Όλη η αλήθεια για την ασπιρίνη: από τον φλοιό ιτιάς μέχρι το βραβείο Νόμπελ παρελθόν ηρωίνης. Πώς προέκυψε η ασπιρίνη;
Η ασπιρίνη είναι η καθομιλουμένη ονομασία του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Σήμερα, αυτό το φάρμακο περιλαμβάνεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) και στον κατάλογο των ζωτικών και βασικών φαρμάκων στη Ρωσία.
Αλλά στην εποχή πριν από την ασπιρίνη, οι περισσότερες από τις ασθένειες δεν είχαν καμία θεραπεία και συχνά αναφέρονταν με μία λέξη - «πυρετός», και μόνο όχι πάντα αποτελεσματικά και μακριά από ταχείας δράσης αφεψήματα βοτάνων και ακριβά οπιούχα μπορούσαν να ανακουφίσουν τον πόνο και να ανακουφίσουν τον πόνο. .
φλοιός ιτιάς
Μόλις στα τέλη του 18ου αιώνα ανακαλύφθηκε η σαλικίνη - ένα στοιχείο υπεύθυνο για τη θεραπευτική δράση ενός αφεψήματος φλοιού ιτιάς, το οποίο είχε ισχυρό αντιπυρετικό αποτέλεσμα. Αλλά η σαλικίνη ήταν επίσης ακριβή λόγω της πολυπλοκότητας της παραγωγής και το σαλικυλικό οξύ δρούσε χειρότερα και είχε μια ισχυρή παρενέργεια - κατέστρεψε τον γαστρεντερικό σωλήνα του ασθενούς.
Έτσι, οι επιστήμονες βρέθηκαν αντιμέτωποι με το καθήκον να δημιουργήσουν ένα καθολικό φάρμακο για τον πυρετό και τον πόνο, το κόστος του οποίου θα ήταν προσιτό σε πολλούς.Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ συντέθηκε για πρώτη φορά από Γάλλο επιστήμονα Charles Frederic Gerardτο 1853, ο ίδιος φλοιός ιτιάς χρησίμευσε ως βάση. Όμως το ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε μορφή κατάλληλη για ιατρική χρήση δημιουργήθηκε στα εργαστήρια της Bayer. 10 Αυγούστου 1897 Γερμανός χημικός Φέλιξ Χόφμανείπε στους συναδέλφους του Άρθουρ Άιχενγκρουν, γιατρός Καρλ Ντούισμπεργκκαι καθηγητής Χάινριχ Ντρέζερ, ο οποίος ήταν επικεφαλής του ερευνητικού τμήματος της εταιρείας - ότι κατάφερε να πάρει ακετυλοσαλικυλικό οξύ.
Οι κλινικές δοκιμές διήρκεσαν ενάμιση χρόνο. Στην πραγματικότητα, η ασπιρίνη έγινε το επίσημο εμπορικό σήμα της Bayer στις 6 Μαρτίου 1899.
Σύμφωνα με τους νόμους της Γερμανικής Αυτοκρατορίας εκείνης της εποχής, οι χημικές ενώσεις δεν υπόκεινταν σε δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, αλλά ήταν δυνατή η καταχώριση ενός μοναδικού εμπορικού σήματος. Ως εκ τούτου, η λέξη "ασπιρίνη" επινοήθηκε για να ονομάσει το νέο φάρμακο. Το "A" ελήφθη από το "acetyl", "spir" - από τη λατινική ονομασία του βοτάνου meadowsweet - spirea, πλούσιο σε σαλικίνη, "in" - ως τυπική κατάληξη της λέξης για ένα φάρμακο.
Αρχικά, η ασπιρίνη πωλούνταν ως σκόνη και από το 1904 - ήδη με τη μορφή δισκίων, και από το 1915 - χωρίς ιατρική συνταγή. Η ασπιρίνη, όντας φθηνή, αποτελεσματική και σχετικά αβλαβής, έγινε γρήγορα το πιο δημοφιλές αναλγητικό.
Ιστορίες και μοίρα
Μέχρι τη δεκαετία του 1930, πίστευαν ότι η μεγάλη ιατρική ήταν ο καρπός της συλλογικής εργασίας των «ειδικών της Bayer». Αλλά είναι ιστορική δικαιοσύνη ότι η ανακάλυψη του Felix Hoffmann βασίστηκε στο έργο των προκατόχων επιστημόνων - του Γάλλου Τσαρλς Γκέρχαρντκαι ένας Άγγλος Άλντερ Ράιτ. Μετά τη θριαμβευτική ανακάλυψη της ασπιρίνης, ο Χόφμαν εργάστηκε για την Bayer όλη του τη ζωή. Η μοίρα του αφεντικού του, Χάινριχ Ντρέζερ, ήταν πιο θλιβερή.
Δουλεύοντας στη διαδικασία μετατροπής του σαλικυλικού οξέος σε ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ο Hoffmann διεξάγει πειράματα για την ακυλίωση της μορφίνης, με αποτέλεσμα το ναρκωτικό ηρωίνη. Υποτίθεται ότι θα χρησιμοποιηθεί ως ισχυρό αναλγητικό, αλλά οι παρενέργειες της χρήσης ηρωίνης ήταν αμέσως εμφανείς. Παρόλα αυτά, ήταν ο Heinrich Dreser που έγινε ο πρώτος επίσημος εθισμένος στην ηρωίνη, εκλαϊκευτής του νέου ναρκωτικού και το πρώτο του θύμα: πέθανε από καρδιακή ανακοπή το 1924.Ο Arthur Eichengrün κατέληξε σε στρατόπεδο συγκέντρωσης το 1944 και 5 χρόνια αργότερα, πριν πεθάνει, δημοσίευσε ένα άρθρο αφιερωμένο στην 50ή επέτειο της ασπιρίνης, στο οποίο απέδωσε την εφεύρεση της ασπιρίνης στον εαυτό του. Η συζήτηση για το ποιος ακριβώς ήταν ο πραγματικός εφευρέτης της ασπιρίνης δεν υποχώρησε μετά τη δημοσίευση αυτού του άρθρου για πολύ καιρό.
Από ζέστη και πόνο, για την καρδιά και για τα παιδιά
Αρχικά ήταν γνωστή μόνο η αντιπυρετική δράση της ασπιρίνης, αργότερα διαπιστώθηκαν οι αναλγητικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες της. Μετά τον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο, ο γιατρός από την Καλιφόρνια Λόρενς Κρέιβεν ανακάλυψε πειραματικά ότι η ασπιρίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο καρδιακών παθήσεων. Σήμερα, το μεγαλύτερο μέρος της ασπιρίνης χρησιμοποιείται για το σκοπό αυτό - για την πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων.
Το 1952, εμφανίστηκε μια φειδωλή συγκέντρωση παιδικής ασπιρίνης και το 1969, τα δισκία ασπιρίνης συμπεριλήφθηκαν στα κιτ πρώτων βοηθειών των αστροναυτών του Apollo.Η ερευνητική δραστηριότητα γύρω από τις ιδιότητες της ασπιρίνης δεν έχει υποχωρήσει μέχρι στιγμής. Έτσι, σύμφωνα με έρευνα του καθηγητή Peter Rothwell από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, η τακτική λήψη ακετυλοσαλικυλικού οξέος μειώνει τον 20ετή κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη κατά 10%, του καρκίνου του πνεύμονα κατά 30%, του εντέρου κατά 40%, του καρκίνου του οισοφάγου και του λαιμού. κατά 60%..
Σύμφωνα με ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα (ΗΠΑ) και το Πανεπιστήμιο της Οτάβα (Καναδάς), η ασπιρίνη μειώνει επίσης τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος. Εκείνα τα άτομα που έπαιρναν ασπιρίνη για 10 χρόνια είχαν λιγότερες πιθανότητες να πάσχουν από ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και 45% λιγότερες πιθανότητες να πεθάνουν από χρόνια ηπατική νόσο.
Ερευνητές στο Πανεπιστήμιο της Δυτικής Αυστραλίας στο Περθ λένε ότι η ασπιρίνη βοηθά τους ηλικιωμένους να καταπολεμήσουν την κατάθλιψη. Και Ολλανδοί ειδικοί από το Ινστιτούτο Νευροεπιστημών και το Ακαδημαϊκό Ιατρικό Κέντρο διαπίστωσαν ότι η καθημερινή λήψη ασπιρίνης για την πρόληψη καρδιακών παθήσεων είναι γεμάτη με απώλεια όρασης για τους ηλικιωμένους. Ο κίνδυνος αυξάνεται κατά 2 φορές σε σύγκριση με όσους δεν παίρνουν ασπιρίνη. Αλλά το όφελος της ασπιρίνης στην πρόληψη των καρδιακών παθήσεων αναγνωρίζεται ως πιο σημαντικό από τη βλάβη που προκαλεί στα μάτια.
Οδηγίες χρήσης
Μέχρι σήμερα, η ασπιρίνη χρησιμοποιείται ως αντιπυρετικό και αναλγητικό, ως μέσο πρόληψης καρδιακών προσβολών και θρόμβωσης, στη σύνθετη θεραπεία ορισμένων ασθενειών, για παράδειγμα, στη γυναικολογία. Η ασπιρίνη χρησιμοποιείται ευρέως ως θεραπεία για τα συμπτώματα του hangover.
Ασφαλής ημερήσια δόση ασπιρίνης: 4 g την ημέρα. Μπορείτε να πάρετε το φάρμακο μόνο μετά το φαγητό και να το πιείτε με επαρκή ποσότητα νερού.
Όμως η ασπιρίνη δεν πρέπει ποτέ να χρησιμοποιείται ανεξέλεγκτα και χωρίς συνταγή γιατρού. Η υπερδοσολογία οδηγεί σε σοβαρές παθολογίες των νεφρών, του εγκεφάλου, των πνευμόνων και του ήπατος, τα πρώτα συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι εφίδρωση, εμβοές και απώλεια ακοής, οίδημα, δέρμα και άλλες αλλεργικές αντιδράσεις. Η καθημερινή πρόσληψη ασπιρίνης μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερική ή ακόμα και εγκεφαλική αιμορραγία.
Ασπιρίνη(ακετυλοσαλικυλικό οξύ) είναι ένα σαλικυλικό παρασκεύασμα που χρησιμοποιείται συχνά ως αναλγητικό για την ανακούφιση μικροπόνων και πόνων, ως αντιπυρετικό για τη μείωση του πυρετού και ως αντιφλεγμονώδες φάρμακο. Η ασπιρίνη έχει επίσης αντιαιμοπεταλιακή δράση αναστέλλοντας την παραγωγή θρομβοξάνης, η οποία δεσμεύει τα μόρια των αιμοπεταλίων μεταξύ τους υπό κανονικές συνθήκες για να επιδιορθώσει τα κατεστραμμένα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων. Δεδομένου ότι το έμπλαστρο αιμοπεταλίων μπορεί να γίνει πολύ μεγάλο και επίσης να εμποδίσει τη ροή του αίματος, τόσο τοπικά όσο και κατάντη, η ασπιρίνη χρησιμοποιείται επίσης για μεγάλο χρονικό διάστημα σε χαμηλή δόση για την πρόληψη καρδιακών προσβολών, εγκεφαλικών και θρόμβων αίματος σε άτομα της ομάδας. υψηλός κίνδυνος αίματος θρόμβους. Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι η χαμηλή δόση ασπιρίνης μπορεί να χορηγηθεί αμέσως μετά από καρδιακή προσβολή για να μειωθεί ο κίνδυνος θανάτου του καρδιακού ιστού ή υποτροπιάζοντος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Επιπλέον, μπορεί να είναι αποτελεσματικό στην πρόληψη ορισμένων τύπων καρκίνου, ιδιαίτερα του καρκίνου του ορθού.
... χρησιμοποιείται ως μη εθιστική εναλλακτική λύση στα ναρκωτικά. Μεταξύ των πιο γνωστών μελών αυτής της κατηγορίας φαρμάκων είναι η ιβουπροφαίνη και η ναπροξένη, τα οποία διατίθενται χωρίς ιατρική συνταγή στις περισσότερες χώρες. Η παρακεταμόλη (ακεταμινοφένη) γενικά δεν θεωρείται ΜΣΑΦ επειδή...Οι κύριες παρενέργειες της ασπιρίνης είναι γαστρεντερικά έλκη, αιμορραγία στομάχου και εμβοές, ειδικά σε υψηλές δόσεις. Για παιδιά και εφήβους, δεν συνιστάται σε περίπτωση συμπτωμάτων που μοιάζουν με γρίπη ή ιογενών ασθενειών λόγω της απειλής του συνδρόμου Reye.
Η ασπιρίνη ανήκει σε μια ομάδα φαρμάκων που ονομάζονται μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), αλλά διαφέρει από τα περισσότερα ΜΣΑΦ ως προς τον μηχανισμό δράσης της. Αν και αυτό και άλλα φάρμακα με παρόμοια δομή ονομάζονται σαλικυλικά, έχουν παρόμοια αποτελέσματα με άλλα ΜΣΑΦ (αντιπυρετικά, αντιφλεγμονώδη, αναλγητικά) και αναστέλλουν το ίδιο ένζυμο κυκλοοξυγενάσης (COX), η ασπιρίνη (εκτός από άλλα σαλικυλικά) το κάνει αυτό με μη αναστρέψιμο τρόπο. και, σε αντίθεση με άλλα, επηρεάζει περισσότερο την παραλλαγή COX-1 από την παραλλαγή COX-2 του ενζύμου.
Το δραστικό συστατικό ασπιρίνη ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά από το φλοιό ιτιάς το 1763 από τον Edward Stone του Wadham College του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης. Ανακάλυψε το σαλικυλικό οξύ, τον ενεργό μεταβολίτη της ασπιρίνης. Η ασπιρίνη συντέθηκε για πρώτη φορά το 1897 από τον χημικό Felix Hoffmann με τη γερμανική εταιρεία Bayer. Η ασπιρίνη είναι ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα στον κόσμο, με περίπου 40.000 τόνους να καταναλώνονται κάθε χρόνο. Σε χώρες όπου η ασπιρίνη είναι σήμα κατατεθέν που ανήκει στην Bayer, ο γενικός όρος είναι ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA). Περιλαμβάνεται στον Κατάλογο Βασικών Φαρμάκων του ΠΟΥ, μια λίστα με τα πιο σημαντικά φάρμακα που χρειάζονται σε ένα βασικό σύστημα υγειονομικής περίθαλψης.
Η ασπιρίνη φαίνεται να παρέχει ελάχιστα οφέλη σε άτομα με μειωμένο κίνδυνο καρδιακής προσβολής ή εγκεφαλικού, όπως εκείνα που δεν έχουν ιστορικό ή προϋπάρχουσες παθήσεις. Αυτό ονομάζεται πρωτογενής πρόληψη. Ορισμένες μελέτες το συνιστούν κατά περίπτωση, ενώ άλλες υποδεικνύουν ότι οι κίνδυνοι άλλων συμβάντων, όπως η γαστρεντερική αιμορραγία, ήταν αρκετά σημαντικοί ώστε να υπερτερούν των πιθανών οφελών και συνέστησαν να μην χρησιμοποιείτε ασπιρίνη εξ ολοκλήρου για πρωτογενή πρόληψη.
Η χρήση ενός παράγοντα για προφύλαξη περιπλέκεται από το φαινόμενο της αντίστασης στην ασπιρίνη. Για ασθενείς με αντίσταση, η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου μειώνεται, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού. Ορισμένοι συγγραφείς έχουν προτείνει θεραπευτικά σχήματα για τον εντοπισμό ασθενών που είναι ανθεκτικοί στην ασπιρίνη ή άλλα αντιθρομβωτικά φάρμακα (π.χ. κλοπιδογρέλη).
Η ασπιρίνη έχει επίσης προταθεί ως συστατικό σε ένα πολυπαρασκεύασμα για την πρόληψη ασθενειών του καρδιαγγειακού συστήματος.
Μετεγχειρητική περίοδος
Ο Οργανισμός για την Έρευνα Υγείας και τις Κατευθυντήριες Γραμμές Ποιότητας των ΗΠΑ συνιστά τη λήψη ασπιρίνης επ' αόριστον μετά από διαδερμικές στεφανιαίες παρεμβάσεις (PCI), όπως η τοποθέτηση στεντ στεφανιαίας αρτηρίας. Συχνά χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με έναν αναστολέα υποδοχέα ADP όπως η κλοπιδογρέλη, η πρασουγρέλη ή η τικαγρελόρη για την πρόληψη θρόμβων αίματος. Αυτό ονομάζεται διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (DAPT). Οι κατευθυντήριες γραμμές των ΗΠΑ και της Ευρωπαϊκής Ένωσης είναι κάπως αντίθετες με το χρονοδιάγραμμα και τις ενδείξεις για τη συνέχιση αυτής της συνδυαστικής θεραπείας μετεγχειρητικά. Οι κατευθυντήριες γραμμές των ΗΠΑ συνιστούν το DAPT για τουλάχιστον 12 μήνες μετά την εισαγωγή ενός στεντ με έκλουση φαρμάκου, ενώ οι κατευθυντήριες γραμμές της ΕΕ το συνιστούν για 6-12 μήνες. Ωστόσο, συμφωνούν ότι η ασπιρίνη μπορεί να συνεχιστεί επ' αόριστον μετά την ολοκλήρωση του DAPT.
Πρόληψη του καρκίνου
Υπερδοσολογία ασπιρίνης
Γίνεται διάκριση μεταξύ οξείας και χρόνιας υπερδοσολογίας ασπιρίνης. Μιλώντας για οξεία δηλητηρίαση, σημαίνει ότι λήφθηκε μία μεγάλη δόση. Στην περίπτωση της χρόνιας δηλητηρίασης, μιλάμε για λήψη δόσεων υψηλότερες από το συνηθισμένο για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα. Η θνησιμότητα σε οξεία υπερδοσολογία είναι 2%. Η χρόνια υπερδοσολογία είναι πιο συχνά θανατηφόρα, με ποσοστό θνησιμότητας 25%. Στα παιδιά, η χρόνια υπερδοσολογία μπορεί να είναι ιδιαίτερα σοβαρή. Η τοξικότητα αντιμετωπίζεται μέσω μιας σειράς πιθανών θεραπειών, συμπεριλαμβανομένου του ενεργού άνθρακα, της ενδοφλέβιας δεξτρόζης και φυσιολογικού ορού, του διττανθρακικού νατρίου και της αιμοκάθαρσης. Η διάγνωση της δηλητηρίασης συνήθως περιλαμβάνει τη μέτρηση του σαλικυλικού πλάσματος, του ενεργού μεταβολίτη της ασπιρίνης, με αυτοματοποιημένες φασματοφωτομετρικές μεθόδους. Επίπεδα σαλικυλικού πλάσματος στο γενικό εύρος των 30-100 mg/l μετά από συνήθεις θεραπευτικές δόσεις, 50-300 mg/l σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις και 700-1400 mg/l μετά από οξεία υπερδοσολογία. Το σαλικυλικό παράγεται επίσης ως αποτέλεσμα της έκθεσης σε υποσαλικυλικό βισμούθιο, σαλικυλικό μεθυλεστέρα και σαλικυλικό νάτριο.
Αλληλεπίδραση ασπιρίνης
Η ασπιρίνη είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρά με άλλα φάρμακα. Για παράδειγμα, η ακεταζολαμίδη και το χλωριούχο αμμώνιο είναι γνωστό ότι ενισχύουν τη δηλητηριώδη δράση των σαλικυλικών και το αλκοόλ επίσης αυξάνει τη γαστρεντερική αιμορραγία που προκαλείται από αυτούς τους τύπους φαρμάκων. Η ασπιρίνη είναι γνωστό ότι εκτοπίζει έναν αριθμό φαρμάκων από θέσεις δέσμευσης πρωτεϊνών στο αίμα, συμπεριλαμβανομένων των αντιδιαβητικών φαρμάκων τολβουταμίδη και χλωροπροπαμίδη, βαρφαρίνη, μεθοτρεξάτη, φαινυτοΐνη, προβενεσίδη, βαλπροϊκό οξύ (καθώς επίσης παρεμποδίζει τη βήτα-οξείδωση, ένα σημαντικό μέρος του μεταβολισμό του βαλπροϊκού), και άλλα ΜΣΑΦ. Τα κορτικοστεροειδή μπορεί επίσης να μειώσουν τη συγκέντρωση της ασπιρίνης. Η ιβουπροφαίνη μπορεί να αναιρέσει τις αντιαιμοπεταλιακές της επιδράσεις που χρησιμοποιούνται για την καρδιοπροστασία και την πρόληψη του εγκεφαλικού. Η φαρμακολογική δραστηριότητα της σπιρονολακτόνης μπορεί να μειωθεί με τη χορήγηση ασπιρίνης και είναι γνωστό ότι ανταγωνίζεται την πενικιλλίνη G για την έκκριση των νεφρικών σωληναριών. Επιπλέον, μπορεί να αναστείλει την απορρόφηση της βιταμίνης C.
Χημικές ιδιότητες
Η ασπιρίνη αποσυντίθεται ταχέως σε διαλύματα οξικού ή οξικού αμμωνίου, κιτρικών αλάτων, ανθρακικών αλάτων ή υδροξειδίων μετάλλων αλκαλίων. Είναι σταθερό στον ξηρό αέρα, αλλά σταδιακά υδρολύεται σε επαφή με την υγρασία σε οξικό και σαλικυλικό οξύ. Σε ένα διάλυμα με αλκάλια, η υδρόλυση προχωρά γρήγορα και τα σχηματιζόμενα διαφανή διαλύματα μπορεί να αποτελούνται εξ ολοκλήρου από οξικό και σαλικυλικό.
Φυσικές ιδιότητες
Η ασπιρίνη, ένα ακετυλικό παράγωγο του σαλικυλικού οξέος, είναι μια κρυσταλλική, ελαφρώς όξινη λευκή ουσία με σημείο τήξης 136°C, σημείο βρασμού 140°C. Η σταθερά διάστασης οξέος (pKa) είναι 3,5 στους 25°C.
Σύνθεση
Η σύνθεση της ασπιρίνης ταξινομείται ως αντίδραση εστεροποίησης. Το σαλικυλικό οξύ υποβάλλεται σε επεξεργασία με οξικό ανυδρίτη, ένα παράγωγο οξέος, με αποτέλεσμα μια χημική αντίδραση στην οποία η υδροξυλική ομάδα του σαλικυλικού οξέος μετατρέπεται σε μια εστερική ομάδα (R-OH → R-OCOCH3). Αυτή η αντίδραση παράγει ασπιρίνη και οξικό οξύ, το οποίο θεωρείται υποπροϊόν αυτής της διαδικασίας. Το θειικό οξύ (και μερικές φορές το φωσφορικό οξύ) χρησιμοποιείται σχεδόν πάντα σε μικρές ποσότητες ως καταλύτης. Κατά κανόνα, αυτή η μέθοδος χρησιμοποιείται σε εκπαιδευτικά εργαστήρια μαθητών.
Τα παρασκευάσματα που περιέχουν υψηλές συγκεντρώσεις ασπιρίνης συχνά μυρίζουν ξύδι, επειδή μπορεί να αποσυντεθεί με υδρόλυση σε συνθήκες υγρασίας, οδηγώντας στο σχηματισμό σαλικυλικού και οξικού οξέος.
Πολυμορφισμός
Στην ανάπτυξη φαρμακευτικών συστατικών, ο πολυμορφισμός παίζει σημαντικό ρόλο, δηλαδή η ικανότητα μιας ουσίας να σχηματίζει πολλές κρυσταλλικές δομές. Πολλά φάρμακα λαμβάνουν ρυθμιστική έγκριση μόνο για μία κρυσταλλική μορφή ή πολύμορφο. Για πολύ καιρό, ήταν γνωστή μόνο μια κρυσταλλική δομή της ασπιρίνης. Από το 1960, υπάρχουν υποψίες ότι μπορεί να έχει μια δεύτερη κρυσταλλική μορφή. Το άπιαστο δεύτερο πολύμορφο ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά από τους Vishweshwar et al., το 2005, και οι λεπτές δομικές λεπτομέρειες αναγνωρίστηκαν από τους Bond et al. Μετά από προσπάθεια συνκρυστάλλωσης ασπιρίνης και λεβετιρακετάμης από ζεστό ακετονιτρίλιο, ανακαλύφθηκε ένας νέος τύπος κρυστάλλου. Η Μορφή II είναι η μόνη σταθερή στους 100 Κ και αλλάζει σε μορφή Ι σε θερμοκρασία περιβάλλοντος. Τα δύο σαλικυλικά μόρια σε μονοσήμαντη Μορφή Ι σχηματίζουν κεντροσυμμετρικά διμερή μέσω ακετυλομάδων με (όξινο) μεθυλικό πρωτόνιο προς δεσμούς υδρογόνου καρβονυλίου και κάθε σαλικυλικό μόριο στην πρόσφατα αξιούμενη Μορφή II σχηματίζει τους ίδιους δεσμούς υδρογόνου με δύο γειτονικά μόρια αντί για ένα. Όσον αφορά τους δεσμούς υδρογόνου που σχηματίζονται από τις ομάδες καρβοξυλικού οξέος, και τα δύο πολύμορφα σχηματίζουν τις ίδιες διμερείς δομές.
Ο μηχανισμός δράσης της ασπιρίνης
Το 1971, ο D.R. Ο Wayne, ένας Βρετανός φαρμακολόγος που αργότερα εργάστηκε στο Royal College of Surgeons στο Λονδίνο, διαπίστωσε ότι η ασπιρίνη καταστέλλει την παραγωγή προσταγλανδινών και θρομβοξανών. Για την ανακάλυψη αυτή του απονεμήθηκε το Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής το 1982 μαζί με τον S.K. Bergstrom και B.I. Σάμουελσον. Το 1984 έγινε εργένης ιππότης.
Αναστολή προσταγλανδινών και θρομβοξανών
Η ικανότητα της ασπιρίνης να αναστέλλει την παραγωγή προσταγλανδινών και θρομβοξανών οφείλεται στην μη αναστρέψιμη αδρανοποίηση του ενζύμου κυκλοοξυγενάσης (COX, επίσημα γνωστό ως συνθάση ενδοϋπεροξειδίου της προσταγλανδίνης, PTGS) που απαιτείται για τη σύνθεση προσταγλανδίνης και θρομβοξάνης. Η ασπιρίνη δρα ως παράγοντας ακυλίωσης όπου η ακετυλομάδα είναι ομοιοπολικά συνδεδεμένη με ένα υπόλειμμα σερίνης στην ενεργό θέση του ενζύμου PTGS. Αυτό το κάνει διαφορετικό από άλλα ΜΣΑΦ (π.χ. δικλοφενάκη και ιβουπροφαίνη) που είναι αναστρέψιμοι αναστολείς.
Χαμηλές δόσεις του φαρμάκου εμποδίζουν μη αναστρέψιμα το σχηματισμό θρομβοξάνης Α2 στα αιμοπετάλια, παράγοντας ανασταλτική δράση στη συσσώρευση αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια ζωής των προσβεβλημένων αιμοπεταλίων (8-9 ημέρες). Αυτή η αντιθρομβωτική ιδιότητα καθιστά την ασπιρίνη χρήσιμη για τη μείωση της συχνότητας των καρδιακών προσβολών. Μια δόση 40 mg την ημέρα είναι ικανή να αναστείλει το μεγαλύτερο μέρος της μέγιστης απελευθέρωσης της θρομβοξάνης Α2, η οποία προκαλείται έντονα, ενώ η σύνθεση της προσταγλανδίνης Ι2 φαίνεται να επηρεάζεται ελαφρώς. Ωστόσο, για να επιτευχθεί περαιτέρω αναστολή, οι δόσεις της ασπιρίνης πρέπει να είναι υψηλότερες.
Οι προσταγλανδίνες, τοπικές ορμόνες που παράγονται στο σώμα, έχουν μια ποικιλία επιδράσεων, όπως η μετάδοση πληροφοριών πόνου στον εγκέφαλο, η ρύθμιση του υποθαλαμικού θερμοστάτη και η φλεγμονή. Οι θρομβοξάνες είναι υπεύθυνες για τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, τα οποία σχηματίζουν θρόμβους αίματος. Οι καρδιακές προσβολές προκαλούνται κυρίως από θρόμβους αίματος και η χαμηλή δόση ασπιρίνης θεωρείται αποτελεσματική ιατρική παρέμβαση για το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Μια ανεπιθύμητη παρενέργεια της αντιθρομβωτικής δράσης του φαρμάκου είναι ότι μπορεί να προκαλέσει υπερβολική αιμορραγία.
Αναστολή COX-1 και COX-2
Υπάρχουν τουλάχιστον δύο διαφορετικοί τύποι κυκλοοξυγενάσης: COX-1 και COX-2. Η δράση της ασπιρίνης στοχεύει στην μη αναστρέψιμη αναστολή της COX-1 και σε μια αλλαγή στην ενζυματική δραστηριότητα της COX-2. Κανονικά, το COX-2 παράγει προστανοειδή, τα περισσότερα από τα οποία είναι προφλεγμονώδη. Το τροποποιημένο με ασπιρίνη PTGS2 παράγει λιποξίνες, οι περισσότερες από τις οποίες είναι αντιφλεγμονώδεις. Νέα ΜΣΑΦ φάρμακα, αναστολείς COX-2 (coxibs), έχουν αναπτυχθεί για την αναστολή μόνο του PTGS2, προκειμένου να μειωθεί η συχνότητα εμφάνισης γαστρεντερικών παρενεργειών.
Ωστόσο, ορισμένοι νεότεροι αναστολείς COX-2, όπως η ροφεκοξίμπη (Vioxx), αποσύρθηκαν πρόσφατα αφού προέκυψαν στοιχεία ότι οι αναστολείς PTGS2 αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής και εγκεφαλικού. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα που καλύπτουν μικροαγγεία στο σώμα πιστεύεται ότι εκκρίνουν PTGS2 και, μέσω εκλεκτικής αναστολής του PTGS2, η παραγωγή προσταγλανδίνης (ιδιαίτερα PGI2, προστακυκλίνης) καταστέλλεται σε σχέση με τα επίπεδα θρομβοξάνης, καθώς το PTGS1 παραμένει ανέπαφο στα αιμοπετάλια. Έτσι, η προστατευτική αντιπηκτική δράση της PGI2 αφαιρείται, αυξάνοντας τον κίνδυνο θρόμβου και σχετικών καρδιακών προσβολών και άλλων κυκλοφορικών προβλημάτων. Επειδή τα αιμοπετάλια στερούνται DNA, δεν είναι σε θέση να συνθέσουν νέα PTGS, καθώς η ασπιρίνη αναστέλλει μη αναστρέψιμα το ένζυμο, μια σημαντική διαφορά από τους αναστρέψιμους αναστολείς.
Πρόσθετοι μηχανισμοί
Η ασπιρίνη έχει αποδειχθεί ότι έχει τουλάχιστον τρεις επιπλέον οδούς δράσης. Αποσυνδέει την οξειδωτική φωσφορυλίωση στα μιτοχόνδρια του χόνδρου (και του ήπατος) διαχέοντας από το εσωτερικό της μεμβράνης ως φορέας πρωτονίων πίσω στη μιτοχονδριακή μήτρα, όπου ιονίζεται για άλλη μια φορά για να απελευθερώσει πρωτόνια. Εν συντομία, η ασπιρίνη ρυθμίζει και μεταφέρει πρωτόνια. Όταν χορηγείται σε υψηλές δόσεις, μπορεί στην πραγματικότητα να προκαλέσει πυρετό λόγω της θερμότητας που παράγεται από την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων, σε αντίθεση με την αντιπυρετική του δράση που παρατηρείται σε χαμηλότερες δόσεις. Επιπλέον, η ασπιρίνη προκαλεί το σχηματισμό ριζών ΝΟ στον οργανισμό, οι οποίες στα ποντίκια είχαν έναν ανεξάρτητο μηχανισμό μείωσης της φλεγμονής. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της προσκόλλησης των λευκοκυττάρων, ένα σημαντικό βήμα στην ανοσολογική απόκριση στις λοιμώξεις. Επί του παρόντος, ωστόσο, δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι η ασπιρίνη βοηθά στην καταπολέμηση των λοιμώξεων. Πιο πρόσφατα δεδομένα υποδηλώνουν επίσης ότι το σαλικυλικό οξύ και τα παράγωγά του ρυθμίζουν τη μεταγωγή σήματος μέσω του NF-kB. Το NF-kB, ένα σύμπλεγμα μεταγραφικών παραγόντων, παίζει κεντρικό ρόλο σε πολλές βιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής.
Η ασπιρίνη διασπάται εύκολα στον οργανισμό σε σαλικυλικό οξύ, το οποίο έχει από μόνο του αντιφλεγμονώδη, αντιπυρετική και αναλγητική δράση. Το 2012, το σαλικυλικό οξύ βρέθηκε να ενεργοποιεί την ενεργοποιημένη από AMP πρωτεϊνική κινάση και αυτό προτάθηκε ως πιθανή εξήγηση για ορισμένες από τις επιδράσεις τόσο του σαλικυλικού οξέος όσο και της ασπιρίνης. Το ακετυλικό μέρος του μορίου του φαρμάκου δεν στερείται των δικών του σκοπών. Η ακετυλίωση των κυτταρικών πρωτεϊνών είναι ένα καλά καθιερωμένο φαινόμενο στη ρύθμιση της πρωτεϊνικής λειτουργίας στο μετα-μεταφραστικό επίπεδο. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η ασπιρίνη είναι σε θέση να ακετυλιώνει πολλούς άλλους στόχους εκτός από τα ισοένζυμα COX. Αυτές οι αντιδράσεις ακετυλίωσης μπορεί να εξηγήσουν τις πολλές μέχρι τώρα ανεξήγητες επιδράσεις της.
Δράση υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων
Όπως και άλλα φάρμακα που επηρεάζουν τη σύνθεση προσταγλανδινών, η ασπιρίνη έχει μια βαθιά επίδραση στην υπόφυση, η οποία επηρεάζει έμμεσα μια σειρά από άλλες ορμόνες και φυσιολογικές λειτουργίες. Παρατηρήθηκαν άμεσα επιδράσεις στην αυξητική ορμόνη, την προλακτίνη και την TSH (με αντίστοιχες επιδράσεις στις Τ3 και Τ4). Η ασπιρίνη μειώνει τις επιδράσεις της βαζοπρεσσίνης και αυξάνει τις επιδράσεις της ναλοξόνης στην έκκριση ACTH και κορτιζόλης στον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA), που πιθανώς συμβαίνει μέσω της αλληλεπίδρασης με ενδογενείς προσταγλανδίνες και του ρόλου τους στη ρύθμιση του άξονα FPA.
Φαρμακοκινητική της ασπιρίνης
Το σαλικυλικό οξύ είναι ένα ασθενές οξύ και πολύ λίγο ιονίζεται στο στομάχι μετά από χορήγηση από το στόμα. Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ είναι ελάχιστα διαλυτό στις όξινες συνθήκες του στομάχου, γεγονός που μπορεί να καθυστερήσει την απορρόφηση μεγάλων δόσεων για 8-24 ώρες. Η αύξηση του pH και η μεγαλύτερη επιφάνεια του λεπτού εντέρου προκαλεί ταχύτερη απορρόφηση της ασπιρίνης σε αυτό, η οποία με τη σειρά της επιτρέπει τη διάλυση περισσότερου σαλικυλικού. Λόγω αυτού του προβλήματος διαλυτότητας, ωστόσο, απορροφάται πολύ πιο αργά σε υπερδοσολογία και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να συνεχίσουν να αυξάνονται για έως και 24 ώρες μετά την κατάποση.
Περίπου το 50-80% του σαλικυλικού οξέος στο αίμα συνδέεται με την πρωτεΐνη λευκωματίνης, ενώ το υπόλοιπο παραμένει σε ενεργή, ιονισμένη κατάσταση. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Ο κορεσμός των θέσεων δέσμευσης έχει ως αποτέλεσμα περισσότερο ελεύθερο σαλικυλικό και αυξημένη τοξικότητα. Ο όγκος κατανομής είναι 0,1-0,2 l / g. Λόγω της οξέωσης, ο όγκος κατανομής αυξάνεται λόγω της αυξημένης διείσδυσης των σαλικυλικών στους ιστούς.
Έως και 80% των θεραπευτικών δόσεων σαλικυλικού οξέος μεταβολίζονται στο ήπαρ. Ο συνδυασμός με τη γλυκίνη σχηματίζει σαλικυλουρικό οξύ και με το γλυκουρονικό οξύ σχηματίζει σαλικυλικό ακύλιο και φαινολικό γλυκουρονίδιο. Αυτές οι μεταβολικές οδοί έχουν περιορισμένες μόνο δυνατότητες. Το σαλικυλικό οξύ υδροξυλιώνεται επίσης σε γεντισικό οξύ σε μικρές ποσότητες. Σε υψηλές δόσεις σαλικυλικού, η κινητική αλλάζει από την πρώτη τάξη στη μηδενική τάξη, καθώς τα μεταβολικά μονοπάτια γίνονται κορεσμένα και η νεφρική απέκκριση γίνεται όλο και πιο σημαντική.
Τα σαλικυλικά απεκκρίνονται από τον οργανισμό κυρίως από τα νεφρά με τη μορφή σαλικυλουρικού οξέος (75%), ελεύθερου σαλικυλικού οξέος (10%), σαλικυλικής φαινόλης (10%) και ακυλογλυκουρονιδίων (5%), γεντισικού οξέος (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
Ιστορία της ασπιρίνης
Τα φυτικά εκχυλίσματα, συμπεριλαμβανομένου του φλοιού ιτιάς και της σπιρέας, των οποίων το δραστικό συστατικό είναι το σαλικυλικό οξύ, είναι γνωστά από την αρχαιότητα ότι βοηθούν στην ανακούφιση από πονοκεφάλους, πόνους και πυρετούς. Ο πατέρας της σύγχρονης ιατρικής, ο Ιπποκράτης (περίπου 460-377 π.Χ.) άφησε ιστορικά αρχεία που περιγράφουν τη χρήση μιας σκόνης από φλοιό και φύλλα ιτιάς για να βοηθήσει με αυτά τα συμπτώματα.
Ο Γάλλος χημικός Charles Frederic Gerhardt ήταν ο πρώτος που παρήγαγε ακετυλοσαλικυλικό οξύ το 1853. Κατά τη διάρκεια της εργασίας του σχετικά με τη σύνθεση και τις ιδιότητες διάφορων ανυδριδίων οξέων, ανέμιξε ακετυλοχλωρίδιο με το άλας νατρίου του σαλικυλικού οξέος (σαλικυλικό νάτριο). Ακολούθησε μια βίαιη αντίδραση και το τήγμα που προέκυψε σύντομα στερεοποιήθηκε. Δεδομένου ότι η δομική θεωρία δεν υπήρχε εκείνη την εποχή, ο Gerhardt ονόμασε την ένωση που έλαβε «σαλικυλοοξικός ανυδρίτης». Αυτό το παρασκεύασμα ασπιρίνης ήταν μια από τις πολλές αντιδράσεις Gerhardt που πραγματοποιήθηκαν για τις συνομιλίες του για τους ανυδρίτες, τις οποίες δεν συνέχισε.
Έξι χρόνια αργότερα, το 1859, ο Von Hilm έλαβε αναλυτικά καθαρό ακετυλοσαλικυλικό οξύ (το οποίο ονόμασε ακετυλιωμένο σαλικυλικό οξύ) αντιδρώντας σαλικυλικό οξύ και ακετυλοχλωρίδιο. Το 1869, οι Schroeder, Prinzhorn και Kraut επανέλαβαν τη σύνθεση του Gerhardt (από σαλικυλικό νάτριο) και του Von Gthlm (από το σαλικυλικό οξύ) και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι και οι δύο αντιδράσεις δίνουν την ίδια ένωση, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Ήταν οι πρώτοι που του απέδωσαν τη σωστή δομή με μια ακετυλ ομάδα συνδεδεμένη με ένα φαινολικό οξυγόνο.
Το 1897, χημικοί που εργάζονταν στην Bayer AG παρήγαγαν μια συνθετικά τροποποιημένη εκδοχή σαλικίνης, που προερχόταν από ένα είδος λιβαδιού Filipendula ulmaria(meadowsweet), που προκαλούσε λιγότερη δυσπεψία από το καθαρό σαλικυλικό οξύ. Η ταυτότητα του κύριου χημικού σε αυτό το έργο είναι θέμα διαμάχης. Η Bayer ισχυρίζεται ότι το έργο έγινε από τον Felix Hoffmann, αλλά ο Εβραίος χημικός Arthur Eichengrun ισχυρίστηκε αργότερα ότι ήταν ο κύριος ερευνητής και τα αρχεία των συνεισφορών του καταστράφηκαν υπό το ναζιστικό καθεστώς. Το νέο φάρμακο, επίσημα ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ονομάστηκε ασπιρίνη από την Bayer AG από την παλιά βοτανική ονομασία για το meadowsweet, Spiraea ulmaria. Μέχρι το 1899 η Bayer το πουλούσε σε όλο τον κόσμο. Το όνομα "ασπιρίνη" προέρχεται από το "acetyl" και το "Spirsäure", το παλιό γερμανικό όνομα για το σαλικυλικό οξύ. Η ασπιρίνη αυξήθηκε σε δημοτικότητα το πρώτο μισό του 20ού αιώνα λόγω της αντιληπτής αποτελεσματικότητάς της στον απόηχο της πανδημίας της ισπανικής γρίπης του 1918. Ωστόσο, πρόσφατη έρευνα δείχνει ότι το υψηλό ποσοστό θνησιμότητας από τη γρίπη του 1918 οφειλόταν εν μέρει στην ασπιρίνη, αν και αυτό είναι πολύ αμφιλεγόμενο και δεν είναι ευρέως αποδεκτό. Η κερδοφορία της ασπιρίνης οδήγησε σε έντονο ανταγωνισμό και εξάπλωση των εμπορικών σημάτων και προϊόντων ασπιρίνης, ειδικά μετά τη λήξη του αμερικανικού διπλώματος ευρεσιτεχνίας της Bayer το 1917.
Η δημοτικότητα της ασπιρίνης μειώθηκε μετά την κυκλοφορία στην αγορά το 1956 της παρακεταμόλης (ακεταμινοφένη) και το 1969 της ιβουπροφαίνης. Στις δεκαετίες του 1960 και του 1970, ο John Wayne και άλλοι ανακάλυψαν τον υποκείμενο μηχανισμό δράσης της ασπιρίνης και κλινικές δοκιμές και άλλες μελέτες από τη δεκαετία του 1960 έως τη δεκαετία του 1980. καθιέρωσε την αποτελεσματικότητα της ασπιρίνης ως παράγοντα κατά της πήξης που μειώνει τον κίνδυνο διαταραχών πήξης. Οι πωλήσεις ασπιρίνης αυξήθηκαν σημαντικά τις τελευταίες δεκαετίες του 20ου αιώνα και παραμένουν ισχυρές τον 21ο αιώνα λόγω της ευρείας χρήσης της ως προληπτικής θεραπείας για καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικά.
Εμπορικό σήμα
Ως μέρος των πολεμικών αποζημιώσεων που καθορίστηκαν στη Συνθήκη των Βερσαλλιών του 1919 μετά την παράδοση της Γερμανίας μετά τον Α' Παγκόσμιο Πόλεμο, η ασπιρίνη (μαζί με την ηρωίνη) έχασε το καθεστώς κατατεθέν σήμα κατατεθέν στη Γαλλία, τη Ρωσία, τη Βρετανία και τις Ηνωμένες Πολιτείες, όπου έγινε γενική ονομασία . Σήμερα, η ασπιρίνη είναι η γενική ονομασία στην Αυστραλία, τη Γαλλία, την Ινδία, την Ιρλανδία, τη Νέα Ζηλανδία, το Πακιστάν, την Τζαμάικα, την Κολομβία, τις Φιλιππίνες, τη Νότια Αφρική, το Ηνωμένο Βασίλειο και τις ΗΠΑ. Η ασπιρίνη, με κεφαλαίο "Α", παραμένει σήμα κατατεθέν της Bayer στη Γερμανία, στον Καναδά, στο Μεξικό και σε περισσότερες από 80 άλλες χώρες όπου το εμπορικό σήμα ανήκει στην Bayer, χρησιμοποιώντας ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε όλες τις αγορές, αλλά χρησιμοποιώντας διαφορετικές συσκευασίες και φυσικές πτυχές για καθεμία .
Κτηνιατρική χρήση ασπιρίνης
Η ασπιρίνη μερικές φορές χρησιμοποιείται για ανακούφιση από τον πόνο ή ως αντιπηκτικό στην κτηνιατρική, κυρίως σε σκύλους και μερικές φορές σε άλογα, αν και τείνουν να χρησιμοποιούνται νεότερα φάρμακα με λιγότερες παρενέργειες.
Τόσο οι σκύλοι όσο και τα άλογα είναι ευαίσθητα στις γαστρεντερικές παρενέργειες που σχετίζονται με τα σαλικυλικά, αλλά είναι μια βολική θεραπεία για την αρθρίτιδα σε ηλικιωμένους σκύλους και είναι κάπως καθησυχαστική σε περιπτώσεις λαμινίτιδας σε άλογα. Συνήθως δεν χρησιμοποιείται πλέον για περιπτώσεις λαμινίτιδας, καθώς μπορεί να είναι αντιπαραγωγικό για θεραπεία.
Η ασπιρίνη πρέπει να χρησιμοποιείται σε ζώα μόνο υπό την άμεση επίβλεψη κτηνιάτρου. Συγκεκριμένα, οι γάτες δεν έχουν τα συζεύγματα γλυκουρονιδίου που βοηθούν στην απέκκριση της ασπιρίνης, καθιστώντας ακόμη και τις χαμηλές δόσεις δυνητικά τοξικές.
Η ηρωίνη και η ασπιρίνη έχουν τον ίδιο δημιουργό;
Φρίντριχ Μπάγερ
Ο Φρίντριχ Μπάγερ γεννήθηκε το 1825. Ήταν ο μόνος γιος σε μια οικογένεια με έξι παιδιά. Ο πατέρας του ήταν υφαντουργός και βαφείο και η Bayer ακολούθησε τα βήματά του. Το 1848, άνοιξε τη δική του επιχείρηση βαφής, η οποία έγινε γρήγορα επιτυχημένη. Στο παρελθόν, όλες οι βαφές παρασκευάζονταν από οργανικά υλικά, αλλά το 1856 ανακαλύφθηκαν βαφές που μπορούσαν να κατασκευαστούν από παράγωγα λιθανθρακόπισσας, πυροδοτώντας μια επανάσταση στην κλωστοϋφαντουργία. 
Οι Bayer και Friedrich Wescott (αρχι ζωγράφος) είδαν τις μεγάλες δυνατότητες για την ανάπτυξη αυτής της κατεύθυνσης και το 1863 δημιούργησαν τη δική τους εταιρεία για την παραγωγή χρωμάτων «Friedrich Bayer et Compagnie».
Ασπιρίνη Χόφμαν.
Ο Bayer πέθανε στις 6 Μαΐου 1880, όταν η εταιρεία του ήταν ακόμα στην επιχείρηση βαφής υφασμάτων. Η εταιρεία συνέχισε να προσλαμβάνει χημικούς για να βρει καινοτόμα 
χρώματα και προϊόντα, και το 1897 η τύχη χαμογέλασε σε έναν από τους χημικούς. Το όνομά του ήταν Φέλιξ Χόφμαν.
Ο επίμονος χημικός έψαχνε να βρει θεραπεία για τους ρευματισμούς του πατέρα του. Και ως αποτέλεσμα πειραμάτων με ένα περιττό προϊόν ενός από τα συστατικά του χρώματος, μπόρεσε να συνθέσει χημικά μια σταθερή μορφή σκόνης σαλικυλικού οξέος.
Η ένωση έχει γίνει το δραστικό συστατικό σε πολλά φαρμακευτικά προϊόντα που ονομάζονται «ασπιρίνη». Το όνομα προέρχεται από το "a" από το ακετύλιο και το "spir" από το όνομα του φυτού spirea, (Filipendula ulmaria, επίσης γνωστό ως Spiraea ulmaria ή λιβάδι), πηγή σαλικίνης.
Μια άλλη εκδοχή για την προέλευση του ονόματος ήταν το όνομα του προστάτη όλων όσων υποφέρουν από πονοκέφαλο, του Αγίου Ασπιρίνου.
Αυτό το φάρμακο χρησιμοποιείται εδώ και 3500 χρόνια!
Ωστόσο, ο Χόφμαν δεν ήταν ο πρώτος που ανακάλυψε και συνέθεσε την «ασπιρίνη». 40 χρόνια νωρίτερα, ο Γάλλος χημικός Charles Gerhardt είχε ήδη συνθέσει ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Το 1837, ο Gerhardt κατέληξε σε καλά αποτελέσματα, αλλά η διαδικασία ήταν περίπλοκη και χρονοβόρα. Έτσι αποφάσισε ότι δεν ήταν πρακτικό και έβαλε τα πειράματα σε αναμονή. Ωστόσο, ο Gerhardt γνώριζε πολύ καλά τις πιθανές δυνατότητες θεραπείας με ακετυλοσαλικυλικό οξύ, γιατί αυτό είναι γνωστό για πάνω από 3500 χρόνια!
Στις αρχές του 1800, ο Γερμανός Αιγυπτιολόγος Γκέοργκ Έμπερς αγόρασε παπύρους από έναν Αιγύπτιο πλανόδιο πωλητή.
Ο Πάπυρος Ebers είναι γνωστό ότι περιείχε μια συλλογή από 877 ιατρικές συνταγές που χρονολογούνται από το 2500 π.Χ. και συνιστούσε συγκεκριμένα τη χρήση έγχυσης αποξηραμένης μυρτιάς για την ανακούφιση από τον ρευματικό πόνο στην πλάτη.
Ήδη από το 400 π.Χ., ο Ιπποκράτης, ο πατέρας όλων των γιατρών, συνέστησε την εξαγωγή τσαγιού από το φλοιό της ιτιάς για τη θεραπεία του πυρετού και του πόνου.
Το ενεργό συστατικό αυτού του χυμού που στην πραγματικότητα ανακουφίζει από τον πόνο, όπως γνωρίζουμε σήμερα, είναι το σαλικυλικό οξύ.
Οι επιστήμονες επιβεβαίωσαν ότι το πικρό μέρος του φλοιού της ιτιάς είναι μια φυσική πηγή της χημικής ουσίας σαλικίνης. Αυτή η χημική ουσία μπορεί να μετατραπεί σε σαλικυλικό οξύ. Η ασπιρίνη είναι μέλος αυτής της οικογένειας χημικών ουσιών που ονομάζονται από τους εστέρες του σαλικυλικού οξέος.
Στην Κίνα και την Ασία, μεταξύ των Ινδιάνων της Βόρειας Αμερικής και των φυλών της Νότιας Αφρικής, τα ευεργετικά αποτελέσματα των φυτών που περιέχουν σαλικυλικό οξύ ήταν γνωστά από τα πρώτα χρόνια.
Ανακάλυψη και συγγραφή.
Ένας από τους πρώτους που προσπάθησε να καλύψει την ανάγκη για ένα συνθετικό υποκατάστατο για τα φυσικά αντιπυρετικά ήταν η γερμανική εταιρεία Heyden Chemical Co, η οποία έχτισε το δικό της εργοστάσιο σαλικυλικού οξέος το 1874.
Ωστόσο, ενώ το σαλικυλικό οξύ που εξάγεται από τον φλοιό της ιτιάς μείωσε τον πόνο, η παρενέργεια του ήταν σοβαρός ερεθισμός στο στομάχι και το στόμα. Οι ασθενείς εκείνης της εποχής βρέθηκαν αντιμέτωποι με μια επιλογή: την αβλαβή ακριβή σαλικίνη (στο Λονδίνο το 1877 κόστιζε περίπου 50 πένες η ουγγιά) ή το φτηνό σαλικυλικό οξύ (5 πένες η ουγγιά) με κίνδυνο για το στομάχι.
Η ανακάλυψη του Hoffmann ήρθε στις 10 Αυγούστου 1897, όταν παρήγαγε για πρώτη φορά μια 100% χημικά καθαρή μορφή ακετυλοσαλικυλικού οξέος, δηλ. χωρίς φυσικό σαλικυλικό οξύ.
Στις 6 Μαρτίου 1899, η Bayer κατοχύρωσε την ασπιρίνη ως εμπορικό σήμα. Αλλά και πάλι όχι χωρίς προβλήματα.
Ο Αναπληρωτής Κοσμήτορας της Φαρμακευτικής Σχολής στο Πανεπιστήμιο του Strathclyde στη Γλασκώβη, ο καθηγητής Walter Snyder παρουσίασε την εκδοχή του για τη συγγραφή. Σύμφωνα με αυτήν, δημιουργός της ασπιρίνης είναι ο Arthur Eichengrün, επίσης χημικός της Bayer, αλλά εβραϊκής καταγωγής, σε αντίθεση με τον Χόφμαν με άριες ρίζες. Μέχρι τη στιγμή της δημοσίευσης στην ιστορία του άρρωστου πατέρα και της συγγραφής του Χόφμαν το 1934 στη Γερμανία, αυτό ήταν αρκετά σχετικό για γνωστούς λόγους.
Η ανθρωπότητα εξακολουθεί να χρησιμοποιεί άλλες εφευρέσεις του Eichengrün μέχρι σήμερα: αυτές είναι πυρίμαχες μεμβράνες, υφάσματα, πλαστικά έπιπλα και αντιψυκτικό.
Παρά την επιτυχημένη συνεργασία του επιστήμονα με αυτή τη μεγαλύτερη γερμανική εταιρεία το 1944, ο 76χρονος χημικός ωστόσο στάλθηκε στο στρατόπεδο συγκέντρωσης Theresienstadt στην Τσεχία και η περιουσία του κατασχέθηκε. 
Το 1945 απελευθερώθηκε από τον Κόκκινο Στρατό. Και μόνο λίγο πριν το θάνατό του («τρομοκρατημένος από την ίδια τη σκέψη ότι η αδικία θα θριαμβεύσει για άλλον μισό αιώνα»), στο άρθρο-διαθήκη του στο Pharmazie, έγραψε την αληθινή εξέλιξη των γεγονότων. Ο Eichengrün έζησε το άρθρο του κατά δύο εβδομάδες. Η Bayer AG δεν υποστηρίζει αυτήν την εκδοχή της γέννησης της ασπιρίνης.
Αρχικά, το επίτευγμα της εταιρείας το 1899 έλαβε εμπορικά πιστοποιητικά μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες. Στην Αγγλία και τη Γερμανία, άλλες εταιρείες επέμεναν στη δική τους συγγραφή.
Ωστόσο, τα γραπτά στοιχεία του Χόφμαν επικράτησαν εκείνη την εποχή και η εταιρεία κατοχύρωσε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας μια διαδικασία μαζικής παραγωγής ασπιρίνης. Και σκέφτηκε να εκδώσει έναν κατάλογο 200 σελίδων με τα φάρμακά της, μεταξύ των οποίων ξεχώριζε ιδιαίτερα η καινοτομία, και να τον στείλει σε 30.000 ασκούμενους γιατρούς στην Ευρώπη. .
Και όταν ο Χόφμαν συνταξιοδοτήθηκε το 1928, η ασπιρίνη ήταν γνωστή σε όλο τον κόσμο. Παρόλα αυτά, ο χημικός έζησε μέχρι το θάνατό του στις 8 Φεβρουαρίου 1946 στην Ελβετία ως μη αναγνωρισμένος συγγραφέας.
Η ασπιρίνη και η ηρωίνη μοιράζονται τον ίδιο δημιουργό;
Η ασπιρίνη ήταν η πιο αξιοσημείωτη επιτυχία της Bayer, αλλά όχι η μοναδική. Λίγες μέρες αφότου ο Χόφμαν πέτυχε να συνθέσει ακετυλοσαλικυλικό οξύ, παρήγαγε μια άλλη ένωση για την οποία η εταιρεία Bayer είχε μεγάλα σχέδια. Σήμερα, αυτή η ανακάλυψη είναι αμφίβολης αξίας.
Διακετυλομορφίνη (ή ηρωίνη), μια ουσία που είχε επίσης ανακαλυφθεί αρκετές δεκαετίες νωρίτερα από τον Άγγλο χημικό C.R.A. Wright. Η ηρωίνη συνιστούσε προσεκτικά οι φαρμακοποιοί κατά τη διάρκεια του Πρώτου Παγκοσμίου Πολέμου, αλλά μέχρι το 1931 είχε εξαφανιστεί από τους καταλόγους φαρμάκων σε όλες σχεδόν τις χώρες. Το 1924 ψηφίστηκε ομοσπονδιακός νόμος στις Ηνωμένες Πολιτείες που απαγόρευε την παραγωγή, την πώληση και την κατανάλωσή του.
Πρόσθετα στοιχεία.
Ο Felix Hoffmann γεννήθηκε στο Ludwigsburg το 1868. Πραγματοποίησε τη φαρμακευτική του έρευνα στο Πανεπιστήμιο του Μονάχου. 1 Απριλίου 1894 προσχώρησε στην Friedrich Bayer & Co. Μετά την ανακάλυψη του καθαρού ακετυλοσαλικυλικού οξέος, έγινε επικεφαλής του φαρμακευτικού τμήματος.
Η εταιρεία του Friedrich Bayer αρχικά παρήγαγε μόνο ανιλίνες. Ο ιδρυτής του πέθανε το 1880, αγνοώντας ότι η Bayer προοριζόταν να γίνει ένας φαρμακευτικός γίγαντας. Μέχρι το 1891, η Bayer παρουσίασε μια διαφορετική σειρά προϊόντων. Σήμερα, είναι περισσότερα από 10.000 προϊόντα.
Στη δεκαετία του 1930, ένας υπάλληλος της εταιρείας, (παραδόξως) που έφερε το ίδιο επίθετο (Otto Bayer), εφηύρε την πολυουρεθάνη.
Ο Γερμανός μικροβιολόγος Gerhard Domagk ("Bayer"), μαζί με τους συναδέλφους του ανακάλυψαν τη θεραπευτική δράση των σουλφοναμιδίων. Αυτή η ανακάλυψη έφερε επανάσταση στη χημειοθεραπεία μολυσματικών ασθενειών και ο Domagku κέρδισε το βραβείο Νόμπελ το 1939.
Από το 1950 Η ασπιρίνη έχει γίνει γνωστή ως προληπτικό φάρμακο για την καταπολέμηση των καρδιακών παθήσεων, στο 37,6% των περιπτώσεων οι άνθρωποι λαμβάνουν ασπιρίνη με αυτή την ιδιότητα (μόνο 23,3% για πονοκεφάλους).
Η ασπιρίνη χρησιμοποιήθηκε επίσης στο διάστημα ως μέρος του πακέτου πρώτων βοηθειών για τους Αμερικανούς αστροναύτες του Apollo 11 (σεληνιακή μονάδα).
Η εταιρεία Bayer μάχεται συνεχώς με τους «αριστερούς» κατασκευαστές της περίφημης ασπιρίνης της. Γι' αυτό η γνωστή «σοβιετική» ασπιρίνη ονομαζόταν από καιρό ακετυλοσαλικυλικό οξύ.
Η ασπιρίνη είναι εφεύρεση Γερμανών επιστημόνωνΗ ασπιρίνη είναι πολύ συχνήκαι ένα πολύ γνωστό φάρμακο μεταξύ των φαρμάκων. Αυτό το πραγματικά μοναδικό φάρμακο, που κατέκτησε ολόκληρο τον κόσμο, αναπτύχθηκε στα χημικά εργαστήρια του εργοστασίου Bayer το 1897.
Είναι ακόμα άγνωστο ποιος ακριβώς εφηύρε την ασπιρίνη.δύο εργαστηριακών χημικών: δύο εργάτες μάλωναν μεταξύ τους για σχεδόν 50 χρόνια, αλλά μέχρι το τέλος της ζωής τους το ερώτημα παρέμενε κρεμασμένο στον αέρα. Φέλιξ Χόφμανπέθανε πριν από τον συνάδελφό του Άρτουρ Άιχενγκρινγια τρία χρόνια, ίσως γι' αυτό Άρτουρ Άιχενγκρινπίστευε σε πολλές πηγές εφευρέτης της ασπιρίνης.
Φέλιξ Χόφμαν
Άρθουρ Άιχενγκρουν
Η βάση της ασπιρίνης είναι το σαλικυλικό οξύ, ήταν επίσης γνωστό πολύ πριν την εφεύρεση της ασπιρίνηςγια τις ανακουφιστικές του ιδιότητες. Ήδη από το 1875, το σαλικυλικό οξύ άρχισε να παράγεται ως φάρμακο. Αλλά αυτό το φάρμακο είχε 2 παρενέργειες: αφόρητο στη γεύση και επηρέασε αρκετά σοβαρά την υγεία του στομάχου. Δουλεύοντας στις χημικές ιδιότητες του σαλικυλικού οξέος, Γερμανοί χημικοίκατάφερε να εξαλείψει τις παρενέργειες και να βελτιώσει τις ιδιότητες του φαρμάκου.Χάρη σε αυτά τα δύο Γερμανοί, ασπιρίνηέγινε ένα πραγματικά δημοφιλές φάρμακο.
Οι εφευρέτες ήλπιζαν να απελευθερώσουν ασπιρίνηως αξιόπιστο και υψηλής ποιότητας αναλγητικό. Αλλά με την πάροδο του χρόνου, το φάρμακο έδειξε άλλες εξίσου αξιοσημείωτες ιδιότητες. Ακόμη και όταν έφυγαν οι επιστήμονες, η ασπιρίνη συνέχισε να ανοίγει όλο και περισσότερες νέες ενδείξεις χρήσης.
Τουλάχιστον 3.000 επιστημονικά άρθρα δημοσιεύονται ετησίως με θέμα την ασπιρίνη.
Για παραπομπή: Laguta P.S., Karpov Yu.A. Ασπιρίνη: ιστορία και νεωτερικότητα // RMJ. 2012. Νο 25. S. 1256
Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και ο επακόλουθος σχηματισμός θρόμβου διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην ανάπτυξη και την εξέλιξη των περισσότερων καρδιαγγειακών παθήσεων, επομένως δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι οι επιτυχίες που έχουν επιτευχθεί στη θεραπεία και την πρόληψή τους τις τελευταίες δεκαετίες συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τη χρήση διαφόρων ομάδων των αντιθρομβωτικών φαρμάκων. Η ασπιρίνη, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της οποίας έχει επιβεβαιωθεί από πολυάριθμες ελεγχόμενες δοκιμές και μετα-αναλύσεις, θεωρείται σήμερα ως το «χρυσό πρότυπο» της αντιθρομβωτικής θεραπείας. Περίπου 40.000 τόνοι ασπιρίνης καταναλώνονται παγκοσμίως κάθε χρόνο, και μόνο στις ΗΠΑ, περισσότεροι από 50 εκατομμύρια άνθρωποι λαμβάνουν πάνω από 10 δισεκατομμύρια δισκία ασπιρίνης για την πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων. Εκτός από τις αντιαιμοπεταλιακές ιδιότητες του φαρμάκου, οι οποίες έγιναν γνωστές σχετικά πρόσφατα, η ασπιρίνη χρησιμοποιείται από καιρό με επιτυχία στη γενική κλινική πρακτική λόγω των αντιφλεγμονωδών, αντιπυρετικών και αναλγητικών της επιδράσεων. Η ιστορία της χρήσης της ασπιρίνης έχει πολλές εκατοντάδες ή και χιλιάδες χρόνια και έχει στενή σχέση με ολόκληρη την κουλτούρα του ανθρώπινου πολιτισμού.
Η ιστορία της ανακάλυψης της ασπιρίνης
Στους αρχαίους αιγυπτιακούς παπύρους του 1534 π.Χ., ανάμεσα στις περιγραφές περισσότερων από 700 φαρμακευτικών και φυτικών σκευασμάτων, το φυτό tjeret ή salix, γνωστό σήμερα ως ιτιά, αναφέρεται ως το σημαντικότερο. Στον αρχαίο κόσμο, αυτό το φάρμακο χρησιμοποιήθηκε ευρέως ως γενικό τονωτικό. Εκατοντάδες χρόνια αργότερα, το 1758 στην Αγγλία, ο αιδεσιμότατος Έντουαρντ Στόουν δημοσίευσε τα αποτελέσματα της πρώτης κλινικής μελέτης σχετικά με τη χρήση του φλοιού ιτιάς ως αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με ελονοσία. Οι αρχές του 19ου αιώνα σημαδεύτηκαν από σημαντική πρόοδο στην επιστήμη και την τεχνολογία. Το 1828 ο Joseph Buchner, καθηγητής Φαρμακολογίας στο Πανεπιστήμιο του Μονάχου, εξευγενίστηκε προϊόντα φλοιού ιτιάς και αναγνώρισε τη δραστική ουσία, την οποία ονόμασε σαλικίνη. Το 1838, ο Ιταλός χημικός Raffaele Piria συνέθεσε σαλικυλικό οξύ από σαλικίνη. Στις αρχές έως τα μέσα του 19ου αιώνα, η σαλικίνη και το σαλικυλικό οξύ χρησιμοποιούνταν ευρέως σε όλη την Ευρώπη για τη θεραπεία διαφόρων πόνων, πυρετών και φλεγμονών. Ωστόσο, εκείνη την εποχή, τα σκευάσματα σαλικυλικού οξέος είχαν τρομερή γεύση και κακή ανοχή με παρενέργειες από το γαστρεντερικό σωλήνα, γεγονός που ώθησε τους περισσότερους ασθενείς να αρνηθούν τη χρήση τους. Το 1852, ο Charles Gerchard προσδιόρισε τη μοριακή δομή του σαλικυλικού οξέος, αντικατέστησε την υδροξυλική ομάδα με μια ακετυλική και συνέθεσε για πρώτη φορά το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA). Δυστυχώς, η προκύπτουσα ένωση ήταν ασταθής και δεν τράβηξε περαιτέρω την προσοχή των φαρμακολόγων. Ο Herman Kolbe ήταν πιο τυχερός το 1859, χάρη στον οποίο έγινε δυνατή η βιομηχανική παραγωγή του ASA.
Το 1897, ένας νεαρός χημικός, ο Felix Hoffmann της Friderich Bayer & Co, ανέπτυξε μια σταθερή και πιο βολική μορφή ASA, προσπαθώντας να ελαχιστοποιήσει τις παρενέργειες του φαρμάκου και το 1899 το νέο φάρμακο κυκλοφόρησε με την επωνυμία Aspirin. Εκείνη την εποχή, και για περισσότερα από 50 χρόνια, το ΑΣΟ χρησιμοποιούνταν αποκλειστικά ως αντιφλεγμονώδες, αντιπυρετικό και αναλγητικό. Η επίδραση του ΑΣΟ στα αιμοπετάλια περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1954 από τον Bounameaux. Το 1967, ο Quick διαπίστωσε ότι το ASA αύξησε τον χρόνο αιμορραγίας. Ωστόσο, η ανασταλτική δράση του ΑΣΟ στη σύνθεση θρομβοξάνης δεν ήταν γνωστή μέχρι τη δεκαετία του 1970. Το 1971, οι Vane et al. δημοσίευσε μια βραβευμένη με Νόμπελ εργασία που περιέγραφε τη δοσοεξαρτώμενη επίδραση του ΑΣΟ στη σύνθεση των προσταγλανδινών. Hemler et al. Το 1976, αναγνωρίστηκε και απομονώθηκε ο φαρμακολογικός στόχος της Ασπιρίνης - το ένζυμο κυκλοοξυγενάση (COX).
Μηχανισμός δράσης
και τη βέλτιστη δόση ΑΣΟ
Σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις, το ASA ακετυλιώνει μη αναστρέψιμα την υδροξυλομάδα στη θέση 530 στο μόριο του ενζύμου COX, το οποίο εμφανίζεται σε δύο μορφές ισοενζύμου (COX-1 και COX-2) και καταλύει τη βιοσύνθεση των προσταγλανδινών και άλλων εικοσανοειδών. Η COX-1 είναι η κύρια μορφή του ενζύμου που βρίσκεται στα περισσότερα κύτταρα και είναι υπεύθυνη για τις φυσιολογικές λειτουργίες των προσταγλανδινών, συμπεριλαμβανομένου του ελέγχου της τοπικής αιμάτωσης των ιστών, της αιμόστασης και της προστασίας του βλεννογόνου. Η COX-2 περιέχεται στον οργανισμό σε ασήμαντη ποσότητα, αλλά το επίπεδό της αυξάνεται απότομα υπό την επίδραση διαφόρων φλεγμονωδών και μιτογόνων ερεθισμάτων. Το COX-2 είναι 50-100 φορές λιγότερο ευαίσθητο στη δράση του ΑΣΟ από το COX-1, γεγονός που εξηγεί γιατί οι αντιφλεγμονώδεις δόσεις του είναι πολύ υψηλότερες από τις αντιθρομβωτικές. Η αντιαιμοπεταλιακή δράση του ΑΣΟ σχετίζεται με μη αναστρέψιμη αναστολή της COX-1 των αιμοπεταλίων, η οποία οδηγεί σε μείωση του σχηματισμού της θρομβοξάνης Α2, ενός από τους κύριους επαγωγείς της συσσώρευσης, καθώς και ενός ισχυρού αγγειοσυσταλτικού που απελευθερώνεται από τα αιμοπετάλια κατά την ενεργοποίησή τους (Εικ. . 1).
Η αποτελεσματικότητα του ASA για τη θεραπεία και την πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων έχει τεκμηριωθεί για ένα ευρύ φάσμα δόσεων - από 30-50 έως 1500 mg / ημέρα. . Τα τελευταία χρόνια, το ΑΣΟ, σύμφωνα με τις συστάσεις, συνταγογραφείται σε μικρές δόσεις, κάτι που είναι αρκετά λογικό τόσο από φαρμακολογική όσο και από κλινική άποψη. Έχει αποδειχθεί ότι μια εφάπαξ δόση ΑΣΟ σε δόση 160 mg είναι αρκετή για να καταστείλει σχεδόν πλήρως τον σχηματισμό θρομβοξάνης Α2 στα αιμοπετάλια και το ίδιο αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μετά από μερικές ημέρες με τακτική λήψη 30-50 mg / ημέρα (αθροιστική επίδραση). Λαμβάνοντας υπόψη ότι το ASA ακετυλιώνει την COX-1 σε όλους τους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των ενδοθηλιακών κυττάρων, ταυτόχρονα με μείωση της σύνθεσης της θρομβοξάνης Α2, μπορεί, τουλάχιστον σε υψηλές δόσεις, να αναστείλει τον σχηματισμό προστακυκλίνης, ενός φυσικού αντισυσσωματικού και αγγειοδιασταλτικού (Εικ. 1 ).
Η μείωση της σύνθεσης της προστακυκλίνης υπό συνθήκες ανεπαρκούς καταστολής του σχηματισμού θρομβοξάνης Α2 εξηγεί τον αρνητικό αντίκτυπο στον κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων των αναστολέων COX-2 - μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Ωστόσο, δεδομένα από κλινικές μελέτες δεν έχουν επιβεβαιώσει σημαντική εξασθένηση της αντιθρομβωτικής δράσης με υψηλότερες δόσεις ΑΣΟ. Πρέπει να σημειωθεί ότι, σε αντίθεση με τη θρομβοξάνη Α2, στη σύνθεση της οποίας το COX-1 παίζει τον κύριο ρόλο, και τα δύο ισοένζυμα συμμετέχουν στο σχηματισμό της προστακυκλίνης. Από αυτή την άποψη, σε μικρές δόσεις (30-100 mg) ΑΣΟ, αναστέλλοντας μόνο την COX-1, προκαλεί κατά προτίμηση μείωση του σχηματισμού θρομβοξάνης Α2, ενώ το επίπεδο της προστακυκλίνης παραμένει αρκετά υψηλό λόγω της διατήρησης της δραστηριότητας της COX-2. Τα αιμοπετάλια είναι μη πυρηνικά κύτταρα που δεν μπορούν να συνθέσουν πρωτεΐνες. Η μη αναστρέψιμη αναστολή της COX-1 και η έλλειψη δυνατότητας επανασύνθεσής της οδηγεί στο γεγονός ότι ο αποκλεισμός του σχηματισμού της θρομβοξάνης Α2 υπό τη δράση του ΑΣΟ παραμένει καθ' όλη τη διάρκεια ζωής των αιμοπεταλίων - για 7-10 ημέρες, ενώ η επίδρασή του στα η σύνθεση της προστακυκλίνης είναι μικρότερη και εξαρτάται από τη συχνότητα λήψης του φαρμάκου. Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι η μεγαλύτερη επίδραση του ΑΣΟ στην COX-1 των αιμοπεταλίων εμφανίζεται στο σύστημα πυλαίας κυκλοφορίας, επομένως η αντιαιμοπεταλιακή δράση του φαρμάκου δεν εξαρτάται από την κατανομή του στη συστηματική κυκλοφορία. Με αυτό συνδέεται η βιοχημική εκλεκτικότητα μικρών δόσεων ΑΣΟ, γεγονός που εξηγεί γιατί, όταν χρησιμοποιούνται, υπάρχει μεγαλύτερη ανασταλτική δράση στα αιμοπετάλια και όχι στο αγγειακό τοίχωμα, όπου σχηματίζεται η προστακυκλίνη.
Επί του παρόντος, μια δόση ΑΣΟ 75-100 mg/ημέρα αναγνωρίζεται ως επαρκής για μακροχρόνια χρήση. . Σε επείγουσες κλινικές καταστάσεις όπως το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή το οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, όταν απαιτείται ταχεία και πλήρης αναστολή της εξαρτώμενης από τη θρομβοξάνη-Α2 ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, ενδείκνυται η χρήση δόσης φόρτισης Ασπιρίνης 160-325 mg.
Δευτερογενής πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων
Το 2002, δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα μιας μεγάλης μετα-ανάλυσης που αξιολογούσε την αποτελεσματικότητα των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων, που κάλυπτε 287 μελέτες σε περισσότερους από 200.000 ασθενείς με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης αγγειακών επιπλοκών. Έχει αποδειχθεί ότι η χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων μειώνει τον συνολικό κίνδυνο ανάπτυξης αγγειακών επεισοδίων κατά περίπου 1/4, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) - κατά 1/3, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο - 1/4, αγγειακό θάνατο - 1/6. Ταυτόχρονα, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου αγγειακών επιπλοκών σε διάφορες υποομάδες, που ανήλθε σε 36 ανά 1000 σε ασθενείς που είχαν υποστεί έμφραγμα του μυοκαρδίου. 38 ανά 1000 σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. 36 ανά 1000 σε ασθενείς με εγκεφαλικό ή παροδικό εγκεφαλοαγγειακό ατύχημα. 9 ανά 1000 σε άτομα με οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο. 22 ανά 1000 σε ασθενείς με σταθερή στηθάγχη, περιφερική αθηροσκλήρωση, κολπική μαρμαρυγή (Πίνακας 1). Θα θέλαμε να τονίσουμε ότι περισσότερα από τα 2/3 αυτών των πληροφοριών προέρχονται από μελέτες που χρησιμοποιούν ασπιρίνη και ότι η αποτελεσματικότητα της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας για καθεμία από τις κατηγορίες ασθενών υψηλού κινδύνου επιβεβαιώθηκε σε μεμονωμένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με στατιστική διαφορά για καθεμία από τις ομάδες. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι το Aspirin αναφέρεται κυρίως στο αρχικό προϊόν της εταιρείας Bayer, για το οποίο κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το όνομα Aspirin. Αυτή η διευκρίνιση πρέπει να γίνει λόγω του γεγονότος ότι τα περισσότερα αποτελέσματα μεγάλων μελετών και, ως εκ τούτου, οι διεθνείς συστάσεις βασίστηκαν στη χρήση της αρχικής μορφής του φαρμάκου και όχι στα γενόσημα του. Στη Ρωσία, ένα φάρμακο της Bayer με την εμπορική ονομασία Aspirin Cardio είναι εγγεγραμμένο για τη θεραπεία και την πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων, διατίθεται σε δόσεις των 100 και 300 mg.
Πρωτογενής πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων
Η ασπιρίνη είναι το μόνο αντιθρομβωτικό φάρμακο που συνιστάται επί του παρόντος για χρήση στην πρωτογενή πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων. Το αποτέλεσμα της θεραπείας με ασπιρίνη είναι όσο πιο εμφανές, τόσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος ανάπτυξης αγγειακών επιπλοκών (Εικ. 2). Αυτή η περίσταση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση του φαρμάκου σε ασθενείς με σχετικά χαμηλό κίνδυνο αγγειακών επεισοδίων, συγκεκριμένα για σκοπούς πρωτογενούς πρόληψης. Η διόρθωση των κύριων παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα: διακοπή καπνίσματος, ομαλοποίηση των λιπιδίων του αίματος, σταθεροποίηση των αριθμών της αρτηριακής πίεσης, σε ορισμένες περιπτώσεις αρκεί σε αυτούς τους ασθενείς και τα οφέλη από την πρόσθετη πρόσληψη ασπιρίνης δεν θα είναι τόσο μεγάλα.
Το 2009, δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα μιας σημαντικής μετα-ανάλυσης που οργανώθηκε από τη Διεθνή Ομάδα Έρευνας κατά των Αιμοπεταλίων, η οποία συγκρίνει την αποτελεσματικότητα της Ασπιρίνης για την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Επιλέχθηκαν για ανάλυση έξι μεγάλες ελεγχόμενες μελέτες πρωτογενούς πρόληψης, συμπεριλαμβανομένων 95.000 ασθενών με χαμηλό/μέσο κίνδυνο ανάπτυξης αγγειακών επιπλοκών (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study, Primary Prevention Project, Women’s Health Study). Πραγματοποιήθηκαν 16 μελέτες δευτερογενούς πρόληψης (6 μελέτες μετά τον ΜΙ, 10 μελέτες για εγκεφαλικό/παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο) και περιελάμβαναν 17.000 ασθενείς υψηλού κινδύνου.
Η μείωση του κινδύνου αγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς που έλαβαν Ασπιρίνη σε μελέτες πρωτογενούς πρόληψης ήταν 12%, η οποία ήταν σημαντική (p = 0,0001) (Πίνακας 2). Ωστόσο, σε απόλυτες τιμές, αυτή η διαφορά ήταν ως εξής: 1671 συμβάντα σε χρήστες ασπιρίνης (0,51% ετησίως) έναντι 1883 συμβάντων στην ομάδα ελέγχου (0,57% ανά έτος). Έτσι, το παραπάνω όφελος από τη λήψη Ασπιρίνης ήταν μόνο 0,07% ετησίως. Για σύγκριση, σε μελέτες για τη δευτερογενή πρόληψη, μια μείωση κατά 19% του κινδύνου αγγειακών επεισοδίων κατά τη χρήση της ασπιρίνης συνοδεύτηκε από διαφορά στις απόλυτες τιμές 6,7 και 8,2% (σ.<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Η μείωση του συνολικού αριθμού αγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς που έλαβαν ασπιρίνη επιτεύχθηκε κυρίως με τη μείωση των μείζονων στεφανιαίων συμβάντων (όλοι οι έμφραγμα του μυοκαρδίου, θάνατος από στεφανιαία αίτια, αιφνίδιος θάνατος) και του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η αναλογική μείωση στον αριθμό των μείζονων στεφανιαίων συμβαμάτων και του μη θανατηφόρου μυοκαρδίου ήταν παρόμοια στις μελέτες πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης, αλλά υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις απόλυτες τιμές: 0,06 (0,05)% ετησίως στην πρωτοπαθή και 1 (0,66)% ετησίως - στη δευτερογενή πρόληψη (Πίνακας 2).
Η ασπιρίνη δεν επηρέασε σημαντικά τον συνολικό αριθμό των εγκεφαλικών επεισοδίων σε μελέτες πρωτογενούς πρόληψης, αλλά μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 14%. Παράλληλα, σε μελέτες για τη δευτερογενή πρόληψη, η ασπιρίνη μείωσε σημαντικά τον συνολικό αριθμό των εγκεφαλικών επεισοδίων κατά 19%, συμπεριλαμβανομένων των ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων κατά 22%. Η πλειοψηφία των εγκεφαλικών επεισοδίων (84%) σε μελέτες δευτερογενούς πρόληψης ήταν υποτροπιάζουσες σε ασθενείς με ιστορικό εγκεφαλικού ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου. Ο αριθμός των αιμορραγικών εγκεφαλικών επεισοδίων αυξήθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασπιρίνη τόσο στην πρωτογενή όσο και στη δευτερογενή πρόληψη: 116 έναντι 89 (p=0,05) και 36 έναντι 19 (p=0,07), αντίστοιχα.
Η χρήση της ασπιρίνης στην πρωτογενή πρόληψη δεν επηρέασε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης θανατηφόρων στεφανιαίων επεισοδίων, θανατηφόρων εγκεφαλικών επεισοδίων, της αγγειακής και της συνολικής θνησιμότητας. Ταυτόχρονα, σε μελέτες για τη δευτερογενή πρόληψη, η ασπιρίνη μείωσε την αγγειακή θνησιμότητα κατά 9% (p-0,06), και συνολικά - κατά 10% (p=0,02).
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι μελέτες πρωτογενούς πρόληψης που παρουσιάστηκαν διέφεραν σημαντικά ως προς τα κριτήρια ένταξης, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, τον αριθμό συμμετεχόντων, τον κίνδυνο αγγειακών επεισοδίων στην ομάδα ελέγχου, τις δόσεις της χρησιμοποιούμενης ασπιρίνης και άλλες παραμέτρους. Επιπλέον, η πλειονότητα των συμμετεχόντων σε μελέτες πρωτογενούς πρόληψης ήταν άτομα με χαμηλό και πολύ χαμηλό ετήσιο κίνδυνο εμφάνισης αγγειακών επεισοδίων, αρκετές φορές χαμηλότερο από ό,τι σε ασθενείς με υπάρχουσα αγγειακή βλάβη, γεγονός που επηρέασε τη σημαντική διαφορά στις απόλυτες τιμές μείωσης κινδύνου των παραμέτρων που μελετήθηκαν..
Η μετα-ανάλυση αξιολόγησε επίσης τον κίνδυνο αγγειακών επιπλοκών και μείζονος αιμορραγίας μεταξύ των συμμετεχόντων σε μελέτες πρωτογενούς πρόληψης. Η παρουσία καθενός από τους ακόλουθους παράγοντες: ηλικία (ανά δεκαετία), αρσενικό φύλο, διαβήτης, κάπνισμα, αύξηση της μέσης αρτηριακής πίεσης (κατά 20 mmHg) συσχετίστηκε όχι μόνο με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων, αλλά και με τον κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών (Πίνακας 3). ). Οι συντάκτες της μετα-ανάλυσης πιστεύουν ότι οι τρέχουσες συστάσεις για τη χρήση της ασπιρίνης για πρωτογενή πρόληψη δεν λαμβάνουν καθόλου υπόψη αυτή την περίσταση. Το ζήτημα της συνταγογράφησης της Ασπιρίνης καθορίζεται από μια απλή άθροιση των παραγόντων κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη την ηλικία του ασθενούς, ενώ θεωρείται ότι ο κίνδυνος αιμορραγικών επιπλοκών είναι σταθερή και αμετάβλητη τιμή. Τονίζεται ότι η χορήγηση της Ασπιρίνης πρέπει να γίνεται αυστηρά ατομικά και η χρήση της δεν δικαιολογείται πάντα ακόμη και σε ασθενείς μέσου κινδύνου. Με βάση τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης, το πιθανό όφελος από τη λήψη Ασπιρίνης για πρωτογενή πρόληψη σε απόλυτες τιμές είναι μόνο 2 φορές υψηλότερο από τον κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών. Έχει υπολογιστεί ότι η χρήση της ασπιρίνης για πρωτογενή πρόληψη θα αποτρέψει πέντε μη θανατηφόρα στεφανιαία επεισόδια με κίνδυνο τριών γαστρεντερικών και μίας ενδοκρανιακής αιμορραγίας ανά 10.000 ασθενείς ετησίως.
Παρενέργειες
θεραπεία με ασπιρίνη
Η ασπιρίνη, κατά κανόνα, είναι καλά ανεκτή από τους ασθενείς, αλλά μερικές φορές η χρήση της συνοδεύεται από την ανάπτυξη παρενεργειών (5-8%), η συχνότητα και η σοβαρότητα των οποίων σχετίζονται κυρίως με τη δόση του φαρμάκου. Έτσι, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης 31 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών, η συχνότητα της μείζονος αιμορραγίας ήταν: σε όσους λάμβαναν χαμηλές (30-81 mg / ημέρα) δόσεις ασπιρίνης - λιγότερο από 1%, μέτρια (100 -200 mg / ημέρα) - 1,56 %, και υψηλό (283-1300 mg / ημέρα) - περισσότερο από 5%.
Ο μεγαλύτερος κίνδυνος είναι οι εγκεφαλικές επιπλοκές (αιμορραγικό εγκεφαλικό ή ενδοκρανιακή αιμορραγία) και η γαστρεντερική αιμορραγία, αλλά αυτές οι επιπλοκές είναι αρκετά σπάνιες. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης που διεξήχθη από τη Διεθνή Ομάδα Αντιαιμοπεταλιακών Δοκιμών το 2002, ο διορισμός αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων συνοδεύτηκε από αύξηση 1,6 φορές στον αριθμό των μείζονος αιμορραγίας. Παράλληλα, υπήρχαν περισσότερα αιμορραγικά εγκεφαλικά κατά 22%, αλλά ο απόλυτος αριθμός τους σε κάθε μελέτη δεν ξεπερνούσε το 1 ανά 1000 ασθενείς ετησίως. Είναι σημαντικό ότι τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα είχαν ως αποτέλεσμα 30% μείωση του κινδύνου ισχαιμικού εγκεφαλικού και 22% μείωση του συνολικού αριθμού εγκεφαλικών επεισοδίων. Η αρτηριακή υπέρταση μερικές φορές θεωρείται ως αντένδειξη για τη λήψη Ασπιρίνης, επειδή. Πιστεύεται ότι σε αυτή την περίπτωση, ο διορισμός του σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικής αιμορραγίας. Ωστόσο, όπως φαίνεται από τα αποτελέσματα της μελέτης HOT, η χρήση χαμηλών δόσεων Ασπιρίνης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση σε συνθήκες επιλεγμένης αντιυπερτασικής θεραπείας οδηγεί σε μείωση του κινδύνου εμφάνισης ΜΙ χωρίς αύξηση του κινδύνου αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου.
Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί για την ανάπτυξη γαστρεντερικής αιμορραγίας που σχετίζονται με τη χρήση της ασπιρίνης. Το πρώτο οφείλεται στην κύρια αντιθρομβωτική δράση της Ασπιρίνης, δηλαδή στην αναστολή της COX-1 των αιμοπεταλίων. Το δεύτερο σχετίζεται με την επίδραση της Ασπιρίνης στη σύνθεση των προσταγλανδινών στον γαστρικό βλεννογόνο και εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου που λαμβάνεται (βλ. Εικ. 1). Επομένως, θα ήταν λάθος να υποθέσουμε ότι η χρήση ακόμη και πολύ χαμηλών δόσεων (30-50 mg/ημέρα) ασπιρίνης μπορεί να εξαλείψει εντελώς τον κίνδυνο σοβαρής γαστρεντερικής αιμορραγίας. Ωστόσο, έχει βρεθεί ότι η ελκογόνος δράση της Ασπιρίνης αυξάνεται με την αύξηση της δόσης του φαρμάκου. Έτσι, όταν συγκρίνουμε τρία σχήματα ασπιρίνης σε δόσεις των 75, 150 και 300 mg / ημέρα. ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης γαστρεντερικής αιμορραγίας ήταν 2,3, 3,2, 3,9, αντίστοιχα. η χρήση του φαρμάκου στην ελάχιστη δόση συνοδεύτηκε από μείωση του κινδύνου εμφάνισης αυτής της επιπλοκής κατά 30 και 40% σε σύγκριση με δόσεις ασπιρίνης 150 και 300 mg / ημέρα.
Με βάση τα αποτελέσματα μεγάλων πληθυσμιακών μελετών, ο κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας με χαμηλές δόσεις ασπιρίνης είναι συγκρίσιμος με τον κίνδυνο που σχετίζεται με τη λήψη άλλων αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων και αντιπηκτικών. Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη γαστρεντερικής αιμορραγίας με μακροχρόνια χρήση ασπιρίνης είναι: προηγούμενο ιστορικό γαστρεντερικής αιμορραγίας, συνδυασμένη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, αντιπηκτικών, κορτικοστεροειδών, ηλικία άνω των 60 ετών και ιδιαίτερα άνω των 75 ετών. χρόνια. Ορισμένες μελέτες θεωρούν επίσης την παρουσία του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού ως παράγοντα κινδύνου. Ο κίνδυνος επαναλαμβανόμενης γαστρεντερικής αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασπιρίνη σε άτομα με προηγούμενο ιστορικό είναι 15% κατά τη διάρκεια του έτους. Η χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων, η μισοπροστίλη (ένα συνθετικό ανάλογο της προσταγλανδίνης Ε2) και η θεραπεία με ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού μειώνουν σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης γαστρεντερικής αιμορραγίας σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης. Ωστόσο, η τακτική χρήση αντιελκωτικών φαρμάκων ως ταυτόχρονη θεραπεία με ασπιρίνη δεν μπορεί να θεωρηθεί αποδεκτή στους περισσότερους ασθενείς.
Ωστόσο, ο πιο συνηθισμένος λόγος διακοπής της ασπιρίνης είναι η προκαλούμενη από την ασπιρίνη γαστροπάθεια, η οποία εμφανίζεται λόγω της ερεθιστικής δράσης της Ασπιρίνης στον γαστρικό βλεννογόνο κατά την άμεση επαφή, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί με διάφορες αισθήσεις δυσφορίας στην κοιλιά, καούρα, ναυτία, και τα λοιπά. Ορισμένες από αυτές τις επιδράσεις μπορούν να μειωθούν με τη μείωση της δόσης του φαρμάκου, αλλά, επιπλέον, ένας άλλος τρόπος βελτίωσης της υποκειμενικής ανοχής της ασπιρίνης είναι η χρήση των ασφαλέστερων μορφών της. Αυτά περιλαμβάνουν εντερικά επικαλυμμένα δισκία Ασπιρίνης, τα περιεχόμενα των οποίων απελευθερώνονται στο λεπτό έντερο χωρίς να βλάπτουν, επομένως, τον γαστρικό βλεννογόνο.
Οι εντερικές μορφές Aspirin Cardio μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά την ανεκτικότητα του φαρμάκου, να μειώσουν τις εκδηλώσεις γαστρεντερικής δυσφορίας. Υπάρχουν δεδομένα από ενδοσκοπικές μελέτες στις οποίες η χορήγηση εντερικών μορφών Aspirin Cardio προκάλεσε σημαντικά μικρότερη βλάβη στη βλεννογόνο μεμβράνη του στομάχου και του δωδεκαδακτύλου σε σύγκριση με τις συνήθεις μορφές του φαρμάκου. Η αποτελεσματικότητα της χρήσης εντερικών μορφών Aspirin Cardio επιβεβαιώνεται από τα αποτελέσματα μεγάλων μελετών σε διάφορες ομάδες υψηλού κινδύνου.
Προβλήματα με τη θεραπεία με ασπιρίνη
και μελλοντικές κατευθύνσεις
Τα τελευταία χρόνια, ο όρος «αντίσταση στην ασπιρίνη» χρησιμοποιείται συχνά στην ιατρική βιβλιογραφία, αν και δεν έχει ακόμη δοθεί ένας σαφώς καθορισμένος ορισμός αυτής της έννοιας. Από κλινική άποψη, η αντίσταση στην ασπιρίνη αναφέρεται στην ανάπτυξη θρομβωτικών επιπλοκών με την παρουσία της τακτικής χρήσης της. Υποδεικνύει επίσης την έλλειψη ικανότητας της Ασπιρίνης να καταστέλλει επαρκώς την παραγωγή θρομβοξάνης Α2, να προκαλεί αύξηση του χρόνου αιμορραγίας και να έχει επίδραση σε άλλους δείκτες της λειτουργικής δραστηριότητας των αιμοπεταλίων σε έναν αριθμό ασθενών. Μεταξύ των πιθανών μηχανισμών που μπορούν να επηρεάσουν την κλινική δράση της Ασπιρίνης εξετάζονται: ο πολυμορφισμός ή/και μετάλλαξη του γονιδίου COX-1, ο σχηματισμός θρομβοξάνης Α2 σε μακροφάγους και ενδοθηλιακά κύτταρα μέσω COX-2, πολυμορφισμός των υποδοχέων αιμοπεταλίων IIb / IIIa. ανταγωνιστική αλληλεπίδραση με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα για σύνδεση με COX-1 των αιμοπεταλίων, ενεργοποίηση αιμοπεταλίων μέσω άλλων οδών που δεν εμποδίζονται από την Ασπιρίνη κ.λπ.
Η συχνότητα ανίχνευσης αντοχής στην Ασπιρίνη ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με την παθολογία που μελετήθηκε και την εργαστηριακή μέθοδο που χρησιμοποιείται (από 5 έως 65%). Σε αρκετούς ασθενείς, αυτή η επίδραση παρατηρείται αρχικά ή εκδηλώνεται μετά από αρκετούς μήνες τακτικής χρήσης ασπιρίνης. Υπάρχουν πολύ λίγες μελέτες που αξιολογούν πώς η απουσία επίδρασης της ασπιρίνης σε εργαστηριακές παραμέτρους επηρεάζει την κλινική πρόγνωση της καρδιαγγειακής νόσου. Σε ορισμένους ασθενείς, η αύξηση της δόσης της Ασπιρίνης ή η προσθήκη ωμέγα-3 ακόρεστων λιπαρών οξέων οδηγεί στην υπέρβαση της αντίστασης στην ασπιρίνη in vitro, αν και ο αριθμός τέτοιων παρατηρήσεων είναι μικρός. Η Ομάδα Εργασίας για την Αντιαιμοπεταλιακή Αντίσταση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι «επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι οι συνήθεις έλεγχοι/παρακολούθηση της λειτουργίας των αιμοπεταλίων ενώ λαμβάνετε αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα μπορεί να οδηγήσει σε κλινικά σημαντικά οφέλη». Οι συστάσεις της Πανρωσικής Καρδιολογικής Εταιρείας και της Εθνικής Εταιρείας για την Αθηροθρόμβωση τονίζουν ότι τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα θα πρέπει να συνταγογραφούνται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις σε δόσεις των οποίων η αποτελεσματικότητα έχει τεκμηριωθεί σε μεγάλες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.
Μεταξύ άλλων αντιθρομβωτικών ιδιοτήτων της ασπιρίνης, που δεν σχετίζονται με την αναστολή του σχηματισμού της θρομβοξάνης Α2, σημειώθηκε η επίδρασή της στο σύστημα ινωδόλυσης, μείωση του σχηματισμού θρομβίνης, βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας και μια σειρά άλλων. Ωστόσο, αυτές οι επιδράσεις παρατηρούνται, κατά κανόνα, με τη χρήση υψηλών δόσεων ασπιρίνης και η κλινική τους σημασία δεν έχει τεκμηριωθεί.
Πρόσφατα, συζητήθηκε η πιθανότητα αντινεοπλασματικής δράσης της Ασπιρίνης. Το 2012 δημοσιεύτηκε μια μετα-ανάλυση 34 μελετών που χρησιμοποιούν ασπιρίνη (συνολικά 69.224 ασθενείς), στην οποία υπήρχαν διαθέσιμες πληροφορίες για τα αίτια της μη καρδιαγγειακής θνησιμότητας. Οι χρήστες ασπιρίνης διαπιστώθηκε ότι είχαν σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο κατά 15%. Πιο εμφανής μείωση του κινδύνου θνησιμότητας από καρκίνο παρατηρήθηκε μετά από 5 χρόνια λήψης του φαρμάκου (κατά 37%). Σε μια ξεχωριστή ανάλυση οκτώ μελετών πρωτογενούς πρόληψης, οι οποίες περιελάμβαναν μεμονωμένα δεδομένα από 25.570 ασθενείς, τα σημειωμένα οφέλη της ασπιρίνης εμφανίστηκαν ανεξάρτητα από τη δόση του φαρμάκου που ελήφθη, το φύλο, το ιστορικό καπνίσματος, αλλά ήταν πιο εμφανή σε μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες (65 ετών και πάνω από). Παρόμοια αλλά λιγότερο εντυπωσιακά αποτελέσματα προέκυψαν σε μια μεγάλη μελέτη παρατήρησης που διοργανώθηκε στις ΗΠΑ και περιλάμβανε περισσότερους από 100.000 αρχικά υγιείς ασθενείς. Η μείωση του κινδύνου ογκολογικής θνησιμότητας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ασπιρίνη ήταν πιο μέτρια και ανήλθε σε 8% ή 16%, ανάλογα με την αναλυτική προσέγγιση που χρησιμοποιήθηκε. Σε όσους έλαβαν το φάρμακο για περισσότερο από 5 και λιγότερο από 5 χρόνια, η μείωση του κινδύνου ήταν η ίδια.
Τα δεδομένα της παραπάνω μετα-ανάλυσης και τα αποτελέσματα μελετών παρατήρησης υποδεικνύουν μεγαλύτερη επίδραση της Ασπιρίνης σε σχέση με όγκους του γαστρεντερικού σωλήνα, ιδιαίτερα του παχέος εντέρου και του ορθού. Τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν έχουν προκαλέσει πολλές επικρίσεις. Σε έναν αριθμό μεγάλων μελετών πρωτογενούς πρόληψης, όπως η Μελέτη για την Υγεία των Γυναικών και η Μελέτη Υγείας των Ιατρών, δεν σημειώθηκε αντινεοπλασματική δράση της Ασπιρίνης. Επιπλέον, τα δεδομένα που παρουσιάστηκαν δεν ανέλυσαν την πραγματική διάρκεια λήψης ασπιρίνης. Η επίδραση της δόσης του φαρμάκου δεν είναι σαφώς τεκμηριωμένη, αν και ο προτεινόμενος μηχανισμός δράσης είναι η αναστολή της COX-2. Ωστόσο, παρά όλες τις προφανείς ελλείψεις, οι πληροφορίες που λαμβάνονται είναι εξαιρετικά σημαντικές και χρήζουν σοβαρής επιβεβαίωσης σε περαιτέρω μεγάλες μελέτες.
συμπέρασμα
Η ασπιρίνη έχει μακρά ιστορία χρήσης, αλλά σήμερα παραμένει ένα από τα πιο δημοφιλή φάρμακα. Η κλινική αποτελεσματικότητα της ασπιρίνης στη μείωση της συχνότητας εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού και αγγειακού θανάτου σε διάφορες ομάδες υψηλού κινδύνου έχει επιβεβαιωθεί από τα αποτελέσματα πολυάριθμων ελεγχόμενων μελετών και μετα-αναλύσεων. Ταυτόχρονα, το όφελος από τη συνταγογράφηση του σε ασθενείς χαμηλού και ενδιάμεσου κινδύνου με σκοπό την πρωτογενή πρόληψη καρδιαγγειακών επεισοδίων δεν είναι τόσο εμφανές. Επί του παρόντος, έχει οργανωθεί και διεξάγεται ένας αριθμός μεγάλων μελετών με τη χρήση της ασπιρίνης στην πρωτογενή πρόληψη μεταξύ διαφόρων ομάδων: σε ηλικιωμένους, ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη χωρίς κλινικές εκδηλώσεις αθηροσκλήρωσης, σε άτομα με μέσο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων ( 10-20% σε διάστημα 10 ετών), σε ασθενείς με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου που υποβάλλονται σε μη καρδιοχειρουργική επέμβαση. Κατά τη συνταγογράφηση της Ασπιρίνης για κάθε ασθενή ξεχωριστά, είναι απαραίτητο να συσχετίζονται τα αναμενόμενα οφέλη και οι πιθανοί κίνδυνοι μιας τέτοιας θεραπείας. Η ανάγκη για μακροχρόνια αντιθρομβωτική θεραπεία εγείρει ερωτήματα σχετικά με την ασφάλειά της. Υπάρχουν διάφορες προσεγγίσεις που μπορούν να μειώσουν σημαντικά τη συχνότητα των παρενεργειών και να εξασφαλίσουν τη μακροχρόνια χρήση της Ασπιρίνης. Πρώτα απ 'όλα, αυτός είναι ο διορισμός του φαρμάκου στην ελάχιστη δόση (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης του σε συνδυασμό με άλλους αντιθρομβωτικούς παράγοντες), η οποία έχει αποδείξει την αποτελεσματικότητά του σε μια συγκεκριμένη κλινική κατάσταση. Σήμερα, μια δόση Ασπιρίνης 75-100 mg / ημέρα αναγνωρίζεται ως επαρκής για μακροχρόνια χρήση σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αγγειακών επιπλοκών. Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικοί στη μείωση της συχνότητας της γαστρεντερικής αιμορραγίας σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης. Ταυτόχρονα, είναι αδύνατο να συστήνεται ο διορισμός αυτών των φαρμάκων σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν Ασπιρίνη. Υπό αυτές τις συνθήκες, ένα σημαντικό καθήκον για τη διασφάλιση μακροχρόνιας θεραπείας με ασπιρίνη είναι η χρήση των ασφαλέστερων μορφών της. Η τακτική εξέταση και παρακολούθηση της λειτουργίας των αιμοπεταλίων κατά τη λήψη Ασπιρίνης θεωρείται ακατάλληλη. Επί του παρόντος, άλλες πρόσθετες ιδιότητες της ασπιρίνης μελετώνται ενεργά. «Η ασπιρίνη είναι ένα καταπληκτικό φάρμακο, αλλά κανείς δεν καταλαβαίνει πώς λειτουργεί», έγραφαν οι New York Times το 1966, και μέρος αυτής της δήλωσης ισχύει σήμερα.
Βιβλιογραφία
1. Campbell C.L., Smyth S. et. al. Δόση ασπιρίνης για την πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων: μια συστηματική ανασκόπηση // JAMA. 2007 Vol. 297. Π. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. ασπιρίνη. Μια ιστορική και σύγχρονη θεραπευτική επισκόπηση // Κυκλοφορία. 2011 Vol. 123. Σ. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. al. Διαφορετικές ενδοκυτταρικές θέσεις για το ενδοϋπεροξείδιο της προσταγλανδίνης Η συνθάση-1 και -2 // J. Biol. Chem. 1995 Vol. 270. Σ. 10902-10908.
4. Smith W.L. Η βιοσύνθεση προστανοειδών και ο μηχανισμός δράσης // Am. J Physiol. 1992 Vol. 263.F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase-2-10 χρόνια αργότερα // JPET. 2002 Vol. 300. Σ. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Cyclooxygenases 1 και 2, Αηη. Στροφή μηχανής. Pharmacol. Toxicol. 1998 Vol. 38. Σ. 97-120.
7 Patrono C. et. al. Φάρμακα που δρουν στα αιμοπετάλια: Οι σχέσεις μεταξύ δόσης, αποτελεσματικότητας και παρενεργειών. The Seventh ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy 2004 // Chest. 2004 Vol. 126. Σ. 234s-264s.
8. Patrono C. Ασπιρίνη ως αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο // N. Engl. J. Med. 1994 Vol. 330. Σ. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. al. Οι εκλεκτικοί αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης-2 και τα παραδοσιακά μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα αυξάνουν τον κίνδυνο αθηροθρόμβωσης; Μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων δοκιμών // Br. Med. J. 2006. Vol. 332. Σ. 1302-1308.
10. McConnel H. Συνεργατική μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων δοκιμών αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας για την πρόληψη του θανάτου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου και του εγκεφαλικού σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Med. J. 2002. Τομ. 324. Σ. 71-86.
11. Clarke R. J., Mayo G. et. al. Καταστολή της θρομβοξάνης Α2 αλλά όχι της συστηματικής προστακυκλίνης από ασπιρίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης // N. Engl. J. Med. 1991 Vol. 325. Σ. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. et. al. Συστημική βιοσύνθεση της προστακυκλίνης από την κυκλοοξυγενάση-2: η ανθρώπινη φαρμακολογία ενός εκλεκτικού αναστολέα της κυκλοοξυγενάσης-2 // Proc. Natl. Ακαδ. sci. ΗΠΑ. 1999 Vol. 96. Σ. 272-277.
13. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Ασπιρίνη σε καρδιαγγειακά νοσήματα. 1988 Vol. 35. Σ. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Dose-related kinetics of aspirin: presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase // N. Engl. J. Med. 1984 Vol. 311. Σ. 1206-1211.
15. Έγγραφο συναίνεσης εμπειρογνωμόνων σχετικά με τη χρήση αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων. Η Task Force για τη χρήση αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων σε ασθενείς με αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας // Eur. Heart J. 2004. Vol. 25. Σελ.166-181.
16. Συνεργασία Antithrombotic Trialists (ATT). Η ασπιρίνη στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της αγγειακής νόσου: συλλογική μετα-ανάλυση δεδομένων μεμονωμένων συμμετεχόντων από τυχαιοποιημένες δοκιμές // Lancet. 2009 Vol. 373. Σ. 1849-1860.
17. Τελική έκθεση σχετικά με το συστατικό της ασπιρίνης της συνεχιζόμενης Μελέτης για την Υγεία των Ιατρών. Διευθύνουσα Επιτροπή της Ομάδας Ερευνών για τη Μελέτη Υγείας των Ιατρών // N. Engl. J. Med. 1989 Vol. 321. Σ. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. et αϊ. Τυχαιοποιημένη δοκιμή προφυλακτικής καθημερινής ασπιρίνης σε Βρετανούς άνδρες γιατρούς // Br. Med. J. 1988. Τομ. 296. Σ. 313-316.
19. Δοκιμή πρόληψης θρόμβωσης: τυχαιοποιημένη δοκιμή από του στόματος αντιπηκτικής αγωγής χαμηλής έντασης με βαρφαρίνη και χαμηλή δόση ασπιρίνης στην πρωτογενή πρόληψη της ισχαιμικής καρδιακής νόσου σε άνδρες με αυξημένο κίνδυνο. Ερευνητικό Πλαίσιο Γενικής Ιατρικής του Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας // Lancet. 1998 Vol. 351. Σ. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti Α., Carruthers S.G. et al. Επιδράσεις της εντατικής μείωσης της αρτηριακής πίεσης και της χαμηλής δόσης ασπιρίνης σε ασθενείς με υπέρταση: κύρια αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης δοκιμής Hypertension Optimal Treatment (HOT) // Lancet. 1988 Vol. 351. Σ. 1766-1862.
21. Συνεργατική Ομάδα Έργου Πρωτοβάθμιας Πρόληψης. Χαμηλή δόση ασπιρίνης και βιταμίνης Ε σε άτομα με καρδιαγγειακό κίνδυνο: μια τυχαιοποιημένη δοκιμή στη γενική πρακτική // Lancet. 2001 Vol. 357. Σ. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. al. Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή χαμηλής δόσης ασπιρίνης στην πρωτογενή πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων σε γυναίκες // N. Engl. J. Med. 2005 Vol. 352.
23. Pearson T.A., Blair S.N. et. al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Comprehensive Risk Reduction for Ενήλικες ασθενείς χωρίς Στεφανιαία ή άλλες Αθηροσκληρωτικές Αγγειακές Νόσους // Κυκλοφορία. 2002 Vol. 106. Σ. 388-391.
24. Well J., Colin-Jones D. et al. Προφυλακτική ασπιρίνη και κίνδυνος αιμορραγίας από πεπτικό έλκος // Br. Med. J. 1995. Τομ. 310. Σ. 827-830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Κίνδυνος νοσηλείας για αιμορραγία από το ανώτερο γαστρεντερικό σωλήνα που σχετίζεται με κετορολάκη, άλλα μη στεροειδή και αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ανταγωνιστές ασβεστίου και άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα // Arch. Κρατώ. Med. 1998 Vol. 158. Σ. 33-39.
26. Lanza F.L. Κατευθυντήρια γραμμή για τη θεραπεία και την πρόληψη των ελκών που προκαλούνται από ΜΣΑΦ // Am. J. Gastroent. 1998 Vol. 93. Σ. 2037-2046.
27. Chan F.K., Chung S.C. et al. Πρόληψη υποτροπιάζουσας αιμορραγίας από το ανώτερο γαστρεντερικό σε ασθενείς με λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού που λαμβάνουν χαμηλή δόση ασπιρίνης ή ναπροξένης // N. Engl. J. Med. 2001 Vol. 344. Σ. 967-973.
28. Lai K.C., Lam S.K. et al Lansoprazole για την πρόληψη των υποτροπών των επιπλοκών του έλκους από τη μακροχρόνια χρήση χαμηλής δόσης ασπιρίνης // N. Engl. J. Med. 2002 Vol. 346. Σ. 2033-2038.
29. Damann H.G. Προφίλ γαστροδωδεκαδακτυλικής ανοχής χαμηλής δόσης εντερικής επικάλυψης ΑΣΟ // Γαστρεντερικό. Int. 1998 Vol. 11. Σ. 205:16.
30. Cole Α. Τ., Hudson Ν. et al. Προστασία του ανθρώπινου γαστρικού βλεννογόνου έναντι της εντερικής επικάλυψης ασπιρίνης ή μείωση της δόσης; // Τροφή. Pharmacol. Εκεί. 1999 Vol. 13. Σελ.187-193.
31. Συνεργατική Ομάδα Έργου Πρωτοβάθμιας Πρόληψης. Χαμηλή δόση ασπιρίνης και βιταμίνης Ε σε άτομα με καρδιαγγειακό κίνδυνο: μια τυχαιοποιημένη δοκιμή στη γενική πρακτική // Lancet. 2001 Vol. 357. Σ. 89-95.
32. ISIS-4: μια τυχαιοποιημένη παραγοντική δοκιμή που αξιολογεί πρώιμη από του στόματος καπτοπρίλη, από του στόματος μονονιτρικό και ενδοφλέβιο θειικό μαγνήσιο σε 58050 ασθενείς με υποψία για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου // Lancet. 1995 Vol. 345. Σ. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Δελιαργύρης Ε.Ν. Αντίσταση στην ασπιρίνη στην καρδιαγγειακή νόσο: Ανασκόπηση του επιπολασμού, των μηχανισμών και της κλινικής σημασίας // Thromb. αιμοστ. 2002 Vol. 88. Σ. 711-715.
34. Patrono C. Αντίσταση στην ασπιρίνη: ορισμός, μηχανισμός και κλινικές αναγνώσεις // J. Thromb. αιμοστ. 2003 Vol. 1. Σ. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens Μ.Μ. et al. Συσχέτιση εργαστηριακά καθορισμένης αντοχής στην ασπιρίνη με υψηλότερο κίνδυνο επαναλαμβανόμενων καρδιαγγειακών συμβαμάτων: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση // Arch. Κρατώ. Med. 2007 Vol. 167. Σ. 1593-1599.
36. Lev E.L., Solodky Α. et al. Θεραπεία ανθεκτικών στην ασπιρίνη ασθενών με ωμέγα-3 λιπαρά οξέα έναντι κλιμάκωσης της δόσης ασπιρίνης // J. Am. Coll. καρδιολ. 2010 Vol. 55. Σ. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski Α. et al. Ευρώ. Heart J. Διατομική μεταβλητότητα στην ανταπόκριση στα από του στόματος αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα: ένα έγγραφο θέσης της Ομάδας Εργασίας για την αντίσταση στα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα που διορίστηκε από το Τμήμα Καρδιαγγειακών Παρεμβάσεων της Πολωνικής Καρδιολογικής Εταιρείας, που εγκρίθηκε από την Ομάδα Εργασίας για τη Θρόμβωση της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας // ΕΥΡΩ. Heart J. 2009. Vol. 30. Σ. 426-435.
38. Πανρωσική Καρδιολογική Εταιρεία και Εθνική Εταιρεία για την Αθηροθρόμβωση. Αντιθρομβωτική θεραπεία σε ασθενείς με σταθερές εκδηλώσεις αθηροθρόμβωσης.
39 Rothwell P.M., Price J.F. et al. Βραχυπρόθεσμες επιδράσεις της καθημερινής ασπιρίνης στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου, τη θνησιμότητα και τον μη αγγειακό θάνατο: ανάλυση της χρονικής πορείας των κινδύνων και των οφελών σε 51 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές // Lancet. 2012. Τόμ. 379. Σ. 1602-1612.
40 Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. et al. Επίδραση της καθημερινής ασπιρίνης στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο θανάτου λόγω καρκίνου: ανάλυση δεδομένων μεμονωμένων ασθενών από τυχαιοποιημένες δοκιμές // Lancet. 2011 Vol. 377. Σ. 31-41.
41. Jacobs E.J., Newton C.C. et al. Καθημερινή χρήση ασπιρίνης και θνησιμότητα από καρκίνο σε μεγάλη κοόρτη των ΗΠΑ // J. Natl. Cancer Inst. 2012. Τόμ. 104,10 p.
