Θεραπεία της υπερλιποπρωτεϊναιμίας

Ιατρική θεραπεία μείωσης των λιπιδίων

Υπάρχουν τέσσερις κύριες ομάδες φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια: αναστολείς της αναγωγάσης GMC-CoA (στατίνες), δεσμευτές χολικών οξέων, νικοτινικό οξύ και φιβράτες. Η προμπουκόλη έχει επίσης ένα συγκεκριμένο αποτέλεσμα, η θέση της οποίας στο φάσμα των φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια δεν είναι καλά καθορισμένη.

Οι δεσμευτές χολικών οξέων και οι στατίνες έχουν κυρίως δράση μείωσης της χοληστερόλης, οι φιβράτες μειώνουν κυρίως την υπερτριγλυκεριδαιμία και το νικοτινικό οξύ μειώνει τόσο τη χοληστερόλη όσο και τα τριγλυκερίδια (Πίνακας 8).

Πίνακας 8. Επίδραση φαρμάκων μείωσης των λιπιδίων στα επίπεδα λιπιδίων

Ο κύριος στόχος της θεραπείας είναι η μείωση του επιπέδου της LDL-C προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου (πρωτογενής πρόληψη) ή των επιπλοκών της (δευτερογενής πρόληψη). Ταυτόχρονα, η ομαλοποίηση των επιπέδων της TG είναι επίσης επιθυμητή, καθώς η υπερτριγλυκεριδαιμία είναι ένας από τους παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο (αν και λιγότερο σημαντικός από την υπερχοληστερολαιμία). Από αυτή την άποψη, ένας από τους σημαντικούς παράγοντες για την επιλογή φαρμάκων για τη μείωση των λιπιδίων είναι η επίδρασή τους στα επίπεδα TG. Θεωρείται φυσιολογικός<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg/dl). Οι ενδείξεις για το διορισμό διαφόρων κατηγοριών φαρμάκων για τη μείωση των λιπιδίων, ανάλογα με τον τύπο του HLP, παρουσιάζονται στον Πίνακα. 9.

Τα δεσμευτικά χολικών οξέων, τα οποία όχι μόνο δεν μειώνουν το επίπεδο της TG, αλλά μπορούν ακόμη και να το αυξήσουν σημαντικά, δεν συνταγογραφούνται όταν ξεπεραστεί το ανώτερο όριο της φυσιολογικής TG (200 mg / dL). Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα της TG σε μέτριο βαθμό (κατά 8-10%) και επομένως δεν συνταγογραφούνται συνήθως σε ασθενείς με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία (> 400 mg / dl). Το νικοτινικό οξύ μειώνει τόσο τα επίπεδα χοληστερόλης όσο και TG. Οι φιμπράτες έχουν την πιο έντονη ικανότητα να διορθώνουν την υπερτριγλυκεριδαιμία, αλλά η δράση τους στη μείωση της χοληστερόλης είναι κατώτερη από αυτή άλλων κατηγοριών φαρμάκων μείωσης των λιπιδίων.

Πίνακας 9. Ενδείξεις για φάρμακα μείωσης των λιπιδίων

Έτσι, τα δεσμευτικά χολικών οξέων χαρακτηρίζονται από τις στενότερες ενδείξεις συνταγογράφησης, οι οποίες συνιστώνται αποκλειστικά για ασθενείς με HLP τύπου IIa, που εμφανίζονται σε όχι περισσότερο από το 10% όλων των ασθενών με HLP. Οι στατίνες ενδείκνυνται για ασθενείς με τύπους HLP IIa και IIb, οι οποίοι αντιπροσωπεύουν τουλάχιστον τους μισούς ασθενείς με HLP. Το νικοτινικό οξύ μπορεί να χορηγηθεί σε brl με οποιοδήποτε τύπο HLP. Οι φιμπράτες προορίζονται κυρίως για τη διόρθωση του HLP τύπου IIa και της εξαιρετικά σπάνιας δυσβηταλιποπρωτεϊναιμίας (τύπου III HLP). Ο διορισμός ιατρικής λιποτροπικής θεραπείας για μεμονωμένη υπερτριγλυκεριδαιμία (τύπου IV HLP) σύμφωνα με τις σύγχρονες ρυθμίσεις αποτελεί την εξαίρεση και όχι τον κανόνα και συνιστάται μόνο σε ασθενείς με πολύ υψηλό επίπεδο τριγλυκεριδίων (>1000 mg/dl) σε προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος ανάπτυξης οξείας παγκρεατίτιδας και όχι IBS.

Αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης (στατίνες)

Οι στατίνες είναι μια νέα και πιο αποτελεσματική ομάδα φαρμάκων για τη μείωση της χοληστερόλης που έχουν αλλάξει ριζικά την προσέγγιση για την πρόληψη της στεφανιαίας νόσου και των επιπλοκών της, ωθώντας στο παρασκήνιο τα παραδοσιακά φάρμακα μείωσης των λιπιδίων - νικοτινικό οξύ, φιμπράτες και ρητίνες ανταλλαγής ανιόντων. Ο πρώτος αναστολέας της αναγωγάσης HMG-CoA, η κομπακτίνη, απομονώθηκε το 1976 από μια ομάδα Ιαπώνων ερευνητών με επικεφαλής τον A. Endo από τα απόβλητα της μυκητιακής μούχλας Penicillium citrinum. Η κομπακτίνη δεν έχει χρησιμοποιηθεί στην κλινική, αλλά η κυτταροκαλλιέργεια και οι in vivo μελέτες έχουν αποδείξει την υψηλή αποτελεσματικότητά της και χρησίμευσαν ως κίνητρο για αναζήτηση άλλων στατινών. Το 1980, ένας ισχυρός αναστολέας της αναγωγάσης HMG-CoA λοβαστατίνης απομονώθηκε από τον μυκητιακό μικροοργανισμό του εδάφους Aspergillus terreus, που εισήχθη στην κλινική το 1987. Μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση της λοβαστατίνης σε πολυάριθμες επιστημονικές μελέτες και η πλούσια κλινική εμπειρία μας επιτρέπουν να τη θεωρήσουμε ως αναφορά φάρμακο της ομάδας των στατινών.

Η λοβαστατίνη είναι μια λιπόφιλη τρικυκλική ένωση λακτόνης που αποκτά βιολογική δράση ως αποτέλεσμα μερικής υδρόλυσης στο ήπαρ. Οι λιπόφιλες ιδιότητες της λοβαστατίνης είναι σημαντικές και παρέχουν επιλεκτική επίδραση στη σύνθεση της χοληστερόλης σε αυτό το όργανο. Η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα δημιουργείται 2-4 ώρες μετά τη λήψη της λοβαστατίνης, ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της είναι περίπου 3 ώρες.Το φάρμακο απεκκρίνεται από τον οργανισμό κυρίως με τη χολή.

Η δράση της λοβαστατίνης στη μείωση των λιπιδίων οφείλεται στην αναστολή της δραστηριότητας του βασικού ενζύμου στη σύνθεση της χοληστερόλης - HMG-CoA αναγωγάσης. Από όλα τα διαθέσιμα φάρμακα για τη μείωση των λιπιδίων, μόνο οι στατίνες έχουν παρόμοιο μηχανισμό δράσης, γεγονός που εξηγεί τη σημαντικά υψηλότερη αποτελεσματικότητά τους σε σύγκριση με άλλα φάρμακα. Ως αποτέλεσμα της εξάντλησης της χοληστερόλης του ήπατος, αυξάνεται η δραστηριότητα των υποδοχέων B / E των ηπατοκυττάρων, οι οποίοι πραγματοποιούν τη σύλληψη της κυκλοφορούσας LDL από το αίμα, και επίσης (σε μικρότερο βαθμό) - VLDL και LDL. Αυτό οδηγεί σε σημαντική μείωση της συγκέντρωσης της LDL και της χοληστερόλης στο αίμα, καθώς και σε μέτρια μείωση της περιεκτικότητας σε VLDL και TG. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λοβαστατίνη 20 mg την ημέρα, η συγκέντρωση της ολικής χοληστερόλης μειώνεται κατά μέσο όρο κατά 20%, η LDL χοληστερόλη - κατά 25%, και τα τριγλυκερίδια - κατά 8-10%. Το επίπεδο της HDL χοληστερόλης αυξάνεται κατά 7% (Εικ. 4).

Η φαρμακοδυναμική επίδραση της λοβαστατίνης δεν περιορίζεται στην επίδρασή της στις παραμέτρους του προφίλ λιπιδίων. Προκαλεί ενεργοποίηση του ινωδολυτικού συστήματος του αίματος, αναστέλλοντας τη δραστηριότητα ενός από τους αναστολείς του πλασμινογόνου. Σε πειράματα σε ζώα και σε πειράματα σε καλλιέργεια ανθρώπινων αορτικών κυττάρων, έχει αποδειχθεί ότι η λοβαστατίνη καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του εσωτερικού χιτώνα ως απόκριση σε ενδοθηλιακή βλάβη από διάφορους παράγοντες.

Ρύζι. 4. Επίδραση λοβαστατίνης 20 mg την ημέρα στο λιπιδαιμικό προφίλ

Η λοπαστατίνη συνταγογραφείται μία φορά την ημέρα, κατά τη διάρκεια του δείπνου, η οποία εξασφαλίζει την αναστολή της σύνθεσης της χοληστερόλης τη νύχτα, όταν αυτή η διαδικασία είναι πιο ενεργή. Τυπικά, η λοβαστατίνη χορηγείται αρχικά σε δόση 20 mg. Στη συνέχεια, η ημερήσια δόση του φαρμάκου μπορεί να μειωθεί στα 10 mg ή σταδιακά να αυξηθεί στα 80 mg την ημέρα. Η εξάρτηση της δράσης της λοβαστατίνης στη μείωση της χοληστερόλης (καθώς και άλλων στατινών) από τη δόση περιγράφεται από μια λογαριθμική καμπύλη και επομένως μια απότομη αύξηση της δόσης συνοδεύεται από μια σχετικά μικρή αύξηση του αποτελέσματος. Ως εκ τούτου, η χρήση υψηλών δόσεων είναι συνήθως αδικαιολόγητη. Η δράση της λοβαστατίνης στη μείωση των λιπιδίων αναπτύσσεται κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας, φθάνοντας στο μέγιστο μετά από 3-4 εβδομάδες. και μετά παραμένει αμετάβλητο.

Οι αντιαθηρογόνες ιδιότητες της λοβαστατίνης έχουν αποδειχθεί πειστικά τόσο σε πειραματικά μοντέλα αθηροσκλήρωσης όσο και σε ανθρώπους. Η επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με λοβαστατίνη στις αθηροσκληρωτικές αλλαγές στις στεφανιαίες αρτηρίες σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο μελετήθηκε ειδικά στις μελέτες MARS, CCAIT, FATS και UCSF-SCOP. Με τη βοήθεια επαναλαμβανόμενων στεφανιαγραφικών μελετών, αποδείχθηκε ότι η λοβαστατίνη, τόσο σε μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα μείωσης των λιπιδίων, επιβραδύνει σημαντικά την εξέλιξη της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης και οδηγεί σε υποχώρηση της σε ορισμένους ασθενείς. Υπάρχει λόγος να πιστεύουμε ότι η λοβαστατίνη έχει επίσης την ικανότητα να ενισχύει το λεπτό περίβλημα των «ευάλωτων» αθηρωματικών πλακών, μειώνοντας έτσι την πιθανότητα ρήξης τους και τον κίνδυνο εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου και ασταθούς στηθάγχης.

Η ανεκτικότητα της λοβαστατίνης αξιολογήθηκε προσεκτικά σε μια μελέτη αφιερωμένη ειδικά σε αυτό το θέμα: την Περιεκτική κλινική αξιολόγηση της λοβαστατίνης (EXCEL), τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν το 1991. Περιλάμβανε περισσότερους από 8000 ασθενείς με μέτρια σοβαρή υπερχοληστερολαιμία που έλαβαν λοβαστατίνη σε διάφορες δόσεις για 2 χρόνια. Η μελέτη EXCEL διαπίστωσε ότι η λοβαστατίνη ήταν παρόμοια σε συχνότητα και προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών με το εικονικό φάρμακο. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών παρουσίασε γαστρεντερική δυσφορία. Αύξηση της δραστηριότητας τρανσαμινασών τρεις ή περισσότερες φορές υψηλότερη από το ανώτατο όριο του κανόνα, υποδεικνύοντας πιθανή ηπατοτοξική δράση του φαρμάκου, καταγράφηκε σε περίπου 2% των ασθενών με θεραπεία με λοβαστατίνη στις μέγιστες δόσεις και σε λιγότερο από 1% των ασθενών σε συνήθεις δόσεις. Η τοξική επίδραση του φαρμάκου στον μυϊκό ιστό, που εκδηλώνεται με πόνο σε διάφορες μυϊκές ομάδες και αύξηση του επιπέδου της φωσφοκινάσης της κρεατίνης, ανιχνεύθηκε σε λιγότερο από 0,2% των ασθενών.

Μαζί με τη λοβαστατίνη (Rovacor, Mevacor, Medostatin), η ομάδα των αναστολέων αναγωγάσης TMG-CoA αντιπροσωπεύεται επίσης από άλλα φάρμακα (Πίνακας 10).

Πίνακας 10. Ονομασίες και δοσολογίες στατινών

Φαρμακευτική υπολιπιδαιμική θεραπεία. Ιατρική χρήση αναστολέων αναγωγάσης HMG-CoA και ταυτόχρονη ανεπάρκεια συνενζύμου Q10 HMG-CoA αναγωγάση: 1) αύξηση α) ινσουλίνη 2) μείωση β) γλυκαγόνη γ) γλυκοκορτικοειδή δ) μεβαλονικό ε) χοληστερόλη ΔΙΑΛΕΞΕ ΤΗΝ ΣΩΣΤΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ. Ο μηχανισμός ρύθμισης της HMG CoA - αναγωγάσης χοληστερόλης: α) αλλοστερική ενεργοποίηση β) ομοιοπολική τροποποίηση γ) επαγωγή σύνθεσης δ) καταστολή σύνθεσης ε) ενεργοποίηση προστατευτικού Δοκιμή 18. ΔΙΑΛΕΞΕ ΤΗΝ ΣΩΣΤΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ. Συνένζυμο HMG CoA αναγωγάση(σύνθεση χοληστερόλης) είναι: β) NADPH + H + γ) NADH + H + ε) βιοτίνη Δοκιμή 19. ΔΙΑΛΕΞΕ ΤΗΝ ΣΩΣΤΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ. Ο μηχανισμός ρύθμισης της σύνθεσης Β 100, υποδοχείς Ε για την LDL χοληστερόλη: α) αλλοστερική ενεργοποίηση του ρυθμιστικού ενζύμου β) ομοιοπολική τροποποίηση γ) επαγωγή σύνθεσης δ) καταστολή σύνθεσης ε) αναστολή του ρυθμιστικού ενζύμου από τον αλλοστερικό μηχανισμό Δοκιμή 20. ΔΙΑΛΕΞΕ ΤΗΝ ΣΩΣΤΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ. Ενδιάμεσο σύνθεσηςΗ χοληστερόλη χρησιμοποιείται από το σώμα για τη σύνθεση: α) πουρίνες β) πυριμιδίνες γ) το συνένζυμο Q δ) ορνιθίνη ε) θειαμίνη Δοκιμή 21. ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ. Ρυθμιστικό ένζυμο για τη μετατροπή της χοληστερόληςστα χολικά οξέα είναι ________________. Δοκιμή 22. Η σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ αυξάνεται με μια διατροφή πλούσια σε: α) πρωτεΐνες β) υδατάνθρακες γ) ζωικά λίπη δ) φυτικά έλαια δ) βιταμίνες ΟΡΙΣΤΕ ΑΥΣΤΗΡΗ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ. Ένζυμο: Διαδικασία: 1) 7α υδροξυλάση χοληστερόλης α) σύνθεση εστέρων χοληστερόλης στο κύτταρο 2) AChAT β) σύνθεση εστέρων χοληστερόλης στο αίμα στην επιφάνεια της HDL 3) 1 χοληστερολική υδροξυλάση γ) σύνθεση χολικών οξέων στο ήπαρ 4) LCAT δ) σύνθεση στεροειδών ορμονών ε) σχηματισμός της ενεργητικής μορφής βιταμίνη D 3 στα νεφρά ΔΙΑΛΕΞΕ ΤΗΝ ΣΩΣΤΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ. Τα τριγλυκερίδια του χυλομικρού και η VLDL υδρολύονται: α) παγκρεατική λιπάση β) τριακυλογλυκεριδική λιπάση γ) λιποπρωτεϊνική λιπάση ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ. ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ. Οι στατίνες μειώνουν τη δραστηριότητα της αναγωγάσης HMG-CoA με τον μηχανισμό της αναστολής ___________. ΑΓΩΝΑΣ (για κάθε ερώτηση - πολλές σωστές απαντήσεις, κάθε απάντηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί μία φορά) ΟΡΙΣΤΕ ΤΗ ΣΩΣΤΗ ΑΚΟΛΟΥΘΙΑ. Η ροή της χοληστερόλης από το ήπαρ στους περιφερικούς ιστούς: α) σχηματισμός LDL β) προσκόλληση στο αίμα της Apo C σε VLDL γ) ο σχηματισμός VLDL δ) η δράση της LP-λιπάσης ε) πρόσληψη λιποπρωτεϊνών από ειδικούς ιστικούς υποδοχείς ΕΠΙΛΕΞΤΕ ΟΛΕΣ ΤΙΣ ΣΩΣΤΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ. Λειτουργίες της HDL στο αίμα: α) μεταφορά της χοληστερόλης από τους εξωηπατικούς ιστούς στο ήπαρ β) παροχή αποπρωτεϊνών σε άλλα φάρμακα στο αίμα γ) αντιοξειδωτικές λειτουργίες σε σχέση με την τροποποιημένη LDL δ) αφαιρέστε την ελεύθερη χοληστερόλη και μεταφέρετε εστέρες χοληστερόλης LP στο αίμα ε) μεταφορά χοληστερόλης από το ήπαρ στους περιφερικούς ιστούς ΕΠΙΛΕΞΤΕ ΟΛΕΣ ΤΙΣ ΣΩΣΤΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ. Παράγοντες κινδύνου για αθηροσκλήρωση είναι: α) υπερχοληστερολαιμία β) το κάπνισμα γ) υψηλή αρτηριακή πίεση δ) απώλεια βάρους ε) υποδυναμία Απαντήσεις σχετικά με το θέμα: "ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ. Λιποπρωτεΐνες" 1. ρε 2 . σι 3 . ένα 4. ένα 5. σι 6. σε 7. σολ 8 . ρε 9. σι 10 .ΣΟΛ 11 . β, γ, δ 12 . α, β, δ, ε 13. α, β, δ, ε 14 . 1γ, 2α, 3δ, 4β 15. μεβαλονικό, HMGCoA αναγωγάση 16. 1a 2bcd 21. 7α-χοληστερολική υδροξυλάση 22. προ ΧΡΙΣΤΟΥ 23. 1γ, 2α, 3δ, 4β 25. αυξάνει 26 . ανταγωνιστική αναστρέψιμη 27. 1 ad 2 bwg 28. vbgad 29. Α Β Γ Δ 30. Α Β Γ Δ 1. Θέμα 20. Διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων Ανεξάρτητη εργασία των μαθητών στην τάξη Τόπος διεξαγωγής – Τμήμα Βιοχημείας Η διάρκεια του μαθήματος είναι 180 λεπτά. 2. Σκοπός του μαθήματος:να διδάξουν τους μαθητές να εργάζονται ανεξάρτητα με ειδική και βιβλιογραφία αναφοράς για το προτεινόμενο θέμα λύνοντας προβλήματα κατάστασης, να μιλάνε με λογική για συγκεκριμένα θέματα, να συζητούν μεταξύ των συναδέλφων τους και να απαντούν στις ερωτήσεις τους. εμπέδωση γνώσεων για το θέμα «Χημεία και μεταβολισμός λιπιδίων». 3. Ειδικά καθήκοντα: 3.1. Ο μαθητής πρέπει να γνωρίζει: 3.1.1. Η δομή και οι ιδιότητες των λιπιδίων. 3.1.2. Πέψη λιπιδίων στο γαστρεντερικό σωλήνα. 3.1.3. Μεταβολισμός ιστών λιπαρών οξέων (οξείδωση και σύνθεση). 3.1.4. Ανταλλαγή κετονικών σωμάτων. 3.1.5. Σύνθεση τριγλυκεριδίων και φωσφολιπιδίων. 3.1.6. Διαμετατροπή αζωτούχων αλκοολών. 3.1.7. Ανταλλαγή χοληστερόλης. Ανταλλαγή εστέρων χοληστερόλης. 3.1.8. CTC ως ενιαία οδός για το μεταβολισμό των λιπιδίων, των υδατανθράκων και των πρωτεϊνών. 3.2. Ο μαθητής πρέπει να είναι σε θέση: 3.2.1. Αναλύστε, συνοψίστε και παρουσιάστε βιβλιογραφικό υλικό. 4. Κίνητρο:η ικανότητα σωστής προσαρμογής του υλικού των βιβλίων αναφοράς και των άρθρων περιοδικών είναι απαραίτητη για το έργο ενός μελλοντικού ειδικού. Η γνώση του μεταβολισμού των λιπιδίων, του μεταβολισμού των κετονικών σωμάτων, της χοληστερόλης σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις είναι υποχρεωτική για την πρακτική εργασία του γιατρού. 5. Εργασία για αυτοεκπαίδευση:Οι μαθητές θα πρέπει να μελετήσουν τη συνιστώμενη βιβλιογραφία χρησιμοποιώντας ερωτήσεις για αυτοδιδασκαλία. Κύριος: 5.1.1. Υλικό διάλεξης και υλικά πρακτικής εργασίας με θέμα «Λιπίδια». 5.1.2. Berezov T.T., Korovkin B.F. «Βιολογική Χημεία». - Μ., Ιατρική. - 1998. - S.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. Βιοχημεία: Σχολικό βιβλίο / Εκδ. Ε.Σ. Σεβερίνα. - Μ.: GEOTAR-Med., 2003. - S.405-409, 417-431, 437-439, 491. Πρόσθετος: 5.1.4. Klimov A.N., Nikulcheva N.G. Μεταβολισμός λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών και διαταραχές του. Οδηγός για τους γιατρούς, Αγία Πετρούπολη. - 1999. - Πέτρος. - 505 σ. 5.2. Προετοιμαστείτε για έλεγχο δοκιμής. 6. Ερωτήσεις για αυτοδιδασκαλία: 6.1. Σύνθεση κετονικών σωμάτων, η χρήση τους από τον οργανισμό είναι φυσιολογική. 6.2. Η έννοια της κετοξέωσης. Λόγοι σχηματισμού κέτωσης, προστατευτικοί μηχανισμούς που αποτρέπουν θανατηφόρες συνέπειες για τον οργανισμό. 6.3. Τι είναι η β-οξείδωση των λιπαρών οξέων. Προϋποθέσεις για επεξεργάζομαι, διαδικασία. 6.4. Σύνθεση φωσφολιπιδίων. Δυνατότητες σύνθεσης στον οργανισμό. 6.5. Διαμετατροπή αζωτούχων αλκοολών. 6.6. Σφιγγολιπιδώσεις, γαγγλιοσιδώσεις. Οι λόγοι που οδηγούν σε αυτά περιστατικό. 6.7. Πέψη λιπιδίων στο γαστρεντερικό σωλήνα. 6.8. Χολικά οξέα. Δομή και λειτουργίες στο σώμα. 6.9. Χοληστερίνη. Αιτίες υψηλών επιπέδων χοληστερόλης στο αίμα. Σύνθεση, διάσπαση και μεταφορά χοληστερόλης. 6.10. Η έννοια των λιποπρωτεϊνών. 6.11. Λόγοι για την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης 6.12. Υπεροξείδωση λιπιδίων και βιοαντιοξειδωτικά. 6.13. Ο μετασχηματισμός του αραχιδονικού οξέος στο σώμα. 28. Περιγράψτε τον μηχανισμό δράσης των αναστολέων της αναγωγάσης HMGCoA (π.χ. σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη). Αυτές οι ουσίες εξαρτώμενα από τη δόση αναστέλλουν την αναγωγάση HMG-CoA, η οποία είναι απαραίτητη για τη μετατροπή του 3-HMG-CoA στο μεβαλονικό πρόδρομο της χοληστερόλης. Εικ. 37). Αυτό μειώνει την παραγωγή της LDL και το σχηματισμό αθηρωματικών πλακών. 29. Συζητήστε την επίδραση των στατινών (π.χ. πραβαστατίνη, λοβασπμτίνη) στο πάχος του έσω χιτώνα και των μέσων των στεφανιαίων αρτηριών. Έχει αποδειχθεί ότι οι ουσίες αυτής της ομάδας κατά τη μακροχρόνια χρήση μειώνουν σημαντικά το πάχος της εσωτερικής και μεσαίας επένδυσης των αρτηριών. Αντίστοιχα μειώνεται η συχνότητα των εγκεφαλικών και εμφραγμάτων και η θνησιμότητα από αυτά. 30. Συζητήστε τις παρενέργειες των αναστολέων αναγωγάσης HMG-CoA. Οι παρενέργειες περιορίζονται σε δυσπεψία, δυσκοιλιότητα και μετεωρισμό. Έχουν επίσης περιγραφεί πιο σοβαρές επιπλοκές - απόφραξη των νεφρικών σωληναρίων, ραβδομυόλυση και μυωπία. Τις περισσότερες φορές αυτό παρατηρείται με την ταυτόχρονη χρήση μέσων, ένα φρένο * " Μεγαβολισμός αναστολέων αναγωγάσης HMG-CoA (για παράδειγμα, συστηματικά αντι-®0Α - φάρμακα ή αντιβιοτικά μακροσιδών), καθώς και όταν καταναλώνονται ev. Μπορεί επίσης να υπάρξει αύξηση στο επίπεδο των ηπατικών ενζύμων (για παράδειγμα, μέτρα, τρανσαμινάσες). 31. Συζητήστε την αλληλεπίδραση των αναστολέων των διαύλων ασβεστίου με τους αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA. Η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη, που δρουν στο κυτόχρωμα CYP3A4, αναστέλλουν τον μεταβολισμό των αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA κατά την πρώτη τους διέλευση από το ήπαρ. 32. Γιατί το γκρέιπφρουτ αντενδείκνυται όταν χρησιμοποιούνται στατίνες 33. Περιγράψτε την επίδραση της πραβαστατίνης στα επίπεδα HDL. Η πραβαστατίνη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα HDL σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή και μη-οικογενή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία, καθώς και σε δυσλιποπρωτεϊναιμίες τύπους 2α και 26 (ταξινόμηση Frederickson) Περισσότερα για το θέμα ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΓΩΓΗΣ HMG-CoA: C10. ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΗΠΟΛΙΠΙΔΗΜΙΧΝΗΣ S10A. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΜΕΙΩΝΟΥΝ ΤΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΚΑΙ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΩΝ ΣΤΟ ΑΙΜΑ ΣΙΡΟΒΑΤΣΙ. C10AA. Αναστολείς HMG CoA αναγωγάση Παραβιάσεις της μιτοχονδριακής β-οξείδωσης λιπαρών οξέων Ανεπάρκεια ακυλο-CoA αφυδρογονάσης μέσης αλυσίδας Οι στατίνες είναι δομικοί αναστολείς του ενζύμου HMG-CoA αναγωγάσης, το οποίο ρυθμίζει τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα. Η πρώτη στατίνη (κομπακτίνη) συντέθηκε το 1976, αλλά δεν χρησιμοποιήθηκε κλινικά, αν και απέδειξε την υψηλή της αποτελεσματικότητα σε κυτταροκαλλιέργειες και in vivo. Το 1980, η λοβαστατίνη, ένας ισχυρός αναστολέας της υδροξυμεθυλογλουταρυλ-συνενζύμου-Α αναγωγάσης (HMG-CoA αναγωγάση), απομονώθηκε από τον μυκητιακό μικροοργανισμό Aspergillus terreus και βρέθηκε κλινική χρήση το 1987. Εκτός από τη δράση μείωσης των λιπιδίων, οι στατίνες έχουν πλειοτροπικό αποτέλεσμα, βελτιώνοντας την ενδοθηλιακή λειτουργία, μειώνοντας το επίπεδο της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, η οποία είναι δείκτης της φλεγμονώδους απόκρισης στο αγγειακό τοίχωμα, αναστέλλει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και αποδυναμώνει τον πολλαπλασιασμό του λεία μυϊκά κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος. Οι στατίνες μειώνουν σημαντικά (έως και 65%) το επίπεδο της λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) και κάθε διπλασιασμός της δόσης του φαρμάκου μειώνει επιπλέον το επίπεδο της LDL-C κατά 6%. Το επίπεδο των στατινών των τριγλυκεριδίων (TG) μειώνεται κατά 10-15%, η περιεκτικότητα σε στατίνες λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL χοληστερόλη) αυξάνεται κατά 8-10%. Λοβαστατίνηέχει αδύναμη επίδραση στα λιπίδια, επομένως έχει πρακτικά φύγει από τη χρήση. Πραβαστατίνηπρέπει να λαμβάνεται με άδειο στομάχι. Το φάρμακο συνταγογραφείται ως δευτερογενής πρόληψη για ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου με φυσιολογικό αρχικό επίπεδο χοληστερόλης. Έχει αποδειχθεί ότι η τακτική λήψη πραβαστατίνης σε ημερήσια δόση 40 mg για 5 χρόνια μειώνει συνολικά (20%), την καρδιαγγειακή θνησιμότητα (20-30%), τον αριθμό των νοσηλειών, την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη (30%), επιβραδύνει την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης στην καρωτίδα και στα στεφανιαία αγγεία, μειώνει τον κίνδυνο μη θανατηφόρου και θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (22%). Σιμβαστατίνηείναι σήμερα το πιο μελετημένο φάρμακο από την κατηγορία των στατινών, μειώνοντας τη συνολική (30%) και την καρδιαγγειακή (42%) θνησιμότητα σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα χοληστερόλης που υπέστησαν έμφραγμα του μυοκαρδίου και έλαβαν σομβαστατίνη σε ημερήσιες δόσεις 20-40 mg για 5 χρόνια. Η σιμβαστατίνη συνταγογραφείται σε αρχική δόση 20 mg/ημέρα, ακολουθούμενη από αύξηση της δόσης στα 40 mg/ημέρα. Η σιμβαστατίνη σε δόση 80 mg/ημέρα συνταγογραφείται σε ασθενείς με σοβαρή HCH με προφυλάξεις λόγω του υψηλού κινδύνου μυοπάθειας. Η φλουβαστατίνη είναι ένα συνθετικό φάρμακο που έχει έντονο αποτέλεσμα μείωσης της χοληστερόλης, κάπως κατώτερο ως προς την αποτελεσματικότητά του από την επίδραση άλλων στατινών. Χαρακτηριστικά της φλουβαστατίνης: η βιολογική απορρόφηση του φαρμάκου δεν εξαρτάται από την πρόσληψη τροφής. έχει τον χαμηλότερο κίνδυνο μυϊκών ανεπιθύμητων ενεργειών (5,1%) σε δόση 80 mg/ημέρα. έχει ελάχιστο κίνδυνο αλληλεπιδράσεων φαρμάκου με φιμπράτες. Ατορβαστατίνηπροέρχονται από μεταβολίτες μυκήτων. Το φάρμακο έχει πιο έντονη επίδραση στο επίπεδο των λιπιδίων του πλάσματος, σε σύγκριση με άλλες στατίνες. Η φαρμακευτική θεραπεία με ατορβαστατίνη σε δόση 80 mg/ημέρα για 1,5 χρόνο υπερτερεί της αγγειοπλαστικής των στεφανιαίων αρτηριών στα τελικά της αποτελέσματα. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η ατορβαστατίνη συνταγογραφείται σε δόση 10 mg / ημέρα, με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης αθηροσκλήρωσης, η δόση αυξάνεται στα 20-80 mg / ημέρα, ενώ οι ασθενείς που λαμβάνουν δόση 80 mg / ημέρα θα πρέπει να παρακολουθούνται με ειδικοί μία φορά κάθε 3 μήνες.για τον εντοπισμό πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών. Η πιο ισχυρή στατίνη που μπορεί να μειώσει την LDL-C κατά 63% είναι ροσουβαστατίνη, η οποία ενδείκνυται για ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (τύπου IIa) ή μικτή (τύπος IIb), καθώς και για ασθενείς με οικογενή ομόζυγη υπερχοληστερολαιμία (συνιστώμενη δόση 5-40 mg, δόση έναρξης - 5-10 mg). Ενδείξεις: υπερχοληστερολαιμία τύπου IIa, IIb απουσία της επίδρασης της θεραπείας διατροφής. συνδυασμένη υπερχοληστερολαιμία με υπερτριγλυκεριδαιμία (υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου IIb). αθηροσκλήρωση. Αντενδείξεις: υπερευαισθησία? μειωμένη νεφρική λειτουργία? σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια? μια επίμονη αύξηση του επιπέδου των τρανσαμινασών στο πλάσμα του αίματος. εγκυμοσύνη, θηλασμός? Παιδική ηλικία. Παρενέργειες των στατινών: ηπατική δυσλειτουργία? αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών. δυσπεψία, ναυτία, έμετος, καούρα, ξηροστομία, διαταραχές γεύσης. ανορεξία, δυσκοιλιότητα, διάρροια, ηπατίτιδα. πονοκέφαλος και μυϊκός πόνος, μυοπάθεια, ραβδομυόλυση. γενική αδυναμία, πόνος στο στήθος, αρθραλγία. αϋπνία, παραισθησία, ζάλη. ψυχικές διαταραχές, σπασμοί? ατροφία οπτικού νεύρου, καταρράκτης; αλλεργικές αντιδράσεις. αλληλεπίδραση φαρμάκων: τα χολικά οξέα ενισχύουν την επίδραση των στατινών. Η κυκλοσπορίνη αυξάνει το επίπεδο των ενεργών μεταβολιτών της λοβαστατίνης. Τα έμμεσα αντιπηκτικά (κουμαρίνες) αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας. ο κίνδυνος ανάπτυξης μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται από τις φιμπράτες, τη νιοσίνη, την ιτρακοναζόλη, την ερυθρομυκίνη, την κυκλοσπορίνη. ΠΡΟΣΟΧΗ! Πληροφορίες που παρέχονται από τον ιστότοπο δικτυακός τόποςέχει χαρακτήρα αναφοράς. Η διαχείριση του site δεν ευθύνεται για πιθανές αρνητικές συνέπειες σε περίπτωση λήψης οποιωνδήποτε φαρμάκων ή διαδικασιών χωρίς συνταγή γιατρού! Οι στατίνες είναι η πιο αποτελεσματική και μελετημένη ομάδα φαρμάκων για τη μείωση των λιπιδίων. Η δράση των στατινών στη μείωση των λιπιδίων βασίζεται στην ανταγωνιστική αναστολή του βασικού ενζύμου της σύνθεσης της χοληστερόλης - 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλ-συνένζυμο Α αναγωγάση (HMG-CoA αναγωγάση). Με την αναστολή της σύνθεσης της χοληστερόλης και τη μείωση της περιεκτικότητάς της στο ήπαρ, αυξάνεται η δραστηριότητα των υποδοχέων LDL στα ηπατοκύτταρα, τα οποία δεσμεύουν την κυκλοφορούσα LDL από το αίμα και, σε μικρότερο βαθμό, την L PONP και την LPP. Αυτό οδηγεί σε μείωση της συγκέντρωσης της LDL και της χοληστερόλης στο αίμα, καθώς και σε μέτρια μείωση των επιπέδων VLDL και TG. Κατά τη χρήση στατινών, σημειώνεται επίσης βελτίωση της παροχής αίματος του μυοκαρδίου και μείωση του μεταφορτίου στην καρδιά, η οποία πιθανώς σχετίζεται με βελτίωση των δομικών και λειτουργικών ιδιοτήτων των μεμβρανών των αιμοπεταλίων σε φόντο μείωσης των διεργασιών υπεροξείδωσης λιπιδίων. Προκαλούν επίσης υποχώρηση της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας στο αγγειακό τοίχωμα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λοβαστατίνη σε δόση 20 mg / ημέρα, παρατηρείται μείωση της ολικής χοληστερόλης κατά 8-10% και αύξηση της HDL χοληστερόλης κατά 7%. Η λοβαστατίνη ενεργοποιεί επίσης το ινωδολυτικό σύστημα του αίματος, αναστέλλοντας τη δραστηριότητα ενός από τους αναστολείς του πλασμινογόνου. Το φάρμακο, τόσο ως μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα μείωσης των λιπιδίων, επιβραδύνει σημαντικά την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης των στεφανιαίων αγγείων και μερικές φορές οδηγεί σε υποχώρηση της. Η σιμβαστατίνη είναι παρόμοια σε ισχύ και ανεκτικότητα με τη λοβαστατίνη. Κατά τη λήψη του, αποκαλύφθηκε μείωση της θνησιμότητας από στεφανιαία ανεπάρκεια κατά 42% και της συνολικής θνησιμότητας κατά 30%. Όταν το χρησιμοποιείτε σε δόση 40 mg για την πρωτογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου, 479 μείωση της χοληστερόλης κατά 20%, της LDL χοληστερόλης κατά 26% και μείωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης στεφανιαίας νόσου κατά 31%. Η φλουβαστατίνη είναι κάπως κατώτερη από άλλες στατίνες όσον αφορά τη μείωση των λιπιδίων. Η ατορβαστατίνη έχει πιο έντονη δράση μείωσης των λιπιδίων από άλλες στατίνες, επιπλέον, μειώνει σημαντικά τα επίπεδα TG. φαρμακοκινητική Η λοβαστατίνη, μια λιπόφιλη ένωση λακτόνης τρικυκλίνης, είναι ένα προφάρμακο που αποκτά βιολογική δράση ως αποτέλεσμα μερικής υδρόλυσης στο ήπαρ. Οι λιπόφιλες ιδιότητες της λοβαστατίνης είναι σημαντικές για την παροχή επιλεκτικής επίδρασης στη σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ. Η μέγιστη συγκέντρωση της λοβαστατίνης στο αίμα επιτυγχάνεται 2-4 ώρες μετά τη χορήγηση, η Τ1/2 είναι 3 ώρες, απεκκρίνεται κυρίως με τη χολή. Η σιμβαστατίνη είναι επίσης ένα προφάρμακο. Η πραβαστατίνη και η φλουβαστατίνη είναι φαρμακολογικά δραστικές κατά την έναρξη. Οι κύριες φαρμακοκινητικές παράμετροι των στατινών παρουσιάζονται στον Πίνακα. 22-5. Πίνακας 22-5. Δείκτες της φαρμακοκινητικής των στατινών Ενδείξεις και δοσολογικό σχήμα Οι στατίνες συνταγογραφούνται για πρωτογενείς και δευτερογενείς υπερλιπιδαιμίες, είναι αναποτελεσματικές σε υπερλιπιδαιμίες με φυσιολογική περιεκτικότητα σε χοληστερόλη LDL (για παράδειγμα, τύπου V). 480 -v- Κλινική Φαρμακολογία -Ο- Μέρος ΙΙ -Ο- Κεφάλαιο 22 Τα φάρμακα συνταγογραφούνται 1 φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια του δείπνου (η σύνθεση χοληστερόλης αναστέλλεται τη νύχτα, όταν αυτή η διαδικασία είναι πιο ενεργή). Η αρχική δόση λοβαστατίνης είναι 20 mg, στη συνέχεια, εάν είναι απαραίτητο, αυξάνεται σταδιακά στα 80 mg ή μειώνεται στα 10 mg. Η σιμβαστατίνη συνταγογραφείται σε δόση 5-40 mg, η πραβαστατίνη - 10-20 mg, η φλουβαστατίνη - 20-40 mg, η ατορβαστατίνη - 10-40 mg. Η λοβαστατίνη είναι σχετικά καλά ανεκτή από τους ασθενείς. Μερικές φορές μπορεί να προκαλέσει δυσπεπτικές διαταραχές, όταν χρησιμοποιείται σε υψηλότερες δόσεις - αύξηση της δραστηριότητας των τρανσαμινασών. Η τοξική επίδραση του φαρμάκου στον μυϊκό ιστό (μυαλγία, αύξηση της περιεκτικότητας σε φωσφοκινάση κρεατινίνης) ανιχνεύθηκε σε λιγότερο από 0,2% Οι παρενέργειες των φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια παρουσιάζονται στον Πίνακα. 22-6. Πίνακας 22-6. Παρενέργειες φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια Διάρροια, πόνος στην κοιλιά Κοιλιακό άλγος, διάρροια, αναιμία, λευκοπενία, ηωσινοφιλία Έξαψη του προσώπου, ζάλη, απώλεια όρεξης, δυσπεψίες, κοιλιακό άλγος, αυξημένη δραστηριότητα των ηπατικών τρανσαμινασών, αυξημένη χολερυθρίνη, ξηροδερμία, κνησμός Αυξημένη δραστηριότητα των ηπατικών τρανσαμινασών, ναυτία, έμετος, μυϊκός πόνος, μυοπάθεια, οίδημα Quincke Αυξημένη δραστηριότητα των ηπατικών τρανσαμινασών, κοιλιακό άλγος Έμετος, ναυτία, διαταραχές ύπνου, ιγμορίτιδα, υπεραισθησία__ Ένα νικοτινικό οξύ Το νικοτινικό οξύ είναι ένας παραδοσιακός παράγοντας μείωσης των λιπιδίων. υπολιπιδαιμικό αποτέλεσμα εκδηλώνεται σε δόσεις που υπερβαίνουν την ανάγκη για αυτό ως βιταμίνη. Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες ♦ 481 Μηχανισμός δράσης και κύριες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το νικοτινικό οξύ αναστέλλει τη σύνθεση της VLDL στο ήπαρ, η οποία με τη σειρά της μειώνει το σχηματισμό της LDL. Η λήψη του φαρμάκου οδηγεί σε μείωση του επιπέδου της TG (κατά 20-50%) και σε μικρότερο βαθμό της χοληστερόλης (κατά 10-25%) της αποπρωτεΐνης ΑΙ, η οποία αποτελεί μέρος αυτών. Το φάρμακο συνταγογραφείται για υπερλιποπρωτεϊναιμίες τύπων PA, IB και IV. pharma coca netica Το νικοτινικό οξύ απορροφάται γρήγορα από το γαστρεντερικό σωλήνα, η πρόσληψη τροφής δεν επηρεάζει την απορρόφησή του. Στο ήπαρ, μετατρέπεται στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη νικοτιναμίδιο, και στη συνέχεια στο ανενεργό μεθυλνικοτιναμίδιο. Πάνω από το 88% της δόσης του νικοτινικού οξέος απεκκρίνεται από τα νεφρά. Το T ισούται με 45 λεπτά. Στο πλάσμα του αίματος, το νικοτινικό οξύ είναι λιγότερο από 20% συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες. Σε δόσεις που χρησιμοποιούνται ως παράγοντας μείωσης των λιπιδίων, το νικοτινικό οξύ υφίσταται βιομετατροπή σε μικρό βαθμό και απεκκρίνεται από τα νεφρά κυρίως αμετάβλητο. Η κάθαρση του νικοτινικού οξέος είναι μειωμένη σε νεφρική ανεπάρκεια. Στους ηλικιωμένους, παρατηρείται συσσώρευση του φαρμάκου, η οποία μπορεί να συνοδεύεται από ανάπτυξη αρτηριακής υπέρτασης. Ενδείξεις και δοσολογικό σχήμα Συνήθως, το νικοτινικό οξύ συνταγογραφείται σε δόσεις 1,5-3 g / ημέρα, λιγότερο συχνά - έως 6 g / ημέρα. Για την πρόληψη ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με αγγειοδιασταλτική δράση, στην οποία αναπτύσσεται ανοχή, συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με 0,25 g 3 φορές την ημέρα και, στη συνέχεια, η αύξηση της δόσης σε θεραπευτική εντός 3-4 εβδομάδων. Με ένα διάλειμμα στη λήψη του φαρμάκου για 1-2 ημέρες, η ευαισθησία σε αυτό αποκαθίσταται και η διαδικασία σταδιακής αύξησης των δόσεων ξεκινά εκ νέου. Η αγγειοδιασταλτική δράση του νικοτινικού οξέος είναι ασθενέστερη όταν λαμβάνεται μετά τα γεύματα, καθώς και όταν συνδυάζεται με μικρές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος. 6 - Αρ. διαταγής 213. 482 -O* Κλινική φαρμακολογία ♦ Μέρος II -O* Κεφάλαιο 22 Μειωτικοί παράγοντες των λιπιδίων ♦ 483 Τα παρασκευάσματα νικοτινικού οξέος μακράς δράσης (π.χ. η εντουρασίνη) δοσολογούνται ευκολότερα και έχουν ασθενέστερη αγγειοδιασταλτική δράση. Ωστόσο, η ασφάλεια των παρατεταμένων μορφών δεν έχει μελετηθεί αρκετά. Παρενέργειες και αντενδείξεις Εκτός από τις παρενέργειες που παρουσιάζονται στον Πίνακα. 22-6, το νικοτινικό οξύ μπορεί επίσης να προκαλέσει αύξηση του ουρικού οξέος στο αίμα (και έξαρση της ουρικής αρθρίτιδας), καθώς και γυναικομαστία. Αντενδείξεις - πεπτικό έλκος στομάχου και δωδεκαδακτύλου στο οξύ στάδιο, ουρική αρθρίτιδα (ή ασυμπτωματική υπερουριχαιμία), ηπατική νόσο, σακχαρώδης διαβήτης, εγκυμοσύνη και γαλουχία. αλληλεπίδραση φαρμάκων Το νικοτινικό οξύ μπορεί να ενισχύσει τη δράση των αντιυπερτασικών φαρμάκων, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε ξαφνική απότομη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Παράγωγα ινικού οξέος (φιβράτες) Μηχανισμός δράσης και κύριες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Οι φιμπράτες αυξάνουν τη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, η οποία προάγει τον καταβολισμό της VLDL, μειώνουν τη σύνθεση της LDL στο ήπαρ και αυξάνουν την απέκκριση της χοληστερόλης στη χολή. Ως αποτέλεσμα της κυρίαρχης επίδρασης στον μεταβολισμό της VLDL, οι φιμπράτες μειώνουν την περιεκτικότητα σε τριγλυκερίδια στο πλάσμα του αίματος (κατά 20-50%). η περιεκτικότητα σε χοληστερόλη και χοληστερόλη LDL μειώνεται κατά 10-15%, και η HDL - ελαφρώς αυξάνεται. Επιπλέον, στη θεραπεία με φιμπράτες, αυξάνεται η ινωδολυτική δραστηριότητα του αίματος, μειώνεται η περιεκτικότητα σε ινωδογόνο και η συσσώρευση αιμοπεταλίων. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την αύξηση του ποσοστού επιβίωσης ασθενών με στεφανιαία νόσο στο πλαίσιο της μακροχρόνιας χρήσης φιβράτων, γεγονός που περιορίζει την ευρεία χρήση τους στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου. φαρμακοκινητική Η γεμφιβροζίλη απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι 97% και δεν εξαρτάται από την πρόσληψη τροφής. Το φάρμακο σχηματίζει τέσσερις μεταβολίτες. Τίση με 1,5 ώρα με τακτική χρήση. Στο πλάσμα, η γεμφιβροζίλη δεν δεσμεύεται με πρωτεΐνες, απεκκρίνεται από τα νεφρά (70%) με τη μορφή συζυγών και μεταβολιτών, καθώς και αμετάβλητη (2%). Τα έντερα απέκριναν το 6% της δόσης. Σε νεφρική ανεπάρκεια και σε ηλικιωμένους, η γεμφιβροζίλη μπορεί να συσσωρευτεί. Με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία, ο βιομετασχηματισμός της γεμφιβροζίλης είναι περιορισμένος. Η φαινοφιμπράτη είναι ένα προφάρμακο που μετατρέπεται στους ιστούς σε φινοφιβρικό οξύ. Η σιπροφιβράτη έχει τη μεγαλύτερη Τ1 / 2 (σύμφωνα με διάφορες πηγές, 48-80-120 ώρες). Στατική συγκέντρωση στο αίμα επιτυγχάνεται μετά από 1 μήνα τακτικής λήψης. Απεκκρίνεται κυρίως από τα νεφρά με τη μορφή γλυκουρονιδίου. Σημειώθηκε συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης της σιπροφιβράτης στο αίμα και της δράσης μείωσης των λιπιδίων. Σε νεφρική ανεπάρκεια και σε ηλικιωμένους Ταυξάνει. Ενδείξεις και δοσολογικό σχήμα Οι φιμπράτες είναι τα φάρμακα εκλογής για την υπολιποπρωτεϊναιμία τύπου III, καθώς και τον τύπο IV με υψηλή περιεκτικότητα σε τριγλυκερίδια. με υπολιποπρωτεϊναιμία των τύπων PA και IV, οι φιμπράτες θεωρούνται εφεδρικές. Η γεμφιβροζίλη συνταγογραφείται 600 mg 2 φορές την ημέρα, η βεζαφιβράτη - 200 mg 3 φορές την ημέρα, η φαινοφιμπράτη - 200 mg 1 φορά την ημέρα, η σιπροφιβράτη - 100 mg 1 φορά την ημέρα. Παρενέργειες και αντενδείξεις Οι φιμπράτες είναι γενικά καλά ανεκτές (βλ. Πίνακες 22-6). Αντενδείξεις - νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, θηλασμός. αλληλεπίδραση φαρμάκων Οι φιμπράτες μερικές φορές ενισχύουν τη δράση των έμμεσων αντιπηκτικών, γι' αυτό συνιστάται η μείωση των δόσεων των τελευταίων στο μισό. 484 ♦ Κλινική φαρμακολογία ■♦ Μέρος II -στ- Κεφάλαιο 22 Φάρμακα για τη μείωση των λιπιδίων 485 £ Probucol Η προμπουκόλη είναι παρόμοια σε χημική δομή με το υδροξυτολουόλιο, μια ένωση με ισχυρές αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Μηχανισμός δράσης και κύριες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η προμπουκόλη έχει δράση μείωσης των λιπιδίων ενεργοποιώντας μονοπάτια μη υποδοχέα για την εξαγωγή της LDL από το αίμα. Μειώνει την περιεκτικότητα σε ολική χοληστερόλη (κατά 10%). Σε αντίθεση με άλλα φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια, η προμπουκόλη μειώνει την περιεκτικότητα σε HDL (κατά F rm a coca netica Η προμπουκόλη απορροφάται ελαφρώς από τη γαστρεντερική οδό. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι μόνο 2-8% και εξαρτάται από την πρόσληψη τροφής. Το 95% της δόσης του φαρμάκου συνδέεται με τις πρωτεΐνες του αίματος. Το T ποικίλλει από 12 έως 500 ώρες. Απεκκρίνεται κυρίως με τη χολή (έντερα) και εν μέρει (2%) από τα νεφρά. Σε περίπτωση παραβίασης της ηπατικής λειτουργίας, το φάρμακο συσσωρεύεται. Ενδείξεις και δοσολογικό σχήμα Η προμπουκόλη ενδείκνυται για την υπερλιπιδαιμία των τύπων HA και PB. Το φάρμακο συνταγογραφείται από το στόμα 0,5 g 2 φορές την ημέρα κατά τη διάρκεια ή μετά από ένα γεύμα που περιέχει φυτικά έλαια. Μετά από 1-1,5 μήνες εισαγωγής, η δόση μειώνεται κατά 50%, και με μεγαλύτερη χρήση - κατά 80%. Παρενέργειες και αντενδείξεις Η προμπουκόλη είναι γενικά καλά ανεκτή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βλέπε πίνακα. 22-6. Επιπλέον, η προμπουκόλη μπορεί να αυξήσει το διάστημα Q-i>που οδηγεί σε σοβαρές κοιλιακές αρρυθμίες, επομένως, κατά τη χρήση του, είναι απαραίτητη η προσεκτική παρακολούθηση του ΗΚΓ. Αντενδείξεις - οξεία περίοδος εμφράγματος του μυοκαρδίου, κοιλιακές αρρυθμίες, καθώς και αύξηση Q-TonΗΚΓ στο 15ο ανώτερο φυσιολογικό όριο. Συνδυασμένη χρήση φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια Η συνδυασμένη θεραπεία της υπερλιποπρωτεϊναιμίας πραγματοποιείται για την ενίσχυση της δράσης μείωσης της χοληστερόλης σε σοβαρή υπερχοληστερολαιμία, καθώς και για την ομαλοποίηση των συνοδών διαταραχών (αυξημένη περιεκτικότητα σε TG και μειωμένη HDL χοληστερόλη). Τυπικά, ένας συνδυασμός σχετικά χαμηλών δόσεων δύο φαρμάκων με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης είναι όχι μόνο πιο αποτελεσματικός, αλλά και καλύτερα ανεκτός από τη λήψη υψηλών δόσεων ενός μόνο φαρμάκου. Διάφοροι συνδυασμοί φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια παρουσιάζονται στον πίνακα. 22-7. Με ανεπαρκή αποτελεσματικότητα του συνδυασμού δύο φαρμάκων μείωσης των λιπιδίων στις πιο σοβαρές, ανθεκτικές περιπτώσεις (για παράδειγμα, με ετερόζυγη υπερχοληστερολαιμία), συνταγογραφείται συνδυασμός τριών φαρμάκων. Ωστόσο, όταν χρησιμοποιούνται πολλά φάρμακα μείωσης των λιπιδίων, ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών αυξάνεται επίσης σημαντικά. Για παράδειγμα, ο συνδυασμός στατινών και φιβράτων αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης μυοπάθειας και στατινών και νικοτινικού οξέος - μυοπάθεια και ηπατική βλάβη. Το συνένζυμο και η διαδικασία στην οποία συμμετέχει Η πυροφωσφορική θειαμίνη είναι ένα συνένζυμο που καταλύει την αντίδραση αποκαρβοξυλίωσης των cc-κετοοξέων (ένας ενεργός φορέας ομάδων αλδεΰδης) Παρασκευάσματα βιταμινών και συνενζύμων Όπως γνωρίζετε, οι βιταμίνες είναι οργανικές ουσίες χαμηλού μοριακού βάρους απαραίτητες για τη διασφάλιση της φυσιολογικής λειτουργίας του σώματος. Τα σκευάσματα βιταμινών χωρίζονται στις ακόλουθες ομάδες. 1. Μονοστοιχείο. Υδατοδιαλυτό. Λιποδιαλυτό. 2. Πολυσυστατικό. Συμπλέγματα υδατοδιαλυτών βιταμινών. Συμπλέγματα λιποδιαλυτών βιταμινών. Συμπλέγματα υδατοδιαλυτών και λιποδιαλυτών βιταμινών. Παρασκευάσματα βιταμινών που περιέχουν μακρο- και/ή μικροστοιχεία. Συμπλέγματα βιταμινών με μακροθρεπτικά συστατικά. Συμπλέγματα βιταμινών με μικροστοιχεία. Συμπλέγματα βιταμινών με μακρο- και μικροστοιχεία. Παρασκευάσματα βιταμινών με φυτικά συστατικά προέλευση. 3. Σύμπλεγμα υδατοδιαλυτών και λιποδιαλυτών βιταμινών με συστατικά φυτικής προέλευσης. 4. Σύμπλεγμα υδατοδιαλυτών και λιποδιαλυτών βιταμινών με ιχνοστοιχεία και συστατικά φυτικής προέλευσης. 5. Φυτοπαρασκευάσματα με υψηλή περιεκτικότητα σε βιταμίνες. Μηχανισμός δράσης και κύριες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Οι βιταμίνες δεν χρησιμεύουν ως πλαστικό υλικό ή πηγή ενέργειας, αφού είναι έτοιμα συνένζυμα ή μετατρέπονται σε αυτά και συμμετέχουν σε διάφορες βιοχημικές διεργασίες (Πίνακας 23-1). Ριβοφλαβίνη (Β 2) Νικοτινικό οξύ (B, PP) Παντοθενικό οξύ (Β 5) Πυριδοξίνη (Β 6) Φολικό οξύ (V γ) Κυανοκοβαλαμίνη (Β | 2), κοβαμαμίδη Ασκορβικό οξύ (C) Παγγαμικό ασβέστιο (Β 5) Ρετινόλη (Α) Τοκοφερόλες (Ε) Κριθαράκι Qi Slot Τα συνένζυμα φλαβίνης (FAD, FMN), που εμπλέκονται στην κυτταρική αναπνοή, καταλύουν τη μεταφορά ηλεκτρονίων από το NADH + Νικοτινικά συνένζυμα (NAD, NADP) - συμμετέχουν σε διεργασίες οξειδοαναγωγής (φορείς ηλεκτρονίων από το υπόστρωμα έως 0 2) Το συνένζυμο ακετυλο-CoA εμπλέκεται στις διαδικασίες γλυκόλυσης, σύνθεσης TG, διάσπασης και σύνθεσης λιπαρών οξέων (μεταφορά ακετυλομάδων) Η φωσφορική πυριδοξάλη είναι μια προσθετική ομάδα τρανσαμινασών και άλλων ενζύμων που καταλύουν αντιδράσεις που περιλαμβάνουν α-αμινοξέα (φορέας αμινοομάδων) Περιλαμβάνεται στην πυροσταφυλική καρβοξυλάση (συμμετέχει στον σχηματισμό οξαλοξικής) και σε άλλη καρβοξυλάση Το τετραϋδροφολικό οξύ εμπλέκεται στη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων (φορέας ομάδων μεθυλίου, φορμυλίου) Τα ένζυμα κοβαμίδης εμπλέκονται στη σύνθεση δεοξυριβόζης, νουκλεοτιδίων θυμίνης και άλλων νουκλεοτιδίων (φορείς ομάδας αλκυλίου) Συμμετέχει σε αντιδράσεις υδροξυλίωσης, καταλύει διεργασίες οξειδοαναγωγής, επιταχύνει τη σύνθεση DNA, προκολλαγόνου Συμμετέχει στην αντίδραση διαμεθυλίωσης, δότης ομάδων μεθυλίου, αυξάνει την απορρόφηση οξυγόνου από τους ιστούς Το Transretinal παρέχει διέγερση των ράβδων του αμφιβληστροειδούς. Έχει ευεργετική επίδραση στην ανάπτυξη των επιθηλιακών κυττάρων Μπλοκάρουν τη συμμετοχή του 0 2 στην οξείδωση των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων, συμβάλλουν στη συσσώρευση βιταμίνης Α, συμμετέχουν σε διαδικασίες φωσφορυλίωσης Η προσθετική ομάδα της διυδρολιποϋλ τρανσακετυλάσης (λιποαμίδιο), εμπλέκεται στον μετασχηματισμό του πυροσταφυλικού σε ακετυλο-CoA και CO, 488 ♦ Κλινική φαρμακολογία ♦ Μέρος ΙΙ ♦ Κεφάλαιο 23 Το τέλος του τραπεζιού. 23-1 Βιταμίνες. Σημαίνει ότι ενεργοποιεί και διορθώνει ... -0> 489 Το τέλος του τραπεζιού. 23-2 Καρνιτίνη Απαραίτητα φωσφολιπίδια Μεθειονίνη, κυστεΐνη, χολίνη Συμμετέχει στη μεταφορά υπολειμμάτων λιπαρών οξέων μέσω του εσωτερικού πρώιμη μιτοχονδριακή μεμβράνη για συμπερίληψη στη διαδικασία συ σχηματίστηκε ενέργεια ________ Απαραίτητα λιπίδια όπως φωσφοτιδυλινοσιτόλη, φυτή νέα οξέα εισέρχονται στη δομή των κυτταρικών μεμβρανών, mi τοχόνδρια και τ καναρίνια του εγκεφάλου ______________________ _____ Η δραστική μορφή της μεθειονίνης είναι δότης ομάδων μεθυλίου, απαραίτητο για τη σύνθεση αμινοξέων _____________ σιδήρου φωσφόρου Ιώδιο Μαγνήσιο Οι βιταμίνες B ]2, B c, B 6, A, E, K, B 5 έχουν κυρίαρχη επίδραση στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών. για το μεταβολισμό των υδατανθράκων - βιταμίνες B p B, C, B 5 , A και λιποϊκό οξύ. για το μεταβολισμό των λιπιδίων - βιταμίνες B 6, B PP, B 5, χολίνη, καρνιτίνη και λιποϊκό οξύ. Οι βιταμίνες χρειάζονται από τον ανθρώπινο οργανισμό σε σχετικά μικρές ποσότητες. Εισέρχονται στο σώμα κυρίως με τροφή. η ενδογενής σύνθεση ορισμένων βιταμινών από την εντερική μικροχλωρίδα δεν καλύπτει τις ανάγκες του οργανισμού σε αυτές (Πίνακας 23-2). Πίνακας 23-2.Ημερήσια ανάγκη για βιταμίνες, μακρο- και μικροστοιχεία te„™,.„“ tt „„ „ και „ Ενήλικες και παιδιά Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης Βιταμίνη Παιδιά κάτω των 4 ετών F . vπρος την Πάνω από 4 ετών εγκυμοσύνη και γαλουχία 1_________ _____ 2 3 _______ 4 Βιταμίνη Α 2.500 IU 5.000 IU 8000 ΜΕ Βιταμίνη D ______________ 400 ΜΕ 400 ΜΕ 400 ΜΕ Βιταμίνη Ε 10 IU 30 IU 30 ΜΕ Βιταμίνη C 40 mg 60 mg 60 mg Βιταμίνη Bj 0,7 mg 1,5 mg 1,7 mg Βιταμίνη Β 2 0,8 mg 1,7 mg 2,0 mg Βιταμίνη Β 6 0,7 mg 2 mg 2,5 mg Βιταμίνη Β 12 3 mcg 6 mcg 8 mcg Φολικό οξύ 0,2 mg 0,4 mg 0,8 mg Νικοτινικό οξύ 9 mg 20 mg 20 mg_^_ Παντοθενικό οξύ 5mg 10mg 10mg^___ Βιοτίνη 0,15 mg 0,3 mg Q^J^___^- Ασβέστιο 0,8 g 1 g _JbLL--- Ενδείξεις και δοσολογικό σχήμα Με ανεπαρκή παροχή του οργανισμού με βιταμίνες, αναπτύσσονται συγκεκριμένες παθολογικές καταστάσεις - υπο- και beriberi (Πίνακας 23-3). Πίνακας 23-3. Λόγοι για την ανάπτυξη υπο- και αβιταμίνωση

Η σιμβαστατίνη είναι ένα ημι-συνθετικό ανάλογο της λοβαστατίνης, το οποίο λαμβάνεται με τροποποίηση μιας από τις ενεργές χημικές ομάδες του μορίου της. Όπως η λοβαστατίνη, η σιμβαστατίνη είναι ένα λιπόφιλο προφάρμακο λακτόνης που μεταβολίζεται στο δραστικό φάρμακο από το ήπαρ. Η αποτελεσματικότητα της σιμβαστατίνης στη δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου μελετήθηκε στη γνωστή Σκανδιναβική Μελέτη (4S), στην οποία συμμετείχαν 4444 ασθενείς. Οι μισοί από αυτούς έλαβαν σιμβαστατίνη για 5,5 χρόνια και οι άλλοι μισοί έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το κύριο αποτέλεσμα της μελέτης ήταν η μείωση της στεφανιαίας θνησιμότητας κατά 42% και της συνολικής θνησιμότητας κατά 30%.

Η πραβαστατίνη είναι πολύ παρόμοια σε χημική δομή με τη λοβαστατίνη και τη σιμβαστατίνη, ωστόσο, δεν είναι προφάρμακο, αλλά ενεργό φαρμακολογικό φάρμακο. Επιπλέον, η πραβαστατίνη είναι μια υδρόφιλη ένωση και επομένως πρέπει να λαμβάνεται με άδειο στομάχι. Η αποτελεσματικότητα της πραβαστατίνης στην πρωτογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου αποδείχθηκε από τα αποτελέσματα της Μελέτης Δυτικής Σκωτίας (WOSCOPS), η οποία περιελάμβανε 6595 άτομα ηλικίας 45-64 ετών με υπερχοληστερολαιμία. Η θεραπεία με πραβαστατίνη 40 mg ημερησίως για 5 χρόνια είχε ως αποτέλεσμα 20% μείωση των επιπέδων χοληστερόλης, 26% μείωση της LDL-C και 31% μείωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης στεφανιαίας νόσου σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Η φλουβαστατίνη, σε αντίθεση με τα παραπάνω φάρμακα, δεν είναι παράγωγο μυκητιακών μεταβολιτών. Λαμβάνεται συνθετικά. Η βάση του μορίου της φλουβαστατίνης είναι ο δακτύλιος ινδόλης. Η βιοδιαθεσιμότητα της φλουβαστατίνης είναι ανεξάρτητη από την πρόσληψη τροφής. Η φλουβαστατίνη έχει έντονη δράση μείωσης της χοληστερόλης, η οποία, ωστόσο, είναι κάπως κατώτερη από την επίδραση άλλων στατινών.

Το συνθετικό φάρμακο κεριβαστατίνη έχει μελετηθεί ελάχιστα και δεν έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως κλινικά.

Ο νέος αναστολέας αναγωγάσης HMG-CoA ατορβαστατίνη λαμβάνεται, όπως και τα πιο γνωστά φάρμακα αυτής της σειράς λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη και πραβαστατίνη, από μεταβολίτες μυκήτων. Έχει ελαφρώς πιο έντονη επίδραση στα επίπεδα των λιπιδίων του πλάσματος από άλλες στατίνες.

Έτσι, η ομάδα των στατινών αντιπροσωπεύεται από έναν αριθμό φαρμάκων που λαμβάνονται τόσο από τα απόβλητα της μυκητιακής χλωρίδας όσο και συνθετικά. Ορισμένα φάρμακα αυτής της ομάδας είναι προφάρμακα, ενώ άλλα είναι ενεργές φαρμακολογικές ενώσεις. Παρά ορισμένες διαφορές, το αποτέλεσμα μείωσης των λιπιδίων όλων των στατινών στις συνιστώμενες δόσεις είναι περίπου το ίδιο. Η αντιαθηρογόνος δράση των στατινών έχει αποδειχθεί σε στεφανιαία αγγειογραφικά ελεγχόμενες μελέτες. Η ικανότητα των στατινών να αποτρέπουν την ανάπτυξη στεφανιαίας νόσου, να μειώνουν τον κίνδυνο των επιπλοκών της και να αυξάνουν την επιβίωση των ασθενών έχει αποδειχθεί πειστικά σε μελέτες που έχουν διεξαχθεί σε υψηλό επιστημονικό επίπεδο. Τα πιο πολύτιμα είναι τα φάρμακα, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των οποίων έχει επιβεβαιωθεί από πολυετή κλινική πρακτική.

Απομονωτές χολικών οξέων

Οι δεσμευτές χολικού οξέος (ή ροφητές) η χολεστυραμίνη και η κολεστιπόλη έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του HLP για περισσότερα από 30 χρόνια και είναι ρητίνες ανταλλαγής ανιόντων (πολυμερή) που είναι αδιάλυτες στο νερό και δεν απορροφώνται στο έντερο. Ο κύριος μηχανισμός δράσης των FFAs είναι η δέσμευση της χοληστερόλης και των χολικών οξέων, τα οποία συντίθενται από τη χοληστερόλη στο ήπαρ. Περίπου το 97% των χολικών οξέων επαναρροφάται από τον εντερικό αυλό και εισέρχεται στο ήπαρ μέσω του συστήματος της πυλαίας φλέβας και στη συνέχεια εκκρίνεται ξανά στη χολή. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται εντεροηπατική κυκλοφορία. Η FFA «σπάει» την εντεροηπατική κυκλοφορία, η οποία οδηγεί σε επιπλέον σχηματισμό χολικών οξέων και σε εξάντληση της χοληστερόλης του ήπατος. Συνέπεια αυτού είναι η αντισταθμιστική αύξηση της δραστηριότητας των υποδοχέων V/E που δεσμεύουν την LDL και η μείωση του επιπέδου της χοληστερόλης στο αίμα. Με τη θεραπεία με FFA, το επίπεδο της ολικής χοληστερόλης μειώνεται κατά 10-15%, και της χοληστερόλης LDL - κατά 15-20%. Παράλληλα, παρατηρείται μια ελαφρά (3-5%) αύξηση του επιπέδου της HDL χοληστερόλης. Η περιεκτικότητα σε TG είτε δεν αλλάζει είτε αυξάνεται, γεγονός που εξηγείται από μια αντισταθμιστική αύξηση στη σύνθεση της VLDL. Αυτό απαιτεί μεγάλη προσοχή κατά τη συνταγογράφηση χολεστυραμίνης και κολεστιπόλης σε ασθενείς με ταυτόχρονη υπερτριγλυκεριδαιμία. Ιδανικοί υποψήφιοι για τη θεραπεία της FFA είναι οι ασθενείς με «καθαρή» υπερχοληστερολαιμία, δηλαδή HLP τύπου IIa, η οποία εμφανίζεται σπάνια (περίπου στο 10% των ασθενών με HLP). Η μέτρια υπερτριγλυκεριδαιμία (TG>200 mg/dL) είναι σχετική και η σοβαρή (TG>400 mg/dL) αποτελεί απόλυτη αντένδειξη για τη χρήση τους.

Τα FFA δεν απορροφώνται στο έντερο και επομένως δεν προκαλούν συστηματικές τοξικές επιδράσεις. Αυτό επιτρέπει τη συνταγογράφηση τους σε νεαρούς ασθενείς, παιδιά και έγκυες γυναίκες. Λόγω της απορρόφησης των χολικών οξέων και των πεπτικών ενζύμων, τα FFAs μπορεί να προκαλέσουν παρενέργειες όπως δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, βαρύτητα στην επιγαστρική περιοχή. Η γαστρεντερική δυσφορία είναι ο κύριος παράγοντας που περιορίζει την πρόσληψη FFA σε υψηλές δόσεις.

Η χολεστυραμίνη και η κολεστιπόλη διατίθενται ως κόκκοι συσκευασμένοι σε φακελάκια των 4 και 5 g, αντίστοιχα. Η αποτελεσματικότητα και η ανεκτότητα των φαρμάκων σε αυτές τις (και πολλαπλές από αυτές) δόσεις είναι η ίδια. Το περιεχόμενο του φακελίσκου διαλύεται σε ένα ποτήρι νερό ή χυμό φρούτων και λαμβάνεται με τα γεύματα. Η αρχική δόση χολεστυραμίνης είναι 4 g και η κολεστιπόλη είναι 5 g λαμβανόμενη δύο φορές την ημέρα. Με ανεπαρκή αποτελεσματικότητα, η δοσολογία των φαρμάκων αυξάνεται, αυξάνοντας τη συχνότητα χορήγησης έως και τρεις φορές την ημέρα. Κατά κανόνα, η δόση της χολεστυραμίνης δεν υπερβαίνει τα 24 g (κολεστιπόλη - 30 g) την ημέρα λόγω της εμφάνισης γαστρεντερικών παρενεργειών.

Τα FFA μειώνουν την απορρόφηση της διγοξίνης, των έμμεσων αντιπηκτικών, των θειαζιδικών διουρητικών, των β-αναστολέων και πολλών άλλων φαρμάκων, ιδιαίτερα των αναστολέων της αναγωγάσης HMC-CoA (λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη και άλλα). Επομένως, αυτά τα φάρμακα συνταγογραφούνται 1 ώρα πριν από τη λήψη ή 4 ώρες μετά τη λήψη FFA. Κατά τη θεραπεία της FFA, η απορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών μειώνεται: A, D, E, K, αλλά συνήθως δεν προκύπτει η ανάγκη για επιπλέον πρόσληψή τους.

Τα προβλήματα που σχετίζονται με την κακή ανεκτικότητα των FFAs έχουν αποδειχθεί όχι μόνο στην κλινική πράξη, αλλά και στα αποτελέσματα μεγάλης κλίμακας, πολυκεντρικών, μακροχρόνιων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών. Η πιο σημαντική από αυτές ήταν η Μελέτη Πρωτοβάθμιας Πρόληψης της IHD (LRC) των Lipid Clinics, η οποία ξεκίνησε στα μέσα της δεκαετίας του '70 και ολοκληρώθηκε στα μέσα της δεκαετίας του '80. Περιλάμβανε 3806 άνδρες ηλικίας 35-59 ετών με υπερχοληστερολαιμία (CS>265 mg/dL). Στο πλαίσιο μιας σχετικά ήπιας δίαιτας μείωσης των λιπιδίων (πρόσληψη χοληστερόλης όχι μεγαλύτερη από 400 mg την ημέρα, αναλογία πολυακόρεστων προς κορεσμένα λίπη 0,8), οι ασθενείς έλαβαν χοληστυραμίνη (κύρια ομάδα) ή εικονικό φάρμακο (ομάδα ελέγχου) για 7,5 χρόνια. Σχεδιάστηκε να συνταγογραφηθεί χολεστυραμίνη στα 24 g την ημέρα, η οποία υποτίθεται ότι θα μείωνε το επίπεδο της ολικής χοληστερόλης κατά περίπου 28%. Ωστόσο, λόγω της υψηλής συχνότητας των παρενεργειών, η πραγματική δόση χολεστυραμίνης ήταν κατά μέσο όρο μόνο 14 g την ημέρα.

Στην ομάδα ελέγχου, το επίπεδο της ολικής χοληστερόλης μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 5%, η LDL χοληστερόλη - κατά 8%, και στην κύρια ομάδα - κατά 13% και 20%, αντίστοιχα. Έτσι, η θεραπεία με χοληστυραμίνη ενώ ακολουθούσε μια δίαιτα μείωσης των λιπιδίων οδήγησε σε επιπλέον μείωση της ολικής χοληστερόλης μόνο κατά 8%, και της LDL χοληστερόλης κατά 12%. Παρόλα αυτά, στην κύρια ομάδα ασθενών, αναφέρθηκε στατιστικά σημαντική μείωση της συχνότητας εμφράγματος του μυοκαρδίου και της θνησιμότητας από στεφανιαία νόσο κατά 19%. Ωστόσο, στην υποομάδα των ασθενών (32%), στους οποίους η δράση της χολεστυραμίνης στη μείωση των λιπιδίων ήταν μέγιστη και εκφραζόταν σε μείωση της LDL-C κατά περισσότερο από 25%, θνησιμότητα από στεφανιαία νόσο και επίπτωση μη Το θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου μειώθηκε πολύ σημαντικά - κατά 64%.

Η LRC - CPPT ήταν η κλασική μελέτη που υποστήριξε για πρώτη φορά την υπόθεση των λιπιδίων της αθηρογένεσης. Μας επέτρεψε να καταλήξουμε σε μια σειρά από σημαντικά συμπεράσματα, ιδίως ότι η μείωση των επιπέδων χοληστερόλης κατά 1% σημαίνει μείωση του κινδύνου στεφανιαίας καταστροφής κατά 2-3%. Έδειξε επίσης ότι μια πραγματική μείωση του στεφανιαίου κινδύνου μπορεί να επιτευχθεί μόνο με μια πολύ σημαντική μείωση του επιπέδου της ολικής χοληστερόλης και της LDL χοληστερόλης. Ένα από τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν το συμπέρασμα ότι το FFA μπορεί να λύσει το πρόβλημα της πρόληψης της στεφανιαίας νόσου μόνο σε ένα μικρό μέρος των ασθενών. Λόγω της κακής ανοχής, τα φάρμακα αυτής της σειράς συνταγογραφούνται επί του παρόντος σπάνια και συνήθως όχι σε μονοθεραπεία, αλλά σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα μείωσης των λιπιδίων, ιδίως με στατίνες και νικοτινικό οξύ.

Νικοτινικό οξύ (NA)

Όπως τα δεσμευτικά χολικών οξέων, το ΝΚ είναι ένα παραδοσιακό φάρμακο μείωσης των λιπιδίων και χρησιμοποιείται εδώ και περίπου 35 χρόνια. Τους ενώνει η υψηλή συχνότητα παρενεργειών. Η ΝΚ ανήκει στις βιταμίνες της ομάδας Β. Η υπολιπιδαιμική δράση της ΝΚ εκδηλώνεται σε δόσεις που ξεπερνούν σημαντικά την ανάγκη της ως βιταμίνης. Κοντά στο NC, το νικοτιναμίδιο δεν έχει υπολιπιδαιμικό αποτέλεσμα. Ο μηχανισμός δράσης της ΝΚ είναι η αναστολή της σύνθεσης της VLDL στο ήπαρ, καθώς και η μείωση της απελευθέρωσης ελεύθερων λιπαρών οξέων από τα λιποκύτταρα, από τα οποία συντίθενται οι VLDL. Ως αποτέλεσμα, υπάρχει δευτερογενής μείωση στο σχηματισμό της LDL. Η πιο έντονη επίδραση του NC έχει στην περιεκτικότητα σε TG, η οποία μειώνεται κατά 20-50%. Η μείωση των επιπέδων χοληστερόλης δεν είναι τόσο σημαντική (10-25%).

Βασικό χαρακτηριστικό του NC είναι η ικανότητά του να αυξάνει το επίπεδο της HDL χοληστερόλης κατά 15-30%, το οποίο σχετίζεται με μείωση του καταβολισμού της HDL και της κύριας αποπρωτεΐνης που αποτελεί μέρος αυτών - apo A-I. Η ευνοϊκή επίδραση του ΝΚ στους κύριους δείκτες του λιπιδικού φάσματος επιτρέπει τη χρήση του σε τύπους HLP IIa, IIc και IV.

Το συνηθισμένο εύρος θεραπευτικής δόσης για NC είναι 1,5 έως 3 g. Μερικές φορές χρησιμοποιούνται υψηλότερες δόσεις (έως 6 g την ημέρα). Ωστόσο, η χορήγηση του NC σε θεραπευτικές δόσεις παρεμποδίζεται από την αγγειοδιασταλτική του δράση, που εκδηλώνεται με έξαψη του προσώπου, κεφαλαλγία, κνησμό και ταχυκαρδία. Με την πάροδο του χρόνου, με συστηματική χρήση, η αγγειοδιασταλτική δράση του ΝΚ μειώνεται (αν και όχι εντελώς) - αναπτύσσεται ανοχή σε αυτό. Ως εκ τούτου, η θεραπεία με NC πρέπει να ξεκινήσει με τη λήψη μικρών, προφανώς αναποτελεσματικών δόσεων, περιμένοντας την ανάπτυξη ανοχής και στη συνέχεια αυξάνοντας σταδιακά τη δόση. Η συνιστώμενη αρχική δόση ΝΚ είναι 0,25 g 3 φορές την ημέρα. Συνήθως χρειάζονται 3-4 εβδομάδες. να φτάσει στο θεραπευτικό επίπεδο. Σε περίπτωση που ο ασθενής διακόψει τη λήψη του ΝΚ για 1-2 ημέρες, η ευαισθησία των αρτηριακών υποδοχέων στο φάρμακο αποκαθίσταται και η διαδικασία σταδιακής αύξησης των δόσεων πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου. Η αγγειοδιασταλτική δράση της ΝΚ μειώνεται όταν λαμβάνεται με τροφή, αλλά και σε συνδυασμό με μικρές δόσεις ασπιρίνης, κάτι που συνιστάται στην πράξη.

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η λήψη NCs μπορεί να ενισχύσει την επίδραση των αντιυπερτασικών φαρμάκων και να οδηγήσει σε ξαφνική απότομη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Το NC προκαλεί συχνά γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία, μετεωρισμός και διάρροια. Δυστυχώς, το ΝΚ δεν είναι απαλλαγμένο από μια σειρά από σοβαρές τοξικές επιδράσεις. Η χρήση του μπορεί να οδηγήσει σε έξαρση του πεπτικού έλκους, αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος και έξαρση της ουρικής αρθρίτιδας, υπεργλυκαιμία και τοξική ηπατική βλάβη. Επομένως, η ΝΚ αντενδείκνυται σε ασθενείς με γαστρικά και δωδεκαδακτυλικά έλκη, σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική σοβαρή υπερουριχαιμία και ηπατικές παθήσεις.

Μια σημαντική αντένδειξη για το διορισμό του NC είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, καθώς το NC έχει υπεργλυκαιμικό αποτέλεσμα. Η ηπατίτιδα στη θεραπεία με ΝΚ είναι σπάνια, συνήθως χαρακτηρίζεται από καλοήθη πορεία και, κατά κανόνα, πλήρως αναστρέψιμη μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Ωστόσο, η πιθανότητα ανάπτυξής τους καθιστά απαραίτητη την προσεκτική παρακολούθηση του επιπέδου των τρανσαμινασών. Αυτός ο έλεγχος είναι απαραίτητος πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 12 εβδομάδες. κατά το πρώτο έτος της θεραπείας και κάπως σπανιότερα στη συνέχεια.

Εκτός από το συνηθισμένο κρυσταλλικό ΝΚ, τα παρασκευάσματα μακράς δράσης του είναι επίσης γνωστά, για παράδειγμα, η εντουρασίνη. Τα πλεονεκτήματά τους είναι η ευκολία δοσολογίας και η μικρότερη σοβαρότητα των παρενεργειών που σχετίζονται με τις αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες του ΝΚ. Ωστόσο, η ασφάλεια παρατεταμένων μορφών NC με μακροχρόνια χρήση δεν έχει μελετηθεί αρκετά. Θεωρείται ότι είναι πιο πιθανό να προκαλέσουν ηπατική βλάβη από το κρυσταλλικό ΝΚ. Επομένως, οι καθυστερημένες μορφές NDT δεν εγκρίνονται για χρήση στις ΗΠΑ.

Η αποτελεσματικότητα του NC στη δευτερογενή πρόληψη της CHD μελετήθηκε σε μια από τις πιο διάσημες πρώιμες μακροχρόνιες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές - το Coronary Drug Project, το οποίο ολοκληρώθηκε το 1975. Περισσότεροι από 1000 ασθενείς έλαβαν NC με 3 g την ημέρα για 5 χρόνια . Η θεραπεία με NC συνοδεύτηκε από μείωση των επιπέδων χοληστερόλης κατά 10%, TG - κατά 26% και οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση της συχνότητας μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 27% σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική μείωση της ολικής και της στεφανιαίας θνησιμότητας. Μόνο κατά την επανεξέταση ασθενών, που διεξήχθη 15 χρόνια μετά το τέλος αυτής της μελέτης, έδειξε ότι στην ομάδα των ατόμων που έλαβαν NC, καταγράφηκε χαμηλότερο ποσοστό θνησιμότητας.

Έτσι, το ΝΚ είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο για τη μείωση των λιπιδίων, η ευρεία χρήση του οποίου παρεμποδίζεται από την υψηλή συχνότητα συμπτωματικών παρενεργειών, τον κίνδυνο οργανοτοξικών επιδράσεων (ιδιαίτερα ηπατοτοξικότητα) και την ανάγκη για προσεκτική εργαστηριακή παρακολούθηση των επιπέδων τρανσαμινασών.

Παράγωγα ινικού οξέος

Ο πρόγονος αυτής της ομάδας φαρμάκων είναι η κλοφιβράτη, η οποία χρησιμοποιήθηκε ευρέως για την πρόληψη και τη θεραπεία της αθηροσκλήρωσης στη δεκαετία του '60-70. Στη συνέχεια, αφού έγιναν εμφανείς οι ελλείψεις του, πρακτικά αντικαταστάθηκε από άλλες φιμπράτες - γεμφιβροζίλη, βεζαφιβράτη, σιπροφιβράτη και φαινοφιμπράτη (Πίνακας 11). Ο μηχανισμός δράσης των φιμπράτων είναι αρκετά περίπλοκος και δεν είναι πλήρως κατανοητός. Αυξάνουν τον καταβολισμό της VLDL αυξάνοντας τη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης. Υπάρχουν επίσης αναστολή της σύνθεσης της LDL και αυξημένη απέκκριση χοληστερόλης στη χολή. Επιπλέον, οι φιμπράτες μειώνουν το επίπεδο των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα του αίματος. Λόγω της κυρίαρχης επίδρασης των φιμπράτων στο μεταβολισμό της VLDL, η κύρια επίδρασή τους είναι η μείωση του επιπέδου των τριγλυκεριδίων (κατά 20-50%). Το επίπεδο της χοληστερόλης και της LDL χοληστερόλης μειώνεται κατά 10-15%, και η περιεκτικότητα σε χοληστερόλη HDL είναι ελαφρώς αυξημένη.

Πίνακας 11. Ονομασίες και δοσολογίες φιβρικών

Εκτός από το ότι επηρεάζουν το επίπεδο του LP, οι φιμπράτες αλλάζουν την ποιοτική τους σύνθεση. Έχει αποδειχθεί ότι η γεμφιβροζίλη και η βεζαφιβράτη μειώνουν τη συγκέντρωση της «μικρής πυκνής» LDL, μειώνοντας έτσι την αθηρογένεση αυτής της κατηγορίας φαρμάκων. Ωστόσο, η κλινική σημασία αυτής της επίδρασης δεν έχει διευκρινιστεί. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φιμπράτη, παρατηρείται αύξηση της αντιπηκτικής και ινωδολυτικής δραστηριότητας, ειδικότερα, μείωση του επιπέδου του κυκλοφορούντος ινωδογόνου, καθώς και συσσώρευση αιμοπεταλίων. Η σημασία αυτών των δυνητικά ευεργετικών επιδράσεων δεν έχει επίσης τεκμηριωθεί.

Οι φιμπράτες είναι τα φάρμακα εκλογής σε ασθενείς με σπάνιο HLP τύπου III, καθώς και τύπου IV HLP με υψηλό επίπεδο ΤΤ. Στους τύπους HLP IIa και IIc, θεωρούνται ως εφεδρική ομάδα φαρμάκων. Οι φιμπράτες είναι γενικά καλά ανεκτές. Η πιο σημαντική παρενέργεια της κλοφιμπράτης είναι η αύξηση της λιθογένεσης της χολής και η αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της νόσου των χολόλιθων, σε σχέση με την οποία πρακτικά έχει πάψει να χρησιμοποιείται. Δεν έχει αποδειχθεί αυξημένος κίνδυνος χολόλιθων κατά τη διάρκεια θεραπείας με γεμφιβροζίλη, βεζαφιβράτη, σιπροφιβράτη και φαινοφιμπράτη, αλλά αυτή η πιθανότητα δεν μπορεί να αποκλειστεί. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι φιμπράτες προκαλούν μυοπάθεια, ειδικά όταν συνδυάζονται με στατίνες. Μπορεί επίσης να υπάρξει ενίσχυση της δράσης των έμμεσων αντιπηκτικών και ως εκ τούτου συνιστάται η μείωση των δόσεων τους στο ήμισυ. Από τις συμπτωματικές παρενέργειες αξίζει να αναφερθούν η ναυτία, η ανορεξία, το αίσθημα βάρους στην επιγαστρική περιοχή που εμφανίζονται στο 5-10% των ασθενών.

Ένας από τους παράγοντες που εμποδίζουν την ευρεία χρήση των φιβράτων για την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου είναι η ασυνέπεια των δεδομένων σχετικά με την επίδρασή τους στη μακροπρόθεσμη πρόγνωση. Οι πρώτες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση φιβράτων για την πρωτογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου ελήφθησαν το 1978 μετά την ολοκλήρωση της Συνεργατικής Μελέτης του ΠΟΥ. Περιλάμβανε 10.000 άνδρες με υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 30 έως 59 ετών. Οι μισοί από αυτούς έλαβαν κλοφιμπράτη 1600 mg την ημέρα για 5,3 g και οι μισοί έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η θεραπεία με κλοφιμπράτη συνοδεύτηκε από μείωση του επιπέδου της ολικής χοληστερόλης κατά 9% και τη συχνότητα εμφάνισης της στεφανιαίας νόσου - κατά 20%. Ωστόσο, ως αποτέλεσμα της σημαντικής αύξησης των μη στεφανιαίων θανάτων, η συνολική θνησιμότητα στην κύρια ομάδα αυξήθηκε κατά 47%, γεγονός που έγινε ευρέως γνωστό και οδήγησε στην απαγόρευση του φαρμάκου σε πολλές χώρες. Ωστόσο, επί του παρόντος πιστεύεται ότι αυτό το αποτέλεσμα ήταν αποτέλεσμα μεθοδολογικών εσφαλμένων υπολογισμών στον σχεδιασμό της μελέτης και στην ανάλυση των δεδομένων που προέκυψαν.

Ο αντίκτυπος της μακροχρόνιας θεραπείας με κλοφιμπράτη στο πλαίσιο του προγράμματος δευτερογενούς πρόληψης της στεφανιαίας νόσου αξιολογήθηκε σε μια πολύ γνωστή μελέτη - το Coronary Drug Project, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν το 1975. Η κλοφιμπράτη στα 1800 mg ανά ημέρα για 5 χρόνια ελήφθη από 1103 ασθενείς που είχαν έμφραγμα του μυοκαρδίου. Το επίπεδο της ολικής χοληστερόλης μειώθηκε κατά 6%, και το TG - κατά 22%. Σημειώθηκε μείωση κατά 9% στη συχνότητα εμφάνισης υποτροπιάζοντος εμφράγματος του μυοκαρδίου και θνησιμότητας από ΣΝ, ωστόσο, αυτές οι αλλαγές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Το συνολικό ποσοστό θνησιμότητας δεν άλλαξε σημαντικά.

Η επόμενη προσπάθεια μελέτης της αποτελεσματικότητας των φιμπράτων στη μακροχρόνια θεραπεία έγινε στη μελέτη του Ελσίνκι, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν το 1987. Περιλάμβανε περίπου 4000 άνδρες με υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 40 έως 55 ετών. Η θεραπεία για 5 χρόνια με γεμφιβροζίλη στα 1200 mg την ημέρα οδήγησε σε μείωση της ολικής χοληστερόλης κατά 10%, της LDL χοληστερόλης κατά 11%, σε αύξηση της HDL χοληστερόλης κατά 11% και μείωση της TG κατά 35%. Το κύριο αποτέλεσμα της μελέτης ήταν μια μείωση 26% στη θνησιμότητα από ΣΝ, αλλά η συνολική θνησιμότητα δεν μειώθηκε ως αποτέλεσμα της αύξησης της μη καρδιακής θνησιμότητας. Η επακόλουθη ανάλυση αποκάλυψε μια υποομάδα ατόμων με τον υψηλότερο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου, στα οποία η θεραπεία με γεμφιβροζίλη ήταν πιο αποτελεσματική. Επρόκειτο για άτομα με επίπεδο TG άνω των 200 mg/dl και με αναλογία LDL-C προς HDL-C μεγαλύτερη από 5. Σε αυτούς τους ασθενείς, η συχνότητα των επιπλοκών της IHD κατά τη διάρκεια της θεραπείας μειώθηκε κατά 71%.

Έτσι, προς το παρόν δεν υπάρχουν δεδομένα που θα μας επέτρεπαν να δηλώσουμε ότι η μακροχρόνια θεραπεία με φιμπράτη οδηγεί σε αύξηση του ποσοστού επιβίωσης ασθενών με στεφανιαία νόσο (με εξαίρεση μια επιλεκτική ομάδα ασθενών) ή ασθενών με αυξημένη κίνδυνο ανάπτυξής του.

Probucol

Η προμπουκόλη είναι ένα φάρμακο παρόμοιο σε δομή με το υδροξυτολουόλιο, μια ένωση με ισχυρές αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Στην πραγματικότητα η υπολιπιδαιμική δράση της προμπουκόλης είναι πολύ μέτρια και χαρακτηρίζεται από μείωση του επιπέδου της ολικής χοληστερόλης κατά 10% και μείωση της HDL χοληστερόλης κατά 5-15%. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι, σε αντίθεση με άλλα φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια, η προμπουκόλη δεν αυξάνει, αλλά μειώνει το επίπεδο της HDL-C. Η δράση της προμπουκόλης στη μείωση των λιπιδίων οφείλεται στην ενεργοποίηση μονοπατιών μη υποδοχέων για την εξαγωγή της LDL από το αίμα. Πιστεύεται ότι η προμπουκόλη έχει ισχυρές αντιοξειδωτικές ιδιότητες και αποτρέπει την οξείδωση της LDL.

Η αποτελεσματικότητα της προμπουκόλης έχει μελετηθεί κυρίως σε πειραματικά μοντέλα αθηροσκλήρωσης. Συγκεκριμένα, έχει αποδειχθεί ότι στα κουνέλια Watanabe, τα οποία αποτελούν μοντέλο οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας λόγω απουσίας υποδοχέων Β/Ε, η προμπουκόλη προκαλεί την υποχώρηση των αθηρωματικών πλακών. Η αποτελεσματικότητα της προμπουκόλης στον άνθρωπο δεν έχει αποδειχθεί, ιδίως δεν έχουν αποδειχθεί οι αντιοξειδωτικές της ιδιότητες. Η επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με αυτό το φάρμακο στη συχνότητα εμφάνισης της στεφανιαίας νόσου και τη συχνότητα των επιπλοκών της δεν έχει μελετηθεί.

Το φάρμακο είναι συνήθως καλά ανεκτό. Μερικές φορές υπάρχουν παρενέργειες από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η προμπουκόλη προκαλεί αύξηση της διάρκειας του διαστήματος QT, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές κοιλιακές αρρυθμίες.

Επομένως, οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το φάρμακο απαιτούν προσεκτική παρακολούθηση ΗΚΓ. Το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται με άδειο στομάχι, καθώς είναι λιπόφιλο και οι λιπαρές τροφές αυξάνουν την απορρόφησή του. Το Probucol συνταγογραφείται 500 mg 2 φορές την ημέρα.

Συνδυασμένη φαρμακευτική θεραπεία για HLP

Ένας συνδυασμός φαρμάκων για τη μείωση των λιπιδίων χρησιμοποιείται για την ενίσχυση της δράσης μείωσης της χοληστερόλης σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία, καθώς και για την ομαλοποίηση των συνοδών διαταραχών των λιπιδίων - αυξημένα επίπεδα TG και χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης HDL. Τυπικά, ένας συνδυασμός σχετικά χαμηλών δόσεων δύο φαρμάκων με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης είναι όχι μόνο πιο αποτελεσματικός, αλλά και καλύτερα ανεκτός από τη λήψη υψηλών δόσεων ενός μόνο φαρμάκου. Η συνδυαστική θεραπεία μπορεί να εξουδετερώσει τις δυνητικά ανεπιθύμητες ενέργειες της μονοθεραπείας με ορισμένα φάρμακα στις παραμέτρους του προφίλ λιπιδίων. Για παράδειγμα, σε ασθενείς με HLP τύπου II, οι φιμπράτες, ομαλοποιώντας το επίπεδο της TG και της HDL χοληστερόλης, μπορούν να αυξήσουν την περιεκτικότητα σε LDL. Όταν συνδυάζονται σε αυτή την περίπτωση, φιμπράτες με νικοτινικό οξύ ή με στατίνες, αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν εμφανίζεται. Ο κλασικός συνδυασμός νικοτινικού οξέος με ρητίνες ανταλλαγής ανιόντων είναι πολύ αποτελεσματικός, αλλά, όπως η μονοθεραπεία με αυτά τα φάρμακα, χαρακτηρίζεται από μια μάλλον υψηλή συχνότητα παρενεργειών. Επί του παρόντος, σε ασθενείς με HLP τύπου IIa, χρησιμοποιείται συχνότερα ο συνδυασμός στατινών με ρητίνες ανταλλαγής ανιόντων ή με νικοτινικό οξύ και σε ασθενείς με HLP τύπου IIb, χρησιμοποιούνται στατίνες με νικοτινικό οξύ ή φιμπράτες (Πίνακας 12).

Πίνακας 12. Συνδυασμοί φαρμάκων μείωσης των λιπιδίων

Η ικανότητα της συνδυασμένης θεραπείας μείωσης των λιπιδίων να αποτρέπει την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης της στεφανιαίας αρτηρίας έχει μελετηθεί ειδικά σε διάφορες μελέτες με σειριακό στεφανιογραφικό έλεγχο. Η Οικογενής Μελέτη Θεραπείας Αθηροσκλήρωσης (FATS) περιελάμβανε 120 άνδρες με υπερχοληστερολαιμία, αυξημένη αποπρωτεΐνη Β, θετικό οικογενειακό ιστορικό και στένωση 1-3 στεφανιαίων αρτηριών που τεκμηριώθηκε με στεφανιαία αγγειογραφία. Για 2,5 χρόνια, οι ασθενείς λάμβαναν κολεστιπόλη δεσμευτικού χολικού οξέος 30 g την ημέρα σε συνδυασμό με λοβαστατίνη (40-80 mg την ημέρα) ή νικοτινικό οξύ (4-6 g την ημέρα). Η θεραπεία με λοβαστατίνη και κολεστιπόλη οδήγησε σε μείωση της ολικής χοληστερόλης κατά 34%, και της LDL χοληστερόλης κατά 46%, και στην πρόληψη της εξέλιξης και υποχώρησης των στενωτικών αλλαγών στις στεφανιαίες αρτηρίες στους περισσότερους ασθενείς. Ένα κάπως λιγότερο έντονο υπολιπιδαιμικό και αγγειοπροστατευτικό αποτέλεσμα παρατηρήθηκε κατά τη λήψη κολεστιπόλης σε συνδυασμό με νικοτινικό οξύ. Στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, η εξέλιξη των αθηροσκληρωτικών αλλαγών εμφανίστηκε στο 90% των ασθενών.

Με ανεπαρκή αποτελεσματικότητα του συνδυασμού δύο φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια στις πιο σοβαρές, ανθεκτικές περιπτώσεις, πρέπει να καταφύγουμε σε συνδυασμό τριών φαρμάκων, για παράδειγμα, στατινών με δεσμευτές χολικού οξέος και νικοτινικό οξύ. Τέτοιες τακτικές μπορούν να εξασφαλίσουν επιτυχία, για παράδειγμα, σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι όταν χρησιμοποιούνται συνδυασμοί φαρμάκων για τη μείωση των λιπιδίων, ο κίνδυνος τοξικών ανεπιθύμητων ενεργειών αυξάνεται σημαντικά, γεγονός που απαιτεί κατάλληλες προφυλάξεις. Η θεραπεία με στατίνες σε συνδυασμό με φιβράτες σχετίζεται με τον κίνδυνο ανάπτυξης μυοπάθειας και η συνδυασμένη χρήση στατινών και νικοτινικού οξέος σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας και ηπατικής βλάβης. Επομένως, τέτοιοι συνδυασμοί φαρμάκων για τη μείωση των λιπιδίων απαιτούν αρκετά συχνή παρακολούθηση τόσο του επιπέδου των τρανσαμινασών όσο και της κρεατινοφωσφοκινάσης.

Μη φαρμακευτική θεραπεία του HLP

Σε ειδικές περιπτώσεις, οι χειρουργικές μέθοδοι, η πλασμαφαίρεση μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία του HLP και στο μέλλον αναπτύσσονται μέθοδοι γενετικής μηχανικής.

Το 1965 προτάθηκε η μερική χειρουργική επέμβαση ειλεο-παράκαμψης για τη θεραπεία της υπερχοληστεριναιμίας. Συνίσταται στην απενεργοποίηση του μεγαλύτερου μέρους του ειλεού με την επιβολή αναστόμωσης μεταξύ του εγγύς άκρου του και του αρχικού τμήματος του παχέος εντέρου. Ταυτόχρονα, το περιεχόμενο του λεπτού εντέρου παρακάμπτει τις περιοχές όπου συμβαίνει επαναρρόφηση των χολικών αλάτων και η απέκκρισή τους αυξάνεται αρκετές φορές. Ως αποτέλεσμα, υπάρχει σημαντική μείωση στα επίπεδα της χοληστερόλης και της LDL χοληστερόλης (έως 40%), η οποία είναι συγκρίσιμη σε βαρύτητα με αυτή που εμφανίζεται όταν λαμβάνετε χολεστυραμίνη 32 g την ημέρα. Μετά την επέμβαση, μερικές φορές εμφανίζεται σοβαρή διάρροια, η οποία αντιμετωπίζεται επιτυχώς με χολεστυραμίνη. Οι ασθενείς χρειάζονται δια βίου ενέσεις βιταμίνης Β12 στα 1000 μικρογραμμάρια μία φορά κάθε τρεις μήνες.

Στο παρελθόν, η χειρουργική επέμβαση μερικής παράκαμψης ειλεού θεωρούνταν μια σοβαρή εναλλακτική λύση στη φαρμακολογική θεραπεία σε ασθενείς με σοβαρές, ανθεκτικές παραλλαγές του HLP. Το 1980 ξεκίνησε και το 1990 -ολοκλήρωσε ειδική μελέτη- το Πρόγραμμα Χειρουργικού Ελέγχου του HLP (POSCH), το οποίο περιλάμβανε 838 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που είχαν έμφραγμα του μυοκαρδίου. Σύμφωνα με 10ετή παρακολούθηση και περιοδικά επαναλαμβανόμενες στεφανιαογραφικές μελέτες, στην ομάδα ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, μείωση των επιπέδων χοληστερόλης κατά 23%, μείωση της συχνότητας υποτροπιάζοντος εμφράγματος του μυοκαρδίου και η συχνότητα στεφανιαίου θανάτου από 35%, και επιβράδυνση της εξέλιξης της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου που έλαβαν συμβατική θεραπεία. Προς το παρόν, με την αναπλήρωση του θεραπευτικού οπλοστασίου των φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια με μια ομάδα στατινών, η μερική ειλεοαναστολή έχει πρακτικά χάσει τη σημασία της.

Μια ριζική θεραπεία για ασθενείς με εξαιρετικά σπάνια ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι η μεταμόσχευση ήπατος. Λόγω του γεγονότος ότι το ήπαρ-δότης περιέχει μια φυσιολογική ποσότητα υποδοχέων V/E που δεσμεύουν τη χοληστερόλη από το αίμα, το επίπεδό του πέφτει στο φυσιολογικό λίγες μέρες μετά την επέμβαση. Η πρώτη επιτυχής μεταμόσχευση ήπατος για οικογενή υπερχοληστερολαιμία πραγματοποιήθηκε το 1984 σε ένα 7χρονο κορίτσι. Μετά από αυτό, περιγράφονται αρκετές ακόμη επιτυχημένες περιπτώσεις αυτής της παρέμβασης.

Για τη θεραπεία ασθενών με ομόζυγη και ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ανθεκτική στη διαιτητική θεραπεία και στα φάρμακα μείωσης των λιπιδίων, χρησιμοποιείται η αφαίρεση της LDL. Η ουσία της μεθόδου έγκειται στην εξαγωγή φαρμάκων που περιέχουν apo-B από το αίμα χρησιμοποιώντας εξωσωματική δέσμευση με ανοσοπροσροφητικά ή δεξτρακυτταρίνη. Αμέσως μετά τη διαδικασία αυτή, το επίπεδο της LDL χοληστερόλης μειώνεται κατά 70-80%. Το αποτέλεσμα της παρέμβασης είναι προσωρινό και ως εκ τούτου απαιτούνται τακτικές ισόβιες επαναλαμβανόμενες συνεδρίες σε διαστήματα 2 εβδομάδων - 1 μήνα. Λόγω της πολυπλοκότητας και του υψηλού κόστους αυτής της μεθόδου θεραπείας, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε πολύ περιορισμένο κύκλο ασθενών.