Οδηγίες για το ιατρικό προσωπικό σχετικά με τον ασφαλή χειρισμό αντικαρκινικών φαρμάκων. ΣΕΛ: θεραπεία με κυτταροτοξικούς παράγοντες

Τα τελευταία 20-25 χρόνια, τα κυτταροστατικά έχουν γίνει σημαντικό μέρος της θεραπείας μεγάλου αριθμού αυτοάνοσων νοσημάτων. Λόγω της δράσης τους, τέτοια φάρμακα έχουν βρει την εφαρμογή τους όχι μόνο στη θεραπεία του καρκίνου, αλλά και στη δερματολογία, την οδοντιατρική, τη δερματοφλεβίτιδα και άλλους τομείς. Κυτοστατικά - τι είναι και ποια είναι η επίδρασή τους; Μπορείτε να μάθετε για αυτό από αυτό το άρθρο.

Σχετικά με τα κυτταροστατικά

Τα κυτταροστατικά φάρμακα ή κυτταροστατικά είναι μια ομάδα φαρμάκων που είναι ικανά να διαταράξουν την ανάπτυξη, την ανάπτυξη και τη διαίρεση των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των κακοήθων τύπων, όταν εισέρχονται στο ανθρώπινο σώμα. Η θεραπεία νεοπλασμάτων με φάρμακα αυτού του είδους συνταγογραφείται μόνο από ειδικευμένο γιατρό. Τα φάρμακα μπορούν να παραχθούν με τη μορφή δισκίων, καψουλών ή να χορηγηθούν ενδοφλεβίως σε ασθενείς χρησιμοποιώντας σταγονόμετρο ή ενέσεις.

Κυριολεκτικά όλα τα κυτταροστατικά φάρμακα είναι χημικές ουσίες με υψηλή βιολογική δράση. Παρόμοια φάρμακα έχουν επίσης την ικανότητα:

• αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων.
• επιτίθενται σε κύτταρα που έχουν υψηλό μυωτικό δείκτη.

Πού εφαρμόζονται;

Τα κυτταροστατικά έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως στη θεραπεία ογκολογικών ασθενειών ποικίλης πολυπλοκότητας και διαφορετικών μερών του σώματος. Τα φάρμακα συνταγογραφούνται για τη θεραπεία κακοήθων όγκων σε καρκίνο, λευχαιμία, μονοκλωνική γαμμαπάθεια κ.λπ. Επιπλέον, τα κυτταροστατικά αποτρέπουν την ταχεία κυτταρική διαίρεση:

• μυελός των οστών;
• δέρμα;
• βλεννώδεις μεμβράνες;
• επιθήλιο της γαστρεντερικής οδού?
• μαλλιά;
• λεμφοειδής και μυελοειδής γένεση.

Εκτός από τα παραπάνω, τα κυτταροστατικά χρησιμοποιούνται ενεργά στη θεραπεία ασθενειών του πεπτικού συστήματος, όπως ο καρκίνος του στομάχου, του οισοφάγου, του ήπατος, του παγκρέατος, του ορθού. Τα φάρμακα χρησιμοποιούνται όπου η χημειοθεραπεία δεν παράγει τα επιθυμητά θετικά αποτελέσματα.

Έχοντας εξετάσει τις λεπτομερείς οδηγίες για τη λήψη του φαρμάκου, γίνεται σαφές πώς λειτουργούν τα κυτταροστατικά, τι είναι και σε ποιες περιπτώσεις πρέπει να χρησιμοποιούνται. Αυτός ο τύπος φαρμάκου συνταγογραφείται πιο συχνά με τη μορφή αυτοάνοσης θεραπείας. Τα κυτταροστατικά έχουν άμεση επίδραση στα κύτταρα του μυελού των οστών, ενώ μειώνουν τη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος, γεγονός που οδηγεί σε σταθερή ύφεση.

Τύποι κυτταροστατικών

Μια κατάλληλη ταξινόμηση των κυτταροστατικών σάς επιτρέπει να προσδιορίσετε ποια φάρμακα χρειάζονται σε μια συγκεκριμένη περίπτωση. Μόνο ένας εξειδικευμένος γιατρός μπορεί να συνταγογραφήσει φαρμακευτική θεραπεία μετά τη λήψη των αποτελεσμάτων των εξετάσεων. Τα φάρμακα της κυτταροστατικής ομάδας χωρίζονται σε τύπους όπως:

1. Αλκυλιωτικά φάρμακα που έχουν την ικανότητα να βλάπτουν το DNA των ταχέως διαιρούμενων κυττάρων. Παρά την αποτελεσματικότητα, τα φάρμακα είναι δύσκολα ανεκτά από τους ασθενείς και οι αρνητικές συνέπειες της θεραπείας είναι παθολογίες του ήπατος και των νεφρών.
2. Αλκαλοειδή-κυτταροστατικά φυτικού τύπου ("Etoposide", "Rozevin", "Kolhamin", "Vincristin").
3. Οι κυτταροστατικοί αντιμεταβολίτες είναι φάρμακα που οδηγούν σε νέκρωση ιστού όγκου και ύφεση του καρκίνου.
4. Τα κυτταροστατικά αντιβιοτικά είναι αντικαρκινικοί παράγοντες με αντιμικροβιακές ιδιότητες.
5. Οι κυτταροστατικές ορμόνες είναι φάρμακα που αναστέλλουν την παραγωγή ορισμένων ορμονών. Μπορούν να μειώσουν την ανάπτυξη κακοήθων όγκων.
6. Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι τεχνητά δημιουργημένα αντισώματα που είναι πανομοιότυπα με τα πραγματικά κύτταρα του ανοσοποιητικού.

Μηχανισμός δράσης

Τα κυτταροστατικά, ο μηχανισμός δράσης των οποίων στοχεύει στην αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και του θανάτου των καρκινικών κυττάρων, επιδιώκουν έναν από τους κύριους στόχους - αυτό είναι μια επίδραση σε διαφορετικούς στόχους στο κύτταρο, και συγκεκριμένα:

• στο DNA?
• για τα ένζυμα.

Τα κατεστραμμένα κύτταρα, δηλαδή το τροποποιημένο DNA, διαταράσσουν τις μεταβολικές διεργασίες στο σώμα και τη σύνθεση των ορμονών. Φυσικά, ο μηχανισμός για την επίτευξη αναστολής της ανάπτυξης ιστών όγκου σε διαφορετικά κυτταροστατικά μπορεί να διαφέρει. Αυτό συμβαίνει επειδή έχουν διαφορετικές χημικές δομές και μπορούν να έχουν διαφορετικές επιδράσεις στον μεταβολισμό. Ανάλογα με την ομάδα των κυτταροστατικών φαρμάκων, τα κύτταρα μπορεί να επηρεαστούν:

• δραστικότητα θυμιδυλικής συνθετάσης;
• θυμιδυλική συνθετάση;
• δραστικότητα τοποϊσομεράσης Ι;
• σχηματισμός μιτωτικής ατράκτου κ.λπ.

Βασικοί κανόνες εισδοχής

Τα κυτταροστατικά συνιστώνται να λαμβάνονται κατά τη διάρκεια ή μετά τα γεύματα. Κατά την περίοδο της φαρμακευτικής αγωγής με κυτταροστατικά φάρμακα, απαγορεύεται η κατανάλωση αλκοολούχων ποτών. Οι γιατροί δεν συμβουλεύουν τη λήψη τέτοιων φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή της γαλουχίας.

Παρενέργειες

Κυτταροστατικά - τι είναι και ποιες αντενδείξεις υπάρχουν, ο θεράπων ιατρός μπορεί να εξηγήσει σε κάθε περίπτωση. Η συχνότητα εμφάνισης των παρενεργειών εξαρτάται άμεσα από τέτοιες αποχρώσεις όπως:

• το είδος του φαρμάκου που παίρνετε·
• δοσολογία;
• σύστημα και τρόπος διαχείρισης·
• θεραπευτικό αποτέλεσμα που προηγήθηκε του φαρμάκου.
• γενική κατάσταση του ανθρώπινου σώματος.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι παρενέργειες οφείλονται στις ιδιότητες των κυτταροστατικών φαρμάκων. Επομένως, ο μηχανισμός της βλάβης των ιστών είναι παρόμοιος με τον μηχανισμό δράσης στον όγκο. Οι πιο χαρακτηριστικές και εγγενείς στις περισσότερες κυτταροστατικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι:

• στοματίτις;
• αναστολή της αιμοποίησης?
• ναυτία, έμετος, διάρροια?
• αλωπεκία διαφορετικών τύπων?
• αλλεργίες (δερματικά εξανθήματα ή κνησμός).
• καρδιακή ανεπάρκεια, αναιμία;
• νεφροτοξικότητα ή βλάβη στα νεφρικά σωληνάρια.
• αντίδραση από τις φλέβες (φλεβοσκλήρωση, φλεβίτιδα κ.λπ.).
• πονοκεφάλους και αδυναμία που γίνονται αισθητές σε όλο το σώμα.
• ρίγη ή πυρετός?
• απώλεια της όρεξης?
• ασθένεια.

Η υπερδοσολογία μπορεί να προκαλέσει ναυτία, έμετο, ανορεξία, διάρροια, γαστρεντερίτιδα ή ηπατική δυσλειτουργία. Η αρνητική επίδραση της φαρμακευτικής θεραπείας με κυτταροστατικά φάρμακα έχει στον μυελό των οστών, τα υγιή κύτταρα του οποίου προσλαμβάνουν λάθος στοιχεία και δεν μπορούν να ενημερωθούν με τον ίδιο ρυθμό. Σε αυτή την περίπτωση, ένα άτομο μπορεί να παρουσιάσει έλλειψη αιμοσφαιρίων, η οποία οδηγεί σε διακοπή της μεταφοράς οξυγόνου και μειώνεται το επίπεδο της αιμοσφαιρίνης. Αυτό φαίνεται από την ωχρότητα του δέρματος.

Μια άλλη παρενέργεια της λήψης κυτταροστατικών είναι η εμφάνιση ρωγμών, φλεγμονωδών αντιδράσεων και ελκών στους βλεννογόνους. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τέτοιες περιοχές στο σώμα είναι ευαίσθητες στην είσοδο μικροβίων και μυκήτων.

Μειώστε τις Παρενέργειες

Λόγω των σύγχρονων φαρμάκων και βιταμινών, είναι δυνατό να μειωθεί ο αρνητικός αντίκτυπος των κυτταροστατικών στον οργανισμό, ενώ δεν μειώνεται το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Λαμβάνοντας ειδικές προετοιμασίες, είναι πολύ πιθανό να απαλλαγείτε από το αντανακλαστικό της φίμωσης και να διατηρήσετε την αποτελεσματικότητα και την ευημερία για όλη την ημέρα.

Συνιστάται η λήψη τέτοιων φαρμάκων το πρωί, μετά την οποία κατά τη διάρκεια της ημέρας δεν πρέπει να ξεχνάτε την ισορροπία του νερού. Θα πρέπει να πίνετε 1,5 έως 2 λίτρα καθαρού νερού την ημέρα. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι κυριολεκτικά ολόκληρη η λίστα των κυτταροστατικών φαρμάκων χαρακτηρίζεται από απέκκριση με τη βοήθεια των νεφρών, δηλαδή, τα στοιχεία των φαρμάκων εγκαθίστανται στην ουροδόχο κύστη και ερεθίζουν τους ιστούς. Χάρη στο νερό που πίνεται κατά τη διάρκεια της ημέρας, το σώμα καθαρίζεται και οι αρνητικές επιπτώσεις της κυτταροστατικής θεραπείας μειώνονται σημαντικά. Επίσης, η συχνή κατανάλωση αλκοόλ σε μικρές μερίδες μπορεί να ελαχιστοποιήσει τον κίνδυνο αύξησης του αποδεκτού ποσοστού βακτηρίων στη στοματική κοιλότητα.

Προκειμένου να καθαριστεί το σώμα και να βελτιωθεί η σύνθεση του αίματος, οι γιατροί συνιστούν να κάνετε μετάγγιση αίματος, καθώς και να το εμπλουτίσετε με αιμοσφαιρίνη τεχνητά.

Αντενδείξεις

• υπερευαισθησία στο φάρμακο ή στα συστατικά του.
• καταστολή των λειτουργιών του μυελού των οστών.
• έχει διαγνωστεί με ανεμοβλογιά, έρπητα ζωστήρα ή άλλες μολυσματικές ασθένειες.
• παραβίαση της κανονικής λειτουργίας των νεφρών και του ήπατος.
• αρθρίτιδα;
• Νεφρική Νόσος.

Συνήθως συνταγογραφούμενα κυτταροτοξικά φάρμακα

Το ερώτημα των κυτταροστατικών, τι είναι και ο ρόλος τους στη θεραπεία κακοήθων όγκων, ήταν πάντα επίκαιρο. Τα φάρμακα που συνταγογραφούνται συνήθως είναι:

1. Η "αζαθειοπρίνη" είναι ένα ανοσοκατασταλτικό που έχει μερική κυτταροστατική δράση. Συνταγογραφείται από τους γιατρούς όταν εμφανίζεται αρνητική αντίδραση κατά τη μεταμόσχευση ιστών και οργάνων, με διάφορες συστηματικές ασθένειες.
2. Το "Dipin" είναι ένα κυτταροστατικό φάρμακο που καταστέλλει την ανάπτυξη των ιστών, συμπεριλαμβανομένων των κακοήθων.
3. Το "Myelosan" είναι ένα φάρμακο που μπορεί να αναστείλει την ανάπτυξη των στοιχείων του αίματος στο σώμα.
4. Το "Busulfan" είναι ένα ανόργανο φάρμακο που έχει έντονες βακτηριοκτόνες, μεταλλαξιογόνες και κυτταροτοξικές ιδιότητες.
5. Η "σισπλατίνη" περιέχει βαρέα μέταλλα και είναι σε θέση να αναστέλλει τη σύνθεση του DNA.
6. Το "Prospidin" είναι ένα εξαιρετικό αντικαρκινικό φάρμακο, το οποίο λαμβάνεται συχνότερα για κακοήθη νεοπλάσματα που έχουν εμφανιστεί στον λάρυγγα και τον φάρυγγα.

Τα κυτταροστατικά φάρμακα, ο κατάλογος των οποίων παρουσιάζεται παραπάνω, συνταγογραφούνται μόνο με ιατρική συνταγή. Εξάλλου, αυτά είναι αρκετά ισχυρά εργαλεία. Πριν πάρετε φάρμακα, αξίζει να μελετήσετε τι είναι τα κυτταροστατικά, τι ισχύει για αυτά και ποιες είναι οι παρενέργειές τους. Ο θεράπων ιατρός θα μπορεί να επιλέξει τα πιο αποτελεσματικά κυτταροστατικά φάρμακα, ανάλογα με την κατάσταση του ασθενούς και τη διάγνωσή του.

Catad_tema Καρκίνος του μαστού - άρθρα

Νέες αρχές κυτταροτοξικής συστηματικής θεραπείας για τον πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού

Λ. Νόρτον

Weill Medical College, Πανεπιστήμιο Cornell,
Department of Clinical Oncology, Sloane-Kettering Cancer Center, Νέα Υόρκη, Η.Π.Α

Πριν από περισσότερα από σαράντα χρόνια ξεκίνησαν για πρώτη φορά δοκιμές αλκυλιωτικών παραγόντων και έκτοτε έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στον τομέα της συστηματικής θεραπείας για τον καρκίνο του μαστού (BC). Δύο σημαντικές εξελίξεις, δηλαδή η χρήση ορμονικών θεραπειών και η χρήση τραστουζουμάμπης, βασίζονται στο παράδειγμα της στόχευσης μορίων που σχετίζονται με τον κακοήθη φαινότυπο. Η πρώτη από αυτές τις προσεγγίσεις περιλαμβάνει τη χρήση φαρμάκων που συνδέονται με τον υποδοχέα οιστρογόνου (ένα παράδειγμα τέτοιου φαρμάκου είναι η ταμοξιφαίνη) ή παραγόντων που στερούν από τον υποδοχέα την ικανότητα να αλληλεπιδρά με το ενδογενές οιστρογόνο (π.χ. αναστολείς αρωματάσης). Η δεύτερη προσέγγιση αφορά τη χρήση ενός μονοκλωνικού αντισώματος για την αδρανοποίηση του υποδοχέα HER-2, ο οποίος μερικές φορές (στο 25% των περιπτώσεων) υπερεκφράζεται σε όγκο του μαστού. Το HER-2, μέλος της οικογένειας των υποδοχέων του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, εμπλέκεται στον καταρράκτη της κινάσης τυροσίνης που προέρχεται από την κυτταρική μεμβράνη και παρέχει μεταγραφικό έλεγχο διαφόρων μορίων που ρυθμίζουν την ανάπτυξη. Ωστόσο, υπάρχουν πολλοί άλλοι στόχοι για τα αντικαρκινικά φάρμακα στη βιολογία του καρκίνου, παρόλο που τα περισσότερα από αυτά τα φάρμακα είναι επίσης ενεργά έναντι των φυσιολογικά διαιρούμενων κυττάρων. Για παράδειγμα, το TAXOL στοχεύει μικροσωληνίσκους, οι οποίοι είναι απαραίτητοι για πολλές φυσιολογικές διεργασίες στο σώμα. Το γιατί τα φάρμακα που δρουν σε τέτοιες καθολικές διαδικασίες έχουν συγκεκριμένη αντικαρκινική δράση είναι ένα από τα μεγάλα μυστήρια της σύγχρονης βιολογίας.

Είναι γενικά αποδεκτό ότι με εξαίρεση δύο συγκεκριμένα παραδείγματα, την ορμονοθεραπεία και τη χρήση της τραστουζουμάμπης, το μεγαλύτερο μέρος της επιτυχίας μας στη θεραπεία του καρκίνου βασίζεται σε μια εμπειρική προσέγγιση και καθόλου στον ορθολογικό σχεδιασμό φαρμάκων. Μου φαίνεται ότι μια τέτοια άποψη είναι χαρακτηριστικό παράδειγμα διαστρέβλωσης της ιστορίας και αδικεί τους προκατόχους μας στον τομέα της ιατρικής ογκολογίας. Οι προσεγγίσεις που βασίζονται στην παρέκταση των αποτελεσμάτων που λαμβάνονται σε άλλα γνωστικά πεδία δεν είναι μια νέα έννοια, παρά το γεγονός ότι το επιστημονικό οπλοστάσιο έχει εμπλουτιστεί αξιοσημείωτα τα τελευταία χρόνια. Η εξωπολιτική και κλινική έρευνα προσπαθεί πάντα να χρησιμοποιήσει το υψηλότερο επίπεδο επιστημονικής κατανόησης της εποχής της, ακόμα κι αν με τα σύγχρονα πρότυπα αυτή η κατανόηση φαίνεται πρωτόγονη. Επιπλέον, μπορούμε να πούμε με ασφάλεια ότι και η σημερινή επιστήμη θα φαίνεται πρωτόγονη στο εγγύς μέλλον, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι είμαστε παράλογοι στην επιστημονική μας έρευνα. Θα πρέπει να μας εμπνέει η συνειδητοποίηση ότι έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος χωρίς ικανοποιητική κατανόηση της βιολογίας. Οι δυνατότητές μας θα διευρύνονται συνεχώς και η αισιοδοξία μας θα μεγαλώνει καθώς διευρύνονται οι γνώσεις μας για τη ρύθμιση της μίτωσης, της απόπτωσης, της στρωματικής και αγγειακής βιολογίας, των μηχανισμών του ανοσοποιητικού συστήματος και χίλια άλλα θέματα μεγάλης δυνητικής σημασίας.

Μέχρι σήμερα, έχουμε καθορίσει μια σειρά από βασικά στοιχεία σχετικά με τη συστηματική κυτταροτοξική θεραπεία:

• Η χημειοθεραπεία μπορεί να σκοτώσει καρκινικά κύτταρα
• Τα περισσότερα κύτταρα είναι ανθεκτικά σε ορισμένα φάρμακα
• Ορισμένα κύτταρα είναι ανθεκτικά σε όλα τα επί του παρόντος διαθέσιμα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε θεραπευτικές δόσεις
• Η συνδυασμένη χημειοθεραπεία αυξάνει τη διάρκεια της ύφεσης
• Η διαδοχική χημειοθεραπεία βελτιώνει τη συνολική διάρκεια του ελέγχου της νόσου
• Η μετάβαση σε ύφεση σημαίνει έλεγχο των συμπτωμάτων της νόσου και βελτίωση της επιβίωσης
• Η χρήση επικουρικής θεραπείας αυξάνει την περίοδο χωρίς νόσο και τη συνολική επιβίωση
• Υπό συνθήκες κλινικής χρήσης του φαρμάκου, η καμπύλη δόσης-απόκρισης δεν έχει απαραίτητα αυστηρά αύξοντα χαρακτήρα.

Έχουμε επίσης εντοπίσει μια σειρά από τομείς στους οποίους πρέπει να βελτιώσουμε τις γνώσεις μας:

• Πώς ακριβώς λειτουργεί η χημειοθεραπεία;
• Πώς μπορούμε να προβλέψουμε την ύφεση;
• Ποιο είναι το βέλτιστο θεραπευτικό σχήμα (δόσεις και πρόγραμμα χορήγησης);
• Πώς μπορούμε να εξασφαλίσουμε μέγιστη απόδοση με ελάχιστη τοξικότητα;
• Πώς μπορούμε να εφαρμόσουμε καλύτερα τις γνώσεις μας για τη βιολογία του όγκου και του ξενιστή για να βελτιστοποιήσουμε τα κλινικά αποτελέσματα;

Με βάση τα κινητικά μοντέλα, ένα από τα μειονεκτήματα της κυτταροτοξικής θεραπείας που στοχεύει τη μίτωση των κυττάρων είναι η ταχεία ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων μετά από υποθεραπεία. Όπως θα φανεί με βάση προσομοιώσεις υπολογιστή, αυτό το πρόβλημα δεν μπορεί να ξεπεραστεί με μια απλή τεχνική κλιμάκωσης δόσης. Πρόσφατα μαθηματικά μοντέλα έχουν δείξει ότι η φράκταλ γεωμετρία του καρκίνου μπορεί να είναι πηγή σοβαρών επιπλοκών από αυτή την άποψη. Ωστόσο, μπορεί κανείς να προσπαθήσει να χρησιμοποιήσει τον παράγοντα δομής φράκταλ ως θετικό εάν, εκτός από την κυτταροτοξική θεραπεία, στραφεί σε θεραπείες που στοχεύουν στην καταστολή της αγγειογένεσης και στη δράση στην εξωκυτταρική μήτρα. Η θεωρία προτείνει ότι μια πραγματικά αποτελεσματική μορφή θεραπείας μπορεί να απαιτεί συνδυασμένη θεραπεία πολλαπλών συστατικών του κακοήθους φαινοτύπου. Για παράδειγμα, η τραστουζουμάμπη, η ανθρώπινη παραλλαγή του μονοκλωνικού αντισώματος 4D5 ποντικού (το οποίο δεσμεύεται και απενεργοποιεί τον υποδοχέα HER-2) συνδέεται με το HER-2 με υψηλή συγγένεια. Όταν χρησιμοποιείται κλινικά ως μεμονωμένο φάρμακο, η τραστουζουμάμπη έχει ασθενή δράση κατά του καρκίνου του μαστού, δίνοντας όχι περισσότερες από 20% υφέσεις σε περιπτώσεις με 2+ ή υψηλότερη, σύμφωνα με ανοσοϊστοχημική ανάλυση, έκφραση του HER-2 (μέχρι στιγμής έχουν πραγματοποιηθεί τέτοιες μελέτες μόνο σε τέτοιους ασθενείς). Εφόσον το 25% όλων των πρωτοπαθών ασθενών έχουν κάποιο βαθμό υπερέκφρασης, ήταν λογικό να σχεδιαστεί η δοκιμή με τέτοιο τρόπο ώστε να μελετηθεί η ικανότητα της τραστουζουμάμπης να αυξάνει την αποτελεσματικότητα της συμβατικής χημειοθεραπείας. Για το σκοπό αυτό, μια ομάδα διεθνών ερευνητών ξεκίνησε μια μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία και είχαν υπερέκφραση του HER-2. Οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ανθρακυκλίνες στο πλαίσιο ενός επικουρικού πρωτοκόλλου τυχαιοποιήθηκαν σε δοξορουβικίνη (ή επιρουβικίνη), δοξορουβικίνη/κυκλοφωσφαμίδη (AC) ή AC συν τραστουζουμάμπη. Οι ασθενείς που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη χωρίστηκαν σε υποομάδες που έλαβαν TAXOL μία φορά κάθε τρεις εβδομάδες ή TAXOL σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη. Όταν οι ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία με πρωτόκολλο, εκείνοι που δεν έλαβαν τραστουζουμάμπη θα μπορούσαν στη συνέχεια να παραπεμφθούν για θεραπεία με αυτό το φάρμακο σε συνδυασμό με οποιοδήποτε χημειοθεραπευτικό παράγοντα σε μια μη τυχαιοποιημένη, ανοιχτή δοκιμή. Οι ασθενείς στην ομάδα TAXOLA είχαν χειρότερη πρόγνωση από αυτούς της ομάδας AC όσον αφορά την κατάσταση των λεμφαδένων κατά τη διάγνωση, υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν επικουρική θεραπεία (98% και 47%, αντίστοιχα), (συμπεριλαμβανομένης χημειοθεραπείας υψηλής δόσης με προστασία των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων), καθώς και μικρότερη περίοδος απαλλαγμένη από σημάδια της νόσου.

Η μελέτη έδειξε ότι το συνολικό ποσοστό υφέσεων στην ομάδα AC ήταν 42%, και στην ομάδα AC + trastuzumab ήταν 56% (P = 0,0197). Στην περίπτωση του TAXOL, τα αντίστοιχα μεγέθη αυξήθηκαν από 17% σε 41% (P=0,0002). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με AS συν τραστουζουμάμπη (n=143), ο μέσος (διάμεσος) χρόνος έως την έναρξη της εξέλιξης της νόσου ήταν 7,8 μήνες, ενώ για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με AS ήταν 6,1 μήνες (n=138) (P=0,0004) . Για την ομάδα TAXOL, το όφελος που σχετίζεται με την τραστουζουμάμπη ήταν ακόμη πιο εντυπωσιακό: 6,9 μήνες (n=92) έναντι 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Ο σύντομος χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου στην ομάδα μόνο με TAXOL οφείλεται πιθανώς στην πολύ κακή πρόγνωση των ασθενών αυτής της ομάδας. Αυτό καθιστά τα αποτελέσματα που λαμβάνονται στην ομάδα ασθενών που έλαβαν θεραπεία με TAXOL σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, στους οποίους η πρόγνωση ήταν εξίσου φτωχό, ακόμα πιο ενδιαφέρον). Ο χρόνος μέχρι την αποτυχία της θεραπείας αυξήθηκε επίσης με την προσθήκη τραστουζουμάμπης από 5,6 σε 7,2 μήνες για το AC και από 2,9 σε 5,8 μήνες για το TAXOL. όπως προκύπτει από τα δεδομένα που ελήφθησαν, αυτό οδήγησε σε εξαιρετικά σημαντική αύξηση της συνολικής επιβίωσης κατά περίπου 25%. Όταν υποβλήθηκε σε θεραπεία με συνδυασμό τραστουζουμάμπης / δοξορουβικίνης / κυκλοφωσφαμίδης, παρατηρήθηκαν καρδιοτοξικές επιπλοκές στο 27% των ασθενών (σε σύγκριση με το 7% που έλαβαν μόνο ΑΣ). Για το TAXOL, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 12% σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και 1% στην περίπτωση μονοθεραπείας. Θα πρέπει να θυμόμαστε ότι σχεδόν όλοι οι ασθενείς της ομάδας μελέτης που έλαβαν TAXOL είχαν λάβει προηγουμένως επικουρική θεραπεία με ανθρακυκλίνη. Η καρδιοτοξικότητα του TAXOL σε συνδυασμό με την τραστουζουμάμπη, η οποία είναι σημαντικά λιγότερο έντονη από την καρδιοτοξικότητα του συνδυασμού ανθρακυκλίνης + τραστουζουμάμπης, μπορεί να αντανακλά την επίδραση της «μνήμης» της προηγουμένως εμφανιζόμενης υποκλινικής τοξικότητας από ανθρακυκλίνη.

Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν σημαντική πρόοδο στη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού με υπερέκφραση HER-2, αλλά η σημασία τους δεν περιορίζεται σε αυτό. Οι επιπτώσεις των ευρημάτων είναι σημαντικές για τη δημιουργία καλύτερων μορφών θεραπείας στο μέλλον. Αυτή η δοκιμή δείχνει τη σημασία της συνδυασμένης στόχευσης, σε αυτήν την περίπτωση μικροσωληνίσκου και HER-2. Επιπλέον, η στόχευση κινασών τυροσίνης που σχετίζονται με τη μεμβράνη από την οικογένεια των υποδοχέων του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα είναι μόνο μια πιθανή προσέγγιση για τη θεραπευτική παρέμβαση στη μιτωτική σηματοδότηση. Για παράδειγμα, ένας καθολικός μηχανισμός για τον έλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης είναι η οδός που καθορίζεται από το γονίδιο ras. Για να λειτουργήσει αυτό το γονίδιο, το πρωτεϊνικό του προϊόν πρέπει να υποβληθεί σε επεξεργασία στο κύτταρο από ένα ένζυμο που ονομάζεται φαρνεσυλ τρανσφεράση. Σε πολλούς όγκους (περίπου 30%), υπάρχει ένα μη φυσιολογικό γονίδιο Ras, αυτό το γονίδιο επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να ξεφύγουν από τους φυσιολογικούς μηχανισμούς που ελέγχουν την ανάπτυξη. Για τη θεραπεία αυτών των όγκων, έχουν αναπτυχθεί μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς της φαρνεσυλ τρανσφεράσης (IFTs) που είναι αξιοσημείωτα μη τοξικά για τα φυσιολογικά κύτταρα. Ωστόσο, οι όγκοι του μαστού μόνο σε ορισμένες περιπτώσεις έχουν ανώμαλο Ras, επομένως προηγουμένως θεωρείτο ότι στις περισσότερες περιπτώσεις η IPT δεν θα είχε αντικαρκινική δράση. Ωστόσο, επιστήμονες στο Κέντρο Καρκίνου Sloan-Kettering έδειξαν ότι, αντίθετα με τις προσδοκίες, η IFT προκαλεί θάνατο καρκινικών κυττάρων του μαστού παρά την παρουσία φυσιολογικών Ras, πιθανώς επειδή το IPT αυξάνει τα p21 και p53. Ακόμη μεγαλύτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η έντονη συνέργεια μεταξύ IFT και TAXOL και αντισωμάτων έναντι του HER-2 και των υποδοχέων του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. Σαφώς, πρόκειται για έναν τομέα εξαιρετικού ενδιαφέροντος και επί του παρόντος σχεδιάζονται σχετικές κλινικές δοκιμές.

Αν και η μιτωτική ρύθμιση εξακολουθεί να είναι ο κύριος στόχος της θεραπείας με κυτταροτοξικά φάρμακα, οι πρόσφατες εξελίξεις στην τεχνολογία των εμβολίων μπορεί να προαναγγέλλουν μια εποχή αποτελεσματικής ανοσοθεραπείας. Στο Κέντρο Καρκίνου Sloan-Kettering, για παράδειγμα, ανοσοποιήσαμε τρεις ομάδες ασθενών με καρκίνο του μαστού που ανήκουν σε ορισμένες ομάδες υψηλού κινδύνου με τρία διαφορετικά πεπτίδια MUC1 που περιέχουν 30-32 αμινοξέα (1_ επαναλήψεις της επανάληψης 20 αμινοξέων του MUC1) . Όλοι οι ασθενείς έδειξαν ορολογική ανταπόκριση στα πεπτίδια που χρησιμοποιήθηκαν για την ανοσοποίηση και αντισώματα βρέθηκαν σε υψηλούς τίτλους, αν και οι προκύπτοντες οροί αντέδρασαν ελάχιστα ή δεν αντέδρασαν καθόλου με MUC1 στερεωμένο σε καρκινικά κύτταρα. Πρόσφατα έγινε σαφές ότι η γλυκοζυλίωση των υπολειμμάτων σερίνης και θρεονίνης στο MUC1 μπορεί να αλλάξει ή ακόμη και να αυξήσει την αντιγονικότητα του MUC1, και ήταν δυνατό να ληφθούν γλυκοσυλιωμένα γλυκοπεπτίδια MUC1 σε επαρκείς ποσότητες για κλινικές δοκιμές εμβολιασμού που βρίσκονται σε εξέλιξη. Υπάρχουν πολλοί άλλοι στόχοι για παρόμοια ανοσολογική επίθεση στα καρκινικά κύτταρα του μαστού και σχεδιάζουμε να ξεκινήσουμε μια πολυκεντρική δοκιμή ενός πολυδύναμου εμβολίου πριν από το τέλος του 2000.

Μπορούμε να αναμένουμε ότι η στοχευμένη ανοσοθεραπεία θα είναι πολύτιμη σε μια προσέγγιση βασισμένη στην κυτταρομειωτική προσέγγιση που χρησιμοποιεί βέλτιστα τα πιο πρόσφατα δεδομένα σχετικά με τη ρύθμιση και τη διακοπή της μίτωσης. Αντίστοιχα, η τρέχουσα κλινική ογκολογική έρευνα στοχεύει μερικές από τις πιο σημαντικές «άγνωστες περιοχές» καθώς διερευνούμε τους μηχανισμούς του κυττάρου που είναι τόσο ευτυχώς κατεστραμμένοι από παλιές και νέες μορφές θεραπείας με μιτωτικά φάρμακα. Η γνώση που αποκτάται από μια τέτοια έρευνα όχι μόνο θα μας βοηθήσει να αναπτύξουμε πιο αποτελεσματικά φάρμακα, αλλά επίσης θα μας βοηθήσει να επιλέξουμε τις πιο αποτελεσματικές μορφές θεραπείας με βάση την ορθολογική κατασκευή ενός προφίλ καρκινικών κυττάρων, όπως, για παράδειγμα, στην περίπτωση του προσδιορισμού της HER- 2 και σχετικά μόρια. Αυτές οι προσεγγίσεις, σε συνδυασμό με την πρόοδο στην κατανόηση της κινητικής ανάπτυξης όγκου, σίγουρα θα οδηγήσουν σε βελτιωμένη θεραπεία για τον καρκίνο του μαστού, που είναι ο απώτερος στόχος μας.

Όλοι οι κυτταροστατικοί παράγοντες ανάλογα με την προέλευση και τον μηχανισμό τους μπορούν να χωριστούν σε: Αλκυλιωτικές ενώσεις. Αντιμεταβολίτες.
, 3. Αντικαρκινικά αντιβιοτικά.
> 4. Φυτικά σκευάσματα.
Οι ενώσεις αλκυλίωσης πήραν το όνομά τους λόγω της ικανότητάς τους να σχηματίζουν ομοιοπολικούς δεσμούς των αλκυλικών τους ριζών με ετεροκυκλικά άτομα πουρινών και πυριμιδινών και, ιδιαίτερα, αζώτου γουανίνης στη θέση 7. Η αλκυλίωση των μορίων DNA, ο σχηματισμός σταυροδεσμών και οι θραύσεις οδηγεί σε παραβιάσεις του Η μήτρα λειτουργεί στη διαδικασία αντιγραφής και μεταγραφής και, τελικά, σε μιτωτικούς αποκλεισμούς και θάνατο κυττάρων όγκου. Όλοι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες είναι ειδικοί για κυκλώνα, π.χ. ικανό να καταστρέψει τα καρκινικά κύτταρα σε διαφορετικές φάσεις του κύκλου ζωής. Έχουν μια ιδιαίτερα έντονη καταστροφική επίδραση στα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα. Οι περισσότεροι αλκυλιωτικοί παράγοντες απορροφώνται καλά από τη γαστρεντερική οδό, αλλά λόγω της ισχυρής τοπικής ερεθιστικής τους δράσης, πολλοί από αυτούς χορηγούνται ενδοφλεβίως.
Ανάλογα με τη χημική δομή, διακρίνονται διάφορες ομάδες αλκυλιωτικών ουσιών: Παράγωγα χλωροαιθυλαμίνης
Σαρκολυσίνη (Μελφαλάνη), Κυκλοφωσφαμίδη (Κυκλοφωσφαμίδη), Χλωραμπουκίλη
(Lakeran). Παράγωγα αιθυλενοϊμίνης
Θειοφωσφαμίδη. Παράγωγα μεθανοσουλφονικού οξέος
Busulfan (Mielosan).
Παράγωγα νιτροζουρίας
Καρμουστίνη, λομουστίνη. Οργανομεταλλικές ενώσεις
Σισπλατίνη, καρβοπλατίνη. Τριαζένιο και παράγωγα υδραζίνης
προκαρβαζίνη, δακαρβαζίνη.
Παρά τον κοινό μηχανισμό δράσης, τα περισσότερα από τα φάρμακα αυτής της ομάδας διαφέρουν μεταξύ τους ως προς το φάσμα της αντινεοπλασματικής δράσης. Μεταξύ των αλκυλιωτικών ουσιών υπάρχουν φάρμακα (κυκλοφωσφαμίδη, θειοφωσφαμίδη) που είναι αποτελεσματικά τόσο στις αιμοβλάστες όσο και σε ορισμένους τύπους αληθινών όγκων, για παράδειγμα, στον καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών. Παράλληλα, υπάρχουν αλκυλιωτικές ουσίες με στενότερο φάσμα αντιβλαστωτικής δράσης (παράγωγα νιτροζουρίας και μεθανοσουλφονικό οξύ). Λόγω της υψηλής διαλυτότητάς τους στα λιπίδια, τα παράγωγα νιτροζουρίας διεισδύουν στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, γεγονός που οδηγεί στη χρήση τους στη θεραπεία πρωτοπαθών κακοήθων όγκων του εγκεφάλου και εγκεφαλικών μεταστάσεων άλλων νεοπλασμάτων. Τα σκευάσματα πλατίνας είναι βασικά σε πολλά σχήματα χημειοθεραπείας για αληθινούς όγκους, αλλά είναι εξαιρετικά εμετογόνα και νεφροτοξικά φάρμακα.
Όλες οι αλκυλιωτικές ενώσεις είναι εξαιρετικά τοξικές, καταστέλλουν την αιμοποίηση (ουδετεροπενία, θρομβοπενία), προκαλούν ναυτία και έμετο, εξέλκωση του στοματικού βλεννογόνου και του γαστρεντερικού σωλήνα.
Οι αντιμεταβολίτες είναι ουσίες που έχουν δομικές ομοιότητες με φυσικά μεταβολικά προϊόντα (μεταβολίτες), αλλά δεν είναι πανομοιότυπες με αυτά. Ο μηχανισμός δράσης γενικά μπορεί να αναπαρασταθεί ως εξής: τροποποιημένα μόρια πουρινών, πυριμιδινών, φολικού οξέος ανταγωνίζονται τους κανονικούς μεταβολίτες, τους αντικαθιστούν σε βιοχημικές αντιδράσεις, αλλά δεν μπορούν να εκτελέσουν τη λειτουργία τους. Οι διαδικασίες σύνθεσης νουκλεϊκών βάσεων DNA και RNA μπλοκάρονται. Σε αντίθεση με τους αλκυλιωτικούς παράγοντες, δρουν μόνο στη διαίρεση των καρκινικών κυττάρων, π.χ. είναι φάρμακα ειδικά για τον κύκλο.
Οι αντιμεταβολίτες που χρησιμοποιούνται σε κακοήθη νεοπλάσματα αντιπροσωπεύονται από τρεις ομάδες: Ανταγωνιστές φυλλικού οξέος Μεθοτρεξάτη. Ανταγωνιστές πουρίνης Μερκαπτοπουρίνη. Ανταγωνιστές πυριμιδίνης
Φθοριοουρακίλη (Fluorouracil), cytarabine (Cytosar).
Οι αντιμεταβολίτες δρουν σε διαφορετικά στάδια της σύνθεσης νουκλεϊκών οξέων. Η μεθοτρεξάτη αναστέλλει τη διυδροφολική αναγωγάση και τη θυμιδυλοσυνθετάση, η οποία οδηγεί σε διαταραχή του σχηματισμού πουρινών και θυμιδίλης και, κατά συνέπεια, αναστολή της σύνθεσης του DNA. Η μερκαπτοπουρίνη εμποδίζει την ενσωμάτωση πουρινών στα πολυνουκλεοτίδια. Η φθοροουρακίλη μετατρέπεται στα καρκινικά κύτταρα σε 5-φθορο-2-δεοξυουριδυλικό οξύ, το οποίο αναστέλλει τη θυμιδυλοσυνθετάση. Η μείωση του σχηματισμού θυμιδυλικού οξέος οδηγεί σε διαταραχή της σύνθεσης του DNA. Η κυταραβίνη αναστέλλει την πολυμεράση του DNA, η οποία επίσης οδηγεί σε εξασθενημένη σύνθεση DNA. Η μεθοτρεξάτη, η μερκαπτοπουρίνη και η κυταραβίνη χρησιμοποιούνται για την οξεία λευχαιμία, η φθοριοουρακίλη - για αληθινούς όγκους (καρκίνος του στομάχου, του παγκρέατος, του παχέος εντέρου).
Οι επιπλοκές που προκαλούνται από αντιμεταβολίτες, γενικά, είναι ίδιες με αυτές των φαρμάκων της προηγούμενης ομάδας.
Μια μεγάλη ομάδα αντικαρκινικών φαρμάκων είναι τα αντιβιοτικά - τα απόβλητα των μυκήτων, τα οποία χωρίζονται σε 3 ομάδες με βάση τη χημική τους δομή: Αντιβιοτικά-ακτινομυκίνη Δακτινομυκίνη, μιτομυκίνη. Αντιβιοτικά ανθρακυκλίνης
Doxorubicin (Adriamycin), Rubomycin (Daunorubicin). Αντιβιοτικά-φλεομυκίνες Βλεομυκίνη.
Ο μηχανισμός κυτταροτοξικής δράσης των αντικαρκινικών αντιβιοτικών περιλαμβάνει έναν αριθμό συστατικών. Πρώτον, τα μόρια αντιβιοτικών σφηνώνονται (εναλλάσσονται) στο DNA μεταξύ γειτονικών ζευγών βάσεων, γεγονός που εμποδίζει το ξετύλιγμα των αλυσίδων DNA με επακόλουθη διακοπή της αντιγραφής και των διαδικασιών μεταγραφής. Δεύτερον, τα αντιβιοτικά (ομάδα ανθρακυκλινών) παράγουν τοξικές ρίζες οξυγόνου που καταστρέφουν τα μακρομόρια και τις κυτταρικές μεμβράνες του όγκου και των φυσιολογικών κυττάρων (συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων του μυακαρδίου, γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη καρδιοτοξικής επίδρασης). Τρίτον, ορισμένα αντιβιοτικά (ιδιαίτερα, η βλεομυκίνη) αναστέλλουν τη σύνθεση του DNA, προκαλώντας το σχηματισμό των μεμονωμένων θραυσμάτων του.
Τα περισσότερα αντικαρκινικά αντιβιοτικά είναι φάρμακα ειδικά για τον κύκλο. Όπως οι αντιμεταβολίτες, τα αντιβιοτικά δείχνουν κάποια συγγένεια για ορισμένους τύπους όγκων. Ανεπιθύμητες ενέργειες: ναυτία, έμετος, σοβαρός πυρετός με αφυδάτωση, αρτηριακή υπόταση, αλλεργικές αντιδράσεις, αιμοποιητική και ανοσοκαταστολή (εκτός από τη βλεομυκίνη), καρδιοτοξικότητα.
Στη θεραπεία ογκολογικών παθήσεων χρησιμοποιούνται κυτταροστατικά φυτικής προέλευσης, τα οποία ταξινομούνται ανάλογα με τις πηγές παραγωγής. Αλκαλοειδή της vinca rosea (αλκαλοειδή βίνκα)
Βινμπλαστίνη, βινκριστίνη, βινορελβίνη. Colchicum αλκαλοειδή υπέροχο Kolhamin. Ποδοφυλλοτοξίνες (σύμπλοκο ουσιών από ριζώματα με ρίζες θυρεοειδούς ποδοφύλλου) Φυσική Ποδοφυλλίνη. Ημισυνθετικό
Ετοποσίδη (Vepezid), τενιποσίδη (Vumon). Τερπενοειδή δέντρου Yew (ταξοσίδες)
Πακλιταξέλη (ταξόλη), ντοσεταξέλη. Ημι-συνθετικά ανάλογα της καμπτοθεκίνης Irinotecan (CAMPTO), τοποτεκάνη.
Ο μηχανισμός της κυτταροστατικής δράσης των αλκαλοειδών της βίνκα μειώνεται στη μετουσίωση της τουμπουλίνης, μιας πρωτεΐνης μικροσωληνίσκου, η οποία οδηγεί σε διακοπή της μίτωσης. Τα αλκαλοειδή της Vinca διαφέρουν ως προς το φάσμα της αντικαρκινικής τους δράσης και τις παρενέργειές τους. Η βινβλαστίνη χρησιμοποιείται κυρίως για λεμφοκοκκιωμάτωση και η βινκριστίνη για λεμφώματα και ορισμένους συμπαγείς όγκους ως συστατικό της συνδυαστικής χημειοθεραπείας. Η τοξική δράση της βινμπλαστίνης χαρακτηρίζεται, πρώτα από όλα, από μυελοκατάθλιψη, ενώ η αβικριστίνη χαρακτηρίζεται από νευρολογικές διαταραχές και νεφρική βλάβη. Το Vinorelbine ανήκει στα νέα αλκαλοειδή της βίνκα.
Το Colhamin εφαρμόζεται τοπικά (ως αλοιφή) για τη θεραπεία του καρκίνου του δέρματος.
Τα φυτικά σκευάσματα περιλαμβάνουν επίσης την ποδοφυλλίνη, η οποία χρησιμοποιείται τοπικά για τη θηλωμάτωση του λάρυγγα και της ουροδόχου κύστης. Επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται ημι-συνθετικά παράγωγα ποδοφυλλίνης, επιποδοφυλλοτοξίνες. Αυτά περιλαμβάνουν την ετοποσίδη (Vepezid) και την τενιποσίδη (Vumon). Η ετοποσίδη είναι αποτελεσματική στον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η αθηνοποσίδη - στις αιμοβλαστώσεις.
Τα τελευταία χρόνια, στη θεραπεία πολλών συμπαγών όγκων, έχουν γίνει ευρέως χρησιμοποιούμενα ταξοειδή - πακλιταξέλη, ντοσεταξέλη, που λαμβάνονται από τον Ειρηνικό και το ευρωπαϊκό πουρνάρι. Τα φάρμακα χρησιμοποιούνται για καρκίνο του πνεύμονα, σπάνια καρκίνο του μαστού, κακοήθεις όγκους κεφαλής και τραχήλου, όγκους του οισοφάγου. Το περιοριστικό σημείο στη χρήση τους είναι η σοβαρή ουδετεροπενία.
Τα ημισυνθετικά ανάλογα της καμπτοθεκίνης - ιρινοτεκάνη, τοποτεκάνη - αντιπροσωπεύουν μια θεμελιωδώς νέα ομάδα κυτταροστατικών - αναστολέων τοποϊσομεράσης που ευθύνονται για την τοπολογία του DNA, τη χωρική δομή, την αντιγραφή και τη μεταγραφή του. Τα φάρμακα, που αναστέλλουν την τοποϊσομεράση τύπου Ι, εμποδίζουν τη μεταγραφή σε κύτταρα όγκου, γεγονός που οδηγεί σε αναστολή της ανάπτυξης κακοήθων νεοπλασμάτων. Η ιρινοτεκάνη χρησιμοποιείται για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και η τοποτεκάνη για τον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και τον καρκίνο των ωοθηκών. Οι παρενέργειες αυτής της ομάδας παραγόντων είναι γενικά οι ίδιες με εκείνες άλλων κυτταροστατικών παραγόντων.

Η κυτταροτοξική δράση είναι μια καταστροφική επίδραση στον οργανισμό, η οποία έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό βαθιών λειτουργικών και δομικών αλλαγών στα κύτταρα, που οδηγούν στη λύση τους. Ένα τέτοιο αποτέλεσμα μπορεί να ασκηθεί από κυτταροτοξικά Τ κύτταρα, ή Τ-δολοφόνους, καθώς και από ιατρικά κυτταροτοξικά φάρμακα.

Μηχανισμός δράσης κυτταροτοξικών Τ κυττάρων

Πολλά παθογόνα βρίσκονται μέσα στα προσβεβλημένα κύτταρα και είναι απρόσιτα σε παράγοντες χυμικής ανοσοαπόκρισης. Για την εξάλειψη αυτών των παθογόνων, έχει διαμορφωθεί ένα σύστημα επίκτητης ανοσίας, το οποίο βασίζεται στη λειτουργία των κυτταροτοξικών κυττάρων. Τέτοια κύτταρα έχουν τη μοναδική ικανότητα να ανιχνεύουν ένα συγκεκριμένο αντιγόνο και να καταστρέφουν κύτταρα αποκλειστικά με αυτόν τον ξένο παράγοντα. Υπάρχει μια τεράστια ποικιλία κλώνων Τ-κυττάρων, καθένας από τους οποίους «στοχεύει» ένα συγκεκριμένο αντιγόνο.

Σε περίπτωση διείσδυσης του αντίστοιχου αντιγόνου στο σώμα υπό την επίδραση των βοηθητικών Τ, ενεργοποιούνται οι Τ-φονείς και τα κύτταρα κλώνων αρχίζουν να διαιρούνται. Τα Τ κύτταρα είναι ικανά να ανιχνεύσουν ένα αντιγόνο μόνο εάν αυτό εκφράζεται στην επιφάνεια του προσβεβλημένου κυττάρου. Τα T-killers ανιχνεύουν το αντιγόνο μαζί με τον κυτταρικό δείκτη - MHC (κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας) μόρια κατηγορίας Ι. Κατά την αναγνώριση ενός ξένου παράγοντα, το κυτταροτοξικό κύτταρο αλληλεπιδρά με το κύτταρο στόχο και το καταστρέφει μέχρι να αναδιπλασιαστεί. Επιπλέον, το Τ-λεμφοκύτταρο παράγει γάμμα-ιντερφερόνη, χάρη σε αυτή την ουσία, ο παθογόνος ιός δεν είναι σε θέση να διεισδύσει στα γειτονικά κύτταρα.

Οι στόχοι των Τ-δολοφόνων είναι κύτταρα που επηρεάζονται από ιούς, βακτήρια και καρκινικά κύτταρα.

Τα κυτταροτοξικά αντισώματα ικανά να προκαλέσουν μη αναστρέψιμη βλάβη στην κυτταροπλασματική μεμβράνη του κυττάρου στόχου είναι το κύριο στοιχείο της αντιϊκής ανοσίας.

Τα περισσότερα φονικά Τ κύτταρα αποτελούν μέρος του υποπληθυσμού CD8+ και ανιχνεύουν το αντιγόνο σε σύμπλοκο με μόρια MHC τάξης Ι. Περίπου το 10% των κυτταροτοξικών κυττάρων ανήκουν στον υποπληθυσμό CD4+ και αναγνωρίζουν το αντιγόνο σε σύμπλοκο με μόρια MHC τάξης II. Τα καρκινικά κύτταρα που δεν διαθέτουν μόρια MHC δεν αναγνωρίζονται από τα Τ-φονείς.

Η λύση των κυττάρων με ένα ξένο αντιγόνο πραγματοποιείται από τα Τ-λεμφοκύτταρα με την εισαγωγή ειδικών πρωτεϊνών περφορίνης στις μεμβράνες τους και την έγχυση τοξικών ουσιών σε αυτές.

Σχηματισμός Τ-killers

Η ανάπτυξη κυτταροτοξικών κυττάρων πραγματοποιείται στον θύμο αδένα. Οι πρόδρομοι των Τ-φονέων ενεργοποιούνται από το σύμπλεγμα αντιγόνου-μορίου MHC τάξης Ι, η αναπαραγωγή και η ωρίμανση τους λαμβάνει χώρα με τη συμμετοχή της ιντερλευκίνης-2 και των κακώς αναγνωρισμένων παραγόντων διαφοροποίησης που παράγονται από Τ-βοηθούς.

Τα σχηματισμένα κυτταροτοξικά κύτταρα κυκλοφορούν ελεύθερα σε όλο το σώμα, περιοδικά μπορούν να επιστρέψουν στους λεμφαδένες, τη σπλήνα και άλλα λεμφοειδή όργανα. Μετά τη λήψη ενός σήματος ενεργοποίησης από τους Τ-βοηθούς, αρχίζει η αναπαραγωγή ορισμένων Τ-λεμφοκυττάρων.

Σύμφωνα με τον κυτταροτοξικό τύπο, αναπτύσσονται παθολογίες όπως η αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, η αναιμία και οι φαρμακευτικές αλλεργίες. Επίσης, λόγω ενδοκυτταρικών μεταβολικών βλαβών, είναι πιθανό κυτταροτοξικό εγκεφαλικό οίδημα.

Κυτταροτοξικά φάρμακα

Ορισμένα φάρμακα μπορεί να έχουν κυτταροτοξική δράση. Τα κυτταροτοξικά βλάπτουν ή καταστρέφουν τα κύτταρα του σώματος. Ταυτόχρονα, τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα είναι πιο ευαίσθητα στις επιδράσεις τέτοιων φαρμάκων. Ως εκ τούτου, αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται, κατά κανόνα, για τη θεραπεία του καρκίνου. Επίσης, τέτοιοι παράγοντες μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως ανοσοκατασταλτικά. Οι κατασκευαστές παράγουν αυτά τα φάρμακα σε δισκία και ενέσιμες μορφές. Ίσως η συνδυασμένη χρήση ορισμένων φαρμάκων με διαφορετικούς τύπους επιδράσεων στον οργανισμό.

Τα υγιή κύτταρα του σώματος, ιδιαίτερα τα κύτταρα του μυελού των οστών, επηρεάζονται επίσης από κυτταροτοξικές επιδράσεις.

Τα κυτταροτοξικά έχουν αρνητική επίδραση στην παραγωγή αιμοσφαιρίων, με αποτέλεσμα την αυξημένη ευαισθησία σε μολυσματικές ασθένειες, αναιμία και αιμορραγία.

Τα κυτταροτοξικά περιλαμβάνουν:

• αλκυλιωτικοί παράγοντες (Χλορβουτίνη, Dopan, Mielosan, Oxaliplatin, Lomustine).
• αντιμεταβολίτες (Cytabarin, Fluorouracil);
• αντιβιοτικά που έχουν αντινεοπλασματική δράση (Καρμινομυκίνη, Μιτομυκίνη, Δακτινομυκίνη, Ιδαρουβικίνη).
• Παρασκευάσματα φυσικής προέλευσης (Vinblastine, Taxol, Etoposide, Cohamin, Taxotere).
• ορμόνες και τους ανταγωνιστές τους (τετραστερόνη, ταμοξιφαίνη, τριπτορελίνη, λετροζόλη, πρεδνιζολόνη).
• μονοκλωνικά αντισώματα (Herceptin);
• κυτοκίνες (ιντερφερόνη);
• ένζυμα (L-ασπαραγινάση);
• αντιτουμπουλίνες?
• intercalants?
• αναστολείς της τοποϊσομεράσης Ι (Irinotecan), της τοποϊσομεράσης II (Ετοποσίδη), των κινασών της τυροσίνης (Tyverb).

Οι κυτταροτοξικοί παράγοντες διαταράσσουν τη ζωτική δραστηριότητα οποιωνδήποτε κυττάρων, αλλά τα κύτταρα με ταχεία διαίρεση επηρεάζονται κυρίως: κύτταρα όγκου, κύτταρα του μυελού των οστών, γονάδες, επιθήλιο της γαστρεντερικής οδού.

Από αυτή την άποψη, οι κυτταροτοξικές ουσίες, ενώ αναστέλλουν την ανάπτυξη των όγκων, έχουν ταυτόχρονα μια καταθλιπτική επίδραση στον μυελό των οστών, στους σεξουαλικούς αδένες και στη γαστρεντερική οδό. Ως παράγοντες αντιβλαστώματος, οι κυτταροτοξικές ουσίες χορηγούνται συχνότερα ενδοφλεβίως.

Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες διαταράσσουν τη δομή του DNA σχηματίζοντας ομοιοπολικούς δεσμούς αλκυλίου μεταξύ των κλώνων του DNA και έτσι εμποδίζουν τη διαίρεση των καρκινικών κυττάρων.

Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες περιλαμβάνουν:

χλωραιθυλαμίνες - κυκλοφωσφαμίδιο;

αιθυλενοϊμίνες - θειοτέπα;

παράγωγα νιτροζουρίας - καρμουστίνη, λομουστίνη.

ενώσεις πλατίνας ~ σισπλατίνη, καρβοπλατίνη, οξαλιπλατίνη.

Η κυκλοφωσφαμίδη (κυκλοφωσφαμίδη) είναι αποτελεσματική στον καρκίνο του μαστού, του πνεύμονα, των ωοθηκών, της λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας, της λεμφοκοκκιωμάτωσης.

Επιπλέον, η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται ως ανοσοκατασταλτικός παράγοντας για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και το νεφρωσικό σύνδρομο.

Η θειοτέπα (θειοφωσφαμίδη) χρησιμοποιείται για τον καρκίνο των ωοθηκών, του μαστού, της ουροδόχου κύστης.

Η καρμουστίνη και η λομουστίνη διεισδύουν καλά στο κεντρικό νευρικό σύστημα και χρησιμοποιούνται σε όγκους του εγκεφάλου.

Η σισπλατίνη είναι αποτελεσματική στον καρκίνο του πνεύμονα, του στομάχου, του παχέος εντέρου, της ουροδόχου κύστης, του μαστού, των ωοθηκών, της μήτρας. Το φάρμακο πιο συχνά από άλλα κυτταροστατικά προκαλεί εμετό. πιθανή αρτηριακή υπόταση, αιμοποιητικές διαταραχές, ωτοτοξική δράση, νευροπάθεια, σπασμωδικές αντιδράσεις.

Η καρβοπλατίνη και η οξαλιπλατίνη είναι καλύτερα ανεκτές από τους ασθενείς.

Οι αντιμεταβολίτες είναι παρόμοιοι σε χημική δομή με ορισμένους από τους μεταβολίτες που απαιτούνται από τα καρκινικά κύτταρα. Παρεμβαίνοντας στην ανταλλαγή μεταβολιτών, αυτά τα φάρμακα κατά του βλαστώματος διαταράσσουν τη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων και την ανάπτυξη όγκων.

Οι αντιμεταβολίτες περιλαμβάνουν:

1) φάρμακα που επηρεάζουν το μεταβολισμό του φολικού οξέος - μεθοτρεξάτη.

2) ανάλογα πουρίνης - μερκαπτοπουρίνη.

3) ανταγωνιστές πυριμιδίνης - φθοροουρακίλη, κυταραβίνη, καπεσιταβίνη.

Η μεθοτρεξάτη αναστέλλει τη διυδροφολική αναγωγάση και έτσι διαταράσσει το μεταβολισμό του φολικού οξέος και, κατά συνέπεια, το σχηματισμό βάσεων πουρίνης και πυριμιδίνης και τη σύνθεση του DNA.

Χρησιμοποιείται για την οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, τον καρκίνο του πνεύμονα, τον καρκίνο του μαστού.

Σε σχετικά χαμηλές δόσεις, η μεθοτρεξάτη έχει αντιφλεγμονώδη δράση και χρησιμοποιείται στη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Η μερκαπτοπουρίνη συνταγογραφείται για την οξεία λευχαιμία.

Η φθοριοουρακίλη (5-φθοροουρακίλη) στα καρκινικά κύτταρα μετατρέπεται σε 5-φθορο-2-δεοξυουριδινο-5-φωσφορική, η οποία αναστέλλει τη συνθετάση θυμιδίνης και έτσι διαταράσσει τη σύνθεση του DNA. Επιπλέον, η RNA πολυμεράση αναστέλλεται και η πρωτεϊνοσύνθεση των καρκινικών κυττάρων διαταράσσεται.

Η φθοριοουρακίλη είναι ένα από τα κύρια φάρμακα για τη θεραπεία του καρκίνου του στομάχου, του παχέος εντέρου, του μαστού, των ωοθηκών και του προστάτη.

Η κυταραβίνη χρησιμοποιείται για λευχαιμία, λεμφοκοκκιωμάτωση. καπεσιταβίνη για τον καρκίνο του μαστού.

Τα αντικαρκινικά αντιβιοτικά διαταράσσουν τη δομή του DNA.Για παράδειγμα, η δοξορουβικίνη, η μπλεομυκίνη προκαλούν κατακερματισμό («σπάσιμο») των κλώνων του DNA και έτσι εμποδίζουν τη διαίρεση των καρκινικών κυττάρων.

Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει δοξορουβικίνη, δαουνορουβικίνη, μπλεομυκίνη, μιτομυκίνη κ.λπ.

Η δοξορουβικίνη χρησιμοποιείται για καρκίνο του πνεύμονα, του στομάχου, της ουροδόχου κύστης, του μαστού, των ωοθηκών, της οξείας λευχαιμίας. δαουνορουβικίνη - για οξεία μυελογενή λευχαιμία. βλεομυκίνη - για καρκίνο του πνεύμονα, των νεφρών. μιτομυκίνη - για καρκίνο του παχέος εντέρου.

Τα φυτικά συστατικά περιλαμβάνουν:

1) ροζ αλκαλοειδή μυρτιάς (Vinca rosea) - βινκριστίνη, βιν-μπλαστίνη, βινορελβίνη.

2) ταξάνες (ημι-συνθετικές ενώσεις από προϊόντα επεξεργασίας πουρνάρι) - πακλιταξέλη, ντοσεταξέλη.

3) παράγωγα της ποδοφυλλοτοξίνης (ένα αλκαλοειδές του θυρεοειδούς podophyllum) - ετοποσίδη.

4) αλκαλοειδή κολχικού - κολχαμίνη.

Τα αλκαλοειδή Vinca - η βινκριστίνη και η βινμπλαστίνη διαταράσσουν τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης και το σχηματισμό μικροσωληνίσκων και έτσι εμποδίζουν τη διαίρεση των καρκινικών κυττάρων. Χρησιμοποιούνται για λεμφοκοκκιωμάτωση, καρκίνο του πνεύμονα, των νεφρών, της ουροδόχου κύστης και του σάρκωμα Kaposi. Το Vinorelbine είναι αποτελεσματικό στον καρκίνο του πνεύμονα και του μαστού.

Η πακλιταξέλη (Taxol) και η ντοσεταξέλη (Taxotere), αντίθετα, εμποδίζουν τον αποπολυμερισμό της τουμπουλίνης και επίσης διαταράσσουν τη διαίρεση των καρκινικών κυττάρων. Χρησιμοποιούνται για τον καρκίνο του πνεύμονα, του μαστού, των ωοθηκών.

Η ετοποσίδη διαταράσσει τη δομή του DNA, προκαλώντας κατακερματισμό των κλώνων του. Ενδείξεις χρήσης: καρκίνος πνεύμονα, μαστού, ωοθηκών, νόσος Hodgkin.

Η κολχαμίνη αλκαλοειδούς Colchicum χρησιμοποιείται ως αλοιφή για τον καρκίνο του δέρματος. Το φάρμακο προκαλεί την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων χωρίς να επηρεάζει τα υγιή κύτταρα του δέρματος.