχικών ασθενών.

Αρχές ινσουλινοθεραπείας:

Κυρίως - στο νοσοκομείο μεμονωμένα! (επιλογή, δόση - γλυκαιμία, γλυκοζουρία). 1 μονάδα χρησιμοποιεί 4-5 g ζάχαρης, μισή μονάδα ανά κιλό.

Επιλογή δόσης για κώμα και προκόμα - μόνο βραχείας δράσης!

Μέγιστη υπογλυκαιμία = πρόσληψη τροφής.

• Συνδυασμός KD (βραχείας δράσης) + DD (βασική και διεγερμένη έκκριση).

Διφασικά φάρμακα (2 σε 1, KD + DD):

Παρενέργειες:

Λιποδυμτροφία στο σημείο της ένεσης, οπότε αλλάζουν οι θέσεις.

αλλεργικές αντιδράσεις;

Υπερδοσολογία - υπογλυκαιμία;

Συνθετικοί από του στόματος αντιδιαβητικοί παράγοντες:

Χρησιμοποιείται στον διαβήτη τύπου II (InezDM).

Η έκκριση ινσουλίνης μειώνεται και η δραστηριότητα των β-κυττάρων μειώνεται.

αντίσταση των ιστών στην ινσουλίνη. Μείωση του αριθμού των υποδοχέων ή της ευαισθησίας τους στην ινσουλίνη.

Ταξινόμηση:

Παράγωγα σουλφονυλουρίας:

Χλωρπροπαμίδη βουκαρβάνης. Χρησιμοποιούνται σπάνια, σε μεγάλες δόσεις, βραχείας δράσης.

Glibenclamide (Maninil), Glipizide (Minidiab), Gliquidone (Glurenorm), Gliclazide (Diabeton) + AAG

Γλιμεπιρίδη (Amaryl) - παρατεταμένη δράση.

Μηχανισμός δράσης: διεγείρουν την έκκριση ενδογενούς ινσουλίνης, ενώ μειώνουν τα β-κύτταρα K atf  εκπόλωση  άνοιγμα διαύλων ασβεστίου  αύξηση του ασβεστίου στο κύτταρο  αποκοκκίωση με αυξημένη έκκριση ινσουλίνης.

Παρενέργειες: υπογλυκαιμία, λευκοπενία και ακοκκιοκυτταραιμία, διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας, θυρεοειδής αδένας, δυσπεψία, διαταραχή της γεύσης, αλλεργίες.

Biguanides - Metmorphine (Gliformin), aka Siofor 500. Διεγείρει την πρόσληψη γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς (PT) και αναστέλλει τη γλυκονεογένεση (GNG) στο ήπαρ και την απορρόφηση γλυκόζης στο έντερο. Η όρεξη μειώνεται, η λιπόλυση ενεργοποιείται και η λιπογένεση αναστέλλεται.

Παρενέργειες: μεταλλική γεύση στο στόμα, δυσπεψία, δυσαπορρόφηση βιταμινών (Β12).

Glibomet = Glibenclamide + Metmorphine.

Αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης:

Μειωμένη απορρόφηση υδατανθράκων στο έντερο.

Παρενέργειες: μετεωρισμός, διάρροια.

Γλυμιδικά ρυθμιστικά του γλυκαιμικού γεύματος:

Νατεγλινίδη (Starlix) - ένα παράγωγο του AK FA

Рpeaglinide (Novonorm) - ένα παράγωγο του βενζοϊκού οξέος

Αποκλείστε τα εξαρτώμενα από ΚΑΤΡ β-κύτταρα. Ενεργούν γρήγορα και σύντομα.

Ευαισθητοποιητές ινσουλίνης (θειαζολιδινεδιόνες):

Χρησιμοποιείται για δυσανεξία στη συμβατική θεραπεία.

Αυξήστε την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη. Αναστέλλουν το GNG στο ήπαρ. Εφαρμόστε 1 φορά την ημέρα.

Ικρετίνες (προσαύξηση - η είσοδος ενός προϊόντος που παράγεται από τους ενδοκρινείς αδένες απευθείας στην κυκλοφορία του αίματος):

Οι ορμόνες που αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης ως απάντηση στην πρόσληψη τροφής παράγονται στο έντερο (έως και το 70% της μεταγευματικής έκκρισης ινσουλίνης σε υγιή άτομα).

Μειώνει σημαντικά σε ασθενείς με ΣΔ II και με μειωμένη ανοχή γλυκόζης (IGT).

Επιδράσεις του GLP-1:

Διέγερση της εξαρτώμενης από το γλυκαγόνο έκκρισης του INS (επίδραση ινκρετίνης) - η δράση εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης σε SC και σταματά όταν μειωθεί κάτω από 3,0 mmol / l - δεν μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη σοβαρής υπογλυκαιμίας

Whitoprotective - αύξηση της μάζας των β-κυττάρων, διέγερση νεογένεσης.

Η απόπτωση των β-κυττάρων μπλοκάρεται

Μιτωτική επίδραση στα β-κύτταρα - αύξηση της διαφοροποίησης νέων β-κυττάρων από κύτταρα - πρόδρομες ενώσεις του επιθηλίου του παγκρεατικού πόρου.

Αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης.

Η γαστρική κένωση εμποδίζεται - αίσθημα πληρότητας - ανορεξιογόνο αποτέλεσμα

Απενεργοποίηση GLP-1:

Αγωνιστές GLP-1:

Η λιραγλουτίδη (Victoza) είναι ένα ανθρώπινο ανάλογο GLP-1 με χρόνο ημιζωής περίπου 13 ώρες. 1 φορά την ημέρα s/c (+ απώλεια βάρους, μείωση της αρτηριακής πίεσης)

Εξενατίδη

Αναστολέας DPP-4 - Σιταγλιπτίνη (Januvia) - εμποδίζει την υδρόλυση των ινκρετινών  ενεργοποιεί τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ενεργών μορφών GLP-1 και GIP. 1 καρτέλα 1 φορά την ημέρα.

1. Βιομετατροπή φαρμακευτικών ουσιών. Αντιδράσεις των σταδίων I και II του μεταβολισμού. Επαγωγείς και αναστολείς μικροσωμικών ενζύμων (παραδείγματα).

Βιομετασχηματισμός (μεταβολισμός) - μια αλλαγή στη χημική δομή των φαρμακευτικών ουσιών και των φυσικοχημικών ιδιοτήτων τους υπό τη δράση των ενζύμων του σώματος. Ο κύριος στόχος αυτής της διαδικασίας είναι η μετατροπή των λιπόφιλων ουσιών, που επαναρροφούνται εύκολα στα νεφρικά σωληνάρια, σε υδρόφιλες πολικές ενώσεις, οι οποίες απεκκρίνονται γρήγορα από τα νεφρά (δεν επαναρροφούνται στα νεφρικά σωληνάρια). Στη διαδικασία του βιομετασχηματισμού, κατά κανόνα, υπάρχει μείωση της δραστηριότητας (τοξικότητας) των αρχικών ουσιών. Ο βιομετασχηματισμός των λιπόφιλων φαρμάκων συμβαίνει κυρίως υπό την επίδραση ηπατικών ενζύμων που εντοπίζονται στη μεμβράνη του ενδοπλασματικού δικτύου των ηπατοκυττάρων. Αυτά τα ένζυμα ονομάζονται μικροσωμικά επειδή συνδέονται με μικρά υποκυτταρικά θραύσματα του λείου ενδοπλασματικού δικτύου (μικροσώματα), τα οποία σχηματίζονται κατά την ομογενοποίηση του ηπατικού ιστού ή των ιστών άλλων οργάνων και μπορούν να απομονωθούν με φυγοκέντρηση (καταβυθίζονται στο λεγόμενο " μικροσωμικό" κλάσμα). Στο πλάσμα του αίματος, καθώς και στο ήπαρ, τα έντερα, τους πνεύμονες, το δέρμα, τους βλεννογόνους και άλλους ιστούς, υπάρχουν μη μικροσωματικά ένζυμα που εντοπίζονται στο κυτταρόπλασμα ή στα μιτοχόνδρια. Αυτά τα ένζυμα μπορεί να εμπλέκονται στο μεταβολισμό υδρόφιλων ουσιών. Υπάρχουν δύο κύριοι τύποι μεταβολισμού του φαρμάκου (στάδια): μη συνθετικές αντιδράσεις (μεταβολικός μετασχηματισμός). συνθετικές αντιδράσεις (σύζευξη).

ο βιομετασχηματισμός (μεταβολικές αντιδράσεις της 1ης φάσης), συμβαίνει υπό τη δράση ενζύμων - οξείδωση, αναγωγή, υδρόλυση.

σύζευξη (μεταβολικές αντιδράσεις της 2ης φάσης), κατά την οποία υπολείμματα άλλων μορίων (γλυκουρονικό, θειικό οξύ, ρίζες αλκυλίου) συνδέονται με το μόριο της ουσίας, με το σχηματισμό ενός ανενεργού συμπλέγματος που αποβάλλεται εύκολα από το σώμα με τα ούρα ή περιττώματα.

Οι φαρμακευτικές ουσίες μπορούν να υποστούν είτε μεταβολικό βιομετασχηματισμό (όπου σχηματίζονται ουσίες που ονομάζονται μεταβολίτες) είτε σύζευξη (σχηματίζονται συζυγή). Αλλά τα περισσότερα φάρμακα μεταβολίζονται πρώτα με τη συμμετοχή μη συνθετικών αντιδράσεων με το σχηματισμό αντιδραστικών μεταβολιτών, οι οποίοι στη συνέχεια εισέρχονται σε αντιδράσεις σύζευξης. Ο μεταβολικός μετασχηματισμός περιλαμβάνει τις ακόλουθες αντιδράσεις: οξείδωση, αναγωγή, υδρόλυση. Πολλές λιπόφιλες ενώσεις οξειδώνονται στο ήπαρ από ένα μικροσωμικό σύστημα ενζύμων γνωστών ως οξειδάσες μικτής λειτουργίας ή μονοοξυγενάσες. Τα κύρια συστατικά αυτού του συστήματος είναι η αναγωγάση του κυτοχρώματος P450 και η αιμοπρωτεΐνη του κυτοχρώματος P450, η οποία δεσμεύει τα μόρια του φαρμάκου και το οξυγόνο στο ενεργό κέντρο του. Η αντίδραση προχωρά με τη συμμετοχή της NADPH. Ως αποτέλεσμα, ένα άτομο οξυγόνου συνδέεται με το υπόστρωμα (φάρμακο) με το σχηματισμό μιας ομάδας υδροξυλίου (αντίδραση υδροξυλίωσης).

Υπό την επήρεια ορισμένων φαρμάκων (φαινοβαρβιτάλη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, γκριζεοφουλβίνη), μπορεί να συμβεί επαγωγή (αύξηση του ρυθμού σύνθεσης) μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων. Ως αποτέλεσμα, ενώ συνταγογραφούνται άλλα φάρμακα (για παράδειγμα, γλυκοκορτικοειδή, από του στόματος αντισυλληπτικά) με επαγωγείς μικροσωμικών ενζύμων, ο μεταβολικός ρυθμός των τελευταίων αυξάνεται και η επίδρασή τους μειώνεται. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο μεταβολικός ρυθμός του ίδιου του επαγωγέα μπορεί να αυξηθεί, με αποτέλεσμα να μειώνονται οι φαρμακολογικές του επιδράσεις (καρβαμαζεπίνη). Ορισμένες φαρμακευτικές ουσίες (σιμετιδίνη, χλωραμφενικόλη, κετοκοναζόλη, αιθανόλη) μειώνουν τη δραστηριότητα (αναστολείς) των μεταβολιζόντων ενζύμων. Για παράδειγμα, η σιμετιδίνη είναι αναστολέας της μικροσωμικής οξείδωσης και, επιβραδύνοντας τον μεταβολισμό της βαρφαρίνης, μπορεί να αυξήσει την αντιπηκτική της δράση και να προκαλέσει αιμορραγία. Γνωστές ουσίες (φουρανοκουμαρίνες) που περιέχονται στον χυμό γκρέιπφρουτ που αναστέλλουν το μεταβολισμό φαρμάκων όπως η κυκλοσπορίνη, η μιδαζολάμη, η αλπραζολάμη και, ως εκ τούτου, αυξάνουν τη δράση τους. Με την ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών ουσιών με επαγωγείς ή αναστολείς του μεταβολισμού, είναι απαραίτητη η προσαρμογή των συνταγογραφούμενων δόσεων αυτών των ουσιών.

Πηγή: StudFiles.net

V.G. Κούκες, Δ.Α. Sychev, G.V. Ramenskaya, I.V. Ιγνάτιεφ

Ένα άτομο εκτίθεται καθημερινά σε μια ποικιλία ξένων χημικών που ονομάζονται «ξενοβιοτικά». Τα ξενοβιοτικά εισέρχονται στο ανθρώπινο σώμα μέσω των πνευμόνων, του δέρματος και από την πεπτική οδό ως μέρος του αέρα, των τροφίμων, των ποτών και των φαρμάκων. Ορισμένα ξενοβιοτικά δεν έχουν καμία επίδραση στον ανθρώπινο οργανισμό. Ωστόσο, τα περισσότερα ξενοβιοτικά μπορούν να προκαλέσουν βιολογικές αποκρίσεις. Το σώμα αντιδρά στα φάρμακα με τον ίδιο τρόπο όπως και σε οποιοδήποτε άλλο ξενοβιοτικό. Σε αυτή την περίπτωση, τα φάρμακα γίνονται αντικείμενα διαφόρων μηχανισμών επιρροής από το μέρος του σώματος. Αυτό, κατά κανόνα, οδηγεί στην εξουδετέρωση και την εξάλειψη (αφαίρεση) των φαρμάκων. Ορισμένα, εύκολα διαλυτά στο νερό, φάρμακα αποβάλλονται από τα νεφρά αμετάβλητα, άλλες ουσίες έχουν προηγουμένως εκτεθεί σε ένζυμα που αλλάζουν τη χημική τους δομή. Έτσι, ο βιομετασχηματισμός είναι μια γενική έννοια που περιλαμβάνει όλες τις χημικές αλλαγές που συμβαίνουν με τα φάρμακα στο σώμα. Αποτέλεσμα του βιολογικού μετασχηματισμού των φαρμάκων: αφενός μειώνεται η διαλυτότητα των ουσιών στα λίπη (λιποφιλικότητα) και αυξάνεται η διαλυτότητά τους στο νερό (υδροφιλία) και αφετέρου αλλάζει η φαρμακολογική δραστηριότητα του φαρμάκου.

Μειωμένη λιποφιλικότητα και αυξημένη υδροφιλία των φαρμάκων

Ένας μικρός αριθμός φαρμάκων μπορεί να απεκκριθεί από τα νεφρά αμετάβλητος. Τις περισσότερες φορές, αυτά τα φάρμακα είναι «μικρά μόρια» ή μπορούν να βρίσκονται σε ιονισμένη κατάσταση σε φυσιολογικές τιμές pH. Τα περισσότερα φάρμακα δεν έχουν τέτοιες φυσικές και χημικές ιδιότητες. Τα φαρμακολογικά ενεργά οργανικά μόρια είναι συχνά λιπόφιλα και παραμένουν μη ιονισμένα σε φυσιολογικές τιμές pH. Αυτά τα φάρμακα συνήθως συνδέονται με πρωτεΐνες του πλάσματος, φιλτράρονται ελάχιστα στα νεφρικά σπειράματα και ταυτόχρονα επαναρροφούνται εύκολα στα νεφρικά σωληνάρια. Ο βιομετασχηματισμός (ή σύστημα βιομετασχηματισμού) στοχεύει στην αύξηση της διαλυτότητας του μορίου του φαρμάκου (αύξηση της υδροφιλικότητας), η οποία συμβάλλει στην απέκκρισή του από το σώμα με τα ούρα. Με άλλα λόγια, τα λιπόφιλα φάρμακα μετατρέπονται σε υδρόφιλες και, επομένως, πιο εύκολα απεκκρινόμενες ενώσεις.

Αλλαγές στη φαρμακολογική δραστηριότητα των φαρμάκων

Κατευθύνσεις των αλλαγών στη φαρμακολογική δραστηριότητα των φαρμάκων ως αποτέλεσμα του βιομετασχηματισμού.

Μια φαρμακολογικά δραστική ουσία μετατρέπεται σε φαρμακολογικά ανενεργή (αυτό είναι χαρακτηριστικό για τα περισσότερα φάρμακα).

Η φαρμακολογικά δραστική ουσία μετατρέπεται πρώτα σε άλλη φαρμακολογικά δραστική ουσία (Πίνακας 5-1).

Ένα ανενεργό φαρμακολογικό φάρμακο μετατρέπεται στον οργανισμό σε φαρμακολογικά δραστική ουσία. τέτοια φάρμακα ονομάζονται «προφάρμακα» (Πίνακας 5-2).

Πίνακας 5-1.Φάρμακα των οποίων οι μεταβολίτες διατηρούν τη φαρμακολογική δράση

Τέλος πίνακα 5-1

Πίνακας 5-2.Προφάρμακα

Τέλος πίνακα 5-2

* Η φαινασετίνη έχει διακοπεί λόγω σοβαρών παρενεργειών, ιδιαίτερα νεφροτοξικότητας («νεφρίτιδα φαινακετίνης»).

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χρήσης φαρμάκων (που παρατίθενται στον Πίνακα 5-1) με ενεργούς μεταβολίτες εξαρτώνται όχι μόνο από τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων καθαυτών, αλλά και από τη φαρμακοκινητική των ενεργών μεταβολιτών τους.

5.1. ΠΡΟΦΑΡΜΑΚΑ

Ένας από τους στόχους της δημιουργίας προφαρμάκων είναι η βελτίωση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων. αυτό επιταχύνει και αυξάνει την απορρόφηση των ουσιών. Έτσι, αναπτύχθηκαν εστέρες της αμπικιλλίνης (pivampicin p, talampicin p και bicampicin p), σε αντίθεση με την αμπικιλλίνη, απορροφώνται σχεδόν πλήρως όταν λαμβάνονται από το στόμα (98-99%). Στο ήπαρ, αυτά τα φάρμακα υδρολύονται από τις καρβοξυεστεράσες σε αμπικιλλίνη, η οποία έχει αντιβακτηριακή δράση.

Η βιοδιαθεσιμότητα του αντιιικού φαρμάκου valacyclovir είναι 54%, στο ήπαρ μετατρέπεται σε acyclovir. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η βιοδιαθεσιμότητα της ίδιας της acyclovir δεν υπερβαίνει το 20%. Η υψηλή βιοδιαθεσιμότητα της βαλασικλοβίρης οφείλεται στην παρουσία ενός υπολείμματος αμινοξέος βαλίνης στο μόριό της. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η βαλασικλοβίρη απορροφάται στο έντερο με ενεργή μεταφορά χρησιμοποιώντας τον ολιγοπεπτιδικό μεταφορέα PEPT 1.

Άλλο παράδειγμα: αναστολείς ενζύμου μετατροπής αδενοσίνης που περιέχουν καρβοξυλική ομάδα (εναλαπρίλη, περινδοπρίλη, τραντολαπρίλη, κιναπρίλη, σπιραπρίλη, ραμιπρίλη, κ.λπ.). Έτσι, η εναλαπρίλη απορροφάται όταν λαμβάνεται από το στόμα κατά 60%, υδρολύεται στο ήπαρ υπό την επίδραση των καρβοξυεστερασών σε ενεργή εναλαπριλάτη. Πρέπει να σημειωθεί ότι όταν χορηγείται από το στόμα, η εναλαπριλάτη απορροφάται μόνο κατά 10%.

Ένας άλλος στόχος της ανάπτυξης προφαρμάκων είναι η βελτίωση της ασφάλειας των φαρμάκων. Για παράδειγμα, οι επιστήμονες έχουν δημιουργήσει sulindak p - ΜΣΑΦ. Αυτό το φάρμακο αρχικά δεν εμποδίζει τη σύνθεση των προσταγλανδινών. Μόνο στο ήπαρ υδρολύεται το sulindac p για να σχηματιστεί το ενεργό sulindac p sulfide (αυτή η ουσία είναι που έχει αντιφλεγμονώδη δράση). Θεωρήθηκε ότι το sulindac p δεν θα είχε ελκογόνο αποτέλεσμα. Ωστόσο, η ελκογόνος δράση των ΜΣΑΦ δεν οφείλεται σε τοπική, αλλά σε «συστημική» δράση, επομένως, οι μελέτες έχουν δείξει ότι η συχνότητα εμφάνισης διαβρωτικών και ελκωτικών βλαβών των πεπτικών οργάνων κατά τη λήψη sulindac p και άλλων ΜΣΑΦ είναι περίπου η ίδια.

Ένας άλλος στόχος της δημιουργίας προφαρμάκων είναι η αύξηση της επιλεκτικότητας της δράσης των φαρμάκων. Αυτό αυξάνει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των φαρμάκων. Η ντοπαμίνη χρησιμοποιείται για την αύξηση της νεφρικής ροής αίματος σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αλλά το φάρμακο επηρεάζει το μυοκάρδιο και τα αιμοφόρα αγγεία. Σημειώνεται αύξηση της αρτηριακής πίεσης, ανάπτυξη ταχυκαρδίας και αρρυθμιών. Η προσθήκη ενός υπολείμματος γλουταμικού οξέος στην ντοπαμίνη κατέστησε δυνατή τη δημιουργία ενός νέου φαρμάκου, της γλουταμυλ-ντόπα p. Η γλουταμυλ-ντόπα p υδρολύεται σε ντοπαμίνη μόνο στους νεφρούς υπό την επίδραση της τρανσπεπτιδάσης γλουταμυλίου και της αποκαρβοξυλάσης των L-αρωματικών αμινοξέων και έτσι δεν έχει πρακτικά καμία ανεπιθύμητη επίδραση στην κεντρική αιμοδυναμική.

Ρύζι. 5-1.Φάσεις βιομετατροπής φαρμάκου (Katzung V., 1998)

5.2. ΦΑΣΕΙΣ ΒΙΟΜΕΤΑΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Οι διαδικασίες βιομετατροπής των περισσότερων φαρμάκων συμβαίνουν στο ήπαρ. Ωστόσο, ο βιομετασχηματισμός των φαρμάκων μπορεί επίσης να συμβεί σε άλλα όργανα, για παράδειγμα, στην πεπτική οδό, στους πνεύμονες και στα νεφρά.

Γενικά, όλες οι αντιδράσεις βιομετατροπής φαρμάκων μπορούν να ταξινομηθούν σε μία από τις δύο κατηγορίες, που αναφέρονται ως φάση βιομετατροπής Ι και φάση βιομετατροπής II.

Αντιδράσεις Φάσης Ι (μη συνθετικές αντιδράσεις)

Στη διαδικασία των μη συνθετικών αντιδράσεων, τα φάρμακα μετατρέπονται σε πιο πολικές και καλύτερα υδατοδιαλυτές (υδρόφιλες) ενώσεις από το αρχικό υλικό. Οι αλλαγές στις αρχικές φυσικοχημικές ιδιότητες των φαρμάκων οφείλονται στην προσθήκη ή απελευθέρωση ενεργών λειτουργικών ομάδων: για παράδειγμα, υδροξύλιο (-ΟΗ), σουλφυδρύλιο (-SH), αμινομάδες (-NH 2). Οι κύριες αντιδράσεις της φάσης Ι είναι αντιδράσεις οξείδωσης. Η υδροξυλίωση είναι η πιο κοινή αντίδραση οξείδωσης - η προσθήκη μιας ρίζας υδροξυλίου (-ΟΗ). Έτσι, μπορεί να θεωρηθεί ότι στην πρώτη φάση του βιομετασχηματισμού, το μόριο του φαρμάκου «παραβιάζεται» (Πίνακας 5-3). Οι καταλύτες για αυτές τις αντιδράσεις είναι ένζυμα που ονομάζονται «οξειδάσες μικτής λειτουργίας». Γενικά, η εξειδίκευση του υποστρώματος αυτών των ενζύμων είναι πολύ χαμηλή, επομένως οξειδώνουν διάφορα φάρμακα. Άλλες, λιγότερο συχνές αντιδράσεις φάσης Ι περιλαμβάνουν διεργασίες αναγωγής και υδρόλυσης.

Αντιδράσεις Φάσης ΙΙ (συνθετικές αντιδράσεις)

Οι αντιδράσεις της φάσης ΙΙ του βιομετασχηματισμού, ή οι συνθετικές αντιδράσεις, αντιπροσωπεύουν τη σύνδεση (σύζευξη) ενός φαρμάκου ή/και των μεταβολιτών του με ενδογενείς ουσίες, με αποτέλεσμα το σχηματισμό πολικών, εξαιρετικά υδατοδιαλυτών συζυγών, που απεκκρίνονται εύκολα από τα νεφρά ή με χολή. Για να εισέλθει σε μια αντίδραση φάσης ΙΙ, ένα μόριο πρέπει να έχει μια χημικά ενεργή ρίζα (ομάδα), στην οποία μπορεί να προσκολληθεί ένα συζευγμένο μόριο. Εάν αρχικά υπάρχουν ενεργές ρίζες στο μόριο του φαρμάκου, τότε η αντίδραση σύζευξης προχωρά παρακάμπτοντας τις αντιδράσεις φάσης Ι. Μερικές φορές ένα μόριο φαρμάκου αποκτά ενεργές ρίζες κατά τη διάρκεια των αντιδράσεων φάσης Ι (Πίνακες 5-4).

Πίνακας 5-3.Αντιδράσεις Φάσης Ι (Katzung 1998, με προσθήκες)

Πίνακας 5-4.Αντιδράσεις Φάσης ΙΙ (Katzung 1998, με προσθήκες)

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το φάρμακο στη διαδικασία βιομετατροπής μπορεί να μετατραπεί μόνο λόγω αντιδράσεων φάσης Ι, ή αποκλειστικά λόγω αντιδράσεων φάσης ΙΙ. Μερικές φορές μέρος του φαρμάκου μεταβολίζεται μέσω αντιδράσεων φάσης Ι και μέρος - μέσω αντιδράσεων φάσης ΙΙ. Επιπλέον, υπάρχει η πιθανότητα διαδοχικών αντιδράσεων των φάσεων I και II (Εικ. 5-2).

Ρύζι. 5-2.Λειτουργία του συστήματος οξειδάσης μικτής λειτουργίας

Πρώτη επίδραση διέλευσης μέσω του ήπατος

Ο βιομετασχηματισμός των περισσότερων φαρμάκων πραγματοποιείται στο ήπαρ. Τα φάρμακα που μεταβολίζονται στο ήπαρ χωρίζονται σε δύο υποομάδες: ουσίες με υψηλή ηπατική κάθαρση και ουσίες με χαμηλή ηπατική κάθαρση.

Για φάρμακα με υψηλή ηπατική κάθαρση, είναι χαρακτηριστικός ο υψηλός βαθμός εξαγωγής (εξαγωγής) από το αίμα, ο οποίος οφείλεται στη σημαντική δραστηριότητα (χωρητικότητα) των ενζυμικών συστημάτων που τα μεταβολίζουν (Πίνακες 5-5). Δεδομένου ότι τέτοια φάρμακα μεταβολίζονται γρήγορα και εύκολα στο ήπαρ, η κάθαρσή τους εξαρτάται από το μέγεθος και την ταχύτητα της ηπατικής ροής του αίματος.

φάρμακα με χαμηλή ηπατική κάθαρση. Η ηπατική κάθαρση δεν εξαρτάται από τον ρυθμό ηπατικής ροής του αίματος, αλλά από τη δραστηριότητα των ενζύμων και τον βαθμό δέσμευσης του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του αίματος.

Πίνακας 5-5.Φάρμακα με υψηλή ηπατική κάθαρση

Με την ίδια ικανότητα ενζυμικών συστημάτων, φάρμακα που συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες (διφενίνη, κινιδίνη, τολβουταμίδη) θα έχουν χαμηλή κάθαρση σε σύγκριση με φάρμακα που σχετίζονται ασθενώς με πρωτεΐνες (θεοφυλλίνη, παρακεταμόλη). Η χωρητικότητα των ενζυμικών συστημάτων δεν είναι σταθερή τιμή. Για παράδειγμα, μια μείωση της ικανότητας των ενζυμικών συστημάτων καταγράφεται με αύξηση της δόσης των φαρμάκων (λόγω κορεσμού των ενζύμων). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας των φαρμάκων.

Όταν τα φάρμακα με υψηλή ηπατική κάθαρση λαμβάνονται από το στόμα, απορροφώνται στο λεπτό έντερο και εισέρχονται στο ήπαρ μέσω του συστήματος της πυλαίας φλέβας, όπου μεταβολίζονται ενεργά (κατά 50-80%) ακόμη και πριν εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία. Αυτή η διαδικασία είναι γνωστή ως προσυστημική εξάλειψη, ή το φαινόμενο "πρώτου πέρασμα". ("φαινόμενο πρώτου περάσματος").Ως αποτέλεσμα, τέτοια φάρμακα έχουν χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα, ενώ η απορρόφησή τους μπορεί να είναι σχεδόν 100%. Το αποτέλεσμα της πρώτης διέλευσης είναι χαρακτηριστικό για φάρμακα όπως η χλωροπρομαζίνη, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, η βερα-

παμίλη, υδραλαζίνη, ισοπρεναλίνη, ιμιπραμίνη, κορτιζόνη, λαβετολόλη, λιδοκαΐνη, μορφίνη. Μετοπρολόλη, μεθυλτεστοστερόνη, μετοκλοπραμίδη, νορτριπτυλίνη p, oxprenolol p, οργανικά νιτρικά άλατα, προπρανολόλη, ρεζερπίνη, σαλικυλαμίδη, μορασιζίνη (εθμοσίνη) και ορισμένα άλλα φάρμακα υποβάλλονται επίσης σε αποβολή πρώτης διόδου. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι μια μικρή βιομετατροπή φαρμάκων μπορεί να λάβει χώρα και σε άλλα όργανα (τον αυλό και το τοίχωμα του εντέρου, τους πνεύμονες, το πλάσμα του αίματος, τους νεφρούς και άλλα όργανα).

Όπως έχουν δείξει μελέτες των τελευταίων ετών, η επίδραση της πρώτης διέλευσης μέσω του ήπατος εξαρτάται όχι μόνο από τις διαδικασίες βιομετατροπής του φαρμάκου, αλλά και από τη λειτουργία των μεταφορέων φαρμάκων και, κυρίως, της γλυκοπρωτεΐνης-P και των μεταφορέων οργανικών ανιόντων και κατιόντα (βλ. «Ο ρόλος των μεταφορέων φαρμάκων στις φαρμακοκινητικές διεργασίες»).

5.3. ΕΝΖΥΜΑ ΤΗΣ ΦΑΣΗΣ Ι ΒΙΟΜΕΤΑΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

μικροσωμικό σύστημα

Πολλά ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα βρίσκονται στις μεμβράνες του ενδοπλασματικού δικτύου (EPR) του ήπατος και σε άλλους ιστούς. Όταν απομονώνονται οι μεμβράνες ER με ομογενοποίηση και κλασματοποίηση του κυττάρου, οι μεμβράνες μετατρέπονται σε κυστίδια που ονομάζονται «μικροσώματα». Τα μικροσώματα διατηρούν τα περισσότερα από τα μορφολογικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά των ακέραιων μεμβρανών ER, συμπεριλαμβανομένης της ιδιότητας της τραχύτητας ή ομαλότητας της επιφάνειας, αντίστοιχα, τραχύ (ριβοσωμικό) και λείο (μη ριβοσωμικό) ER. Ενώ τα ακατέργαστα μικροσώματα συνδέονται κυρίως με τη σύνθεση πρωτεϊνών, τα λεία μικροσώματα είναι σχετικά πλούσια σε ένζυμα υπεύθυνα για τον οξειδωτικό μεταβολισμό των φαρμάκων. Συγκεκριμένα, τα λεία μικροσώματα περιέχουν ένζυμα γνωστά ως οξειδάσες μικτής λειτουργίας ή μονοοξυγενάσες. Η δραστηριότητα αυτών των ενζύμων απαιτεί την παρουσία τόσο ενός αναγωγικού παράγοντα, του φωσφορικού δινουκλεοτιδίου νικοτιναμίδης αδενίνης (NADP-H), όσο και του μοριακού οξυγόνου. Σε μια τυπική αντίδραση, ένα μόριο οξυγόνου καταναλώνεται (μειώνεται) ανά μόριο υποστρώματος, ενώ ένα άτομο οξυγόνου περιλαμβάνεται στο προϊόν αντίδρασης και το άλλο σχηματίζει ένα μόριο νερού.

Δύο μικροσωμικά ένζυμα παίζουν βασικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία οξειδοαναγωγής.

Φλαβοπρωτεΐνη NADP-N-κυτόχρωμα P-450-αναγωγάση.Ένα mole αυτού του ενζύμου περιέχει ένα mole μονονουκλεοτιδίου φλαβίνης και ένα mole δινουκλεοτιδίου αδενίνης φλαβίνης. Δεδομένου ότι το κυτόχρωμα C μπορεί να χρησιμεύσει ως δέκτης ηλεκτρονίων, αυτό το ένζυμο αναφέρεται συχνά ως NADP-κυτοχρωματική αναγωγάση C.

αιμοπρωτεΐνη,ή κυτόχρωμα Ρ-450εκτελεί τη λειτουργία της τελικής οξειδάσης. Στην πραγματικότητα, η μικροσωμική μεμβράνη περιέχει πολλές μορφές αυτής της αιμοπρωτεΐνης και αυτή η πολλαπλότητα αυξάνεται με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση ξενοβιοτικών. Η σχετική αφθονία του κυτοχρώματος P-450, σε σύγκριση με την ηπατική αναγωγάση, καθιστά τη διαδικασία μείωσης της αίμης του κυτοχρώματος P-450 το περιοριστικό βήμα στη διαδικασία οξείδωσης του φαρμάκου στο ήπαρ.

Η διαδικασία μικροσωμικής οξείδωσης των φαρμάκων απαιτεί τη συμμετοχή του κυτοχρώματος P-450, της αναγωγάσης του κυτοχρώματος P-450, του NADP-H και του μοριακού οξυγόνου. Ένα απλοποιημένο διάγραμμα του οξειδωτικού κύκλου φαίνεται στο σχήμα (Εικ. 5-3). Το οξειδωμένο (Fe3+) κυτόχρωμα P-450 συνδυάζεται με το υπόστρωμα του φαρμάκου για να σχηματίσει ένα δυαδικό σύμπλοκο. Το NADP-H είναι ένας δότης ηλεκτρονίων για τη φλαβοπρωτεϊνική αναγωγάση, η οποία, με τη σειρά της, μειώνει το οξειδωμένο σύμπλεγμα φαρμάκου κυτοχρώματος P-450. Το δεύτερο ηλεκτρόνιο διέρχεται από το NADP-H μέσω της ίδιας αναγωγάσης φλαβοπρωτεϊνών, η οποία μειώνει το μοριακό οξυγόνο και σχηματίζει το σύμπλεγμα υποστρώματος «ενεργοποιημένου οξυγόνου»-κυτοχρώματος P-450. Αυτό το σύμπλεγμα μεταφέρει «ενεργοποιημένο οξυγόνο» στο υπόστρωμα του φαρμάκου για να σχηματίσει ένα οξειδωμένο προϊόν.

Κυτόχρωμα P-450

Το κυτόχρωμα P-450, που συχνά αναφέρεται στη βιβλιογραφία ως CYP, είναι μια ομάδα ενζύμων που όχι μόνο μεταβολίζουν φάρμακα και άλλα ξενοβιοτικά, αλλά συμμετέχουν επίσης στη σύνθεση γλυκοκορτικοειδών ορμονών, χολικών οξέων, προστανοειδών (θρομβοξάνη A2, προστακυκλίνη I2). και χοληστερόλη. Για πρώτη φορά, αναγνωρίστηκε το κυτόχρωμα P-450 Κλίνγκενμπεργκκαι Garfincellσε μικροσώματα ήπατος αρουραίου το 1958. Φυλογενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα κυτοχρώματα P-450 εμφανίστηκαν σε ζωντανούς οργανισμούς πριν από περίπου 3,5 δισεκατομμύρια χρόνια. Το κυτόχρωμα P-450 είναι αιμοπρωτεΐνη: περιέχει αίμη. Το όνομα του κυτοχρώματος P-450 συνδέεται με τις ειδικές ιδιότητες αυτής της αιμοπρωτεΐνης. Σε ανακαίνιση-

Σε αυτή τη μορφή, το κυτόχρωμα P-450 δεσμεύει το μονοξείδιο του άνθρακα για να σχηματίσει ένα σύμπλοκο με μέγιστη απορρόφηση φωτός σε μήκος κύματος 450 nm. Αυτή η ιδιότητα εξηγείται από το γεγονός ότι στην αίμη του κυτοχρώματος P-450, ο σίδηρος δεσμεύεται όχι μόνο με τα άτομα αζώτου τεσσάρων προσδεμάτων (ενώ σχηματίζει έναν δακτύλιο πορφυρίνης). Υπάρχουν επίσης ο πέμπτος και ο έκτος συνδέτης (πάνω και κάτω από τον δακτύλιο αίμης) - το άτομο αζώτου της ιστιδίνης και το άτομο θείου της κυστεΐνης, που αποτελούν μέρος της πολυπεπτιδικής αλυσίδας του τμήματος πρωτεΐνης του κυτοχρώματος P-450. Η μεγαλύτερη ποσότητα του κυτοχρώματος P-450 βρίσκεται στα ηπατοκύτταρα. Ωστόσο, το κυτόχρωμα P-450 βρίσκεται και σε άλλα όργανα: στα έντερα, τα νεφρά, τους πνεύμονες, τα επινεφρίδια, τον εγκέφαλο, το δέρμα, τον πλακούντα και το μυοκάρδιο. Η πιο σημαντική ιδιότητα του κυτοχρώματος P-450 είναι η ικανότητα να μεταβολίζει σχεδόν όλες τις γνωστές χημικές ενώσεις. Η πιο σημαντική αντίδραση είναι η υδροξυλίωση. Όπως ήδη αναφέρθηκε, τα κυτοχρώματα P-450 ονομάζονται επίσης μονοοξυγενάσες, καθώς περιλαμβάνουν ένα άτομο οξυγόνου στο υπόστρωμα, οξειδώνοντάς το και ένα στο νερό, σε αντίθεση με τις διοξυγενάσες, οι οποίες περιλαμβάνουν και τα δύο άτομα οξυγόνου στο υπόστρωμα.

Το κυτόχρωμα P-450 έχει πολλές ισομορφές - ισοένζυμα. Επί του παρόντος, έχουν απομονωθεί περισσότερα από 1000 ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450. Ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450, σύμφωνα με την ταξινόμηση Nebert(1987), συνηθίζεται να διαιρείται η εγγύτητα (ομολογία) της αλληλουχίας νουκλεοτιδίου/αμινοξέος σε οικογένειες. Οι οικογένειες υποδιαιρούνται περαιτέρω σε υποοικογένειες. Τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 με ταυτότητα σύνθεσης αμινοξέων μεγαλύτερη από 40% ομαδοποιούνται σε οικογένειες (36 οικογένειες έχουν ταυτοποιηθεί, 12 από αυτές έχουν βρεθεί σε θηλαστικά). Τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 με ταυτότητα σύνθεσης αμινοξέων μεγαλύτερη από 55% ομαδοποιούνται σε υποοικογένειες (39 υποοικογένειες έχουν ταυτοποιηθεί). Οι οικογένειες κυτοχρώματος P-450 συνήθως υποδηλώνονται με λατινικούς αριθμούς, υποοικογένειες - με λατινικούς αριθμούς και λατινικό γράμμα.

Σχήμα για τον προσδιορισμό μεμονωμένων ισοενζύμων.

Ο πρώτος χαρακτήρας (στην αρχή) είναι ένας αραβικός αριθμός για την οικογένεια.

Ο δεύτερος χαρακτήρας είναι ένα λατινικό γράμμα που υποδηλώνει μια υποοικογένεια.

Στο τέλος (τρίτος χαρακτήρας) αναφέρετε τον αραβικό αριθμό που αντιστοιχεί στο ισοένζυμο.

Για παράδειγμα, το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 που ονομάζεται CYP3A4 ανήκει στην οικογένεια 3, την υποοικογένεια IIIA. Ισοένζυμα Cytochrome P-450 - εκπρόσωποι διαφόρων οικογενειών υποοικογενειών -

διαφέρουν ως προς τους ρυθμιστές δραστηριότητας (αναστολείς και επαγωγείς) και την ειδικότητα του υποστρώματος 1 . Για παράδειγμα, το CYP2C9 μεταβολίζει αποκλειστικά τη S-βαρφαρίνη, ενώ η R-βαρφαρίνη μεταβολίζει τα ισοένζυμα CYP1A2 και CYP3A4.

Ωστόσο, τα μέλη μεμονωμένων οικογενειών, υποοικογενειών και μεμονωμένων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 μπορεί να έχουν εξειδίκευση στα υποστρώματα, καθώς και διασταυρούμενους αναστολείς και επαγωγείς. Για παράδειγμα, η ριτοναβίρη (ένα αντιικό φάρμακο) μεταβολίζεται από 7 ισοένζυμα που ανήκουν σε διαφορετικές οικογένειες και υποοικογένειες (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Η σιμετιδίνη αναστέλλει ταυτόχρονα 4 ισοένζυμα: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 και CYP3A4. Τα ισοένζυμα των οικογενειών του κυτοχρώματος P-450 I, II και III συμμετέχουν στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Τα CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 είναι τα πιο σημαντικά και καλά μελετημένα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 για το μεταβολισμό των φαρμάκων. Η περιεκτικότητα διαφόρων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 στο ανθρώπινο ήπαρ, καθώς και η συμβολή τους στην οξείδωση των φαρμάκων, είναι διαφορετική (Πίνακες 5-6). Φαρμακευτικές ουσίες - υποστρώματα, αναστολείς και επαγωγείς των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 παρουσιάζονται στο εφαρμογή 1.

Πίνακας 5-6.Η περιεκτικότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 στο ανθρώπινο ήπαρ και η συμβολή τους στην οξείδωση των φαρμάκων (Lewis et al., 1999)

1 Ορισμένα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 δεν έχουν μόνο ειδικότητα υποστρώματος, αλλά και στερεοειδικότητα.

Μέχρι τώρα, δεν είναι γνωστά ενδογενή υποστρώματα για ισοένζυμα της οικογένειας CYPI. Αυτά τα ισοένζυμα μεταβολίζουν ξενοβιοτικά: ορισμένα φάρμακα και PAH είναι τα κύρια συστατικά του καπνού του τσιγάρου και των προϊόντων καύσης ορυκτών καυσίμων. Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των ισοενζύμων της οικογένειας CYPI είναι η ικανότητά τους να επάγουν υπό τη δράση των PAH, συμπεριλαμβανομένης της διοξίνης και της 2,3,7,8-τετραχλωροδιβενζο-π-διοξίνης (TCDD). Επομένως, η οικογένεια CYPI στη βιβλιογραφία ονομάζεται «κυτόχρωμα, επαγώγιμη ΠΑΥ». "επαγώγιμο από διοξίνες κυτόχρωμα" ή "επαγώγιμο από TCDD κυτόχρωμα". Στους ανθρώπους, η οικογένεια CYPI αντιπροσωπεύεται από δύο υποοικογένειες: IA και IB. Η υποοικογένεια ΙΑ περιλαμβάνει τα ισοένζυμα 1Α1 και 1Α2. Η υποοικογένεια ΙΒ περιλαμβάνει το ισοένζυμο 1Β1.

Το ισοένζυμο 1A1 του κυτοχρώματος P-450 (CYP1A1) βρίσκεται κυρίως στους πνεύμονες, σε μικρότερο βαθμό στα λεμφοκύτταρα και τον πλακούντα. Το CYP1A1 δεν εμπλέκεται στο μεταβολισμό του φαρμάκου, ωστόσο, αυτό το ισοένζυμο μεταβολίζει ενεργά τους PAH στους πνεύμονες. Ταυτόχρονα, ορισμένοι PAH, για παράδειγμα, το βενζοπυρένιο και οι νιτροζαμίνες, μετατρέπονται σε καρκινογόνες ενώσεις που μπορούν να προκαλέσουν την ανάπτυξη κακοήθων νεοπλασμάτων, κυρίως καρκίνου του πνεύμονα. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται «βιολογική ενεργοποίηση καρκινογόνων». Όπως και άλλα κυτοχρώματα της οικογένειας CYPI, το CYP1A1 επάγεται από την ΠΑΥ. Παράλληλα, μελετήθηκε ο μηχανισμός επαγωγής του CYP1A1 υπό την επίδραση των PAH. Έχοντας εισέλθει στο κύτταρο, οι PAH συνδέονται με τον υποδοχέα Ah (μια πρωτεΐνη από την κατηγορία των ρυθμιστών μεταγραφής). το προκύπτον σύμπλοκο PAH-An-υποδοχέα διεισδύει στον πυρήνα με τη βοήθεια μιας άλλης πρωτεΐνης, της ARNT, και στη συνέχεια διεγείρει την έκφραση του γονιδίου CYP1A1 δεσμεύοντας σε μια συγκεκριμένη ευαίσθητη στη διοξίνη θέση (θέση) του γονιδίου. Έτσι, στους καπνιστές, οι διαδικασίες επαγωγής του CYP1A1 προχωρούν πιο εντατικά. Αυτό οδηγεί σε βιολογική ενεργοποίηση καρκινογόνων ουσιών. Αυτό εξηγεί τον υψηλό κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στους καπνιστές.

Το ισοένζυμο 1A2 του κυτοχρώματος P-450 (CYP1A2) βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ. Σε αντίθεση με το κυτόχρωμα CYP1A1, το CYP1A2 μεταβολίζει όχι μόνο τους PAH, αλλά και μια σειρά από φάρμακα (θεοφυλλίνη, καφεΐνη και άλλα φάρμακα). Η φαινακετίνη, η καφεΐνη και η αντιπυρίνη χρησιμοποιούνται ως υποστρώματα-δείκτες για τον προσδιορισμό του φαινοτύπου του CYP1A2. Ενώ η φαινακετίνη υποβάλλεται σε Ο-απομεθυλίωση, η καφεΐνη - 3-απομεθυλίωση και η αντιπυρίνη - 4-υδροξυλίωση. Βαθμός

Η κάθαρση καφεΐνης είναι μια σημαντική διαγνωστική εξέταση για τον προσδιορισμό της λειτουργικής κατάστασης του ήπατος. Λόγω του γεγονότος ότι το CYP1A2 είναι το κύριο ένζυμο μεταβολισμού της καφεΐνης, στην πραγματικότητα, αυτή η δοκιμή καθορίζει τη δραστηριότητα αυτού του ισοενζύμου. Προσφέρεται στον ασθενή να καταπιεί καφεΐνη που έχει επισημανθεί με ισότοπο ραδιενεργού άνθρακα C 13 (C 13 -καφεΐνη), στη συνέχεια ο αέρας που εκπνέει ο ασθενής συλλέγεται σε ειδική δεξαμενή για μία ώρα και αναλύεται. Ταυτόχρονα, ο αέρας που εκπνέει ο ασθενής περιέχει ραδιενεργό διοξείδιο του άνθρακα (C 13 O 2 - σχηματίζεται από ραδιενεργό άνθρακα) και συνηθισμένο διοξείδιο του άνθρακα (C 12 O 2). Η αναλογία στον εκπνεόμενο αέρα C 13 O 2 προς C 12 O 2 (μετρούμενη με φασματοσκοπία μάζας) καθορίζει την κάθαρση της καφεΐνης. Υπάρχει μια τροποποίηση αυτής της δοκιμής: η συγκέντρωση της καφεΐνης και των μεταβολιτών της στο πλάσμα του αίματος, τα ούρα και το σάλιο που λαμβάνονται με άδειο στομάχι προσδιορίζεται με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης. Σε αυτή την περίπτωση, τα κυτοχρώματα CYP3A4 και CYP2D6 συμβάλλουν ορισμένη στον μεταβολισμό της καφεΐνης. Η αξιολόγηση της κάθαρσης καφεΐνης είναι μια αξιόπιστη εξέταση που επιτρέπει την αξιολόγηση της λειτουργικής κατάστασης του ήπατος σε περίπτωση σοβαρής ηπατικής βλάβης (για παράδειγμα, με κίρρωση του ήπατος) και τον προσδιορισμό του βαθμού βλάβης. Τα μειονεκτήματα της εξέτασης περιλαμβάνουν την έλλειψη ευαισθησίας με μέτρια ηπατική βλάβη. Το αποτέλεσμα της εξέτασης επηρεάζεται από το κάπνισμα (επαγωγή του CYP1A2), την ηλικία, τη συνδυασμένη χρήση φαρμάκων που αλλάζουν τη δραστηριότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 (αναστολείς ή επαγωγείς).

Υποοικογένεια Cytochrome P-450 CYPIIA

Από τα ισοένζυμα της υποοικογένειας CYPIIA, το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 2A6 (CYP2A6) παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Μια κοινή ιδιότητα των ισοενζύμων της υποοικογένειας CYPIIA είναι η ικανότητα επαγωγής υπό την επίδραση της φαινοβαρβιτάλης, επομένως η υποοικογένεια CYPIIA ονομάζεται επαγώγιμα από φαινοβαρβιτάλη κυτοχρώματα.

Το ισοένζυμο 2A6 του κυτοχρώματος P-450 (CYP2A6) βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ. Το CYP2A6 μεταβολίζει μικρό αριθμό φαρμάκων. Με τη βοήθεια αυτού του ισοενζύμου, η νικοτίνη μετατρέπεται σε κοτινίνη, καθώς και η κοτινίνη σε 3-υδροξυκοτινίνη. 7-υδροξυλίωση της κουμαρίνης. 7-υδροξυλίωση της κυκλοφωσφαμίδης. Το CYP2A6 συμβάλλει στο μεταβολισμό της ριτοναβίρης, της παρακεταμόλης και του βαλπροϊκού οξέος. Το CYP2A6 εμπλέκεται στη βιολογική ενεργοποίηση των συστατικών του καπνού του τσιγάρου νιτροζαμίνες, καρκινογόνες ουσίες που προκαλούν καρκίνο του πνεύμονα. Το CYP2A6 προάγει τη βιοενεργοποίηση

ισχυρά μεταλλαξιογόνα: 6-αμινο-(χ)-ριζένα και 2-αμινο-3-μεθυλμιδαζο-(4,5-f)-κανολίνη.

Υποοικογένεια Cytochrome P450 CYPIIB

Από τα ισοένζυμα της υποοικογένειας CYPIIB, το ισοένζυμο CYP2B6 παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Μια κοινή ιδιότητα των ισοενζύμων της υποοικογένειας CYPIIB είναι η ικανότητα επαγωγής υπό την επίδραση της φαινοβαρβιτάλης.

Το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 2B6 (CYP2B6) εμπλέκεται στο μεταβολισμό ενός μικρού αριθμού φαρμάκων (κυκλοφωσφαμίδη, ταμοξιφαίνη, S-μεθαδόνη p, bupropion p, efavirenz). Το CYP2B6 μεταβολίζει κυρίως ξενοβιοτικά. Το υπόστρωμα δείκτης για το CYP2B6 είναι ένα αντισπασμωδικό.

Η S-μεφαινυτοΐνη p ενώ το CYP2B6 υφίσταται S-μεφαινυτοΐνη p N-απομεθυλίωση (καθορισμένος μεταβολίτης - Ν-δεμεθυλμεφαινυτοΐνη). Το CYP2B6 εμπλέκεται στο μεταβολισμό των ενδογενών στεροειδών: καταλύει την 16α-16β-υδροξυλίωση της τεστοστερόνης.

Υποοικογένεια Cytochrome P-450 CYPIIU

Από όλα τα ισοένζυμα της υποοικογένειας του κυτοχρώματος CYPIIC, τον πιο σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό των φαρμάκων παίζουν τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 2C8, 2C9, 2C19. Μια κοινή ιδιότητα των κυτοχρωμάτων της υποοικογένειας CYPIIC είναι η δράση της 4-υδροξυλάσης σε σχέση με τη μεφαινυτοΐνη p (ένα αντισπασμωδικό φάρμακο). Η μεφαινυτοΐνη p είναι ένα υπόστρωμα δείκτη των ισοενζύμων της υποοικογένειας CYPIIC. Γι' αυτό τα ισοένζυμα της υποοικογένειας CYPIIC ονομάζονται και μεφαινυτοϊν-4-υδροξυλάσες.

Το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 2C8 (CYP2C8) εμπλέκεται στο μεταβολισμό μιας σειράς φαρμάκων (ΜΣΑΦ, στατίνες και άλλα φάρμακα). Για πολλά φάρμακα, το CYP2C8 είναι μια «εναλλακτική» οδός βιομετατροπής. Ωστόσο, για φάρμακα όπως η ρεπαγλινίδη (ένα υπογλυκαιμικό φάρμακο που λαμβάνεται από το στόμα) και η ταξόλη (κυτταροστατικό), το CYP2C8 είναι το κύριο μεταβολικό ένζυμο. Το CYP2C8 καταλύει την 6α-υδροξυλίωση της ταξόλης. Το υπόστρωμα δείκτης για το CYP2C8 είναι η πακλιταξέλη (κυτταροτοξικό φάρμακο). Κατά την αλληλεπίδραση της πακλιταξέλης με το CYP2C8, λαμβάνει χώρα 6-υδροξυλίωση του κυτταροστατικού.

Το ισοένζυμο 2C9 του κυτοχρώματος P-450 (CYP2C9) βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ. Το CYP2C9 απουσιάζει από το εμβρυϊκό ήπαρ και ανιχνεύεται μόνο ένα μήνα μετά τη γέννηση. Η δραστηριότητα του CYP2C9 δεν αλλάζει καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής. Το CYP2C9 μεταβολίζει διάφορα φάρμακα. Το CYP2C9 είναι το κύριο μεταβολικό ένζυμο

πολλά ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων εκλεκτικών αναστολέων κυκλοοξυγενάσης-2, αναστολέων υποδοχέα αγγειοτενσίνης (λοσαρτάνη και ιρβεσαρτάνη), υπογλυκαιμικά φάρμακα (παράγωγα σουλφονυλουρίας), φαινυτοΐνη (διφαινίνη ♠), έμμεσα αντιπηκτικά (βαρφαρίνη 1, ασενοκόμ.

Σημειωτέον ότι το CYP2C9 έχει «στερεοεκλεκτικότητα» και μεταβολίζει κυρίως τη S-βαρφαρίνη και τη S-ασενοκουμαρόλη, ενώ ο βιομετασχηματισμός της R-βαρφαρίνης και της R-ασενοκουμαρόλης γίνεται με τη βοήθεια άλλων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450: CYP1A2, CYP. Οι επαγωγείς του CYP2C9 είναι η ριφαμπικίνη και τα βαρβιτουρικά. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι σχεδόν όλα τα σουλφοναμιδικά αντιβακτηριακά φάρμακα αναστέλλουν το CYP2C9. Ωστόσο, ένας ειδικός αναστολέας του CYP2C9, η σουλφαφεναζόλη r. Το εκχύλισμα Echinacea purpurea έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει το CYP2C9 σε μελέτες in vitroκαι in vivo,και το υδρολυμένο εκχύλισμα σόγιας (λόγω των ισοφλαβονών που περιέχονται σε αυτό) αναστέλλει αυτό το ισοένζυμο in vitro.Η συνδυασμένη χρήση LS-υποστρωμάτων του CYP2C9 με τους αναστολείς του οδηγεί σε αναστολή του μεταβολισμού των υποστρωμάτων. Ως αποτέλεσμα, μπορεί να εμφανιστούν ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις των υποστρωμάτων του CYP2C9 (μέχρι δηλητηρίασης). Για παράδειγμα, η συνδυασμένη χρήση βαρφαρίνης (υπόστρωμα CYP2C9) με σουλφα φάρμακα (αναστολείς CYP2C9) οδηγεί σε αύξηση της αντιπηκτικής δράσης της βαρφαρίνης. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο όταν συνδυάζεται η βαρφαρίνη με σουλφοναμίδες, συνιστάται να γίνεται αυστηρός (τουλάχιστον 1-2 φορές την εβδομάδα) έλεγχος της διεθνούς κανονικοποιημένης αναλογίας. Το CYP2C9 έχει γενετικό πολυμορφισμό. Οι "αργές" αλληλικές παραλλαγές των CYP2C9*2 και CYP2C9*3 είναι πολυμορφισμοί μεμονωμένων νουκλεοτιδίων του γονιδίου CYP2C9, οι οποίοι επί του παρόντος έχουν μελετηθεί πλήρως. Οι φορείς των αλληλικών παραλλαγών του CYP2C9*2 και του CYP2C9*3 έχουν μείωση στη δραστηριότητα του CYP2C9. αυτό οδηγεί σε μείωση του ρυθμού βιομετατροπής των φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτό το ισοένζυμο και σε αύξηση της συγκέντρωσής τους στο πλάσμα

1 Η βαρφαρίνη είναι ένα ρακεμικό μείγμα ισομερών: S-βαρφαρίνης και R-βαφρίνης. Πρέπει να σημειωθεί ότι η S-βαρφαρίνη έχει μεγαλύτερη αντιπηκτική δράση.

2 Η ασενοκουμαρόλη είναι ένα ρακεμικό μείγμα ισομερών: S-acenocoumarol και R-acenocoumarol. Ωστόσο, σε αντίθεση με τη βαρφαρίνη, αυτά τα δύο ισομερή έχουν την ίδια αντιπηκτική δράση.

3 Η φλουβαστατίνη είναι το μόνο φάρμακο από την ομάδα των φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια, των αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA, ο μεταβολισμός των οποίων συμβαίνει με τη συμμετοχή του CYP2C9 και όχι του CYP3A4. Ταυτόχρονα, το CYP2C9 μεταβολίζει και τα δύο ισομερή της φλουβαστατίνης: το ενεργό (+)-3R,5S εναντιομερές και το ανενεργό (-)-3S,5R εναντιομερές.

αίμα. Επομένως, οι ετεροζυγώτες (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) και οι ομοζυγώτες (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) είναι «αργοί» μεταβολιστές του CYP2C9. Έτσι, σε αυτήν την κατηγορία ασθενών (φορείς των αναφερόμενων αλληλόμορφων παραλλαγών του γονιδίου CYP2C9) παρατηρούνται συχνότερα ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χρήση φαρμάκων που μεταβολίζονται υπό την επίδραση του CYP2C9 (έμμεσα αντιπηκτικά, ΜΣΑΦ, από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα - παράγωγα σουλφονυλουρίας).

Το ισοένζυμο 2C18 του κυτοχρώματος P-450 (CYP2C18) βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ. Το CYP2Cl8 απουσιάζει από το εμβρυϊκό ήπαρ και ανιχνεύεται μόνο ένα μήνα μετά τη γέννηση. Η δραστηριότητα του CYP2Cl8 δεν αλλάζει καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής. Το CYP2Cl8 συμβάλλει ορισμένη στον μεταβολισμό φαρμάκων όπως η ναπροξένη, η ομεπραζόλη, η πιροξικάμη, η προπρανολόλη, η ισοτρετινοΐνη (ρετινοϊκό οξύ) και η βαρφαρίνη.

Το ισοένζυμο 2C19 του κυτοχρώματος P-450 (CYP2C19) είναι το κύριο ένζυμο στο μεταβολισμό των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων. Ταυτόχρονα, ο μεταβολισμός μεμονωμένων φαρμάκων από την ομάδα των αναστολέων αντλίας πρωτονίων έχει τα δικά του χαρακτηριστικά. Έτσι, η ομεπραζόλη βρέθηκε να έχει δύο μεταβολικές οδούς.

Κάτω από τη δράση του CYP2C19, η ομεπραζόλη μετατρέπεται σε υδροξυομεπραζόλη. Υπό τη δράση του CYP3A4, η υδροξυομεπραζόλη μετατρέπεται σε ομεπραζόλη υδροξυσουλφόνη.

Κάτω από τη δράση του CYP3A4, η ομεπραζόλη μετατρέπεται σε σουλφίδιο ομεπραζόλης και σουλφόνη ομεπραζόλης. Υπό την επίδραση του CYP2C19, το σουλφίδιο της ομεπραζόλης και η ομεπραζόλη σουλφόνη μετατρέπονται σε ομεπραζόλη υδροξυσουλφόνη.

Έτσι, ανεξάρτητα από την οδό βιολογικού μετασχηματισμού, ο τελικός μεταβολίτης της ομεπραζόλης είναι η υδροξυσουλφόνη της ομεπραζόλης. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι αυτές οι μεταβολικές οδοί είναι κυρίως χαρακτηριστικές του R-ισομερούς της ομεπραζόλης (το ισομερές S υφίσταται βιομετατροπή σε πολύ μικρότερο βαθμό). Η κατανόηση αυτού του φαινομένου επέτρεψε τη δημιουργία της εσοπραζόλης p - ενός φαρμάκου που αντιπροσωπεύει το S-ισομερές της ομεπραζόλης (αναστολείς και επαγωγείς του CYP2C19, καθώς και ο γενετικός πολυμορφισμός αυτού του ισοενζύμου, επηρεάζουν σε μικρότερο βαθμό τη φαρμακοκινητική της εσοπραζόλης p).

Ο μεταβολισμός της λανσοπραζόλης είναι πανομοιότυπος με εκείνον της ομεπραζόλης. Η ραμπεπραζόλη μεταβολίζεται μέσω των CYP2C19 και CYP3A4 σε διμεθυλραβεπραζόλη και ραβεπραζόλη σουλφόνη, αντίστοιχα.

Το CYP2C19 εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ταμοξιφαίνης, της φαινυτοΐνης, της τικλοπιδίνης, των ψυχοτρόπων φαρμάκων όπως τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, της διαζεπάμης και ορισμένων βαρβιτουρικών.

Το CYP2C19 χαρακτηρίζεται από γενετικό πολυμορφισμό. Οι αργοί μεταβολιστές του CYP2Cl9 είναι φορείς «αργών» αλληλικών παραλλαγών. Η χρήση φαρμάκων που είναι υποστρώματα αυτού του ισοενζύμου σε αργούς μεταβολιστές του CYP2CL9 οδηγεί σε συχνότερη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών, ειδικά όταν χρησιμοποιούνται φάρμακα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος: τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, διαζεπάμη, ορισμένα βαρβιτουρικά (μεφοβαρβιτάλη, εξοβαρβιτάλη). Ωστόσο, ο μεγαλύτερος αριθμός μελετών είναι αφιερωμένος στην επίδραση του πολυμορφισμού του γονιδίου CYP2C19 στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων. Όπως φαίνεται από φαρμακοκινητικές μελέτες που διεξήχθησαν με τη συμμετοχή υγιών εθελοντών, η περιοχή κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη, οι τιμές της μέγιστης συγκέντρωσης ομεπραζόλης, λανσοπραζόλης και ραβεπραζόλης είναι σημαντικά υψηλότερες στους ετεροζυγώτες και, ιδιαίτερα, στους ομοζυγώτες για «αργό» αλληλόμορφο παραλλαγές του γονιδίου CYP2C19. Επιπλέον, μια πιο έντονη καταστολή της γαστρικής έκκρισης με τη χρήση ομεπραζόλης, λανσοπραζόλης, ραβεπραζόλης παρατηρήθηκε σε ασθενείς (ετεροζυγώτες και ομοζυγώτες για «αργές» αλληλικές παραλλαγές του CYP2C19) που έπασχαν από πεπτικό έλκος και οισοφαγίτιδα από παλινδρόμηση. Ωστόσο, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου με αναστολείς αντλίας πρωτονίων δεν εξαρτάται από τον γονότυπο του CYP2C19. Τα υπάρχοντα δεδομένα υποδηλώνουν ότι απαιτούνται χαμηλότερες δόσεις αναστολέων αντλίας πρωτονίων για την επίτευξη «στοχευμένης» καταστολής της γαστρικής έκκρισης σε ετεροζυγώτες και ομοζυγώτες για «αργές» αλληλικές παραλλαγές του γονιδίου CYP2C19.

Υποοικογένεια Cytochrome P-450 CYPIID

Η υποοικογένεια του κυτοχρώματος P-450 CYPIID περιλαμβάνει ένα μόνο ισοένζυμο, το 2D6 (CYP2D6).

Το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 2D6 (CYP2D6) βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ. Το CYP2D6 μεταβολίζει περίπου το 20% όλων των γνωστών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αντιψυχωσικών, των αντικαταθλιπτικών, των ηρεμιστικών και των β-αναστολέων. Αποδεδειγμένο: Το CYP2D6 είναι το κύριο ένζυμο βιομετατροπής και το τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό αμιτριπτυλίνη. Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι ένα μικρό μέρος της αμιτριπτυλίνης μεταβολίζεται επίσης από άλλα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) σε ανενεργούς μεταβολίτες. Η δεμπριζοκίνη p, η δεξτρομεθορφάνη και η σπαρτεΐνη είναι υποστρώματα-δείκτες που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό του φαινοτύπου του ισοενζύμου 2D6. Το CYP2D6, σε αντίθεση με άλλα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450, δεν έχει επαγωγείς.

Το γονίδιο CYP2D6 έχει πολυμορφισμό. Το 1977, οι Iddle και Mahgoub επέστησαν την προσοχή στη διαφορά στην υποτασική επίδραση σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση που χρησιμοποιούσαν debrisoquine p (ένα φάρμακο από την ομάδα των α-αναστολέων). Ταυτόχρονα, διατυπώθηκε μια υπόθεση σχετικά με τη διαφορά στο ρυθμό μεταβολισμού (υδροξυλίωσης) της debrisoquine p σε διαφορετικά άτομα. Στους «αργούς» μεταβολιστές της debrisoquine p, καταγράφηκε η μεγαλύτερη σοβαρότητα της υποτασικής δράσης αυτού του φαρμάκου. Αργότερα, αποδείχθηκε ότι σε «αργούς» μεταβολιστές της δεβρισοκίνης p, ο μεταβολισμός ορισμένων άλλων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων της φαινακετίνης, της νορτριπτυλίνης p, της φαινφορμίνης p, της σπαρτεΐνης, της ενκαϊνίδης p, της προπρανολόλης, της γουανοξάνης p και της αμιτριπτυλίνης, επιβραδύνεται επίσης. Όπως έχουν δείξει περαιτέρω μελέτες, οι «αργοί» μεταβολιστές του CYP2D6 είναι φορείς (τόσο ομοζυγώτες όσο και ετεροζυγώτες) λειτουργικά ελαττωματικών αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου CYP2D6. Результат этих вариантов - отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6x5), синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,

CYP2D6x18, CYP2D6x36). Κάθε χρόνο, ο αριθμός των ευρεθέντων αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου CYP2D6 αυξάνεται (η μεταφορά τους οδηγεί σε αλλαγή στη δραστηριότητα του CYP2D6). Ωστόσο, ακόμη και ο Saxena (1994) επεσήμανε ότι το 95% όλων των «αργών» μεταβολιστών για το CYP2D6 είναι φορείς των παραλλαγών CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5, ενώ άλλες παραλλαγές βρίσκονται πολύ λιγότερο συχνά. Σύμφωνα με τους Rau et al. (2004), η συχνότητα της παραλλαγής αλληλόμορφου CYP2D6x4 μεταξύ ασθενών που παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη λήψη τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (αρτηριακή υπόταση, καταστολή, τρόμος, καρδιοτοξικότητα) είναι σχεδόν 3 φορές (20%) υψηλότερη από αυτή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία χωρίς επιπλοκές. καταγράφηκε με αυτά τα φάρμακα (7%). Παρόμοια επίδραση του γενετικού πολυμορφισμού του CYP2D6 βρέθηκε στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική των αντιψυχωσικών, ως αποτέλεσμα, καταδείχθηκαν συσχετισμοί μεταξύ της μεταφοράς ορισμένων αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου CYP2D6 και της ανάπτυξης εξωπυραμιδικών διαταραχών που προκαλούνται από αντιψυχωσικά.

Ωστόσο, η μεταφορά «αργών» αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου CYP2D6 μπορεί να συνοδεύεται όχι μόνο από αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη χρήση του φαρμάκου.

αρουραίους που μεταβολίζονται από αυτό το ισοένζυμο. Εάν το φάρμακο είναι προφάρμακο και ο ενεργός μεταβολίτης σχηματίζεται ακριβώς υπό την επίδραση του CYP2D6, τότε οι φορείς "αργών" αλληλικών παραλλαγών σημειώνουν τη χαμηλή αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Έτσι, σε φορείς «αργών» αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου CYP2D6, καταγράφεται μια λιγότερο έντονη αναλγητική δράση της κωδεΐνης. Αυτό το φαινόμενο εξηγείται από τη μείωση της Ο-απομεθυλίωσης της κωδεΐνης (κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας σχηματίζεται μορφίνη). Η αναλγητική δράση της τραμαδόλης οφείλεται επίσης στον ενεργό μεταβολίτη Ο-δεμεθυλτραμαδόλη (που σχηματίζεται υπό τη δράση του CYP2D6). Οι φορείς «αργών» αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου CYP2D6 έχουν σημαντική μείωση στη σύνθεση της Ο-δεμεθυλτραμαδόλης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαρκές αναλγητικό αποτέλεσμα (παρόμοιο με τις διαδικασίες που συμβαίνουν κατά τη χρήση κωδεΐνης). Για παράδειγμα, οι Stamer et al. (2003), έχοντας μελετήσει την αναλγητική δράση της τραμαδόλης σε 300 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση στην κοιλιά, διαπίστωσε ότι οι ομοζυγώτες για «αργές» αλληλικές παραλλαγές του γονιδίου CYP2D6 δεν «ανταποκρίθηκαν» στη θεραπεία με τραμαδόλη 2 φορές πιο συχνά από τους ασθενείς που δεν έφεραν αυτά τα αλληλόμορφα (46,7% έναντι 21,6%, αντίστοιχα, p=0,005).

Επί του παρόντος, έχουν διεξαχθεί πολλές μελέτες σχετικά με την επίδραση του γενετικού πολυμορφισμού του CYP2D6 στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική των β-αναστολέων. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών έχουν κλινική σημασία για την εξατομίκευση της φαρμακοθεραπείας αυτής της ομάδας φαρμάκων.

Υποοικογένεια Cytochrome P-450 CYPIIB

Από τα ισοένζυμα της υποοικογένειας του κυτοχρώματος IIE, το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 2E1 παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Μια κοινή ιδιότητα των ισοενζύμων της υποοικογένειας CYPIIE είναι η ικανότητα επαγωγής υπό την επίδραση της αιθανόλης. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο το δεύτερο όνομα της υποοικογένειας CYPIIE είναι κυτοχρώματα επαγόμενα από αιθανόλη.

Το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 2E1 (CYP2E1) βρίσκεται στο ήπαρ των ενηλίκων. Το CYP2E1 αντιπροσωπεύει περίπου το 7% όλων των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450. Υποστρώματα CYP2E1 - μια μικρή ποσότητα φαρμάκων, καθώς και ορισμένα άλλα ξενοβιοτικά: αιθανόλη, νιτροζαμίνες, «μικροί» αρωματικοί υδρογονάνθρακες όπως το βενζόλιο και η ανιλίνη, οι αλειφατικοί χλωροϋδρογονάνθρακες. Το CYP2E1 καταλύει τη μετατροπή της δαψόνης σε υδροξυλαμινδαψόνη, την n1-απομεθυλίωση και τη N7-απομεθυλίωση της καφεΐνης, την αποαλογόνωση των χλωροφθορανθράκων και τα εισπνεόμενα αναισθητικά (αλοθάνιο) και ορισμένες άλλες αντιδράσεις.

Το CYP2E1, μαζί με το CYP1A2, καταλύει τη σημαντική μετατροπή της παρακεταμόλης (ακεταμινοφένη) σε ιμίνη Ν-ακετυλοβενζοκινόνης, η οποία έχει ισχυρή ηπατοτοξική δράση. Υπάρχουν ενδείξεις για τη συμμετοχή του κυτοχρώματος CYP2E1 στην υδατογένεση. Για παράδειγμα, το CYP2E1 είναι γνωστό ότι είναι το πιο σημαντικό ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 που οξειδώνει τη χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL). Τα κυτοχρώματα και άλλα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450, καθώς και η 15-λιποξυγενάση και η NADP-H-οξειδάση, συμμετέχουν επίσης στη διαδικασία της οξείδωσης της LDL. Προϊόντα οξείδωσης: 7α-υδροξυχοληστερόλη, 7β-υδροξυχοληστερόλη, 5β-6β-εποξυχοληστερόλη, 5α-6β-εποξυχοληστερόλη, 7-κετοχοληστερόλη, 26-υδροξυχοληστερόλη. Η διαδικασία της οξείδωσης της LDL συμβαίνει στα ενδοθηλοκύτταρα, στους λείους μύες των αιμοφόρων αγγείων, στα μακροφάγα. Η οξειδωμένη LDL διεγείρει το σχηματισμό αφρωδών κυττάρων και έτσι συμβάλλει στον σχηματισμό αθηρωματικών πλακών.

Cytochrome P-450 υποοικογένεια CYPIIIA

Η υποοικογένεια του κυτοχρώματος P-450 CYPIIIA περιλαμβάνει τέσσερα ισοένζυμα: 3Α3, 3Α4, 3Α5 και 3Α7. Τα κυτοχρώματα της υποοικογένειας IIIA αντιπροσωπεύουν το 30% όλων των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 στο ήπαρ και το 70% όλων των ισοενζύμων του τοιχώματος της πεπτικής οδού. Ταυτόχρονα, το ισοένζυμο 3A4 (CYP3A4) εντοπίζεται κυρίως στο ήπαρ και τα ισοένζυμα 3A3 (CYP3A3) και 3A5 (CYP3A5) βρίσκονται στα τοιχώματα του στομάχου και των εντέρων. Το ισοένζυμο 3A7 (CYP3A7) βρίσκεται μόνο στο ήπαρ του εμβρύου. Από τα ισοένζυμα της υποοικογένειας IIIA, το CYP3A4 παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των φαρμάκων.

Το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 3A4 (CYP3A4) μεταβολίζει περίπου το 60% όλων των γνωστών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αργών αναστολέων διαύλων ασβεστίου, των μακρολιδικών αντιβιοτικών, ορισμένων αντιαρρυθμικών, στατινών (λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη), κλοπιδογκρέλη και άλλα φάρμακα.

Το CYP3A4 καταλύει την 6β-υδροξυλίωση ενδογενών στεροειδών, συμπεριλαμβανομένης της τεστοστερόνης, της προγεστερόνης και της κορτιζόλης p. Υποστρώματα-δείκτες για τον προσδιορισμό της δραστικότητας του CYP3A4 είναι η δαψόνη, η ερυθρομυκίνη, η νιφεδιπίνη, η λιδοκαΐνη, η τεστοστερόνη και η κορτιζόλη p.

Ο μεταβολισμός της λιδοκαΐνης συμβαίνει στα ηπατοκύτταρα, όπου σχηματίζεται ξυλιδίδιο μονοαιθυλογλυκίνης (MEGX) μέσω οξειδωτικής Ν-αποαιθυλίωσης του CYP3A4.

1 Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο, υπό τη δράση του CYP3A4 μετατρέπεται σε ενεργό μεταβολίτη με αντιαιμοπεταλιακή δράση.

Ο προσδιορισμός της δραστικότητας του CYP3A4 από το MEGX (μεταβολίτης λιδοκαΐνης) είναι η πιο ευαίσθητη και ειδική εξέταση για την αξιολόγηση της λειτουργικής κατάστασης του ήπατος σε οξείες και χρόνιες ηπατικές παθήσεις, καθώς και σε σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης (σήψη). Στην κίρρωση του ήπατος, η συγκέντρωση του MEGX συσχετίζεται με την πρόγνωση της νόσου.

Στη βιβλιογραφία, υπάρχουν δεδομένα για την ενδοειδική μεταβλητότητα του μεταβολισμού του φαρμάκου υπό την επίδραση του CYP3A4. Ωστόσο, μοριακά στοιχεία για έναν γενετικό πολυμορφισμό του CYP3A4 προέκυψαν μόλις πρόσφατα. Έτσι, οι Α. Lemoin et al. (1996) περιέγραψαν μια περίπτωση δηλητηρίασης με τακρόλιμους (υπόστρωμα CYP3A4) σε ασθενή μετά από μεταμόσχευση ήπατος (η δραστηριότητα του CYP3A4 δεν μπορούσε να ανιχνευθεί στα ηπατικά κύτταρα). Μόνο μετά από θεραπεία μεταμοσχευμένων ηπατικών κυττάρων με γλυκοκορτικοειδή (επαγωγείς του CYP3A4) μπορεί να προσδιοριστεί η δραστηριότητα του CYP3A4. Υπάρχει η υπόθεση ότι η παραβίαση της έκφρασης των μεταγραφικών παραγόντων του γονιδίου που κωδικοποιεί το CYP3A4 είναι η αιτία της μεταβλητότητας στο μεταβολισμό αυτού του κυτοχρώματος.

Το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 3A5 (CYP3A5), σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα, μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό ορισμένων φαρμάκων. Πρέπει να σημειωθεί ότι το CYP3A5 εκφράζεται στο ήπαρ του 10-30% των ενηλίκων. Σε αυτά τα άτομα, η συμβολή του CYP3A5 στη δραστηριότητα όλων των ισοενζύμων της υποοικογένειας IIIA κυμαίνεται από 33 (στους Ευρωπαίους) έως 60% (στους Αφροαμερικανούς). Μελέτες έχουν δείξει ότι υπό την επίδραση του CYP3A5, συμβαίνουν οι διαδικασίες βιομετατροπής εκείνων των φαρμάκων που θεωρούνται παραδοσιακά ως υποστρώματα του CYP3A4. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι επαγωγείς και οι αναστολείς του CYP3A4 έχουν παρόμοια επίδραση στο CYP3A5. Η δραστηριότητα του CYP3A5 σε διαφορετικά άτομα ποικίλλει περισσότερο από 30 φορές. Οι διαφορές στη δραστηριότητα του CYP3A5 περιγράφηκαν για πρώτη φορά από τους Paulussen et al. (2000): παρακολουθούσαν in vitroσημαντικές διαφορές στον ρυθμό μεταβολισμού της μιδαζολάμης υπό την επίδραση του CYP3A5.

Αφυδρογονάση διυδροπυριμιδίνης

Η φυσιολογική λειτουργία της διυδροπυριμιδίνης αφυδρογονάσης (DPDH) - η αναγωγή της ουρακίλης και της θυμιδίνης - είναι η πρώτη αντίδραση του μεταβολισμού τριών σταδίων αυτών των ενώσεων στη β-αλανίνη. Επιπλέον, η DPDH είναι το κύριο ένζυμο που μεταβολίζει την 5-φθοροουρακίλη. Αυτό το φάρμακο χρησιμοποιείται ως μέρος της συνδυασμένης χημειοθεραπείας για τον καρκίνο του μαστού, των ωοθηκών, του οισοφάγου, του στομάχου, του παχέος εντέρου και του ορθού, του ήπατος, του τραχήλου της μήτρας, του αιδοίου. Επίσης

Η 5-φθοροουρακίλη χρησιμοποιείται στη θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, του προστάτη, των όγκων της κεφαλής, του λαιμού, των σιελογόνων αδένων, των επινεφριδίων, του παγκρέατος. Προς το παρόν, η αλληλουχία αμινοξέων και ο αριθμός των υπολειμμάτων αμινοξέων (1025 συνολικά) που συνθέτουν την DPDH είναι γνωστά. το μοριακό βάρος του ενζύμου είναι 111 kD. Το γονίδιο DPDH που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1 (τόπος 1p22) ταυτοποιήθηκε. Το κυτταρόπλασμα των κυττάρων διαφόρων ιστών και οργάνων περιέχει DPDH, ειδικά μια μεγάλη ποσότητα του ενζύμου βρίσκεται σε ηπατικά κύτταρα, μονοκύτταρα, λεμφοκύτταρα, κοκκιοκύτταρα και αιμοπετάλια. Ωστόσο, η δραστηριότητα της DPDH δεν παρατηρήθηκε στα ερυθροκύτταρα (Van Kuilenburg et al., 1999). Από τα μέσα της δεκαετίας του 1980, υπήρξαν αναφορές για σοβαρές επιπλοκές που προέκυψαν από τη χρήση της 5-φθοροουρακίλης (η αιτία των επιπλοκών είναι η κληρονομική χαμηλή δραστηριότητα της DPDH). Όπως φαίνεται από τους Diasio et al. (1988), η χαμηλή δραστικότητα DPDH κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο. Έτσι, το DPDH είναι ένα ένζυμο με γενετικό πολυμορφισμό. Στο μέλλον, προφανώς, οι μέθοδοι φαινοτύπου και γονότυπου της DPDH θα εισαχθούν στην ογκολογική πρακτική για να διασφαλιστεί η ασφάλεια της χημειοθεραπείας με 5-φθοροουρακίλη.

5.4. ΕΝΖΥΜΑ ΤΗΣ II ΦΑΣΗΣ ΒΙΟΜΕΤΑΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Γλυκουρονυλοτρανσφεράση

Η γλυκουρονίωση είναι η πιο σημαντική αντίδραση φάσης ΙΙ του μεταβολισμού του φαρμάκου. Η γλυκουρονίωση είναι η προσθήκη (σύζευξη) διφωσφορικής ουριδίνης-γλυκουρονικού οξέος (UDP-γλυκουρονικό οξύ) σε ένα υπόστρωμα. Αυτή η αντίδραση καταλύεται από μια υπεροικογένεια ενζύμων που ονομάζονται «UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσες» και αναφέρονται ως UGT. Η υπεροικογένεια των UDP-γλυκουρονυλοτρανσφερασών περιλαμβάνει δύο οικογένειες και περισσότερα από είκοσι ισοένζυμα που εντοπίζονται στο ενδοπλασματικό σύστημα των κυττάρων. Καταλύουν τη γλυκουρονιδίωση ενός μεγάλου αριθμού ξενοβιοτικών, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων και των μεταβολιτών τους, των φυτοφαρμάκων και των καρκινογόνων ουσιών. Οι ενώσεις που υφίστανται γλυκουρονίωση περιλαμβάνουν αιθέρες και εστέρες. ενώσεις που περιέχουν ομάδες καρβοξυλίου, καρβομοϋλίου, θειόλης και καρβονυλίου, καθώς και νιτροομάδες. Γλυκουρονίωση

οδηγεί σε αύξηση της πολικότητας των χημικών ενώσεων, γεγονός που διευκολύνει τη διαλυτότητά τους στο νερό και την αποβολή τους. Οι UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσες βρίσκονται σε όλα τα σπονδυλωτά, από τα ψάρια μέχρι τους ανθρώπους. Στο σώμα των νεογνών, καταγράφεται χαμηλή δραστηριότητα UDP-γλυκουρονυλοτρανσφερασών, ωστόσο, μετά από 1-3 μήνες ζωής, η δραστηριότητα αυτών των ενζύμων μπορεί να συγκριθεί με αυτή των ενηλίκων. Οι UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσες βρίσκονται στο ήπαρ, τα έντερα, τους πνεύμονες, τον εγκέφαλο, το οσφρητικό επιθήλιο, τους νεφρούς, αλλά το ήπαρ είναι το κύριο όργανο στο οποίο εμφανίζεται η γλυκουρονιδίωση. Ο βαθμός έκφρασης διαφόρων ισοενζύμων της UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης στα όργανα δεν είναι ο ίδιος. Έτσι, το ισοένζυμο της UDP-γλυκουρονυλ τρανσφεράσης UGT1A1, που καταλύει την αντίδραση της γλυκουρονίωσης της χολερυθρίνης, εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ, αλλά όχι στους νεφρούς. Τα ισοένζυμα UDP-γλυκουρονυλτρανσφεράσης UGT1A6 και UGT1A9 που είναι υπεύθυνα για τη γλυκουρονίωση της φαινόλης εκφράζονται με τον ίδιο τρόπο στο ήπαρ και τους νεφρούς. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, σύμφωνα με την ταυτότητα της σύνθεσης αμινοξέων, η υπεροικογένεια των UDP-γλυκουρονυλοτρανσφερασών χωρίζεται σε δύο οικογένειες: UGT1 και UGT2. Τα ισοένζυμα της οικογένειας UGT1 είναι παρόμοια σε σύνθεση αμινοξέων κατά 62-80%, και τα ισοένζυμα της οικογένειας UGT2 - κατά 57-93%. Τα ισοένζυμα που αποτελούν μέρος των οικογενειών ανθρώπινης UDP-γλυκουρονυλτρανσφεράσης, καθώς και ο εντοπισμός γονιδίων και τα υποστρώματα δεικτών ισοενζύμων για φαινοτυποποίηση, παρουσιάζονται στον πίνακα (Πίνακες 5-7).

Η φυσιολογική λειτουργία των UDP-γλυκουρονυλοτρανσφερασών είναι η γλυκουρονιδίωση ενδογενών ενώσεων. Το προϊόν του καταβολισμού της αίμης, η χολερυθρίνη, είναι το καλύτερα μελετημένο ενδογενές υπόστρωμα για την UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράση. Η γλυκουρονίωση της χολερυθρίνης αποτρέπει τη συσσώρευση τοξικής ελεύθερης χολερυθρίνης. Σε αυτή την περίπτωση, η χολερυθρίνη απεκκρίνεται στη χολή με τη μορφή μονογλυκουρονιδίων και διγλυκουρονιδίων. Μια άλλη φυσιολογική λειτουργία της UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης είναι η συμμετοχή στο μεταβολισμό των ορμονών. Έτσι, η θυροξίνη και η τριιωδοθυρονίνη υφίστανται γλυκουρονιδίωση στο ήπαρ και απεκκρίνονται με τη μορφή γλυκουρονιδίων με τη χολή. Οι UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσες εμπλέκονται επίσης στο μεταβολισμό των στεροειδών ορμονών, των χολικών οξέων και των ρετινοειδών, αλλά αυτές οι αντιδράσεις δεν είναι επί του παρόντος καλά κατανοητές.

Φάρμακα διαφορετικών κατηγοριών υφίστανται γλυκουρονιδίωση, πολλά από αυτά έχουν στενό θεραπευτικό εύρος, για παράδειγμα, μορφίνη και χλωραμφενικόλη (Πίνακες 5-8).

Πίνακας 5-7.Σύνθεση οικογενειών ανθρώπινης UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης, εντοπισμός γονιδίων και υποστρώματα δεικτών ισοενζύμων

Πίνακας 5-8.Φάρμακα, μεταβολίτες και ξενοβιοτικά που υφίστανται γλυκουρονιδίωση από διάφορα ισοένζυμα της UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης

Τέλος πίνακα 5-8

Φάρμακα (εκπρόσωποι διαφορετικών χημικών ομάδων) που υφίστανται γλυκουρονίωση

Φαινόλες: προποφόλη, ακεταμινοφαίνη, ναλοξόνη.

Αλκοόλ: χλωραμφενικόλη, κωδεΐνη, οξαζεπάμη.

Αλειφατικές αμίνες: κυκλοπιροξολαμίνη ρ, λαμοτριγίνη, αμιτριπτυλίνη.

Καρβοξυλικά οξέα: φερπαζόνη ρ, φαινυλβουταζόνη, σουλφινπυραζόνη.

Καρβοξυλικά οξέα: ναπροξένη, Somepiral p, κετοπροφαίνη. Έτσι, οι ενώσεις υφίστανται γλυκουρονίωση

που περιέχει διαφορετικές λειτουργικές ομάδες που δρουν ως αποδέκτες για το UDP-γλυκουρονικό οξύ. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ως αποτέλεσμα της γλυκουρονιδίωσης, σχηματίζονται πολικοί ανενεργοί μεταβολίτες, οι οποίοι αποβάλλονται εύκολα από τον οργανισμό. Ωστόσο, υπάρχει ένα παράδειγμα όταν ένας ενεργός μεταβολίτης σχηματίζεται ως αποτέλεσμα γλυκουρονιδίωσης. Η γλυκουρονίωση της μορφίνης οδηγεί στο σχηματισμό της μορφίνης-6-γλυκουρονίδης, η οποία έχει σημαντική αναλγητική δράση και είναι λιγότερο πιθανό από τη μορφίνη να προκαλέσει ναυτία και έμετο. Επίσης, η γλυκουρονίωση μπορεί να συμβάλει στη βιολογική ενεργοποίηση καρκινογόνων ουσιών. Τα καρκινογόνα γλυκουρονίδια περιλαμβάνουν 4-αμινοδιφαινυλ Ν-γλυκουρονίδιο, Ν-ακετυλβενζιδίνη Ν-γλυκουρονίδιο, 4-((υδροξυμεθυλ)-νιτροσοαμινο)-1-(3-πυριδυλ)-1-βουτανόνη Ο-γλυκουρονίδιο.

Η ύπαρξη κληρονομικών διαταραχών της γλυκουρονίωσης της χολερυθρίνης είναι γνωστή εδώ και πολύ καιρό. Αυτά περιλαμβάνουν το σύνδρομο Gilbert και το σύνδρομο Crigler-Najjar. Το σύνδρομο Gilbert είναι μια κληρονομική νόσος που κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο. Ο επιπολασμός του συνδρόμου Gilbert στον πληθυσμό είναι 1-5%. Ο λόγος για την ανάπτυξη αυτής της ασθένειας είναι σημειακές μεταλλάξεις (συνήθως υποκαταστάσεις στην αλληλουχία νουκλεοτιδίων) στο γονίδιο UGT1. Σε αυτή την περίπτωση, σχηματίζεται UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράση, η οποία χαρακτηρίζεται από χαμηλή δραστηριότητα (25-30% του φυσιολογικού επιπέδου). Οι αλλαγές στη γλυκουρονιδίωση των φαρμάκων σε ασθενείς με σύνδρομο Gilbert έχουν μελετηθεί ελάχιστα. Υπάρχουν ενδείξεις μείωσης της κάθαρσης της τολβουταμίδης, της παρακεταμόλης (ακεταμινοφένη ♠) και της ριφαμπίνης p σε ασθενείς με σύνδρομο Gilbert. Μελετήσαμε τη συχνότητα εμφάνισης παρενεργειών του νέου κυτταροτοξικού φαρμάκου irinotecan σε ασθενείς που πάσχουν τόσο από καρκίνο του παχέος εντέρου όσο και από σύνδρομο Gilbert και σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Το Irinotecan (STR-11) είναι ένα νέο εξαιρετικά αποτελεσματικό φάρμακο με κυτταροστατική δράση, αναστέλλοντας την τοποϊσομεράση Ι και χρησιμοποιείται στον καρκίνο του παχέος εντέρου παρουσία αντοχής στη φθοριοουρακίλη. Η ιρινοτεκάνη στο ήπαρ, υπό τη δράση των καρβοξυεστερασών, μετατρέπεται

Xia στον ενεργό μεταβολίτη 7-αιθυλ-10-υδροξυκαμπτοθεκίνη (SN-38). Η κύρια οδός του μεταβολισμού του SN-38 είναι η γλυκουρονιδίωση από το UGT1A1. Κατά τη διάρκεια των μελετών, οι παρενέργειες της ιρινοτεκάνης (ιδιαίτερα, η διάρροια) καταγράφηκαν σημαντικά πιο συχνά σε ασθενείς με σύνδρομο Gilbert. Οι επιστήμονες έχουν αποδείξει ότι η μεταφορά των αλληλικών παραλλαγών UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 σχετίζεται με συχνότερη ανάπτυξη υπερχολερυθριναιμίας με τη χρήση ιρινοτεκάνης, ενώ καταγράφονται χαμηλές τιμές της περιοχής κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη του SN-38 glucuroni. Επί του παρόντος, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΤΡΟΦΙΜΩΝ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΩΝ- FDA) ενέκρινε τον προσδιορισμό αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου UGT1A1 για την επιλογή του δοσολογικού σχήματος ιρινοτεκάνης. Υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της μεταφοράς αλληλικών παραλλαγών γονιδίων που κωδικοποιούν άλλες ισομορφές UGT στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική διαφόρων φαρμάκων.

Ακετυλοτρανσφεράσες

Η ακετυλίωση αντιπροσωπεύει εξελικτικά έναν από τους πρώτους μηχανισμούς προσαρμογής. Η αντίδραση ακετυλίωσης είναι απαραίτητη για τη σύνθεση λιπαρών οξέων, στεροειδών και τη λειτουργία του κύκλου του Krebs. Μια σημαντική λειτουργία της ακετυλίωσης είναι ο μεταβολισμός (βιομετασχηματισμός) των ξενοβιοτικών: φάρμακα, οικιακά και βιομηχανικά δηλητήρια. Οι διεργασίες ακετυλίωσης επηρεάζονται από τη Ν-ακετυλτρανσφεράση, καθώς και από το συνένζυμο Α. Ο έλεγχος της έντασης της ακετυλίωσης στο ανθρώπινο σώμα γίνεται με τη συμμετοχή β2-αδρενεργικών υποδοχέων και εξαρτάται από τα μεταβολικά αποθέματα (παντοθενικό οξύ, πυριδοξίνη, θειαμίνη, λιποϊκό οξύ *) και γονότυπο. Επιπλέον, η ένταση της ακετυλίωσης εξαρτάται από τη λειτουργική κατάσταση του ήπατος και άλλων οργάνων που περιέχουν Ν-ακετυλτρανσφεράση (αν και η ακετυλίωση, όπως και άλλες αντιδράσεις φάσης ΙΙ, αλλάζει ελάχιστα στις ηπατικές παθήσεις). Εν τω μεταξύ, η ακετυλίωση των φαρμάκων και άλλων ξενοβιοτικών εμφανίζεται κυρίως στο ήπαρ. Έχουν απομονωθεί δύο ισοένζυμα Ν-ακετυλοτρανσφεράσης: Ν-ακετυλοτρανσφεράση 1 (ΝΑΤ1) και Ν-ακετυλοτρανσφεράση 2 (ΝΑΤ2). Το NAT1 ακετυλιώνει μικρό αριθμό αρυλαμινών και δεν έχει γενετικό πολυμορφισμό. Έτσι, το κύριο ένζυμο ακετυλίωσης είναι το NAT2. Το γονίδιο ΝΑΤ2 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 8 (θέσεις 8p23.1, 8p23.2 και 8p23.3). Το ΝΑΤ2 ακετυλιώνει διάφορα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων της ισονιαζίδης και των σουλφοναμιδίων (Πίνακες 5-9).

Πίνακας 5-9.Ακετυλιωμένα φάρμακα

Η πιο σημαντική ιδιότητα του NAT2 είναι ο γενετικός πολυμορφισμός. Ο πολυμορφισμός της ακετυλίωσης περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Evans τη δεκαετία του 1960. απομόνωσε τους αργούς και γρήγορους ακετυλωτές της ισονιαζίδης. Σημειώθηκε επίσης ότι σε «αργούς» ακετυλωτές, λόγω της συσσώρευσης (συσσώρευσης) της ισονιαζίδης, εμφανίζεται συχνότερα πολυνευρίτιδα. Έτσι, στους «αργούς» ακετυλοποιητές ο χρόνος ημιζωής της ισονιαζίδης είναι 3 ώρες, ενώ στους «γρήγορους» ακετυλοποιητές είναι 1,5 ώρα για τη σύνθεση μυελίνης. Θεωρήθηκε ότι στους «γρήγορους» ακετυλοποιητές, η χρήση ισονιαζίδης είναι πιο πιθανό να οδηγήσει στην ανάπτυξη ηπατοτοξικής επίδρασης λόγω του εντονότερου σχηματισμού ακετυλυδραζίνης, αλλά αυτή η υπόθεση δεν έχει λάβει πρακτική επιβεβαίωση. Ο ατομικός ρυθμός ακετυλίωσης δεν επηρεάζει σημαντικά το ημερήσιο δοσολογικό σχήμα, αλλά μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με διαλείπουσα χρήση ισονιαζίδης. Μετά την ανάλυση των αποτελεσμάτων της θεραπείας με ισονιαζίδη σε 744 ασθενείς με φυματίωση, διαπιστώθηκε ότι οι «αργοί» ακετυλωτές κλείνουν πιο γρήγορα τις κοιλότητες στους πνεύμονες. Όπως φαίνεται από μια μελέτη που διεξήχθη από τη Sunahara το 1963, οι «αργοί» ακετυλωτές είναι ομοζυγώτες για το «αργό» αλληλόμορφο ΝΑΤ2 και οι «ταχείς» μεταβολιστές είναι ομοζυγώτες ή ετεροζυγώτες για το «γρήγορο» αλληλόμορφο ΝΑΤ2. Το 1964, ο Evans δημοσίευσε στοιχεία ότι ο πολυμορφισμός της ακετυλίωσης είναι χαρακτηριστικός όχι μόνο για την ισονιαζίδη, αλλά και για την υδραλαζίνη και τις σουλφοναμίδες. Τότε η παρουσία ακετυλ-

μελέτες έχουν επίσης αποδειχθεί για άλλα φάρμακα. Η χρήση προκαϊναμίδης και υδραλαζίνης σε «αργούς» ακετυλωτές προκαλεί ηπατική βλάβη (ηπατοτοξικότητα) πολύ πιο συχνά, επομένως, αυτά τα φάρμακα χαρακτηρίζονται επίσης από πολυμορφισμό ακετυλίωσης. Ωστόσο, στην περίπτωση της δαψόνης (η οποία επίσης υφίσταται ακετυλίωση), δεν βρέθηκαν διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου που μοιάζει με λύκο κατά τη χρήση αυτού του φαρμάκου με «αργούς» και «γρήγορους» ακετυλοποιητές. Ο επιπολασμός των «αργών» ακετυλωτών κυμαίνεται από 10-15% στους Ιάπωνες και τους Κινέζους έως 50% στους Καυκάσιους. Μόλις στα τέλη της δεκαετίας του 1980 άρχισαν να αναγνωρίζουν αλληλικές παραλλαγές του γονιδίου NAT2, η μεταφορά του οποίου προκαλεί αργή ακετυλίωση. Επί του παρόντος, είναι γνωστά περίπου 20 μεταλλαγμένα αλληλόμορφα του γονιδίου NAT2. Όλες αυτές οι αλληλόμορφες παραλλαγές κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο.

Ο τύπος της ακετυλίωσης προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας μεθόδους φαινοτύπου ΝΑΤ2 και γονότυπου. Η δαψόνη, η ισονιαζίδη και η σουλφαδιμίνη (σουλφαδιμεζίνη *) χρησιμοποιούνται ως υποστρώματα-δείκτες για την ακετυλίωση. Η αναλογία της συγκέντρωσης της μονοακετυλδαψόνης προς τη συγκέντρωση της δαψόνης μικρότερη από 0,35 στο πλάσμα του αίματος 6 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου είναι τυπική για "αργούς" ακετυλωτές και περισσότερο από 0,35 - για "ταχείς" ακετυλωτές. Εάν η σουλφαδιμίνη χρησιμοποιείται ως υπόστρωμα δείκτη, τότε η παρουσία λιγότερο από 25% σουλφαδιμίνης στο πλάσμα του αίματος (η ανάλυση πραγματοποιείται μετά από 6 ώρες) και λιγότερο από 70% στα ούρα (που συλλέγονται 5-6 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου) υποδηλώνει «αργή " φαινότυπος ακετυλίωσης.

S-μεθυλοτρανσφεράση θειοπουρίνης

Η θειοπουρινική S-μεθυλτρανσφεράση (TPMT) είναι ένα ένζυμο που καταλύει την αντίδραση της S-μεθυλίωσης των παραγώγων θειοπουρίνης - η κύρια οδός για το μεταβολισμό των κυτταροστατικών ουσιών από την ομάδα των ανταγωνιστών πουρίνης: 6-μερκαπτοπουρίνη, 6-θειογουανίνη, αζαθειοπρίνη. Η 6-μερκαπτοπουρίνη χρησιμοποιείται ως μέρος της συνδυασμένης χημειοθεραπείας για τη μυελογενή και λεμφοβλαστική λευχαιμία, τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, το λεμφοσάρκωμα και το σάρκωμα μαλακών μορίων. Στην οξεία λευχαιμία, συνήθως χρησιμοποιείται 6-θειογουανίνη. Προς το παρόν, η αλληλουχία αμινοξέων και ο αριθμός των υπολειμμάτων αμινοξέων που αποτελούν το TPMT είναι γνωστά - 245. Το μοριακό βάρος του TPMT είναι 28 kDa. Ταυτοποιήθηκε επίσης το γονίδιο TPMT που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6 (τόπος 6q22.3). Το TPMT βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα των αιμοποιητικών κυττάρων.

Το 1980, ο Weinshiboum μελέτησε τη δραστηριότητα TPMT σε 298 υγιείς εθελοντές και βρήκε σημαντικές διαφορές στη δραστηριότητα TPMT στους ανθρώπους: 88,6% από αυτούς που εξετάστηκαν είχαν υψηλή δραστηριότητα TPMT, 11,1% ενδιάμεση. Χαμηλή δραστηριότητα TPMT (ή πλήρης απουσία ενζυμικής δραστηριότητας) καταγράφηκε στο 0,3% των εθελοντών που εξετάστηκαν. Έτσι, ο γενετικός πολυμορφισμός του TPMT περιγράφηκε για πρώτη φορά. Όπως φαίνεται από μεταγενέστερες μελέτες, τα άτομα με χαμηλή δραστηριότητα TPMT χαρακτηρίζονται από αυξημένη ευαισθησία στην 6-μερκαπτοπουρίνη, 6-θειογουανίνη και αζαθειοπρίνη. Ταυτόχρονα, αναπτύσσονται απειλητικές για τη ζωή αιματοτοξικές (λευκοπενία, θρομβοπενία, αναιμία) και ηπατοτοξικές επιπλοκές. Υπό συνθήκες χαμηλής δραστικότητας TPMT, ο μεταβολισμός της 6-μερκαπτοπουρίνης ακολουθεί μια εναλλακτική διαδρομή - προς την εξαιρετικά τοξική ένωση νουκλεοτίδιο 6-θειογουανίνης. Οι Lennard et al. (1990) μελέτησαν τη συγκέντρωση πλάσματος του νουκλεοτιδίου 6-θειογουανίνης και τη δραστηριότητα TPMT σε ερυθροκύτταρα 95 παιδιών που έλαβαν θεραπεία με 6-μερκαπτοπουρίνη για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι όσο χαμηλότερη ήταν η δραστηριότητα του TPMT, τόσο υψηλότερη ήταν η συγκέντρωση του 6-TGN στο πλάσμα του αίματος και τόσο πιο έντονες οι παρενέργειες της 6-μερκαπτοπουρίνης. Έχει πλέον αποδειχθεί ότι η χαμηλή δραστηριότητα TPMT κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, με χαμηλή δραστηριότητα TPMT να καταγράφεται στους ομοζυγώτες και ενδιάμεση στους ετεροζυγώτες. Γενετικές μελέτες τα τελευταία χρόνια, που πραγματοποιήθηκαν με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης, κατέστησαν δυνατή την ανίχνευση μεταλλάξεων στο γονίδιο TPMT, που καθορίζουν τη χαμηλή δραστηριότητα αυτού του ενζύμου. Ασφαλείς δόσεις 6-μερκαπτοπουρίνης: με υψηλή δραστηριότητα TPMT (κανονικός γονότυπος), συνταγογραφούνται 500 mg/(m 2 × ημέρα), με ενδιάμεση δραστηριότητα TPMT (ετεροζυγώτες) - 400 mg/(m 2 × ημέρα), με αργή δραστηριότητα TRMT (ομοζυγώτες) - 50 mg / (m 2 × ημέρα).

Σουλφοτρανσφεράσες

Θείωση είναι η αντίδραση προσθήκης (σύζευξης) στο υπόστρωμα του υπολείμματος θειικού οξέος, με το σχηματισμό εστέρων ή σουλφωμικών εστέρων θειικού οξέος. Οι εξωγενείς ενώσεις (κυρίως φαινόλες) και οι ενδογενείς ενώσεις (θυρεοειδικές ορμόνες, κατεχολαμίνες, ορισμένες στεροειδείς ορμόνες) υφίστανται θείωση στο ανθρώπινο σώμα. Ο θειικός 3"-φωσφοαδενυλεστέρας δρα ως συνένζυμο για την αντίδραση θείωσης. Στη συνέχεια ο θειικός 3"-φωσφοαδενυλεστέρας μετατρέπεται σε-3",5"-διφωσφονική αδενοσίνη. Η αντίδραση θείωσης καταλύεται από υπερ-

μια οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται «σουλφοτρανσφεράσες» (SULT). Οι σουλφοτρανσφεράσες βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα. Τρεις οικογένειες βρέθηκαν στο ανθρώπινο σώμα. Επί του παρόντος, έχουν ταυτοποιηθεί περίπου 40 ισοένζυμα σουλφοτρανσφεράσης. Τα ισοένζυμα σουλφοτρανσφεράσης στο ανθρώπινο σώμα κωδικοποιούνται από τουλάχιστον 10 γονίδια. Ο μεγαλύτερος ρόλος στη θείωση των φαρμάκων και των μεταβολιτών τους ανήκει στα ισοένζυμα της οικογένειας 1 της σουλφοτρανσφεράσης (SULT1). Τα SULT1A1 και SULT1A3 είναι τα πιο σημαντικά ισοένζυμα αυτής της οικογένειας. Τα ισοένζυμα SULT1 εντοπίζονται κυρίως στο ήπαρ, καθώς και στο παχύ και λεπτό έντερο, στους πνεύμονες, στον εγκέφαλο, στον σπλήνα, στον πλακούντα και στα λευκοκύτταρα. Τα ισοένζυμα SULT1 έχουν μοριακό βάρος περίπου 34 kDa και αποτελούνται από 295 υπολείμματα αμινοξέων· το γονίδιο του ισοενζύμου SULT1 εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 16 (θέση 16p11.2). Η SULT1A1 (θερμοσταθερή σουλφοτρανσφεράση) καταλύει τη θείωση των «απλών φαινολών», συμπεριλαμβανομένων των φαινολικών φαρμάκων (μινοξιδίλη r, ακεταμινοφαίνη, μορφίνη, σαλικυλαμίδιο, ισοπρεναλίνη και μερικά άλλα). Πρέπει να σημειωθεί ότι η θείωση της μινοξιδίλης p οδηγεί στον σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη της, της θειικής μινοξιδίλης. Το SULT1A1 θειώνει τους μεταβολίτες της λιδοκαΐνης: 4-υδροξυ-2,6-ξυλιδίνη(4-υδροξυλ) και ροπιβακαΐνη: 3-υδροξυροπιβακαΐνη, 4-υδροξυροπιβακαΐνη, 2-υδροξυμεθυλροπιβακαΐνη. Επιπλέον, το SULT1A1 θειώνει την 17β-οιστραδιόλη. Το υπόστρωμα δείκτη του SULT1A1 είναι η 4-νιτροφαινόλη. Η SULT1A3 (θερμοευκίνητη σουλφοτρανσφεράση) καταλύει τις αντιδράσεις θείωσης των φαινολικών μονοαμινών: ντοπαμίνη, νορεπινεφρίνη, σεροτονίνη. Το υπόστρωμα δείκτη για το SULT1A3 είναι η ντοπαμίνη. Τα ισοένζυμα της οικογένειας 2 σουλφοτρανσφεράσης (SULT2) παρέχουν θείωση της διυδροεπιανδροστερόνης, της επιανδροστερόνης και της ανδροστερόνης. Τα ισοένζυμα SULT2 εμπλέκονται στη βιολογική ενεργοποίηση καρκινογόνων ουσιών, για παράδειγμα, PAH (5-υδροξυμεθυλχρυσένιο, 7,12-διυδροξυμεθυλβενζ[α]ανθρακένιο), Ν-υδροξυ-2-ακετυλαμινοφθορένιο. Τα ισοένζυμα της οικογένειας σουλφοτρανσφεράσης 3 (SULT3) καταλύουν τη Ν-θείωση των ακυκλικών αρυλαμινών.

Εποξειδική υδρολάση

Η σύζευξη του νερού παίζει σημαντικό ρόλο στην αποτοξίνωση και τη βιολογική ενεργοποίηση μεγάλου αριθμού ξενοβιοτικών, όπως οι αρένες, τα αλειφατικά εποξείδια, οι PAH, η αφλοτοξίνη Β1. Οι αντιδράσεις σύζευξης νερού καταλύονται από ένα ειδικό ένζυμο - εποξειδική υδρολάση

(ERNH). Η μεγαλύτερη ποσότητα αυτού του ενζύμου βρίσκεται στο ήπαρ. Οι επιστήμονες έχουν απομονώσει δύο ισομορφές εποξειδικής υδρολάσης: EPHX1 και EPHX2. Το EPNH2 αποτελείται από 534 υπολείμματα αμινοξέων, έχει μοριακό βάρος 62 kDa. το γονίδιο EPNH2 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 8 (τόπος 8p21-p12). Το EPNH2 εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα και στα υπεροξισώματα. αυτή η ισομορφή εποξειδικής υδρολάσης παίζει δευτερεύοντα ρόλο στον ξενοβιοτικό μεταβολισμό. Οι περισσότερες από τις αντιδράσεις σύζευξης νερού καταλύονται από την EPPH1. Το EPNH1 αποτελείται από 455 υπολείμματα αμινοξέων και έχει μοριακό βάρος 52 kDa. Το γονίδιο EPRNX1 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1 (θέση 1q42.1). Η σημασία της EPNH1 στην υδατική σύζευξη τοξικών μεταβολιτών φαρμακευτικών ουσιών είναι μεγάλη. Η αντισπασμωδική φαινυτοΐνη οξειδώνεται από το κυτόχρωμα P-450 σε δύο μεταβολίτες: παραϋδροξυλιωμένη και διυδροδιόλη. Αυτοί οι μεταβολίτες είναι ενεργές ηλεκτρόφιλες ενώσεις ικανές να δεσμεύονται ομοιοπολικά με κυτταρικά μακρομόρια. Αυτό οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο, σχηματισμό μεταλλάξεων, κακοήθεια και μιτωτικά ελαττώματα. Επιπλέον, η παραϋδροξυλιωμένη και η διυδροδιόλη, που δρουν ως απτένια, μπορούν επίσης να προκαλέσουν ανοσολογικές αντιδράσεις. Υπερπλασία των ούλων, καθώς και τερατογόνες επιδράσεις - τοξικές αντιδράσεις της φαινυτοΐνης έχουν αναφερθεί σε ζώα. Έχει αποδειχθεί ότι αυτές οι επιδράσεις οφείλονται στη δράση των μεταβολιτών της φαινυτοΐνης: παραϋδροξυλιωμένης και διυδροδιόλης. Όπως φαίνεται από τους Buecher et al. (1990), η χαμηλή δραστηριότητα EPNH1 (λιγότερο από το 30% της φυσιολογικής) στα αμνιοκύτταρα είναι ένας σοβαρός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη συγγενών εμβρυϊκών ανωμαλιών σε γυναίκες που λαμβάνουν φαινυτοΐνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι ο κύριος λόγος για τη μείωση της δραστηριότητας του EPNH1 είναι μια σημειακή μετάλλαξη στο εξόνιο 3 του γονιδίου EPNH1. ως αποτέλεσμα, συντίθεται ένα ελαττωματικό ένζυμο (η τυροσίνη στη θέση 113 αντικαθίσταται από ιστιδίνη). Η μετάλλαξη κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Μια μείωση στη δραστηριότητα EPNH1 παρατηρείται μόνο σε ομοζυγώτες για αυτό το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τον επιπολασμό ομοζυγωτών και ετεροζυγώτων για αυτή τη μετάλλαξη.

τρανσφεράση γλουταθειόνης

Ξενοβιοτικά με διαφορετικές χημικές δομές υφίστανται σύζευξη με γλουταθειόνη: εποξείδια, οξείδια αρενίου, υδροξυλαμίνες (μερικά από αυτά έχουν καρκινογόνο δράση). Μεταξύ των φαρμακευτικών ουσιών, το αιθακρυνικό οξύ (uregit ♠) και ο ηπατοτοξικός μεταβολίτης της παρακεταμόλης (ακεταμινοφαίνη ♠) - Ν-ακετυλοβενζοκινόνη ιμίνη, είναι συζευγμένοι με γλουταθειόνη, μετατρέποντας

με αποτέλεσμα μια μη τοξική ένωση. Ως αποτέλεσμα της αντίδρασης σύζευξης με γλουταθειόνη, σχηματίζονται συζυγή κυστεΐνης, που ονομάζονται «θειοεστέρες». Η σύζευξη γλουταθειόνης καταλύεται από τα ένζυμα SH-S-τρανσφεράση της γλουταθειόνης (GST). Αυτή η ομάδα ενζύμων εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα, αν και η μικροσωμική GST έχει επίσης περιγραφεί (ωστόσο, ο ρόλος της στο μεταβολισμό των ξενοβιοτικών έχει μελετηθεί ελάχιστα). Η δραστηριότητα της GST στα ανθρώπινα ερυθροκύτταρα σε διαφορετικά άτομα διαφέρει κατά 6 φορές, ωστόσο, δεν υπάρχει εξάρτηση της δραστηριότητας του ενζύμου από το φύλο). Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ της δραστηριότητας GST στα παιδιά και στους γονείς τους. Σύμφωνα με την ταυτότητα της σύνθεσης αμινοξέων στα θηλαστικά, διακρίνονται 6 κατηγορίες GST: α- (άλφα-), μ- (mu-), κ- (κάπα-), θ- (θήτα-), π- (pi -) και σ- (σίγμα -) GST. Στο ανθρώπινο σώμα εκφράζονται κυρίως οι GSTs των κατηγοριών μ (GSTM), θ (GSTT και π (GSTP), Μεταξύ αυτών, οι GST της κατηγορίας μ, που χαρακτηρίζονται ως GSTM, έχουν τη μεγαλύτερη σημασία στο μεταβολισμό των ξενοβιοτικών. Επί του παρόντος, έχουν απομονωθεί 5 ισοένζυμα GSTM: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 και GSTM5 Το γονίδιο GSTM εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 1 (τόπος 1p13.3). το ισοένζυμο βρίσκεται στους σκελετικούς μύες, το μυοκάρδιο GSTM1 δεν εκφράζεται στο εμβρυϊκό ήπαρ, στους ινοβλάστες, στα ερυθροκύτταρα, στα λεμφοκύτταρα και στα αιμοπετάλια. , λεμφοκύτταρα, αιμοπετάλια και εμβρυϊκό ήπαρ. Η έκφραση του GSTM3 («εγκέφαλος» GSTM) πραγματοποιείται σε όλους τους ιστούς του σώματος, ιδιαίτερα στο ΚΝΣ. Σημαντικός ρόλος στην αδρανοποίηση των καρκινογόνων ουσιών ανήκει στο GSTM1. Θεωρείται έμμεση επιβεβαίωση σημαντική αύξηση της συχνότητας κακοήθων νοσημάτων μεταξύ των φορέων μηδενικά αλληλόμορφα του γονιδίου GSTM1 που στερούνται έκφρασης GSTM1. Οι Harada et al. (1987), έχοντας μελετήσει δείγματα ήπατος που ελήφθησαν από 168 πτώματα, διαπίστωσε ότι το μηδενικό αλληλόμορφο του γονιδίου GSTM1 είναι σημαντικά πιο κοινό σε ασθενείς με ηπατοκαρκίνωμα. Οι Board et al. (1987) για πρώτη φορά διατύπωσε μια υπόθεση: στο σώμα των φορέων μηδενικών αλληλόμορφων του GSTM1, δεν συμβαίνει αδρανοποίηση ορισμένων ηλεκτροφιλικών καρκινογόνων ουσιών. Σύμφωνα με τους Board et al. (1990), ο επιπολασμός του μηδενικού αλληλόμορφου GSTM1 μεταξύ του ευρωπαϊκού πληθυσμού είναι 40-45%, ενώ μεταξύ των εκπροσώπων της φυλής των Negroid είναι 60%. Υπάρχουν ενδείξεις για υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα σε φορείς του μηδενικού αλληλόμορφου GSTM1. Όπως φαίνεται από τους Zhong et al. (1993)

Το 70% των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου είναι φορείς του μηδενικού αλληλόμορφου GSTM1. Ένα άλλο ισοένζυμο GST που ανήκει στην κατηγορία π, το GSTP1 (εντοπίζεται κυρίως στις δομές του ήπατος και του αιματοεγκεφαλικού φραγμού), εμπλέκεται στην αδρανοποίηση φυτοφαρμάκων και ζιζανιοκτόνων που χρησιμοποιούνται ευρέως στη γεωργία.

5.5. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟΝ ΒΙΟΜΕΤΑΣΧΗΜΑ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Γενετικοί Παράγοντες που Επηρεάζουν το Σύστημα Βιομετασχηματισμού και Μεταφορείς Φαρμάκων

Οι γενετικοί παράγοντες που αντιπροσωπεύουν μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς γονιδίων που κωδικοποιούν ένζυμα βιομετασχηματισμού και μεταφορείς φαρμάκων μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων. Οι διαφορές μεταξύ των ατόμων στον ρυθμό μεταβολισμού του φαρμάκου, οι οποίες μπορούν να εκτιμηθούν από την αναλογία της συγκέντρωσης του υποστρώματος του φαρμάκου προς τη συγκέντρωση του μεταβολίτη του στο πλάσμα ή στα ούρα (μεταβολική αναλογία), καθιστούν δυνατή τη διάκριση ομάδων ατόμων που διαφέρουν δραστηριότητα ενός ή άλλου μεταβολικού ισοενζύμου.

«Εκτενείς» μεταβολιστές (εκτεταμένος μεταβολισμός,ΕΜ) - άτομα με «φυσιολογικό» μεταβολικό ρυθμό ορισμένων φαρμάκων, κατά κανόνα, ομοζυγώτες για το «άγριο» αλληλόμορφο του γονιδίου του αντίστοιχου ενζύμου. Η πλειοψηφία του πληθυσμού ανήκει στην ομάδα των «εκτεταμένων» μεταβολιστών.

«Αργοί» μεταβολιστές (κακός μεταβολισμός, RM) - άτομα με μειωμένο μεταβολικό ρυθμό ορισμένων φαρμάκων, κατά κανόνα, ομοζυγώτες (με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας) ή ετεροζυγώτες (με αυτοσωματικό κυρίαρχο τύπο κληρονομικότητας) για το "αργό" αλληλόμορφο του γονιδίου του αντίστοιχου ένζυμο. Σε αυτά τα άτομα, συμβαίνει η σύνθεση ενός «ελαττωματικού» ενζύμου ή δεν υπάρχει καθόλου σύνθεση ενός μεταβολικού ενζύμου. Το αποτέλεσμα είναι μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας. Πολύ συχνά διαπιστώνεται πλήρης απουσία ενζυματικής δραστηριότητας. Σε αυτή την κατηγορία ατόμων καταγράφονται υψηλά ποσοστά της αναλογίας της συγκέντρωσης του φαρμάκου προς τη συγκέντρωση του μεταβολίτη του. Κατά συνέπεια, σε «αργούς» μεταβολιστές, τα φάρμακα συσσωρεύονται στον οργανισμό σε υψηλές συγκεντρώσεις. αυτό οδηγεί στην ανάπτυξη

Ο Tyu εξέφρασε ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων, μέχρι μέθης. Γι' αυτό τέτοιοι ασθενείς (αργοί μεταβολιστές) πρέπει να επιλέγουν προσεκτικά τη δόση των φαρμάκων. Οι «αργοί» μεταβολιστές συνταγογραφούνται χαμηλότερες δόσεις φαρμάκων από τους «ενεργούς». «Υπερδραστήριοι» ή «γρήγοροι» μεταβολιστές (υπερεκτατικός μεταβολισμός, UM) - άτομα με αυξημένο μεταβολικό ρυθμό ορισμένων φαρμάκων, κατά κανόνα, ομοζυγώτες (με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας) ή ετεροζυγώτες (με αυτοσωμικό κυρίαρχο τύπο κληρονομικότητας) για το "γρήγορο" αλληλόμορφο γονίδιο του αντίστοιχου ένζυμο ή, που παρατηρείται συχνότερα, που φέρει αντίγραφα λειτουργικών αλληλόμορφων. Σε αυτή την κατηγορία ατόμων καταγράφονται χαμηλές τιμές της αναλογίας της συγκέντρωσης του φαρμάκου προς τη συγκέντρωση του μεταβολίτη του. Ως αποτέλεσμα, η συγκέντρωση των φαρμάκων στο πλάσμα του αίματος είναι ανεπαρκής για την επίτευξη θεραπευτικού αποτελέσματος. Σε τέτοιους ασθενείς («υπερδραστήριους» μεταβολιστές) συνταγογραφούνται υψηλότερες δόσεις φαρμάκων από τους «ενεργούς» μεταβολιστές. Εάν υπάρχει γενετικός πολυμορφισμός ενός ή του άλλου ενζύμου βιομετατροπής, τότε η κατανομή των ατόμων σύμφωνα με τον ρυθμό μεταβολισμού των υποστρωμάτων φαρμάκων αυτού του ενζύμου αποκτά διτροπικό (αν υπάρχουν 2 τύποι μεταβολιστών) ή τριτροπικό (αν υπάρχουν 3 τύποι των μεταβολιστών) χαρακτήρα.

Ο πολυμορφισμός είναι επίσης χαρακτηριστικός των γονιδίων που κωδικοποιούν μεταφορείς φαρμάκων, ενώ η φαρμακοκινητική των φαρμάκων μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τη λειτουργία αυτού του μεταφορέα. Η κλινική σημασία των πιο σημαντικών ενζύμων και μεταφορέων βιομετασχηματισμού συζητείται παρακάτω.

Επαγωγή και αναστολή του συστήματος βιομετασχηματισμού και των μεταφορέων

Η επαγωγή ενός ενζύμου ή μεταφορέα βιομετασχηματισμού νοείται ως απόλυτη αύξηση της ποσότητας και (ή) της δραστηριότητάς του λόγω της δράσης ενός συγκεκριμένου χημικού παράγοντα, ειδικότερα ενός φαρμάκου. Στην περίπτωση των ενζύμων βιομετατροπής, αυτό συνοδεύεται από υπερτροφία ER. Τόσο τα ένζυμα της φάσης Ι (ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450) και η φάση II του βιομετασχηματισμού (UDP-γλυκουρονυλ τρανσφεράση, κ.λπ.), όσο και οι μεταφορείς φαρμάκων (γλυκοπρωτεΐνη-Ρ, μεταφορείς οργανικών ανιόντων και κατιόντων) μπορούν να υποστούν επαγωγή. Τα φάρμακα που επάγουν ένζυμα και μεταφορείς βιομετασχηματισμού δεν έχουν εμφανή δομική ομοιότητα, αλλά χαρακτηρίζονται από

Τα αγκάθια είναι μερικά κοινά χαρακτηριστικά. Τέτοιες ουσίες είναι διαλυτές σε λίπη (λιπόφιλες). χρησιμεύουν ως υποστρώματα για τα ένζυμα (τα οποία επάγουν) και έχουν, τις περισσότερες φορές, μεγάλο χρόνο ημιζωής. Η επαγωγή ενζύμων βιομετασχηματισμού οδηγεί σε επιτάχυνση του βιομετασχηματισμού και, κατά κανόνα, σε μείωση της φαρμακολογικής δραστηριότητας και, κατά συνέπεια, στην αποτελεσματικότητα των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται μαζί με τον επαγωγέα. Η επαγωγή μεταφορέων φαρμάκων μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες αλλαγές στη συγκέντρωση των φαρμάκων στο πλάσμα του αίματος, ανάλογα με τις λειτουργίες αυτού του μεταφορέα. Διαφορετικά υποστρώματα είναι ικανά να επάγουν ένζυμα βιομετατροπής φαρμάκων και μεταφορείς φαρμάκων με διαφορετικό μοριακό βάρος, ειδικότητα υποστρώματος, ανοσοχημικά και φασματικά χαρακτηριστικά. Επιπλέον, υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ατόμων στην ένταση της επαγωγής των ενζύμων βιομετασχηματισμού και των μεταφορέων φαρμάκων. Ο ίδιος επαγωγέας μπορεί να αυξήσει τη δραστηριότητα ενός ενζύμου ή μεταφορέα σε διαφορετικά άτομα κατά 15-100 φορές.

Κύριοι τύποι επαγωγής

Τύπος επαγωγής "φαινοβαρβιτάλης" - η άμεση επίδραση του μορίου επαγωγέα στη ρυθμιστική περιοχή του γονιδίου. Αυτό οδηγεί στην επαγωγή του ενζύμου βιομετατροπής ή του μεταφορέα φαρμάκου. Αυτός ο μηχανισμός είναι πιο χαρακτηριστικός της αυτοεπαγωγής. Η αυτοεπαγωγή νοείται ως αύξηση της δραστηριότητας ενός ενζύμου που μεταβολίζει ένα ξενοβιοτικό υπό την επίδραση του ίδιου του ξενοβιοτικού. Η αυτοεπαγωγή θεωρείται ως ένας προσαρμοστικός μηχανισμός που αναπτύχθηκε στην πορεία της εξέλιξης για την αδρανοποίηση των ξενοβιοτικών, συμπεριλαμβανομένων αυτών φυτικής προέλευσης. Άρα, η αυτοεπαγωγή σε σχέση με τα κυτοχρώματα της υποοικογένειας ΙΙΒ έχει φυτοκτόνο σκόρδου - διαλυλοσουλφίδιο. Τα βαρβιτουρικά (επαγωγείς των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 3A4, 2C9, υποοικογένεια IIB) είναι τυπικοί αυτοεπαγωγείς (μεταξύ των φαρμακευτικών ουσιών). Γι' αυτό αυτό το είδος επαγωγής ονομάζεται «φαινοβαρβιτάλη».

Τύπος "ριφαμπικίνη-δεξαμεθαζόνη" - η επαγωγή των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 1A1, 3A4, 2B6 και της γλυκοπρωτεΐνης-P προκαλείται από την αλληλεπίδραση του μορίου επαγωγέα με συγκεκριμένους υποδοχείς, υποδοχέα, υποδοχέα CAR. Συνδέοντας με αυτούς τους υποδοχείς, οι επαγωγείς LS σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα, το οποίο, διεισδύοντας στον κυτταρικό πυρήνα, επηρεάζει

Ρυθμιστική περιοχή ενός γονιδίου. Ως αποτέλεσμα, λαμβάνει χώρα η επαγωγή του ενζύμου βιομετατροπής του φαρμάκου, ή του μεταφορέα. Σύμφωνα με αυτόν τον μηχανισμό, οι ριφαμπίνες, τα γλυκοκορτικοειδή, το υπερικό και ορισμένες άλλες ουσίες επάγουν τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 και τη γλυκοπρωτεΐνη-Ρ. Τύπος "αιθανόλης" - σταθεροποίηση του μορίου του ενζύμου βιομετατροπής του φαρμάκου λόγω του σχηματισμού συμπλόκου με ορισμένα ξενοβιοτικά (αιθανόλη, ακετόνη). Για παράδειγμα, η αιθανόλη επάγει το ισοένζυμο 2E1 του κυτοχρώματος P-450 σε όλα τα στάδια του σχηματισμού του: από τη μεταγραφή έως τη μετάφραση. Πιστεύεται ότι η σταθεροποιητική επίδραση της αιθανόλης σχετίζεται με την ικανότητά της να ενεργοποιεί το σύστημα φωσφορυλίωσης στα ηπατοκύτταρα μέσω κυκλικής AMP. Σύμφωνα με αυτόν τον μηχανισμό, η ισονιαζίδη επάγει το ισοένζυμο 2E1 του κυτοχρώματος P-450. Η διαδικασία επαγωγής του ισοενζύμου 2E1 του κυτοχρώματος P-450 κατά τη διάρκεια της πείνας και του σακχαρώδους διαβήτη σχετίζεται με τον μηχανισμό της «αιθανόλης»· στην περίπτωση αυτή, τα κετονοσώματα ενεργούν ως επαγωγείς του ισοενζύμου 2E1 του κυτοχρώματος P-450. Η επαγωγή οδηγεί σε επιτάχυνση του βιομετασχηματισμού των φαρμακευτικών υποστρωμάτων των αντίστοιχων ενζύμων και, κατά κανόνα, σε μείωση της φαρμακολογικής τους δράσης. Μεταξύ των επαγωγέων, η ριφαμπικίνη (επαγωγέας των ισοενζύμων 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 του κυτοχρώματος P-450, γλυκοπρωτεΐνη-Ρ) και τα βαρβιτουρικά (επαγωγείς των ισοενζύμων 2,29,29,3,2,2,2,2,2,2,3,4,C, 2,2,2,2,2,2,3,C, 2,2,2,2,2,2,1,C. χρησιμοποιούνται συχνότερα στην κλινική πράξη. , 3A5, 3A6, 3A7 κυτόχρωμα P-450). Χρειάζονται αρκετές εβδομάδες για να αναπτυχθεί η επαγωγική δράση των βαρβιτουρικών. Σε αντίθεση με τα βαρβιτουρικά, η ριφαμπικίνη, ως επαγωγέας, δρα γρήγορα. Η επίδραση της ριφαμπικίνης μπορεί να ανιχνευθεί μετά από 2-4 ημέρες. Η μέγιστη επίδραση του φαρμάκου καταγράφεται μετά από 6-10 ημέρες. Η επαγωγή ενζύμων ή μεταφορέων φαρμάκων που προκαλούνται από ριφαμπικίνη και βαρβιτουρικά οδηγεί μερικές φορές σε μείωση της φαρμακολογικής αποτελεσματικότητας των έμμεσων αντιπηκτικών (βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη), κυκλοσπορίνη, γλυκοκορτικοειδή, κετοκοναζόλη, θεοφυλλίνη, κινιδίνη, διγοξίνη δοσολογικό σχήμα αυτών των φαρμάκων t .e. αύξηση της δόσης). Θα πρέπει να τονιστεί ότι όταν ακυρωθεί ο επαγωγέας των ενζύμων βιομετατροπής του φαρμάκου, η δόση του συνδυασμένου φαρμάκου θα πρέπει να μειωθεί, καθώς η συγκέντρωσή του στο πλάσμα του αίματος αυξάνεται. Ένα παράδειγμα τέτοιας αλληλεπίδρασης μπορεί να θεωρηθεί ένας συνδυασμός έμμεσων αντιπηκτικών και φαινοβαρβιτάλης. Μελέτες έχουν δείξει ότι στο 14% των περιπτώσεων αιμορραγία κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Τα έμμεσα αντιπηκτικά αναπτύσσονται ως αποτέλεσμα της κατάργησης φαρμάκων που επάγουν ένζυμα βιομετατροπής.

Ορισμένες ενώσεις μπορούν να αναστείλουν τη δραστηριότητα των ενζύμων βιομετασχηματισμού και των μεταφορέων φαρμάκων. Επιπλέον, με μείωση της δραστηριότητας των ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα, είναι δυνατή η ανάπτυξη παρενεργειών που σχετίζονται με τη μακροχρόνια κυκλοφορία αυτών των ενώσεων στο σώμα. Η αναστολή των μεταφορέων φαρμάκων μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες αλλαγές στη συγκέντρωση των φαρμάκων στο πλάσμα του αίματος, ανάλογα με τις λειτουργίες αυτού του μεταφορέα. Ορισμένες φαρμακευτικές ουσίες είναι σε θέση να αναστέλλουν τόσο τα ένζυμα της πρώτης φάσης του βιομετασχηματισμού (ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450) όσο και τη δεύτερη φάση του βιομετασχηματισμού (Ν-ακετυλοτρανσφεράση, κ.λπ.), καθώς και τους μεταφορείς φαρμάκων.

Κύριοι μηχανισμοί αναστολής

Σύνδεση στη ρυθμιστική περιοχή του ενζύμου βιομετασχηματισμού ή του γονιδίου μεταφορέα φαρμάκου. Σύμφωνα με αυτόν τον μηχανισμό, τα ένζυμα βιομετατροπής του φαρμάκου αναστέλλονται υπό τη δράση μεγάλης ποσότητας του φαρμάκου (σιμετιδίνη, φλουοξετίνη, ομεπραζόλη, φθοροκινολόνες, μακρολίδες, σουλφοναμίδες κ.λπ.).

Ορισμένα φάρμακα με υψηλή συγγένεια (συγγένεια) για ορισμένα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 (βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, ισραδιπίνη, κινιδίνη) αναστέλλουν τον βιομετασχηματισμό φαρμάκων με χαμηλότερη συγγένεια για αυτά τα ισοένζυμα. Αυτός ο μηχανισμός ονομάζεται ανταγωνιστική μεταβολική αλληλεπίδραση.

Άμεση αδρανοποίηση των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 (gastoden r). Αναστολή της αλληλεπίδρασης του κυτοχρώματος P-450 με την αναγωγάση NADP-N-κυτοχρώματος P-450 (φουμαροκουμαρίνες γκρέιπφρουτ και χυμού λάιμ).

Η μείωση της δραστηριότητας των ενζύμων βιομετατροπής του φαρμάκου υπό τη δράση κατάλληλων αναστολέων οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης αυτών των φαρμάκων στο πλάσμα (υποστρώματα για ένζυμα). Σε αυτή την περίπτωση, ο χρόνος ημιζωής των φαρμάκων παρατείνεται. Όλα αυτά προκαλούν την ανάπτυξη παρενεργειών. Μερικοί αναστολείς επηρεάζουν πολλά ισοένζυμα βιομετατροπής ταυτόχρονα. Μπορεί να απαιτούνται μεγάλες συγκεντρώσεις αναστολέα για την αναστολή πολλαπλών ισομορφών ενζύμων. Έτσι, η φλουκοναζόλη (ένα αντιμυκητιασικό φάρμακο) σε δόση 100 mg την ημέρα αναστέλλει τη δραστηριότητα του ισοενζύμου 2C9 του κυτοχρώματος P-450. Με αύξηση της δόσης αυτού του φαρμάκου στα 400 mg, σημειώνεται επίσης αναστολή.

δραστηριότητα του ισοενζύμου 3Α4. Επιπλέον, όσο μεγαλύτερη είναι η δόση του αναστολέα, τόσο πιο γρήγορα (και όσο υψηλότερη) αναπτύσσεται η επίδρασή του. Η αναστολή γενικά αναπτύσσεται ταχύτερα από την επαγωγή, συνήθως μπορεί να καταγραφεί ήδη από 24 ώρες μετά τη χορήγηση των αναστολέων. Ο ρυθμός αναστολής της ενζυμικής δραστηριότητας επηρεάζεται επίσης από την οδό χορήγησης του αναστολέα φαρμάκου: εάν ο αναστολέας χορηγηθεί ενδοφλεβίως, τότε η διαδικασία αλληλεπίδρασης θα συμβεί ταχύτερα.

Οι αναστολείς και οι επαγωγείς των ενζύμων βιομετασχηματισμού και οι μεταφορείς φαρμάκων μπορούν να χρησιμεύσουν όχι μόνο για φάρμακα, αλλά και χυμούς φρούτων (Πίνακες 5-10) και φυτικές θεραπείες (παράρτημα 2)- όλα αυτά είναι κλινικής σημασίας όταν χρησιμοποιούνται φάρμακα που δρουν ως υποστρώματα για αυτά τα ένζυμα και μεταφορείς.

Πίνακας 5-10.Επίδραση των χυμών φρούτων στη δραστηριότητα του συστήματος βιομετατροπής και των μεταφορέων φαρμάκων

5.6. ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΟΣ ΒΙΟΜΕΤΑΣΤΑΤΙΣΜΟΣ

Ο ρόλος του εντέρου στη βιομετατροπή του φαρμάκου

Το έντερο θεωρείται το δεύτερο σημαντικότερο όργανο (μετά το ήπαρ) που εκτελεί τη βιομετατροπή των φαρμάκων. Στο εντερικό τοίχωμα πραγματοποιούνται τόσο οι αντιδράσεις φάσης Ι όσο και οι αντιδράσεις βιομετατροπής φάσης II. Ο βιομετασχηματισμός των φαρμάκων στο εντερικό τοίχωμα έχει μεγάλη σημασία στην επίδραση της πρώτης διέλευσης (προσυστημικός βιομετασχηματισμός). Ο ουσιαστικός ρόλος του βιομετασχηματισμού στο εντερικό τοίχωμα στην επίδραση της πρώτης διέλευσης φαρμάκων όπως η κυκλοσπορίνη Α, η νιφεδιπίνη, η μιδαζολάμη, η βεραπαμίλη έχει ήδη αποδειχθεί.

Ένζυμα φάσης Ι του βιομετασχηματισμού φαρμάκου στο εντερικό τοίχωμα

Μεταξύ των ενζύμων της φάσης Ι του βιομετασχηματισμού του φαρμάκου, τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 εντοπίζονται κυρίως στο εντερικό τοίχωμα. Η μέση περιεκτικότητα σε ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 στο ανθρώπινο εντερικό τοίχωμα είναι 20 pmol/mg μικροσωμικής πρωτεΐνης (στο ήπαρ - 300 pmol/mg μικροσωμικής πρωτεΐνης). Έχει καθιερωθεί ένα σαφές πρότυπο: η περιεκτικότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 μειώνεται από το εγγύς στο άπω έντερο (Πίνακες 5-11). Επιπλέον, η περιεκτικότητα σε ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 είναι μέγιστη στην κορυφή των εντερικών λαχνών και ελάχιστη στις κρύπτες. Το κυρίαρχο εντερικό ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450, το CYP3A4, αποτελεί το 70% όλων των ισοενζύμων του εντερικού κυτοχρώματος P-450. Σύμφωνα με διαφορετικούς συγγραφείς, η περιεκτικότητα του CYP3A4 στο εντερικό τοίχωμα ποικίλλει, γεγονός που εξηγείται από τις διαφορές μεταξύ των ατόμων στο κυτόχρωμα P-450. Σημαντικές είναι επίσης οι μέθοδοι καθαρισμού των εντεροκυττάρων.

Πίνακας 5-11.Η περιεκτικότητα του ισοενζύμου 3A4 του κυτοχρώματος P-450 στο εντερικό τοίχωμα και στο ανθρώπινο ήπαρ

Άλλα ισοένζυμα έχουν επίσης εντοπιστεί στο εντερικό τοίχωμα: CYP2C9 και CYP2D6. Ωστόσο, σε σύγκριση με το ήπαρ, η περιεκτικότητα αυτών των ενζύμων στο εντερικό τοίχωμα είναι ασήμαντη (100-200 φορές λιγότερο). Οι μελέτες που διεξήχθησαν κατέδειξαν ασήμαντη, σε σύγκριση με το ήπαρ, μεταβολική δραστηριότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 του εντερικού τοιχώματος (Πίνακες 5-12). Όπως φαίνεται από μελέτες αφιερωμένες στη μελέτη της επαγωγής των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 του εντερικού τοιχώματος, η επαγωγιμότητα των ισοενζύμων του εντερικού τοιχώματος είναι χαμηλότερη από εκείνη των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 του ήπατος.

Πίνακας 5-12.Μεταβολική δραστηριότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 στο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ

Ένζυμα φάσης ΙΙ βιομετατροπής φαρμάκου στο εντερικό τοίχωμα

Η UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράση και η σουλφοτρανσφεράση είναι τα πιο καλά μελετημένα ένζυμα φάσης ΙΙ του βιομετασχηματισμού του φαρμάκου που βρίσκονται στο εντερικό τοίχωμα. Η κατανομή αυτών των ενζύμων στο έντερο είναι παρόμοια με τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450. Cappiello et al. (1991) μελέτησαν τη δράση της UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης στο ανθρώπινο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ από τη μεταβολική κάθαρση της 1-ναφθόλης, της μορφίνης και της αιθινυλοιστραδιόλης (Πίνακες 5-13). Μελέτες έχουν δείξει ότι η μεταβολική δραστηριότητα της UDP-γλυκουρονυλτρανσφεράσης στο εντερικό τοίχωμα είναι χαμηλότερη από εκείνη της ηπατικής UDP-γλυκουρονυλτρανσφεράσης. Ένα παρόμοιο πρότυπο είναι επίσης χαρακτηριστικό της γλυκουρονιδίωσης της χολερυθρίνης.

Πίνακας 5-13.Μεταβολική δραστηριότητα της UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης στο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ

Cappiello et al. (1987) μελέτησαν επίσης τη δραστηριότητα της σουλφοτρανσφεράσης στο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ από τη μεταβολική κάθαρση της 2-ναφθόλης. Τα δεδομένα που ελήφθησαν υποδεικνύουν την παρουσία διαφορών στους δείκτες μεταβολικής κάθαρσης (επιπλέον, η κάθαρση της 2-ναφθόλης στο εντερικό τοίχωμα είναι χαμηλότερη από ό,τι στο ήπαρ). Στον ειλεό, η τιμή αυτού του δείκτη είναι 0,64 nmol/(minhmg), στο σιγμοειδές κόλον - 0,4 nmol/(minhmg), στο ήπαρ - 1,82 nmol/(minhmg). Ωστόσο, υπάρχουν φάρμακα των οποίων η θείωση εμφανίζεται κυρίως στο εντερικό τοίχωμα. Αυτά περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, β2-αγωνιστές: τερβουταλίνη και ισοπρεναλίνη (Πίνακας 5-14).

Έτσι, παρά τη συγκεκριμένη συμβολή στον βιομετασχηματισμό των φαρμακευτικών ουσιών, το εντερικό τοίχωμα είναι σημαντικά κατώτερο από το ήπαρ ως προς τη μεταβολική του ικανότητα.

Πίνακας 5-14.Μεταβολική κάθαρση τερβουταλίνης και ισοπρεναλίνης στο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ

Ο ρόλος των πνευμόνων στη βιομετατροπή του φαρμάκου

Οι ανθρώπινοι πνεύμονες περιέχουν τόσο ένζυμα βιομετατροπής φάσης Ι (ισοένζυμα κυτοχρώματος P-450) όσο και ένζυμα φάσης II.

(υδρολάση εποξειδίου, UDP-γλυκουρονυλ τρανσφεράση, κ.λπ.). Στον ανθρώπινο πνευμονικό ιστό, ήταν δυνατό να εντοπιστούν διάφορα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Η συνολική περιεκτικότητα του κυτοχρώματος P-450 στους ανθρώπινους πνεύμονες είναι 0,01 nmol/mg μικροσωμικής πρωτεΐνης (αυτό είναι 10 φορές μικρότερο από ό,τι στο ήπαρ). Υπάρχουν ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 που εκφράζονται κυρίως στους πνεύμονες. Αυτά περιλαμβάνουν το CYP1A1 (που βρίσκεται στους ανθρώπους), το CYP2B (σε ποντίκια), το CYP4B1 (σε αρουραίους) και το CYP4B2 (σε βοοειδή). Αυτά τα ισοένζυμα έχουν μεγάλη σημασία στη βιολογική ενεργοποίηση ενός αριθμού καρκινογόνων και πνευμονοτοξικών ενώσεων. Πληροφορίες σχετικά με τη συμμετοχή του CYP1A1 στη βιολογική ενεργοποίηση των PAH παρουσιάζονται παραπάνω. Στα ποντίκια, η οξείδωση του βουτυλιωμένου υδροξυτολουολίου από το ισοένζυμο CYP2B οδηγεί στο σχηματισμό ενός πνευμονοτοξικού ηλεκτροφιλικού μεταβολίτη. Τα ισοένζυμα CYP4B1 των αρουραίων και το CYP4B2 των βοοειδών προάγουν τη βιολογική ενεργοποίηση της 4-ιπομενόλης (η 4-ιπομενόλη είναι ένα ισχυρό πνευμονοτοξικό φουρανοτερπενοειδές του μύκητα της ωμής πατάτας). Ήταν η 4-ιμπομενόλη που προκάλεσε τη μαζική θνησιμότητα των βοοειδών τη δεκαετία του '70 στις ΗΠΑ και την Αγγλία. Ταυτόχρονα, η 4-ιπομενόλη, οξειδωμένη από το ισοένζυμο CYP4B2, προκάλεσε διάμεση πνευμονία, η οποία οδήγησε σε θάνατο.

Έτσι, η έκφραση συγκεκριμένων ισοενζύμων στους πνεύμονες εξηγεί την εκλεκτική πνευμονοτοξικότητα ορισμένων ξενοβιοτικών. Παρά την παρουσία ενζύμων στους πνεύμονες και σε άλλα μέρη της αναπνευστικής οδού, ο ρόλος τους στη βιομετατροπή των φαρμακευτικών ουσιών είναι αμελητέος. Ο πίνακας δείχνει τα ένζυμα βιομετατροπής του φαρμάκου που βρίσκονται στην ανθρώπινη αναπνευστική οδό (Πίνακες 5-15). Ο προσδιορισμός του εντοπισμού των ενζύμων βιομετασχηματισμού στην αναπνευστική οδό είναι δύσκολος λόγω της χρήσης ομογενοποιημένου πνεύμονα σε μελέτες.

Πίνακας 5-15.Ένζυμα βιομετασχηματισμού που βρίσκονται στην ανθρώπινη αναπνευστική οδό

Ο ρόλος των νεφρών στη βιομετατροπή του φαρμάκου

Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν τα τελευταία 20 χρόνια έχουν δείξει ότι τα νεφρά εμπλέκονται στο μεταβολισμό των ξενοβιοτικών και των φαρμάκων. Σε αυτή την περίπτωση, κατά κανόνα, υπάρχει μείωση της βιολογικής και φαρμακολογικής δραστηριότητας, ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι επίσης δυνατή η διαδικασία βιολογικής ενεργοποίησης (ιδίως η βιοενεργοποίηση καρκινογόνων).

Στους νεφρούς βρέθηκαν τόσο ένζυμα της πρώτης φάσης βιομετατροπής όσο και ένζυμα της δεύτερης φάσης. Επιπλέον, τα ένζυμα βιομετατροπής εντοπίζονται τόσο στον φλοιό όσο και στο μυελό των νεφρών (Πίνακες 5-16). Ωστόσο, όπως έχουν δείξει μελέτες, ένας μεγαλύτερος αριθμός ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 περιέχει ακριβώς το φλοιώδες στρώμα των νεφρών και όχι τον μυελό. Η μέγιστη περιεκτικότητα σε ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 βρέθηκε στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια. Έτσι, οι νεφροί περιέχουν το ισοένζυμο CYP1A1, που προηγουμένως θεωρούνταν ειδικό για τους πνεύμονες, και το CYP1A2. Επιπλέον, αυτά τα ισοένζυμα στους νεφρούς υπόκεινται σε επαγωγή PAH (για παράδειγμα, από β-ναφθοβλαβόνη, 2-ακετυλαμινοφλουρίνη) με τον ίδιο τρόπο όπως στο ήπαρ. Η δραστηριότητα του CYP2B1 βρέθηκε στους νεφρούς, συγκεκριμένα, περιγράφηκε η οξείδωση της παρακεταμόλης (ακεταμινοφένη ♠) στους νεφρούς υπό τη δράση αυτού του ισοενζύμου. Αργότερα, αποδείχθηκε ότι ο σχηματισμός του τοξικού μεταβολίτη N-acetibenzaquinoneimine στους νεφρούς υπό την επίδραση του CYP2E1 (παρόμοιο με το ήπαρ) είναι ο κύριος λόγος για τη νεφροτοξική δράση αυτού του φαρμάκου. Με τη συνδυασμένη χρήση παρακεταμόλης με επαγωγείς του CYP2E1 (αιθανόλη, τεστοστερόνη κ.λπ.), ο κίνδυνος νεφρικής βλάβης αυξάνεται αρκετές φορές. Η δραστηριότητα του CYP3A4 στους νεφρούς δεν καταγράφεται πάντα (μόνο στο 80% των περιπτώσεων). Πρέπει να σημειωθεί ότι η συμβολή των ισοενζύμων του νεφρικού κυτοχρώματος P-450 στον βιομετασχηματισμό των φαρμακευτικών ουσιών είναι μέτρια και, προφανώς, στις περισσότερες περιπτώσεις δεν έχει κλινική σημασία. Ωστόσο, για ορισμένα φάρμακα, ο βιοχημικός μετασχηματισμός στα νεφρά είναι η κύρια οδός βιομετατροπής. Μελέτες έχουν δείξει ότι η τροπισετρόνη p (ένα αντιεμετικό φάρμακο) οξειδώνεται κυρίως στους νεφρούς υπό τη δράση των ισοενζύμων CYP1A2 και CYP2E1.

Μεταξύ των ενζύμων της φάσης II του βιομετασχηματισμού στους νεφρούς, η UDP-γλυκουρονυλ τρανσφεράση και η β-λυάση προσδιορίζονται συχνότερα. Πρέπει να σημειωθεί ότι η δραστηριότητα της β-λυάσης στους νεφρούς είναι υψηλότερη από ότι στο ήπαρ. Η ανακάλυψη αυτού του χαρακτηριστικού κατέστησε δυνατή την ανάπτυξη ορισμένων «προφαρμάκων», η ενεργοποίηση των οποίων παράγει ενεργό μετα-

πόνος, που δρα επιλεκτικά στα νεφρά. Έτσι, δημιούργησαν ένα κυτταροστατικό φάρμακο για τη θεραπεία της χρόνιας σπειραματονεφρίτιδας - S-(6-πουρινυλ)-L-κυστεΐνη. Αυτή η ένωση, αρχικά ανενεργή, μετατρέπεται στους νεφρούς με τη δράση της β-λυάσης σε ενεργή 6-μερκαπτοπουρίνη. Έτσι, η 6-μερκουπτοπουρίνη έχει επίδραση αποκλειστικά στα νεφρά. Αυτό μειώνει σημαντικά τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Φάρμακα όπως η παρακεταμόλη (ακεταμινοφαίνη ♠), η ζιδοβουδίνη (αζιδοθυμιδίνη ♠), η μορφίνη, η σουλφαμεθαζόνη p, η φουροσεμίδη (lasix ♠) και η χλωραμφενικόλη (λεβομυκετίνη ♠) υφίστανται γλυκουρονιδίωση στους νεφρούς.

Πίνακας 5-16.Κατανομή των ενζύμων βιομετατροπής του φαρμάκου στους νεφρούς (Lohr et al., 1998)

* - η περιεκτικότητα του ενζύμου είναι σημαντικά υψηλότερη.

Βιβλιογραφία

Kukes V.G.Μεταβολισμός φαρμάκων: κλινικές και φαρμακολογικές πτυχές. - Μ.: Reafarm, 2004. - S. 113-120.

Seredenin S.B.Διαλέξεις για τη φαρμακογενετική. - M.: MIA, 2004. -

Diasio R.B., Beavers T.L., Carpenter J.T.Οικογενής ανεπάρκεια αφυδρογονάσης διυδροπυριμιδίνης: βιοχημική βάση για οικογενή πυριμιδιναιμία και σοβαρή τοξικότητα που προκαλείται από 5-φθοροουρακίλη // J. Clin. Επενδύω. - 1988. - Τόμ. 81.-

Lemoine Α., Daniel Α., Dennison Α., Kiffel L. et al.Νεφρική τοξικότητα FK 506 και έλλειψη ανιχνεύσιμου κυτοχρώματος P-450 3A στο ηπατικό μόσχευμα ασθενούς που υποβάλλεται σε μεταμόσχευση ήπατος // Ηπατολογία. - 1994. - Τόμ. 20. - Π. 1472-1477.

Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. et al.Ιδιαιτερότητες υποστρώματος Cytochrome-P450, δομικά πρότυπα υποστρώματος και γεωμετρίες ενεργών θέσεων ενζύμων // Drug Metabol. αλληλεπίδραση φαρμάκων. - 1999. - Τόμ. 15. - Σελ. 1-51.

Η αλληλεπίδραση μιας σειράς φαρμακευτικών ουσιών στη διαδικασία κατανομής τους στον οργανισμό μπορεί να θεωρηθεί ως ένα από τα σημαντικά φαρμακοκινητικά στάδια που χαρακτηρίζει τη βιομετατροπή τους, οδηγώντας στις περισσότερες περιπτώσεις στο σχηματισμό μεταβολιτών.

Μεταβολισμός (βιομετασχηματισμός) - η διαδικασία της χημικής τροποποίησης των φαρμακευτικών ουσιών στο σώμα.

Οι μεταβολικές αντιδράσεις χωρίζονται σε μη συνθετικό(όταν οι φαρμακευτικές ουσίες υφίστανται χημικούς μετασχηματισμούς, υφίστανται οξείδωση, αναγωγή και υδρολυτική διάσπαση ή αρκετοί από αυτούς τους μετασχηματισμούς) - I φάση του μεταβολισμού και συνθετικός(αντίδραση σύζευξης κ.λπ.) - II φάση. Συνήθως, οι μη συνθετικές αντιδράσεις είναι μόνο τα αρχικά στάδια του βιομετασχηματισμού και τα προκύπτοντα προϊόντα μπορούν να συμμετέχουν σε συνθετικές αντιδράσεις και στη συνέχεια να εξαλειφθούν.

Προϊόντα μη συνθετικών αντιδράσεων μπορεί να έχουν φαρμακολογική δράση. Εάν η δραστηριότητα δεν κατέχεται από την ίδια την ουσία που εισάγεται στο σώμα, αλλά από κάποιον μεταβολίτη, τότε ονομάζεται προφάρμακο.

Ορισμένες φαρμακευτικές ουσίες των οποίων τα μεταβολικά προϊόντα έχουν θεραπευτικά σημαντική δράση
φαρμακευτική ουσία	Ενεργός μεταβολίτης
Αλλοπουρινόλη	Αλοξανθίνη
Αμιτριπτυλίνη	Νορτριπτυλίνη
Ακετυλοσαλυκιλικό οξύ*	Σαλικυλικό οξύ
Ακετοεξαμίδη	Υδροξυεξαμίδη
Γλουτεθιμίδη	4-υδροξυγλουτεθιμίδιο
Diazelam	Δεμεθυλοδιαζεπάμη
Digitoxin	Διγοξίνη
Ιμιπραμίνη	Δεσιπραμίνη
Κορτιζόνη	Υδροκορτιζόνη
Λιδοκαΐνη	Δεσεαιθυλλιδοκαΐνη
Μεθυλντόπα	Μεθυλνορεπινεφρίνη
πρεδνιζόνη*	Πρεδνιζολόνη
προπρανολόλη	4-υδροξυπρολρανολόλη
Σπιρονολακτόνη	κανονιο
Τριμεπεριδίνη	Νορμεπεριδίνη
Φαινασετίνη*	Ακεταμινοφαίνη
Φαινυλβουταζόνη	Οξυφαινβουταζόνη
φλουραζεπάμη	Δεσεαιθυλοφλουραζεπάμη
Ένυδρο χλωράλη*	Τριχλωροαιθανόλη
Χλωροδιαζεποξείδιο	Απομεθυλοχλωροδιαζεποξείδιο
* προφάρμακα, το θεραπευτικό αποτέλεσμα είναι κυρίως τα προϊόντα του μεταβολισμού τους.

Οι μη συνθετικές μεταβολικές αντιδράσεις των φαρμακευτικών ουσιών καταλύονται από μικροσωμικά ενζυμικά συστήματα του ενδοπλασματικού δικτύου του ήπατος ή από μη μικροσωματικά ενζυμικά συστήματα. Αυτές οι ουσίες περιλαμβάνουν: αμφεταμίνη, βαρφαρίνη, ιμιπραμίνη, μεπροβαμάτη, προκαϊναμίδη, φαινακετίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, κινιδίνη.

Στις συνθετικές αντιδράσεις (αντιδράσεις σύζευξης), ένα φάρμακο ή μεταβολίτης είναι προϊόν μιας μη συνθετικής αντίδρασης, που συνδυάζεται με ένα ενδογενές υπόστρωμα (γλυκουρονικό, θειικό οξύ, γλυκίνη, γλουταμίνη) για να σχηματίσει συζυγή. Κατά κανόνα, δεν έχουν βιολογική δραστηριότητα και, ως εξαιρετικά πολικές ενώσεις, φιλτράρονται καλά, αλλά δεν απορροφώνται ελάχιστα στα νεφρά, γεγονός που συμβάλλει στην ταχεία απέκκρισή τους από το σώμα.

Οι πιο συχνές αντιδράσεις σύζευξης είναι: ακετυλίωση(η κύρια οδός μεταβολισμού των σουλφοναμιδίων, καθώς και της υδραλαζίνης, της ισονιαζίδης και της προκαϊναμίδης). αυλάκωση(αντίδραση μεταξύ ουσιών με φαινολικές ή αλκοολικές ομάδες και ανόργανο θειικό. Η πηγή του τελευταίου μπορεί να είναι οξέα που περιέχουν θείο, όπως η κυστεΐνη). μεθυλίωση(ορισμένες κατεχολαμίνες, νιασιναμίδη, θειουρακίλη αδρανοποιούνται). Παραδείγματα διαφόρων τύπων αντιδράσεων μεταβολιτών φαρμακευτικών ουσιών δίνονται στον πίνακα.

Τύποι αντιδράσεων μεταβολισμού φαρμάκων
Τύπος αντίδρασης	φαρμακευτική ουσία
I. ΜΗ ΣΥΝΘΕΤΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ (που καταλύονται από το ενδοπλασματικό δίκτυο ή από μη μικροσωματικά ένζυμα)
Οξείδωση
Αλειφατική υδροξυλίωση ή οξείδωση της πλευρικής αλυσίδας ενός μορίου	Θειολενθάλη, μεθοεξιτάλη, πενταζοκίνη
Αρωματική υδροξυλίωση ή υδροξυλίωση ενός αρωματικού δακτυλίου	Αμφεταμίνη, λιδοκαΐνη, σαλικυλικό οξύ, φαινακετίνη, φαινυλβουταζόνη, χλωροπρομαζίνη
Ο-απαλκυλίωση	φαινακετίνη, κωδεΐνη
Ν-απαλκυλίωση	Μορφίνη, κωδεΐνη, ατροπίνη, ιμιπραμίνη, ισοπρεναλίνη, κεταμίνη, φεντανύλη
S-απαλκυλίωση	Παράγωγα βαρβιτουρικού οξέος
Ν-οξείδωση	Αμιναζίνη, ιμιπραμίνη, μορφίνη
S-οξείδωση	Αμιναζίνη
Deamination	Φαιναμίνη, ισταμίνη
Αποθείωση	θειοβαρβιτουρικά, θειοριδαζίνη
Αποαλογόνωση	Αλοθάνιο, μεθοξυφλουράνιο, ενφλουράνιο
Ανάκτηση
Αποκατάσταση της αζωομάδας	Σουλφανιλαμίδιο
Ανάκτηση της νιτροομάδας	Νιτραζεπάμη, χλωραμφενικόλη
Ανάκτηση καρβοξυλικών οξέων	Πρεδνιζολόνη
Αναγωγή που καταλύεται από την αλκοολική αφυδρογονάση	Αιθανόλη, ένυδρη χλωράλη
Υδρόλυση αιθέρα	Ακετυλοσαλικυλικό οξύ, νορζπινεφρίνη, κοκαΐνη, προκαϊναμίδη
Υδρόλυση αμιδίου	Λιδοκαΐνη, πιλοκαρπίνη, ισονιαζίδη νοβοκαϊναμίδη φεντανύλη
II. ΣΥΝΘΕΤΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ
Σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ	Σαλικυλικό οξύ, μορφίνη, παρακεταμόλη, ναλορφίνη, σουλφοναμίδες
σύζευξη με θειικά	Ισοπρεναλίνη, μορφίνη, παρακεταμόλη, σαλικυλαμίδη
Σύζευξη με αμινοξέα:
γλυκίνη	σαλικυλικό οξύ, νικοτινικό οξύ
γλουγκαθειόνη	Ισονικοτινικό οξύ
γλουταμίνη	Παρακεταμόλη
Ακετυλίωση	Νοβοκαϊναμίδη, σουλφοναμίδες
Μεθυλίωση	Νορεπινεφρίνη, ισταμίνη, θειουρακίλη, νικοτινικό οξύ

Ο μετασχηματισμός ορισμένων φαρμακευτικών ουσιών που λαμβάνονται από το στόμα εξαρτάται σημαντικά από τη δραστηριότητα των ενζύμων που παράγονται από την εντερική μικροχλωρίδα, όπου υδρολύονται ασταθείς καρδιακές γλυκοσίδες, γεγονός που μειώνει σημαντικά την καρδιακή τους δράση. Ένζυμα που παράγονται από ανθεκτικούς μικροοργανισμούς καταλύουν αντιδράσεις υδρόλυσης και ακετυλίωσης, λόγω των οποίων οι αντιμικροβιακές ουσίες χάνουν τη δράση τους.

Υπάρχουν παραδείγματα όταν η ενζυματική δραστηριότητα της μικροχλωρίδας συμβάλλει στο σχηματισμό φαρμακευτικών ουσιών που εμφανίζουν τη δράση τους. Έτσι, η φθαλαζόλη (φθαλυλσουλφαθειαζόλη) έξω από το σώμα πρακτικά δεν παρουσιάζει αντιμικροβιακή δράση, αλλά υπό την επίδραση των ενζύμων της εντερικής μικροχλωρίδας υδρολύεται με το σχηματισμό νορσουλφαζόλης και φθαλικού οξέος, τα οποία έχουν αντιμικροβιακή δράση. Με τη συμμετοχή ενζύμων του εντερικού βλεννογόνου υδρολύονται η ρεζερπίνη και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ.

Ωστόσο, το κύριο όργανο όπου πραγματοποιείται ο βιομετασχηματισμός των φαρμακευτικών ουσιών είναι το ήπαρ. Μετά την απορρόφηση στο έντερο, εισέρχονται στο ήπαρ μέσω της πυλαίας φλέβας, όπου υφίστανται χημικούς μετασχηματισμούς.

Τα φάρμακα και οι μεταβολίτες τους εισέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία μέσω της ηπατικής φλέβας. Ο συνδυασμός αυτών των διεργασιών ονομάζεται «φαινόμενο πρώτης διέλευσης», ή προσυστημική εξάλειψη, ως αποτέλεσμα της οποίας μπορεί να αλλάξει η ποσότητα και η αποτελεσματικότητα μιας ουσίας που εισέρχεται στη γενική κυκλοφορία.

Φαρμακευτικές ουσίες με «φαινόμενο πρώτης διέλευσης» από το ήπαρ
Αλπρενολόλη	Κορτιζόνη	Οξπρενολόλη
Αλδοστερόνη	Labetalol	οργανικά νιτρικά
Ακετυλοσαλυκιλικό οξύ	Λιδοκαΐνη	Πενταζοκίνη
Βεραπαμίλη	μετοπρολόλη	Προλρανολόλη
Υδραλαζίνη	Μορασιζίνη	Ρεζερπίνη
Ισοπρεναλίνη		Φαινασετίνη
Ιμιπραμίνη	μετοκλοπαμίδη	Φθοριοουρακίλη
Ισοπρεναλίνη	Μεθυλτεστοστερόνη

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι όταν τα φάρμακα λαμβάνονται από το στόμα, η βιοδιαθεσιμότητά τους είναι ατομική για κάθε ασθενή και ποικίλλει για κάθε φάρμακο. Ουσίες που υφίστανται σημαντικούς μεταβολικούς μετασχηματισμούς κατά την πρώτη διέλευση στο ήπαρ μπορεί να μην έχουν φαρμακολογική επίδραση, για παράδειγμα, λιδοκαΐνη, νιτρογλυκερίνη. Επιπλέον, ο μεταβολισμός της πρώτης διέλευσης μπορεί να πραγματοποιηθεί όχι μόνο στο ήπαρ, αλλά και σε άλλα εσωτερικά όργανα. Για παράδειγμα, η χλωροπρομαζίνη μεταβολίζεται πιο εκτεταμένα στο έντερο παρά στο ήπαρ.

Η πορεία της προσυστημικής αποβολής μιας ουσίας συχνά επηρεάζεται από άλλες φαρμακευτικές ουσίες. Για παράδειγμα, η χλωροπρομαζίνη μειώνει το «φαινόμενο πρώτης διέλευσης» της προπρανολόλης, με αποτέλεσμα να αυξάνεται η συγκέντρωση του β-αναστολέα στο αίμα.

Η απορρόφηση και η προσυστημική αποβολή καθορίζουν τη βιοδιαθεσιμότητα και, σε μεγάλο βαθμό, την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων.

Τον πρωταγωνιστικό ρόλο στον βιομετασχηματισμό των φαρμακευτικών ουσιών παίζουν τα ένζυμα του ενδοπλασματικού δικτύου των ηπατικών κυττάρων, τα οποία συχνά ονομάζονται μικροσωμικά ένζυμα. Είναι γνωστά περισσότερα από 300 φάρμακα που μπορούν να αλλάξουν τη δραστηριότητα των μικροσωμικών ενζύμων.. Οι ουσίες που αυξάνουν τη δραστηριότητά τους ονομάζονται επαγωγείς.

Οι επαγωγείς ηπατικών ενζύμων είναι: τα υπνωτικά χάπια(βαρβιτουρικά, ένυδρη χλωράλη), ηρεμιστικά(διαζεπάμη, χλωροδιαζεποξείδιο, μεπροβαμάτη), αντιψυχωσικά(χλωροπρομαζίνη, τριφλουοπεραζίνη), αντισπασμωδικά(φαινυτοΐνη) αντιφλεγμονώδη(φαινυλοβουταζόνη), μερικά αντιβιοτικά(ριφαμπικίνη), διουρητικά(σπιρονολακτόνη) κ.λπ.

Τα πρόσθετα τροφίμων, οι μικρές δόσεις αλκοόλης, ο καφές, τα χλωριωμένα εντομοκτόνα (διχλωροδιφαινυλοτριχλωροαιθάνιο (DDT), εξαχλωράνη) θεωρούνται επίσης ενεργοί επαγωγείς των ηπατικών ενζυμικών συστημάτων. Σε μικρές δόσεις, ορισμένα φάρμακα, όπως η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυλοβουταζόνη, τα νιτρικά, μπορούν να διεγείρουν τον δικό τους μεταβολισμό (αυτοεπαγωγή).

Με την κοινή χορήγηση δύο φαρμακευτικών ουσιών, η μία από τις οποίες επάγει ηπατικά ένζυμα και η δεύτερη μεταβολίζεται στο ήπαρ, η δόση της τελευταίας πρέπει να αυξηθεί και, όταν ακυρωθεί ο επαγωγέας, να μειωθεί. Κλασικό παράδειγμα τέτοιας αλληλεπίδρασης είναι ο συνδυασμός έμμεσων αντιπηκτικών και φαινοβαρβιτάλης. Ειδικές μελέτες έχουν δείξει ότι στο 14% των περιπτώσεων, η αιτία της αιμορραγίας στη θεραπεία των αντιπηκτικών είναι η κατάργηση των φαρμάκων που επάγουν μικροσωμικά ηπατικά ένζυμα.

Το αντιβιοτικό ριφαμπικίνη έχει πολύ υψηλή επαγωγική δράση των μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων, και κάπως λιγότερο - φαινυτοΐνη και μεπροβαμάτη.

Η φαινοβαρβιτάλη και άλλοι επαγωγείς ηπατικών ενζύμων δεν συνιστώνται για χρήση σε συνδυασμό με παρακεταμόλη και άλλα φάρμακα των οποίων τα προϊόντα βιομετασχηματισμού είναι πιο τοξικά από τις μητρικές ενώσεις. Μερικές φορές χρησιμοποιούνται επαγωγείς ηπατικών ενζύμων για την επιτάχυνση του βιομετασχηματισμού ενώσεων (μεταβολιτών) που είναι ξένες προς το σώμα. Έτσι, η φαινοβαρβιτάλη, η οποία προάγει τον σχηματισμό γλυκουρονιδίων, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του ίκτερου με μειωμένη σύζευξη της χολερυθρίνης με το γλυκουρονικό οξύ.

Η επαγωγή μικροσωμικών ενζύμων συχνά πρέπει να θεωρείται ως ανεπιθύμητο φαινόμενο, καθώς η επιτάχυνση του βιομετασχηματισμού του φαρμάκου οδηγεί στον σχηματισμό ανενεργών ή λιγότερο ενεργών ενώσεων και μείωση του θεραπευτικού αποτελέσματος. Για παράδειγμα, η ριφαμπικίνη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με γλυκοκορτικοστεροειδή, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της δόσης ενός ορμονικού φαρμάκου.

Πολύ λιγότερο συχνά, ως αποτέλεσμα του βιομετασχηματισμού της φαρμακευτικής ουσίας, σχηματίζονται πιο δραστικές ενώσεις Ειδικότερα, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φουραζολιδόνη, συσσωρεύεται στον οργανισμό διυδροξυαιθυλυδραζίνη για 4-5 ημέρες, η οποία αναστέλλει τη μονοαμινοξειδάση (ΜΑΟ) και την αφυδρογονάση της αλδεΰδης. , που καταλύει την οξείδωση των αλδεΰδων σε οξέα. Επομένως, οι ασθενείς που λαμβάνουν φουραζολιδόνη δεν πρέπει να πίνουν αλκοόλ, καθώς η συγκέντρωση στο αίμα της ακεταλδεΰδης, η οποία σχηματίζεται από αιθυλική αλκοόλη, μπορεί να φτάσει σε ένα επίπεδο στο οποίο αναπτύσσεται μια έντονη τοξική επίδραση αυτού του μεταβολίτη (σύνδρομο ακεταλδεΰδης).

Οι φαρμακευτικές ουσίες που μειώνουν ή εμποδίζουν πλήρως τη δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων ονομάζονται αναστολείς.

Τα φάρμακα που αναστέλλουν τη δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων περιλαμβάνουν ναρκωτικά αναλγητικά, ορισμένα αντιβιοτικά (ακτινομυκίνη), αντικαταθλιπτικά, σιμετιδίνη κ.λπ. Ως αποτέλεσμα της χρήσης ενός συνδυασμού φαρμάκων, ένα από τα οποία αναστέλλει τα ηπατικά ένζυμα, ο μεταβολικός ρυθμός ενός άλλου φαρμάκου είναι επιβραδύνθηκε, το αίμα του και ο κίνδυνος παρενεργειών. Έτσι, ο ανταγωνιστής του υποδοχέα H2 της ισταμίνης σιμετιδίνη αναστέλλει δοσοεξαρτώμενα τη δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων και επιβραδύνει τον μεταβολισμό των έμμεσων αντιπηκτικών, γεγονός που αυξάνει την πιθανότητα αιμορραγίας, καθώς και των β-αναστολέων, που οδηγεί σε σοβαρή βραδυκαρδία και αρτηριακή υπόταση. Πιθανή αναστολή του μεταβολισμού των αντιπηκτικών έμμεσης δράσης από την κινιδίνη. Οι παρενέργειες που αναπτύσσονται με αυτή την αλληλεπίδραση μπορεί να είναι σοβαρές. Η χλωραμφενικόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της τολβουταμίδης, της διφαινυλυδαντοΐνης και της νεοδικουμαρίνης (δισκουμοξικός αιθυλεστέρας). Η ανάπτυξη υπογλυκαιμικού κώματος σε συνδυασμένη θεραπεία με χλωραμφενικόλη και τολβουταμίδη έχει περιγραφεί. Θανατηφόρα περιστατικά είναι γνωστά με την ταυτόχρονη λήψη ασθενών με αζαθειοπρίνη ή μερκαπτοπουρίνη και αλλοπουρινόλη, η οποία αναστέλλει την οξειδάση της ξανθίνης και επιβραδύνει το μεταβολισμό των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων.

Η ικανότητα ορισμένων ουσιών να διαταράσσουν τον μεταβολισμό άλλων χρησιμοποιείται μερικές φορές ειδικά στην ιατρική πρακτική. Για παράδειγμα, η δισουλφιράμη χρησιμοποιείται στη θεραπεία του αλκοολισμού. Αυτό το φάρμακο εμποδίζει το μεταβολισμό της αιθυλικής αλκοόλης στο στάδιο της ακεταλδεΰδης, η συσσώρευση της οποίας προκαλεί δυσφορία. Η μετρονιδαζόλη και οι αντιδιαβητικοί παράγοντες από την ομάδα των παραγώγων της σουλφονυλουρίας δρουν επίσης με παρόμοιο τρόπο.

Ένα είδος αποκλεισμού της ενζυμικής δραστηριότητας χρησιμοποιείται σε περίπτωση δηλητηρίασης με μεθυλική αλκοόλη, η τοξικότητα της οποίας προσδιορίζεται από φορμαλδεΰδη που σχηματίζεται στο σώμα υπό την επίδραση του ενζύμου αφυδρογονάσης αλκοόλης. Καταλύει επίσης τη μετατροπή της αιθυλικής αλκοόλης σε ακεταλδεΰδη και η συγγένεια του ενζύμου για την αιθυλική αλκοόλη είναι υψηλότερη από τη μεθυλική αλκοόλη. Επομένως, εάν και οι δύο αλκοόλες βρίσκονται στο μέσο, ​​το ένζυμο καταλύει κυρίως τον βιομετασχηματισμό της αιθανόλης και η φορμαλδεΰδη, η οποία έχει πολύ μεγαλύτερη τοξικότητα από την ακεταλδεΰδη, σχηματίζεται σε μικρότερη ποσότητα. Έτσι, η αιθυλική αλκοόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αντίδοτο (αντίδοτο) για τη δηλητηρίαση με μεθυλική αλκοόλη.

Η αιθυλική αλκοόλη αλλάζει τον βιομετασχηματισμό πολλών φαρμακευτικών ουσιών. Η απλή χρήση του εμποδίζει την αδρανοποίηση διαφόρων φαρμάκων και μπορεί να ενισχύσει τη δράση τους. Στο αρχικό στάδιο του αλκοολισμού, η δραστηριότητα των μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων μπορεί να αυξηθεί, γεγονός που οδηγεί σε εξασθένηση της δράσης των φαρμάκων λόγω της επιτάχυνσης της βιομετατροπής τους. Αντίθετα, στα μεταγενέστερα στάδια του αλκοολισμού, όταν πολλές ηπατικές λειτουργίες είναι εξασθενημένες, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η επίδραση των φαρμάκων των οποίων ο βιομετασχηματισμός είναι μειωμένος στο ήπαρ μπορεί να αυξηθεί αισθητά.

Η αλληλεπίδραση των φαρμάκων στο επίπεδο του μεταβολισμού μπορεί να πραγματοποιηθεί μέσω μιας αλλαγής στην ηπατική ροή αίματος. Είναι γνωστό ότι οι παράγοντες που περιορίζουν το μεταβολισμό των φαρμάκων με έντονο αποτέλεσμα της πρωτογενούς αποβολής (προπρανολόλη, βεραπαμίλη, κ.λπ.) είναι η ποσότητα της ηπατικής ροής αίματος και, σε πολύ μικρότερο βαθμό, η δραστηριότητα των ηπατοκυττάρων. Από αυτή την άποψη, τυχόν φαρμακευτικές ουσίες που μειώνουν την περιφερειακή ηπατική κυκλοφορία, μειώνουν την ένταση του μεταβολισμού αυτής της ομάδας φαρμάκων και αυξάνουν την περιεκτικότητά τους στο πλάσμα του αίματος.