Στόχοι ναρκωτικών. Σχέση μεταξύ της βιολογικής δραστηριότητας των φαρμάκων και της δομής τους Οι κύριοι στόχοι της μοριακής δομής υπό έκθεση

Η Φαρμακοδυναμική είναι ένα τμήμα της κλινικής φαρμακολογίας που μελετά τους μηχανισμούς δράσης, τη φύση, τη δύναμη και τη διάρκεια των φαρμακολογικών επιδράσεων των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη.

Τρόποι έκθεσης σε φάρμακα στον ανθρώπινο οργανισμό

Τα περισσότερα φάρμακα, όταν συνδέονται με υποδοχείς ή άλλα μόρια στόχους, σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα «φαρμάκου-υποδοχέα», το οποίο πυροδοτεί ορισμένες φυσιολογικές ή βιοχημικές διεργασίες (ή την ποσοτική τους αλλαγή) στο ανθρώπινο σώμα. Σε αυτή την περίπτωση, μιλάμε για την άμεση δράση των φαρμάκων. Η δομή ενός φαρμάκου άμεσης δράσης, κατά κανόνα, είναι παρόμοια με τη δομή ενός ενδογενούς μεσολαβητή (ωστόσο, συχνά καταγράφονται διαφορετικά αποτελέσματα κατά την αλληλεπίδραση ενός φαρμάκου και ενός μεσολαβητή με έναν υποδοχέα).

Ομάδες φαρμάκων

Για ευκολία, ας πάρουμε την τιμή της επίδρασης της σύνδεσης του ενδογενούς μεσολαβητή στον υποδοχέα ίση με τη μονάδα. Υπάρχει μια ταξινόμηση των φαρμάκων με βάση αυτή την υπόθεση.

Οι αγωνιστές είναι φάρμακα που συνδέονται με τους ίδιους υποδοχείς με τους ενδογενείς μεσολαβητές. Οι αγωνιστές παράγουν ένα αποτέλεσμα ίσο με ένα (ή περισσότερα από ένα).

Ανταγωνιστές - φάρμακα που συνδέονται με τους ίδιους υποδοχείς με τους ενδογενείς μεσολαβητές. δεν έχουν κανένα αποτέλεσμα (σε αυτή την περίπτωση λένε «μηδενικό αποτέλεσμα»).

Οι μερικοί αγωνιστές ή αγωνιστές-ανταγωνιστές είναι φάρμακα που συνδέονται με τους ίδιους υποδοχείς με τους ενδογενείς μεσολαβητές. Το αποτέλεσμα που καταγράφεται κατά την αλληλεπίδραση ενός μερικού αγωνιστή με έναν υποδοχέα είναι πάντα μεγαλύτερο από μηδέν, αλλά μικρότερο από ένα.

Όλοι οι φυσικοί μεσολαβητές είναι αγωνιστές των υποδοχέων τους.

Συχνά, σημειώνεται μια έμμεση επίδραση, που συνίσταται σε αλλαγή της δραστηριότητας των μορίων-στόχων υπό την επίδραση φαρμάκων (επηρεάζοντας έτσι διάφορες μεταβολικές διεργασίες).

Μόρια στόχου φαρμάκου

Ένα φάρμακο, που συνδέεται με ένα μόριο στόχο που ανήκει σε ένα κύτταρο (ή βρίσκεται εξωκυτταρικά), τροποποιεί τη λειτουργική του κατάσταση, οδηγώντας σε αύξηση, εξασθένηση ή σταθεροποίηση των φυλογενετικά καθορισμένων αντιδράσεων του σώματος.

Υποδοχείς.

- Μεμβράνη (τύποι υποδοχέων I, II και III).

- Ενδοκυτταρικοί (υποδοχείς τύπου IV).

Μόρια στόχοι μη υποδοχέα της κυτταροπλασματικής μεμβράνης.

- Κανάλια κυτταροπλασματικών ιόντων.

- Μη ειδικές πρωτεΐνες και λιπίδια της κυτταροπλασματικής μεμβράνης.

Μόρια-στόχοι ανοσοσφαιρίνης.

Ένζυμα.

Ανόργανες ενώσεις (π.χ. υδροχλωρικό οξύ και μέταλλα).

Τα μόρια στόχοι έχουν συμπληρωματικότητα με τους ενδογενείς μεσολαβητές και τα αντίστοιχα φάρμακα, η οποία συνίσταται σε μια ορισμένη χωρική διάταξη ιοντικών, υδρόφοβων, πυρηνόφιλων ή ηλεκτρόφιλων λειτουργικών ομάδων. Πολλά φάρμακα (αντιισταμινικά πρώτης γενιάς, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και μερικά άλλα) μπορούν να συνδεθούν με μορφολογικά παρόμοια αλλά λειτουργικά διαφορετικά μόρια στόχους.

Τύποι δεσμών φαρμάκων με μόρια στόχους

Οι πιο αδύναμοι δεσμοί μεταξύ ενός φαρμάκου και ενός μορίου στόχου είναι οι δεσμοί van der Waals λόγω αλληλεπιδράσεων διπόλων. πιο συχνά καθορίζουν την ειδικότητα της αλληλεπίδρασης του φαρμάκου και του μορίου στόχου. Οι υδρόφοβοι δεσμοί που είναι χαρακτηριστικοί των φαρμάκων με δομή στεροειδούς είναι ισχυρότεροι. Οι υδρόφοβες ιδιότητες των γλυκοκορτικοστεροειδών ορμονών και η λιπιδική διπλοστοιβάδα της πλασματικής μεμβράνης επιτρέπουν σε τέτοια φάρμακα να διεισδύσουν εύκολα μέσω των κυτταροπλασματικών και ενδοκυτταρικών μεμβρανών στο κύτταρο και στον πυρήνα στους υποδοχείς τους. Ακόμη ισχυρότεροι δεσμοί υδρογόνου σχηματίζονται μεταξύ των ατόμων υδρογόνου και οξυγόνου των γειτονικών μορίων. Οι δεσμοί υδρογόνου και van der Waals προκύπτουν παρουσία συμπληρωματικότητας μεταξύ φαρμάκων και μορίων-στόχων (για παράδειγμα, μεταξύ ενός αγωνιστή ή ανταγωνιστή και ενός υποδοχέα). Η δύναμή τους είναι επαρκής για το σχηματισμό του συμπλέγματος LS-υποδοχέα.

Οι ισχυρότεροι δεσμοί είναι ιοντικοί και ομοιοπολικοί. Κατά την πόλωση σχηματίζονται ιονικοί δεσμοί, κατά κανόνα, μεταξύ ιόντων μετάλλων και υπολειμμάτων ισχυρών οξέων (αντοξέων). Όταν ένα φάρμακο και ένας υποδοχέας συνδέονται, εμφανίζονται μη αναστρέψιμοι ομοιοπολικοί δεσμοί. Ανταγωνισμός-

η μη αναστρέψιμη δράση σας συνδέεται ομοιοπολικά με τους υποδοχείς. Μεγάλη σημασία έχει ο σχηματισμός ομοιοπολικών δεσμών συντονισμού. Σταθερά σύμπλοκα χηλικών (για παράδειγμα, ο συνδυασμός ενός φαρμάκου και του αντιδότου του, unithiol*, με διγοξίνη) είναι ένα απλό μοντέλο ενός ομοιοπολικού δεσμού συντονισμού. Όταν σχηματίζεται ομοιοπολικός δεσμός, το μόριο-στόχος συνήθως «σβήνει». Αυτό εξηγεί τον σχηματισμό μιας επίμονης φαρμακολογικής δράσης (η αντιαιμοπεταλιακή δράση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι το αποτέλεσμα της μη αναστρέψιμης αλληλεπίδρασής του με την κυκλοοξυγενάση των αιμοπεταλίων), καθώς και την ανάπτυξη ορισμένων παρενεργειών (η ελκογόνος δράση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι συνέπεια του σχηματισμού μια άρρηκτη σύνδεση μεταξύ αυτής της φαρμακευτικής ουσίας και της κυκλοοξυγενάσης των κυττάρων του γαστρικού βλεννογόνου).

Μόρια στόχου μη υποδοχέα της πλασματικής μεμβράνης

Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για αναισθησία με εισπνοή είναι ένα παράδειγμα φαρμάκων που συνδέονται με μόρια στόχους μη υποδοχέα της πλασματικής μεμβράνης. Μέσα για αναισθησία με εισπνοή (αλοθάνιο, ενφλουράνιο *) δεσμεύονται μη ειδικά με πρωτεΐνες (κανάλια ιόντων) και λιπίδια της πλασματικής μεμβράνης των κεντρικών νευρώνων. Υπάρχει η άποψη ότι ως αποτέλεσμα μιας τέτοιας δέσμευσης, τα φάρμακα διαταράσσουν την αγωγιμότητα των διαύλων ιόντων (συμπεριλαμβανομένων των καναλιών νατρίου), οδηγώντας σε αύξηση του ορίου του δυναμικού δράσης και μείωση της συχνότητας εμφάνισής του. Τα μέσα για την αναισθησία με εισπνοή, που συνδέονται με τα στοιχεία των μεμβρανών των κεντρικών νευρώνων, προκαλούν μια αναστρέψιμη αλλαγή στη διατεταγμένη δομή τους. Το γεγονός αυτό επιβεβαιώνεται από πειραματικές μελέτες: τα αναισθητοποιημένα ζώα εξέρχονται γρήγορα από την κατάσταση γενικής αναισθησίας όταν τοποθετούνται σε έναν υπερβαρικό θάλαμο, όπου αποκαθίστανται οι διαταραχές της μεμβράνης.

Οι δομές πλάσματος που δεν είναι υποδοχείς (κανάλια νατρίου που καλύπτονται από τάση) δρουν επίσης ως μόρια στόχοι για τοπικά αναισθητικά. Τα φάρμακα, που συνδέονται με τα εξαρτώμενα από την τάση κανάλια νατρίου των αξόνων και των κεντρικών νευρώνων, μπλοκάρουν τα κανάλια και έτσι διαταράσσουν την αγωγή τους για ιόντα νατρίου. Ως αποτέλεσμα, υπάρχει παραβίαση της εκπόλωσης των κυττάρων. Οι θεραπευτικές δόσεις τοπικών αναισθητικών εμποδίζουν την αγωγιμότητα των περιφερικών νεύρων και οι τοξικές τους ποσότητες καταστέλλουν επίσης τους κεντρικούς νευρώνες.

Ορισμένα φάρμακα δεν έχουν τα μόρια-στόχους τους. Ωστόσο, τέτοια φάρμακα λειτουργούν ως υποστρώματα για πολλές μεταβολικές αντιδράσεις. Υπάρχει η έννοια της «υποστρώματος δράσης» των φαρμάκων:

χρησιμοποιούνται για την αντιστάθμιση της έλλειψης διαφόρων υποστρωμάτων που είναι απαραίτητα για το σώμα (για παράδειγμα, αμινοξέα, βιταμίνες, σύμπλοκα βιταμινών-μετάλλων και γλυκόζη).

Υποδοχείς

Οι υποδοχείς είναι πρωτεϊνικά μακρομόρια ή πολυπεπτίδια, που συχνά συνδέονται με κλάδους πολυσακχαριτών και υπολείμματα λιπαρών οξέων (γλυκοπρωτεΐνες, λιποπρωτεΐνες). Κάθε φάρμακο μπορεί να συγκριθεί με ένα κλειδί που ταιριάζει στη δική του κλειδαριά - έναν συγκεκριμένο υποδοχέα για αυτήν την ουσία. Ωστόσο, μόνο ένα τμήμα του μορίου του υποδοχέα, που ονομάζεται θέση δέσμευσης, αντιπροσωπεύει μια κλειδαρότρυπα. Το φάρμακο, όταν συνδυάζεται με τον υποδοχέα, ενισχύει το σχηματισμό διαμορφωτικών αλλαγών σε αυτόν, οδηγώντας σε λειτουργικές αλλαγές σε άλλα μέρη του μορίου του υποδοχέα.

Ένα τυπικό σχήμα υποδοχέα περιλαμβάνει τέσσερα βήματα.

Σύνδεση φαρμάκων σε υποδοχέα που βρίσκεται στην επιφάνεια του κυττάρου (ή ενδοκυτταρικά).

Σχηματισμός συμπλόκου φαρμάκου-υποδοχέα και, κατά συνέπεια, αλλαγή στη διαμόρφωση του υποδοχέα.

Μετάδοση ενός σήματος από το σύμπλεγμα υποδοχέα LS στο κύτταρο μέσω διαφόρων συστημάτων τελεστών που ενισχύουν και ερμηνεύουν αυτό το σήμα πολλές φορές.

Κυτταρική απόκριση (γρήγορη και καθυστερημένη).

Υπάρχουν τέσσερις φαρμακολογικά σημαντικοί τύποι υποδοχέων

Υποδοχείς - κανάλια ιόντων.

Υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G.

Υποδοχείς με δραστηριότητα κινάσης τυροσίνης.

ενδοκυτταρικοί υποδοχείς. Υποδοχείς μεμβράνης

Υποδοχείς των τύπων I, II και III είναι ενσωματωμένοι στην πλασματική μεμβράνη - διαμεμβρανικές πρωτεΐνες σε σχέση με την κυτταρική μεμβράνη. Οι υποδοχείς τύπου IV βρίσκονται ενδοκυτταρικά - στον πυρήνα και σε άλλες υποκυτταρικές δομές. Επιπλέον, απομονώνονται υποδοχείς ανοσοσφαιρίνης, που αντιπροσωπεύουν μακρομόρια γλυκοπρωτεΐνης.

Οι υποδοχείς τύπου Ι έχουν την εμφάνιση και τη δομή διαύλων ιόντων, έχουν θέσεις δέσμευσης με ένα συγκεκριμένο φάρμακο ή μεσολαβητή που προκαλεί το άνοιγμα ενός διαύλου ιόντων που σχηματίζεται από τον υποδοχέα. Ένας από τους εκπροσώπους των υποδοχέων τύπου Ι, ο Ν-χολινεργικός υποδοχέας, είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από πέντε διαμεμβρανικές πολυπεπτιδικές υπομονάδες. Υπάρχουν τέσσερις τύποι υπομονάδων - α, β, γ και δ τύπος. Η γλυκοπρωτεΐνη περιέχει μία υπομονάδα β, γ και δ τύπου και

δύο α υπομονάδες. Οι διαμεμβρανικές πολυπεπτιδικές υπομονάδες έχουν τη μορφή κυλίνδρων που διεισδύουν στη μεμβράνη και περιβάλλουν ένα στενό κανάλι. Κάθε τύπος υπομονάδας κωδικοποιεί το δικό του γονίδιο (ωστόσο, τα γονίδια έχουν σημαντική ομολογία). Οι θέσεις δέσμευσης ακετυλοχολίνης εντοπίζονται στα «εξωκυτταρικά άκρα» των α-υπομονάδων. Όταν τα φάρμακα δεσμεύονται σε αυτές τις θέσεις, παρατηρούνται διαμορφωτικές αλλαγές, που οδηγούν σε διαστολή του καναλιού και διευκόλυνση της αγωγιμότητας ιόντων νατρίου και, κατά συνέπεια, σε εκπόλωση των κυττάρων.

Οι υποδοχείς τύπου Ι, εκτός από τον Ν-χολινεργικό υποδοχέα, περιλαμβάνουν επίσης τον υποδοχέα GABA A, τους υποδοχείς γλυκίνης και γλουταμινικού.

Οι συζευγμένοι με πρωτεΐνη G υποδοχείς (τύπου II) είναι η πιο πολυάριθμη ομάδα υποδοχέων που βρίσκονται στο ανθρώπινο σώμα. εκτελούν σημαντικές λειτουργίες. Οι περισσότεροι νευροδιαβιβαστές, ορμόνες και φάρμακα συνδέονται με υποδοχείς τύπου II. Οι πιο συνηθισμένοι κυτταρικοί υποδοχείς αυτού του τύπου περιλαμβάνουν αγγειοπιεσίνη και αγγειοτενσίνη, α-αδρενεργικούς υποδοχείς, β-αδρενεργικούς υποδοχείς και μ-χολινεργικούς υποδοχείς, οπιούχα και ντοπαμίνη, αδενοσίνη, ισταμίνη και πολλούς άλλους υποδοχείς. Όλοι οι παραπάνω υποδοχείς είναι στόχοι φαρμάκων που αποτελούν εκτεταμένες φαρμακολογικές ομάδες.

Κάθε υποδοχέας τύπου 2 είναι μια πολυπεπτιδική αλυσίδα με ένα Ν-άκρο (που βρίσκεται στο εξωκυτταρικό περιβάλλον) και ένα C-άκρο (που βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα). Ταυτόχρονα, η πολυπεπτιδική αλυσίδα του υποδοχέα διεισδύει στην πλασματική μεμβράνη του κυττάρου επτά φορές (έχει επτά διαμεμβρανικά τμήματα). Έτσι, η δομή ενός υποδοχέα τύπου II μπορεί να συγκριθεί με ένα νήμα που ράβει εναλλάξ τον ιστό και από τις δύο πλευρές επτά φορές. Η ειδικότητα των διαφόρων υποδοχέων τύπου 2 εξαρτάται όχι μόνο από την αλληλουχία αμινοξέων, αλλά και από το μήκος και την αναλογία των «βρόγχων» που προεξέχουν προς τα έξω και μέσα στο κύτταρο.

Οι υποδοχείς τύπου II σχηματίζουν σύμπλοκα με πρωτεΐνες G της μεμβράνης. Οι πρωτεΐνες G αποτελούνται από τρεις υπομονάδες: α, β και γ. Μετά τη σύνδεση του υποδοχέα στο φάρμακο, σχηματίζεται ένα σύμπλοκο φαρμάκου-υποδοχέα. Στη συνέχεια συμβαίνουν διαμορφωτικές αλλαγές στον υποδοχέα. Η G-πρωτεΐνη, δεσμεύοντας μία ή δύο υπομονάδες στους «στόχους» της, τους ενεργοποιεί ή τους αναστέλλει. Αδενυλική κυκλάση, φωσφολιπάση C, δίαυλοι ιόντων, κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cGMP)-φωσφοδιεστεράση - στόχοι G-πρωτεΐνης. Τυπικά, τα ενεργοποιημένα ένζυμα μεταδίδουν και ενισχύουν το «σήμα» μέσω συστημάτων δεύτερου αγγελιοφόρου.

Υποδοχείς με δραστηριότητα κινάσης τυροσίνης

Υποδοχείς με δραστηριότητα κινάσης τυροσίνης (τύπου III) - υποδοχείς για πεπτιδικές ορμόνες που ρυθμίζουν την ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και

ανάπτυξη. Οι πεπτιδικές ορμόνες περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, ινσουλίνη, επιδερμικό αυξητικό παράγοντα, αυξητικό παράγοντα αιμοπεταλίων. Κατά κανόνα, η δέσμευση του υποδοχέα με την ορμόνη ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση τυροσίνης, η οποία είναι το κυτταροπλασματικό τμήμα (τομέας) του υποδοχέα. Ο στόχος της πρωτεϊνικής κινάσης είναι ένας υποδοχέας με ικανότητα αυτοφωσφορυλίωσης. Κάθε πολυπεπτιδικός υποδοχέας έχει ένα διαμεμβρανικό τμήμα (τομέα).

Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι όχι η πρωτεϊνική κινάση τυροσίνης, αλλά η γουανυλική κυκλάση, η οποία καταλύει τον σχηματισμό του δευτερογενούς αγγελιοφόρου cGMP, εκτελεί τις λειτουργίες της κυτταροπλασματικής περιοχής του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδικού υποδοχέα.

ενδοκυτταρικοί υποδοχείς

Οι ενδοκυτταρικοί υποδοχείς (τύπος IV) περιλαμβάνουν υποδοχείς γλυκοκορτικοστεροειδών και θυρεοειδικών ορμονών, καθώς και υποδοχείς ρετινοειδών και βιταμίνης D. Η ομάδα των ενδοκυτταρικών υποδοχέων περιλαμβάνει υποδοχείς που δεν σχετίζονται με την πλασματική μεμβράνη, εντοπίζονται εντός του κυτταρικού πυρήνα (αυτή είναι η κύρια διαφορά).

Οι ενδοκυτταρικοί υποδοχείς είναι διαλυτές πρωτεΐνες που δεσμεύουν το DNA που ρυθμίζουν τη μεταγραφή ορισμένων γονιδίων. Κάθε υποδοχέας τύπου IV αποτελείται από τρεις τομείς - ορμονοδεσμευτική, κεντρική και Ν-τερματική (η περιοχή του Ν-άκρου του μορίου του υποδοχέα). Αυτοί οι υποδοχείς ρυθμίζουν ποιοτικά και ποσοτικά το επίπεδο μεταγραφής ενός συγκεκριμένου «συνόλου» γονιδίων ειδικά για κάθε υποδοχέα και προκαλούν επίσης τροποποίηση της βιοχημικής και λειτουργικής κατάστασης του κυττάρου και των μεταβολικών διεργασιών του.

Συστήματα τελεστών υποδοχέα

Υπάρχουν διάφοροι τρόποι μετάδοσης σημάτων που σχηματίζονται κατά τη λειτουργία των υποδοχέων στο κύτταρο. Η οδός μεταγωγής σήματος εξαρτάται από τον τύπο του υποδοχέα (Πίνακας 2-1).

Οι κύριοι δεύτεροι αγγελιοφόροι είναι η κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP), τα ιόντα ασβεστίου, η τριφωσφορική ινοσιτόλη και η διακυλογλυκερόλη.

Ανοσοσφαιρίνες (υποδοχείς ανοσοσφαιρίνης)

Με τη βοήθεια υποδοχέων ανοσοσφαιρίνης, τα κύτταρα έχουν την ικανότητα να «αναγνωρίζουν» το ένα το άλλο ή τα αντιγόνα. Ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης των υποδοχέων, εμφανίζεται προσκόλληση ενός κυττάρου σε ένα κύτταρο ή ενός κυττάρου σε ένα αντιγόνο. Αυτός ο τύπος υποδοχέα περιλαμβάνει επίσης αντισώματα που κυκλοφορούν ελεύθερα στα εξωκυτταρικά υγρά και δεν σχετίζονται με κυτταρικές δομές. Τα αντισώματα, που «σημαδεύουν» αντιγόνα για επακόλουθη φαγοκυττάρωση, είναι υπεύθυνα για την ανάπτυξη της χυμικής ανοσίας.

Πίνακας 2-1.Συστήματα τελεστών υποδοχέα

Τύπος υποδοχέα Παράδειγμα υποδοχέα Μέθοδοι σηματοδότησης

Ο τύπος των ανοσοσφαιρινών περιλαμβάνει υποδοχείς που επιτελούν τη λειτουργία της «σηματοδότησης» στο σχηματισμό διαφόρων τύπων και φάσεων της ανοσοαπόκρισης και της ανοσολογικής μνήμης.

Οι κύριοι εκπρόσωποι των υποδοχέων τύπου ανοσοσφαιρίνης (υπεροικογένεια).

Αντισώματα - ανοσοσφαιρίνες (Ig).

υποδοχείς Τ-κυττάρων.

Γλυκοπρωτεΐνες MHC I και MHC II (Κύριο Σύμπλεγμα Ιστοσυμβατότηταςκύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας).

Γλυκοπρωτεΐνες κυτταρικής προσκόλλησης (π.χ. CD2, CD4 και CD8).

Ορισμένες πολυπεπτιδικές αλυσίδες του συμπλέγματος CD3 που σχετίζονται με υποδοχείς Τ-κυττάρων.

Υποδοχείς Fc που βρίσκονται σε διάφορους τύπους λευκοκυττάρων (λεμφοκύτταρα, μακροφάγα, ουδετερόφιλα).

Η λειτουργική και μορφολογική απομόνωση των υποδοχέων ανοσοσφαιρίνης καθιστά δυνατή τη διάκρισή τους σε ξεχωριστό τύπο.

Ένζυμα

Πολλά φάρμακα, που συνδέονται με ένζυμα, τα αναστέλλουν ή τα ενεργοποιούν αναστρέψιμα ή μη αναστρέψιμα. Έτσι, οι παράγοντες αντιχολινεστεράσης ενισχύουν τη δράση της ακετυλοχολίνης μπλοκάροντας το ένζυμο που τη διασπά - την ακετυλοχολινεστεράση. Οι αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης είναι μια ομάδα διουρητικών που έμμεσα (υπό την επίδραση της καρβονικής ανυδράσης) μειώνουν την επαναρρόφηση των ιόντων νατρίου στα εγγύς σωληνάρια. Τα ΜΣΑΦ είναι αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης. Ωστόσο, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, σε αντίθεση με άλλα ΜΣΑΦ, μπλοκάρει μη αναστρέψιμα την κυκλοοξυγενάση με ακετυλίωση των υπολειμμάτων σερίνης (αμινοξέος) στο μόριο του ενζύμου. Υπάρχουν δύο γενιές αναστολέων μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟΙ). Αναστολείς ΜΑΟ - φάρμακα που ανήκουν στην ομάδα των αντικαταθλιπτικών. Οι αναστολείς ΜΑΟ πρώτης γενιάς (όπως η φαινελζίνη και η ισοκαρβοξαζίδη) μπλοκάρουν μη αναστρέψιμα το ένζυμο που οξειδώνει μονοαμίνες όπως η νορεπινεφρίνη * και η σεροτονίνη (η ανεπάρκειά τους εντοπίζεται στην κατάθλιψη). Μια νέα γενιά αναστολέων ΜΑΟ (για παράδειγμα, μοκλοβεμίδη) αναστέλλει αναστρέψιμα το ένζυμο. Ταυτόχρονα, σημειώνεται μικρότερη σοβαρότητα των παρενεργειών (ιδιαίτερα, το σύνδρομο «τυραμίνης»).

ανόργανες ενώσεις

Υπάρχουν φάρμακα που εξουδετερώνουν ή δεσμεύουν κατευθυντικά τις δραστικές μορφές διαφόρων ανόργανων ενώσεων. Έτσι, τα αντιόξινα εξουδετερώνουν την περίσσεια υδροχλωρικού οξέος του γαστρικού υγρού, μειώνουν

Shaya η καταστροφική του επίδραση στη βλεννογόνο μεμβράνη του στομάχου και του δωδεκαδακτύλου.

Οι χηλικές ουσίες (συμπλέγματα) συνδυάζονται με ορισμένα μέταλλα για να σχηματίσουν χημικά αδρανείς σύνθετες ενώσεις. Αυτό το αποτέλεσμα χρησιμοποιείται στη θεραπεία δηλητηρίασης που προκαλείται από κατάποση (ή εισπνοή) ουσιών που περιέχουν διάφορα μέταλλα (αρσενικό, μόλυβδος, σίδηρος, χαλκός).

Μόρια στόχοι που βρίσκονται σε ξένους οργανισμούς

Οι μηχανισμοί δράσης των αντιβακτηριακών, αντιπρωτοζωικών, ανθελμινθικών, αντιμυκητιασικών και αντιιικών φαρμάκων είναι πολύ διαφορετικοί. Η λήψη αντιβακτηριακών φαρμάκων, κατά κανόνα, οδηγεί σε παραβίαση διαφόρων σταδίων της σύνθεσης του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος (για παράδειγμα, στη σύνθεση ελαττωματικών πρωτεϊνών ή RNA σε ένα βακτηριακό κύτταρο) ή σε αλλαγή σε άλλους μηχανισμούς για τη διατήρηση του ζωτικού δραστηριότητα του μικροοργανισμού. Η καταστολή ή η εξάλειψη του μολυσματικού παράγοντα είναι ο κύριος στόχος της θεραπείας.

Ο μηχανισμός της βακτηριοκτόνου δράσης των αντιβιοτικών β-λακτάμης, των γλυκοπεπτιδίων και της ισονιαζίδης είναι ο αποκλεισμός διαφόρων σταδίων της σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος των μικροοργανισμών. Όλα τα αντιβιοτικά β-λακτάμης (πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες, καρβαπενέμες και μονοβακτάμες) έχουν παρόμοια αρχή δράσης. Οι πενικιλίνες παράγουν βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα δεσμεύοντας τις πρωτεΐνες βακτηρίων που δεσμεύουν την πενικιλλίνη (δρούν ως ένζυμα στο τελικό στάδιο της σύνθεσης του κύριου συστατικού του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος - πεπτιδογλυκάνης). Το κοινό του μηχανισμού δράσης των αντιβιοτικών β-λακτάμης είναι η δημιουργία εμποδίων στο σχηματισμό δεσμών μεταξύ των πολυμερών αλυσίδων των πεπτιδογλυκανών χρησιμοποιώντας γέφυρες πενταγλυκίνης (μέρος της δομής των αντιβακτηριακών φαρμάκων μοιάζει με την αλυσίδα D-alanyl-D-alanine-peptide του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος). Τα γλυκοπεπτίδια (βανκομυκίνη και τεϊκοπλανίνη*) παρεμβαίνουν στη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος με διαφορετικό τρόπο. Έτσι, η βανκομυκίνη έχει βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα συνδυάζοντας με την ελεύθερη καρβοξυλομάδα του πενταπεπτιδίου. Έτσι, υπάρχει ένα χωρικό εμπόδιο

vie επιμήκυνση (επιμήκυνση) της ουράς πεπτιδογλυκάνης. Η ισονιαζίδη (ένα φάρμακο κατά της φυματίωσης) αναστέλλει τη σύνθεση των μυκολικών οξέων, ενός δομικού συστατικού του κυτταρικού τοιχώματος των μυκοβακτηρίων.

Ο μηχανισμός της βακτηριοκτόνου δράσης των πολυμυξινών είναι να διαταράξει την ακεραιότητα της κυτταροπλασματικής μεμβράνης των βακτηρίων.

Οι αμινογλυκοσίδες, οι τετρακυκλίνες, τα μακρολίδια και η λεβομυκετίνη* αναστέλλουν την πρωτεϊνική σύνθεση στα βακτηριακά κύτταρα. Τα βακτηριακά ριβοσώματα (υπομονάδες 50S και υπομονάδες 30S) και τα ανθρώπινα ριβοσώματα (υπομονάδες 6OS και υπομονάδες 40S) έχουν διαφορετικές δομές. Αυτό εξηγεί την επιλεκτική επίδραση αυτών των ομάδων φαρμακευτικών ουσιών στους μικροοργανισμούς. Οι αμινογλυκοσίδες και οι τετρακυκλίνες συνδέονται με την υπομονάδα 30S του ριβοσώματος και αναστέλλουν τη σύνδεση του αμινοακυλτΡΝΑ στη θέση Α αυτού του tRNA. Επιπλέον, οι αμινογλυκοσίδες παρεμβαίνουν στην ανάγνωση του mRNA μπλοκάροντας την πρωτεϊνοσύνθεση. Η λεβομυκετίνη * αλλάζει τη διαδικασία διαπεπτιδοποίησης (μεταφορά μιας αναπτυσσόμενης αλυσίδας αμινοξέων στο ριβόσωμα από τη θέση P στη θέση Α στα πρόσφατα φερμένα αμινοξέα tRNA). Τα μακρολίδια συνδέονται με την υπομονάδα 50S του ριβοσώματος και αναστέλλουν τη διαδικασία μετατόπισης (μεταφορά αλυσίδας αμινοξέων από τη θέση Α στη θέση Ρ).

Οι κινολόνες και οι φθοροκινολόνες αναστέλλουν τη γυράση του DNA (τοποϊσομεράση II και τοποϊσομεράση IV) - ένζυμα που βοηθούν στη συστροφή του βακτηριακού DNA σε μια σπείρα, η οποία είναι απαραίτητη για την κανονική λειτουργία του.

Οι σουλφοναμίδες αναστέλλουν τη διυδροπτεροϊκή συνθετάση, εμποδίζοντας έτσι τη σύνθεση προδρόμων πουρίνης και πυριμιδίνης (διυδροπτερικά και διυδροφολικά οξέα) που είναι απαραίτητα για τη δόμηση του DNA και του RNA. Η τριμεθοπρίμη αναστέλλει τη διυδροφολική αναγωγάση (η συγγένεια για το βακτηριακό ένζυμο είναι πολύ υψηλή), διαταράσσοντας τον σχηματισμό τετραϋδροφολικού οξέος (πρόδρομος των πουρινών και πυριμιδινών) από το διϋδροφολικό οξύ. Έτσι, οι σουλφοναμίδες και η τριμεθοπρίμη δρουν σε συνέργεια, εμποδίζοντας διαφορετικά στάδια μιας διαδικασίας - τη σύνθεση πουρινών και πυριμιδινών.

Οι 5-νιτροϊμιδαζόλες (μετρονιδαζόλη, τινιδαζόλη) έχουν εκλεκτική βακτηριοκτόνο δράση έναντι βακτηρίων των οποίων τα ενζυμικά συστήματα είναι ικανά να μειώσουν τη νίτρο ομάδα. Οι ενεργές μειωμένες μορφές αυτών των φαρμάκων, διαταράσσοντας την αντιγραφή του DNA και τη σύνθεση πρωτεϊνών, αναστέλλουν την αναπνοή των ιστών.

Η ριφαμπικίνη (ένα φάρμακο κατά της φυματίωσης) αναστέλλει ειδικά τη σύνθεση RNA.

Οι αντιμυκητιασικοί και οι αντιικοί παράγοντες έχουν κάποιες ομοιότητες στους μηχανισμούς δράσης τους. Τα παράγωγα της ιμιδαζόλης και της τριαζόλης αναστέλλουν τη σύνθεση της εργοστερόλης, του κύριου δομικού συστατικού

στο εσωτερικό του κυτταρικού τοιχώματος του μύκητα και σε αυτό συνδέονται αντιβακτηριακά φάρμακα πολυενίου (αμφοτερικίνη, νυστατίνη). Η φλουκυτοσίνη (ένα αντιμυκητιασικό φάρμακο) εμποδίζει τη σύνθεση του μυκητιακού DNA. Πολλά αντιιικά φάρμακα (για παράδειγμα, ακυκλοβίρη, ιδοξουριδίνη, ζιδοβουδίνη - νουκλεοσιδικά ανάλογα) αναστέλλουν επίσης τη σύνθεση του ιικού DNA και

Οι Ν-χολινεργικοί υποδοχείς των νευρομυϊκών συνάψεων των ελμινθών είναι μόρια στόχοι τέτοιων ανθελμινθικών φαρμάκων όπως η πυραντέλη και η λεβαμισόλη. Η διέγερση αυτών των υποδοχέων προκαλεί ολική σπαστική παράλυση.

Η φύση, η δύναμη και η διάρκεια της δράσης των φαρμάκων

Η διάρκεια, η ισχύς και η μέθοδος αλληλεπίδρασης μεταξύ του φαρμάκου και του μορίου στόχου χαρακτηρίζουν τη φαρμακολογική απόκριση (κατά κανόνα, λόγω της άμεσης δράσης του φαρμάκου, λιγότερο συχνά - μια αλλαγή στο συζευγμένο σύστημα και μόνο σε μεμονωμένες περιπτώσεις καταγράφηκε αντανακλαστική φαρμακολογική ανταπόκριση).

Η κύρια επίδραση των φαρμάκων είναι η επίδραση της ουσίας που χρησιμοποιείται στη θεραπεία αυτού του ασθενούς. Άλλες φαρμακολογικές επιδράσεις του υπό εξέταση φαρμάκου ονομάζονται δευτερογενείς (ή δευτερεύουσες). Οι λειτουργικές διαταραχές που προκαλούνται από τη λήψη του φαρμάκου θεωρούνται ως ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλ. κεφάλαιο 4 «Παρενέργειες φαρμάκων»). Ένα και το ίδιο αποτέλεσμα σε μια περίπτωση μπορεί να είναι πρωτογενές, και σε άλλη - δευτερεύον.

Υπάρχουν γενικευμένες ή τοπικές (τοπικές) δράσεις των φαρμάκων. Τοπικές επιδράσεις παρατηρούνται όταν χρησιμοποιούνται αλοιφές, σκόνες ή φάρμακα που λαμβάνονται από το στόμα, δεν απορροφώνται στο γαστρεντερικό σωλήνα ή, αντίθετα, απορροφώνται καλά, αλλά συγκεντρώνονται σε ένα όργανο. Στις περισσότερες περιπτώσεις, όταν ένα φάρμακο διεισδύει στα βιολογικά υγρά του σώματος, η φαρμακολογική του δράση μπορεί να δημιουργηθεί οπουδήποτε στο σώμα.

Η ικανότητα πολλών φαρμάκων να δρουν σε μονοθεραπεία σε διάφορα επίπεδα ρύθμισης και διεργασιών του κυτταρικού μεταβολισμού ταυτόχρονα σε πολλά λειτουργικά συστήματα ή όργανα αποδεικνύει τον πολυμορφισμό της φαρμακολογικής τους δράσης. Από την άλλη πλευρά, μια τόσο μεγάλη ποικιλία στόχων σε όλα τα επίπεδα ρύθμισης εξηγεί την ίδια φαρμακολογική επίδραση φαρμάκων με διαφορετικές χημικές δομές.

Η χαοτική κίνηση των μορίων επιτρέπει στο φάρμακο να βρίσκεται κοντά σε μια συγκεκριμένη περιοχή (με υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς). Ταυτόχρονα, το επιθυμητό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται ακόμη και με το διορισμό χαμηλών συγκεντρώσεων φαρμάκων. Με την αύξηση της συγκέντρωσης των μορίων του φαρμάκου,

αντιδρούν με τα ενεργά κέντρα άλλων υποδοχέων (για τους οποίους έχουν χαμηλότερη συγγένεια). Ως αποτέλεσμα, ο αριθμός των φαρμακολογικών επιδράσεων αυξάνεται και η εκλεκτικότητά τους επίσης εξαφανίζεται. Για παράδειγμα, οι β1-αναστολείς σε μικρές δόσεις αναστέλλουν μόνο τους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς. Ωστόσο, με την αύξηση της δόσης των β 1-αναστολέων, η εκλεκτικότητά τους εξαφανίζεται, ενώ σημειώνεται αποκλεισμός όλων των β-αδρενεργικών υποδοχέων. Παρόμοια εικόνα παρατηρείται και με τη χορήγηση β-αγωνιστών. Έτσι, με αύξηση της δόσης των φαρμάκων, μαζί με κάποια αύξηση του κλινικού αποτελέσματος, καταγράφεται πάντα αύξηση του αριθμού των παρενεργειών και μάλιστα σημαντικά.

Η κατάσταση του μορίου στόχου (τόσο στο κύριο όσο και στο συζευγμένο σύστημα) πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την πρόβλεψη και την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της δράσης του φαρμάκου. Συχνά, η υπεροχή των παρενεργειών έναντι της κύριας δράσης οφείλεται σε παραβίαση της φυσιολογικής ισορροπίας λόγω της φύσης της νόσου ή των ατομικών χαρακτηριστικών του ασθενούς.

Επιπλέον, τα ίδια τα φάρμακα μπορούν να αλλάξουν την ευαισθησία των μορίων-στόχων μεταβάλλοντας τον ρυθμό σύνθεσης ή αποδόμησής τους ή προκαλώντας το σχηματισμό διαφόρων τροποποιήσεων στόχων υπό την επίδραση ενδοκυτταρικών παραγόντων - όλα αυτά οδηγούν σε αλλαγή της φαρμακολογικής απόκρισης.

Σύμφωνα με τις φαρμακολογικές επιδράσεις, τα φάρμακα μπορούν να χωριστούν σε δύο ομάδες - ουσίες με ειδικές και μη ειδικές επιδράσεις. Τα μη ειδικά φάρμακα περιλαμβάνουν φάρμακα που προκαλούν την ανάπτυξη ενός ευρέος φάσματος φαρμακολογικών επιδράσεων επηρεάζοντας διάφορα συστήματα βιολογικής υποστήριξης. Αυτή η ομάδα φαρμάκων περιλαμβάνει, πρώτα απ 'όλα, ουσίες υποστρώματος: σύμπλοκα βιταμινών, γλυκόζη και αμινοξέα, μακροστοιχεία και μικροστοιχεία, καθώς και προσαρμογόνα φυτών (για παράδειγμα, ginseng και eleutherococcus). Λόγω της έλλειψης σαφών ορίων που καθορίζουν την κύρια φαρμακολογική επίδραση αυτών των φαρμάκων, συνταγογραφούνται σε μεγάλο αριθμό ασθενών με διάφορες ασθένειες.

Εάν ένα φάρμακο δρα (ως αγωνιστής ή ανταγωνιστής) στη συσκευή υποδοχέα ορισμένων συστημάτων, η επίδρασή του θεωρείται ειδική. Αυτή η ομάδα φαρμάκων περιλαμβάνει ανταγωνιστές και αγωνιστές διαφόρων υποτύπων αδρενεργικών υποδοχέων, χολινεργικών υποδοχέων κ.λπ. Η θέση των οργάνων των υποδοχέων δεν επηρεάζει το αποτέλεσμα που παράγεται από φάρμακα με συγκεκριμένη δράση. Επομένως, παρά την ειδικότητα της δράσης αυτών των φαρμάκων, καταγράφονται διάφορες φαρμακολογικές αποκρίσεις. Έτσι, η ακετυλοχολίνη προκαλεί συστολή των λείων μυών των βρόγχων, του πεπτικού συστήματος, αυξάνει την έκκριση των σιελογόνων αδένων. Η ατροπίνη έχει το αντίθετο αποτέλεσμα. Ψηφοφόρος-

Η ειδικότητα ή η επιλεκτικότητα της δράσης των φαρμάκων σημειώνεται μόνο όταν η δραστηριότητα του συστήματος αλλάζει μόνο σε ένα συγκεκριμένο τμήμα του ή σε ένα όργανο. Για παράδειγμα, η προπρανολόλη μπλοκάρει όλους τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς του συμπαθοεπινεφριδιακού συστήματος. Η ατενολόλη, ένας εκλεκτικός β1-αναστολέας, μπλοκάρει μόνο τους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς της καρδιάς και δεν επηρεάζει τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς των βρόγχων (όταν χρησιμοποιούνται μικρές δόσεις). Η σαλβουταμόλη διεγείρει επιλεκτικά τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς των βρόγχων, έχοντας μια ελαφρά επίδραση στους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς της καρδιάς.

Επιλεκτικότητα (επιλεκτικότητα) της δράσης των φαρμάκων - η ικανότητα μιας ουσίας να συσσωρεύεται στον ιστό (εξαρτάται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες των φαρμάκων) και να παράγει το επιθυμητό αποτέλεσμα. Η επιλεκτικότητα οφείλεται επίσης στη συγγένεια για τον εξεταζόμενο μορφολογικό σύνδεσμο (λαμβάνοντας υπόψη τη δομή της κυτταρικής μεμβράνης, τα χαρακτηριστικά του κυτταρικού μεταβολισμού κ.λπ.). Μεγάλες δόσεις φαρμάκων επιλεκτικής δράσης τις περισσότερες φορές επηρεάζουν ολόκληρο το σύστημα, αλλά προκαλούν φαρμακολογική απόκριση που αντιστοιχεί στη συγκεκριμένη δράση των φαρμάκων.

Εάν ο κύριος όγκος των υποδοχέων αλληλεπιδράσει με φάρμακα, τότε σημειώνεται ταχεία έναρξη της φαρμακολογικής επίδρασης και η μεγαλύτερη σοβαρότητά του. Η διαδικασία εμφανίζεται μόνο σε υψηλή συγγένεια φαρμάκου (το μόριο του μπορεί να έχει δομή παρόμοια με αυτή ενός φυσικού αγωνιστή). Η δραστηριότητα του φαρμάκου και η διάρκεια της δράσης του στις περισσότερες περιπτώσεις είναι ανάλογες με το ρυθμό σχηματισμού και διάστασης του συμπλόκου με τον υποδοχέα. Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση φαρμάκων, μερικές φορές καταγράφεται μείωση του αποτελέσματος (ταχυφυλαξία), tk. δεν απελευθερώθηκαν όλοι οι υποδοχείς από την προηγούμενη δόση του φαρμάκου. Μείωση της σοβαρότητας του αποτελέσματος εμφανίζεται στην περίπτωση εξάντλησης των υποδοχέων.

Αντιδράσεις που καταγράφονται κατά τη χορήγηση φαρμάκων

Αναμενόμενη φαρμακολογική ανταπόκριση.

Υπεραντιδραστικότητα - αυξημένη ευαισθησία του σώματος στο φάρμακο που χρησιμοποιείται. Για παράδειγμα, όταν ο οργανισμός ευαισθητοποιείται με πενικιλίνες, η επαναλαμβανόμενη χορήγησή τους μπορεί να οδηγήσει σε άμεση αντίδραση υπερευαισθησίας ή ακόμα και στην ανάπτυξη αναφυλακτικού σοκ.

Ανοχή - μείωση της ευαισθησίας στα φάρμακα που εφαρμόζονται. Για παράδειγμα, με ανεξέλεγκτη και παρατεταμένη χρήση β2-αγωνιστών, η ανοχή σε αυτούς αυξάνεται και η φαρμακολογική δράση μειώνεται.

Ιδιοσυγκρασία - ατομική υπερβολική ευαισθησία (δυσανεξία) σε αυτό το φάρμακο. Για παράδειγμα, η αιτία της ιδιοσυγκρασίας μπορεί να είναι μια γενετικά καθορισμένη έλλειψη

τα ένζυμα που μεταβολίζουν αυτή την ουσία (βλ. Κεφάλαιο 7 «Κλινική φαρμακογενετική»).

Η ταχυφυλαξία είναι μια ταχέως αναπτυσσόμενη ανοχή. Σε ορισμένα φάρμακα, για παράδειγμα, στα νιτρικά (με τη συνεχή και παρατεταμένη χρήση τους), η ανοχή αναπτύσσεται ιδιαίτερα γρήγορα. σε αυτή την περίπτωση, το φάρμακο αντικαθίσταται ή αυξάνεται η δόση του.

Υπολογίζοντας το χρόνο δράσης των φαρμάκων, είναι απαραίτητο να εκχωρηθεί η λανθάνουσα περίοδος, η μέγιστη δράση, ο χρόνος διατήρησης του αποτελέσματος και ο χρόνος μετά την επίδραση.

Ο χρόνος της λανθάνουσας περιόδου των φαρμάκων, ειδικά σε επείγουσες καταστάσεις, καθορίζει την επιλογή τους. Έτσι, σε ορισμένες περιπτώσεις, η λανθάνουσα περίοδος είναι δευτερόλεπτα (υπογλώσσια μορφή νιτρογλυκερίνης), σε άλλες - ημέρες και εβδομάδες (αμινοκινολίνη). Η διάρκεια της λανθάνουσας περιόδου μπορεί να οφείλεται στη συνεχή συσσώρευση φαρμάκων (αμινοκινολίνη) στο σημείο της επίδρασής της. Συχνά, η διάρκεια της λανθάνουσας περιόδου εξαρτάται από τον μηχανισμό δράσης που μεσολαβεί (η υποτασική δράση των β-αναστολέων).

Ο χρόνος διατήρησης του αποτελέσματος είναι ένας αντικειμενικός παράγοντας που καθορίζει τη συχνότητα χορήγησης και τη διάρκεια χρήσης των φαρμάκων.

Υποδιαιρώντας τα φάρμακα ανάλογα με τις φαρμακολογικές επιδράσεις, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη ότι το ίδιο σύμπτωμα βασίζεται σε διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης. Ένα παράδειγμα είναι η υποτασική δράση φαρμάκων όπως τα διουρητικά, οι β-αναστολείς, οι αναστολείς βραδέων διαύλων ασβεστίου (διαφορετικοί μηχανισμοί δράσης παράγουν το ίδιο κλινικό αποτέλεσμα). Αυτό το γεγονός λαμβάνεται υπόψη κατά την επιλογή φαρμάκων ή συνδυασμών τους κατά τη διεξαγωγή ατομικής φαρμακοθεραπείας.

Υπάρχουν παράγοντες που επηρεάζουν την ταχύτητα έναρξης του αποτελέσματος, την ισχύ και τη διάρκειά του κατά τη χρήση φαρμακευτικών ουσιών.

Ταχύτητα, τρόπος χορήγησης και δόση του φαρμάκου που αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα. Για παράδειγμα, ένας ενδοφλέβιος βλωμός 40 mg φουροσεμίδης παράγει ταχύτερη και πιο έντονη διουρητική δράση από 20 mg του φαρμάκου που χορηγείται ενδοφλεβίως ή 40 mg ενός διουρητικού που λαμβάνεται από το στόμα.

Σοβαρή πορεία της νόσου και συναφείς οργανικές βλάβες οργάνων και συστημάτων. Οι ηλικιακές πτυχές έχουν επίσης μεγάλη επίδραση στη λειτουργική κατάσταση των κύριων συστημάτων.

Αλληλεπίδραση των χρησιμοποιούμενων φαρμάκων (βλ. Κεφάλαιο 5 «Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα»).

Είναι σημαντικό να γνωρίζουμε ότι η χρήση ορισμένων φαρμάκων δικαιολογείται μόνο εάν υπάρχει αρχική παθολογική αλλαγή στο σύστημα ή στους αποδέκτες-στόχους. Έτσι, τα αντιπυρετικά φάρμακα (αντιπυρετικά) μειώνουν τη θερμοκρασία μόνο με πυρετό.

2. Τοπική και απορροφητική δράση των φαρμάκων

Η δράση μιας ουσίας, που εκδηλώνεται στο σημείο εφαρμογής της, ονομάζεται τοπική. Για παράδειγμα, παράγοντες περιτύλιξης καλύπτουν τη βλεννογόνο μεμβράνη, αποτρέποντας τον ερεθισμό των απολήξεων των προσαγωγών νεύρων. Ωστόσο, μια πραγματικά τοπική επίδραση είναι πολύ σπάνια, καθώς οι ουσίες μπορούν είτε να απορροφηθούν μερικώς είτε να έχουν αντανακλαστικό αποτέλεσμα.

Η δράση μιας ουσίας που αναπτύσσεται μετά την απορρόφηση και την είσοδό της στη γενική κυκλοφορία, και στη συνέχεια στους ιστούς, ονομάζεται απορροφητική. Η απορροφητική δράση εξαρτάται από την οδό χορήγησης του φαρμάκου και την ικανότητά του να διεισδύει σε βιολογικούς φραγμούς.

Με τοπική και απορροφητική δράση, τα φάρμακα έχουν είτε άμεση είτε αντανακλαστική δράση. Η άμεση επίδραση πραγματοποιείται στον τόπο της άμεσης επαφής της ουσίας με τον ιστό. Με αντανακλαστική δράση, οι ουσίες επηρεάζουν τους εξωτερικούς ή τους ενδοϋποδοχείς, επομένως το αποτέλεσμα εκδηλώνεται με μια αλλαγή στην κατάσταση είτε των αντίστοιχων νευρικών κέντρων είτε των εκτελεστικών οργάνων. Έτσι, η χρήση έμπλαστρων μουστάρδας στην παθολογία των αναπνευστικών οργάνων βελτιώνει αντανακλαστικά τον τροφισμό τους (μέσω των εξωϋποδοχέων του δέρματος).

Διάλεξη 6. Βασικά θέματα φαρμακοδυναμικής (μέρος 1)

Το κύριο καθήκον της φαρμακοδυναμικής είναι να ανακαλύψει πού και πώς δρουν οι φαρμακευτικές ουσίες, προκαλώντας ορισμένα αποτελέσματα, δηλαδή να καθορίσει στόχους με τους οποίους αλληλεπιδρούν τα φάρμακα.

1. Στόχοι ναρκωτικών

Οι στόχοι των φαρμάκων είναι οι υποδοχείς, οι δίαυλοι ιόντων, τα ένζυμα, τα συστήματα μεταφοράς και τα γονίδια. Υποδοχείς ονομάζονται ενεργές ομάδες μακρομορίων υποστρωμάτων με τα οποία αλληλεπιδρά μια ουσία. Οι υποδοχείς που παρέχουν την εκδήλωση της δράσης μιας ουσίας ονομάζονται ειδικοί.

Υπάρχουν 4 τύποι υποδοχέων:

υποδοχείς που ελέγχουν άμεσα τη λειτουργία των διαύλων ιόντων (Η-χολινεργικοί υποδοχείς, υποδοχείς GABA A).

υποδοχείς που συνδέονται με τον τελεστή μέσω του συστήματος "G-proteins-secondary transmitters" ή "G-proteins-ion channels". Τέτοιοι υποδοχείς είναι διαθέσιμοι για πολλές ορμόνες και μεσολαβητές (Μ-χολινεργικοί υποδοχείς, αδρενεργικοί υποδοχείς).

υποδοχείς που ελέγχουν άμεσα τη λειτουργία του τελεστικού ενζύμου. Συνδέονται άμεσα με την κινάση της τυροσίνης και ρυθμίζουν τη φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών (υποδοχείς ινσουλίνης).

υποδοχείς για τη μεταγραφή του DNA. Αυτοί είναι ενδοκυτταρικοί υποδοχείς. Αλληλεπιδρούν με στεροειδείς και θυρεοειδικές ορμόνες.

Η συγγένεια μιας ουσίας για έναν υποδοχέα, που οδηγεί στο σχηματισμό ενός συμπλόκου «ουσίας-υποδοχέα» με αυτόν, υποδηλώνεται με τον όρο «συγγένεια». Η ικανότητα μιας ουσίας, όταν αλληλεπιδρά με έναν συγκεκριμένο υποδοχέα, να τον διεγείρει και να προκαλεί το ένα ή το άλλο αποτέλεσμα ονομάζεται εσωτερική δραστηριότητα.

2. Η έννοια των ουσιών αγωνιστών και ανταγωνιστών

Οι ουσίες που όταν αλληλεπιδρούν με συγκεκριμένους υποδοχείς προκαλούν αλλαγές σε αυτούς, οδηγώντας σε βιολογικό αποτέλεσμα, ονομάζονται αγωνιστές. Η διεγερτική δράση ενός αγωνιστή στους υποδοχείς μπορεί να οδηγήσει σε ενεργοποίηση ή αναστολή της κυτταρικής λειτουργίας. Εάν ένας αγωνιστής, που αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς, προκαλεί το μέγιστο αποτέλεσμα, τότε αυτός είναι ένας πλήρης αγωνιστής. Σε αντίθεση με τους τελευταίους, οι μερικοί αγωνιστές, όταν αλληλεπιδρούν με τους ίδιους υποδοχείς, δεν προκαλούν το μέγιστο αποτέλεσμα.

Οι ουσίες που συνδέονται με τους υποδοχείς αλλά δεν τους διεγείρουν ονομάζονται ανταγωνιστές. Η εσωτερική τους δραστηριότητα είναι μηδενική. Οι φαρμακολογικές τους επιδράσεις οφείλονται στον ανταγωνισμό με ενδογενείς υποκαταστάτες (μεσολαβητές, ορμόνες), καθώς και με εξωγενείς αγωνιστές ουσίες. Εάν καταλαμβάνουν τους ίδιους υποδοχείς με τους οποίους αλληλεπιδρούν οι αγωνιστές, τότε μιλάμε για ανταγωνιστικούς ανταγωνιστές. εάν άλλα μέρη του μακρομορίου που δεν σχετίζονται με έναν συγκεκριμένο υποδοχέα, αλλά είναι διασυνδεδεμένα με αυτόν, τότε μιλούν για μη ανταγωνιστικούς ανταγωνιστές.

Εάν μια ουσία δρα ως αγωνιστής σε έναν υποτύπο υποδοχέα και ως ανταγωνιστής σε έναν άλλο, αναφέρεται ως αγωνιστής-ανταγωνιστής.

Απομονώνονται επίσης οι λεγόμενοι μη ειδικοί υποδοχείς, δεσμεύοντας με τους οποίους ουσίες δεν προκαλούν αποτέλεσμα (πρωτεΐνες πλάσματος αίματος, βλεννοπολυσακχαρίτες συνδετικού ιστού). ονομάζονται και τόποι μη ειδικής δέσμευσης ουσιών.

Η αλληλεπίδραση «ουσία – υποδοχέας» πραγματοποιείται λόγω διαμοριακών δεσμών. Ένας από τους ισχυρότερους τύπους δεσμών είναι ο ομοιοπολικός δεσμός. Είναι γνωστό για ένα μικρό αριθμό φαρμάκων (μερικοί παράγοντες κατά του βλαστώματος). Λιγότερο επίμονος είναι ο πιο κοινός ιοντικός δεσμός, χαρακτηριστικός των γαγγλιακών αποκλειστών και της ακετυλοχολίνης. Σημαντικό ρόλο παίζουν οι δυνάμεις van der Waals (η βάση των υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων) και οι δεσμοί υδρογόνου.

Ανάλογα με την ισχύ του δεσμού «ουσία-υποδοχέα», διακρίνεται μια αναστρέψιμη δράση, χαρακτηριστική των περισσότερων ουσιών, και μια μη αναστρέψιμη δράση (στην περίπτωση ενός ομοιοπολικού δεσμού).

Εάν μια ουσία αλληλεπιδρά μόνο με λειτουργικά σαφείς υποδοχείς συγκεκριμένου εντοπισμού και δεν επηρεάζει άλλους υποδοχείς, τότε η δράση μιας τέτοιας ουσίας θεωρείται επιλεκτική. Η βάση της εκλεκτικότητας της δράσης είναι η συγγένεια (συγγένεια) της ουσίας για τον υποδοχέα.

Τα κανάλια ιόντων είναι ένας άλλος σημαντικός στόχος για τα ναρκωτικά. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η αναζήτηση αναστολέων και ενεργοποιητών καναλιών Ca 2+ με κυρίαρχη επίδραση στην καρδιά και τα αιμοφόρα αγγεία. Τα τελευταία χρόνια, ουσίες που ρυθμίζουν τη λειτουργία των καναλιών K+ έχουν προσελκύσει μεγάλη προσοχή.

Τα ένζυμα είναι σημαντικοί στόχοι για πολλά φάρμακα. Για παράδειγμα, ο μηχανισμός δράσης των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων οφείλεται στην αναστολή της κυκλοοξυγενάσης και στη μείωση της βιοσύνθεσης των προσταγλανδινών. Το φάρμακο κατά του βλαστώματος μεθοτρεξάτη μπλοκάρει τη διυδροφολική αναγωγάση, αποτρέποντας το σχηματισμό τετραϋδροφολικού, το οποίο είναι απαραίτητο για τη σύνθεση του θυμιδυλικού νουκλεοτιδίου πουρίνης. Η ακυκλοβίρη αναστέλλει την ιική πολυμεράση DNA.

Ένας άλλος πιθανός στόχος φαρμάκου είναι τα συστήματα μεταφοράς για πολικά μόρια, ιόντα και μικρά υδρόφιλα μόρια. Ένα από τα τελευταία επιτεύγματα προς αυτή την κατεύθυνση είναι η δημιουργία αναστολέων αντλίας προπιόνης στον γαστρικό βλεννογόνο (ομεπραζόλη).

Τα γονίδια θεωρούνται σημαντικοί στόχοι για πολλά φάρμακα. Η έρευνα στον τομέα της γονιδιακής φαρμακολογίας γίνεται ολοένα και πιο διαδεδομένη.

Διάλεξη 7. Εξάρτηση της φαρμακοθεραπευτικής επίδρασης από τις ιδιότητες των φαρμάκων και τις συνθήκες χρήσης τους

1. Χημική δομή

ΕΓΩ. χημική δομή,φυσικοχημικές και φυσικές ιδιότητες των φαρμάκων. Για την αποτελεσματική αλληλεπίδραση μιας ουσίας με έναν υποδοχέα, είναι απαραίτητη μια τέτοια δομή του φαρμάκου που εξασφαλίζει την πιο στενή επαφή με τον υποδοχέα. Η ισχύς των διαμοριακών δεσμών εξαρτάται από το βαθμό σύγκλισης μιας ουσίας με έναν υποδοχέα. Για την αλληλεπίδραση μιας ουσίας με έναν υποδοχέα, η χωρική αντιστοιχία τους, δηλαδή η συμπληρωματικότητα, είναι ιδιαίτερα σημαντική. Αυτό επιβεβαιώνεται από διαφορές στη δράση των στερεοϊσομερών. Εάν μια ουσία έχει πολλές λειτουργικά ενεργές ομάδες, τότε πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η μεταξύ τους απόσταση.

Πολλά ποσοτικά και ποιοτικά χαρακτηριστικά της δράσης μιας ουσίας εξαρτώνται επίσης από τέτοιες φυσικές και φυσικοχημικές ιδιότητες όπως η διαλυτότητα στο νερό και τα λιπίδια. για τις ενώσεις σε σκόνη, ο βαθμός άλεσής τους είναι πολύ σημαντικός, για τις πτητικές ουσίες - ο βαθμός πτητικότητας κ.λπ.

2. Δόσεις και συγκεντρώσεις

II. Δοσοεξαρτώμενη(συγκέντρωση) αλλάζουν την ταχύτητα ανάπτυξης του αποτελέσματος, τη σοβαρότητά του, τη διάρκειά του και μερικές φορές τη φύση της δράσης. Συνήθως, με την αύξηση της δόσης, η λανθάνουσα περίοδος μειώνεται και η σοβαρότητα και η διάρκεια της επίδρασης αυξάνονται.

δόσηονομάζεται ποσότητα της ουσίας τη φορά (εφάπαξ δόση). Αναφέρετε τη δόση σε γραμμάρια ή κλάσματα του γραμμαρίου. Οι ελάχιστες δόσεις στις οποίες τα φάρμακα προκαλούν ένα αρχικό βιολογικό αποτέλεσμα ονομάζονται κατώφλι ή ελάχιστες αποτελεσματικές δόσεις. Στην πρακτική ιατρική, οι μέσες θεραπευτικές δόσεις χρησιμοποιούνται συχνότερα, στις οποίες τα φάρμακα στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών έχουν το απαραίτητο φαρμακοθεραπευτικό αποτέλεσμα. Εάν κατά τη διάρκεια του διορισμού τους το αποτέλεσμα δεν είναι επαρκώς έντονο, η δόση αυξάνεται στην υψηλότερη θεραπευτική δόση. Επιπλέον, διακρίνονται οι τοξικές δόσεις, στις οποίες ουσίες προκαλούν τοξικές επιδράσεις επικίνδυνες για τον οργανισμό, και θανατηφόρες δόσεις. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ενδείκνυται η δόση του φαρμάκου για την πορεία της θεραπείας (δόση πορείας). Εάν υπάρχει ανάγκη να δημιουργηθεί γρήγορα υψηλή συγκέντρωση μιας φαρμακευτικής ουσίας στον οργανισμό, τότε η πρώτη δόση (σοκ) υπερβαίνει τις επόμενες.

3. Επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων Χημική δομή

III. Αύξηση της επίδρασης ενός αριθμού ουσιώνσυνδέονται με την ικανότητά τους να συσσωρεύονται. Με τον όρο συσσώρευση υλικού εννοούν τη συσσώρευση μιας φαρμακολογικής ουσίας στον οργανισμό. Αυτό είναι χαρακτηριστικό για φάρμακα μακράς δράσης που απεκκρίνονται αργά ή δεσμεύονται έντονα στο σώμα (για παράδειγμα, ορισμένες καρδιακές γλυκοσίδες από την ομάδα της δακτυλίτιδας). Η συσσώρευση της ουσίας κατά την επαναλαμβανόμενη χρήση της μπορεί να είναι η αιτία της ανάπτυξης τοξικών επιδράσεων. Από αυτή την άποψη, είναι απαραίτητο να χορηγούνται τέτοια φάρμακα λαμβάνοντας υπόψη τη σώρευση, μειώνοντας σταδιακά τη δόση ή αυξάνοντας τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων του φαρμάκου.

Είναι γνωστά παραδείγματα λειτουργικής συσσώρευσης, στα οποία συσσωρεύεται το αποτέλεσμα και όχι η ουσία. Έτσι, με τον αλκοολισμό, οι αυξανόμενες αλλαγές στο κεντρικό νευρικό σύστημα οδηγούν στην εμφάνιση παραλήρημα τρέμενς. Σε αυτή την περίπτωση, η ουσία (αιθυλική αλκοόλη) οξειδώνεται γρήγορα και δεν παραμένει στους ιστούς. Σε αυτή την περίπτωση, συνοψίζονται μόνο τα νευροτροπικά αποτελέσματα.

Μείωση αποτελεσματικότητας ουσιών με την επαναλαμβανόμενη χρήση τους – εθισμός (ανοχή)- παρατηρείται κατά τη χρήση διαφόρων φαρμάκων (αναλγητικά, αντιυπερτασικά και καθαρτικά). Μπορεί να σχετίζεται με μείωση της απορρόφησης μιας ουσίας, αύξηση του ρυθμού αδρανοποίησής της και (ή) αύξηση της απέκκρισης, μείωση της ευαισθησίας των υποδοχέων σε αυτήν ή μείωση της πυκνότητάς τους στους ιστούς. Σε περίπτωση εθισμού, για να επιτευχθεί το αρχικό αποτέλεσμα, η δόση του φαρμάκου πρέπει να αυξηθεί ή να αντικατασταθεί μια ουσία με άλλη. Με την τελευταία επιλογή, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι υπάρχει διασταυρούμενος εθισμός σε ουσίες που αλληλεπιδρούν με τους ίδιους υποδοχείς. Ένας ειδικός τύπος εθισμού είναι η ταχυφυλαξία - εθισμός που εμφανίζεται πολύ γρήγορα, μερικές φορές μετά από μία μόνο δόση του φαρμάκου.

Σε σχέση με ορισμένες ουσίες (συνήθως νευροτροπικές), η επαναλαμβανόμενη χορήγησή τους αναπτύσσει εξάρτηση από το φάρμακο. Εκδηλώνεται με μια ακαταμάχητη επιθυμία λήψης μιας ουσίας, συνήθως με στόχο τη βελτίωση της διάθεσης, τη βελτίωση της ευεξίας, την εξάλειψη των δυσάρεστων εμπειριών και αισθήσεων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που εμφανίζονται κατά την κατάργηση ουσιών που προκαλούν εξάρτηση από τα ναρκωτικά. Στην περίπτωση της ψυχικής εξάρτησης, η διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου (κοκαΐνη, παραισθησιογόνα) προκαλεί μόνο συναισθηματική δυσφορία. Κατά τη λήψη ορισμένων ουσιών (μορφίνη, ηρωίνη), αναπτύσσεται σωματική εξάρτηση. Η ακύρωση του φαρμάκου σε αυτή την περίπτωση προκαλεί μια σοβαρή κατάσταση, η οποία, εκτός από ξαφνικές ψυχικές αλλαγές, εκδηλώνεται σε διάφορες, συχνά σοβαρές σωματικές διαταραχές που σχετίζονται με δυσλειτουργία πολλών συστημάτων του σώματος, μέχρι θανάτου. Αυτό είναι το λεγόμενο στερητικό σύνδρομο.

Διάλεξη 8. Αλληλεπίδραση φαρμάκων (μέρος 1)

1. Οι κύριοι τύποι αλληλεπιδράσεων φαρμάκων

Με την ταυτόχρονη χορήγηση πολλών φαρμακευτικών ουσιών, είναι δυνατή η αλληλεπίδρασή τους μεταξύ τους, οδηγώντας σε αλλαγή της σοβαρότητας και της φύσης της κύριας επίδρασης, της διάρκειάς της, καθώς και σε αύξηση ή μείωση των παρενεργειών και των τοξικών επιδράσεων. Οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων συνήθως ταξινομούνται σε φαρμακολογικόςκαι φαρμακευτικός.

Φαρμακολογική αλληλεπίδρασηβασίζεται σε αλλαγές στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική των φαρμάκων, στις χημικές και φυσικοχημικές αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων στα μέσα του σώματος.

Φαρμακευτική αλληλεπίδρασησχετίζεται με συνδυασμούς διαφόρων φαρμάκων, που χρησιμοποιούνται συχνά για την ενίσχυση ή τον συνδυασμό αποτελεσμάτων χρήσιμων στην ιατρική πρακτική. Ωστόσο, όταν συνδυάζονται ουσίες, μπορεί επίσης να εμφανιστεί μια δυσμενή αλληλεπίδραση, η οποία αναφέρεται ως ασυμβατότητα φαρμάκων. Η ασυμβατότητα εκδηλώνεται με εξασθένηση, πλήρη απώλεια ή αλλαγή στη φύση του φαρμακοθεραπευτικού αποτελέσματος ή αύξηση των παρενεργειών ή τοξικών επιδράσεων. Αυτό συμβαίνει όταν δύο ή περισσότερα φάρμακα χορηγούνται ταυτόχρονα. (φαρμακολογική ασυμβατότητα).Ασυμβατότητα είναι επίσης δυνατή κατά την παρασκευή και αποθήκευση συνδυασμένων παρασκευασμάτων. (φαρμακευτική ασυμβατότητα).

2. Φαρμακολογική αλληλεπίδραση

I. Ο φαρμακοκινητικός τύπος αλληλεπίδρασης μπορεί να εκδηλωθεί ήδη στο στάδιο της απορρόφησης της ουσίας, το οποίο μπορεί να αλλάξει για διάφορους λόγους. Έτσι, στον πεπτικό σωλήνα, οι ουσίες μπορούν να δεσμευτούν με προσροφητικά (ενεργός άνθρακας, λευκή άργιλος) ή ρητίνες ανταλλαγής ανιόντων (χολεστυραμίνη), ο σχηματισμός ανενεργών χηλικών ενώσεων ή συμπλεγμάτων (σύμφωνα με αυτή την αρχή, τα αντιβιοτικά της ομάδας τετρακυκλίνης αλληλεπιδρούν με ιόντα σιδήρου, ασβεστίου και μαγνησίου). Όλες αυτές οι επιλογές αλληλεπίδρασης παρεμβαίνουν στην απορρόφηση των φαρμάκων και μειώνουν τα φαρμακοθεραπευτικά τους αποτελέσματα. Για την απορρόφηση ενός αριθμού ουσιών από την πεπτική οδό, η τιμή του pH του μέσου είναι σημαντική. Έτσι, αλλάζοντας την αντίδραση των πεπτικών υγρών, μπορεί κανείς να επηρεάσει σημαντικά τον ρυθμό και την πληρότητα της απορρόφησης ασθενώς όξινων και ασθενώς αλκαλικών ενώσεων.

Οι αλλαγές στην περισταλτικότητα του πεπτικού συστήματος επηρεάζουν επίσης την απορρόφηση των ουσιών. Για παράδειγμα, μια αύξηση της εντερικής κινητικότητας από χολινομιμητικά μειώνει την απορρόφηση της διγοξίνης. Επιπλέον, είναι γνωστά παραδείγματα αλληλεπίδρασης ουσιών στο επίπεδο της μεταφοράς τους μέσω του εντερικού βλεννογόνου (τα βαρβιτουρικά μειώνουν την απορρόφηση της γκριζοφουλβίνης.

Η αναστολή της ενζυμικής δραστηριότητας μπορεί επίσης να επηρεάσει την απορρόφηση. Έτσι, η διφενίνη αναστέλλει την αποσύζευξη του φυλλικού οξέος και διαταράσσει την απορρόφηση του φολικού οξέος από τα τρόφιμα. Ως αποτέλεσμα, αναπτύσσεται ανεπάρκεια φολικού οξέος. Ορισμένες ουσίες (almagel, έλαιο βαζελίνης) σχηματίζουν στρώματα στην επιφάνεια της βλεννογόνου μεμβράνης του πεπτικού συστήματος, που μπορεί να εμποδίσουν κάπως την απορρόφηση των φαρμάκων.

Η αλληλεπίδραση των ουσιών είναι δυνατή στο στάδιο της μεταφοράς τους με τις πρωτεΐνες του αίματος. Σε αυτή την περίπτωση, μια ουσία μπορεί να εκτοπίσει μια άλλη από το σύμπλεγμα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος. Έτσι, η ινδομεθακίνη και η βουταδιόνη απελευθερώνουν αντιπηκτικά έμμεσης δράσης από το σύμπλεγμα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, γεγονός που αυξάνει τη συγκέντρωση των ελεύθερων αντιπηκτικών και μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγία.

Ορισμένες φαρμακευτικές ουσίες είναι σε θέση να αλληλεπιδρούν στο επίπεδο του βιομετασχηματισμού των ουσιών. Υπάρχουν φάρμακα που αυξάνουν (επάγουν) τη δραστηριότητα των μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων (φαινοβαρβιτάλη, διφενίνη κ.λπ.). Με φόντο τη δράση τους, ο βιομετασχηματισμός πολλών ουσιών προχωρά εντατικότερα.

Αυτό μειώνει τη σοβαρότητα και τη διάρκεια της επίδρασής τους. Είναι επίσης δυνατή η αλληλεπίδραση φαρμάκων που σχετίζεται με την ανασταλτική δράση σε μικροσωματικά και μη μικροσωματικά ένζυμα. Έτσι, το φάρμακο κατά της ουρικής αρθρίτιδας αλλοπουρινόλη αυξάνει την τοξικότητα του αντικαρκινικού φαρμάκου μερκαπτοπουρίνη.

Η απέκκριση των φαρμακευτικών ουσιών μπορεί επίσης να αλλάξει σημαντικά με τη συνδυασμένη χρήση ουσιών. Η επαναρρόφηση στα νεφρικά σωληνάρια ασθενώς όξινων και ασθενώς αλκαλικών ενώσεων εξαρτάται από την τιμή του pH των πρωτογενών ούρων. Αλλάζοντας την αντίδρασή του, είναι δυνατό να αυξηθεί ή να μειωθεί ο βαθμός ιοντισμού της ουσίας. Όσο χαμηλότερος είναι ο βαθμός ιοντισμού μιας ουσίας, τόσο μεγαλύτερη είναι η λιποφιλικότητα της και τόσο πιο έντονη είναι η επαναρρόφηση στα νεφρικά σωληνάρια. Οι περισσότερες ιονισμένες ουσίες επαναρροφούνται ελάχιστα και απεκκρίνονται περισσότερο στα ούρα. Για την αλκαλοποίηση των ούρων χρησιμοποιείται διττανθρακικό νάτριο και για οξίνιση χρησιμοποιείται χλωριούχο αμμώνιο.

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι όταν οι ουσίες αλληλεπιδρούν, η φαρμακοκινητική τους μπορεί να αλλάξει σε πολλά στάδια ταυτόχρονα.

II. Φαρμακοδυναμικός τύπος αλληλεπίδρασης. Εάν η αλληλεπίδραση διεξάγεται σε επίπεδο υποδοχέων, τότε αφορά κυρίως αγωνιστές και ανταγωνιστές διαφόρων τύπων υποδοχέων.

Στην περίπτωση της συνέργειας, η αλληλεπίδραση των ουσιών συνοδεύεται από αύξηση του τελικού αποτελέσματος. Η συνέργεια των φαρμακευτικών ουσιών μπορεί να εκδηλωθεί με απλή άθροιση ή ενίσχυση του τελικού αποτελέσματος. Το αθροιστικό (προσθετικό) αποτέλεσμα παρατηρείται προσθέτοντας απλά τα αποτελέσματα καθενός από τα συστατικά. Εάν, με την εισαγωγή δύο ουσιών, το συνολικό αποτέλεσμα υπερβαίνει το άθροισμα των επιδράσεων και των δύο ουσιών, τότε αυτό υποδηλώνει ενίσχυση.

Ο συνεργισμός μπορεί να είναι άμεσος (αν και οι δύο ενώσεις δρουν στο ίδιο υπόστρωμα) ή έμμεσος (με διαφορετικό εντοπισμό της δράσης τους).

Η ικανότητα μιας ουσίας σε κάποιο βαθμό να μειώνει την επίδραση μιας άλλης ονομάζεται ανταγωνισμός. Κατ' αναλογία με τη συνέργεια, μπορεί να είναι άμεση και έμμεση.

Επιπλέον, διακρίνεται ο συνεργοανταγωνισμός, στον οποίο ορισμένες επιδράσεις των συνδυασμένων ουσιών ενισχύονται, ενώ άλλες εξασθενούν.

III. Η χημική ή φυσικοχημική αλληλεπίδραση ουσιών στα μέσα του σώματος χρησιμοποιείται συχνότερα σε υπερβολική δόση ή οξεία δηλητηρίαση από φάρμακα. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας της αντιπηκτικής ηπαρίνης, συνταγογραφείται το αντίδοτό της, η θειική πρωταμίνη, η οποία αδρανοποιεί την ηπαρίνη λόγω ηλεκτροστατικής αλληλεπίδρασης με αυτήν (φυσικοχημική αλληλεπίδραση). Ένα παράδειγμα χημικής αλληλεπίδρασης είναι ο σχηματισμός συμπλεγμάτων. Έτσι, ιόντα χαλκού, υδραργύρου, μολύβδου, σιδήρου και ασβεστίου δεσμεύουν την πενικιλλαμίνη.

Διάλεξη 9. Αλληλεπίδραση φαρμάκων (μέρος 2)

1. Φαρμακευτική αλληλεπίδραση

Μπορεί να υπάρχουν περιπτώσεις φαρμακευτικής ασυμβατότητας, στις οποίες κατά την παρασκευή φαρμάκων και (ή) την αποθήκευση τους, καθώς και όταν αναμιγνύονται σε μία σύριγγα, τα συστατικά του μείγματος αλληλεπιδρούν και συμβαίνουν τέτοιες αλλαγές, ως αποτέλεσμα των οποίων το φάρμακο γίνεται ακατάλληλο για πρακτική χρήση. Σε ορισμένες περιπτώσεις εμφανίζονται νέες, μερικές φορές δυσμενείς (τοξικές) ιδιότητες. Η ασυμβατότητα μπορεί να οφείλεται σε ανεπαρκή διαλυτότητα ή πλήρη αδιαλυτότητα ουσιών στο διαλύτη, πήξη των μορφών δοσολογίας, διαχωρισμός του γαλακτώματος, υγρασία και τήξη των σκονών λόγω της υγροσκοπικότητάς τους, είναι δυνατή η ανεπιθύμητη απορρόφηση των δραστικών ουσιών. Σε εσφαλμένες συνταγές, ως αποτέλεσμα χημικής αλληλεπίδρασης ουσιών, μερικές φορές σχηματίζεται ίζημα ή αλλάζει το χρώμα, η γεύση, η οσμή και η συνοχή της μορφής δοσολογίας.

2. Η σημασία των επιμέρους χαρακτηριστικών του οργανισμού και η κατάστασή του για την εκδήλωση της δράσης των φαρμάκων

ΕΓΩ. Ηλικία.Η ευαισθησία στα φάρμακα ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία. Από αυτή την άποψη, η περιγεννητική φαρμακολογία, η οποία μελετά τις επιδράσεις των φαρμάκων στο έμβρυο (24 εβδομάδες πριν από τη γέννηση και έως και 4 εβδομάδες μετά τη γέννηση), έχει αναδειχθεί ως ανεξάρτητος κλάδος. Το τμήμα της φαρμακολογίας που μελετά τα χαρακτηριστικά της δράσης των φαρμάκων στο σώμα του παιδιού ονομάζεται παιδιατρική φαρμακολογία.

Για τις φαρμακευτικές ουσίες (εκτός από τις δηλητηριώδεις και τις ισχυρές), υπάρχει ένας απλοποιημένος κανόνας για τον υπολογισμό των ουσιών για παιδιά διαφορετικών ηλικιών, με βάση το γεγονός ότι για κάθε χρόνο ένα παιδί χρειάζεται το 1/20 της δόσης για ενήλικα.

Στην ηλικιωμένη και γεροντική ηλικία, η απορρόφηση των φαρμακευτικών ουσιών επιβραδύνεται, ο μεταβολισμός τους προχωρά λιγότερο αποτελεσματικά και ο ρυθμός απέκκρισης των φαρμάκων από τα νεφρά μειώνεται. Η γηριατρική φαρμακολογία ασχολείται με την αποσαφήνιση των χαρακτηριστικών της δράσης και της χρήσης φαρμάκων σε ηλικιωμένους και γεροντικούς ανθρώπους.

II. Πάτωμα.Σε μια σειρά από ουσίες (νικοτίνη, στρυχνίνη), τα αρσενικά είναι λιγότερο ευαίσθητα από τα θηλυκά.

III. γενετικοί παράγοντες.Η ευαισθησία στα φάρμακα μπορεί να προσδιοριστεί γενετικά. Για παράδειγμα, με γενετική ανεπάρκεια της χολινεστεράσης του πλάσματος του αίματος, η διάρκεια δράσης του μυοχαλαρωτικού ditilin αυξάνεται απότομα και μπορεί να φτάσει τις 6-8 ώρες (υπό κανονικές συνθήκες - 5-7 λεπτά).

Είναι γνωστά παραδείγματα άτυπων αντιδράσεων σε ουσίες (ιδιοσυγκρασία). Για παράδειγμα, τα ανθελονοσιακά φάρμακα 8-αμινοκινολίνης (πριμακίνη) μπορούν να προκαλέσουν αιμόλυση σε άτομα με γενετική ενζυμοπάθεια. Άλλες ουσίες με πιθανή αιμολυτική δράση είναι επίσης γνωστές: σουλφοναμίδια (στρεπτοκτόνο, σουλφακύλ νάτριο), νιτροφουράνια (φουραζολιδόνη, φουραδονίνη), μη ναρκωτικά αναλγητικά (ασπιρίνη, φαινακετίνη).

IV. Κατάσταση σώματος.Τα αντιπυρετικά φάρμακα δρουν μόνο με πυρετό (με νορμοθερμία, είναι αναποτελεσματικά) και καρδιακές γλυκοσίδες - μόνο στο πλαίσιο της καρδιακής ανεπάρκειας. Ασθένειες που συνοδεύονται από διαταραχή της ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας μεταβάλλουν τον βιομετασχηματισμό και την απέκκριση των ουσιών. Η φαρμακοκινητική των φαρμάκων αλλάζει επίσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της παχυσαρκίας.

v. Η αξία των κιρκάδιων ρυθμών.Η μελέτη της εξάρτησης της φαρμακολογικής επίδρασης των φαρμάκων από την καθημερινή περιοδικότητα είναι ένα από τα κύρια καθήκοντα της χρονοφαρμακολογίας. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πιο έντονη επίδραση των ουσιών παρατηρείται κατά την περίοδο της μέγιστης δραστηριότητας. Έτσι, στους ανθρώπους, η επίδραση της μορφίνης είναι πιο έντονη στην αρχή του δεύτερου μισού της ημέρας παρά το πρωί ή το βράδυ.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι εξαρτώνται επίσης από τους κιρκάδιους ρυθμούς. Η μεγαλύτερη απορρόφηση της γκριζεοφουλβίνης εμφανίζεται περίπου στις 12 το μεσημέρι. Κατά τη διάρκεια της ημέρας αλλάζει σημαντικά η ένταση του μεταβολισμού των ουσιών, η λειτουργία των νεφρών και η ικανότητά τους να αποβάλλουν φαρμακολογικές ουσίες.