Τι είναι το COX 1 2. Νέας γενιάς μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ): μια επισκόπηση

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ, ΜΣΑΦ) έχουν βρει εφαρμογή σε πολλούς τομείς της ιατρικής. Αποτελούν τη βάση για τη θεραπεία των ρευματολογικών παθήσεων. Σε αυτό το άρθρο, θα ρίξουμε μια πιο προσεκτική ματιά στα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα των σύγχρονων εκπροσώπων αυτής της ομάδας φαρμάκων. Ιδιαίτερη προσοχή θα δοθεί στους λεγόμενους εκλεκτικούς αναστολείς COX-2.

Εκλεκτικοί αναστολείς COX 2

Η δράση των ΜΣΑΦ παλιάς γενιάς βασίζεται στον αποκλεισμό των COX 1 και COX 2 (ένα ένζυμο που εμπλέκεται στη φλεγμονή). Η επίδραση στο προστατευτικό ένζυμο COX-1 προκαλεί πολλές παρενέργειες. Γι' αυτόν τον λόγο οι χημικοί έχουν θέσει την πρόκληση να αναπτύξουν νέα φάρμακα.

Στη σύγχρονη ιατρική προτιμώνται οι εκλεκτικοί αναστολείς COX-2, οι οποίοι είναι πιο αποτελεσματικοί και έχουν λιγότερες παρενέργειες.

Σύγχρονα ΜΣΑΦ

Δεν υπάρχουν απολύτως ασφαλή ΜΣΑΦ. Ανάλογα με τη δοσολογία και τη διάρκεια χρήσης, μπορεί να είναι νεφροτοξικά και ηπατοτοξικά. Το Coxibs μπορεί να επηρεάσει αρνητικά το καρδιαγγειακό σύστημα, επομένως τα ακόλουθα φάρμακα χρησιμοποιούνται μόνο σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού.

Movalis (Movasin, Melox, Melbek,)

Η κύρια ουσία είναι η μελοξικάμη. Αρκεί να χρησιμοποιήσετε 1 ταμπλέτα, ανεξάρτητα από την ώρα της ημέρας. Το πλεονέκτημα του φαρμάκου είναι η δυνατότητα σχετικά μακροχρόνιας χρήσης χωρίς τον κίνδυνο ανάπτυξης αρνητικών αλλαγών. Διατίθεται σε μορφή δισκίων, αλοιφών, ενέσεων, υπόθετων.

Celecoxib (γνωστός και ως Celebrex)

μορφή κάψουλας. Η κύρια δράση είναι αναλγητική και αντιφλεγμονώδης. Ουσιαστικά καμία ερεθιστική επίδραση στον γαστρικό βλεννογόνο.

Valdecoxib

Μια ομάδα κοξιβών, όπως η σελεκοξίμπη. Αναλγητική, αντιφλεγμονώδης, αντιπυρετική δράση. Ενδείξεις: οστεοαρθρίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα, πρωτοπαθής δυσμηνόρροια.

Το COG 2 είναι ένα φάρμακο που είναι καλά ανεκτό από τον οργανισμό. Είναι απαραίτητο στη θεραπεία της αρθροπάθειας, καθώς αναστέλλει την καταστροφή των ινών κολλαγόνου και του χόνδρινου ιστού. Πρόσφατα, υπάρχουν ενδείξεις αρνητικής επίδρασης στο ήπαρ με μακροχρόνια από του στόματος χρήση.

Nise (νιμεσουλίδη)

Μέτρια εκλεκτική σε σχέση με την COX 2. Κατηγορία σουλφοναμιδίων. Όταν λαμβάνεται από το στόμα, απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα. Με παρατεταμένη χρήση δεν συσσωρεύεται. Η μορφή γέλης έχει τοπικό αναλγητικό, αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα. Μειώνει τον πόνο στις αρθρώσεις, εξουδετερώνει την πρωινή δυσκαμψία και το πρήξιμο. Η διάρκεια της θεραπείας είναι 10 ημέρες.

Etoricoxib (Arcoxia)

Ισχυρό αναλγητικό, υψηλού βαθμού αντιφλεγμονώδους δράσης. Μικρές δόσεις δεν ερεθίζουν τον γαστρεντερικό βλεννογόνο. Μια παρενέργεια είναι η αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Αυτός είναι ο λόγος που η θεραπεία ξεκινά με μικρές δόσεις και υπό ιατρική παρακολούθηση.

Xefocam

Ανήκει στην ομάδα των οξυκάμερων, αλλά μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ. Υψηλή αναλγητική ικανότητα, δεν έχει επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα και δεν προκαλεί εθισμό. Το μειονέκτημα είναι το υψηλό κόστος.

Για παραπομπή: Nasonov E.L. Η χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων και αναστολέων κυκλοοξυγενάσης-2 στις αρχές του XXI αιώνα // RMJ. 2003. Νο 7. S. 375

Ινστιτούτο Ρευματολογίας RAMS, Μόσχα

ΠΈχουν περάσει περισσότερα από 30 χρόνια από τότε που μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον Jone Vane ανακάλυψε τον θεμελιώδη μηχανισμό δράσης των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων («όπως της ασπιρίνης») (ΜΣΑΦ). Συνδέεται με μια αναστρέψιμη αναστολή της δραστηριότητας του ενζύμου κυκλοοξυγενάση (COX), το οποίο ρυθμίζει τη σύνθεση των προσταγλανδινών (PG) - σημαντικών μεσολαβητών της φλεγμονής, του πόνου και του πυρετού. Αυτό κατέστησε δυνατή την έναρξη μιας σκόπιμης σύνθεσης νέων ΜΣΑΦ. Επί του παρόντος, αυτά τα φάρμακα είναι δικαίως από τα πιο δημοφιλή φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη. Μετά από 20 χρόνια, έγινε ένα νέο σημαντικό βήμα προς τη βελτίωση της αντιφλεγμονώδους θεραπείας: η ανακάλυψη δύο ισομορφών COX - COX-1 και COX-2. Η σύνθεση αυτών των ισοενζύμων ρυθμίζεται από διάφορα γονίδια, διαφέρουν ως προς τη μοριακή δομή και έχουν διαφορετικές (αν και εν μέρει επικαλυπτόμενες) λειτουργικές δραστηριότητες, αντανακλώντας τους διαφορετικούς ρόλους τους στην υλοποίηση των «φυσιολογικών» και «παθολογικών» επιδράσεων της PG. Η ανακάλυψη των ισομορφών COX δεν είχε μόνο μεγάλη θεωρητική, αλλά και μεγάλη πρακτική σημασία. Πρώτον, έδωσε τη δυνατότητα να εξηγηθούν οι λόγοι για την αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα (κυρίως γαστρεντερολογική) των "τυποποιημένων" ΜΣΑΦ, η οποία σχετίζεται κυρίως με την καταστολή της δραστηριότητας και των δύο ισομορφών COX. Δεύτερον, παρείχε ένα πειραματικό σκεπτικό για την ανάπτυξη «νέων» ΜΣΑΦ, των λεγόμενων αναστολέων (επιλεκτικών ή ειδικών) της COX-2, που έχουν χαμηλότερη γαστρεντερολογική τοξικότητα από τα «τυποποιημένα» ΜΣΑΦ. Κατά τη διάρκεια αυτών των μελετών, αποκρυπτογραφήθηκε εν μέρει ο μηχανισμός δράσης του «απλού» αναλγητικού παρακεταμόλης, το σημείο εφαρμογής του οποίου ήταν μια άλλη ισομορφή COX (COX-3), που εντοπίζεται κυρίως στα κύτταρα του εγκεφαλικού φλοιού. Αυτό κατέστησε δυνατή την ταξινόμηση των μη ναρκωτικών αναλγητικών όχι με βάση τις χημικές τους ιδιότητες, αλλά από φαρμακολογικούς (εξαρτώμενους από το COX) μηχανισμούς δράσης (Πίνακας 1). Πρέπει να σημειωθεί ότι ορισμένα ΜΣΑΦ με υψηλότερη εκλεκτικότητα για την COX-2 (μελοξικάμη) αναπτύχθηκαν στα μέσα της δεκαετίας του '80, πριν από την ανακάλυψη των ισομορφών COX. Η σύνθεση νεότερων φαρμάκων (τα λεγόμενα coxibs) βασίζεται σε δεδομένα για τη δομική και λειτουργική ετερογένεια της COX.

Τα αποτελέσματα πολυάριθμων ελεγχόμενων δοκιμών μεγάλης κλίμακας (που πληρούν τα κριτήρια της κατηγορίας Α «ιατρική που βασίζεται σε αποδείξεις»), καθώς και η εκτεταμένη εμπειρία στη χρήση αναστολέων COX-2 στην κλινική πράξη, υποδεικνύουν ότι το κύριο καθήκον που τέθηκε στο Η ανάπτυξη των αναστολέων COX-2 είναι η μείωση της γαστρεντερολογικής τοξικότητας, επιλύθηκε με μεγάλη επιτυχία:

• Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι αναστολείς COX-2 δεν είναι κατώτεροι σε αποτελεσματικότητα από τα «τυποποιημένα» ΜΣΑΦ τόσο στον οξύ (πρωτοπαθή δυσμηνόρροια, «χειρουργικό» πόνο κ.λπ.) όσο και στον χρόνιο (οστεοαρθρίτιδα, ρευματοειδή αρθρίτιδα) πόνους.
• Οι αναστολείς COX-2 είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν σοβαρές (που απαιτούν νοσηλεία) γαστρεντερικές παρενέργειες (αιμορραγία, διάτρηση, απόφραξη) από τα «τυποποιημένα» ΜΣΑΦ.

Σε προηγούμενες δημοσιεύσεις μας και υλικό άλλων συγγραφέων, εξετάζονται λεπτομερώς τα σύγχρονα πρότυπα θεραπείας με ΜΣΑΦ. Ωστόσο, η εμπειρία με την κλινική χρήση των ΜΣΑΦ, και ιδιαίτερα των αναστολέων COX-2, επεκτείνεται και βελτιώνεται ταχέως. Σκοπός της δημοσίευσης είναι να επιστήσει την προσοχή των γιατρών σε ορισμένες νέες τάσεις και συστάσεις σχετικά με την ορθολογική χρήση των ΜΣΑΦ στην ιατρική.

Γενικές αρχές της θεραπείας με ΜΣΑΦ πολύ γνωστό. Όταν επιλέγετε ένα ΜΣΑΦ, θα πρέπει να λάβετε υπόψη:

• την παρουσία (και τη φύση) παραγόντων κινδύνου για παρενέργειες·
• η παρουσία συνοδών ασθενειών ·
• συμβατότητα των ΜΣΑΦ με άλλα φάρμακα.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, απαιτείται προσεκτική κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών:

Βασική Μελέτη -

Πλήρης εξέταση αίματος, κρεατινίνη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αμινοτρανσφεράση αλανίνης.

Επί παρουσίας παραγόντων κινδύνου - εξέταση για παρουσία λοίμωξης από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, γαστροσκόπηση.

Κλινική εξέταση -

«Μαύρα» κόπρανα, δυσπεψία, ναυτία/έμετος, κοιλιακό άλγος, πρήξιμο, δυσκολία στην αναπνοή.

Εργαστηριακή εξέταση -

Πλήρης εξέταση αίματος μία φορά το χρόνο. Ηπατικές εξετάσεις, κρεατινίνη (όπως απαιτείται).

Σημείωση: στη θεραπεία της δικλοφενάκης, η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση και η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης θα πρέπει να προσδιορίζονται μετά από 8 εβδομάδες. μετά την έναρξη της θεραπείας. Με τη συνδυασμένη χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ), η κρεατινίνη ορού πρέπει να προσδιορίζεται κάθε 3 εβδομάδες.

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με τα λιγότερο «τοξικά» ΜΣΑΦ (δικλοφενάκη, ακεκλοφενάκη, κετοπροφαίνη και ιδιαίτερα ιβουπροφαίνη).<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

Τραυματισμός του γαστρεντερικού σωλήνα

Για ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για γαστρεντερολογικές παρενέργειες (κυρίως με «ελκώδες» ιστορικό), συνιστάται η άμεση συνταγογράφηση αναστολέων COX-2. Η επέκταση των ενδείξεων για τη χρήση τους περιορίζεται επί του παρόντος κυρίως από «φαρμακοοικονομικές» εκτιμήσεις που σχετίζονται με το υψηλότερο κόστος αυτών των φαρμάκων σε σύγκριση με τα «τυποποιημένα» ΜΣΑΦ. Σύμφωνα με τις τρέχουσες συστάσεις, αναστολείς Το COX-2 θα πρέπει να συνταγογραφείται παρουσία των ακόλουθων ενδείξεων :

Για ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για γαστρεντερολογικές παρενέργειες (κυρίως με «ελκώδες» ιστορικό), συνιστάται η άμεση συνταγογράφηση αναστολέων COX-2. Η επέκταση των ενδείξεων για τη χρήση τους περιορίζεται επί του παρόντος κυρίως από «φαρμακοοικονομικές» εκτιμήσεις που σχετίζονται με το υψηλότερο κόστος αυτών των φαρμάκων σε σύγκριση με τα «τυποποιημένα» ΜΣΑΦ. Σύμφωνα με τις τρέχουσες συστάσεις, οι αναστολείς:

• εάν είναι απαραίτητο, μακροχρόνια χρήση "τυποποιημένων" ΜΣΑΦ στις μέγιστες συνιστώμενες δόσεις.
• ηλικία ασθενών άνω των 65 ετών·
• η παρουσία ελκωτικών επιπλοκών στο ιστορικό.
• λήψη φαρμάκων που αυξάνουν τον κίνδυνο επιπλοκών (γλυκοκορτικοειδή, αντιπηκτικά).
• παρουσία σοβαρών συννοσηροτήτων.

Προφανώς, με την πάροδο του χρόνου, οι ενδείξεις για το διορισμό αναστολέων COX-2 θα επεκταθούν μόνο.

Με την ανάπτυξη ελκωτικών βλαβών της γαστρεντερικής οδού, ιδανικά, τα ΜΣΑΦ θα πρέπει να διακόπτονται, γεγονός που αυξάνει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας κατά του έλκους και μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής της ελκωτικής διαβρωτικής διαδικασίας. Σε ασθενείς με ήπιο πόνο, μπορείτε να δοκιμάσετε να αλλάξετε σε παρακεταμόλη. Ωστόσο, σε μια αποτελεσματική δόση (περίπου 4 g / ημέρα), η παρακεταμόλη είναι επίσης μη ασφαλής όσον αφορά την ανάπτυξη επιπλοκών από το γαστρεντερικό σωλήνα και άλλα όργανα. Σε ασθενείς με μέτριο/έντονο πόνο, στους οποίους η παρακεταμόλη δεν είναι γνωστό ότι είναι αποτελεσματική, η χρήση συνδυασμού δικλοφενάκης και μισοπροστόλης, και ιδιαίτερα αναστολέων COX-2, οι οποίοι, όπως έχει ήδη σημειωθεί, δεν είναι κατώτεροι σε αποτελεσματικότητα από τους «κανονικούς». Τα ΜΣΑΦ, είναι πιο δικαιολογημένη. Το ζήτημα της επιλογής της βέλτιστης τακτικής της θεραπείας κατά του έλκους μελετάται ευρέως. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει αμφιβολία ότι τα φάρμακα εκλογής είναι αναστολείς αντλίας πρωτονίων , που αντικατέστησε σχεδόν πλήρως τους αναστολείς υποδοχέων Η2-ισταμίνης (λόγω χαμηλής αποτελεσματικότητας) και τη μισοπροστόλη (λόγω κακής ανεκτικότητας) (Πίνακας 3). Επιπλέον, σύμφωνα με τις τρέχουσες συστάσεις σε ασθενείς που άρχισαν για πρώτη φορά να παίρνουν ΜΣΑΦ, εκρίζωση ελικοβακτηρίδιο του πυλωρούβοηθά στη μείωση του κινδύνου ελκώδους αιμορραγίας κατά την περαιτέρω θεραπεία. Το ζήτημα της τακτικής διαχείρισης ασθενών με πολύ υψηλό κίνδυνο υποτροπής της ελκώδους αιμορραγίας παραμένει άλυτο. Πιο πρόσφατα, σε αυτούς τους ασθενείς, η θεραπεία με celecoxib έχει αποδειχθεί ότι είναι εξίσου αποτελεσματική στην πρόληψη της υποτροπιάζουσας γαστρικής αιμορραγίας όπως είναι η θεραπεία με ομεπραζόλη κατά τη διάρκεια της δικλοφενάκης. Ωστόσο, αυτοί οι ασθενείς παρέμειναν σε αρκετά υψηλό κίνδυνο επαναιμορραγίας (4,9% και 6,4%, αντίστοιχα) εντός 6 μηνών από τη θεραπεία. Αυτό μας επιτρέπει να βγάλουμε δύο βασικά σημαντικά συμπεράσματα. Πρώτον, σχετικά με την υψηλότερη ασφάλεια των αναστολέων COX-2 σε σύγκριση με τα «τυποποιημένα» ΜΣΑΦ, ακόμη και σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο σοβαρών γαστρεντερικών παρενεργειών. Δεύτερον, σχετικά με την αδυναμία των αναστολέων COX-2 να εξαλείψουν πλήρως τον κίνδυνο σοβαρών επιπλοκών σε μια συγκεκριμένη κατηγορία ασθενών. Μπορεί να υποτεθεί ότι η βέλτιστη θεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς θα είναι η συνδυασμένη χρήση αναστολέων COX-2 και αναστολέων αντλίας πρωτονίων, αλλά δεν είναι γνωστό εάν αυτή η στρατηγική θα εξαλείψει εντελώς τον κίνδυνο σοβαρών γαστρεντερολογικών επιπλοκών.

Παθολογία του καρδιαγγειακού συστήματος και των νεφρών

Όλα τα ΜΣΑΦ («τυποποιημένοι» και αναστολείς COX-2) μπορεί δυνητικά να έχουν αρνητική επίδραση στη λειτουργία των νεφρών και στο κυκλοφορικό σύστημα. Γενικά, αυτές οι επιπλοκές εμφανίζονται σε περίπου 1-5% των ασθενών (δηλαδή με την ίδια συχνότητα με τις γαστρεντερικές παρενέργειες) και συχνά απαιτούν ενδονοσοκομειακή θεραπεία. Ο κίνδυνος τους είναι ιδιαίτερα υψηλός σε ηλικιωμένους και γεροντικούς ασθενείς (συχνά με «κρυφή» καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια) (Πίνακας 2) ή που πάσχουν από κατάλληλες συννοσηρότητες. Τα ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένων των χαμηλών δόσεων ακετυλοσαλικυλικού οξέος) μειώνουν την αποτελεσματικότητα των αναστολέων ΜΕΑ, διουρητικών, β-αναστολέων, αυξάνουν την αρτηριακή πίεση και επηρεάζουν δυσμενώς τη συνολική επιβίωση ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Οι αναστολείς COX-2 έχουν ανεπιθύμητη επίδραση στη νεφρική λειτουργία παρόμοια με αυτή των «τυποποιημένων» ΜΣΑΦ. Αλλά μερικά από αυτά (σελεκοξίμπη) εξακολουθούν να προκαλούν αποσταθεροποίηση της αρτηριακής πίεσης σε μικρότερο βαθμό σε ασθενείς με σταθερή αρτηριακή υπέρταση από τα "τυποποιημένα" ΜΣΑΦ (ιβουπροφαίνη, δικλοφενάκη, ναπροξένη) και έναν άλλο αναστολέα COX-2 - τη ροφεκοξίμπη. Δεν υπήρξε επίδραση της celecoxib στο επίπεδο της περιπατητικής αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ (λισινοπρίλη). Ωστόσο, το εάν τα αποτελέσματα αυτών των μελετών μπορούν να επεκταθούν σε ολόκληρο τον πληθυσμό ασθενών με αρτηριακή υπέρταση παραμένει ασαφές. Επομένως, η χρήση οποιωνδήποτε ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων COX-2) σε ασθενείς με συνυπάρχουσες καρδιαγγειακές παθήσεις και παθολογία των νεφρών θα πρέπει να γίνεται με εξαιρετική προσοχή.

Όλα τα ΜΣΑΦ («τυποποιημένοι» και αναστολείς COX-2) μπορεί δυνητικά να έχουν αρνητική επίδραση στη λειτουργία των νεφρών και στο κυκλοφορικό σύστημα. Γενικά, αυτές οι επιπλοκές εμφανίζονται σε περίπου 1-5% των ασθενών (δηλαδή με την ίδια συχνότητα με τις γαστρεντερικές παρενέργειες) και συχνά απαιτούν ενδονοσοκομειακή θεραπεία. Ο κίνδυνος τους είναι ιδιαίτερα υψηλός σε ηλικιωμένους και γεροντικούς ασθενείς (συχνά με «κρυφή» καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια) (Πίνακας 2) ή που πάσχουν από κατάλληλες συννοσηρότητες. Τα ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένων των χαμηλών δόσεων ακετυλοσαλικυλικού οξέος) μειώνουν την αποτελεσματικότητα των αναστολέων ΜΕΑ, διουρητικών, β-αναστολέων, αυξάνουν την αρτηριακή πίεση και επηρεάζουν δυσμενώς τη συνολική επιβίωση ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Οι αναστολείς COX-2 έχουν ανεπιθύμητη επίδραση στη νεφρική λειτουργία παρόμοια με αυτή των «τυποποιημένων» ΜΣΑΦ. Αλλά μερικά από αυτά (σελεκοξίμπη) εξακολουθούν να προκαλούν αποσταθεροποίηση της αρτηριακής πίεσης σε μικρότερο βαθμό σε ασθενείς με σταθερή αρτηριακή υπέρταση από τα "τυποποιημένα" ΜΣΑΦ (ιβουπροφαίνη, δικλοφενάκη, ναπροξένη) και έναν άλλο αναστολέα COX-2 - τη ροφεκοξίμπη. Δεν υπήρξε επίδραση της celecoxib στο επίπεδο της περιπατητικής αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ (λισινοπρίλη). Ωστόσο, το εάν τα αποτελέσματα αυτών των μελετών μπορούν να επεκταθούν σε ολόκληρο τον πληθυσμό ασθενών με αρτηριακή υπέρταση παραμένει ασαφές. Επομένως, η χρήση οποιωνδήποτε ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων COX-2) σε ασθενείς με συνυπάρχουσες καρδιαγγειακές παθήσεις και παθολογία των νεφρών θα πρέπει να γίνεται με εξαιρετική προσοχή.

Το πρόβλημα της καρδιαγγειακής ασφάλειας των ΜΣΑΦ είναι ιδιαίτερα σημαντικό στις ρευματικές παθήσεις, στις οποίες η συστηματική φλεγμονώδης διαδικασία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αγγειακών ατυχημάτων (έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό), ανεξάρτητα από τους «κλασικούς» παράγοντες κινδύνου για αθηροθρόμβωση. Η προσοχή σε αυτό το πρόβλημα έχει αυξηθεί σε σχέση με τα αποτελέσματα της μελέτης ΣΘΕΝΟΣ (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), μια ανάλυση της οποίας έδειξε υψηλότερη συχνότητα εμφράγματος του μυοκαρδίου σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με τον αναστολέα COX-2 ροφεκοξίμπη (0,5%) σε σύγκριση με το «τυποποιημένο» ΜΣΑΦ (ναπροξένη) (0,1% ) ( Π<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Μια άλλη πτυχή αυτού του προβλήματος, όχι λιγότερο σημαντική από πρακτική άποψη, σχετίζεται με συνδυασμένη χρήση ΜΣΑΦ και ακετυλοσαλικυλικού οξέος . Προφανώς, η ανάγκη για τέτοια θεραπεία μπορεί να είναι πολύ υψηλή, δεδομένης της ηλικιωμένης ηλικίας των ασθενών που είναι οι κύριοι «καταναλωτές» των ΜΣΑΦ και του υψηλού κινδύνου καρδιαγγειακών ατυχημάτων σε ασθενείς με φλεγμονώδεις ρευματικές παθήσεις. Δεδομένου ότι η λήψη χαμηλών δόσεων ακετυλοσαλικυλικού οξέος από μόνη της μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη σοβαρών επιπλοκών από το γαστρεντερικό σωλήνα, τίθεται ένα φυσικό ερώτημα, ποια είναι τα πραγματικά πλεονεκτήματα των αναστολέων COX-2 έναντι των "τυποποιημένων" ΜΣΑΦ σε ασθενείς που αναγκάζονται να λαμβάνουν χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικής οξύ. Μάλιστα, σύμφωνα με έρευνες ΤΑΞΗ σημαντική μείωση στη συχνότητα των σοβαρών γαστρεντερολογικών παρενεργειών κατά τη θεραπεία με celecoxib (σε σύγκριση με τα «μη εκλεκτικά» ΜΣΑΦ) βρέθηκε μόνο σε ασθενείς που δεν έλαβαν χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Ωστόσο, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων των δοκιμών για το celecoxib δείχνει μια σαφή τάση προς μείωση τόσο των συμπτωματικών παρενεργειών όσο και των σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών με αναστολείς COX-2 σε σύγκριση με τα «τυποποιημένα» ΜΣΑΦ. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος ήταν 51% μικρότερη με celecoxib από ό,τι με ΜΣΑΦ.

Κατά την επιλογή ΜΣΑΦ, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι ορισμένα από αυτά (για παράδειγμα, ιβουπροφαίνη και ινδομεθακίνη) έχουν την ικανότητα να ακυρώνουν την «αντιθρομβωτική» δράση χαμηλών δόσεων ακετυλοσαλικυλικού οξέος, ενώ άλλα (κετοπροφαίνη, δικλοφενάκη), καθώς και Οι «εκλεκτικοί» αναστολείς COX-2 δεν παρουσιάζουν αυτό το αποτέλεσμα. Πιο πρόσφατα, διαπιστώθηκε ότι κατά τη λήψη ιβουπροφαίνης, υπάρχει αύξηση του κινδύνου καρδιαγγειακών ατυχημάτων σε σύγκριση με τη λήψη άλλων ΜΣΑΦ. Έτσι, σε ασθενείς με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου ενώ λαμβάνουν ΜΣΑΦ (ανεξάρτητα από την εκλεκτικότητά τους COX) θα πρέπει να χορηγούνται χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Τα βέλτιστα φάρμακα σε ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι πιθανώς οι αναστολείς COX-2.

Παθολογία του πνεύμονα

Περίπου το 10-20% των ασθενών με βρογχικό άσθμα έχουν υπερευαισθησία στο ακετυλοσαλικυλικό οξύ και τα ΜΣΑΦ, που εκδηλώνεται με σοβαρή έξαρση του άσθματος. Αυτή η παθολογία προηγουμένως ονομαζόταν «ευαίσθητο στην ασπιρίνη βρογχικό άσθμα» και τώρα είναι «αναπνευστική νόσος που προκαλείται από ασπιρίνη» (αναπνευστική νόσος που επιδεινώνεται από την ασπιρίνη). Έχει διαπιστωθεί ότι οι αναστολείς COX-2 (νιμεσουλίδη, μελοξικάμη, σελεκοξίμπη, ροφεκοξίμπη) δεν έχουν διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και τα ΜΣΑΦ όσον αφορά την πρόκληση έξαρσης του άσθματος και είναι τα φάρμακα εκλογής σε αυτή την κατηγορία ασθενών.

Επισκευή κατάγματος

Σε πρόσφατες μελέτες, διαπιστώθηκε ότι τα «τυποποιημένα» ΜΣΑΦ και οι αναστολείς COX-2 έχουν εξίσου αρνητική επίδραση στη σταθεροποίηση των καταγμάτων σε πειραματόζωα. Αυτό επέστησε την προσοχή στο πρόβλημα της ορθολογικής αναλγησίας και των ασθενών με σκελετικά κατάγματα, συμπεριλαμβανομένων των οστεοπορωτικών. Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με την επίδραση των ΜΣΑΦ στην επούλωση των σκελετικών καταγμάτων είναι εξαιρετικά σπάνια. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα υποδεικνύουν αρνητική επίδραση των «τυποποιημένων» ΜΣΑΦ στην επούλωση των σπονδυλικών καταγμάτων και την απουσία τέτοιων στους αναστολείς COX-2. Μέχρι να υπάρξουν περισσότερα στοιχεία, θα πρέπει να συνιστάται ο περιορισμός της χρήσης των ΜΣΑΦ για αναλγησία στον βαθμό που είναι δυνατό σε ασθενείς με κατάγματα οστών.

Συμπερασματικά, πρέπει να τονιστεί ότι η θεραπεία των ΜΣΑΦ συνεχίζει να αποτελεί ένα δύσκολο κομμάτι της φαρμακοθεραπείας των ανθρώπινων παθήσεων. Η εμφάνιση των αναστολέων COX-2, αφενός, έκανε τη θεραπεία ασφαλέστερη, αφετέρου, επέστησε την προσοχή σε μια σειρά από νέες πτυχές της αντιφλεγμονώδους και αναλγητικής θεραπείας των ΜΣΑΦ (Πίνακας 4). Ελπίζουμε ότι τα παρουσιαζόμενα δεδομένα θα επιτρέψουν στους γιατρούς να παρέχουν πιο εξειδικευμένη βοήθεια σε ασθενείς με πόνο ποικίλης φύσης και να αποφύγουν λάθη που μπορούν να οδηγήσουν σε ανεπιθύμητες συνέπειες για την υγεία, ακόμη και τη ζωή των ασθενών.

Βιβλιογραφία:

1. Nasonov E.L. Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (Προοπτικές εφαρμογής στην ιατρική). Μόσχα, εκδ. Anko, 2000, 143 pp.

2. Nasonov E.L., Tsvetkova E.S., Tov N.L. Εκλεκτικοί αναστολείς κυκλοοξυγενάσης2: νέες προοπτικές για τη θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών. Θεραπευτής. αρχείο 1998; 5:8 14.

3. Nasonov E.L. Ειδικοί αναστολείς της COX 2: λυμένα και άλυτα προβλήματα. Σφήνα. Pharmacology and Therapy 2000; 1:57 64.

4Crofford L.J. Ειδικοί αναστολείς κυκλοοξυγενάσης 2: τι μάθαμε από τότε που τέθηκαν σε ευρεία κλινική χρήση; Curr. Γνώμη. Rheumatol., 2002; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Βασική βιολογία και κλινική εφαρμογή ειδικών αναστολέων κυκλοοξυγενάσης 2. Αρθρίτιδα Rheum 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, εκλεκτικοί αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2. New Engl J Med 2001; 345:433442.

7. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase 2 10 χρόνια αργότερα. J Pharmacol. Exp. Εκεί. 2002; 300: 367 375.

8. Bombardier C. Μια τεκμηριωμένη αξιολόγηση της γαστρεντερικής ασφάλειας των coxibs. Am J Med 2002;89: (παράρτημα): 3D 9D.

9. Goldstein Η, Silverstein FE, Agarwal NM et αϊ. Μειωμένος κίνδυνος ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος με celexocib: ένας νέος αναστολέας COX 2. Am J Gastroenterol. 2000; 95:1681 1690.

10. Schoenfeld P. Προφίλ γαστρεντερικής ασφάλειας της μελοξικάμης: ανάλυση metha και συστηματική ανασκόπηση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Είμαι. J. Med., 1999; 107(6A):48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Αποτελεσματικότητα και ανεκτικότητα της μελοξικάμης, ενός προτιμώμενου COX 2 μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους φαρμάκου. Clin. επένδυση σε φάρμακα. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Γαστροπροστατευτική θεραπεία και κίνδυνος γαστρεντερικών ελκών: μείωση κινδύνου με θεραπεία COX 2. J Rheumatol. 2002; 29:467473.

13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα: συνολικός κίνδυνος και διαχείριση. Συμπληρωματικοί ρόλοι για τους αναστολείς COX 2 και τους αναστολείς αντλίας πρωτονίων. Gut 2003; 52:600808.

14. Εθνικό Ινστιτούτο Κλινικής Αριστείας. Οδηγίες για τη χρήση των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης (COX) II, celecoxib, rofecoxib, meloxicam και etodolac για την οστεοαρθρίτιδα και τη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Οδηγός Αξιολόγησης Τεχνολογίας Αρ. 27. Δημοσίευση της Κυβέρνησης του Λονδίνου, 2001.

15 Feuba DA. Γαστρεντερική ασφάλεια και ανεκτικότητα μη εκλεκτικών μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών παραγόντων και εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοξυγενάσης 2. Cleveland Clinic J Med 2002; 69:(Παράρτημα 10: SI 31 SI 39.

16. Nasonov E.L. Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα για ρευματικές παθήσεις: πρότυπα φροντίδας. RMJ, 2001; 9 (7 8)· 265 270

17. Nasonov E.L. Η χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων: θεραπευτικές προοπτικές. RMJ, 2002, 10, 4, 206 212

18. Nasonova V.A. Ορθολογική χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων στη ρευματολογία του καρκίνου του μαστού 2002; 10(6): 302 307.

19. Nasonov E.L. Αναλγητική θεραπεία στη ρευματολογία: ένα ταξίδι μεταξύ Σκύλλας και Χάρυβδης. Σφήνα. Pharmacol. Therapy 2002; 12(1): 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Εκλεκτικοί αναστολείς κυκλοξυγενάσης 2, ασπιρίνη και καρδιαγγειακές παθήσεις. Arthritis Rheum., 2003; 48: 12 20.

21. Abramson SB Μέλλον της αναστολής της κυκλοοξυγενάσης: πού πρέπει να πάμε; http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W., et al. ΜΣΑΦ, γαστροπροστασία και εκλεκτικοί αναστολείς της κυκλοξυγενάσης ΙΙ. Alimentary Pharm. Ther., 2003; 17(3): 321 332.

23. Chan F.K.L., Huang L.C.T., Suen Β.Υ., et al. Η celecoxib έναντι της δικλοφενάκης και της ομεπραζόλης για τη μείωση του κινδύνου υποτροπιάζουσας αιμορραγίας από έλκος σε ασθενείς με αρθρίτιδα. New Engl. J. Med., 2002; 347:2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα επηρεάζουν την αρτηριακή πίεση; Μια μετα-ανάλυση. Ann Intern Med 1994; 121:289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL et αϊ. Έναρξη αντιυπερτασικής θεραπείας κατά τη διάρκεια θεραπείας με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. JAMA 1994;272:781 786.

26. Σελίδα J, Henry D. Κατανάλωση ΜΣΑΦ και ανάπτυξη συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας σε ηλικιωμένους γονείς: ένα μη αναγνωρισμένο πρόβλημα δημόσιας υγείας. Arch Intern Med 2000; 27:160:777,784.

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. ΜΣΑΦ που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας σε ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά Arch Intern Med 1998; 25:1108 1112.

28 Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Συσχέτιση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων με την πρώτη εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας και με υποτροπιάζουσα καρδιακή ανεπάρκεια: η Μελέτη του Ρότερνταμ. Arch Intern Med 2002; 162:265 270.

29. Mareev V.Yu. Αλληλεπίδραση φαρμάκων στη θεραπεία ασθενών με καρδιαγγειακά νοσήματα. 1. Αναστολείς ΜΕΑ και ασπιρίνη. Υπάρχει λόγος ανησυχίας; Καρδιά 2002; 1(4): 161,168.

30. Hillis W.S. Τομείς αναδυόμενου ενδιαφέροντος για την αναλγησία: καρδιαγγειακές επιπλοκές. Am J Therap 2002; 9:259,269.

31. Weir MR. Νεφρικές επιδράσεις μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ και κοξιβών. Cleveland Clin J Med 2002; 69 (υπόθεση 1): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Νεφρικές και σχετικές καρδιαγγειακές επιδράσεις συμβατικών και ειδικών COX 2 ΜΣΑΦ και μη ΜΣΑΦ αναλγητικών. Am J Ther 2000; 7:63 74.

33. Burke Τ, Pettit D, Henderson SC et αϊ. Επίπτωση αποσταθεροποίησης της αρτηριακής πίεσης που σχετίζεται με τη χρήση ροφεκοξίμπης, σελεκοξίμπης, ιβουπροφαίνης, δικλοφενάκης και ναπροξένης σε έναν ασφαλισμένο πληθυσμό των ΗΠΑ. 2002 EULAR Ετήσιο Συνέδριο Ρευματολογίας, Στοκχόλμη. Σουηδία, SAT0338 (abst).

34 White WB, Kent J, Taylor Α, et al. Επιδράσεις της celecoxib στην περιπατητική αρτηριακή πίεση σε υπερτασικούς ασθενείς σε αναστολείς ΜΕΑ. Υπέρταση 2002; 39:929934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB et al. Διαφωνίες στην επιλεκτική αναστολή COX 2 J Rheumatol 2002; 29: 1501 1510.

36. Wright JM The double edgeg sword of COX 2 Selective NSAIDs CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Nasonov E.L. Το πρόβλημα της αθηροθρόμβωσης στη ρευματολογία. Δελτίο της Ρωσικής Ακαδημίας Ιατρικών Επιστημών, 2003.7 (αποδεκτό για δημοσίευση).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin Α, et αϊ. Σύγκριση της ανώτερης γαστρεντερικής τοξικότητας της ροφεκοξίμπης και της ναπροξένης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. New Engl J Med 2000; 343:1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. Η θρόμβωση σε ασθενείς με νόσο του συνδετικού ιστού αντιμετωπίζεται με ειδικούς αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2: αναφορά τεσσάρων περιπτώσεων. Αρθρίτιδα Rheum 2000; 43: 1891 1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Κίνδυνος καρδιαγγειακών συμβαμάτων που σχετίζονται με εκλεκτικούς αναστολείς COX 2. JAMA 2001; 286:954959.

41 McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA, et al. Συστημική βιοσύνθεση της προστακυκλίνης από την κυκλοοξυγενάση (COX) 2: η ανθρώπινη φαρμακολογία ενός εκλεκτικού αναστολέα της COX 2. PNAS 1999; 96:272,277.

42. Boers M. ΜΣΑΦ και εκλεκτικοί αναστολείς COX 2: ανταγωνισμός μεταξύ γαστροπροστασίας και καρδιοπροστασίας. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43.Bing B.J. Αναστολείς κυκλοοξυγενάσης 2: Υπάρχει συσχέτιση με στεφανιαία ή νεφρικά επεισόδια. Curr. αθηροσκλήρωση. Έκθεση 2003; 5:114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton Α, et al. Σύγκριση θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με celecoxib, έναν ειδικό αναστολέα της κυκλοοξυγενάσης 2, έναντι ιβουπροφαίνης ή δικλοφενάκης. Am J Cardiol 2002; 89:425430.

45. Konstam MA, Weir AR. Τρέχουσα προοπτική για τις καρδιαγγειακές επιδράσεις των coxibs. Clev Clin J Med 2002; (παράρτημα 1): SI 47 SI 52.

46. ​​Strand V, Hochberg MC. Ο κίνδυνος καρδιαγγειακών θρομβωτικών επεισοδίων με εκλεκτικούς αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002; 47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Σύγκριση καρδιαγγειακών θρομβωτικών επεισοδίων σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με ροφεκοξίμπη έναντι μη εκλεκτικών μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ιβουπροφαίνη, δικλοφενάκη και ναμπουμετόν). Είμαι ο J Cardiol. 2002; 89:204 209.

48. Singh GS, Garnier Ρ, Hwang Ε. et αϊ. Η μελοξικάμη δεν αυξάνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με άλλα ΜΣΑΦ: αποτελέσματα από τη δοκιμή IMPROVE, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη παράλληλη ομάδα, μελέτη ανοιχτής ετικέτας σε 1309 ασθενείς σε περιβάλλον διαχειριζόμενων περιπτώσεων. EULAR Ετήσιο Συνέδριο Ρευματολογίας, Στοκχόλμη. Σουηδία, THU0259 (abst).

49. Banvarth B, Dougados M. Καρδιαγγειακά θρομβωτικά συμβάντα και αναστολείς COX 2: αποτελέσματα σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα που λαμβάνουν ροφεκοξίμπη. J. Rheumatology 2003; 30(2): 421.422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Συσχέτιση μεταξύ χρήσης ναπροξένης και προστασίας από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et αϊ. Χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων και οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Arch Intern Med 2002; 162:1099 1104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Χαμηλότερος κίνδυνος θρομβοεμβολικών καρδιαγγειακών επεισοδίων με τη ναπροξένη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Arch Intern Med 2002; 162:1105 1110

53. Garcia Rodriguez LA. Η επίδραση των ΜΣΑΦ στον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου: συγχώνευση κλινικών φαρμακολογικών και φαρμακοεπιδημιολογικών δεδομένων. Clinic Exp. Rheumatol. 2001; 19 (παράρτημα 25): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall Κ., et αϊ. Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και κίνδυνος σοβαρής στεφανιαίας νόσου: μια μελέτη κοόρτης παρατήρησης. Lancet 2002; 359:118123.

55. Mamdami Μ., Rochon Juurlink D.N., et al. Επιδράσεις εκλεκτικών αναστολέων κυκλοοξυγενάσης 2 και ναπροξένης βραχυπρόθεσμος κίνδυνος οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου στους ηλικιωμένους. Αψίδα. Κρατώ. Med., 2003; 163:481486.

56. Derry S, Loke YK. Κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας με μακροχρόνια χρήση ασπιρίνης. BMJ2000; 321:1183 1187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Η χρήση ασπιρίνης μπορεί να αλλάξει τη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας των αναστολέων COX 2. Arch Intern Med. 2002; 162: 2637 2639.

58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. Ένας οδηγός κλινικού γιατρού για την επιλογή της θεραπείας με ΜΣΑΦ. Pharm Ther. 2002; 27:579,582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Γαστρεντερική τοξικότητα με celecoxib έναντι μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων για οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα: η μελέτη CLASS: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Μελέτη ασφάλειας μακροχρόνιας αρθρίτιδας Celecoxide. JAMA 2000; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Αποτελεσματικότητα, ανεκτικότητα και ανώτερη γαστρεντερική ασφάλεια της celecocib για τη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας και της ρευματοειδούς αρθρίτιδας: συστηματική ανασκόπηση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. BMJ 2002; 325:18

61 Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Αναστολείς κυκλοοξυγενάσης και η αντιαιμοπεταλιακή δράση της ασπιρίνης. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Σύγκριση των επιδράσεων της κετοπροφαίνης στη λειτουργία των αιμοπεταλίων παρουσία και απουσία ασπιρίνης Am. J. Med., 2001; 111:285289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. Ένα υψηλό επίπεδο επιλεκτικότητας αναστολέα κυκλοοξυγενάσης 2 σχετίζεται με μειωμένη παρεμβολή της αδρανοποίησης της κυκλοοξυγενάσης 1 των αιμοπεταλίων από την ασπιρίνη. PNAS 2001; 98: 14583 14588.

64. Greenberg Η, Gottesdiener Κ, Huntington Μ, et αϊ. Ένας νέος αναστολέας της κυκλοοξυγενάσης 2, η ροφεκοξίμπη (VIOXX), δεν μετέβαλε τις αντιαιμοπεταλιακές επιδράσεις της χαμηλής δόσης ασπιρίνης σε υγιείς εθελοντές. J Clin Pharm 2000; 40:1509 1515.

65. McDonald T.M., Wei L. Επίδραση της ιβουπροφαίνης στην καρδιοπροστατευτική δράση της ασπιρίνης. Lancet 2003; 361:573574.

66 Crofford L.J. Ειδικοί αναστολείς κυκλοοξυγενάσης 2 και ασπιρίνη=επιδείνωση της αναπνευστικής νόσου. Arthritis Res., 2003; 5:25 27.

67. Eihom T.A. Ο ρόλος της κυκλοοξυγενάσης 2 στην αποκατάσταση των οστών. Arthritis Res., 2003; 5:5 7.

Η οστεοαρθρίτιδα είναι μια πολυπαραγοντική χρόνια προοδευτική νόσος που χαρακτηρίζεται από ανισορροπία μεταξύ αναβολικών και καταβολικών διεργασιών κυρίως στον υαλώδη χόνδρο. Εκτός από τον υαλώδη χόνδρο στην οστεοαρθρίτιδα, η παθολογική διαδικασία περιλαμβάνει τον αρθρικό υμένα με την ανάπτυξη υποτροπιάζουσας αρθρίτιδας σε κάποιο βαθμό, καθώς και το υποχόνδριο οστό, την αρθρική κάψα, τους ενδοαρθρικούς συνδέσμους και τους περιαρθρικούς μύες.

Η οστεοαρθρίτιδα εμφανίζεται σε οποιαδήποτε ηλικία, αλλά πιο συχνά μετά από 45-50 χρόνια. Σε ηλικία άνω των 70 ετών, ακτινολογικά σημεία οστεοαρθρίτιδας εντοπίζονται στο 90% των γυναικών και στο 80% των ανδρών και στο 20% αυτών η οστεοαρθρίτιδα είναι κλινικά έκδηλη. Ο πόνος και ο περιορισμός της κινητικότητας των αρθρώσεων που προκαλούνται από αυτή τη νόσο επιδεινώνουν δραματικά την ποιότητα ζωής των ασθενών και αντιπροσωπεύουν ένα σοβαρό κοινωνικο-οικονομικό πρόβλημα, αποτελώντας μία από τις κύριες αιτίες αναπηρίας.

Ο στόχος της φαρμακευτικής θεραπείας για την οστεοαρθρίτιδα είναι η μείωση και ακόμη και η πλήρης διακοπή του πόνου στις αρθρώσεις και η αποκατάσταση των λειτουργιών τους, καθώς και η πρόληψη περαιτέρω εξέλιξης αυτής της νόσου διορθώνοντας τον μειωμένο μεταβολισμό στον υαλώδη χόνδρο. Το θεραπευτικό σχήμα για την οστεοαρθρίτιδα περιλαμβάνει δύο κύριες κατηγορίες φαρμάκων:

• άμεσα συμπτωματικά φάρμακα.
• φάρμακα που τροποποιούν δομικά τον χόνδρο.

Τα φάρμακα δεύτερης κατηγορίας επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου, έχουν δηλαδή χονδροπροστατευτική δράση. Τέτοια φάρμακα περιλαμβάνουν κυρίως δομικά ανάλογα του ιστού χόνδρου, δηλαδή το παρασκεύασμα don (viartril, arthryl, praxis, bioflex), το δραστικό συστατικό του οποίου είναι η θειική γλυκοζαμίνη, καθώς και το παρασκεύασμα structum, που είναι η θειική χονδροϊτίνη. Αυτά τα φάρμακα ρυθμίζουν τις πιο σημαντικές λειτουργίες των χονδροκυττάρων στο χόνδρο που έχει υποστεί βλάβη από οστεοαρθρίτιδα, διεγείρουν τη σύνθεση θειικών και μη θειωμένων πρωτεογλυκανών, συγκρίσιμων με τις φυσιολογικές πρωτεογλυκάνες, συμπεριλαμβανομένης της ικανότητάς τους να σχηματίζουν ισχυρά σύμπλοκα με υαλουρονικό οξύ.

Εκτός από το structum και το don, τα φάρμακα δεύτερης κατηγορίας περιλαμβάνουν επίσης το rumalon, το οποίο είναι ένα εκχύλισμα από χόνδρο και μυελό των οστών των μόσχων. διασερίνη - αναστολέας της ιντερλευκίνης-1. μη υδρολυόμενες ενώσεις σόγιας και αβοκάντο. παρασκευάσματα υαλουρονικού οξέος.

Πολλά από τα φάρμακα βραδείας δράσης δεν έχουν μόνο χονδροπροστατευτικά, αλλά και άμεσα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα.

Ωστόσο, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) έχουν την πιο εντυπωσιακή αντιφλεγμονώδη δράση, χωρίς την οποία δεν είναι δυνατή η σύνθετη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας. Ο διορισμός τους δικαιολογείται από το γεγονός ότι, αν και η οστεοαρθρίτιδα είναι εκφυλιστική νόσος, οι εκδηλώσεις δευτεροπαθούς αρθρίτιδας ή φλεγμονής στους περιαρθρικούς μαλακούς ιστούς επιδεινώνουν την εξέλιξή της. Γι’ αυτό η έννοια της «οστεοαρθρίτιδας» γίνεται αποδεκτή στο εξωτερικό. Τα φάρμακα αυτής της ομάδας μπορούν να μειώσουν γρήγορα την ένταση του πόνου στις προσβεβλημένες αρθρώσεις, μέχρι την πλήρη ανακούφισή του, να καταστείλουν τα εξιδρωματικά φαινόμενα και να αποκαταστήσουν το εύρος κίνησης, δηλαδή να επηρεάσουν ενεργά τα κύρια υποκειμενικά και αντικειμενικά συμπτώματα της οστεοαρθρίτιδας. Πολλοί ασθενείς με αυτή τη νόσο λαμβάνουν ΜΣΑΦ σχεδόν συνεχώς, καθώς αυτά είναι τα μόνα φάρμακα που έχουν έντονο θεραπευτικό αποτέλεσμα και επιτρέπουν στους ασθενείς να διατηρήσουν την ικανότητα να εξυπηρετούν τον εαυτό τους.

Επί του παρόντος, αρκετές ομάδες ΜΣΑΦ είναι ευρέως γνωστές, η φαρμακοκινητική έχει μελετηθεί λεπτομερώς, οι ενδείξεις χρήσης, τα σχήματα χορήγησης και μια σειρά από πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν καθοριστεί με σαφήνεια.

Οι κύριοι εκπρόσωποι των ΜΣΑΦ είναι παράγωγα αρυλκαρβοξυλικών οξέων (ασπιρίνη, σαλικυλικό νάτριο, φλουφεναμικό και μεφεναμικό οξύ), αρυλαλκανοϊκά οξέα (δικλοφενάκη, ιβουπροφαίνη, φλουρβιπροφαίνη, ναπροξένη, τολμετίνη, ινδομεθακίνη, σουλινταζονική οξύ, μεφαινοξυλικό οξύ (πιρμπουκαζονοξύλ). Ο κύριος μηχανισμός δράσης των ΜΣΑΦ είναι η καταστολή της βιοσύνθεσης των προσταγλανδινών.

Όπως γνωρίζετε, οι προσταγλανδίνες χαρακτηρίζονται από ένα ευρύ φάσμα βιολογικών επιδράσεων. Είναι μεσολαβητές φλεγμονωδών αντιδράσεων και συμβάλλουν στην ανάπτυξη οιδήματος και εξίδρωσης, ευαισθητοποιούν τους υποδοχείς για μεσολαβητές πόνου (ισταμίνες και βραδυκινίνη) και επίσης μειώνουν το κατώφλι της ευαισθησίας στον πόνο, αυξάνουν την ευαισθησία των υποθαλαμικών κέντρων στη δράση των πυρετογόνων. Οι προσταγλανδίνες ρυθμίζουν επίσης μεγάλο αριθμό φυσιολογικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της εντερικής κινητικότητας, της συσσώρευσης αιμοπεταλίων, του αγγειακού τόνου, της νεφρικής λειτουργίας, της έκκρισης του γαστρικού υγρού και του τροφισμού του γαστρικού βλεννογόνου. Αυτό καθιστά σαφές γιατί τα ΜΣΑΦ δεν έχουν μόνο θεραπευτικά αντιφλεγμονώδη, αναλγητικά και αντιπυρετικά αποτελέσματα, αλλά και πολυάριθμες ανεπιθύμητες παρενέργειες.

Οι πιο συχνές παρενέργειες από τη γαστρεντερική οδό (GIT), οι οποίες εκδηλώνονται με τη μορφή γαστρικής ή εντερικής δυσπεψίας, σχηματισμού διαβρώσεων και ελκών στο στομάχι και το δωδεκαδάκτυλο. Είναι ενδιαφέρον ότι στις Ηνωμένες Πολιτείες, ο αριθμός των θανάτων από επιπλοκές του γαστρεντερικού σωλήνα που σχετίζονται με τη χρήση παραδοσιακών ΜΣΑΦ υπερβαίνει τους θανάτους από καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, βρογχικό άσθμα ή μελάνωμα.

Η ώθηση για την ανάπτυξη νέων κατηγοριών ΜΣΑΦ με μικρότερο φάσμα παρενεργειών και καλή ανοχή ήταν η ανακάλυψη το 1991 δύο ισομορφών της κυκλοοξυγενάσης (COX) - COX-1 και COX-2. Ακόμη νωρίτερα, ο J. Vane διαπίστωσε ότι η αντιφλεγμονώδης δράση των ΜΣΑΦ σχετίζεται με την καταστολή της COX, ενός βασικού ενζύμου στη βιοσύνθεση των προσταγλανδινών. Το 1995, προτάθηκε η ιδέα, σύμφωνα με την οποία το COX-1 είναι ένα συστατικό προστατευτικό ένζυμο με κυτταροπροστατευτική δράση και φυσικά παρόν σε πολλούς ιστούς του σώματος, ενώ το COX-2 έχει προφλεγμονώδη δράση και συσσωρεύεται σε υψηλές συγκεντρώσεις μόνο σε εστίες φλεγμονής. Ταυτόχρονα, έγινε σαφές ότι οι παρενέργειες των ΜΣΑΦ σχετίζονται με την αναστολή της COX-1 και η αντιφλεγμονώδης δράση τους σχετίζεται με την αναστολή της COX-2. Έτσι, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των ΜΣΑΦ σχετίζονται με την εκλεκτική (επιλεκτική) καταστολή της COX-2 (b).

Η σύγχρονη παθογενετική ταξινόμηση των ΜΣΑΦ βασίζεται στην επίδρασή τους σε μεμονωμένα ισοένζυμα COX. Έτσι, τα περισσότερα από τα ΜΣΑΦ που χρησιμοποιούνται μέχρι πρόσφατα (παράγωγα ινδόλης, δικλοφενάκη νατρίου, ιβουπροφαίνη, πιροξικάμη κ.λπ.) είναι μη εκλεκτικοί αναστολείς COX. Η μελοξικάμη και η νιμεσουλίδη είναι COX-2 εκλεκτικά φάρμακα. Έχουν μια ορισμένη αντιφλεγμονώδη δράση σε δόσεις που αναστέλλουν την COX-2 και ωστόσο προκαλούν σημαντική αναστολή της COX-1. Μια νέα κατηγορία ειδικών αναστολέων COX-2 περιλαμβάνει τη celecoxib (Celebrex) και τη rofecoxib. Όπως φαίνεται από τον ορισμό, συγκεκριμένοι αναστολείς COX-2 δρουν μόνο στην COX-2 και δεν επηρεάζουν την COX-1.

Το Celebrex έγινε αποδεκτό για κλινική χρήση μόνο τον Δεκέμβριο του 1998. Αυτό το φάρμακο είναι ο πρώτος ειδικός αναστολέας COX-2 που έχει σχεδιαστεί ειδικά για τη μείωση του αριθμού των ανεπιθύμητων ενεργειών (σε σύγκριση με άλλα ΜΣΑΦ). Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Celebrex έχουν μελετηθεί σε υγιή άτομα. Όταν χορηγείται από το στόμα, η μέγιστη συγκέντρωσή του στο πλάσμα εμφανίζεται μετά από 3 ώρες. Το 90% της δόσης του φαρμάκου μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται στη χολή. Η ικανότητα δέσμευσης πρωτεϊνών αυτού του ΜΣΑΦ φτάνει το 97%, και ο χρόνος ημιζωής είναι 10-12 ώρες. Η διάρκεια δράσης του Celebrex είναι 11 ώρες. Το φάρμακο είναι ελάχιστα διαλυτό στο νερό και επομένως χρησιμοποιείται μόνο μέσα. Τα αντιόξινα μειώνουν τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου και η πρόσληψη τροφής την αυξάνει κατά 10-20%. Η φαρμακοκινητική δεν εξαρτάται από την ηλικία, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό δεδομένης της προχωρημένης ηλικίας των ασθενών με οστεοαρθρίτιδα. Στη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας, η ημερήσια δόση του Celebrex συνήθως δεν υπερβαίνει τα 200-400 mg, αλλά πιο συχνά συνταγογραφείται 200 ​​mg μία φορά την ημέρα ή 100 mg δύο φορές την ημέρα. Το φάρμακο λαμβάνεται καλύτερα με τροφή, αν και οι συστάσεις της εταιρείας που παράγει το Celebrex δείχνουν ότι η πρόσληψή του δεν εξαρτάται από την πρόσληψη τροφής.

Οι ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και συγκριτικές μελέτες (με άλλα ΜΣΑΦ) έχουν δείξει υψηλή θεραπευτική αποτελεσματικότητα του Celebrex σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα των αρθρώσεων του γόνατος και του ισχίου. Αποδείχθηκε ότι αυτό το φάρμακο σε δόση 200 ή 400 mg την ημέρα είναι συγκρίσιμο ως προς την αντιφλεγμονώδη και αναλγητική του δράση με 1000 mg ναπροξένης, 150 mg δικλοφενάκης ή 2400 mg ιβουπροφαίνης. Είχε θετική επίδραση σε δείκτες της παθολογικής διαδικασίας όπως η σοβαρότητα του πόνου στις αρθρώσεις, η σοβαρότητα και η διάρκεια της πρωινής δυσκαμψίας, η συνολική δραστηριότητα της νόσου, που αξιολογήθηκε από τον γιατρό και τον ασθενή, καθώς και ο δείκτης WOMAC και η λειτουργία των προσβεβλημένων αρθρώσεων. Ταυτόχρονα, το φάρμακο άλλαξε σημαντικά τις τιμές τους. Στη συντριπτική πλειονότητα των ασθενών με δευτεροπαθή αρθρίτιδα, υπήρξε επίλυση των εξιδρωματικών φαινομένων στις αρθρώσεις του γόνατος.

Σε αντίθεση με τα τυπικά ΜΣΑΦ, τα οποία αναστέλλουν τη σύνθεση πρωτεογλυκανών από τον αρθρωτικό χόνδρο και έτσι συμβάλλουν περαιτέρω στον προοδευτικό εκφυλισμό του χόνδρου, το Celebrex έχει χονδροουδέτερο αποτέλεσμα και πιθανώς εμποδίζει τη λύση των χονδροκυττάρων και συμμετέχει στην αποκατάσταση του χόνδρου μετά από βλάβη. Από αυτό προκύπτει ότι, εάν είναι απαραίτητο, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα (για αρκετές εβδομάδες ή ακόμη και μήνες) χωρίς καμία αρνητική επίδραση στους ιστούς της προσβεβλημένης άρθρωσης.

Το Celebrex, το οποίο έχει την ίδια θεραπευτική αποτελεσματικότητα με άλλα ΜΣΑΦ, χαρακτηρίζεται από υψηλότερη ανεκτικότητα και ασφάλεια χρήσης. Κατά τη λήψη του φαρμάκου, είναι δυνατή η ανάπτυξη παρενεργειών όπως κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, πονοκέφαλος, ζάλη, ρινίτιδα, ιγμορίτιδα. Ωστόσο, η συχνότητα αυτών των αντιδράσεων δεν είναι στατιστικά σημαντική σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Σε περιπτώσεις χρήσης αυτού του φαρμάκου για μία εβδομάδα σε υψηλές και υπερυψηλές δόσεις, δεν ανιχνεύθηκε γαστρεντερική τοξικότητα, σύμφωνα με τα στοιχεία του ενδοσκοπικού ελέγχου. Η συχνότητα εμφάνισης γαστρικών και δωδεκαδακτυλικών ελκών με τη χορήγηση 200 mg Celebrex, 1000 mg ναπροξένης και 2400 mg ιβουπροφαίνης συνεχώς για τρεις μήνες ήταν 7,5, 36,4 και 23,3%, αντίστοιχα.

Η χρήση ειδικών αναστολέων COX-2 σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα δικαιολογείται επίσης από το γεγονός ότι είναι συμβατοί με άλλους φαρμακευτικούς παράγοντες. Αυτό επιτρέπει την επαρκή και έγκαιρη θεραπεία των συνοδών ασθενειών που εμφανίζονται φυσικά στους ηλικιωμένους.

Βιβλιογραφία

1. Nasonov E. L. Ειδικοί αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης-2 και της φλεγμονής: προοπτικές για τη χρήση του Celebrex // Ρωσική Ρευματολογία. 1999. Νο 4. σελ. 1-8.
2. Tsvetkova E. S. Σύγχρονη φαρμακοθεραπεία οστεοαρθρίτιδας//Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. Οι αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης-2: ασφάλεια και αποτελεσματικότητα // Ann. φαρμακευτική θεραπεία. 1999. 33: 979-988.
4. Πληροφορίες Προϊόντος. Celebrex (κάψουλες celecoxib). Νέα Υόρκη: Gd Searl and Co., 1998.
5. Σκέλος F. Αποτελεσματικότητα της ειδικής αναστολής COX-2 σε μυοσκελετικό πόνο και φλεγμονή: κλινική ενημέρωση. Ειδική αναστολή COX-2. Δορυφορικό συμπόσιο στο 2000 National Sceince Meeting ACR. Φιλαδέλφεια, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. Το μέλλον της θεραπείας με ΜΣΑΦ: εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 // Κλινική πρακτική. 2000.54:7-9.

Σημείωση

• Η οστεοαρθρίτιδα είναι μια πολυπαραγοντική χρόνια προοδευτική νόσος.
• Ο στόχος της φαρμακευτικής θεραπείας για την οστεοαρθρίτιδα είναι η μείωση ή η εξάλειψη του πόνου στις αρθρώσεις και η αποκατάσταση της λειτουργίας τους.
• Η βάση της θεραπείας της οστεοαρθρίτιδας είναι φάρμακα που τροποποιούν δομικά τον χόνδρο και τα ΜΣΑΦ.
• Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των ΜΣΑΦ σχετίζεται με την εκλεκτική αναστολή της COX-2.
• Το Celebrex είναι ο πρώτος ειδικός αναστολέας COX-2.

ΓΙΑ ΝΑ ΒΟΗΘΗΣΩ ΤΟΝ ΑΣΚΟΥΜΕΝΟ

© KARATEEV A.E., 2014 UDC 615.276.036.06

ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΚΥΚΛΟΟΞΥΓΕΝΑΣΗΣ-2 ΚΑΙ «ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΜΕΝΑ» ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΩΔΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ: ΔΥΟ ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Karateev A.E.

Ομοσπονδιακό κρατικό δημοσιονομικό ίδρυμα «Ερευνητικό Ινστιτούτο Ρευματολογίας με το όνομα N.N. V.A. Nasonova, RAMS, Μόσχα

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) είναι ένα απαραίτητο εργαλείο για τον έλεγχο του οξέος και χρόνιου πόνου. Χρησιμοποιούνται ευρέως σε παθήσεις του μυοσκελετικού συστήματος, καθώς και για ανακούφιση από τον πόνο μετά από τραυματισμούς και χειρουργικές επεμβάσεις. Δυστυχώς, τα ΜΣΑΦ μπορούν να προκαλέσουν μια σειρά από παρενέργειες που σχετίζονται με την κατηγορία, που επηρεάζουν κυρίως τη γαστρεντερική οδό (GIT) και το καρδιαγγειακό σύστημα (CVS). Η πιο γνωστή επιπλοκή είναι η γαστροπάθεια των ΜΣΑΦ, η οποία εκδηλώνεται ως ανάπτυξη γαστρικού και/ή δωδεκαδακτυλικού έλκους (DUC), αιμορραγία, διάτρηση και μειωμένη βατότητα του γαστρεντερικού σωλήνα. Η πρόληψη της γαστροπάθειας από ΜΣΑΦ βασίζεται σε 2 κύριες μεθόδους: μετάβαση σε νέα, ασφαλέστερα φάρμακα ή συνταγογράφηση ισχυρών αντιελκωτικών φαρμάκων μαζί με ΜΣΑΦ.

Η χρήση των coxibs ως μέθοδος πρόληψης γαστρεντερικών επιπλοκών. Το κύριο πλεονέκτημα των "coxibs" (από την αγγλική συντομογραφία COX) - αναστολείς της δραστηριότητας της κυκλοοξυγενάσης (COX) - είναι η επιλεκτικότητα της επίδρασης σε διάφορες μορφές COX: σε θεραπευτικές δόσεις, πρακτικά δεν επηρεάζουν το φυσιολογικό ένζυμο COX-1 , καταστέλλοντας μόνο την επαγώγιμη ποικιλία του COX-2 . Αυτό μειώνει την αρνητική επίδραση των ΜΣΑΦ στο προστατευτικό δυναμικό του γαστρεντερικού βλεννογόνου και μειώνει την πιθανότητα βλάβης.

Στη Ρωσία, η οικογένεια των coxibs αντιπροσωπεύεται από δύο φάρμακα, το celecoxib και το etoricoxib, τα οποία έχουν δοκιμαστεί εκτενώς για να αποδείξουν την υπεροχή τους έναντι των μη εκλεκτικών αναστολέων COX-2 (n-NSAIDs).

Η ασφάλεια της celecoxib επιβεβαιώνεται από 2 μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) - CLASS και SUCCESS-1. Στο πρώτο από αυτά, η celecoxib (800 mg/ημέρα), καθώς και τα φάρμακα αναφοράς, η δικλοφενάκη (150 mg/ημέρα) και η ιβουπροφαίνη (2400 mg/ημέρα), συνταγογραφήθηκαν για 6 μήνες σε περίπου 8.000 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ. ) και οστεοαρθρίτιδα.(ΟΑ). Η χαμηλή δόση ασπιρίνης (NDA) (325 mg/ημέρα ή λιγότερο) θα μπορούσε να συνταγογραφηθεί όπως υποδεικνύεται, η οποία κατέληξε να λαμβάνεται από περίπου το 20% των συμμετεχόντων. Εντελώς σ-

Σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές εμφανίστηκαν στο 0,76% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με celecoxib και στο 1,45% των ασθενών στην ομάδα ενεργού ελέγχου. Αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική, αλλά ήταν σημαντική σε άτομα που δεν έλαβαν NDA: 0,44% έναντι 1,27% (σ.< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Ο χαμηλός κίνδυνος γαστρεντερικών επιπλοκών με τη χρήση της σελεκοξίμπης επιβεβαιώνεται από μια μετα-ανάλυση 31 RCT (39.605 ασθενείς συνολικά): επικίνδυνες γαστρεντερικές επιπλοκές εμφανίστηκαν περισσότερες από 2 φορές λιγότερο συχνά με αυτό το φάρμακο από ότι στους μάρτυρες (0,4% και 0,9 % αντίστοιχα) .

Τα οφέλη της celecoxib φάνηκαν σε 2 RCT (3 και 6 μήνες, n = 1059), οι οποίες μελέτησαν τη δυναμική της ενδοσκοπικής εικόνας του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα κατά τη λήψη αυτού του φαρμάκου (400 mg), της ναπροξένης (1000 mg) και της δικλοφενάκης ( 150 mg/ημέρα). Ως αποτέλεσμα, γαστρικά/δωδεκαδακτυλικά έλκη εμφανίστηκαν σε 4 και 25% (p = 0,001) και 4 και 15% (p = 0,001), αντίστοιχα.

Πρόσφατα, κατά την αξιολόγηση της αρνητικής επίδρασης των ΜΣΑΦ στη γαστρεντερική οδό, δίνεται όλο και μεγαλύτερη προσοχή στον κίνδυνο ανάπτυξης παθολογίας του λεπτού εντέρου με αύξηση της διαπερατότητάς του και χρόνια φλεγμονή που σχετίζεται με τη διείσδυση βακτηρίων ή των συστατικών τους που περιέχονται στο χυμό. το εντερικό τοίχωμα (ΜΣΑΦ εντεροπάθεια). Αυτή η επιπλοκή μπορεί να παρουσιαστεί με σοβαρή αιμορραγία, διάτρηση και στενώσεις. Ωστόσο, το πιο χαρακτηριστικό γνώρισμά του είναι η υποκλινική απώλεια αίματος που οδηγεί στην ανάπτυξη χρόνιας σιδηροπενικής αναιμίας (IDA). Το τελευταίο επιδεινώνει σημαντικά την κατάσταση των ασθενών, μειώνοντας την ικανότητα οξυγόνου του αίματος και την αντίσταση στο στρες, γεγονός που καθορίζει τελικά τον αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών ατυχημάτων.

Μια ολοκληρωμένη προσέγγιση για την αξιολόγηση των γαστρεντερικών επιπλοκών χρησιμοποιήθηκε από τους G. Singh et al.,

ο οποίος διεξήγαγε μια μετα-ανάλυση 52 RCT (n = 51.048) συγκρίνοντας τη celecoxib με εικονικό φάρμακο και n-NSAIDs. Συνολικά, η συχνότητα γαστρεντερικής αιμορραγίας, διάτρησης, γαστρικών και δωδεκαδακτυλικών ελκών, καθώς και IDA ήταν 1,8% κατά τη λήψη celecoxib. Αυτό το ποσοστό δεν ήταν σημαντικά υψηλότερο από το εικονικό φάρμακο (1,2%), αλλά πολύ χαμηλότερο από ό,τι με τα n-NSAIDs (5,3%, p.< 0,0001) .

Μια συνοπτική αξιολόγηση της επίδρασης των ΜΣΑΦ στη γαστρεντερική οδό πραγματοποιήθηκε στο CONDOR RCT. Σε αυτή τη μελέτη, 4481 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ή οστεοαρθρίτιδα με υψηλό κίνδυνο NSAID γαστροπάθειας, που δεν είχαν μολυνθεί με ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, έλαβαν celecoxib (400 mg) ή δικλοφενάκη (150 mg/ημέρα) και ομεπραζόλη (20 mg/ημέρα) για 6 μήνες. Ο αριθμός των σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών κατά τη χρήση του συνδυασμού δικλοφενάκης και ομεπραζόλης ήταν σημαντικά υψηλότερος από ό,τι κατά τη χρήση σελεκοξίμπης: γαστρικά / δωδεκαδακτυλικά έλκη εμφανίστηκαν σε 20 και 5 ασθενείς, IDA - σε 77 και 15 και απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας λόγω επιπλοκών σε 8 % και 6% των ασθενών, αντίστοιχα (σελ< 0,001) .

Μια άλλη επιβεβαίωση της σχετικής ασφάλειας της celecoxib για την κατάσταση του λεπτού εντέρου ήταν η εργασία των J. Goldstein et al. με βάση τη χρήση της τεχνικής της ενδοσκόπησης με κάψουλα βίντεο. Σε αυτή τη δοκιμή, 356 εθελοντές έλαβαν celecoxib (400 mg), ναπροξένη (1000 mg) συν ομεπραζόλη (20 mg) ή εικονικό φάρμακο για 2 εβδομάδες. Δεν υπήρχαν διαφορές στην επίδραση στην κατάσταση του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα μεταξύ των ομάδων, αλλά η κατάσταση ήταν διαφορετική σε σχέση με την ήττα του λεπτού εντέρου. Στην ομάδα celecoxib, ο αριθμός των ασθενών με βλάβη στον βλεννογόνο του λεπτού εντέρου ήταν σημαντικά μικρότερος από ό,τι στην ομάδα της ναπροξένης (16 και 55%, p.< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Μια νέα επιβεβαίωση των οφελών της celecoxib ήταν η μελέτη GI-REASONS, κατά την οποία αξιολογήθηκε η ασφάλεια αυτού του φαρμάκου σε 4035 ασθενείς με ΟΑ που το έλαβαν για 6 μήνες. Ο έλεγχος αποτελούνταν από 4032 ασθενείς με ΟΑ, στους οποίους συνταγογραφήθηκαν διαφορετικά

Celecoxib H. pylori -

Ρύζι. 1. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης άνω των 20 g/l, στο πλαίσιο της 6μηνης λήψης celecoxib και παραδοσιακών ΜΣΑΦ, ανάλογα με τη λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού: RCT GI-REASONS ( n = 8067) .

προσωπικά μη ΜΣΑΦ. Τα χαρακτηριστικά αυτής της εργασίας ήταν η καταγραφή της λοίμωξης από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού (αυτός ο μικροοργανισμός ανιχνεύθηκε σε περίπου 33,6% των συμμετεχόντων), η άδεια χρήσης αναστολέων αντλίας πρωτονίων (PPIs) και αναστολέων υποδοχέων Η2 (έλαβαν το 22,4% και το 23,8% των ασθενείς) και αποκλεισμός NDA. Το κύριο κριτήριο ασφάλειας ήταν η συχνότητα των γαστρεντερικών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένων των επεισοδίων μείωσης του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης άνω των 2 g/dl, που θα μπορούσαν να συσχετιστούν με βλάβη στον γαστρεντερικό βλεννογόνο. Κλινικά σημαντικές γαστρεντερικές επιπλοκές εμφανίστηκαν σημαντικά λιγότερο συχνά κατά τη χρήση celecoxib (1,3% και 2,4%, αντίστοιχα, p< 0,001) (рис. 1).

Η μελέτη GI-REASONS, όπως και η μελέτη CONDOR, καταδεικνύει ξεκάθαρα τη μεγαλύτερη ασφάλεια της celecoxib σε σύγκριση με τα παραδοσιακά ΜΣΑΦ, ακόμη και σε καταστάσεις που προσομοιώνουν την πραγματική κλινική πρακτική.

Η ετορικοξίμπη, όπως και η σελεκοξίμπη, δημιουργήθηκε για να βελτιώσει την ασφάλεια της θεραπείας με ΜΣΑΦ. Έχει γίνει πλέον το τελικό σημείο της ανάπτυξης της έννοιας των εκλεκτικών αναστολέων COX-2: η αναλογία των ανασταλτικών συγκεντρώσεων COX-1 / COX-2 για την ετορικοξίμπη είναι περίπου 100, ενώ για τη celecoxib είναι μόνο περίπου 6.

Οι πρώτες μελέτες επιβεβαίωσαν αναμφίβολα το υψηλό επίπεδο ασφάλειας της ετορικοξίμπης. Έτσι, μια μετα-ανάλυση των RCT που ολοκληρώθηκε έως το 2003, η οποία συνέκρινε την ετορικοξίμπη και τα n-NSAIDs (n = 5441) έδειξε σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα επικίνδυνων γαστρεντερικών επιπλοκών κατά τη χρήση του νέου φαρμάκου. Η συνολική συχνότητα αιμορραγίας, διάτρησης και κλινικά σημαντικών ελκών κατά τη λήψη ετορικοξίμπης (60-120 mg) ήταν 1,24%, ενώ χρησιμοποιήθηκαν συγκριτικά φάρμακα (δικλοφενάκη, ναπροξένη, ιβουπροφαίνη) - 2,48% (σ.< 0,001) .

Ισχυρά στοιχεία για τη μεγαλύτερη ασφάλεια της ετορικοξίμπης παρείχαν 2 μεγάλες RCT 12 εβδομάδων (n = 742 και n = 680) που αξιολόγησαν τη συχνότητα εμφάνισης ενδοσκοπικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα σε ασθενείς με ΡΑ και ΟΑ που έλαβαν θεραπεία με ετορικοξίμπη (120 mg), ιβουπροφαίνη (2400 mg), ναπροξένη (1000 mg) ή εικονικό φάρμακο. Αυτή η επιπλοκή κατά τη λήψη ετορικοξίμπης παρατηρήθηκε σε 8,1 και 7,4% των ασθενών, δηλαδή περισσότερο από 2 φορές λιγότερο συχνά από ό,τι όταν λάμβαναν n-ΜΣΑΦ (17 και 25,3%, p.< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Ωστόσο, η σαφής γραμμή των αποδεικτικών στοιχείων για το όφελος της etori-coxib έσπασε μετά τη δημοσίευση των αποτελεσμάτων του MEDAL, του μεγαλύτερου RCT ΜΣΑΦ μέχρι σήμερα. Ο δηλωμένος στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αποδείξει ότι η ετορικοξίμπη δεν είναι πιο επικίνδυνη για το καρδιαγγειακό σύστημα από τα παραδοσιακά ΜΣΑΦ. Το MEDAL ενέταξε 34.701 ασθενείς με ΟΑ και ΡΑ που έλαβαν ετορικοξίμπη (60 ή 90 mg) ή δικλοφενάκη (150 mg/ημέρα) για τουλάχιστον 1,5 χρόνο. Ταυτόχρονα, οι ασθενείς, εάν ενδείκνυται, θα μπορούσαν να χρησιμοποιήσουν PPI και NDA. Συνολικά-

όπου επιτεύχθηκε το κύριο αποτέλεσμα: ο αριθμός των καρδιαγγειακών ατυχημάτων (συμπεριλαμβανομένων των θανάτων) κατά τη χρήση ετορικοξίμπης και δικλοφενάκης ήταν σχεδόν ο ίδιος.

Ωστόσο, τα στοιχεία για τα κρούσματα σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών προκάλεσαν δυσάρεστη έκπληξη στους διοργανωτές του MIDAL. Αν και η συνολική τους συχνότητα με την ετορικοξίμπη ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ό,τι με τη δικλοφενάκη (1 και 1,4%, p.< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Ωστόσο, δεν μπορεί να ειπωθεί ότι τα αποτελέσματα του MEDAL διαγράφουν πλήρως τα δεδομένα προηγούμενων μελετών, αλλά μας κάνουν να πιστεύουμε ότι γνωρίζουμε πολύ μακριά από όλες τις πτυχές της ανάπτυξης γαστρεντερικών επιπλοκών που σχετίζονται με τη χρήση ΜΣΑΦ και ότι με τη μακροχρόνια -χρήση, παθογενετικοί παράγοντες μπορεί να αρχίσουν να δρουν, μη σημαντικοί στη σχετικά βραχυπρόθεσμη χρήση τους.

Έτσι, υπάρχουν καλοί λόγοι να μιλάμε για σημαντική μείωση του κινδύνου σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών και καλύτερη ανεκτικότητα των κοξιμπών (σελεκοξίμπη και ετορικοξίμπη) σε σύγκριση με τα n-ΜΣΑΦ. Τα στοιχεία για το όφελος της celecoxib φαίνεται να είναι πιο ξεκάθαρα. το φάρμακο αποδείχθηκε ασφαλέστερο σε σχέση με επιπλοκές όχι μόνο στο ανώτερο, αλλά και στο κατώτερο γαστρεντερικό σωλήνα.

Ο χαμηλός κίνδυνος γαστρεντερικών επιπλοκών με τη celecoxib υποστηρίζεται από μελέτες με βάση τον πληθυσμό. Στα τέλη του 2012, δημοσιεύτηκε μια μετα-ανάλυση 28 επιδημιολογικών μελετών (που πραγματοποιήθηκαν από το 1980 έως το 2011) που αξιολόγησαν την ανάπτυξη γαστρεντερικών επιπλοκών με τη χρήση διαφόρων ΜΣΑΦ. Η celecoxib έδειξε ελάχιστο σχετικό κίνδυνο (RR) γαστρεντερικών επιπλοκών 1,45. ο κίνδυνος ήταν σαφώς υψηλότερος με την ιβουπροφαίνη (1,84), τη δικλοφενάκη (3,34), τη μελοξικάμη (3,47), τη νιμεσουλίδη (3,83), την κετοπροφαίνη (3,92), τη ναπροξένη (4,1) και την ινδομεθακίνη (4,14). Ο ίδιος χαμηλός κίνδυνος γαστρεντερικών επιπλοκών, όπως και στη celecoxib, προσδιορίστηκε από τους συγγραφείς αυτής της μελέτης για έναν από τους εκπροσώπους των παραδοσιακών ΜΣΑΦ - aceclofenac (1,43).

Ωστόσο, η celecoxib, παρ' όλα τα πλεονεκτήματά της, απέχει πολύ από το ιδανικό. Σε υψηλό κίνδυνο (ιδιαίτερα σε ασθενείς που είχαν επιπλεγμένα έλκη ή λαμβάνουν NDA), μπορεί να προκαλέσει σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές. Από αυτή την άποψη, πολύ

τα δεδομένα των F. Chen et al. . Αυτή η μελέτη περιελάμβανε 441 ασθενείς με ρευματικές παθήσεις που είχαν ιστορικό σοβαρής αιμορραγίας από έλκη του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος που εμφανίστηκαν κατά τη λήψη ΜΣΑΦ. Μετά την επιτυχή επούλωση του έλκους και την εκρίζωση του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού, όλοι οι ασθενείς έλαβαν celecoxib (400 mg/ημέρα) για 12 μήνες είτε χωρίς πρόσθετη προφύλαξη είτε σε συνδυασμό με εσομεπραζόλη (20 mg). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, εμφανίστηκε επαναιμορραγία στο 8,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία μόνο με celecoxib και σε κανέναν από τους ασθενείς που έλαβαν celecoxib με εσομεπραζόλη.

Το κύριο μειονέκτημα της celecoxib και της etoricoxib είναι ότι ανήκουν σε εξαιρετικά εκλεκτικούς αναστολείς COX-2 - τον τύπο των ΜΣΑΦ, χάρη στα οποία η παγκόσμια ιατρική κοινότητα έμαθε ότι τα ΜΣΑΦ μπορούν να προκαλέσουν καρδιαγγειακές επιπλοκές.

Έτσι, τα αποτελέσματα της μελέτης MEDAL, αν και δεν έδειξαν αύξηση στον αριθμό των καρδιαγγειακών ατυχημάτων με τη χρήση της ετορικοξίμπης, ωστόσο, αποκάλυψαν την σίγουρα αρνητική της επίδραση στην εξέλιξη της αρτηριακής υπέρτασης. Επιπλέον, πληθυσμιακές μελέτες και μετα-ανάλυση των RCTs υποδεικνύουν σημαντικό καρδιαγγειακό κίνδυνο που σχετίζεται με τη χρήση αυτού του φαρμάκου.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι πολλοί ειδικοί θεωρούν ότι η celecoxib, σε αντίθεση με άλλες coxibs, είναι αρκετά ασφαλής για το CVS. Αυτό το γεγονός επιβεβαιώνεται από μια σειρά πληθυσμιακών μελετών που εξετάστηκαν σε μια πολύ γνωστή συστηματική ανασκόπηση (συμπεριλαμβανομένης της μετα-ανάλυσης) από τους P. McGettigan και D. Henry. Οι συγγραφείς αξιολόγησαν δεδομένα από 30 μελέτες περιπτώσεων ελέγχου, συμπεριλαμβανομένων 184.946 ασθενών με καρδιαγγειακές επιπλοκές, και 21 μελέτες κοόρτης (που περιελάμβαναν περισσότερους από 2,7 εκατομμύρια ασθενείς συνολικά) που πραγματοποιήθηκαν έως το 2011. Ο συνολικός κίνδυνος καρδιαγγειακών επιπλοκών (RR) κατά τη χρήση της celecoxib ήταν 1,17 (1,08-1,27); ήταν ελαφρώς υψηλότερο από ό,τι στο φόντο της ναπροξένης 1,09 (1,02-1,16) και ίσο με αυτό με την ιβουπροφαίνη - 1,18 (1,11-1,25). Κατά τη χρήση άλλων ΜΣΑΦ, αυτός ο δείκτης αποδείχθηκε χειρότερος - 1,20 (1,07-1,33) για τη μελοξικάμη, 1,30 (1,19-1,41) για την ινδομεθακίνη, 1,40 (1,27-1,55 ) για τη δικλοφενάκη και 2,05 (1,48b) για το etorico.

Ωστόσο, δεν μπορεί κανείς να αγνοήσει μια σειρά από σοβαρές μελέτες που δείχνουν ότι η celecoxib μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών ατυχημάτων. Έτσι, το 2011 οι S. Trelle et al. δημοσίευσε μια μετα-ανάλυση 31 RCT (116.429 ασθενείς συνολικά) που εξέταζε την ασφάλεια των celecoxib, etoricoxib, lumirocoxib και rofecoxib. Διάφορα n-NSAIDs και εικονικό φάρμακο χρησίμευαν ως μάρτυρες. Το κριτήριο αξιολόγησης ήταν ο κίνδυνος εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού και θανάτου λόγω καρδιαγγειακών επιπλοκών. Σύμφωνα με τα δεδομένα που ελήφθησαν, ο κίνδυνος εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου στο πλαίσιο του

η πρόσληψη σελεκοξίμπης ήταν υψηλότερη από αυτή της ετορικοξίμπης (OR 1,35 και 0,75), καθώς και των φαρμάκων αναφοράς δικλοφενάκη (0,82) και ναπροξένης (0,82), αλλά χαμηλότερη από αυτή της ιβουπροφαίνης (1,61). Το πιο σημαντικό, υπήρξε αυξημένος κίνδυνος θανάτου με celecoxib (2,07), ειδικά σε σύγκριση με τη ναπροξένη (0,98). Είναι αλήθεια ότι ήταν κάπως χαμηλότερο από ό,τι με την ιβουπροφαίνη (2,39) και σημαντικά χαμηλότερο από ό,τι με τη δικλοφενάκη (3,98) και την ετορικοξίμπη (4,07).

Μια ελαφρώς υψηλότερη συχνότητα θρομβοεμβολικών επιπλοκών σε ασθενείς που έλαβαν celecoxib φάνηκε σε μέρος των RCTs. Έτσι, στη μελέτη SUCCESS-1 που αναφέρθηκε παραπάνω, σημειώθηκαν 10 περιπτώσεις εμφράγματος του μυοκαρδίου (0,55 ανά 100 ασθενείς/έτος) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με celecoxib και μόνο 1 (0,11 ανά 100 ασθενείς/έτος) σε αυτούς που έλαβαν θεραπεία με ναπροξένη ή δικλοφενάκη. . η διαφορά δεν είναι σημαντική (p = 0,11). Στη μελέτη GI-REASONS, η συχνότητα των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς που έλαβαν celecoxib και n-NSAIDs δεν διέφερε: 0,4% και 0,3%, ωστόσο, μόνο εκείνοι που έλαβαν celecoxib παρουσίασαν επεισόδια θανάτου από καρδιαγγειακές επιπλοκές (3 περιπτώσεις) και έξαρση στεφανιαίας νόσου, που χρειάστηκε επαναγγείωση (4 περιπτώσεις) .

Μια άλλη απόδειξη της πιθανής αρνητικής επίδρασης της celecoxib στην κατάσταση του καρδιαγγειακού συστήματος ήταν μια μεγάλης κλίμακας πληθυσμιακή μελέτη από τους G. Gislason et al. . Οι συγγραφείς μελέτησαν τη σχέση μεταξύ των ΜΣΑΦ και του κινδύνου θανάτου σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η ομάδα μελέτης αποτελούνταν από 58.432 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς μετά το πρώτο τους έμφραγμα του μυοκαρδίου μεταξύ 1995 και 2002. Στη συνέχεια, 9.773 ασθενείς υπέστησαν δεύτερο έμφραγμα του μυοκαρδίου και 16.573 ασθενείς πέθαναν. Όπως έδειξε η ανάλυση, η χρήση οποιωνδήποτε ΜΣΑΦ συσχετίστηκε με σημαντικό κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς. Κατά τη χρήση celecoxib, ο κίνδυνος ήταν ο μεγαλύτερος (με εξαίρεση τη rofecoxib) - HR 2,57; για τη δικλοφενάκη αυτός ο αριθμός ήταν 2,40 και για την ιβουπροφαίνη - 1,50.

Έτσι, είναι σαφές ότι η celecoxib είναι σήμερα το αναγνωρισμένο χρυσό πρότυπο για τη γαστρεντερική ανοχή. Ωστόσο, η χρήση της celecoxib δεν μπορεί να θεωρηθεί λύση στο πρόβλημα της ασφαλούς χρήσης των ΜΣΑΦ.

Σταθερός συνδυασμός μη εκλεκτικών μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων και φαρμάκων κατά του έλκους. Ο δεύτερος τρόπος για την πρόληψη της γαστροπάθειας των ΜΣΑΦ είναι η χρήση γαστροπροστατευτών που έχουν σχεδιαστεί για την προστασία του γαστρεντερικού σωλήνα από τις αρνητικές συνέπειες της λήψης ΜΣΑΦ. Το πρώτο από αυτά ήταν η μισοπροστόλη, ένα συνθετικό ανάλογο της PGE2, το οποίο εξάλειψε τις δυσμενείς επιπτώσεις του αποκλεισμού της COX-1 και, κατά συνέπεια, απέτρεψε την ανάπτυξη γαστρεντερικών επιπλοκών που σχετίζονται με τα ΜΣΑΦ. Η κύρια απόδειξη της αποτελεσματικότητάς του ήταν η 12μηνη RCT MUCOSA, η οποία περιελάμβανε 8843 ασθενείς με ΡΑ που έλαβαν ΜΣΑΦ σε συνδυασμό με

ζοπροστόλη (200 μικρογραμμάρια 4 φορές την ημέρα) ή εικονικό φάρμακο. Η μισοπροστόλη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο γαστρεντερικών επιπλοκών: έτσι, αιμορραγία και διάτρηση στην ομάδα ενεργού θεραπείας εμφανίστηκαν στο 0,76% των ασθενών, στην ομάδα ελέγχου - στο 1,5% (σ.< 0,05) .

Αργότερα, με βάση αυτό το γαστροπροστατευτικό, δημιουργήθηκαν «προστατευμένα» ΜΣΑΦ, όπως το Arthro-tec, που περιείχαν 50 mg νατριούχου δικλοφενάκης και 200 ​​μg μισοπροστόλης.

Δυστυχώς, η μισοπροστόλη είναι ελάχιστα ανεκτή και συχνά προκαλεί δυσπεψία και διάρροια. Οι παρενέργειες και ένα άβολο σχήμα έχουν περιορίσει σημαντικά τη χρήση του στην πραγματική πρακτική, ειδικά μετά την εμφάνιση των εκλεκτικών αναστολέων COX-2 και την ευρεία χρήση των PPIs.

Τα PPI κέρδισαν γρήγορα δημοτικότητα ως αποτελεσματικά και βολικά γαστροπροστατευτικά. Μια σειρά από μεγάλης κλίμακας RCT επιβεβαίωσαν ξεκάθαρα την αποτελεσματικότητά τους στη θεραπεία και την πρόληψη της γαστροπάθειας ΜΣΑΦ, αλλά παρόλα αυτά, το πρόβλημα της γαστροπάθειας ΜΣΑΦ δεν έχει επιλυθεί πλήρως και ένας από τους κύριους λόγους για αυτό είναι η έλλειψη συμμόρφωσης των ασθενών στη θεραπεία .

Δυστυχώς, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών που έχουν σοβαρούς παράγοντες κινδύνου για γαστρεντερικές επιπλοκές και χρησιμοποιούν τακτικά ΜΣΑΦ δεν λαμβάνουν τα συνταγογραφούμενα γαστροπροστατευτικά φάρμακα. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε κάποια ταλαιπωρία για τους ασθενείς («λήψη δύο χαπιών αντί για ένα»), σε αύξηση του κόστους θεραπείας, καθώς και σε έλλειψη κινήτρων στην περίπτωση που η λήψη ΜΣΑΦ δεν συνοδεύεται από δυσάρεστα συμπτώματα ( «γιατί να πάρω γαστροπροστατευτικό αν δεν πονάει το στομάχι μου;»). Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί απλώς να ξεχάσουν και να παραλείψουν τη λήψη προφυλακτικών φαρμάκων.

Αυτό το πρόβλημα φαίνεται καλά από την εργασία των Αμερικανών επιστημόνων J. Goldstein et al. ο οποίος αξιολόγησε την τήρηση της γαστροπροστατευτικής θεραπείας σε μια ομάδα 144.203 ασθενών με ρευματικά νοσήματα που λάμβαναν ΜΣΑΦ. Οι PPI ή οι αναστολείς Η2 συνιστώνται έντονα στο 1,8% των ασθενών λόγω του σοβαρού κινδύνου γαστρεντερικών επιπλοκών, ωστόσο, όπως αποδείχθηκε, σχεδόν το ένα τρίτο (32%) των ασθενών χρησιμοποιούσαν ακανόνιστα ή καθόλου γαστροπροστατευτικά. Και αυτό οδήγησε στις πιο δυσάρεστες συνέπειες: ο κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας σε άτομα που δεν ακολουθούσαν γαστροπροστατευτική θεραπεία ήταν 2,5 φορές υψηλότερος από ό,τι σε ασθενείς που ακολούθησαν προσεκτικά τη συνταγή του γιατρού.

Το κλειδί για την επίλυση του προβλήματος της αυξανόμενης συμμόρφωσης των ασθενών μπορεί να είναι η χρήση συνδυασμένων φαρμάκων που περιέχουν ΜΣΑΦ και έναν παράγοντα κατά του έλκους. Η αναβίωση της ιδέας των «προστατευμένων ΜΣΑΦ» συνέβη 20 χρόνια μετά τη δημιουργία του Arthrotec και ο κύριος λόγος για αυτό ήταν η μείωση του ενδιαφέροντος για εκλεκτικούς αναστολείς COX-2 μετά την «κρίση του coxibs».

Σήμερα, ο κύριος παράγοντας που περιορίζει τη χρήση ΜΣΑΦ, πολλοί ειδικοί δεν θεωρούν την παθολογία του γαστρεντερικού σωλήνα, αλλά τον κίνδυνο καρδιαγγειακών ατυχημάτων. Εξάλλου, μια αποτελεσματική μέθοδος για την πρόληψη των καρδιαγγειακών επιπλοκών που σχετίζονται με τα ΜΣΑΦ, δυστυχώς, δεν έχει ακόμη αναπτυχθεί. Η μόνη αποτελεσματική μέθοδος πρόληψης των θρομβοεμβολικών επιπλοκών είναι η συνταγογράφηση αντιθρομβωτικών παραγόντων όπως το NDA, που αυξάνει δραματικά την πιθανότητα γαστρεντερικών επιπλοκών.

Αν και η αρνητική επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα είναι μία από τις παρενέργειες των ΜΣΑΦ για την κατηγορία, μεταξύ των τελευταίων υπάρχουν φάρμακα για τα οποία ο κίνδυνος ανάπτυξης αυτής της επιπλοκής είναι αρκετά χαμηλός. Πρόκειται για παραδοσιακά (μη εκλεκτικά) ΜΣΑΦ και ο αναγνωρισμένος ηγέτης μεταξύ αυτών, σύμφωνα με πολυάριθμες πληθυσμιακές και κλινικές μελέτες, είναι η ναπροξένη. Το φάρμακο αυτό ακολουθείται από την ιβουπροφαίνη και την κετοπροφαίνη, η χρήση των οποίων συνδέεται επίσης με αρκετά χαμηλή συχνότητα καρδιαγγειακών επιπλοκών.

Αυτά τα φάρμακα είναι τα πιο κατάλληλα για χρήση για τη δημιουργία συνδυασμένων φαρμάκων. Ως γαστροπροστατευτικά, τα PPI είναι πιο αποδεκτά: είναι αποτελεσματικά, βολικά στη χρήση και καλά ανεκτά. Είναι αλήθεια ότι οι PPI μπορεί να έχουν τις δικές τους παρενέργειες, όπως μια ορισμένη αύξηση στη συχνότητα των εντερικών λοιμώξεων, την πνευμονία της κοινότητας, τις αλλαγές στο μεταβολισμό της κλοπι-δαγρέλης και της μεθοτρεξάτης. Επιπλέον, τα τελευταία χρόνια, έχει συζητηθεί το ζήτημα της πιθανής αρνητικής επίδρασης της μακροχρόνιας χρήσης PPI στην εξέλιξη της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης και του αυξημένου κινδύνου οστεοπορωτικών καταγμάτων. Ωστόσο, η υψηλή αποτελεσματικότητά τους στην πρόληψη επικίνδυνων γαστρεντερικών επιπλοκών αντισταθμίζει πλήρως τον σχετικά χαμηλό κίνδυνο πιθανών παρενεργειών που προκαλούνται από τους ίδιους τους PPI.

Η ιδέα της συνδυασμένης χρήσης «καρδιοασφαλών» n-NSAIDs και PPIs, που θα εξαλείφουν τις αρνητικές συνέπειες της λήψης του πρώτου φαρμάκου στο γαστρεντερικό σωλήνα, εφαρμόστηκε κατά τη δημιουργία ενός σταθερού συνδυασμού ναπροξένης και εσομεπραζόλης (FKNE, Vimovo™ ) .

Προκειμένου να επιβεβαιωθεί η μείωση της συχνότητας εμφάνισης γαστρεντερικών επιπλοκών με τη χρήση του νέου φαρμάκου, πραγματοποιήθηκαν 2 μεγάλες RCT διάρκειας 6 μηνών (n = 854). Αυτές οι μελέτες συνέκριναν το FCNE με τη συμβατική εντερική ναπροξένη. Σύμφωνα με τα ληφθέντα αποτελέσματα, η συχνότητα εμφάνισης γαστρικών και δωδεκαδακτυλικών ελκών που εμφανίστηκαν κατά τη λήψη FCNE ήταν 4,6% στην πρώτη μελέτη και 8,1% στη δεύτερη. Σε ασθενείς που έλαβαν μόνο ναπροξένη, τα έλκη ανιχνεύθηκαν πολλές φορές πιο συχνά (28,2 και 30%, αντίστοιχα, p< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Η συνολική ανεκτικότητα του νέου φαρμάκου, η οποία καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από την ανάπτυξη δυσπεψίας, αποδείχθηκε επίσης σημαντικά καλύτερη. Ο αριθμός των ακυρώσεων λόγω ανεπιθύμητων γαστρεντερικών επιδράσεων σε ασθενείς που έλαβαν FCNE ήταν 3,2% και 4,8%, σε αυτούς που έλαβαν μόνο ναπροξένη - 12% και 11,9% (σ.< 0,001) .

Το δεύτερο στάδιο της μελέτης των πλεονεκτημάτων του FCNE ήταν η σύγκρισή του με τη celecoxib, ένα φάρμακο που, όπως σημειώθηκε παραπάνω, θεωρείται δικαίως το ασφαλέστερο μεταξύ όλων των ΜΣΑΦ όσον αφορά τον κίνδυνο παρενεργειών από το γαστρεντερικό.

Η σύγκριση του FCNE και της celecoxib διεξήχθη σε δύο πανομοιότυπα σχεδιασμένες RCT 12 εβδομάδων (n = 619 και n = 610). Οι ομάδες της μελέτης αποτελούνταν από ασθενείς με ΟΑ στους οποίους χορηγήθηκε FCNE (1 δισκίο 2 φορές την ημέρα), celecoxib (200 mg/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο. Το νέο φάρμακο δεν ήταν κατώτερο σε αποτελεσματικότητα από το φάρμακο σύγκρισης. Όσον αφορά την ανεκτικότητα, ήταν καλύτερο (όχι σημαντικό) όταν χρησιμοποιήθηκε το φάρμακο συνδυασμού. Έτσι, ο αριθμός των ακυρώσεων λόγω γαστρεντερικών επιπλοκών κατά τη λήψη FCNE, celecoxib και εικονικό φάρμακο ήταν 1,2, 1,6 και 2,4% στην πρώτη μελέτη και 0,8, 3,7 και 2 στη δεύτερη, 5% .

Ταυτόχρονα με το FCNE, κυκλοφόρησε ένα άλλο φάρμακο συνδυασμού που περιείχε κετοπροφαίνη (σε δόση 100, 150 και 200 ​​mg) σε συνδυασμό με ομεπραζόλη. Γενικά, αυτό το έργο μπορεί να αξιολογηθεί ως πολλά υποσχόμενο, δεδομένου ότι η κετοπροφαίνη είναι ένα αποτελεσματικό αναλγητικό και μια επιτυχημένη δοσολογική μορφή με αργή απελευθέρωση της δραστικής ουσίας σας επιτρέπει να το λαμβάνετε μία φορά την ημέρα, ωστόσο, σοβαρές κλινικές μελέτες που θα έδειχναν ασφάλεια του νέου φαρμάκου εξακολουθούν να μην είναι, επομένως είναι δύσκολο να κρίνουμε τα πλεονεκτήματά του.

η μόνη εναλλακτική του PPI ως γαστροπροστατευτή μπορεί να είναι ο αποκλειστής των υποδοχέων Η2 φαμοτιδίνη. Απόδειξη της αποτελεσματικότητάς του ήταν μια RCT διάρκειας 6 μηνών, κατά την οποία 285 ασθενείς που έλαβαν ΜΣΑΦ έλαβαν φαμοτιδίνη (80 mg, 40 mg) ή εικονικό φάρμακο. Μέχρι το τέλος της περιόδου παρατήρησης, ο αριθμός των γαστρικών/δωδεκαδακτυλικών ελκών ήταν 10, 17 και 33%, αντίστοιχα. Αυτή η διαφορά, ωστόσο, ήταν σημαντική μόνο για τη φαμοτιδίνη σε δόση 80 mg (^< 0,05) .

Φαίνεται ότι δεν υπάρχουν μεγάλες RCT που να συγκρίνουν άμεσα τη φαμοτιδίνη και τους PPIs για την πρόληψη της γαστροπάθειας των ΜΣΑΦ. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητά τους μπορεί να συγκριθεί σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης των E N et al. . Η ομάδα μελέτης αποτελούνταν από 311 ασθενείς με στεφανιαία νόσο στους οποίους συνταγογραφήθηκε συνδυασμός NDA και κλοπιδο-γρέλης. Επιπλέον, κατά την ανάπτυξη του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, διεξήχθη πορεία ενοξιπαρίνης ή θρομβόλυσης. Για την πρόληψη των γαστρεντερικών επιπλοκών για ολόκληρη την περίοδο της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας (από 4 έως 52 εβδομάδες), οι ασθενείς συνταγογραφήθηκαν φαμοτιδίνη (40 mg/ημέρα) ή εσομεπραζόλη (20 mg/ημέρα). Ως αποτέλεσμα, ευχή

σε συνδυασμό με ναπροξένη σε συνδυασμό με ιβουπροφαίνη με εσομεπραζόλη με φαμοτιδίνη

Ρύζι. 2. Αποτελέσματα κλινικών δοκιμών 6 μηνών σταθερών συνδυασμών ΜΣΑΦ και γαστροπροστατευτών: ναπροξένη 500 mg σε συνδυασμό με εσομεπραζόλη 20 mg 2 φορές την ημέρα (n = 854) και ιβουπροφαίνη 800 mg σε συνδυασμό με φαμοτιδίνη 26,6 mg 3 φορές την ημέρα ( n = 1382) .

γαστρεντερική αιμορραγία αναπτύχθηκε σε 9 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φαμοτιδίνη (6,1%) και μόνο σε 1 (0,6%) ασθενή που έλαβε θεραπεία με εσομεπραζόλη ^< 0,001) .

Έτσι, η φαμοτιδίνη είναι σαφώς κατώτερη από τους PPI όσον αφορά την προληπτική δράση σε σχέση με τις επιπλοκές που σχετίζονται με τη λήψη LDA. Όσον αφορά τη γαστροπάθεια των ΜΣΑΦ, η κατάσταση δεν είναι απολύτως σαφής, αλλά η φαμοτιδίνη είναι απίθανο να έχει κανένα πλεονέκτημα σε αυτή την περίπτωση. Ταυτόχρονα, αρκετοί ειδικοί θεωρούν σημαντικό πλεονέκτημα της φαμοτιδίνης η απουσία επιπλοκών που είναι εγγενείς στους PPI και το σημαντικότερο, η αρνητική επίδραση στον μεταβολισμό της κλοπιδαγρέλης, ουσιαστικού συστατικού της σύνθετης αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας.

Πρόσφατα, το αρχικό φάρμακο Duexis® που περιέχει 800 mg ιβουπροφαίνης και 26,6 mg φαμοτιδίνης εμφανίστηκε στη φαρμακολογική αγορά των ΗΠΑ. Το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται 3 φορές την ημέρα, δηλαδή η μέγιστη ημερήσια δόση ιβουπροφαίνης υποτίθεται ότι είναι 2400 mg, σε συνδυασμό με πολύ υψηλή δόση φαμοτιδίνης - 80 mg / ημέρα.

Πρόσφατα δημοσιευμένα δεδομένα από RCT 6 μηνών REDUCE-1 και 2 (συνολικά 1382 ασθενείς), που επιβεβαιώνουν τα οφέλη αυτού του φαρμάκου. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι, σε σύγκριση με τις δοκιμές FCNE, οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες είχαν αρχικά ελαφρώς χαμηλότερο κίνδυνο γαστρεντερικών επιπλοκών: μέση ηλικία, 55 έτη, ιστορικό έλκους, 6,2%, και χρήση LDA, 15%. Σύμφωνα με τα δεδομένα που ελήφθησαν, ο αριθμός των γαστρικών ελκών στο φόντο του συνδυασμένου φαρμάκου ήταν 12,5%, στον έλεγχο - 20,7%, δωδεκαδακτυλικά έλκη - 1,1% και 5,1%.

Αν και η διαφορά στη συχνότητα των ελκών είναι εμφανής, ωστόσο, εμφανίστηκαν συχνότερα με το συνδυασμό ιβουπροφαίνης και φαμοτιδίνης παρά με FCNE (Εικ. 2). Αν και μια τέτοια σύγκριση δεν είναι απολύτως θεμιτή, εντούτοις, φαίνεται ξεκάθαρα, καθώς αυτές οι εργασίες είχαν παρόμοια δομή, αριθμό και χαρακτηριστικά ασθενών.

Ένα σημαντικό μειονέκτημα του duexis μπορεί να είναι η συμπερίληψη της ιβουπροφαίνης στη σύνθεσή του. Υπάρχουν ισχυρά δεδομένα

υποδηλώνοντας ότι μειώνει την αντιθρομβωτική δράση του NDA, η χρήση του οποίου ενδείκνυται σε πολλούς ασθενείς με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η αρνητική αλληλεπίδραση με το NDA μπορεί να περιορίσει σημαντικά τη χρήση συνδυασμού ιβουπροφαίνης και φαμοτιδίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς, επειδή οι περισσότεροι από αυτούς έχουν καρδιαγγειακή νόσο και απαιτούν αντιθρομβωτική θεραπεία.

Γενικά, αν και η έννοια των συνδυασμένων φαρμάκων είναι πολύ ενδιαφέρουσα, έχει ορισμένα μειονεκτήματα. Έτσι, αυτά τα φάρμακα δεν είναι βολικά για χρήση σε σύντομες θεραπείες ή σε σχήμα κατ' απαίτηση. Για παράδειγμα, η εντερική ναπροξένη στο FCNE δεν αρχίζει να δρα πριν από 3 ώρες μετά την κατάποση, πράγμα που σημαίνει ότι αυτό το φάρμακο είναι κατάλληλο για τον έλεγχο του χρόνιου πόνου, αλλά όχι για την ανακούφιση έκτακτης ανάγκης.

Ένα άλλο πρόβλημα είναι ότι οι PPI και η φαμοτιδίνη παρέχουν προστασία μόνο στην ανώτερη γαστρεντερική οδό, χωρίς καμία επίδραση στην ανάπτυξη εντεροπάθειας ΜΣΑΦ. Και αυτή η παθολογία, όπως φαίνεται παραπάνω, μπορεί να έχει πολύ σοβαρή κλινική σημασία.

Ο επιπολασμός αυτής της παθολογίας καταδεικνύεται από τα αποτελέσματα των M. Doherty et al. . Οι συγγραφείς αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα της ιβουπροφαίνης και της παρακεταμόλης (σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό) σε 892 ασθενείς με ΟΑ. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη αποτελούνταν από 4 ομάδες: η 1η ομάδα συνταγογραφήθηκε παρακεταμόλη (1 g), η 2η ομάδα - ιβουπροφαίνη (400 mg), η 3η ομάδα - παρακεταμόλη (0,5 g) και ιβουπροφαίνη (200 mg), 4η - παρακεταμόλη ( 1 g) και ιβουπροφαίνη (400 mg); Όλα τα φάρμακα λαμβάνονταν 3 φορές την ημέρα. Στο πλαίσιο μιας τέτοιας θεραπείας μετά από 3 μήνες, παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης κατά 1 g/l στο 20,3, 19,6, 28,1 και 38,4% των ασθενών.

Μπορεί να φανεί ότι ακόμη και όταν χρησιμοποιείται ιβουπροφαίνη σε δόση μόνο 1200 mg/ημέρα, κάθε πέμπτος ασθενής εμφάνισε υποκλινική εντερική απώλεια αίματος. Και η χρήση του duexis περιλαμβάνει μακροχρόνια χρήση 2400 mg ιβουπροφαίνης!

Τα ίδια προβλήματα ενδέχεται να προκύψουν κατά τη λήψη ναπροξένης: τελικά, όπως φαίνεται από τη μελέτη που αναφέρθηκε παραπάνω από τους J. Goldstein et al. Η πλειοψηφία των εθελοντών που έλαβαν ναπροξένη με ομεπραζόλη για 2 εβδομάδες παρουσίασαν διαβρωτικές αλλαγές στον βλεννογόνο του λεπτού εντέρου.

Ταυτόχρονα, μόνο η πραγματική κλινική εμπειρία μας επιτρέπει να εκτιμήσουμε τη σημασία ενός συγκεκριμένου ιατρικού προβλήματος. Από αυτή την άποψη, είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι οι J. Goldstein et al. μελέτησε την επίδραση των ΜΣΑΦ στην κατάσταση του λεπτού εντέρου και ήταν μεταξύ των διοργανωτών μιας 6μηνης RCT (n = 854) που συνέκρινε την ασφάλεια των FCNE και της συμβατικής ναπροξένης. Ταυτόχρονα, δεν αναφέρεται η ανάπτυξη αναιμίας στους συμμετέχοντες σε αυτές τις μελέτες. Ομοίως, δεν υπήρχαν σημαντικά προβλήματα με την παθολογία του λεπτού εντέρου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με FCNE σε σύγκριση με τη celecoxib. Έτσι, συνολικά, σε δύο RCT (n = 1229), στο πλαίσιο μιας 3μηνης λήψης συνδυασμού ναπροξένης και εσομεπραζόλης, η μείωση του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης ήταν μεγαλύτερη από

Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των coxibs και ενός σταθερού συνδυασμού n-NSAIDs και ενός γαστροπροστατευτή ως μέσο για την πρόληψη της NSAID-γαστροπάθειας

Δείκτης

Κοξίμπη (σελεκοξίμπη, ετορικοξίμπη)

n-ΜΣΑΦ + γαστροπροστατευτικό (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Πλεονεκτήματα

Ελαττώματα

Ομάδα στόχος ασθενών

Γρήγορη δράση

Μείωση του κινδύνου ανάπτυξης παθολογίας του περιφερικού γαστρεντερικού σωλήνα, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας απώλειας αίματος που σχετίζεται με την εντεροπάθεια των ΜΣΑΦ (αποδεδειγμένη για τη celecoxib)

Υψηλότερος κίνδυνος καρδιαγγειακών επιπλοκών σε σύγκριση με n-ΜΣΑΦ (τουλάχιστον με ναπροξένη και ιβουπροφαίνη) Ο συνδυασμός με NDA αυξάνει τον κίνδυνο γαστρεντερικών επιπλοκών

Σχετικά νεαροί ασθενείς με οξύ και χρόνιο πόνο, με παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη γαστρεντερικών επιπλοκών, χωρίς συνοδό καρδιαγγειακή νόσο

Χαμηλή συχνότητα επιπλοκών του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος

Χαμηλή συχνότητα γαστρικών ελκών όταν συνδυάζεται με ασπιρίνη

Καλύτερη ανεκτικότητα σε σύγκριση με τα συμβατικά ΜΣΑΦ

Τα n-NSAIDs που περιλαμβάνονται στα συνδυασμένα σκευάσματα θεωρούνται τα λιγότερο επικίνδυνα όσον αφορά την ανάπτυξη καρδιαγγειακών ατυχημάτων (ειδικά η ναπροξένη)

Δεν είναι κατάλληλο για την οξεία ανακούφιση από τον πόνο (Vimovo™)

Μην μειώνετε τον κίνδυνο ανάπτυξης παθολογίας του περιφερικού γαστρεντερικού σωλήνα

Πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με γαστροπροστατευτικό φάρμακο** Μπορεί να μειώσει την αντιθρομβωτική δράση της ασπιρίνης (ιβουπροφαίνη)

Ηλικιωμένοι ασθενείς με χρόνιο πόνο που σχετίζεται με ρευματικά νοσήματα, με μέτριο κίνδυνο ανάπτυξης γαστρεντερικών και καρδιαγγειακών επιπλοκών

Σημείωση. * - Τα παρασκευάσματα Duexis® και Axorid® δεν είναι εγγεγραμμένα στη Ρωσία. ** - Οι PPI μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης εντερικών λοιμώξεων, πνευμονίας, να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης και με μακροχρόνια (μακροχρόνια) χρήση, να αυξήσουν τον κίνδυνο εξέλιξης της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης.

κατά 20 g/l σημειώθηκε μόνο σε 3 ασθενείς (μεταξύ αυτών που έλαβαν celecoxib - σε έναν). Στο REDUCE-1 και στο 2, υπήρξαν μόνο 2 επεισόδια μείωσης των επιπέδων αιμοσφαιρίνης άνω των 20 g/l, και τα δύο σε ασθενείς που έλαβαν το συνδυασμένο φάρμακο.

Συμπερασματικά, πρέπει να σημειωθεί ότι η πρόληψη σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών σε ασθενείς που χρειάζονται ΜΣΑΦ δεν είναι εύκολη υπόθεση, που απαιτεί ατομική προσέγγιση και προσεκτική αξιολόγηση των σημαντικότερων παραγόντων κινδύνου. Αυτή τη στιγμή βρίσκεται στο οπλοστάσιο του Ρώσου γιατρού

Karateev Andrey Evgenievich - Dr. med. επιστήμες, επικεφαλής. εργαστήριο. [email προστατευμένο]

ΛΟΓΟΤΕΧΝΙΑ (ΑΝΑΦΟΡΕΣ)

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. και άλλα Χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Κλινικές οδηγίες. Μόσχα: IMA-PRESS; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Γαστρεντερική τοξικότητα με celecoxib έναντι μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων για οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα: η μελέτη CLASS: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Μακροχρόνια μελέτη ασφάλειας αρθρίτιδας Celecoxid. J.A.M.A. 2000; 84:1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celecoxib έναντι naproxen και diclofenac σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα: μελέτη SUCCESS-1. Είμαι. J. Med. 2006; 119:255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Ανεκτικότητα και ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές δοκιμές celecoxib στην οστεοαρθρίτιδα και τη ρευματοειδή αρθρίτιδα: συστημική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση πληροφοριών από κλινικές εκθέσεις της εταιρείας. Αρθρ. Res. Εκεί. 2005; 7:644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​Graham D. Αντιφλεγμονώδη και ανώτερα γαστρεντερικά αποτελέσματα της celecoxib στη ρευματοειδή αρθρίτιδα: μια τυχαιοποιημένη δοκιμή ελέγχου. J.A.M.A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery Ρ., Zeidler Η., Kvien Τ. et αϊ. Celecoxib έναντι diclofenac στη μακροχρόνια διαχείριση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας: τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή σύγκριση. Νυστέρι. 1999; 354:2106-11.

Υπάρχουν 2 αποτελεσματικά εργαλεία για τη βελτίωση της ασφάλειας της θεραπείας με ΜΣΑΦ: εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 (coxibs) και ένας σταθερός συνδυασμός ναπροξένης και εσομεπραζόλης. Αυτά τα φάρμακα έχουν ορισμένα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα (βλ. πίνακα), η ανάλυση των οποίων καθιστά δυνατό τον εντοπισμό ομάδων-στόχων ασθενών στους οποίους η χρήση τους θα ήταν πιο κατάλληλη. Δεν πρέπει να θεωρούνται ανταγωνιστές - μάλλον, το coxibs και το Vimovo™ θα αλληλοσυμπληρώνονται, διευρύνοντας τις δυνατότητες για τη θεραπεία του χρόνιου πόνου.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με απώλεια αίματος: μια συγκεντρωτική ανάλυση 51 κλινικών μελετών από τη βάση δεδομένων κλινικών δοκιμών celecoxib. Ανοίξτε το Rheumatol. J. 2012; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal Ν., Makinson G. et al. Ασφάλεια χωρίς σύνορα: ανώτερη και κατώτερη γαστρεντερική ασφάλεια της celecoxib σε μια συγκεντρωτική ανάλυση 52 προοπτικών, τυχαιοποιημένων, διπλά τυφλών κλινικών δοκιμών παράλληλων ομάδων. EULAR-2010 ΠΕΜ0437.

9. Chan F., Lanas Α., Scheiman J. et al. Celecoxib έναντι ομεπραζόλης και δικλοφενάκης σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα (CONDOR): μια τυχαιοποιημένη δοκιμή. Νυστέρι. 2010; 376:173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis Β. et αϊ. Ενδοσκόπηση βίντεο με κάψουλα για την προοπτική αξιολόγηση του τραυματισμού του λεπτού εντέρου με celecoxib, naproxen συν ομεπραζόλη και εικονικό φάρμακο. Clin. Γαστρεντερόλη. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer Β., Li C., Simon L. et αϊ. GI-REASONS: Μια μυθιστορηματική δοκιμή 6 μηνών, προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή ετικέτα, τυφλό τελικό σημείο (PROBE) . Είμαι. J. Gastroenterol. 2012; 108(3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob Α., Larson Ρ. et αϊ. Συγκριτική ανασταλτική δράση της ετορικοξίμπης, της σελεκοξίμπης και της δικλοφενάκης στην COX-2 έναντι της COX-1 σε υγιή άτομα. J. Clin. Pharmacol. 2008, 48(6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το ανώτερο γαστρεντερικό σε κλινικές δοκιμές της ετορικοξίμπης vs. μη επιλεγμένο-

Γαστρεντερολογικά προβλήματα σε ρευματικά νοσήματα. ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ:

ΜΣΑΦ: μια ενημερωμένη συνδυασμένη ανάλυση. Curr. Med. Res. Γνώμη. 2005, 21(5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. Η γαστρεντερική ασφάλεια του εκλεκτικού αναστολέα COX-2 ετορικοσκοπυοξίμπη αξιολογήθηκε τόσο με το τέλος όσο και με την ανάλυση των συμβαμάτων του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος. Είμαι. J. Gastroenterol. 2003, 98(8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Καρδιαγγειακά αποτελέσματα με ετορικοξίμπη και δικλοφενάκη σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα στο Πολυεθνικό πρόγραμμα μακροπρόθεσμης αρθρίτιδας ετορικοξίμπης και δικλοφενάκης (MEDAL): μια τυχαιοποιημένη σύγκριση. Νυστέρι. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16 Laine L., Curtis S. P., Cryer Β. et al. Αξιολόγηση της ασφάλειας του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος της ετορικοξίμπης και της δικλοφενάκης σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα στο Πολυεθνικό πρόγραμμα Μακροχρόνιας Αρθρίτιδας Etoricoxib και Di-clofenac (MEDAL): μια τυχαιοποιημένη σύγκριση. Νυστέρι. 2007; 369:465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman Μ. et αϊ. Χαμηλότερα γαστρεντερικά συμβάματα σε μια διπλή τυφλή δοκιμή του εκλεκτικού αναστολέα της κυκλοοξυγενάσης-2 ετορικοξίμπη και του παραδοσιακού μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους φαρμάκου δικλοφενάκη. γαστρεντερολογία. 2008; 135(5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia Ν., Calingaert Β. et al. Μεμονωμένα ΜΣΑΦ και επιπλοκές του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση μελετών παρατήρησης (το έργο SOS). φάρμακο. Saf. 2012; 35(12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen Β. et al. Συνδυασμός ενός αναστολέα κυκλο-οξυγενάσης-2 και ενός αναστολέα αντλίας πρωτονίων για την πρόληψη της υποτροπιάζουσας αιμορραγίας από έλκος σε ασθενείς με πολύ υψηλό κίνδυνο: μια διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη δοκιμή. Νυστέρι. 2007; 369:1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Καρδιαγγειακός κίνδυνος με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα: συστηματική ανασκόπηση ελεγχόμενων μελετών παρατήρησης βάσει πληθυσμού. PLoSMed. 2011; 8(9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Καρδιαγγειακή ασφάλεια των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων: μετα-ανάλυση δικτύου. Br. Med. J. 2011; 342:70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. Κίνδυνος θανάτου ή εκ νέου εμφράγματος που σχετίζεται με τη χρήση εκλεκτικών αναστολέων κυκλοοξυγενάσης-2 και μη εκλεκτικών μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. κυκλοφορία. 2006; 113(25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Η μισοπροστόλη μειώνει τις σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λαμβάνουν μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Αννα. Κρατώ. Med. 1995; 123:241-9.

24. Acevedo Ε., Castaneda Ο., Ugaz Μ. et αϊ. Προφίλ ανεκτικότητας ροφεκοξίμπης (Vioxx) και Arthrotec. Σύγκριση έξι εβδομάδων θεραπείας σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα. Scand. J. Rheumatol. 2001; 30:19-24.

25. Saccar C. Η φαρμακολογία της εσομεπραζόλης και ο ρόλος της σε ασθένειες που σχετίζονται με το γαστρικό οξύ. Exp. Γνώμη. φαρμάκου. Toxicol. 2009; 5(9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Συνταγογράφηση και τήρηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων και γαστροπροστατευτικών παραγόντων σε γαστρεντερικούς ασθενείς σε κίνδυνο. Είμαι. J. Gastroenterol. 2012; 107(5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard Κ., Walton S. et al. Επίδραση της τήρησης της ταυτόχρονης γαστροπροστατευτικής θεραπείας σε επιπλοκές γαστροδωδεκαδακτυλικού έλκους που σχετίζονται με μη στεροειδή. Clin. Γαστρεντερόλη. Hepatol. 2006; 4(11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas Α., Biasucci L. et al. Η κατάλληλη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων στη ρευματική νόσο: γνώμη

μιας διεπιστημονικής ευρωπαϊκής ομάδας εμπειρογνωμόνων. Αννα. Μύξα. Dis. 2011, 70(5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Συστηματική ανασκόπηση του κινδύνου εντερικής λοίμωξης σε ασθενείς που λαμβάνουν καταστολή οξέος. Είμαι. J. Gastroenterol. 2007; 102(9): 2047-56.

30. Giuliano C, Wilhelm S, Kale-Pradhan P. Συσχετίζονται οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων με την ανάπτυξη πνευμονίας της κοινότητας; Μια μετα-ανάλυση. Exp. Στροφή μηχανής. Clin. Pharmacol. 2012; 5(3):337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Κλοπιδογρέλη και αναστολείς αντλίας πρωτονίων - πού βρισκόμαστε το 2012; World J. Gastroenterol. 2012; 18(18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey Α., Kluetz Ρ. et αϊ. Συσσώρευση στοιχείων για αλληλεπίδραση φαρμάκου-φαρμάκου μεταξύ της μεθοτρεξάτης και των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων. ογκολόγος. 2012; 17(4):550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Αναστολείς αντλίας πρωτονίων και κίνδυνος κατάγματος: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση μελετών παρατήρησης. Είμαι. J. Gastroenterol. 2011; 106(7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Θέματα ασφάλειας και ορθολογική χρήση συνδυασμού ναπροξένης + εσομεπραζόλης στη θεραπεία της ρευματοειδούς νόσου. φάρμακο. Υγειονομικός Ασθενής Σαφ. 2011; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg Μ., Fort J. et al. Κλινική δοκιμή: η συχνότητα εμφάνισης ενδοσκοπικών γαστρικών ελκών που σχετίζονται με ΜΣΑΦ σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με PN 400 (ναπροξένη συν εσομεπραζόλη μαγνήσιο) έναντι. ναπροξένη με εντερική επικάλυψη μόνο. Τροφή. Pharmacol. Εκεί. 2010, 32(3):401-13.

36. Hochberg Μ., Fort J., Svensson Ο. et αϊ. Ο συνδυασμός σταθερής δόσης ναπροξένης με εντερική επικάλυψη και εσομεπραζόλης άμεσης αποδέσμευσης έχει συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με τη celecoxib για την οστεοαρθρίτιδα του γόνατος: δύο τυχαιοποιημένες δοκιμές. Curr. Med. Res. Γνώμη. 2011; 27(6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και γαστροπροστασία με αναστολείς αντλίας πρωτονίων: εστίαση στην κετοπροφαίνη/ομεπραζόλη. Clin. Drug Invest. 2012; 32(4):221-33.

38. Taha Α., Hudon Ν., Hawkey C. et αϊ. Φαμοτιδίνη για την πρόληψη γαστρικών και δωδεκαδακτυλικών ελκών που προκαλούνται από μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. N. Engl. J. Med. 1996; 334:1435-9.

39 Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Η εσομεπραζόλη σε σύγκριση με τη φα-μοτιδίνη για την πρόληψη της αιμορραγίας από το ανώτερο γαστρεντερικό σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή έμφραγμα του μυοκαρδίου Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidine: αξιοσημείωτη έλλειψη αλληλεπιδράσεων φαρμάκων. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suppl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ιβουπροφαίνη 800 mg, φαμοτιδίνη 26,6 mg): μια νέα προσέγγιση στη γαστροπροστασία για ασθενείς με χρόνιο πόνο και φλεγμονή που χρειάζονται θεραπεία με ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο. Εκεί. Adv. Μυοσκελετικό. Dis. 2012; 4(5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz Α., Belo Α. et al. Διπλή-τυφλές τυχαιοποιημένες δοκιμές ιβουπροφαίνης ενός δισκίου/υψηλής δόσης Φαμοτιδίνης έναντι. Η ιβουπροφαίνη μόνη της για τη μείωση των ελκών του στομάχου και του δωδεκαδακτύλου. Είμαι. J. Gastroenterol. 2012; 107:379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Χρήση ασπιρίνης και ιβουπροφαίνης σε σύγκριση με την ασπιρίνη μόνη της και ο κίνδυνος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Αψίδα. Κρατώ. Med. 2004; 164:852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang Η. et αϊ. Η ταυτόχρονη χρήση ασπιρίνης μειώνει τον κίνδυνο οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου σε χρήστες εκλεκτικών κυκλοοξυ-γενάσης-2 και ορισμένων μη εκλεκτικών μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Αννα. Μύξα. Dis. 2006; 65 (Suppl. II): 61 (0P0024).

45. Doherty Μ., Hawkey C., Goulder Μ. et al. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή ιβουπροφαίνης, παρακεταμόλης ή συνδυασμού δισκίου ιβουπροφαίνης/παρακεταμόλης σε άτομα που προέρχονται από την κοινότητα με πόνο στο γόνατο Ann. Μύξα. Dis. 2011; 70(9): 1534-41.

Οι κυκλοοξυγενάσες (COX, COX-1, COX-2) είναι ένζυμα που είναι υπεύθυνα για το σχηματισμό προστανοειδών, συμπεριλαμβανομένων των προσταγλανδινών, των προστακυκλινών και της θρομβοξάνης. Οι προσταγλανδίνες είναι μεσολαβητές φλεγμονωδών και αναφυλακτικών αντιδράσεων και οι θρομβοξάνες είναι μεσολαβητές της αγγειοσύσπασης. Οι κυκλοοξυγενάσες (COX) καταλύουν τη μετατροπή των ελεύθερων λιπαρών οξέων των προστανοειδών σε δύο στάδια.

Δύο ισομορφές της κυκλοοξυγενάσης COX-1 και COX-2

COX-1παράγεται υπό φυσιολογικές συνθήκες και είναι υπεύθυνο για τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, τον αγγειακό τόνο, τη λειτουργία των νεφρών και την προστασία του γαστρεντερικού σωλήνα.

COX-2υπό φυσιολογικές συνθήκες, απουσιάζει στους φυσιολογικούς ιστούς του σώματος και σχηματίζεται υπό την επίδραση ορισμένων κυτοκινών που πυροδοτούν μια φλεγμονώδη απόκριση. Είναι το COX-2 που εμπλέκεται στο σχηματισμό φλεγμονής και πόνου, για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια ή κατά τη μετατροπή των κυττάρων σε μεταστατικά.

Συνήθως, η COX-2 είναι ένας από τους στόχους για την φαρμακευτική καταστολή της φλεγμονής.

ΣΧΕΔΙΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ COX-1 ΚΑΙ COX-2

COX-2: τι είναι;

Το COX-2 είναι ένα ένζυμο που χρησιμοποιείται από το σώμα μας για την παραγωγή μιας από τις φλεγμονώδεις πρωτεΐνες που ονομάζεται προσταγλανδίνη. Ο αποκλεισμός ή η καταστολή της παραγωγής COX-2 σταματά την παραγωγή προσταγλανδίνης, μειώνοντας έτσι τη φλεγμονή.

Η οδός παραγωγής COX-2 εμπλέκεται επίσης στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης, στην έναρξη του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου και στην έκφραση της κυτοκίνης.(1)

ΑΝΑΣΤΟΛΟΙ COX-2 ΩΣ ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Αναστολή COX-2

Η αναστολή της παραγωγής COX-2 είναι ο μηχανισμός με τον οποίο τα παραδοσιακά φαρμακευτικά μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), όπως η ιβουπροφαίνη ή η ασπιρίνη, μειώνουν την αίσθηση του οιδήματος και του πόνου.

Κανονικά, τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν τόσο το COX-2 όσο και το COX-1, ένα ένζυμο που βοηθά στην προστασία του βλεννογόνου του στομάχου. Να γιατί Η μακροχρόνια χρήση ΜΣΑΦ προκαλεί μείωση της ανοσίας και αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης έλκους στομάχου.(2,3)

Πιο πρόσφατα, αναπτύχθηκαν φάρμακα που μπορούν να στοχεύουν στην καταστολή της COX-2, αλλά η μακροχρόνια χρήση τέτοιων φαρμάκων εξακολουθεί να θεωρείται αβέβαιη όσον αφορά τις παρενέργειες. (4)

Επιπλέον, φάρμακα που αναστέλλουν την COX-2 διεγείρουν το στρες στο καρδιαγγειακό σύστημα και αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής, καρδιακής ανεπάρκειας ή νεφρικής ανεπάρκειας.(5)

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ως αναστολείς COX-2 μειώνουν την ικανότητα του αίματος να πήζει, γεγονός που αποτελεί απειλή για άτομα με αιμορραγικές διαταραχές. Μια αυξημένη τάση για αιμορραγία με ΜΣΑΦ μπορεί επίσης να επιδεινώσει τα έλκη στομάχου (6 7).

Τα ΜΣΑΦ περιλαμβάνουν φάρμακα όπως π.χ ιβουπροφαίνη, ασπιρίνη δικλοφενάκη

Οι εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 περιλαμβάνουν celecoxib, ρεφοκοξίμπη,zileuton

Φυσικοί αναστολείς COX-2

Η COX-2 εμφανίζεται μόνο ως αποτέλεσμα της παραγωγής του σώματος ως αποτέλεσμα της φλεγμονώδους απόκρισης (8) Αντί να καταστέλλεται η φλεγμονώδης απόκριση, αφαιρείται (μειώνεται) η υποκείμενη φλεγμονή - η κύρια πηγή μπορεί να μειώσει την παραγωγή της COX-2 στο περισσότερες περιπτώσεις.

Οι μελετητές έχουν προτείνει ότι ορισμένοι φυσικοί αναστολείς COX-2ως εναλλακτική λύση στα ναρκωτικά, είναι η προτιμώμενη επιλογή έναντι των ΜΣΑΦ.(9,10)

ΣΧΕΔΙΟ ΕΠΙΡΡΟΗΣ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ COG-2 ΣΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΘΡΟΜΒΩΣΗΣ

COX-2 και διάφορες ασθένειες

Φλεγμονή

Λόγω του γεγονότος ότι η COX-2 ενεργοποιεί τις φλεγμονώδεις οδούς, σχετίζεται με την ανάπτυξη διαφόρων φλεγμονών στο σώμα.

Η καταστολή της παραγωγής COX-2 θεωρείται πιθανός θεραπευτικός στόχος για τη θεραπεία της φλεγμονής του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια Εγκεφαλικό.(11)

Καρκίνος

Η έκφραση COX-2 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνος στομάχου.(12) Η μακροχρόνια και αυξημένη έκφραση της COX-2 σχετίζεται με την ανάπτυξη μιας μορφής επιθετικού καρκίνου του δέρματος.(13) Δεδομένου ότι η COX-2 παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού θανάτου, αυτό μπορεί να εξηγήσει την συσχέτιση αυτού του ενζύμου με τον καρκίνο γενικά.(14 )

ΣΧΕΔΙΟ ΕΠΙΡΡΟΗΣ ΤΟΥ ΑΡΑΧΙΔΟΝΙΚΟΥ ΟΞΕΟΥ ΣΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΠΟΛΛΩΝ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ

Τι αυξάνει την COX-2

Οι παράγοντες που αυξάνουν την παραγωγή COX-2 περιλαμβάνουν τις ακόλουθες ουσίες:

• Αραχιδονικό οξύ. Αυτό το οξύ είναι πρόδρομος της COX-2, επομένως τα τρόφιμα ή τα συμπληρώματα διατροφής με αραχιδονικό οξύ αυξάνουν τη δραστηριότητα της COX-2.(15)
• Τρόφιμα υψηλής περιεκτικότητας Ωμέγα 6 ακόρεστα λιπαρά οξέαμπορεί να προάγει την παραγωγή περισσότερου αραχιδονικού οξέος. Αυτά τα προϊόντα μπορούν να μειώσουν την αποτελεσματικότητα των αναστολέων COX-2, τόσο φαρμακευτικών όσο και φυσικών.(16)

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΙΚΟΙ ΟΔΟΙ ΤΩΝ ΩΜΕΓΑ-6 ΚΑΙ ΩΜΕΓΑ-3 ΠΟΛΥΑΚΟΡΕΣ ΛΙΠΩΝ ΟΞΕΩΝ ΚΑΙ Η ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΦΛΕΓΜΟΝΙΔΙΚΩΝ ΚΑΙ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΙΔΩΝ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΩΝ

Παράγοντες που μειώνουν την COX-2

Οι επιστήμονες προτείνουν ότι αρκετοί φυσικοί εναλλακτικοί αναστολείς COX-2 έχουν μεγαλύτερη προτίμηση για μακροχρόνια χρήση από τα ΜΣΑΦ.(17)

ορμόνες

Ορμόνη προγεστερόνησε θέση να καταστείλει τον παράγοντα NF-kB, το οποίο είναι υπεύθυνο για την ενεργοποίηση του γονιδίου COX-2. Έτσι, η ορμόνη προγεστερόνη μπορεί να μειώσει τη συσταλτικότητα της μήτρας.(18)

ΣΧΕΔΙΟ ΑΝΑΣΤΟΛΗΣ COX-1 ΚΑΙ COX-2 ΑΠΟ ΚΑΠΟΙΑ ΦΥΤΙΚΑ ΦΛΑΒΟΝΟΕΙΔΗ

Τροφή

Τα τρόφιμα που μπορούν να μειώσουν την παραγωγή της COX-2 επιστήμης περιλαμβάνουν:

1. . Τα τρόφιμα με υψηλή περιεκτικότητα σε πολυφαινόλες είναι καλές αντιφλεγμονώδεις πηγές. Οι πολυφαινόλες μπορούν να αναστείλουν την παραγωγή COX-2.(19)
2. Σταφύλι. Οι πολυφαινόλες σταφυλιού είναι επίσης σε θέση να καταστέλλουν την αύξηση της παραγωγής COX-2 (δοκιμάστηκε σε ποντίκια).(20)
3. Mangosteen (Gamma Mangosteen) από Garcinia (21)
4. Όλα τα μούρα πλούσια σε ανθοκυανίνες (ιδιαίτερα τα σμέουρα) (22)
5. Αβοκάντο (ουσία Persenone A) (23)
6. Μπανάνα (24)
7. Εσπεριδοειδή (25)
8. Τρόφιμα υψηλής περιεκτικότητας (26)
9. Μανιτάρια. Θεωρούνται καλοί αναστολείς COX-2 με γενικές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες (27)
10. (κουρκουμίνη) μπορεί να σταματήσει την παραγωγή COX-2 αποτρέποντας τη μεταγραφή (28)
11. Το τζίντζερ θεωρείται ένας από τους ισχυρότερους αναστολείς COX-2 (29)
12. Μοσχοκάρυδο. Η ουσία myristinis από το μοσχοκάρυδο αναστέλλει εκλεκτικά την COX-2 (30)
13. Αλόη. Η ουσία αλοεσίνη από την αλόη βέρα αναστέλλει την COX-2 (31)

Ουσίες ή βιολογικά πρόσθετα

Αυτή η λίστα περιέχει ουσίες που, σε τρόφιμα ή με τη μορφή συμπληρωμάτων διατροφής, μπορούν να μειώσουν την παραγωγή COX-2:

1. Ιχθυέλαιο (32)
2. Πτεροστιλβένιο (33)
3. Καφεϊκό οξύ (34)
4. Βουτυρικό (35)
5. Ρεσβερατρόλη (36,37,38)
6. PQQ (Βιταμίνη Β14) (39)
7. Ρετινοϊκό οξύ (40)
8. Κερσετίνη (41)
9. Εκχύλισμα ροδιού, ρόδι (42, 53)
10. Pycnogenol (43)
11. Οξύ δεντρολίβανου. Θεωρείται ισχυρός αναστολέας COX-2 (44)
12. Γλυκοζαμίνη (45,46)
13. Κινεζικό κρανίο (47, 48)
14. Σπιρουλίνα (49)
15. Ασταξανθίνη (50)
16. Χρυσίν (52)
17. Κανέλα (54)
18. Boswellia (55)
19. Λευκή ιτιά (κοντά στη δράση της ασπιρίνης) (56)
20. Μαύρο κύμινο (57)
21. Ρουίμπος (58)
22. Τσουκνίδα (59)
23. Πικρό πεπόνι (60)
24. Cardomonin από την Alpinia katsumadai (61)
25. Εκχύλισμα φύλλων ελιάς (62)
26. Tulsi (63)
27. Μάραθος (64)
28. Λιποϊκό οξύ (65)
29. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
30. Astragalus (67)
31. Rehmannia sticky (68)
32. Berberine (69)
33. Milk Thistle (71)
34. Reishi (72)
35. Λευκά είδη (73)
36. Ψευδάργυρος (74)
37. Μέλι (75)
38. Σόγια (76)
39. Θεανίνη από τσάι (77)
40. Σκόρδο (78)
41. Λυκοπένιο (79)
42. Epimedium (80)
43. Emodin (81)
44. Μύρτιλλα (82)
45. Ουρσολικό οξύ (83)
46. Βενζοϊκό νάτριο (84)
47. Πάπρικα (85)
48. Perilla (86)
49. Black cohosh (87)
50. Echinacea purpurea (88)
51. Εκχύλισμα αψιθιάς (89)
52. Thunder God Vine (90)
53. Ανδρογραφίας (91)
54. Τζίνσενγκ (92)
55. EGCG (από το Tea Special Green) (93)
56. Χαμομήλι (94)
57. Σελήνιο (95)

Πηγές πληροφοριών

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
16. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
25. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
60. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Οι πληροφορίες σε αυτόν τον ιστότοπο δεν έχουν αξιολογηθεί από κανένα ιατρικό οργανισμό. Δεν επιδιώκουμε τη διάγνωση και τη θεραπεία οποιασδήποτε ασθένειας. Οι πληροφορίες στον ιστότοπο παρέχονται μόνο για εκπαιδευτικούς σκοπούς. Θα πρέπει να συμβουλευτείτε τον γιατρό σας πριν ενεργήσετε βάσει των πληροφοριών από αυτόν τον ιστότοπο, ειδικά εάν είστε έγκυος, θηλάζετε, παίρνετε φάρμακα ή έχετε οποιαδήποτε ιατρική πάθηση.