Εδραίωση της ύφεσης. Κανόνες για την πρόκληση ύφεσης στην οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) Ενοποίηση της ύφεσης

Σελίδα 16 από 93

Μετά την επίτευξη πλήρους κλινικής και αιματολογικής ύφεσης, η ύφεση παγιώνεται, επιτυγχάνοντας τη μέγιστη καταστροφή των λευχαιμικών κυττάρων, κυρίως εξωμυελικής εντόπισης. Συνήθως ένας επιπλέον κύκλος θεραπείας πραγματοποιείται από εκείνα τα κυτταροστατικά φάρμακα με τα οποία επιτεύχθηκε ύφεση. Η χρήση άλλου συμπλέγματος φαρμάκων χημειοθεραπείας λόγω πιθανής πρωτογενούς αντίστασης είναι αναποτελεσματική. Η επιλογή ενός προγράμματος σταθεροποίησης ύφεσης εξαρτάται από την παραλλαγή της οξείας λευχαιμίας. Στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, μπορούν να χρησιμοποιηθούν πιο ήπια θεραπευτικά σχήματα (σχήματα VAMP 8-10 ημερών, L-ασπαραγινάση). Σε σοβαρή οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, καθώς και σε οξεία μυελογενή λευχαιμία, ενδείκνυνται αυστηρά προγράμματα χημειοθεραπείας: CAMP, CVAMP, POMP, COAP, σχήματα με ρουμομυκίνη. Κατά την περίοδο παγίωσης της ύφεσης πραγματοποιείται η πρόληψη της νευρολευχαιμίας.
Αμέσως μετά από ένα μάθημα, διορθώνοντας την ύφεση, ξεκινήστε συνεχή θεραπεία συντήρησης για ύφεση. Τερματισμός της χημειοθεραπείας μετά την επίτευξη ύφεσης μετά από 2-6 μήνες. οδηγεί σε υποτροπή της νόσου, καθώς και μεγάλα διαλείμματα στη θεραπεία συντήρησης. Οι πιο σημαντικοί παράγοντες που καθορίζουν τη διάρκεια της ύφεσης είναι η διάρκεια και η ένταση της κυτταροστατικής θεραπείας συντήρησης. Επομένως, η θεραπεία συντήρησης θα πρέπει να πραγματοποιείται συνεχώς για αρκετά χρόνια. Η ένταση της χημειοθεραπείας, δηλαδή η επιλογή συνδυασμού φαρμάκων χημειοθεραπείας, καθορίζεται από την επιθετικότητα και τη μορφή της οξείας λευχαιμίας. Με μια σχετικά ευνοϊκή πορεία οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, μπορεί να πραγματοποιηθεί θεραπεία συντήρησης με 6-μερκαπτοπουρίνη και μεθοτρεξάτη σύμφωνα με το σχήμα: 6-μερή καπτοπουρίνη σε ημερήσια δόση 50 mg/m2 από του στόματος, ημερησίως. μεθοτρεξάτη σε ημερήσια δόση 20 mg / m2 από το στόμα, 1 φορά την εβδομάδα (7η ημέρα της εβδομάδας).
Δεδομένου ότι η πλειονότητα των κυττάρων λευχαιμίας βρίσκεται στη φάση «ηρεμίας» του Go, είναι βέλτιστο να εισαχθεί η κυκλοφωσφαμίδη στο σχήμα θεραπείας συντήρησης: 6-μερκαπτοπουρίνη σε ημερήσια δόση 50 mg/m2 από του στόματος, ημερησίως. μεθοτρεξάτη - 20 mg / m2 από το στόμα, 1 φορά την εβδομάδα (6η ημέρα της εβδομάδας). κυκλοφωσφαμίδη - 200 mg / m2 ενδοφλεβίως, 1 φορά την εβδομάδα (7η ημέρα της εβδομάδας). Διακοπές στη θεραπεία συντήρησης γίνονται μόνο σε σχέση με την επανεπαγωγή της ύφεσης. Κατά το πρώτο έτος της ύφεσης, η επανεπαγωγή πραγματοποιείται κάθε 2-3 μήνες, τα επόμενα χρόνια - 1 φορά ανά τρίμηνο. Η θεραπεία επανεπαγωγής είναι μια σύντομη, έντονη κυτταροστατική επίδραση στη λευχαιμική διαδικασία. Τα μαθήματα επανεπαγωγής πραγματοποιούνται σύμφωνα με τα ίδια προγράμματα με την ενοποίηση της επαγωγής και της ύφεσης.
Σε σοβαρές περιπτώσεις οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, καθώς και σε οξεία μυελογενή λευχαιμία, η θεραπεία συντήρησης κατά την ύφεση θα πρέπει να είναι πιο αυστηρή. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένας συνδυασμός: 6-μερκαπτοπουρίνη, μεθοτρεξάτη, κυκλοφωσφαμίδη με μαθήματα επανεπαγωγής σύμφωνα με το πρόγραμμα TsVAMP, TsOAP, POMP, "7 + 3". Ορισμένοι συγγραφείς συνιστούν θεραπεία συντήρησης, συνέχιση της κυκλικής πολυχημειοθεραπείας σύμφωνα με τα προγράμματα που πέτυχαν ύφεση, μόνο με εκτεταμένο διάστημα μεταξύ των κύκλων έως και 2-3 εβδομάδες.
Υπάρχουν στοιχεία για την αποτελεσματικότητα των διαλειμματικών προγραμμάτων πολλαπλών συστατικών L-2 και L-6. Το πρόγραμμα L-2 χρησιμοποιείται για θεραπεία επαγωγής και συντήρησης της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, το πρόγραμμα L-6 - για οξεία μυελογενή λευχαιμία. Ειδικότερα, για θεραπεία συντήρησης, χρησιμοποιείται διαδοχική αλλαγή πορείας 8 κυτταροστατικών φαρμάκων (θειογουανίνη, κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη, διχλωροαιθυλνιτροζουρία, υδροξυουρία, ρουμομυκίνη, κυτοσάρ και βινκριστίνη).
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης κατά την περίοδο ύφεσης, απαιτείται συνεχής αιματολογική παρακολούθηση. Απαραίτητη προϋπόθεση είναι η εβδομαδιαία εξέταση αίματος στα εξωτερικά ιατρεία, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των αιμοπεταλίων. Η μελέτη της στίξης του μυελού των οστών πραγματοποιείται 1 φορά σε 1 - 1,5 μήνες. κατά το πρώτο έτος ύφεσης, στο μέλλον - 1 φορά ανά τρίμηνο. Οι παρακεντήσεις της σπονδυλικής στήλης ελέγχου με την εισαγωγή κυτταροστατικών φαρμάκων πραγματοποιούνται μία φορά το τρίμηνο κατά τη διάρκεια κάθε πορείας επανεπαγωγής (V. I. Kurmashov, 1985).
Όταν το επίπεδο των λευκοκυττάρων δεν είναι χαμηλότερο από 2 X 10 9 /l, η θεραπεία συντήρησης πραγματοποιείται σε πλήρεις δόσεις. Εάν το επίπεδο των λευκοκυττάρων είναι εντός 1 X 10 9 /l - 2X 10 9 /l, οι δόσεις των φαρμάκων μειώνονται στο μισό και ακυρώνονται όταν ο αριθμός των λευκοκυττάρων είναι 1 X 10 9 /l και κάτω. Με αύξηση του επιπέδου των λευκοκυττάρων σε 3 X 10 9 /l, επιστρέφουν στις αρχικές δόσεις.
Θεραπεία της υποτροπής της οξείας λευχαιμίας. Η ανάπτυξη υποτροπής οξείας λευχαιμίας οποιουδήποτε εντοπισμού (μυελός των οστών ή εξωμυελική) απαιτεί την άμεση διακοπή της θεραπείας συντήρησης και την έναρξη ενεργού κυτταροστατικής θεραπείας. Εάν το επιτρέπει η κατάσταση της αιμοκυτταροποίησης, η θεραπεία ξεκινά με αυστηρά προγράμματα που δεν έχουν χρησιμοποιηθεί πριν. Κατά κανόνα, επαναλαμβανόμενες υφέσεις μπορούν να επιτευχθούν μόνο στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία και σε πολύ μικρότερο ποσοστό από ό,τι στην αρχική ενεργό φάση. Προγράμματα με ρουμομυκίνη, κυκλοφωσφαμίδη, L-ασπαραγινάση μπορούν να δώσουν αποτέλεσμα. Εάν είναι αδύνατο να χρησιμοποιηθούν άκαμπτες κυτταροστατικές τακτικές που στοχεύουν στην καταστολή της λευχαιμικής διαδικασίας, χρησιμοποιούνται οι τακτικές περιορισμού της παθολογικής διαδικασίας. Για τους σκοπούς αυτούς, χρησιμοποιείται πρεδνιζολόνη μόνη ή σε συνδυασμό με βινκριστίνη ή 6-μερκαπτοπουρίνη.
Η έξοδος από την κατάσταση της ουδετεροπενίας σας επιτρέπει να κάνετε μια νέα προσπάθεια για την παροχή κυτταροστατικής απεργίας. Τα απαραίτητα συστατικά της θεραπείας κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, καθώς και κατά την επαγωγή της ύφεσης, είναι ο έλεγχος των λοιμώξεων, η συμπτωματική θεραπεία και η θεραπεία αντικατάστασης μετάγγισης αίματος.

Εμπέδωση της ύφεσης (6 - 10 ημέρες).

Χρησιμοποιούνται εκείνα τα φάρμακα και οι συνδυασμοί τους που δεν χρησιμοποιήθηκαν κατά την περίοδο πρόκλησης ύφεσης, η θεραπεία πραγματοποιείται σύμφωνα με ένα από τα ακόλουθα σχήματα:

ΕΓΩ. L-ασπαραγινάση 10.000 IU/m 2 ενδοφλεβίως από την 1η έως την 6η ημέρα.

II. Cytarabine 80 - 100 mg / m 2 ενδοφλεβίως από την 1η έως την 3η ή από την 1η έως την 5η ημέρα. L-ασπαραγινάση 10.000 IU/m 2 ενδοφλεβίως από την 4η έως την 7η ή από την 6η έως την 9η ημέρα.

III. Cytarabine 80 - 100 mg / m 2 ενδοφλεβίως από την 1η έως την 3η ή από την 1η έως την 5η ημέρα. Κυκλοφωσφαμίδη 400 mg/m 2 ενδοφλεβίως την 4η ή 6η ημέρα.

IV.Μεθοτρεξάτη 20 mg/m 2 ενδοφλεβίως την 1η, 2η, 3η ημέρα. Ρουμπομυκίνη 30 mg/m 2 ενδοφλεβίως την 4η, 5η, 6η ημέρα. Κυκλοφωσφαμίδη 400 mg/m 2 ενδοφλεβίως τις ημέρες 7, 14, 21.

Για την πρόληψη της νευρολευχαιμίας κατά την περίοδο πρόκλησης ύφεσης, η μεθοτρεξάτη χορηγείται ενδοοσφυϊκά σε δόση 12 mg / m 2 (μέγιστη δόση 12 mg) μόνο 5 φορές με μεσοδιάστημα μεταξύ των ενέσεων 5-7 ημερών. Μετά από μια ενοποιημένη πορεία κυτταροστατικών, πραγματοποιείται απομακρυσμένη θεραπεία γάμμα στην περιοχή του εγκεφάλου (συνολική εστιακή δόση για παιδιά κάτω των 2 ετών - 20 g, άνω των 2 ετών - 24 - 25 g) για 3 εβδομάδες.

Κατά τη διάρκεια της ακτινοπροφύλαξης της νευρολευχαιμίας, ο ασθενής λαμβάνει:

Μερκαπτοπουρίνη 50 mg/m 2 από του στόματος ημερησίως. Πρεδνιζολόνη 20 mg/m 2 από του στόματος (εβδομάδα 1), μετά 10 mg/m 2 (εβδομάδα 2) ημερησίως Θεραπεία συντήρησης (για 3-5 χρόνια) 2-3 φάρμακα χορηγούμενα από το στόμα σύμφωνα με ένα από τα ακόλουθα σχήματα.

ΕΓΩ.Μερκαπτοπουρίνη 50 mg/m 2 από του στόματος ημερησίως. Μεθοτρεξάτη 20 mg/m 2 από του στόματος μία φορά την εβδομάδα. Κυκλοφωσφαμίδη 200 mg/m 2 ενδοφλεβίως μία φορά την εβδομάδα.

II.Μερκαπτοπουρίνη 50 mg/m 2 από του στόματος ημερησίως. Μεθοτρεξάτη 20 mg/m 2 από του στόματος μία φορά την εβδομάδα.

Η επανεπαγωγή της ύφεσης (εντός 14 ημερών) πραγματοποιείται 1 φορά σε 2 μήνες (2 πρώτα χρόνια), στη συνέχεια 1 φορά σε 3 μήνες (3ο έτος) και 1 φορά στους 4 μήνες (4-5ο έτος) σύμφωνα με το σχήμα:

Πρεδνιζολόνη 40 mg/m 2 από του στόματος ημερησίως. Βινκριστίνη 1,5 mg/m 2 ενδοφλεβίως 2 φορές την εβδομάδα. Ρουμπομυκίνη 30 mg/m 2 ενδοφλεβίως 2 φορές την εβδομάδα.

Για την ενίσχυση της θεραπείας της λευχαιμίας κατά τα πρώτα 3 χρόνια, μία φορά κάθε 6 μήνες, μπορεί να πραγματοποιηθεί επανεπαγωγή της ύφεσης σύμφωνα με τα σχήματα που χρησιμοποιήθηκαν για την εμπέδωσή της.

Η ακτινοθεραπεία χρησιμοποιείται για την πρόληψη και τη θεραπεία εξωμυελικών εστιών παθολογικής αιμοποίησης. Για πρόληψη (για 2-3 μήνες από την έναρξη της νόσου) και θεραπεία της νευρολευχαιμίας, πραγματοποιείται εξ αποστάσεως θεραπεία γάμμα στην περιοχή του εγκεφάλου (24-30 g συνολικά). Με λευχαιμική διήθηση των όρχεων, η θεραπεία γάμμα πραγματοποιείται σε δόση 10-25 g ανά πάσχουσα περιοχή.

Γενικές αρχές για τη θεραπεία των υποτροπών

Εφαρμόστε ένα από τα παραπάνω θεραπευτικά σχήματα (6 εβδομάδες):

Πρεδνιζολόνη, βινκριστίνη και ρουμομυκίνη ή VAMP ή CVAMP.

Σε περιπτώσεις αναποτελεσματικότητας αυτών των θεραπευτικών σχημάτων, μπορεί να χρησιμοποιηθεί κυταραβίνη, L-ασπαραγινάση, μεθοτρεξάτη σε υψηλές δόσεις.

"Αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία"
N.I. Perevodchikova

Δείτε επίσης:

Η συχνότητα εμφάνισης είναι 1,5 περιπτώσεις ανά 100 χιλιάδες του πληθυσμού και αντιστοιχεί περίπου σε αυτήν στις Ηνωμένες Πολιτείες και τις ευρωπαϊκές χώρες. Άρρωστοι κάπως περισσότεροι άνδρες από γυναίκες σε αναλογία 1,2/1,0. Η μέγιστη επίπτωση εμφανίζεται σε παιδιά κάτω των 10 ετών - η ηλικία για την οποία η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία είναι έως και το 30% όλων των κακοήθων όγκων. Η δεύτερη ελαφρά αύξηση της επίπτωσης σημειώνεται μετά από 55 χρόνια, ωστόσο, λόγω της φυσικής μείωσης του πληθυσμού, ο αριθμός τέτοιων ασθενών δεν είναι τόσο μεγάλος. Δεν υπάρχουν ακριβή στοιχεία για τη θνησιμότητα από αυτή τη νόσο στη χώρα μας.

Η πρόοδος των τελευταίων δεκαετιών στη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας στα παιδιά βασίζεται, αφενός, στην ανακάλυψη στη δεκαετία του 1950-1980 ενός αριθμού αποτελεσματικών αντικαρκινικών φαρμάκων με αντιλευχαιμική δράση και, αφετέρου, στην την ανάπτυξη θεραπευτικών πρωτοκόλλων προσαρμοσμένων στον κίνδυνο που ρυθμίζουν τη βέλτιστη δόση και τους τρόπους χρόνου συνδυασμένης χρήσης τους.

Η Ογκοαιματολογία έχει γίνει ο κλάδος της ιατρικής όπου μια τέτοια προσέγγιση όπως μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή έχει δείξει το αναμφισβήτητο πλεονέκτημά της. Στη δεκαετία του 1940, υπήρχε κάποια ανησυχία ότι στην περίπτωση ενός συγκεκριμένου ασθενούς, δεν θα μπορούσαν να εγκαταλείψουν το «δόγμα της προσωπικής εμπειρίας» και να αποδεχτούν την ανάγκη τυχαιοποίησης διαφόρων θεραπευτικών επιλογών. Ωστόσο, ήδη από τις πρώτες κιόλας εργασίες, αποδείχθηκε ότι η θεραπεία με πρωτόκολλο σε μια ελεγχόμενη μελέτη έχει αντικειμενικό όφελος για τον ασθενή σε σύγκριση με την εξατομικευμένη θεραπεία χωρίς πρωτόκολλο. Ως αποτέλεσμα μιας σειράς διαδοχικών ελεγχόμενων μελετών στη δεκαετία του 1990, η 5ετής επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS) των παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία στις ανεπτυγμένες χώρες έφτασε το 70-83%. Στη Ρωσία, κατά τη διάρκεια των πολυκεντρικών μελετών Μόσχα-Βερολίνο, αυτός ο δείκτης για τα παιδιά έφτασε το 73%.

Δυστυχώς, τα αποτελέσματα της θεραπείας για την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία σε ενήλικες είναι λιγότερο ενθαρρυντικά: λιγότερο από το 40% αναρρώνουν, ακόμη και παρά τη χρήση μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) σε πολλές περιπτώσεις. Η κακή πρόγνωση σε ενήλικες με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία σχετίζεται με υψηλή επίπτωση κυτταροστατικής αντίστασης, φτωχότερη ανεκτικότητα στη θεραπεία και σοβαρές επιπλοκές. Επίσης, δεν αποκλείεται τα ίδια τα πρωτόκολλα ενηλίκων να είναι απλώς λιγότερο αποτελεσματικά από τα παιδιατρικά πρωτόκολλα, καθώς έχουν μια σειρά από διαφορές που μπορεί να είναι θεμελιώδους σημασίας.

Ορισμός ομάδων κινδύνου στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Οι σύγχρονες ταξινομήσεις των ομάδων κινδύνου βασίζονται σε εύκολα προσδιορισμένες κλινικές και εργαστηριακές παραμέτρους που χαρακτηρίζουν τα χαρακτηριστικά τόσο του ίδιου του ασθενούς όσο και των ίδιων των καρκινικών κυττάρων.

Οι περισσότερες παιδιατρικές ομάδες κατηγοριοποιούν τους ασθενείς σε τυπικό, υψηλό (μέσο ή μεσαίο) και πολύ υψηλό κίνδυνο. Η Ομάδα Παιδικού Καρκίνου (CCG, ΗΠΑ) προτείνει να ξεχωρίσουμε ασθενείς με πολύ χαμηλό κίνδυνο υποτροπής. Στα πρωτόκολλα ενηλίκων, οι ασθενείς συνήθως χωρίζονται μόνο σε τυπικές και υψηλού κινδύνου ομάδες.

Κλινικοί προγνωστικοί παράγοντες στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες είναι η ηλικία, ο ανοσοφαινότυπος και ο αριθμός των λευκοκυττάρων κατά την έναρξη της νόσου. Το ανδρικό φύλο θεωρείται συχνά ως παράγοντας δυσμενούς πρόγνωσης. Σε μελέτες του CCG, προκειμένου να εξουδετερωθεί η αρνητική του σημασία, οι άνδρες ασθενείς έλαβαν θεραπεία συντήρησης για έως και 3 χρόνια συνολικής διάρκειας θεραπείας, έναντι 2 ετών στις γυναίκες. Η αρχική συμμετοχή του ΚΝΣ θεωρείται επίσης ως προγνωστικός παράγοντας κακής έκβασης και προτείνει θεραπεία για τουλάχιστον μια ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου.

Γενετική καρκινικών κυττάρων

Οι ποσοτικές και δομικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες που ανιχνεύονται σε λευχαιμικά κύτταρα έχουν μεγάλη προγνωστική αξία. Αλλαγές όπως η υπερδιπλοειδία (περισσότερα από 50 χρωμοσώματα) και η μετατόπιση TEL-AML1 t(12;21) συμβαίνουν στο 50% των περιπτώσεων Β-γραμμικής οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας σε παιδιά και στο 10% σε ενήλικες και αποτελούν δείκτες ευνοϊκής πρόγνωσης. Πίνακας 3). ). Οι περιπτώσεις τρισωμίας 4, 10 και 17 χρωμοσωμάτων έχουν επίσης σχετικά ευνοϊκή πρόγνωση. Η υποδιπλοειδία (λιγότερα από 45 χρωμοσώματα) εντοπίζεται σε λιγότερο από 2% των περιπτώσεων, τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες, και σχετίζεται με πολύ δυσμενή πρόγνωση, η οποία είναι ακόμη χειρότερη από τις περιπτώσεις με πολύ χαμηλή υποδιπλοειδία (33-39 χρωμοσώματα) ή κοντά στο απλοειδές ένα σύνολο χρωμοσωμάτων (23-29 χρωμοσώματα). Μια εξαιρετικά κακή πρόγνωση είναι χαρακτηριστική για καταστάσεις με τέτοιες εκτροπές όπως MLL-AF4 t(4;11) και BCR-ABL t(9;22) . Στην περίπτωση της Τ-οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, η παρουσία t(11;19) με το μεταγράφημα MLL-ENL και η υπερέκφραση του γονιδίου HOX11 θεωρείται ως δείκτης με ευνοϊκή προγνωστική αξία. Περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις Τ-οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας έχουν μεταλλάξεις στο γονίδιο NOTCH1, αλλά η προγνωστική αξία αυτού του ευρήματος δεν είναι ακόμη σαφής.

Φαρμακοκινητική και φαρμακογενετική

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μπορεί να επηρεαστεί από τα ατομικά χαρακτηριστικά του ίδιου του ασθενούς. Έχει διαπιστωθεί ότι το προφίλ ευαισθησίας των βλαστικών κυττάρων σε αντικαρκινικά φάρμακα in vitro διαφέρει σε παιδιά κάτω των 10 ετών και σε εφήβους ηλικίας άνω των 10 ετών. Μια ανάλυση περιπτώσεων Β-γραμμικής οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας έδειξε ότι οι έφηβοι είναι 7 φορές πιο πιθανό να είναι ανθεκτικοί στην πρεδνιζολόνη, 4 φορές πιο πιθανό να είναι ανθεκτικοί στη δεξαμεθαζόνη, 13 φορές πιο πιθανό να είναι ανθεκτικοί στην L-ασπαραγινάση και 2,6 φορές είναι πιο πιθανό να είναι ανθεκτικά στην 6-μερκαπτοπουρίνη.

Στην ίδια δόση μεθοτρεξάτης ή 6-μερκαπτοπουρίνης, η κακή συσσώρευση ενεργών μεταβολιτών στα καρκινικά κύτταρα λόγω της υψηλής κάθαρσης, της αδρανοποίησης ή άλλων μηχανισμών σχετίζεται με κακή πρόγνωση. Η ταυτόχρονη χρήση ορισμένων αντισπασμωδικών (π.χ. φαινοβαρβιτάλη και καρβαμαζεπίνη) αυξάνει σημαντικά τη συστηματική κάθαρση των αντικαρκινικών φαρμάκων μέσω της ενεργοποίησης του συμπλέγματος ενζύμου του κυτοχρώματος P-450 και μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς τη δραστηριότητα των κυτταροστατικών. Ο μεταβολισμός ορισμένων βασικών φαρμάκων ήδη σε μεγαλύτερους εφήβους διαφέρει από αυτόν των παιδιών, γεγονός που σχετίζεται με τον κίνδυνο υπερβολικής τοξικότητας. Συγκεκριμένα, στην αμερικανική μελέτη C-10403, η οποία περιελάμβανε 112 νέους ηλικίας 16 έως 39 ετών, υπήρξε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη χρήση πεγκυλιωμένης L-ασπαραγινάσης: αντιδράσεις υπερευαισθησίας (11%), πήξη ( 20%) και παγκρεατίτιδα (3%).

Ασθενείς με κληρονομική ομόζυγη ή ετερόζυγη ανεπάρκεια του ενζύμου μεθυλτρανσφεράση της θειοπουρίνης, που καταλύει τη S-μεθυλίωση (αδρανοποίηση) της 6-μερκαπτοπουρίνης, διατρέχουν υψηλό κίνδυνο αιματολογικής τοξικότητας. Ταυτόχρονα, τα αποτελέσματα της θεραπείας τους είναι καλύτερα σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς αυτή την ενζυμική διαταραχή λόγω της πιο εντατικής θεραπείας με αυτό το φάρμακο. Η ενίσχυση της περιοχής ενισχυτή του γονιδίου της θυμιδυλικής συνθετάσης, ενός από τους κύριους στόχους της μεθοτρεξάτης, σχετίζεται με αυξημένη έκφραση αυτού του ενζύμου και υψηλό κίνδυνο υποτροπής.

Θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας

Η εμφάνιση νέων θεραπευτικών σχημάτων συχνά εξαλείφει την προγνωστική αξία μεμονωμένων παραγόντων που ήταν σημαντικοί στο παρελθόν. Έτσι, ασθενείς με ώριμο ανοσοφαινότυπο Β-κυττάρων (λευχαιμία Burkitt) είχαν εξαιρετικά δυσμενή πρόγνωση στην περίπτωση θεραπείας σύμφωνα με τυπικά πρωτόκολλα για την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, ενώ η θεραπεία σύμφωνα με πρωτόκολλα για λεμφώματα μη Hodgkin από Β-κύτταρα (NHL) μπορεί να θεραπεύει έως και 70-80% των ασθενών. Σε πολλές μελέτες, η παραλλαγή των Τ-κυττάρων και το αρσενικό φύλο έχουν χάσει αρνητική προγνωστική αξία.

Εξίσου ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι σε αναδρομικές μελέτες έχει αποδειχθεί ότι το ESF των εφήβων ηλικίας 15-20 ετών που αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τα παιδιατρικά πρωτόκολλα είναι σημαντικά υψηλότερο από ό,τι σε ασθενείς της ίδιας ηλικίας που λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με τους ενήλικες. Είναι άγνωστο εάν αυτές οι διαφορές στα αποτελέσματα αντικατοπτρίζουν τις ιδιαιτερότητες των ίδιων των θεραπευτικών σχημάτων, την άνεση των πρωτοκόλλων για ασθενείς και γιατρούς, τη μεγαλύτερη εκπαίδευση παιδοαιματολόγων για σύνθετη θεραπεία ή άλλους παράγοντες.

Απόκριση στη θεραπεία

Μια πρώιμη ανταπόκριση στη θεραπεία αντανακλά τα γενετικά χαρακτηριστικά των βλαστικών κυττάρων, τα φαρμακογενετικά και φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά του σώματος του ασθενούς και έχει μεγαλύτερη προγνωστική αξία από οποιαδήποτε άλλα βιολογικά ή κλινικά σημεία που διερευνώνται χωριστά. Από αυτή την άποψη, η μέτρηση της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου (MRD) με χρήση κυτταρομετρίας ροής ή αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) με υψηλό επίπεδο ευαισθησίας και ειδικότητας που δεν μπορεί να επιτευχθεί με την παραδοσιακή παθολογική διαγνωστική είναι ιδιαίτερης σημασίας. Ειδικότερα, ασθενείς με επίπεδο MRR 1% ή περισσότερο στο τέλος της θεραπείας εισαγωγής, ή περισσότερο από 0,1% στη συνέχεια, διατρέχουν πολύ υψηλό κίνδυνο υποτροπής.

Η L-ασπαραγινάση είναι ένα ενζυμικό παρασκεύασμα που καταλύει μια βιοχημική αντίδραση, ως αποτέλεσμα της οποίας το αμινοξύ ασπαραγίνη μετατρέπεται σε ασπαρτικό και αμμωνία. Στα φυσιολογικά κύτταρα, υπάρχει ένα άλλο ένζυμο, η συνθετάση της ασπαραγίνης, που καταλύει την αντίδραση προς την αντίθετη κατεύθυνση, αποκαθιστώντας το επίπεδο της L-ασπαραγίνης. Η ευαισθησία των λεμφοβλαστών στην L-ασπαραγινάση οφείλεται στη χαμηλή δραστηριότητα της συνθετάσης της ασπαραγίνης σε αυτά τα κύτταρα.

Αρχές θεραπείας

Η συνειδητοποίηση ότι η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία είναι μια ομάδα ετερογενών ασθενειών έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη διαφοροποιημένης θεραπείας ανάλογα με τον ανοσοφαινότυπο, τα κυτταρογενετικά ευρήματα και την ομάδα κινδύνου. Επί του παρόντος, μόνο η λευχαιμία Burkitt είναι ο μόνος υποτύπος οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας που αντιμετωπίζεται με σύντομα εντατικά προγράμματα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της NHL των Β-κυττάρων. Για όλες τις άλλες επιλογές, οι συγκεκριμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις ποικίλλουν, αλλά υποχρεωτικά περιλαμβάνουν πρόκληση ύφεσης που ακολουθείται από ενοποιημένη (εντατική) θεραπεία και στη συνέχεια μακροχρόνια θεραπεία συντήρησης με στόχο την εξάλειψη της υπολειμματικής δεξαμενής λευχαιμικών κυττάρων.

Η πρόληψη της νευρολευχαιμίας είναι θεμελιώδους σημασίας. Ξεκινά από την πρώτη ημέρα της θεραπείας με ένταση και διάρκεια που καθορίζεται από τον βαθμό κινδύνου υποτροπής, την ποσότητα της συστηματικής θεραπείας και το εάν υποτίθεται ότι πρέπει να χρησιμοποιηθεί κρανιακή ακτινοβολία ή όχι.

Επαγωγή ύφεσης στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Στόχος της πρόκλησης ύφεσης είναι η εκρίζωση τουλάχιστον του 99% της αρχικής μάζας των λευχαιμικών κυττάρων, η αποκατάσταση της φυσιολογικής αιμοποίησης και η γενική σωματική κατάσταση του ασθενούς. Αυτή η φάση θεραπείας περιλαμβάνει σχεδόν πάντα κορτικοστεροειδή (πρεδνιζολόνη ή δεξαμεθαζόνη), βινκριστίνη και τουλάχιστον ένα άλλο φάρμακο (συνήθως L-ασπαραγινάση και/ή ανθρακυκλίνη). Παιδιά με υψηλό ή πολύ υψηλό κίνδυνο υποτροπής και σχεδόν πάντα όλοι οι ενήλικες λαμβάνουν 4 ή περισσότερα φάρμακα. Η σύγχρονη θεραπεία σας επιτρέπει να έχετε πλήρεις υφέσεις στο 98% των παιδιών και στο 85% των ενηλίκων.

Η βιβλιογραφία περιγράφει προσπάθειες εντατικοποίησης της θεραπείας επαγωγής με την ελπίδα ότι μια ταχύτερη μείωση της μάζας του όγκου μπορεί να αποτρέψει το σχηματισμό αντοχής στο φάρμακο και να βελτιώσει το τελικό αποτέλεσμα. Όπως αποδεικνύεται, η εντατική επαγωγή είναι εντελώς περιττή για παιδιά που διατρέχουν τυπικό κίνδυνο για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, εάν λάβουν επαρκή μετα-επαγωγική θεραπεία. Επιπλέον, η πολύ επιθετική θεραπεία επαγωγής μπορεί πράγματι να οδηγήσει σε αυξημένο τοξικό θάνατο σε ασθενείς. Δεν είναι σαφές εάν η προσθήκη κυκλοφωσφαμίδης, κυταραβίνης υψηλής δόσης ή ανθρακυκλινών είναι κατάλληλη.

Θεωρείται ότι η αυξημένη διείσδυση μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και ο μεγαλύτερος χρόνος ημιζωής της δεξαμεθαζόνης στην περίπτωση της χρήσης της σε θεραπεία επαγωγής και μετά την επαγωγή παρέχει καλύτερο έλεγχο της νευρολευχαιμίας και της συστηματικής δράσης, σε σύγκριση με την πρεδνιζολόνη. Ένας αριθμός παιδιατρικών μελετών έχει δείξει αξιόπιστα βελτίωση στο EFS όταν χρησιμοποιείται δεξαμεθαζόνη αντί για πρεδνιζολόνη. Αυτή η θέση δεν είναι μονοσήμαντη. Κατά τη διάρκεια της πολυκεντρικής μελέτης ALL-MB-91/ALL-BFM-90 στη Ρωσία, έδειξε ότι σε εφήβους ηλικίας 10-18 ετών, η ευαισθησία των βλαστικών κυττάρων στη δεξαμεθαζόνη είναι χειρότερη από ό,τι στην πρεδνιζολόνη, σε αντίθεση με τα παιδιά. ηλικίας 1-9 ετών, που έχουν ευαισθησία παρόμοια με τα δύο στεροειδή.

Η ανακάλυψη του εκλεκτικού αναστολέα κινάσης τυροσίνης imatinib mesylate (glivec) προσφέρει κάποια υπόσχεση στη θεραπεία της θετικής BCR-ABL οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η χρήση του imatinib ως μονοθεραπεία ή ως μέρος συνδυαστικού σχήματος ήταν αρκετά επιτυχής, ωστόσο, είναι πολύ νωρίς για να εξαχθούν τελικά συμπεράσματα.

Εδραίωση της ύφεσης

Μετά την αποκατάσταση της φυσιολογικής αιμοποίησης, οι ασθενείς που έχουν επιτύχει ύφεση λαμβάνουν ενοποιητική θεραπεία. Τυπικά, 6-μερκαπτοπουρίνη συν υψηλή δόση μεθοτρεξάτης ή μακροχρόνια θεραπεία με L-ασπαραγινάση και θεραπεία επανεπαγωγής χρησιμοποιούνται στα παιδιά. Η χρήση του ενός σχήματος αποκλείει τη χρήση του άλλου και ο συνδυασμός τους χρησιμοποιείται για ασθενείς υψηλού κινδύνου.

Υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης βελτιώνουν τα αποτελέσματα σε ασθενείς με Τ-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Αυτά τα ευρήματα συνάδουν με τη χαμηλή συσσώρευση πολυγλουταμινικών μεθοτρεξάτης (ενεργών μεταβολιτών) στα βλαστικά κύτταρα σε περιπτώσεις Τ-οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας σε σύγκριση με τη Β-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, επομένως, απαιτούνται υψηλότερες συγκεντρώσεις του φαρμάκου για επαρκή θεραπευτική δράση στην Τ. -οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Τα βλαστικά κύτταρα με χιμαιρικά γονίδια TEL-AML1 ή E2A-PBX1 συσσωρεύουν πολυγλουταμικά χειρότερα από ό,τι στην περίπτωση άλλων γενετικών διαταραχών, επιβεβαιώνοντας ότι η κλιμάκωση της δόσης της μεθοτρεξάτης είναι κατάλληλη για αυτούς τους γονότυπους.

Επίπεδο ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου (MRD)< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.

Ένα μοναδικό φάρμακο για τη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας είναι η L-ασπαραγινάση (Εικ. 2). Η εντατική χρήση της L-ασπαραγινάσης στην ενοποίηση δίνει εξαιρετικά αποτελέσματα με σχετικά χαμηλή θεραπευτική θνησιμότητα. Η χρήση αυτού του ενζύμου σε επαγωγή παράλληλα με τα γλυκοκορτικοστεροειδή είναι λιγότερο επιθυμητή, καθώς σχετίζεται σε ορισμένους ασθενείς με θρομβωτικές επιπλοκές και υπεργλυκαιμία. Διάφορες μορφές L-ασπαραγινάσης είναι διαθέσιμες για θεραπευτικούς σκοπούς, η καθεμία με διαφορετικό φαρμακοκινητικό προφίλ και διαφορετικά δοσολογικά σχήματα. Όσον αφορά τον έλεγχο της λευχαιμίας, η ένταση της δόσης και η διάρκεια της θεραπείας με L-ασπαραγινάση είναι πιο σημαντικά από τον τύπο του φαρμάκου που χρησιμοποιείται. Η μελέτη Dana Farber 91-01 δεν βρήκε διαφορά στα αποτελέσματα της θεραπείας μεταξύ ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μία από τις δύο μορφές L-ασπαραγινάσης (E. coli ή Erwinia chrysanthemi). Ταυτόχρονα, η πρόγνωση επιδεινώθηκε όταν η διάρκεια της θεραπείας με L-ασπαραγινάση μειώθηκε σε λιγότερο από 26-30 εβδομάδες.

Η επανεπαγωγή είναι η επανάληψη της θεραπείας επαγωγής κατά τους πρώτους μήνες της ύφεσης, ένα απαραίτητο συστατικό ενός αριθμού πρωτοκόλλων για τη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας.

Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Η αλλογενής HSCT είναι μια απαραίτητη θεραπευτική επιλογή. Μόνο το 30-40% των ενηλίκων με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία έχουν μακροχρόνια επιβίωση χωρίς υποτροπή που επιτυγχάνεται με την τυπική PCT, έναντι 45-75% με αλλογενή HSCT. Η ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων περιπλέκεται από την επιλογή των ασθενών για μεταμόσχευση και τον μικρό αριθμό τους.

Η αλλογενής HSCT είναι αποτελεσματική σε παιδιά και ενήλικες με υψηλό κίνδυνο υποτροπής, όπως Ph-θετική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ή κακή πρώιμη ανταπόκριση στη θεραπεία. Η HSCT φαίνεται να βελτιώνει τα κλινικά αποτελέσματα σε ενήλικες με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία με μετατόπιση t(4;11), αλλά το εάν η μεταμόσχευση είναι ωφέλιμη σε βρέφη με αυτόν τον γονότυπο παραμένει ασαφές. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι σε ενήλικες, η μεταμόσχευση από μη συγγενή δότη ή βλαστοκύτταρα αίματος ομφάλιου λώρου δίνει παρόμοια αποτελέσματα με αυτά που λαμβάνονται από σχετική μεταμόσχευση.

Θεραπεία συντήρησης για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Οι ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία συνήθως χρειάζονται μακροχρόνια θεραπεία συντήρησης. Προσπαθεί να μειώσει τη διάρκειά του από 18 σε 12 μήνες. ή να περιορίσουν την έντασή του έχουν δείξει χειρότερα αποτελέσματα τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες. Αν και τουλάχιστον ; ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία μπορούν να θεραπευτούν σε 12 μήνες. δεν είναι επί του παρόντος δυνατό να εντοπιστούν μελλοντικά. Έτσι, όλοι οι ασθενείς αναγκάζονται να λάβουν θεραπεία συντήρησης τουλάχιστον 2 ετών.

Ο συνδυασμός μεθοτρεξάτης μία φορά την εβδομάδα και καθημερινής 6-μερκαπτοπουρίνης αποτελούν τη βάση των περισσότερων σχημάτων συντήρησης. Η δοσολογία της μεθοτρεξάτης και της 6-μερκαπτοπουρίνης περιορίζεται από την αιματολογική ανοχή των φαρμάκων. Τα περισσότερα πρωτόκολλα συνιστούν τη διατήρηση του αριθμού των λευκοκυττάρων του περιφερικού αίματος κάτω από 3,0 x 109/L καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η υπερβολική χρήση της 6-μερκαπτοπουρίνης είναι αντιπαραγωγική καθώς μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή ουδετεροπενία, διακοπές της θεραπείας και μειωμένη συνολική ένταση δόσης.

Η 6-μερκαπτοπουρίνη είναι πιο αποτελεσματική όταν χρησιμοποιείται το βράδυ παρά το πρωί και δεν πρέπει να χορηγείται με γάλα και γαλακτοκομικά προϊόντα που περιέχουν οξειδάση ξανθίνης καθώς αυτό το ένζυμο αποδομεί το φάρμακο. Η αναγνώριση της συγγενούς ανεπάρκειας της μεθυλτρανσφεράσης της θειοπουρίνης σε ασθενείς με υπερβολική αιματολογική τοξικότητα επιτρέπει την επιλεκτική μείωση της δόσης της 6-μερκαπτοπουρίνης χωρίς περιορισμό της δόσης της μεθοτρεξάτης. Τα αυξημένα επίπεδα ALT και AST στο αίμα, ένα τυπικό πρόβλημα κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, σχετίζεται με τη συσσώρευση μεθυλιωμένων μεταβολιτών της 6-μερκαπτοπουρίνης. Η επιπλοκή υποχωρεί γρήγορα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας και σχετίζεται με ευνοϊκή πρόγνωση. Απουσία σημείων σοβαρής ηπατικής τοξικότητας ή δραστηριότητας ιογενούς ηπατίτιδας, συνήθως δεν υπάρχει ανάγκη μείωσης της δόσης του φαρμάκου.

Πρόληψη και θεραπεία νευρολευχαιμίας

Παράγοντες που σχετίζονται με τον κίνδυνο νευροϋποτροπής περιλαμβάνουν γενετικές αλλοιώσεις, ανοσοφαινότυπο Τ-κυττάρων και παρουσία λευχαιμικών κυττάρων στο ΕΝΥ (ακόμη και από ιατρογενή κατάποση κυττάρων κατά τη διάρκεια τραυματικής οσφυϊκής παρακέντησης). Δεδομένου ότι η κρανιακή ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσει οξείες και μακροχρόνιες επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένων δευτερογενών όγκων, μακροχρόνιων νευρογνωστικών προβλημάτων και ενδοκρινοπαθειών, συχνά αντικαθίσταται από ενδορραχιαία και συστηματική χημειοθεραπεία. Στα περισσότερα πρωτόκολλα, η ακτινοβολία εξακολουθεί να συνιστάται για ασθενείς υψηλού κινδύνου, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις προσβολής του ΚΝΣ ή Τ-οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, ειδικά σε συνδυασμό με αρχική υπερλευκοκυττάρωση μεγαλύτερη από 100.000/mcL. Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι το SOD μπορεί να μειωθεί σε 12 Gy για ασθενείς με Τ-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία και 18 Gy για ασθενείς με νευρολευχαιμία, υπονοώντας ότι χρησιμοποιείται αποτελεσματική συστηματική θεραπεία. Ωστόσο, είτε χρησιμοποιείται ακτινοβολία είτε όχι, απαιτείται η βέλτιστη ενδορραχιαία θεραπεία. Οι τραυματικές οσφυονωτικές παρακεντήσεις θα πρέπει να αποφεύγονται, ειδικά κατά την πρώτη παρακέντηση, όταν οι περισσότεροι ασθενείς έχουν κυκλοφορούντα βλαστικά κύτταρα στο περιφερικό αίμα. Οι ασθενείς με προσβολή των όρχεων συνήθως δεν λαμβάνουν ακτινοβολία των γονάδων.

Η παιδιατρική στρατηγική για τη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, που δοκιμάστηκε από εμάς σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες, ήταν αρκετά επιτυχημένη, όπως αποδεικνύεται από την υψηλή συχνότητα εμφάνισης CR (87%), τη συνολική 6ετή (73%) και την επιβίωση χωρίς επεισόδια (64%), καθώς και ένα σχετικά ευνοϊκό προφίλ τοξικών επιπλοκών.

Το 1988, ο Αμερικανός (CCG) πρότεινε τη χρήση μιας τροποποιημένης έκδοσης του γερμανικού πρωτοκόλλου ALL-BFM-76/79 στη θεραπεία των εφήβων με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ηλικίας 16 έως 21 ετών, την οποία ονόμασαν «ενισχυμένο BFM». Σε σύγκριση με το αρχικό πρωτόκολλο, ο αριθμός των ενέσεων βινκριστίνης, L-ασπαραγινάσης και συνολικών δόσεων κορτικοστεροειδών αυξήθηκε τον 1ο χρόνο θεραπείας και η τεχνολογία συστηματικής χορήγησης διαδοχικών αυξανόμενων δόσεων μεθοτρεξάτης (μέχρι την εμφάνιση σημείων τοξικότητας ) χρησιμοποιήθηκε χωρίς τη χρήση αντιδότου λευκοβαρίνης. Μια αναδρομική συγκριτική ανάλυση της αποτελεσματικότητας αυτού του πρωτοκόλλου (CCG-1800) με τα αποτελέσματα των μελετών για ενήλικες στις ΗΠΑ που διεξήχθησαν ταυτόχρονα CALGB 8811 και 9511 έδειξε ένα αναμφισβήτητο πλεονέκτημα του παιδιατρικού σχήματος: 6-ετής EFS 64% έναντι 38% (σ.< 0,05) .

Σχεδόν ταυτόχρονα, παρόμοιες εργασίες εκδόθηκαν από ευρωπαϊκές ομάδες. Στη Γαλλία, αποδείχθηκε το όφελος από τη θεραπεία εφήβων με το παιδιατρικό πρωτόκολλο FRALLE-93 σε σύγκριση με το LALA-94 για ενήλικες: EFS 5 ετών 67% έναντι 41% (σ.< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .

Με βάση την επιτυχημένη εμπειρία με τα παιδιατρικά πρωτόκολλα στη θεραπεία εφήβων και νεαρών ενηλίκων, έχει ξεκινήσει μια σειρά σχετικών προοπτικών μελετών τα τελευταία χρόνια. Ειδικότερα, στο Κέντρο Καρκίνου Dana-Farber, το πρωτόκολλο DFCI-ALL 00-01 άρχισε να περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς με Ph-αρνητική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ηλικίας από 1 έως 50 ετών, στο γαλλικό GRAALL 2003 - από 15 έως 60 ετών.

Σε αυτή την εργασία, για πρώτη φορά στη Ρωσία, μελετήθηκε η κλινική αποτελεσματικότητα των παιδιατρικών πρωτοκόλλων για τη θεραπεία ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ηλικίας άνω των 18 ετών και προέκυψε μια επιστημονική αιτιολόγηση για την ορθολογικότητα της χρήσης αυτών των θεραπευτικών τεχνολογιών σε σχέση στο ιατρείο αιματολογικής υπηρεσίας ενηλίκων. Τα αποτελέσματά μας συνάδουν με τη συσσωρευμένη διεθνή εμπειρία και επιβεβαιώνουν ότι οι έφηβοι και οι νεαροί ενήλικες με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία αντιμετωπίζονται πιο αποτελεσματικά με παιδιατρικά πρωτόκολλα από ό,τι με ενήλικες. Δεν υπάρχει οριστική εξήγηση για αυτό το γεγονός. Υποτίθεται ότι το πλεονέκτημα που προκύπτει σχετίζεται με μεγαλύτερη ένταση και εύρος αντιλευχαιμικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται. Τα πρωτόκολλα ενηλίκων επικεντρώνονται στη βέλτιστη ανοχή στη θεραπεία για ασθενείς όλων των ηλικιών, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, για τους οποίους η εντατική χημειοθεραπεία είναι δυνητικά απαράδεκτη. Οι νεαροί ασθενείς μπορεί απλώς να «μη πάρουν αρκετό» από την απαιτούμενη ποσότητα θεραπείας.

Έτσι, τα δεδομένα μας επιβεβαιώνουν ότι τα παιδιατρικά πρωτόκολλα Μόσχας-Βερολίνου είναι μια αποτελεσματική και ανεκτή επιλογή για νεαρούς ασθενείς, ηλικίας τουλάχιστον μικρότερης των 40 ετών. Η συνεχής έρευνα στον τομέα της ηλικίας είναι απαραίτητη για τη συσσώρευση δεδομένων σχετικά με τη βιολογία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας σε εφήβους και νέους ενήλικες, την αναζήτηση μεθόδων «στοχευμένης» λιγότερο τοξικής θεραπείας.

Το άρθρο ετοιμάστηκε και επιμελήθηκε: χειρουργός

Επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται δύο κύριες στρατηγικές θεραπείας μετά την ύφεση - η χημειοθεραπεία και ο συνδυασμός χημειοθεραπείας με μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων, με το πλεονέκτημα της αλλογενούς μεταμόσχευσης.

Η μεγάλη μελέτη CALGB έδειξε το όφελος 4 σειρών HiDAC (3 g/m 2 κάθε 12 ώρες τις ημέρες 1, 3, 5) σε σύγκριση με το ενδιάμεσο (400 mg/m 2 τις ημέρες 1-5 ως παρατεταμένη έγχυση) και το τυπικό (100 mg/m 2 m 2 IV τις ημέρες 1-5) σε ασθενείς με ανωμαλίες του γονιδίου CBF και, σε μικρότερο βαθμό, σε ασθενείς με φυσιολογικό καρυότυπο. Η 5ετής επιβίωση χωρίς υποτροπές στην ομάδα ασθενών με ανωμαλίες CBF (inv(16· t(8;21) κατά τη σταθεροποίηση υψηλής δόσης ήταν 78% σε σύγκριση με 16% με την τυπική θεραπεία. Με φυσιολογικό καρυότυπο, οι διαφορές είναι 40% και 20%, αντίστοιχα Η ίδια ομάδα έδειξε το όφελος των 3 κύκλων HiDAC σε σύγκριση με έναν κύκλο σε ασθενείς με ανωμαλίες CBF (Corebinding factor). 3 έως 8 κύκλοι, η προσθήκη άλλων χημειοθεραπευτικών παραγόντων και η διενέργεια αυτόλογης ή αλλογενούς μεταμόσχευσης HSC δεν υπερτερούν της μονοθεραπείας υψηλής δόσης κυτοζάρ

Ωστόσο, η ομάδα CBF είναι ετερογενής και παρουσία άλλων γενετικών ανωμαλιών, όπως μεταλλάξεις c-kit ή EVI1, υπάρχει κίνδυνος υποτροπής.

Σε ασθενείς χωρίς ανωμαλίες CBF με αντίστοιχο δότη, η αλλογενής μεταμόσχευση HSC είναι η βέλτιστη θεραπεία μετά την ύφεση, η οποία συνήθως πραγματοποιείται μετά τον πρώτο κύκλο ενοποίησης. Ελλείψει δότη, οι ασθενείς υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία με στόχο την εδραίωση της ύφεσης. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το ποιο σχήμα και πόσα μαθήματα είναι τα βέλτιστα για ενοποίηση σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 45 ετών.

Η μελέτη AML 8B έδειξε ότι σε ασθενείς ηλικίας 46-60 ετών, η σταθεροποίηση υψηλής δόσης δεν οδήγησε σε αύξηση της 4χρονης επιβίωσης, η οποία ήταν 32% στην εντατική ομάδα και 34% στην τυπική ομάδα (p = 0,29) . Η εντατική ομάδα είχε χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής από την τυπική ομάδα (75% έναντι 55%), αλλά υψηλότερη θνησιμότητα σχετιζόμενη με τη θεραπεία (22% έναντι 3%). Γι' αυτό η μείωση του ποσοστού υποτροπής δεν οδήγησε σε αύξηση της συνολικής επιβίωσης στην ομάδα της εντατικής ενοποίησης.

Σε νεαρούς ασθενείς, ειδικά σε αυτούς με φυσιολογικό καρυότυπο και χωρίς δυσμενείς μοριακούς γενετικούς δείκτες, η σταθεροποίηση υψηλής δόσης, ειδικά με τη χρήση υψηλών δόσεων cytosar, χρησιμοποιείται από τις περισσότερες συνεργατικές ομάδες, αλλά τα αποτελέσματά της παραμένουν μη ικανοποιητικά και υπάρχει υψηλός κίνδυνος υποτροπής λείψανα.

Τα αποτελέσματα των πρωτοκόλλων που δεν χρησιμοποιούν υψηλές δόσεις κυταραβίνης είναι αρκετά συγκρίσιμα με τις μελέτες όπου χρησιμοποιούνται. Σε μια ιαπωνική μελέτη, μετά από τέσσερις κύκλους τυπικής ενοποίησης χωρίς θεραπεία συντήρησης, η πενταετής συνολική επιβίωση ήταν 52,4%. Σε μια γερμανική μελέτη που χρησιμοποιούσε σταθεροποίηση υψηλής δόσης, η πενταετής συνολική επιβίωση ήταν 44,3%. Τα αποτελέσματα των μελετών επηρεάζονται όχι τόσο από τις δόσεις και τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην ενοποίηση, τον αριθμό των μαθημάτων, αλλά από τη δραστηριότητα μεταμόσχευσης.

Η μελέτη της Φινλανδικής Ομάδας έδειξε ότι η 5ετής OS και η επιβίωση χωρίς νόσο μετά από δύο ή έξι κύκλους εντατικής ενοποίησης ήταν συγκρίσιμες.

Έτσι, σε ασθενείς από τις ομάδες υψηλού και ενδιάμεσου κινδύνου, ελλείψει δυνατότητας αλλογενούς μεταμόσχευσης HSC, η ενοποίηση γίνεται σε τουλάχιστον δύο κύκλους. Στις περισσότερες περιπτώσεις, με εξαίρεση τους νεαρούς ασθενείς με φυσιολογικό καρυότυπο και χωρίς πρόσθετους μοριακούς δείκτες κακής πρόγνωσης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν τυπικά δοσολογικά σχήματα.

Η αυτόλογη μεταμόσχευση κορτικοστεροειδών μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως στοιχείο ενοποίησης σε ασθενείς με ενδιάμεσο κυτταρογενετικό κίνδυνο απουσία συμβατού δότη ή ως «γέφυρα για αλλογενή μεταμόσχευση». Με χαμηλή χημειοευαισθησία όγκου (έλλειψη ύφεσης μετά την ολοκλήρωση της επαγωγής) και παρουσία δυσμενών κυτταρογενετικών ανωμαλιών, τα αποτελέσματα της αυτόλογης μεταμόσχευσης κορτικοστεροειδών δεν διαφέρουν από την τυπική χημειοθεραπεία.

Ενδιαφέροντα δεδομένα ελήφθησαν στη μελέτη AML96. Η επιβίωση σε ασθενείς από την ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου (ομάδες βαθμολογίας μετά την ύφεση) μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση ήταν 62% και ξεπέρασε σημαντικά όχι μόνο την ομάδα χημειοθεραπείας (41%), αλλά και την ομάδα ασθενών με αλλογενή μεταμόσχευση HSC (44%).

Σε ηλικιωμένους ασθενείς, σύμφωνα με την τυχαιοποιημένη δοκιμή της Ομάδας Β Καρκίνου και Λευχαιμίας, η αύξηση της δόσης του cytosar δεν βελτιώνει την ανταπόκριση και αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδιαίτερα νευροτοξικών. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το ζήτημα της θεραπείας μετά την ύφεση σε ηλικιωμένους ασθενείς. Το ζήτημα αποφασίζεται σε μεγάλο βαθμό σε ατομική βάση, ανάλογα με τη γενική κατάσταση και την κατάσταση συννοσηρότητας και η επιλογή μπορεί να ποικίλλει από αλλογενή μεταμόσχευση HSC με μειωμένη ένταση προετοιμασία έως παρηγορητική φροντίδα ή επαρκή φροντίδα χωρίς ειδική θεραπεία.

Είναι αδύνατο να ξεκινήσει η θεραπεία με χημειοθεραπευτικά φάρμακα μέχρι να διαπιστωθεί ο τύπος (λεμφοβλαστική, μυελοβλαστική) και η παραλλαγή της οξείας λευχαιμίας.

Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Υπάρχουν ομάδες τυπικών και υψηλού κινδύνου ΟΛΛ (με εξαίρεση την παραλλαγή της ΟΛΛ Β-κυττάρων, η οποία αντιμετωπίζεται σύμφωνα με διαφορετικό πρόγραμμα).

Η τυπική ομάδα κινδύνου περιλαμβάνει ασθενείς με κοινές ΟΛΛ προ-προ-Β-, προ-Β- και Τ-κυττάρων ηλικίας 15 έως 35 ετών και από 51 έως 65 ετών που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία για αυτή τη νόσο. με τον αριθμό των λευκοκυττάρων μικρότερο από 30 109/l. μετά τη λήψη της ύφεσης εντός 28 ημερών από τη θεραπεία.

Η ομάδα υψηλού κινδύνου περιλαμβάνει ασθενείς με πρώιμη προ-προ-Β-κυτταρική ΟΛΛ, διγραμμική (λεμφοβλαστική και Ph+) οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ηλικίας 15 έως 50 ετών. κοινή προ-προ-Β-, προ-Β- και Τ-λεμφοκύτταρα ΟΛΛ σε ηλικία 35 έως 50 ετών. μετά την ανίχνευση t(9;22), έκφραση μυελοειδών δεικτών σε λεμφοβλάστες. με τον αριθμό των λευκοκυττάρων πάνω από 30 109/l. σε περίπτωση απουσίας ύφεσης την 28η ημέρα της θεραπείας.

Τυπικός κίνδυνος

• επαγωγή ύφεσης.
• Η παγίωση (ενοποίηση) της ύφεσης πραγματοποιείται για 5 ημέρες την 13η, 17η και, μετά την επανεπαγωγή, την 31η, 35η εβδομάδα θεραπείας.
• Η επανεπαγωγή της ύφεσης πραγματοποιείται από την 21η έως την 26η εβδομάδα θεραπείας και στη συνέχεια 3 μήνες μετά την τελευταία πορεία ενοποίησης με μεσοδιάστημα 3 μηνών για 2 χρόνια. Τα φάρμακα και οι δόσεις τους είναι παρόμοιες με εκείνες που χρησιμοποιούνται για την πρόκληση ύφεσης.
• Η θεραπεία συντήρησης πραγματοποιείται με μεθοτρεξάτη και μερκαπτοπουρίνη από το στόμα 3-4 εβδομάδες μετά τον τελευταίο κύκλο ενοποίησης για 2 χρόνια.

υψηλού κινδύνου

Η θεραπεία της ομάδας υψηλού κινδύνου διαφέρει στο ότι μετά την τυπική πρόκληση ύφεσης, πραγματοποιείται σκληρή ενοποίηση με δύο κύκλους 7 ημερών RACOP με μεσοδιάστημα 4-5 εβδομάδων. Μετά την ολοκλήρωση της ενοποίησης και της αξιολόγησης των αποτελεσμάτων, ανάλογα με τη λήψη (Α) ή την απουσία (Β) ύφεσης, πραγματοποιείται θεραπεία μετά την εμπέδωση, η οποία περιλαμβάνει:

(ΑΛΛΑ). Τυπικό πρωτόκολλο θεραπείας κινδύνου που ξεκινά με επανεπαγωγή 6 εβδομάδων ακολουθούμενο από δύο κύκλους όψιμης ενοποίησης με βεπεζίδη και κυταραβίνη, συνεχή θεραπεία συντήρησης με μερκαπτοπουρίνη και μεθοτρεξάτη, που διακόπτεται από κύκλους επανεπαγωγής 6 εβδομάδων που χορηγούνται σε διαστήματα 3 μηνών για 2 χρόνια.

(ΣΤΟ). Εκ περιτροπής μαθήματα RACOP, COAP και COMP. Δεν πραγματοποιείται θεραπεία συντήρησης.

Η πολυχημειοθεραπεία Β-κυττάρων, προ-Β-κυττάρων, ALL Τ-κυττάρων και λεμφοσαρκώματος διαφέρει στο ότι οι υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης (1500 mg/m2), κυκλοφωσφαμίδης (1000 και 1500 mg/m2), L-ασπαραγινάσης (10.000 ME). Στην ΟΛΛ των Τ-κυττάρων και στο λεμφοσάρκωμα, το μεσοθωράκιο ακτινοβολείται σε συνολική δόση 20 Gy.

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Το πρόγραμμα «7+3» είναι το «χρυσό πρότυπο» για την πολυχημειοθεραπεία των οξέων μυελοβλαστικών λευχαιμιών.

• επαγωγή ύφεσης. Διεξαγωγή δύο μαθημάτων.
• Ενοποίηση ύφεσης - δύο μαθήματα "7 + 3".
• Μαθήματα υποστηρικτικής θεραπείας "7 + 3" με μεσοδιάστημα 6 εβδομάδων κατά τη διάρκεια του έτους με αντικατάσταση της ρουμομυκίνης με θειογουανίνη σε δόση 60 mg/m2 2 φορές την ημέρα από το στόμα.

Με υπερλευκοκυττάρωση άνω των 100 109 / l, πριν από την έναρξη των μαθημάτων επαγωγής, ενδείκνυται θεραπεία με υδροξυουρία σε δόση 100-150 mg / kg έως ότου ο αριθμός των λευκοκυττάρων πέσει κάτω από τα 50 109 / l. Εάν αναπτυχθεί σύγχυση, δύσπνοια στο φόντο της υπερλευκοκυττάρωσης, ανιχνεύεται αύξηση του αγγειακού σχεδίου των πνευμόνων (σημάδι "λευκοκυτταρικής στάσης") στην ακτινογραφία, απαιτούνται 2-4 συνεδρίες λευκοφόρησης.

Πλήρης ύφεση δηλώνεται εάν υπάρχουν λιγότερο από 5% των βλαστικών κυττάρων στο σημείο του μυελού των οστών, ο αριθμός των ουδετερόφιλων στο περιφερικό αίμα είναι τουλάχιστον 1,5-109/l και τα αιμοπετάλια είναι τουλάχιστον 100-109/l. Η πρώτη παρακέντηση ελέγχου πραγματοποιείται την 14η-21η ημέρα μετά την πρώτη επαγωγική πορεία.

Η πρόληψη της νευρολευχαιμίας πραγματοποιείται μόνο σε οξείες λεμφοβλαστικές, μυελομονοβλαστικές και μονοβλαστικές λευχαιμίες, καθώς και σε όλες τις μορφές οξείας μυελογενούς λευχαιμίας με υπερλευκοκυττάρωση. Περιλαμβάνει διαλείπουσα ενδορραχιαία χορήγηση τριών φαρμάκων (βλ. ΟΛΑ παραπάνω πρωτόκολλο θεραπείας) και κρανιακή ακτινοβολία σε συνολική δόση 2,4 Gy.

Οξεία προμυελοβλαστική λευχαιμία. Ένα από τα σημαντικότερα επιτεύγματα της αιματολογίας την τελευταία δεκαετία ήταν η ανακάλυψη της διαφοροποιητικής επίδρασης των παραγώγων ρετινοϊκού οξέος στα βλαστικά κύτταρα της οξείας προμυελοβλαστικής λευχαιμίας. Η εμφάνιση του εμπορικά διαθέσιμου φαρμάκου all-trans-retinoic acid (ATRA) άλλαξε ριζικά τη μοίρα των ασθενών με αυτή τη μορφή μυελογενούς λευχαιμίας: από τη λιγότερο ευνοϊκή προγνωστικά, έγινε η πιο ιάσιμη. Το ATRA στην οξεία προμυελοβλαστική λευχαιμία χρησιμοποιείται μόνο για την κυτταρογενετική ανίχνευση μετατοπίσεων t(15;17) και, σε μικρότερο βαθμό, t(l 1;17). Ελλείψει αυτών ή άλλων παραλλαγών μετατοπίσεων, το all-trans-retinoic acid δεν είναι αποτελεσματικό.