Επιστημονική λογική για τη βελτιστοποίηση της παροχής θεραπευτικών φαρμάκων από πλάσμα δότη στα ιδρύματα υγειονομικής περίθαλψης της Ρωσικής Ομοσπονδίας. Κατευθυντήριες γραμμές για φαρμακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσμα Κλασματοποίηση πλάσματος

ΕΓΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΥΠΩΝ

Παρουσιάστηκε αντί του FS 42-0091-02

Αυτή η Μονογραφία Φαρμακοποιίας ισχύει για το πλάσμα για κλασματοποίηση, το οποίο είναι το υγρό μέρος του ανθρώπινου αίματος που παραμένει μετά τον διαχωρισμό των κυτταρικών στοιχείων του αίματος που παρασκευάζεται με ένα αντιπηκτικό. Το πλάσμα για κλασματοποίηση λαμβάνεται από ανθρώπινο πλήρες αίμα με φυγοκέντρηση, αφαίρεση κ.λπ. Το ανθρώπινο πλάσμα για κλασματοποίηση δεν πρέπει να περιέχει αντιβακτηριακούς και αντιμυκητιακούς παράγοντες.

Το ανθρώπινο πλάσμα για κλασματοποίηση χρησιμοποιείται ως ουσία για την παραγωγή προϊόντων ανθρώπινου αίματος.

Δωρητές

Για την παραγωγή πλάσματος ανθρώπινου αίματος, μπορεί να χρησιμοποιηθεί πλάσμα υγιών δοτών, επιλεγμένο με βάση τα αποτελέσματα ιατρικής εξέτασης, μελέτης ιατρικού ιστορικού και εργαστηριακών εξετάσεων αίματος σύμφωνα με τις απαιτήσεις των ισχυόντων κανονιστικών νομικών πράξεων.

Τα καταγεγραμμένα δεδομένα πρέπει να διασφαλίζουν την ταυτοποίηση και την ιχνηλασιμότητα του δότη, κάθε μονάδας πλάσματος που περιλαμβάνεται στη δεξαμενή και τα σχετικά δείγματα για εργαστηριακές δοκιμές.

Ατομική μονάδα πλάσματος

Μια μεμονωμένη μονάδα πλάσματος υποβάλλεται σε υποχρεωτικό έλεγχο για την απουσία του επιφανειακού αντιγόνου του ιού της ηπατίτιδας Β, για αντισώματα στον ιό της ηπατίτιδας C, αντιγόνα HIV p24, αντισώματα στον HIV-1, τον HIV-2, τον αιτιολογικό παράγοντα της σύφιλης. Δείγματα πλάσματος με αρνητικά αποτελέσματα ενζυμικής ανοσοδοκιμασίας συνδυάζονται σε μίνι ομάδες και υποβάλλονται σε μελέτη για την παρουσία νουκλεϊκών οξέων των ιών της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, των ιών της ηπατίτιδας Β και C. Εάν τα αποτελέσματα της δοκιμής είναι θετικά, το πλάσμα τέτοιων δοτών απορρίπτεται και καταστρέφεται.

Το πλάσμα που προορίζεται για την απομόνωση ασταθών πρωτεϊνών (παράγοντες πήξης του αίματος) πρέπει να καταψύχεται σε θερμοκρασία μείον 25°C και κάτω το αργότερο 24 ώρες μετά τη δωρεά.

Το πλάσμα που προορίζεται για την απομόνωση σταθερών πρωτεϊνών (λευκωματίνη, ανοσοσφαιρίνες) που λαμβάνεται με αφαίρεση πρέπει να καταψύχεται σε θερμοκρασία μείον 20°C και κάτω το αργότερο 24 ώρες μετά τη δωρεά και να λαμβάνεται με άλλες μεθόδους σε θερμοκρασία μείον 20°C και κάτω το αργότερο 72 ώρες μετά τη δωρεά.

Για την παρασκευή του αίματος και των συστατικών του, χρησιμοποιούνται πολυμερή δοχεία μιας χρήσης που πληρούν τις καθορισμένες απαιτήσεις. Η συσκευασία πρέπει να είναι αεροστεγής για την αποφυγή μόλυνσης από μικροοργανισμούς.

Καραντίνα

Μεμονωμένες μονάδες πλάσματος τίθενται σε καραντίνα σύμφωνα με τις ισχύουσες κανονιστικές νομικές πράξεις. Εάν ανιχνευθούν αιματογενείς λοιμώξεις στον δότη κατά τη διάρκεια της περιόδου καραντίνας ή εάν υπάρχουν ειδικοί και μη ειδικοί δείκτες αιματογενών λοιμώξεων στο αίμα του δότη μετά τη λήξη της περιόδου καραντίνας, το κατεψυγμένο πλάσμα που λαμβάνεται από τον δότη πρέπει να απομονωθεί, να απολυμανθεί και να απορριφθεί. της με την υποχρεωτική καταχώριση της διαδικασίας αυτής.

Πριν από το σχηματισμό μιας δεξαμενής παραγωγής (φορτίο), μεμονωμένες μονάδες πλάσματος συγκεντρώνονται για δοκιμή απόδοσης. Κατά την παραγωγή προϊόντων αίματος, η δεξαμενή παραγωγής (φορτίο) πλάσματος πρέπει να ελεγχθεί για αντιγόνο HIV p24 και αντισώματα έναντι HIV-1, HIV-2, αντισώματα στον ιό της ηπατίτιδας C, επιφανειακό αντιγόνο ηπατίτιδας Β, αιτιολογικό παράγοντα σύφιλης με χρήση ενζυμικής ανοσοδοκιμασίας μεθόδους και για την παρουσία νουκλεϊκών οξέων ιούς ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, ιών ηπατίτιδας Β και C με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης.

Τα αποτελέσματα των δοκιμών της ομάδας παραγωγής για ιική ασφάλεια στο πλάσμα πρέπει να είναι αρνητικά.

Ο αριθμός των ενιαίων μεμονωμένων μονάδων πλάσματος υποδεικνύεται στη μονογραφία.

ΤΕΣΤ

Περιγραφή

Στην παγωμένη κατάσταση - μια πυκνή σκληρυμένη μάζα κιτρινωπού χρώματος. Πριν από την κατάψυξη και μετά την απόψυξη (απόψυξη) - ένα διαφανές ή ελαφρώς ιριδίζον υγρό από ανοιχτό κίτρινο έως πρασινωπό χρώμα. Δεν επιτρέπεται η παρουσία θολότητας και νιφάδων.

Σημείωση

Η απόψυξη μεμονωμένων μονάδων πλάσματος πραγματοποιείται σε θερμοκρασία (35-37)°C για 15 λεπτά.

Αυθεντικότητα (ειδικότητα)

Η αυθεντικότητα του πλάσματος για κλασματοποίηση επιβεβαιώνεται από την παρουσία μόνο πρωτεϊνών ανθρώπινου ορού. Η δοκιμή πραγματοποιείται με τη χρήση ορών έναντι πρωτεϊνών ορού ανθρώπου, βοείου, ιπποειδούς και χοίρου με τη μέθοδο ανοσοηλεκτροφόρησης γέλης σύμφωνα με τη μέθοδο ανοσοδιάχυσης γέλης σύμφωνα με το .

Γεμίσματα

Η οπτική πυκνότητα του διαλύματος δοκιμής δεν πρέπει να υπερβαίνει το 0,25. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται σύμφωνα με το OFS «Φασματοφωτομετρία στις υπεριώδεις και ορατές περιοχές» σε κυψελίδες με πάχος στρώματος 10 mm σε μήκος κύματος 403 nm σε σχέση με το νερό.

Σημείωση

Προετοιμασία του δείγματος δοκιμής.Το ελεγμένο δείγμα πλάσματος για κλασματοποίηση αραιώνεται με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% σε αναλογία 1:4.

pH

Από 6,5 έως 7,5. Η δοκιμή πραγματοποιείται με την ποτενσιομετρική μέθοδο σύμφωνα με , χρησιμοποιώντας αποψυγμένο πλάσμα.

Στειρότητα

Το πλάσμα πρέπει να είναι αποστειρωμένο. Η δοκιμή πραγματοποιείται σύμφωνα με. Η μέθοδος προσδιορισμού αναφέρεται στη μονογραφία της φαρμακοποιίας.

Περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη

Όχι λιγότερο από 5%. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται με κατάλληλη μέθοδο σύμφωνα με.

Συγκεκριμένη δραστηριότητα

Στο ανθρώπινο πλάσμα για κλασματοποίηση που χρησιμοποιείται για την παραγωγή κανονικών παρασκευασμάτων ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης, υποδεικνύεται η ποσοτική περιεκτικότητα σε αντιβακτηριακά αντισώματα (τουλάχιστον έναντι ενός παθογόνου) και αντιιικών αντισωμάτων (τουλάχιστον κατά ενός παθογόνου), για παράδειγμα, η περιεκτικότητα σε αντι-αλφασταφυλολυσίνη θα πρέπει να είναι τουλάχιστον 0,5 IU / ml. η περιεκτικότητα σε αντισώματα κατά της ιλαράς πρέπει να είναι τουλάχιστον 1:80. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται σύμφωνα με τη μέθοδο ή τις μεθόδους που καθορίζονται στην κανονιστική τεκμηρίωση (για παράδειγμα, η περιεκτικότητα σε αντισώματα κατά της ιλαράς - στην αντίδραση παθητικής αιμοσυγκόλλησης, η περιεκτικότητα σε αντι-αλφασταφυλολυσίνη - στην αντίδραση εξουδετέρωσης του αιμολυτικού ιδιότητες της σταφυλοκοκκικής άλφα τοξίνης) χρησιμοποιώντας τυπικά δείγματα.

Στο πλάσμα για κλασματοποίηση που χρησιμοποιείται για την παραγωγή παρασκευασμάτων ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης για συγκεκριμένους και ειδικούς σκοπούς, υποδεικνύεται η ποσοτική περιεκτικότητα σε συγκεκριμένα αντισώματα. Για παράδειγμα, στο πλάσμα για κλασματοποίηση που χρησιμοποιείται για την παραγωγή ανθρώπινης αντι-σταφυλοκοκκικής ανοσοσφαιρίνης, η περιεκτικότητα σε αντι-αλφασταφυλολυσίνη πρέπει να είναι τουλάχιστον 3 IU/ml στο πλάσμα για κλασματοποίηση που χρησιμοποιείται για την παραγωγή ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης κατά της εγκεφαλίτιδας που μεταδίδεται από κρότωνες. Η περιεκτικότητα σε αντισώματα κατά του ιού της εγκεφαλίτιδας που μεταδίδεται από κρότωνες πρέπει να είναι τουλάχιστον 1:10. στο ανθρώπινο πλάσμα για κλασματοποίηση που χρησιμοποιείται για την παραγωγή ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης κατά της ηπατίτιδας Β, η περιεκτικότητα σε αντισώματα στο επιφανειακό αντιγόνο (HBsAg) του ιού της ηπατίτιδας Β πρέπει να είναι τουλάχιστον 5 IU / ml, κ.λπ. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται σύμφωνα με τη μέθοδο ή τις μεθόδους που καθορίζονται στη κανονιστική τεκμηρίωση με τη χρήση τυπικών δειγμάτων.

Στο πλάσμα για κλασμάτωση που χρησιμοποιείται για την παραγωγή παρασκευασμάτων παράγοντα πήξης του αίματος, ο προσδιορισμός της δραστικότητας του παράγοντα VIII πραγματοποιείται σύμφωνα με. Η δραστικότητα του παράγοντα VIII πρέπει να είναι τουλάχιστον 0,7 IU/ml. Η δοκιμή πραγματοποιείται σε ένα συγκεντρωμένο δείγμα που περιέχει τουλάχιστον 10 μεμονωμένες μονάδες πλάσματος.

Ασφάλεια από ιούς

επιφανειακό αντιγόνο (HBsAg) και νουκλεϊκό οξύ της ηπατίτιδας Β

Αντισώματα στον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1, HIV-2) και νουκλεϊκό οξύ του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας

Θα πρέπει να απουσιάζει. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται με ενζυμική ανοσοδοκιμασία και αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης με εμπορικά δοκιμαστικά συστήματα εγκεκριμένα για χρήση στη Ρωσική Ομοσπονδία, σύμφωνα με τις οδηγίες που επισυνάπτονται σε αυτά.

Αντισώματα στον ιόνουκλεϊκό οξύ της ηπατίτιδας C και του ιού της ηπατίτιδας C

Θα πρέπει να απουσιάζει. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται με ενζυμική ανοσοδοκιμασία και αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης με εμπορικά δοκιμαστικά συστήματα εγκεκριμένα για χρήση στη Ρωσική Ομοσπονδία, σύμφωνα με τις οδηγίες που επισυνάπτονται σε αυτά.

Αντισώματα στον αιτιολογικό παράγοντα της σύφιλης

Το πλάσμα δεν πρέπει να περιέχει αντισώματα έναντι του αιτιολογικού παράγοντα της σύφιλης. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται με την ανοσολογική μέθοδο στην αντίδραση μικροκατακρήμνισης με εμπορικά διαγνωστικά κιτ ή με τη μέθοδο ενζυμικής ανοσοδοκιμασίας με εμπορικά συστήματα δοκιμών που έχουν εγκριθεί για χρήση στη Ρωσική Ομοσπονδία, σύμφωνα με τις οδηγίες που επισυνάπτονται σε αυτά.

Πακέτοκαι επισήμανση

Η κύρια συσκευασία (δοχεία πολυμερών μιας χρήσης) πρέπει να είναι αεροστεγής, να διασφαλίζει τη διατήρηση των δηλωμένων ιδιοτήτων του πλάσματος κατά τη διάρκεια της ρυθμιζόμενης διάρκειας ζωής και να είναι εγκεκριμένη για χρήση στη συσκευασία φαρμάκων.

Η ετικέτα της συσκευασίας αναφέρει το όνομα και τη διεύθυνση του οργανισμού αιμοδοσίας και των συστατικών του, τον αριθμό αναγνώρισης της δωρεάς, την ομάδα αίματος ABO και τον παράγοντα Rh, την ημερομηνία δωρεάς, την ημερομηνία παραγωγής της μονάδας πλάσματος (σε περίπτωση που δεν συμπίπτει με την ημερομηνία δωρεάς), την ημερομηνία λήξης της περιόδου αποθήκευσης, το όνομα και τον όγκο του αντιπηκτικού και (ή) του πρόσθετου διαλύματος, το όνομα του συστατικού του αίματος, τον όγκο ή τη μάζα αίματος ή συστατικών αίματος, συνθήκες αποθήκευσης, ένδειξη πρόσθετης επεξεργασίας (ακτινοβόληση, διήθηση, αδρανοποίηση), επιγραφή: «Απουσιάζουν αντισώματα έναντι του HIV-1, του HIV-2, του ιού της ηπατίτιδας C και του επιφανειακού αντιγόνου του ιού της ηπατίτιδας Β.

Χ πληγή

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μείον 30°C και κάτω.

Μεταφορά

Πραγματοποιείται σε θερμοκρασία μείον 25 ° C και κάτω σε ειδικά ψυγεία (θάλαμοι, μονάδες) εξοπλισμένα με αισθητήρες και συσκευές καταγραφής θερμοκρασίας.

Κατευθυντήριες γραμμές για φαρμακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσμα

• Συμπερίληψη στο κύριο κείμενο της Καθοδήγησης σχετικά με την αξιολόγηση κινδύνου μετάδοσης του ιού - νέο Κεφάλαιο 6 των Οδηγιών για τα φαρμακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσμα ( CPMP/BWP/5180/03);
• Σύνδεση με τις οδηγίες για την αντικατάσταση των δοκιμών πυρογένεσης σε κουνέλια με εναλλακτικές λύσεις για φαρμακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσμα ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), δοκιμή.

1. Εισαγωγή (πληροφορίες αναφοράς)

Το ανθρώπινο πλάσμα περιέχει πολλές πρωτεΐνες που, αφού απομονωθούν, καθαριστούν και ενσωματωθούν στα φάρμακα, παίζουν σημαντικό ρόλο στην ιατρική. Τα προϊόντα που προέρχονται από το πλάσμα είναι μια θεραπεία που σώζει ζωές, αλλά η ποσότητα του πλάσματος που είναι διαθέσιμη για κλασματοποίηση περιορίζεται από τον αριθμό των δοτών. Επομένως, προκειμένου να διασφαλιστεί η βέλτιστη χρήση του αίματος/πλάσματος που έχει δοθεί, είναι δυνατή η ανταλλαγή ενδιάμεσων προϊόντων μεταξύ των κατασκευαστών ή η χρήση μιας παραλλαγής διαδικασίας παραγωγής (βλ. παρακάτω).

Αν και η θεραπευτική χρήση της μετάγγισης αίματος χρονολογείται από τις αρχές του 20ου αιώνα, η ευρεία χρήση φαρμάκων που απομονώθηκαν από το ανθρώπινο πλάσμα ξεκίνησε μόλις τη δεκαετία του 1940. μετά την εισαγωγή της τεχνολογίας κλασμάτωσης πλάσματος που εφευρέθηκε από τον Cohn και τους συνεργάτες του.

Η βελτίωση της τεχνολογίας καθαρισμού πρωτεϊνών και μοριακού διαχωρισμού κατέστησε δυνατή την απόκτηση μεγάλης ποικιλίας φαρμάκων, ο ιατρικός σκοπός των οποίων έχει καλύψει μεγάλο χώρο, η θεραπευτική τους αξία είναι αναμφισβήτητη. Ωστόσο, η πιθανότητα μετάδοσης του ιού είναι ευρέως γνωστή και λόγω του μεγάλου αριθμού δωρεών που συγκεντρώνονται, μια μολυσμένη παρτίδα προϊόντος που προέρχεται από πλάσμα, η οποία μπορεί να μολυνθεί από μία μόνο δωρεά, μπορεί να μεταδώσει μια ιογενή ασθένεια σε μεγάλο αριθμό των αποδεκτών. Ιδρύθηκε στα μέσα της δεκαετίας του 1980. ότι τα φάρμακα που προέρχονται από το πλάσμα, ειδικά τα συμπυκνώματα παραγόντων πήξης, έχουν προκαλέσει ευρεία μετάδοση του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) και της ηπατίτιδας C (παλαιότερα ονομαζόταν ηπατίτιδα μη Α, μη Β), έχει οδηγήσει σε σημαντικές αλλαγές στις διαδικασίες παραγωγής με την εισαγωγή ειδικά στάδια αδρανοποίησης ή εξάλειψης αυτών και άλλων αιματογενών ιών. Στη δεκαετία του 1990 και στις αρχές του 2000 μολυσματικοί ιοί χωρίς περίβλημα έχουν βρεθεί σε ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσμα. Ως εκ τούτου, οι πρόσφατες βελτιώσεις της διαδικασίας επικεντρώθηκαν σε περαιτέρω μειώσεις σε ιούς χωρίς περίβλημα όπως η ηπατίτιδα Α (HAV) και ο παρβοϊός Β19 (B19V).

Τα μέτρα που λαμβάνονται για την πρόληψη της μόλυνσης περιλαμβάνουν επιλογή δότη, έλεγχο μεμονωμένων δωρεών και δεξαμενών πλάσματος για μολυσματικούς δείκτες γνωστών ιών και επικύρωση της διαδικασίας παραγωγής για αδρανοποίηση και εξάλειψη του ιού. Από τη δεκαετία του 1990 Τα μέτρα ελαχιστοποίησης της μόλυνσης από το πλάσμα της πηγής έχουν βελτιωθεί με βελτιωμένα ορολογικά τεστ και τη χρήση τεχνολογίας ενίσχυσης νουκλεϊκών οξέων (NAA) για την ανίχνευση ιικού DNA και RNA, μειώνοντας έτσι το οροαρνητικό παράθυρο κατά το οποίο δεν ανιχνεύονται μολυσμένες δωρεές.

Πρόσφατες περιπτώσεις επιβεβαιωμένης ιατρογενούς παραλλαγής νόσου Creutzfeldt-Jakob (vCJD) λόγω μετάγγισης αίματος σε ανθρώπους στο Ηνωμένο Βασίλειο παρέχουν ισχυρές ενδείξεις ότι το vCJD μεταδίδεται με μετάγγιση αίματος. Από την ανακάλυψη των πρώτων περιπτώσεων vCJD το 1998, η CMLP έχει εισαγάγει προληπτικά μέτρα για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου μετάδοσης μολυσματικότητας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων που προέρχονται από πλάσμα, τα οποία επανεξετάζονται συνεχώς και ενημερώνονται όπως απαιτείται.

Στην ΕΕ, η νομική βάση για τα ελάχιστα πρότυπα ποιότητας και ασφάλειας για την πρώτη ύλη φαρμακευτικών προϊόντων που προέρχονται από πλάσμα δημιουργήθηκε παράλληλα με τη φαρμακευτική νομοθεσία, επομένως θεσπίστηκαν ειδικοί κανόνες στη φαρμακευτική βιομηχανία. Η νομοθεσία αυτή προέβλεπε τη δυνατότητα κεντρικής πιστοποίησης του βασικού αρχείου πλάσματος.

Το 2003, το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο και το Συμβούλιο ενέκριναν ένα πλαίσιο «Ο καθορισμός προτύπων για την ποιότητα και την ασφάλεια στη συλλογή, τη δοκιμή, την επεξεργασία, την αποθήκευση και τη διανομή του αίματος και των συστατικών του ανθρώπινου αίματος ...», επίσης γνωστό ως. Έτσι, από τις 8 Φεβρουαρίου 2005, που επέφερε αλλαγές, θεσπίζονται απαιτήσεις για τη συλλογή και τον έλεγχο του αίματος και των συστατικών του ανθρώπινου αίματος, ανεξάρτητα από τον σκοπό χρήσης τους. Ως συνέχεια αυτής της Επιτροπής, εγκρίθηκαν οι τεχνικές οδηγίες 2005/61/ΕΚ και 2005/62/ΕΚ. Επιπλέον, το Συμβούλιο της Ευρώπης έχει συντάξει «Οδηγίες για την προετοιμασία, τη χρήση και τη διασφάλιση της ποιότητας των συστατικών του αίματος», η οποία περιέχει ένα σύνολο μέτρων που στοχεύουν στη διασφάλιση της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και της ποιότητας των συστατικών του αίματος.

Αυτός ο οδηγός ισχύει για:

φαρμακευτικά παρασκευάσματα που περιέχουν πρωτεΐνες που προέρχονται από το πλάσμα ως δραστικές ουσίες.

ερευνητικά φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν πρωτεΐνες που προέρχονται από το πλάσμα ως δραστικά συστατικά·

πρωτεΐνες που προέρχονται από το πλάσμα που χρησιμοποιούνται ως έκδοχα σε φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των υπό έρευνα φαρμακευτικών προϊόντων·

πρωτεΐνες που προέρχονται από το πλάσμα που χρησιμοποιούνται ως πρόσθετα σε ιατροτεχνολογικά προϊόντα.

2.Πεδίο εφαρμογής

Φάρμακα που προέρχονται από ανθρώπινο αίμα και πλάσμα εμπίπτουν στον ορισμό της παραγράφου 10 του άρθρου 1: «Φάρμακα με βάση συστατικά αίματος, παρασκευασμένα βιομηχανικά από δημόσιους ή ιδιωτικούς οργανισμούς, στα εν λόγω φαρμακευτικά προϊόντα περιλαμβάνονται, ειδικότερα, η αλβουμίνη, οι παράγοντες πήξης και οι ανοσοσφαιρίνες ανθρώπινης προέλευσης ." Επιπλέον, η φαρμακευτική νομοθεσία ισχύει επίσης για το πλάσμα που παρασκευάζεται με μέθοδο που περιλαμβάνει βιομηχανική διεργασία (μέρος 1 του άρθρου 2). Ένα παράδειγμα της τελευταίας κατηγορίας είναι το πλάσμα διαλύτη-απορρυπαντικού.

Πολλά μέρη αυτής της κατευθυντήριας γραμμής μπορεί επίσης να ισχύουν για ενεργά συστατικά που απομονώνονται από κυτταρικά συστατικά όπως η αιμοσφαιρίνη.

Σύμφωνα με τα μέρη 1, 2 και 6 του άρθρου 3, το πεδίο εφαρμογής δεν περιλαμβάνει το αίμα και τα συστατικά του αίματος. Επιπλέον, δεν καλύπτει φαρμακευτικά προϊόντα που παρασκευάζονται σε μη βιομηχανική κλίμακα για μεμονωμένους ασθενείς σύμφωνα με ιατρικούς σκοπούς, ωστόσο, πολλά μέρη που περιέχονται σε αυτό το έγγραφο ενδέχεται να ισχύουν για αυτούς. 2005/61/ΕΚ και 2005/62/ΕΚ θα πρέπει ουσιαστικά να διασφαλίζουν ότι τα ελάχιστα πρότυπα ποιότητας και ασφάλειας για το αίμα και τα συστατικά του αίματος πληρούνται στα κράτη μέλη της ΕΕ. Αυτές οι απαιτήσεις ισχύουν επίσης, κατά περίπτωση, για φάρμακα αίματος/πλάσμα και προϊόντα που προέρχονται από πλάσμα που εισάγονται από τρίτες χώρες.

Επιπλέον, είναι νομική απαίτηση για τον κατασκευαστή να επιβεβαιώνει τη συνοχή της ποιότητας των παρτίδων ενός φαρμακευτικού προϊόντος που προέρχεται από πλάσμα πριν τα διαθέσει στην αγορά. Επιπλέον, είναι απαραίτητο, στο βαθμό που το επιτρέπει η τρέχουσα κατάσταση της τεχνολογίας, να επιβεβαιωθεί η απουσία ορισμένων ιογενών ρύπων.

Τα πρότυπα της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας για φαρμακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσμα δίνονται στο άρθρο «Ανθρώπινο πλάσμα για κλασματοποίηση» και ιδιωτικά άρθρα για φαρμακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσμα (Παραρτήματα II και III).

Δεδομένου ότι η ελεύθερη κυκλοφορία των εμπορευμάτων ισχύει για όλα τα φάρμακα, τα κράτη μέλη είναι ελεύθερα να εφαρμόζουν αυστηρότερες απαιτήσεις για τα φάρμακα που προέρχονται από πλάσμα. Η Συνθήκη για τη λειτουργία της ΕΕ (σημείο "α" του μέρους 4 του άρθρου 168 του τίτλου XIV) ορίζει ότι τα κράτη μέλη δεν μπορούν να περιορίζονται στο δικαίωμα να διατηρούν ή να θεσπίζουν αυστηρότερα προστατευτικά μέτρα όσον αφορά τα πρότυπα ποιότητας και ασφάλειας για το αίμα και παράγωγα αίματος.

Ο εξουσιοδοτημένος οργανισμός έχει το δικαίωμα να απαιτήσει από την DRU να υποβάλει δείγματα κάθε φαρμακευτικού προϊόντος χύμα ή κάθε παρτίδας φαρμάκου για δοκιμή από κρατικό εργαστήριο πριν από τη διάθεσή του στην αγορά (άρθρο 114 μέσω ηλεκτρονικού ταχυδρομείου με αίτημα.

Ποιοι τρόποι πληρωμής υπάρχουν εκτός από πιστωτική κάρτα;

Δεχόμαστε μια ποικιλία τρόπων πληρωμής, όπως τραπεζικό έμβασμα, PayPal και μετρητά σε courier.

Σε τι μορφή είναι οι οδηγοί;

Κατά την παραγγελία, έχετε άμεση και απεριόριστη πρόσβαση στα έγγραφα που αγοράσατε στον προσωπικό σας λογαριασμό μέσω μιας ειδικής διεπαφής. Σημειώστε ότι για να αγοράσετε ολόκληρο το πακέτο εγγράφων PharmAdvisor, πρέπει να επικοινωνήσετε μαζί μας.

37. (6.6) Οι συνθήκες αποθήκευσης και μεταφοράς αίματος ή πλάσματος στην εγκατάσταση κλασμάτωσης θα πρέπει να καθορίζονται και να τεκμηριώνονται σε όλα τα στάδια της αλυσίδας εφοδιασμού. Η μονάδα κλασματοποίησης πρέπει να ειδοποιείται για οποιαδήποτε απόκλιση από την καθορισμένη θερμοκρασία. Χρησιμοποιήστε εξοπλισμό που έχει πιστοποιηθεί και διαδικασίες που έχουν επικυρωθεί.

Αξιολόγηση και έκδοση άδειας για την απελευθέρωση πλάσματος για κλασμάτωση που χρησιμοποιείται ως πρώτη ύλη

38. (6.7) Η έγκριση για την απελευθέρωση πλάσματος για κλασμάτωση (από καραντίνα) μπορεί να γίνει μόνο μέσω συστημάτων και διαδικασιών που παρέχουν την απαραίτητη ποιότητα για την παραγωγή του τελικού προϊόντος. Το πλάσμα επιτρέπεται να παρέχεται στη μονάδα κλασματοποίησης ή στον κατασκευαστή μόνο μετά από έγγραφη επιβεβαίωση από τον υπεύθυνο (ή στην περίπτωση συλλογής αίματος ή πλάσματος σε τρίτες χώρες, από άτομο με παρόμοιες ευθύνες και προσόντα) ότι το πλάσμα για κλασματοποίηση συμμορφώνεται με τις απαιτήσεις και προδιαγραφές που ορίζονται στις σχετικές συμβάσεις, καθώς και ότι όλα τα στάδια πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τους παρόντες Κανόνες.

39. (6.8) Η χρήση όλων των περιεκτών πλάσματος για κλασματοποίηση κατά την εισαγωγή στην εγκατάσταση κλασμάτωσης θα πρέπει να επιτρέπεται από εξουσιοδοτημένο άτομο. Το εξουσιοδοτημένο πρόσωπο πρέπει να επιβεβαιώσει ότι το πλάσμα συμμορφώνεται με όλες τις απαιτήσεις των άρθρων φαρμακοποιίας της Κρατικής Φαρμακοποιίας της Ρωσικής Ομοσπονδίας και επίσης ότι πληροί τις προϋποθέσεις του σχετικού φακέλου καταχώρισης, συμπεριλαμβανομένου του κύριου φακέλου πλάσματος, ή στην περίπτωση χρήσης πλάσματος για προγράμματα κλασματοποίησης βάσει συμφωνίας για τρίτες χώρες, όλες οι απαιτήσεις που προβλέπονται στην παράγραφο 9 του παρόντος προσαρτήματος.

Επεξεργασία πλάσματος για κλασματοποίηση

40. (6.9) Τα στάδια της διαδικασίας κλασματοποίησης ποικίλλουν ανάλογα με το προϊόν και τον κατασκευαστή. Συνήθως περιλαμβάνουν διάφορα στάδια κλασματοποίησης, μερικά από τα οποία μπορεί να βοηθήσουν στην αδρανοποίηση ή την απομάκρυνση πιθανής μόλυνσης.

41. (6.10) Θα πρέπει να διευκρινιστούν οι απαιτήσεις για τη συγκέντρωση, τη δειγματοληψία πλάσματος, την κλασματοποίηση και την απενεργοποίηση ή την αφαίρεση του ιού που πρέπει να ακολουθούνται.

42. (6.11) Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται στη διαδικασία απενεργοποίησης του ιού θα πρέπει να εφαρμόζονται με αυστηρή τήρηση επικυρωμένων διαδικασιών. Τέτοιες μέθοδοι θα πρέπει να είναι συνεπείς με εκείνες που έχουν χρησιμοποιηθεί για την επικύρωση των διαδικασιών απενεργοποίησης του ιού. Όλες οι αποτυχημένες διαδικασίες απενεργοποίησης του ιού θα πρέπει να διερευνηθούν διεξοδικά. Η συμμόρφωση με μια επικυρωμένη ροή εργασιών είναι ιδιαίτερα σημαντική στις διαδικασίες μείωσης του ιού, καθώς τυχόν αποκλίσεις μπορεί να εγκυμονούν κινδύνους για την ασφάλεια του τελικού προϊόντος. Πρέπει να υπάρχουν διαδικασίες που να αντιμετωπίζουν αυτούς τους κινδύνους.

43. (6.12) Οποιαδήποτε επανεπεξεργασία ή επεξεργασία μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο αφού ληφθούν μέτρα διαχείρισης του ποιοτικού κινδύνου και μόνο σε ορισμένα στάδια της τεχνολογικής διαδικασίας, όπως ορίζεται στον σχετικό βιομηχανικό κανονισμό.

44. (6.13) Θα πρέπει να υπάρχει ένα σύστημα για σαφή διαχωρισμό και/ή διάκριση μεταξύ των φαρμακευτικών προϊόντων ή των ενδιάμεσων που έχουν και δεν έχουν υποστεί μείωση του ιικού φορτίου.

45. (6.14) Ανάλογα με το αποτέλεσμα μιας προσεκτικά διεξαχθείσας διαδικασίας διαχείρισης κινδύνου (λαμβάνοντας υπόψη πιθανές διαφορές στα επιδημιολογικά δεδομένα), η παραγωγή βάσει της αρχής των κύκλων παραγωγής μπορεί να επιτρέπεται εάν το πλάσμα ή τα ενδιάμεσα προϊόντα διαφορετικής προέλευσης υποβάλλονται σε επεξεργασία στην ίδια παραγωγή τοποθεσία, συμπεριλαμβανομένων των απαραίτητων διαδικασιών καθαρού διαχωρισμού και καθιερωμένων επικυρωμένων διαδικασιών καθαρισμού. Οι απαιτήσεις για τέτοιες εκδηλώσεις θα πρέπει να βασίζονται στις σχετικές κανονιστικές νομικές πράξεις της Ρωσικής Ομοσπονδίας. Μέσω μιας διαδικασίας διαχείρισης κινδύνου, θα πρέπει να επιλυθεί η ανάγκη χρήσης ειδικού εξοπλισμού στην περίπτωση προγραμμάτων κλασματοποίησης βάσει σύμβασης με τρίτες χώρες.

46. ​​(6.15) Η διάρκεια ζωής για τα ενδιάμεσα αποθήκευσης θα πρέπει να προσδιορίζεται με βάση τα δεδομένα σταθερότητας.

47. (6.16) Οι απαιτήσεις για την αποθήκευση και τη μεταφορά των ενδιάμεσων και τελικών φαρμακευτικών προϊόντων σε όλα τα στάδια της αλυσίδας εφοδιασμού θα πρέπει να καθορίζονται και να τεκμηριώνονται. Χρησιμοποιήστε εξοπλισμό που έχει πιστοποιηθεί και διαδικασίες που έχουν επικυρωθεί.

VIII.ΠΟΙΟΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ (7)

48. (7.1) Οι απαιτήσεις δοκιμών για ιούς ή άλλους μολυσματικούς παράγοντες θα πρέπει να θεσπιστούν λαμβάνοντας υπόψη τις νέες γνώσεις για τους μολυσματικούς παράγοντες και τη διαθεσιμότητα επικυρωμένων μεθόδων δοκιμής.

49. (7.2) Η πρώτη ομοιογενής δεξαμενή πλάσματος (για παράδειγμα, μετά τον διαχωρισμό του κρυοϊζήματος από το πλάσμα) θα πρέπει να παρακολουθείται με χρήση επικυρωμένων μεθόδων με κατάλληλη ευαισθησία και ειδικότητα σύμφωνα με τις σχετικές μονογραφίες φαρμακοποιίας της Κρατικής Φαρμακοποιίας της Ρωσικής Ομοσπονδίας.

IX. ΕΚΔΟΣΗ ΕΞΟΥΣΙΑΣΗΣ

ΠΡΟΣΩΡΙΝΟΣΚΑΙ ΕΤΟΙΜΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ (8)

50. (8.1) Μόνο παρτίδες που παράγονται από δεξαμενές πλάσματος που είναι αρνητικές για δείκτες αιματογενών ιογενών λοιμώξεων, καθώς και πληρούν τις απαιτήσεις των μονογραφιών φαρμακοποιίας της Κρατικής Φαρμακοποιίας της Ρωσικής Ομοσπονδίας (συμπεριλαμβανομένων τυχόν ειδικών ορίων ιών) και εγκεκριμένες προδιαγραφές (ιδίως το κύριο αρχείο πλάσματος).

51. (8.2) Η άδεια για την αποδέσμευση ενδιάμεσων προϊόντων που προορίζονται για περαιτέρω επεξεργασία εντός του εργοστασίου παρασκευής ή παράδοση σε άλλη μονάδα παραγωγής, καθώς και η έκδοση άδειας για την κυκλοφορία τελικών φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να διενεργούνται από εξουσιοδοτημένο άτομο σύμφωνα με τις καθιερωμένες απαιτήσεις.

52. (8.3) Το Εξουσιοδοτημένο Πρόσωπο θα εγκρίνει την κυκλοφορία ενδιάμεσων ή τελικών προϊόντων που χρησιμοποιούνται σε προγράμματα κλασματοποίησης συμβολαίων για τρίτες χώρες βάσει προτύπων που έχουν συμφωνηθεί με τον πελάτη και σύμφωνα με τις απαιτήσεις των παρόντων Κανονισμών. Εάν τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα δεν προορίζονται για χρήση στη Ρωσική Ομοσπονδία, οι απαιτήσεις των άρθρων φαρμακοποιίας της Κρατικής Φαρμακοποιίας της Ρωσικής Ομοσπονδίας ενδέχεται να μην ισχύουν για αυτά.

Χ. ΑΠΟΘΗΚΕΥΣΗ ΔΕΙΓΜΑΤΟΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ (9)

53. (9.1) Μία δεξαμενή πλάσματος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παραγωγή πολλών παρτίδων ή/και φαρμακευτικών προϊόντων. Τα δείγματα ελέγχου κάθε δεξαμενής πλάσματος, καθώς και τα αντίστοιχα αρχεία, θα πρέπει να φυλάσσονται για τουλάχιστον ένα έτος μετά το τέλος της διάρκειας ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος που λαμβάνεται από αυτήν την ομάδα με τη μεγαλύτερη διάρκεια ζωής από όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα που λαμβάνονται από αυτό πισίνα πλάσματος.

XI.ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΑΠΟΒΛΗΤΩΝ (10)

54. (10.1) Θα πρέπει να εγκρίνονται διαδικασίες για την ασφαλή αποθήκευση και διάθεση απορριμμάτων, αναλώσιμων και απορριπτόμενων υλικών (π.χ. μολυσμένες μονάδες, μονάδες από μολυσμένους δότες και ληγμένο αίμα, πλάσμα, ενδιάμεσα ή τελικά φαρμακευτικά προϊόντα), οι οποίες θα πρέπει να τεκμηριωθεί.

Παράρτημα Νο. 15

στους Κανόνες οργάνωσης της παραγωγής

και ποιοτικού ελέγχου των φαρμάκων

ΠΡΟΣΟΝΤΑ ΚΑΙ ΕΠΙΚΥΡΩΣΗ

Ι. ΑΡΧΗ

1. Το παρόν παράρτημα καθορίζει τις απαιτήσεις πιστοποίησης και επικύρωσης που ισχύουν για την παρασκευή φαρμάκων. Προκειμένου να αποδειχθεί η συμμόρφωση των παραμέτρων των κρίσιμων διεργασιών (εξοπλισμός) με τις καθορισμένες απαιτήσεις, οι κατασκευαστές πρέπει να επικυρώνουν τις διαδικασίες και τον εξοπλισμό που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή φαρμάκων. Η επικύρωση πραγματοποιείται επίσης σε περίπτωση σημαντικών αλλαγών στις εγκαταστάσεις, τον εξοπλισμό και τις διαδικασίες που ενδέχεται να επηρεάσουν την ποιότητα του προϊόντος. Για να καθοριστεί το εύρος και το εύρος των εργασιών επικύρωσης, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια προσέγγιση βάσει κινδύνου.

II. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΕΠΙΚΥΡΩΣΗΣ

2. Όλες οι δραστηριότητες επικύρωσης πρέπει να προγραμματιστούν. Τα βασικά στοιχεία ενός προγράμματος επικύρωσης θα πρέπει να ορίζονται με σαφήνεια και να τεκμηριώνονται στο κύριο σχέδιο επικύρωσης ή παρόμοια έγγραφα.

3. Το κύριο σχέδιο επικύρωσης πρέπει να είναι ένα συνοπτικό έγγραφο, γραμμένο με συνοπτικό, ακριβή και σαφή τρόπο.

4. Το κύριο σχέδιο επικύρωσης θα πρέπει να περιέχει, ιδίως, τις ακόλουθες πληροφορίες:

α) ο σκοπός της επικύρωσης·

(β) οργανόγραμμα για δραστηριότητες επικύρωσης·

(γ) κατάλογο όλων των εγκαταστάσεων, συστημάτων, εξοπλισμού και διαδικασιών που πρέπει να επικυρωθούν·

δ) τη μορφή τεκμηρίωσης με τη μορφή που θα χρησιμοποιηθεί για τα πρακτικά και τις εκθέσεις·

ε) προγραμματισμός και προγραμματισμός εργασιών.

5. Για μεγάλα έργα, μπορεί να είναι απαραίτητο να αναπτυχθούν ξεχωριστά κύρια σχέδια επικύρωσης.

III.ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ

6. Θα πρέπει να αναπτυχθεί ένα γραπτό πρωτόκολλο που θα καθοδηγεί τον τρόπο με τον οποίο θα πραγματοποιηθεί η πιστοποίηση και η επικύρωση. Αυτό το πρωτόκολλο θα πρέπει να ελεγχθεί και να εγκριθεί. Το πρωτόκολλο θα πρέπει να προσδιορίζει κρίσιμα βήματα και κριτήρια αποδοχής.

7. Θα πρέπει να συντάσσεται έκθεση, με παραπομπή στο πρωτόκολλο πιστοποίησης και/ή επικύρωσης, συνοψίζοντας τα αποτελέσματα που ελήφθησαν, σχολιάζοντας τυχόν αποκλίσεις που παρατηρήθηκαν και συμπεράσματα, συμπεριλαμβανομένων των προτεινόμενων αλλαγών που απαιτούνται για τη διόρθωση των αποκλίσεων. Οποιεσδήποτε αλλαγές γίνονται στο σχέδιο, το οποίο δίνεται στο πρωτόκολλο, πρέπει να τεκμηριώνονται με την κατάλληλη αιτιολόγηση.

8. Με την επιτυχή ολοκλήρωση της πιστοποίησης, πρέπει να εκδοθεί επίσημη γραπτή εξουσιοδότηση για να προχωρήσετε στο επόμενο στάδιο πιστοποίησης και επικύρωσης.

IV.ΠΡΟΣΟΝ

Προσόντα Έργου

9. Το πρώτο στοιχείο για την επικύρωση νέων χώρων, συστημάτων ή εξοπλισμού είναι τα προσόντα σχεδιασμού.

10. Είναι απαραίτητο να αποδειχθεί και να τεκμηριωθεί η συμμόρφωση του έργου με τις απαιτήσεις των παρόντων Κανόνων.

Προσόντα εγκατάστασης

11. Η πιστοποίηση εγκατάστασης θα πρέπει να πραγματοποιείται για νέα ή τροποποιημένα δωμάτια, συστήματα και εξοπλισμό.

12. Τα προσόντα εγκατάστασης θα πρέπει να περιλαμβάνουν (αλλά δεν περιορίζονται σε):

α) επαλήθευση της εγκατάστασης εξοπλισμού, αγωγών, βοηθητικών συστημάτων και οργάνων για τη συμμόρφωση με το εγκεκριμένο έργο, συμπεριλαμβανομένης της τεχνικής τεκμηρίωσης, των σχεδίων και των προδιαγραφών·

(β) αξιολόγηση της πληρότητας και σύγκριση των οδηγιών λειτουργίας και λειτουργίας και των απαιτήσεων συντήρησης του προμηθευτή·

γ) αξιολόγηση των απαιτήσεων βαθμονόμησης.

(δ) επαλήθευση των υλικών που χρησιμοποιούνται στις κατασκευές.

Λειτουργικό προσόν

13. Η πιστοποίηση απόδοσης θα πρέπει να ακολουθεί την πιστοποίηση εγκατάστασης.

14. Τα προσόντα απόδοσης θα πρέπει να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, τα ακόλουθα στοιχεία:

α) δοκιμές που βασίζονται στη γνώση των διαδικασιών, συστημάτων και εξοπλισμού·

β) δοκιμή της λειτουργίας του εξοπλισμού σε παραμέτρους λειτουργίας ίσες με τα άνω και κάτω όρια, δηλαδή υπό συνθήκες «χειρότερης περίπτωσης».

15. Η επιτυχής ολοκλήρωση της πιστοποίησης απόδοσης θα πρέπει να διευκολύνει την ολοκλήρωση της βαθμονόμησης, τις οδηγίες λειτουργίας και καθαρισμού, την εκπαίδευση του χειριστή και τη θέσπιση απαιτήσεων προληπτικής συντήρησης. Μόνο μετά από αυτό, ο πελάτης μπορεί να αποδεχθεί τις εγκαταστάσεις, τα συστήματα και τον εξοπλισμό.

Λειτουργικά προσόντα

16. Η πιστοποίηση απόδοσης διενεργείται μετά την επιτυχή ολοκλήρωση της πιστοποίησης εγκατάστασης και της πιστοποίησης απόδοσης.

17. Τα προσόντα απόδοσης θα πρέπει να περιλαμβάνουν (αλλά δεν περιορίζονται σε):

α) δοκιμή με χρήση υλικών που χρησιμοποιούνται στην παραγωγή, επιλεγμένων υποκατάστατων με παρόμοιες ιδιότητες ή προσομοιωτή που έχει αναπτυχθεί με βάση τη γνώση της διαδικασίας, καθώς και τεχνικών μέσων, συστημάτων ή εξοπλισμού·

β) δοκιμή σε παραμέτρους λειτουργίας ίσες με τις ανώτερες και κατώτερες οριακές τιμές.

18. Αν και η πιστοποίηση απόδοσης θεωρείται ως ξεχωριστό στάδιο εργασίας, σε ορισμένες περιπτώσεις είναι χρήσιμο να πραγματοποιηθεί σε συνδυασμό με την πιστοποίηση απόδοσης.

Πιστοποίηση εγκατεστημένου (μεταχειρισμένου)

τεχνικές εγκαταστάσεις, εγκαταστάσεις και εξοπλισμός

19. Είναι απαραίτητο να υπάρχουν δεδομένα που να δικαιολογούν και να επιβεβαιώνουν τη συμμόρφωση των κρίσιμων παραμέτρων λειτουργίας με τις καθορισμένες απαιτήσεις. Οι οδηγίες για τη βαθμονόμηση, τον καθαρισμό, την προληπτική συντήρηση και λειτουργία και την εκπαίδευση και αναφορά χειριστή πρέπει να τεκμηριώνονται.

v.ΕΠΙΚΥΡΩΣΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑΣ

Γενικές Προϋποθέσεις

20. Οι απαιτήσεις και οι αρχές που ορίζονται στο παρόν παράρτημα ισχύουν για την παραγωγή δοσολογικών μορφών. Καλύπτουν την αρχική επικύρωση νέων διεργασιών, την επακόλουθη επικύρωση τροποποιημένων διαδικασιών και την εκ νέου επικύρωση.

21. Η επικύρωση της διαδικασίας, κατά κανόνα, πρέπει να ολοκληρώνεται πριν από την πώληση και την πώληση του φαρμακευτικού προϊόντος (προοπτική επικύρωση). Σε εξαιρετικές περιπτώσεις όπου αυτή η επικύρωση δεν είναι δυνατή, μπορεί να είναι απαραίτητο να επικυρωθούν οι διαδικασίες κατά τη διάρκεια της συνεχούς παραγωγής (συνεπικύρωση). Οι διαδικασίες που εκτελούνται εδώ και αρκετό καιρό υπόκεινται επίσης σε επικύρωση (αναδρομική επικύρωση).

22. Οι εγκαταστάσεις, τα συστήματα και ο εξοπλισμός που χρησιμοποιούνται πρέπει να είναι πιστοποιημένες και να επικυρώνονται αναλυτικές διαδικασίες δοκιμών. Το προσωπικό που εμπλέκεται στην επικύρωση θα πρέπει να είναι κατάλληλα εκπαιδευμένο.

23. Θα πρέπει να διενεργείται περιοδική αξιολόγηση εγκαταστάσεων, συστημάτων, εξοπλισμού και διαδικασιών για να επιβεβαιώνεται η απόδοσή τους σύμφωνα με καθορισμένες απαιτήσεις.

μελλοντική επικύρωση

24. Η μελλοντική επικύρωση θα πρέπει να περιλαμβάνει (αλλά δεν περιορίζεται σε):

(α) μια σύντομη περιγραφή της διαδικασίας·

(β) κατάλογο των κρίσιμων βημάτων της διαδικασίας που πρέπει να διερευνηθούν·

γ) κατάλογο των χώρων και του εξοπλισμού που χρησιμοποιούνται (συμπεριλαμβανομένου του εξοπλισμού μέτρησης, ελέγχου, καταγραφής) με πληροφορίες σχετικά με τη βαθμονόμησή τους·

δ) προδιαγραφές για τα τελικά προϊόντα κατά την κυκλοφορία·

ε) κατά περίπτωση, κατάλογο αναλυτικών διαδικασιών·

στ) προτεινόμενα σημεία ελέγχου κατά τη διαδικασία και κριτήρια αποδοχής·

ζ) εάν είναι απαραίτητο, πρέπει να πραγματοποιηθούν πρόσθετες δοκιμές, μαζί με κριτήρια αποδοχής και επικύρωση των αναλυτικών μεθόδων·

η) σχέδιο δειγματοληψίας·

(i) μέθοδοι καταγραφής και αξιολόγησης αποτελεσμάτων·

(ι) ρόλοι και ευθύνες.

ια) το προτεινόμενο πρόγραμμα εργασίας.

25. Χρησιμοποιώντας μια καθιερωμένη διαδικασία (χρησιμοποιώντας εξαρτήματα που πληρούν τις προδιαγραφές), μια σειρά από παρτίδες τελικών προϊόντων μπορεί να παραχθεί υπό κανονικές συνθήκες. Θεωρητικά, ο αριθμός των σειρών παραγωγής που εκτελούνται και οι παρατηρήσεις που γίνονται θα πρέπει να είναι επαρκής για να επιτρέψει τον καθορισμό του συνήθους βαθμού μεταβλητότητας και τάσεων, καθώς και για τη λήψη του απαραίτητου όγκου δεδομένων για αξιολόγηση. Για την επικύρωση της διαδικασίας, θεωρείται επαρκής η εκτέλεση τριών διαδοχικών σειρών ή κύκλων στους οποίους οι παράμετροι βρίσκονται εντός των καθορισμένων ορίων.

26. Το μέγεθος παρτίδας για επικύρωση πρέπει να είναι ίσο με το μέγεθος παρτίδας για εμπορική παραγωγή.

27. Εάν προορίζεται η πώληση ή η προμήθεια παρτίδων που παράγονται κατά την επικύρωση, τότε οι όροι παραγωγής τους πρέπει να συμμορφώνονται πλήρως με τον φάκελο καταχώρισης και τις απαιτήσεις των παρόντων κανόνων, συμπεριλαμβανομένου ενός ικανοποιητικού αποτελέσματος της επικύρωσης.

Ταυτόχρονη επικύρωση

28. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις επιτρέπεται η έναρξη μαζικής παραγωγής πριν από την ολοκλήρωση του προγράμματος επικύρωσης.

29. Η απόφαση για τη διεξαγωγή ταυτόχρονης επικύρωσης θα πρέπει να αιτιολογείται, να τεκμηριώνεται και να εγκρίνεται από άτομα που διαθέτουν την κατάλληλη εξουσία.

30. Οι απαιτήσεις τεκμηρίωσης για την ταυτόχρονη επικύρωση είναι οι ίδιες με αυτές που καθορίζονται για μελλοντική επικύρωση.

Αναδρομική Επικύρωση

31. Η αναδρομική επικύρωση μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο για καθιερωμένες διαδικασίες. Δεν επιτρέπεται η αναδρομική επικύρωση εάν το προϊόν, η διαδικασία ή ο εξοπλισμός έχει αλλάξει πρόσφατα.

32. Η αναδρομική επικύρωση αυτών των διαδικασιών βασίζεται σε προηγούμενα δεδομένα. Αυτό απαιτεί σύνταξη ειδικού πρωτοκόλλου και έκθεσης, καθώς και ανασκόπηση στοιχείων από προηγούμενη λειτουργία με την έκδοση συμπερασμάτων και συστάσεων.

33. Οι πηγές δεδομένων για τέτοια επικύρωση θα πρέπει να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε, αρχεία παραγωγής και συσκευασίας παρτίδων, λίστες ελέγχου παραγωγής, αρχεία καταγραφής συντήρησης, δεδομένα αλλαγής προσωπικού, μελέτες ικανότητας διεργασιών, δεδομένα τελικού προϊόντος, συμπεριλαμβανομένων χαρτών τάσεων, καθώς και τα αποτελέσματα μελέτης της σταθερότητας αποθήκευσης του.

34. Οι παρτίδες προϊόντων που επιλέχθηκαν για αναδρομική επικύρωση θα πρέπει να είναι αντιπροσωπευτικές όλων των παρτίδων που παράγονται κατά την υπό εξέταση περίοδο, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρτίδων που δεν πληρούν τις προδιαγραφές. Ο αριθμός των παρτίδων προϊόντος πρέπει να είναι επαρκής για να αποδεικνύεται η σταθερότητα της διαδικασίας. Κατά την εκτέλεση της αναδρομικής επικύρωσης της διαδικασίας, ενδέχεται να απαιτούνται πρόσθετες δοκιμές αρχειακών δειγμάτων για να ληφθεί η απαιτούμενη ποσότητα ή τύπος δεδομένων.

35. Για την αξιολόγηση της σταθερότητας της διαδικασίας κατά την αναδρομική επικύρωση, είναι απαραίτητο να αναλυθούν δεδομένα από 10-30 διαδοχικές παρτίδες, ωστόσο, εάν υπάρχει κατάλληλη αιτιολόγηση, ο αριθμός των παρτίδων που μελετήθηκαν μπορεί να μειωθεί.

VI. ΕΠΙΚΥΡΩΣΗ ΚΑΘΑΡΙΣΜΟΥ

36. Θα πρέπει να πραγματοποιείται επικύρωση καθαρισμού για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα της διαδικασίας καθαρισμού. Η αιτιολόγηση για τα επιλεγμένα όρια για τη μεταφορά υπολειμμάτων προϊόντος, απορρυπαντικά και μικροβιακή μόλυνση θα πρέπει να βασίζεται στις ιδιότητες των υλικών που χρησιμοποιούνται. Αυτές οι οριακές τιμές θα πρέπει να είναι ρεαλιστικά επιτεύξιμες και επαληθεύσιμες.

37. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται επικυρωμένες αναλυτικές μέθοδοι για την ανίχνευση υπολειμμάτων ή ρύπων. Το όριο ανίχνευσης για κάθε αναλυτική διαδικασία θα πρέπει να είναι επαρκές για την ανίχνευση του αναφερόμενου αποδεκτού επιπέδου του υπολείμματος ή της ρύπανσης.

38. Κατά γενικό κανόνα, μόνο οι διαδικασίες για τον καθαρισμό των επιφανειών του εξοπλισμού που έρχονται σε επαφή με το προϊόν πρέπει να επικυρώνονται. Ωστόσο, είναι απαραίτητο να προσέχετε τις λεπτομέρειες του εξοπλισμού που δεν έρχονται σε επαφή με το προϊόν. Είναι απαραίτητο να επικυρωθεί η διάρκεια των χρονικών διαστημάτων μεταξύ του τέλους της διαδικασίας και του καθαρισμού, καθώς και μεταξύ του καθαρισμού και της έναρξης της επόμενης διαδικασίας. Πρέπει να προσδιορίζονται οι μέθοδοι καθαρισμού και τα χρονικά διαστήματα μεταξύ των καθαρισμών.

39. Για διαδικασίες καθαρισμού που περιλαμβάνουν πολύ παρόμοια προϊόντα και διαδικασίες, μπορεί να επιλεγεί μια αντιπροσωπευτική σειρά παρόμοιων προϊόντων και διεργασιών. Σε τέτοιες περιπτώσεις, μια ενιαία μελέτη επικύρωσης μπορεί να διεξαχθεί χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση της «χειρότερης περίπτωσης» που λαμβάνει υπόψη όλους τους κρίσιμους παράγοντες.

40. Η επιτυχής ολοκλήρωση τριών διαδοχικών κύκλων καθαρισμού αρκεί για την επικύρωση μιας διαδικασίας καθαρισμού.

41. Η μέθοδος «δοκιμή μέχρι καθαρισμού» δεν αντικαθιστά την επικύρωση της διαδικασίας καθαρισμού.

42. Εάν οι προς απομάκρυνση ουσίες είναι τοξικές ή επικίνδυνες, τότε, κατ' εξαίρεση, μπορούν να χρησιμοποιηθούν παρασκευάσματα που προσομοιώνουν τις φυσικοχημικές ιδιότητες τέτοιων ουσιών.

VII.ΑΛΛΑΓΗ ΕΛΕΓΧΟΥ

43. Ο κατασκευαστής πρέπει να καθιερώσει διαδικασίες που περιγράφουν τις ενέργειες που πρέπει να αναληφθούν σε περίπτωση αλλαγής των πρώτων υλών, των συστατικών του προϊόντος, του εξοπλισμού επεξεργασίας, των περιβαλλοντικών συνθηκών του περιβάλλοντος παραγωγής (ή του χώρου), της μεθόδου παραγωγής ή της μεθόδου ελέγχου ή οποιαδήποτε άλλη αλλαγή που μπορεί να επηρεάσει αναπαραγωγιμότητα προϊόντος ή διαδικασίας. Οι διαδικασίες ελέγχου αλλαγών θα πρέπει να διασφαλίζουν ότι λαμβάνονται επαρκή δεδομένα για να επιβεβαιωθεί ότι η τροποποιημένη διαδικασία παράγει ένα προϊόν της απαιτούμενης ποιότητας και συμμορφούμενο με τις εγκεκριμένες προδιαγραφές.

44. Όλες οι αλλαγές που ενδέχεται να επηρεάσουν την ποιότητα του προϊόντος ή την αναπαραγωγιμότητα της διαδικασίας πρέπει να υποβάλλονται εντός του συστήματος φαρμακευτικής ποιότητας. Τέτοιες αλλαγές πρέπει να τεκμηριώνονται και να εγκρίνονται. Ο πιθανός αντίκτυπος των αλλαγών σε εγκαταστάσεις, συστήματα και εξοπλισμό στα προϊόντα θα πρέπει να αξιολογηθεί, συμπεριλαμβανομένης μιας ανάλυσης κινδύνου. Θα πρέπει να καθοριστεί η ανάγκη και η έκταση της εκ νέου αξιολόγησης και επικύρωσης.

VIII.ΕΠΑΝΕΠΙΣΚΥΡΩΣΗ

45. Θα πρέπει να διενεργείται περιοδική αξιολόγηση εγκαταστάσεων, συστημάτων, εξοπλισμού και διαδικασιών, συμπεριλαμβανομένων των διαδικασιών καθαρισμού, για να επιβεβαιώνεται ότι πληρούν συγκεκριμένες απαιτήσεις. Εάν δεν υπάρχουν σημαντικές αλλαγές, τότε αντί για εκ νέου επικύρωση, αρκεί να συντάξετε μια αναφορά που να δείχνει ότι οι εγκαταστάσεις, τα συστήματα, ο εξοπλισμός και οι διαδικασίες πληρούν τις καθορισμένες απαιτήσεις.

IX.ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΟΡΙΣΜΟΙ

Για τους σκοπούς του παρόντος Παραρτήματος, εκτός από τους όρους και τους ορισμούς που προβλέπονται στο Κεφάλαιο II των παρόντων Κανόνων, χρησιμοποιούνται επίσης οι ακόλουθες βασικές έννοιες:

ανάλυση κινδύνου- μέθοδος αξιολόγησης και περιγραφής κρίσιμων παραμέτρων στη λειτουργία εξοπλισμού, συστημάτων ή διαδικασιών σε σχέση με έναν εντοπισμένο κίνδυνο·

επικύρωση καθαρισμού- τεκμηριωμένα στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η εγκεκριμένη διαδικασία καθαρισμού διασφαλίζει ότι ο εξοπλισμός είναι τόσο καθαρός όσο χρειάζεται για την κατασκευή φαρμακευτικών προϊόντων·

επικύρωση διαδικασίας- τεκμηριωμένη επιβεβαίωση ότι η διαδικασία, που πραγματοποιείται εντός των καθορισμένων παραμέτρων, πραγματοποιείται αποτελεσματικά, με δυνατότητα αναπαραγωγής και οδηγεί στην παραγωγή ενός φαρμακευτικού προϊόντος που πληροί προκαθορισμένες προδιαγραφές και ποιοτικά χαρακτηριστικά.

προσόντα εγκατάστασης- τεκμηριωμένη επιβεβαίωση ότι η εγκατάσταση χώρων, συστημάτων και εξοπλισμού (εγκατεστημένο ή τροποποιημένο) πραγματοποιείται σύμφωνα με το εγκεκριμένο έργο και τις συστάσεις του κατασκευαστή τους·

προσόντα έργου- τεκμηριωμένη επιβεβαίωση ότι ο προτεινόμενος σχεδιασμός των εγκαταστάσεων παραγωγής, του εξοπλισμού ή των συστημάτων είναι κατάλληλος για τη χρήση για την οποία προορίζεται·

προσόντα απόδοσης– τεκμηριωμένη επιβεβαίωση ότι οι εγκαταστάσεις, τα συστήματα και ο εξοπλισμός (εγκατεστημένο ή τροποποιημένο) λειτουργούν σύμφωνα με τις απαιτήσεις σε όλους τους προβλεπόμενους τρόπους λειτουργίας·

προσόντα λειτουργίας— τεκμηριωμένα στοιχεία ότι οι εγκαταστάσεις, τα συστήματα και ο εξοπλισμός, όταν χρησιμοποιούνται μαζί, λειτουργούν αποτελεσματικά και αναπαραγώγιμα σύμφωνα με τις εγκεκριμένες απαιτήσεις και τα χαρακτηριστικά της διαδικασίας·

Αλλαγή ελέγχου— μια τεκμηριωμένη διαδικασία με την οποία ειδικευμένοι εκπρόσωποι διαφόρων κλάδων εξετάζουν προτεινόμενες ή πραγματικές αλλαγές που ενδέχεται να επηρεάσουν την επικυρωμένη κατάσταση των χώρων, του εξοπλισμού, των συστημάτων ή των διαδικασιών. Ο σκοπός αυτού του ελέγχου είναι να προσδιορίσει την ανάγκη για μέτρα που θα πρέπει να διασφαλίζουν και να τεκμηριώνουν τη συντήρηση του συστήματος σε επικυρωμένη κατάσταση.

φάρμακο μοντελοποίησης— υλικό που είναι φυσικά και, όπου είναι δυνατόν, χημικά παρόμοιο (π.χ. ιξώδες, μέγεθος σωματιδίων, pH) με το προϊόν που επικυρώνεται. Σε πολλές περιπτώσεις, πολλά φάρμακα εικονικού φαρμάκου (ένα προϊόν που δεν περιέχει φαρμακευτική ουσία) μπορεί να έχουν αυτά τα χαρακτηριστικά.

χειρότερη περίπτωση- τις συνθήκες ή το σύνολο των συνθηκών που ορίζονται από τυπικές διαδικασίες λειτουργίας που σχετίζονται με τα ανώτερα και κατώτερα όρια των παραμέτρων λειτουργίας διεργασίας και τους σχετικούς παράγοντες που προκαλούν μεγαλύτερη πιθανότητα αποτυχίας της διαδικασίας ή αποτυχίας του προϊόντος από τις ιδανικές συνθήκες. Τέτοιες συνθήκες δεν οδηγούν απαραίτητα σε αστοχία της διαδικασίας ή εμφάνιση ελαττωμάτων στο προϊόν.

μελλοντική επικύρωση- επικύρωση που πραγματοποιήθηκε πριν από την έναρξη της μαζικής παραγωγής προϊόντων που προορίζονται για πώληση·

εκ νέου επικύρωση— επανάληψη της επικύρωσης της διαδικασίας για να διασφαλιστεί ότι οι αλλαγές στη διαδικασία ή/και στον εξοπλισμό που γίνονται σύμφωνα με τη διαδικασία ελέγχου αλλαγών δεν επηρεάζουν την απόδοση της διαδικασίας και την ποιότητα του προϊόντος·

αναδρομική επικύρωση– επικύρωση της διαδικασίας σειριακής παραγωγής του προϊόντος που διατίθεται στην αγορά, με βάση τα δεδομένα που συλλέγονται για την παραγωγή και τον έλεγχο των παρτίδων προϊόντων·

ταυτόχρονη επικύρωση- επικύρωση που πραγματοποιείται κατά την τρέχουσα (σειριακή) παραγωγή προϊόντων που προορίζονται για πώληση.

-- [ Σελίδα 4 ] --

Το ανθρώπινο πλάσμα που προορίζεται για κλασματοποίηση χωρίζεται σε 3 κατηγορίες. Το πλάσμα της κατηγορίας 1 και 2 χρησιμοποιείται για την παρασκευή του παράγοντα VIII και του παράγοντα IX, το πλάσμα της κατηγορίας 3 για την αλβουμίνη και τις ανοσοσφαιρίνες (Πίνακας 3). Αυτές οι κατηγορίες πλάσματος διαφέρουν ως προς τις ιδιαιτερότητες λήψης πλάσματος και τους όρους κατάψυξης μετά την αιμοδοσία από δότες, στην εφαρμοζόμενη θερμοκρασία κατάψυξης και αποθήκευσης, ως προς την αποθήκευση και τη διάρκεια ζωής του και στο χρόνο παράδοσης του πλάσματος για επεξεργασία. Το πλάσμα της 3ης κατηγορίας μπορεί να περιλαμβάνει όχι μόνο πλάσμα διαχωρισμένο από πλήρες αίμα, αλλά πλάσμα, κατά την αποθήκευση και τη μεταφορά του οποίου υπήρξε παραβίαση του καθεστώτος θερμοκρασίας. Ως εκ τούτου, ονομάζεται ανακτημένο (ανακτημένο) πλάσμα και είναι κατάλληλο μόνο για την παραγωγή σταθερών πρωτεϊνικών συστατικών - ανοσοσφαιρινών και λευκωματίνης.

Η ποιότητα, η τυποποίηση και η ασφάλεια του πλάσματος για την παραγωγή φαρμάκων καθορίζονται από το φαρμακοποιητικό πρότυπο. Οι περισσότερες ευρωπαϊκές χώρες έχουν εθνικές φαρμακοποιίες. Η Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία έχει σκοπό να δημιουργήσει έναν ενιαίο χώρο φαρμακοποιίας για τις χώρες της ηπείρου, επιδιώκοντας την αμοιβαία ενοποίηση της οικονομίας, της υγειονομικής περίθαλψης και της βιομηχανίας εντός της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Το 2002, δημοσιεύθηκε για πρώτη φορά το Ρωσικό Φαρμακοποιητικό Άρθρο 42-0091-02 «Πλάσμα για κλασματοποίηση», το οποίο είναι ένα εθνικό πρότυπο που είναι υποχρεωτικό για όλους τους Ρώσους κατασκευαστές παρασκευασμάτων πλάσματος. Η σύγκριση του σχετικού άρθρου της Φαρμακοποιίας (FS 42-0091-02) «Πλάσμα για κλασματοποίηση» με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία αποκάλυψε ότι είναι σκόπιμο να γίνουν προσαρμογές στο εν λόγω έγγραφο.

Πρώτον, οι μέθοδοι λήψης πλάσματος είναι αδικαιολόγητα περιορισμένες. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι στην Υπηρεσία Αίματος σημαντικό μέρος του πλάσματος (περίπου 10%) απελευθερώνεται μετά από αυθόρμητη κυτταρική καθίζηση. Επιπλέον, οι όγκοι του πλάσματος που απομένουν μετά την απελευθέρωση του κρυοϊζήματος είναι πολύ σημαντικοί. Είναι θεμελιώδους σημασίας η συμμόρφωση με μια τέτοια απαίτηση όπως η άμεση κατάψυξη του πλάσματος μετά τον διαχωρισμό από το πλήρες αίμα που λαμβάνεται με πλασμαφαίρεση, μετά τον διαχωρισμό της κρυοσυντήρησης. Ο τρόπος κατάψυξης και αποθήκευσης του πλάσματος θα πρέπει να αναφέρεται σε ξεχωριστές ενότητες του FS, καθώς εξαρτώνται από τον σκοπό του πλάσματος - τη λήψη σταθερών ή ασταθών κλασμάτων πλάσματος.

Μια σημαντική προϋπόθεση είναι η ένδειξη ότι το πλάσμα πρέπει να παρέχεται για κλασμάτωση μόνο σε μεμονωμένο πρωτεύον γυάλινο ή πλαστικό δοχείο από έναν δότη, το οποίο πρέπει να ελεγχθεί για ακεραιότητα και παρουσία ετικέτας. Η αναγνώριση κάθε μεμονωμένου δοχείου πλάσματος είναι δυνατή μόνο βάσει της ετικέτας και του συνοδευτικού εγγράφου, κατάλληλα εκτεθειμένα και υπογεγραμμένα από τον νόμιμα υπεύθυνο για την πιστοποίηση πλάσματος. Τα δεδομένα που αναγράφονται στην ετικέτα πρέπει να είναι επαρκή για να επιτρέπουν την παραγωγή ή αποστολή του πλάσματος σε ιατρικά ιδρύματα.

Η ποιότητα και η τυποποίηση του συλλεγόμενου πλάσματος καθορίζονται με τη διεξαγωγή ενός κατάλληλου συνόλου μελετών, ωστόσο, το σύνολο των μελετών που προβλέπεται από το FS 42-0091-02 δεν συνιστάται να πραγματοποιηθεί πλήρως σε σχέση με κάθε τμήμα του πλάσματος, όχι μόνο από τεχνικής απόψεως, αλλά πολύ παράλογη από οικονομικής απόψεως, αφού καθώς απαιτεί παράλογες και ουσιαστικές οικονομικές επενδύσεις. Ένας αριθμός μελετών (δοκιμές διαφάνειας, χρώματος, pH, πρωτεϊνών) μπορεί να πραγματοποιηθεί μετά από συγκέντρωση πλάσματος, ειδικά επειδή οι δοκιμές ασφάλειας των ιών θα πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο μετά από συγκέντρωση πλάσματος. Αυτό οδηγεί επίσης σε μείωση του χρόνου για έρευνα, καθώς κατά την παραγωγή σκευασμάτων πλάσματος υψηλής ποιότητας, είναι απαραίτητο να ελαχιστοποιηθεί ο χρόνος από τη στιγμή της απόψυξης του πλάσματος έως την έναρξη της τεχνολογικής διαδικασίας.

Η διάρκεια ζωής του κατεψυγμένου πλάσματος που υπάρχει στη χώρα μας για 1 χρόνο είναι 2 φορές μικρότερη από ό,τι στο εξωτερικό, όπου η διάρκεια ζωής του πλάσματος πραγματοποιείται για 2 χρόνια. Η αύξηση της διάρκειας ζωής του πλάσματος οδηγεί σε μείωση του κόστους παραγωγής σκευασμάτων πλάσματος.

Το Ευρωπαϊκό Πρότυπο και άλλα διεθνή έγγραφα υποδεικνύουν ότι η θερμοκρασία στην οποία πρέπει να φυλάσσεται το πλάσμα είναι 10 βαθμούς χαμηλότερη και είναι -20 ° C ή χαμηλότερη. Αυτό συνεπάγεται την ανάγκη αγοράς πιο ακριβού εξοπλισμού, μεγαλύτερης κατανάλωσης ενέργειας. Επομένως, αυξάνοντας τη θερμοκρασία αποθήκευσης κατά 10 γρ. θα συμβάλει επίσης στη μείωση του κόστους συλλογής και αποθήκευσης φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος και στη μείωση του κόστους των παραγώγων πλάσματος.

Τα δεδομένα που ελήφθησαν και οι συστάσεις που απαριθμήθηκαν κατέστησαν δυνατή την ανάπτυξη των εντύπων της ενημερωτικής επιστολής, της σύμβασης, της προδιαγραφής ποιότητας και των εγγράφων του παραρτήματος, που αποτελούν μέρος της σύμβασης, το οποίο είναι ένα νομικό έγγραφο που καθορίζει την ευθύνη του προμηθευτή για την ποιότητα και την ασφάλεια του πλάσματος και τον αποδέκτη για την παραγωγή φαρμακευτικών προϊόντων υψηλής ποιότητας.

έκτο κεφάλαιοΗ «Διασφάλιση της ιογενούς ασφάλειας του πλάσματος δότη» αποκάλυψε τον ρόλο της διεξαγωγής δραστηριοτήτων που στοχεύουν στην απολύμανση του φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος. Τα προϊόντα αίματος που μεταγγίζονται σε ασθενείς μπορεί να είναι πηγή διαφόρων απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων, μεταξύ των οποίων οι πιο σοβαρές είναι η λοίμωξη HIV, η ηπατίτιδα που προκαλείται από ηπατίτιδα Β (HBV), ηπατίτιδα C (HCV) και ιοί ηπατίτιδας Α.

Προκειμένου να διασφαλιστεί η ιογενής ασφάλεια του αίματος δότη, των συστατικών και των παρασκευασμάτων του, αναπτύχθηκαν προτάσεις, συμπεριλαμβανομένου ενός συνόλου μέτρων για την εξέταση των δοτών και του αίματος, που περιλαμβάνονται στο Διάταγμα του Υπουργείου Υγείας της Μόσχας αριθ. μολυσματικές επιπλοκές», το οποίο είναι υποχρεωτικό όταν σε συνεργασία με δωρητές σε Σταθμούς Μετάγγισης Αίματος.

Παρά το γεγονός ότι κατά τη συλλογή πλάσματος, υποχρεωτική προϋπόθεση είναι η εξέταση του δότη και του συλλεγόμενου υλικού, δεν υπάρχει πλήρης εμπιστοσύνη στην ιική ασφάλεια, επομένως, προϋπόθεση για την περαιτέρω χρήση του συλλεγόμενου πλάσματος για κλασματοποίηση είναι η διατήρησή του για τουλάχιστον 3 μήνες. σε θερμοκρασία -30°C, γεγονός που καθιστά δυνατή την απόσυρση δειγμάτων πλάσματος μετά τη λήψη πληροφοριών σχετικά με τη νόσο των δοτών που βρίσκονταν στην οροαρνητική περίοδο μιας ιογενούς λοίμωξης τη στιγμή της δωρεάς.

Ωστόσο, οι δότες που καλούνται για επανεξέταση δεν έρχονται πάντα για επανεξέταση. Τα στοιχεία που ελήφθησαν δείχνουν ότι ετησίως, λόγω της μη εμφάνισης δοτών για επανεξέταση, καταστρέφονται κατά μέσο όρο 1605 λίτρα πλάσματος που λαμβάνονται από κατά μέσο όρο 3.500-3.600 δότες και βρίσκονται σε καραντίνα. Λαμβάνοντας υπόψη ότι αυτός ο αριθμός λίτρων ισοδυναμεί με 12.485 δόσεις πλάσματος, τότε, με την προϋπόθεση ότι 1 ασθενής χρειάζεται κατά μέσο όρο 3-5 δόσεις πλάσματος, περίπου 2.497 - 4.162 ασθενείς δεν λαμβάνουν το πλάσμα και τα παρασκευάσματά του που χρειάζονται για θεραπευτικούς σκοπούς.

Η κατάψυξη του συλλεγόμενου πλάσματος και η αποθήκευσή του είναι δαπανηρή. Δεδομένης αυτής της κατάστασης, είναι σκόπιμο και δικαιολογημένο να αποστέλλεται πλάσμα σε καραντίνα από δότες που δεν προσήλθαν για επανεξέταση για αδρανοποίηση και αφαίρεση ιών με οποιαδήποτε από τις επιτρεπόμενες μεθόδους. Επί του παρόντος, είναι γνωστές πολλές μέθοδοι για την απενεργοποίηση ιών, αλλά μόνο μερικές από αυτές επιτρέπονται για χρήση. Για τους σκοπούς αυτούς, χρησιμοποιείται θερμική επεξεργασία, επεξεργασία με διαλύτη και απορρυπαντικά και φωτοχημική μέθοδος. Η καταλληλότερη μέθοδος για την αδρανοποίηση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος είναι η μέθοδος S/D (επεξεργασία πλάσματος με διαλύτη-απορρυπαντικό). Υπάρχει εκτεταμένη πρακτική εμπειρία με τη χρήση του για την επεξεργασία μεγάλων ποσοτήτων πλάσματος και αξιόπιστα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των επιπτώσεων στη μόλυνση από HIV και τους ιούς της ηπατίτιδας Β και C. Η ανάγκη για αδρανοποίηση του πλάσματος για μετάγγιση είναι προφανής, καθώς το φρέσκο ​​κατεψυγμένο πλάσμα συνεχίζεται να καταλάβει σημαντική θέση στην ιατρική πράξη.

Θα πρέπει να θυμόμαστε ότι η απενεργοποίηση των ιών είναι μια υπεύθυνη διαδικασία, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της οποίας για το πλάσμα πρέπει να αποδειχθεί επαρκώς πειστικά. Η αποτελεσματικότητα της αφαίρεσης ή της απενεργοποίησης των ιών έχει τους περιορισμούς της και, σε κάθε περίπτωση, αυτές οι διαδικασίες αντιπροσωπεύουν έναν συμβιβασμό μεταξύ της ικανότητας καταστροφής του ιού και της ανάγκης αποφυγής αρνητικών συνεπειών. Επομένως, όλες αυτές οι μέθοδοι συμπληρώνουν τη διαδικασία επιλογής και ελέγχου των δοτών, αλλά δεν τις αντικαθιστούν.

Η ποιότητα, η τυποποίηση και η ασφάλεια του πλάσματος δότη μπορούν να επιτευχθούν με την άνευ όρων συμμόρφωση με τα κανονιστικά έγγραφα κατά την προμήθεια του από δότη και την αποθήκευση.

ΣΤΟ έβδομο κεφάλαιο«Η ιδέα της μεταρρύθμισης της εγχώριας παραγωγής παρασκευασμάτων πλάσματος» αντικατόπτριζε θέματα όπως διαρθρωτικές και διαχειριστικές προσεγγίσεις για την οργάνωση της παραγωγής παρασκευασμάτων από φρέσκο ​​κατεψυγμένο πλάσμα, βελτιστοποίηση του αλγορίθμου για τη συλλογή φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος για κλασματοποίηση και οικονομική αιτιολόγηση για τη σύγχρονη παραγωγή παρασκευασμάτων πλάσματος.

Η ανάλυση των δημοσιευμένων υλικών δείχνει ότι η παραγωγή προϊόντων αίματος δότη στη χώρα μας είναι σημαντικά πίσω από το παγκόσμιο επίπεδο, η παραγωγή προϊόντων αίματος είναι τεχνολογικά και οικονομικά αναποτελεσματική. Το πλάσμα αίματος των δοτών χρησιμοποιείται για την επεξεργασία του 30-40% των θεραπευτικών του δυνατοτήτων λόγω της έλλειψης σύγχρονων τεχνολογιών και εξοπλισμού στις επιχειρήσεις. Από τη μία πλευρά, χάνονται περίπου 6.000 ρούβλια από κάθε λίτρο επεξεργασμένου πλάσματος λόγω της ατελούς χρήσης του και των προϊόντων που δεν έχουν παραληφθεί. Από την άλλη πλευρά, η χώρα ξοδεύει ετησίως εκατοντάδες εκατομμύρια δολάρια για την εισαγωγή ζωτικών προϊόντων αίματος, τα οποία δεν επαρκούν για αποτελεσματική θεραπεία.

Στη Ρωσική Ομοσπονδία, υπάρχουν επί του παρόντος μικρά ιδρύματα με ικανότητα επεξεργασίας πλάσματος 200 λίτρων ή περισσότερο. έως 30.000 λίτρα. στο έτος. Εντάσσονται στους Σταθμούς Μετάγγισης Αίματος ή λειτουργούν ως ανεξάρτητες επιχειρήσεις. Απαιτούν σημαντικά κεφάλαια για να λειτουργήσουν. Ταυτόχρονα, είναι αδύνατο να επιτευχθεί κερδοφορία τέτοιων βιομηχανιών, καθώς δεν μπορούν να παρέχουν την τεχνολογική διαδικασία με στάνταρ εξοπλισμό και εξοπλισμό, δεν διαθέτουν σύγχρονη τεχνολογία, εξειδικευμένο προσωπικό.

Η συγκέντρωση της παραγωγής φαρμάκων παρατηρείται σε όλο τον κόσμο, γεγονός που καθιστά δυνατή την επίτευξη υψηλής οικονομικής απόδοσης με ελάχιστες τεχνολογικές απώλειες και υψηλή ποιότητα και ιογενή ασφάλεια των προϊόντων. Για την επιστημονική αιτιολόγηση των επενδύσεων και την οργάνωση μιας επιχείρησης κατάλληλης δυναμικότητας χρειάστηκε η διεξαγωγή μελέτης που θα αποδείκνυε ότι για να είναι αυτάρκης η χώρα σε πλάσμα και προϊόντα αίματος, να επιτύχει το κατάλληλο επίπεδο ποιότητας, υψηλό αποτελεσματικότητα της επεξεργασίας πλάσματος, κερδοφορία στην παραγωγή και πώληση θεραπευτικών παραγόντων, είναι απαραίτητο να δημιουργηθούν μεγάλες βιομηχανικές επιχειρήσεις που διαθέτουν σύγχρονη τεχνολογία κλασμάτωσης πρωτεϊνών πλάσματος.

Στην έρευνα της διατριβής χρησιμοποιήθηκε η «Μεθοδολογία για την εμπορική αξιολόγηση επενδυτικών σχεδίων» από την UNIDO (UNIDO - Οργανισμός Βιομηχανικής Ανάπτυξης των Ηνωμένων Εθνών - εξειδικευμένη υπηρεσία των Ηνωμένων Εθνών, στόχος της οποίας είναι η προώθηση της βιομηχανικής ανάπτυξης των αναπτυσσόμενων χωρών). Αυτή η μεθοδολογία έγινε η πρώτη συστηματική παρουσίαση στη Ρωσία των εννοιών και των εργαλείων για την αξιολόγηση των επενδυτικών σχεδίων που έχουν αναπτυχθεί στην παγκόσμια πρακτική, καθώς και των βασικών θεμάτων της εφαρμογής τους στη ρωσική μακροοικονομική κατάσταση.

Για να ληφθεί μια απόφαση σχετικά με μια μακροπρόθεσμη επένδυση (επένδυση) κεφαλαίου, είναι απαραίτητο να έχουμε πληροφορίες που, στον ένα ή τον άλλο βαθμό, επιβεβαιώνουν δύο θεμελιώδεις παραδοχές:

• τα επενδυμένα κεφάλαια πρέπει να επιστραφούν πλήρως·
• Το κέρδος πρέπει να είναι αρκετά μεγάλο ώστε να αντισταθμίζει την προσωρινή άρνηση χρήσης κεφαλαίων, καθώς και τον κίνδυνο που προκύπτει από την αβεβαιότητα του τελικού αποτελέσματος.

Για να ληφθεί μια επενδυτική απόφαση, το σχέδιο της προτεινόμενης εξέλιξης των γεγονότων θα πρέπει να αξιολογηθεί ως προς το πώς το περιεχόμενο του έργου και οι πιθανές συνέπειες της υλοποίησής του αντιστοιχούν στο αναμενόμενο αποτέλεσμα.

Σύμφωνα με τη μεθοδολογία, η αποτελεσματικότητα των επενδύσεων αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια:

• την επενδυτική ελκυστικότητα του έργου,
• απλές μέθοδοι για την αξιολόγηση της απόδοσης,
• μεθόδους έκπτωσης,
• καθαρή παρούσα αξία του έργου,
• εσωτερικό ποσοστό απόδοσης,
• λαμβάνοντας υπόψη τον παράγοντα αβεβαιότητας και την εκτίμηση κινδύνου

Η διεξαγόμενη μελέτη σκοπιμότητας των επενδύσεων κατέστησε δυνατή τη διαπίστωση της ανάγκης για υγειονομική περίθαλψη στη Ρωσική Ομοσπονδία και τη Μόσχα σε φάρμακα και τον προσδιορισμό του όγκου της επεξεργασίας πλάσματος για τη λήψη τους. Έχει διαπιστωθεί ότι είναι απαραίτητο να κατασκευαστούν 4-5 σύγχρονες εγκαταστάσεις παραγωγής με δυναμικότητα καθεμίας τουλάχιστον 200.000 λίτρων κλασματοποίησης πλάσματος ετησίως (Πίνακας 4).

Τα αποτελέσματα που προέκυψαν κατά την ανάπτυξη του επιχειρηματικού σχεδίου δείχνουν ότι το κόστος δημιουργίας αρχικού κεφαλαίου κίνησης μπορεί να καλυφθεί από χρηματοδότηση του προϋπολογισμού σε αμετάκλητη βάση. Γενικά, το συνολικό ποσό της κρατικής στήριξης για το έργο θα είναι το 62% του συνολικού κόστους του έργου.

Πίνακας 4. Η ανάγκη για παρασκευάσματα πλάσματος κατοίκων της Μόσχας, της περιοχής της Μόσχας και της Ρωσικής Ομοσπονδίας και η αναμενόμενη απόδοση των τελικών προϊόντων κατά την επεξεργασία 200.000 λίτρων. πλάσμα ανά έτος

Χρειάζομαι	Παρασκευάσματα φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος
	Λεύκωμα	Ανοσοσφαιρίνη	Παράγοντας VIII		Παράγοντας IX
			Μέγιστη	ελάχ	Μέγιστη		ελάχ
	κιλό	κιλό	εκατομμύρια IU		εκατομμύρια IU
για τη Μόσχα, 10 εκατομμύρια κατοίκους	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
για την περιοχή της Μόσχας 7 εκατομμύρια κατοίκους	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
για τη Ρωσική Ομοσπονδία χωρίς τη Μόσχα και την περιοχή της Μόσχας, 126 εκατομμύρια κάτοικοι	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Συνολική απαίτηση για τη Ρωσική Ομοσπονδία	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Απόδοση του τελικού προϊόντος κατά την επεξεργασία 200.000 πλάσματος ετησίως	5 500	740	40			60

5. Εάν το υπεύθυνο πρόσωπο ή τα πρόσωπα που αναφέρονται στην παράγραφο 3 ανωτέρω αντικατασταθούν σε μόνιμη ή προσωρινή βάση, το ίδρυμα αιμοληψίας/ελέγχου πρέπει να ενημερώσει αμέσως τον εξουσιοδοτημένο φορέα για το επώνυμο (όνομα, πατρώνυμο) του νέου υπεύθυνου και την ημερομηνία του διορισμού του.

Πλάσμα για κλασματοποίηση(πλάσμα για κλασμάτωση): Το υγρό τμήμα του αίματος που δόθηκε μετά τον διαχωρισμό των αιμοσφαιρίων, που συλλέγεται σε δοχείο με αντιπηκτικό ή που παραμένει μετά τον διαχωρισμό με συνεχή διήθηση ή φυγοκέντρηση του αίματος με αντιπηκτικό κατά τη διαδικασία της αφαίρεσης. Προορίζεται για την παραγωγή φαρμάκων που προέρχονται από πλάσμα, τα οποία περιγράφονται στην Κρατική Φαρμακοποιία της Ρωσικής Ομοσπονδίας, ειδικότερα, της αλβουμίνης, των παραγόντων πήξης του αίματος και της ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης.

Προϊόντα αίματος(προϊόντα αίματος): θεραπευτικά προϊόντα που προέρχονται από δωρεά αίματος ή πλάσματος.

Πρόγραμμα κλασματοποίησης συμβάσεων για τρίτες χώρες(πρόγραμμα κλασματοποίησης συμβάσεων τρίτων χωρών): Κλασμοποίηση βάσει σύμβασης σε κλασματοποίηση ή παραγωγή φαρμάκων από πλάσμα δότη, που βρίσκεται στη Ρωσική Ομοσπονδία, χρησιμοποιώντας πρώτες ύλες από άλλες χώρες. Ταυτόχρονα, τα παραγόμενα προϊόντα δεν προορίζονται για χρήση στη Ρωσική Ομοσπονδία.

Εξουσιοδοτημένο άτομο(Εξουσιοδοτημένο άτομο): Αυτό είναι ένα άτομο που διορίζεται από τον κατασκευαστή φαρμάκων, το οποίο επιβεβαιώνει τη συμμόρφωση των φαρμάκων με τις απαιτήσεις που καθορίστηκαν κατά την κρατική εγγραφή τους και εγγυάται ότι τα φάρμακα παράγονται σύμφωνα με τις απαιτήσεις των παρόντων Κανόνων. Τα καθήκοντα του εξουσιοδοτημένου προσώπου περιγράφονται λεπτομερώς στην Ενότητα 2 του Μέρους Ι και στο Παράρτημα 16 των παρόντων Κανόνων.

Εγκατάσταση συλλογής/εξέτασης αίματος(Κέντρο αίματος): Ίδρυμα που είναι υπεύθυνο για κάθε πτυχή της συλλογής και επαλήθευσης του αιμοδοτικού αίματος ή συστατικών του αίματος, ανεξάρτητα από την προβλεπόμενη χρήση τους, καθώς και για το χειρισμό, την αποθήκευση και την παράδοσή τους όταν προορίζονται για μετάγγιση. Αυτός ο όρος δεν ισχύει για τράπεζες αίματος στα νοσοκομεία, αλλά ισχύει για ιδρύματα που πραγματοποιούν πλασμαφαίρεση.

Fractionation, Fractionation Enterprise(fractionation, fractionation plant): Η κλασματοποίηση είναι μια τεχνολογική διαδικασία σε ένα εργοστάσιο (εγκατάσταση κλασματοποίησης) κατά την οποία τα συστατικά του πλάσματος διαχωρίζονται/καθαρίζονται χρησιμοποιώντας διάφορες φυσικές και χημικές μεθόδους, όπως καθίζηση, χρωματογραφία.

1 περιοχή χρήσης

1.1. Οι διατάξεις του παρόντος παραρτήματος εφαρμόζονται σε φάρμακα που λαμβάνονται από δωρεά αίματος ή πλάσματος κλασματοποιημένα στη Ρωσική Ομοσπονδία ή που εισάγονται στη Ρωσική Ομοσπονδία. Το παράρτημα ισχύει επίσης για τις πρώτες ύλες για τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα (για παράδειγμα, δωρεά πλάσματος). Αυτές οι απαιτήσεις ισχύουν επίσης για σταθερά κλάσματα αίματος ή πλάσματος (π.χ. λευκωματίνη) που περιλαμβάνονται σε ιατροτεχνολογικά προϊόντα.

1.2. Το παρόν παράρτημα καθορίζει τις ειδικές απαιτήσεις των παρόντων Κανονισμών για την παραγωγή, αποθήκευση και μεταφορά πλάσματος δωρεάς που χρησιμοποιείται για κλασματοποίηση και για την παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων που προέρχονται από δωρεά αίματος ή πλάσματος.

1.3. Το παρόν παράρτημα θεσπίζει ειδικές διατάξεις στις περιπτώσεις που η πρώτη ύλη εισάγεται από τρίτες χώρες, καθώς και στην περίπτωση προγραμμάτων κλασματοποίησης συμβολαίων για τρίτες χώρες.

1.4. Το παρόν παράρτημα δεν εφαρμόζεται σε συστατικά αίματος που προορίζονται για μετάγγιση.

2. Αρχή

2.1. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που λαμβάνονται από αίμα ή πλάσμα δότη (καθώς και οι δραστικές (φαρμακευτικές) ουσίες τους που χρησιμοποιούνται ως πρώτες ύλες) πρέπει να συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις αυτών των Κανόνων, καθώς και με τον φάκελο καταχώρισης του φαρμακευτικού προϊόντος. Θεωρούνται ως βιολογικά φαρμακευτικά προϊόντα και πρώτες ύλες που περιέχουν βιολογικές ουσίες όπως ανθρώπινα κύτταρα ή υγρά (συμπεριλαμβανομένου του αίματος ή του πλάσματος). Λόγω της βιολογικής φύσης των πηγών πρώτων υλών, οι τελευταίες έχουν ορισμένα χαρακτηριστικά γνωρίσματα. Για παράδειγμα, οι πρώτες ύλες μπορεί να είναι μολυσμένες με μολυσματικούς παράγοντες, ιδιαίτερα ιούς. Επομένως, η ποιότητα και η ασφάλεια τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων εξαρτάται από τον έλεγχο της πρώτης ύλης και της πηγής προέλευσής της, καθώς και από περαιτέρω τεχνολογικές διαδικασίες, συμπεριλαμβανομένων των δοκιμών για μολυσματικούς δείκτες, αφαίρεσης και αδρανοποίησης ιών.

2.2. Όλες οι δραστικές (φαρμακευτικές) ουσίες που χρησιμοποιούνται ως πρώτες ύλες για φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να πληρούν τις απαιτήσεις αυτών των Κανόνων (βλ. ενότητα 2.1 του παρόντος προσαρτήματος). Όσον αφορά τη συλλογή και την επαλήθευση των πρώτων υλών που προέρχονται από δωρεά αίματος ή πλάσματος, πρέπει να τηρούνται οι ακόλουθες καθορισμένες απαιτήσεις. Η δειγματοληψία και οι δοκιμές θα πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με κατάλληλο σύστημα ποιότητας, σχετικά πρότυπα και προδιαγραφές. Επιπλέον, πρέπει να πληρούνται οι τρέχουσες απαιτήσεις για ιχνηλασιμότητα από τον δότη στον λήπτη και για την κοινοποίηση ανεπιθύμητων ενεργειών και ανεπιθύμητων ενεργειών. Επιπλέον, θα πρέπει να καθοδηγείται από την Κρατική Φαρμακοποιία της Ρωσικής Ομοσπονδίας.

2.3. Οι πρώτες ύλες που εισάγονται από τρίτες χώρες για την παραγωγή φαρμάκων που προέρχονται από δωρεά αίματος ή πλάσματος, εάν αυτά τα φάρμακα προορίζονται για χρήση ή διανομή στη Ρωσική Ομοσπονδία, πρέπει να συμμορφώνονται με τα πρότυπα ισοδύναμα με αυτά που ισχύουν στη Ρωσική Ομοσπονδία όσον αφορά στα συστήματα ποιότητας των ιδρυμάτων αιμοληψίας / εξετάσεων . Πρέπει επίσης να τηρούνται οι καθιερωμένες απαιτήσεις για ιχνηλασιμότητα από τον δότη στον λήπτη και για την κοινοποίηση ανεπιθύμητων ενεργειών και ανεπιθύμητων ενεργειών, καθώς και τη συμμόρφωση με τις ισχύουσες απαιτήσεις για το αίμα και τα συστατικά του.

2.4. Κατά την εκτέλεση προγραμμάτων κλασματοποίησης βάσει σύμβασης με τρίτες χώρες, οι πρώτες ύλες που εισάγονται από άλλες χώρες πρέπει να συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις που ισχύουν στη Ρωσική Ομοσπονδία. Οι εργασίες που εκτελούνται στη Ρωσική Ομοσπονδία πρέπει να συμμορφώνονται πλήρως με αυτούς τους Κανόνες. Θα πρέπει να τηρούνται οι απαιτήσεις που ισχύουν στη Ρωσική Ομοσπονδία για τα συστήματα ποιότητας των εγκαταστάσεων συλλογής/δοκιμών αίματος. Πρέπει επίσης να τηρούνται οι καθιερωμένες απαιτήσεις για ιχνηλασιμότητα από τον δότη στον λήπτη και για την κοινοποίηση ανεπιθύμητων ενεργειών και ανεπιθύμητων ενεργειών, καθώς και τη συμμόρφωση με τις ισχύουσες απαιτήσεις για το αίμα και τα συστατικά του.

2.5. Αυτοί οι Κανόνες ισχύουν για όλα τα στάδια μετά τη συλλογή και τον έλεγχο αίματος (π.χ. επεξεργασία (συμπεριλαμβανομένου του διαχωρισμού), κατάψυξη, αποθήκευση και μεταφορά στον κατασκευαστή). Κατά γενικό κανόνα, αυτή η δραστηριότητα πρέπει να είναι ευθύνη ενός εξουσιοδοτημένου προσώπου μιας επιχείρησης που έχει άδεια για την παραγωγή φαρμακευτικών προϊόντων.ταμεία. Εάν τα συγκεκριμένα στάδια επεξεργασίας για την κλασμάτωση πλάσματος πραγματοποιούνται σε εγκατάσταση συλλογής αίματος/διαλογής, μπορεί να οριστεί ένα εξουσιοδοτημένο άτομο εκεί, αλλά η παρουσία και η ευθύνη του μπορεί να μην είναι ίδιες με εκείνες που εκτελεί το υπεύθυνο άτομο. Προκειμένου να επιλυθεί αυτή η συγκεκριμένη κατάσταση και να διασφαλιστεί ότι τα καθήκοντα του εξουσιοδοτημένου ατόμου σύμφωνα με το νόμο εκτελούνται σωστά, η επιχείρηση κλασματοποίησης (παρασκευαστής φαρμάκων) πρέπει να συνάψει συμφωνία με ένα ίδρυμα συλλογής/επεξεργασίας αίματος. Η σύμβαση πρέπει να πληροί τις απαιτήσεις που περιγράφονται στην ενότητα 7 του μέρους I των παρόντων Κανόνων, καθορίζει τις αντίστοιχες υποχρεώσεις και λεπτομερείς απαιτήσεις για τη διασφάλιση ποιότητας. Ο υπεύθυνος του ιδρύματος για τη λήψη/εξέταση αίματος και το εξουσιοδοτημένο πρόσωπο της επιχείρησης κλασματοποίησης (παρασκευαστής φαρμάκων) πρέπει να συμμετέχουν στην προετοιμασία μιας τέτοιας συμφωνίας. Προκειμένου να επιβεβαιωθεί ότι η εγκατάσταση συλλογής/εξέτασης αίματος συμμορφώνεται με τους όρους μιας τέτοιας συμφωνίας, το εξουσιοδοτημένο άτομο πρέπει να διασφαλίσει ότι διενεργούνται οι κατάλληλοι έλεγχοι.

2.6. Ειδικές απαιτήσεις τεκμηρίωσης και άλλες ρυθμίσεις για τα αρχικά υλικά για φαρμακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσμα αναφέρονται στον κύριο φάκελο πλάσματος.

3. Διαχείριση ποιότητας

3.1. Η διαχείριση ποιότητας θα πρέπει να καλύπτει όλα τα στάδια από την επιλογή των χορηγών έως την παράδοση των τελικών προϊόντων. Θα πρέπει να τηρούνται οι τρέχουσες απαιτήσεις ιχνηλασιμότητας στη φάση πριν από την παράδοση του πλάσματος στην εγκατάσταση κλασματοποίησης και στη φάση παράδοσης, καθώς και σε όλα τα στάδια που σχετίζονται με τη συλλογή και την επαλήθευση του δωρεωμένου αίματος ή πλάσματος που προορίζεται για την παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων.

3.2. Η συλλογή αίματος ή πλάσματος που χρησιμοποιείται ως πρώτη ύλη για την παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να πραγματοποιείται σε ιδρύματα συλλογής/δοκιμών αίματος και οι δοκιμές θα πρέπει να γίνονται σε εργαστήρια που εφαρμόζουν συστήματα ποιότητας που πληρούν τις τρέχουσες απαιτήσεις, έχουν την κατάλληλη εξουσιοδότηση που έχει εκδοθεί από την αρμόδια αρχή και υπόκεινται σε τακτικές επιθεωρήσεις σύμφωνα με την ισχύουσα νομοθεσία. Εάν ο κατασκευαστής έχει προγράμματα κλασματοποίησης βάσει συμβάσεων για τρίτες χώρες, υποχρεούται να ενημερώσει σχετικά τον εξουσιοδοτημένο οργανισμό.

3.3. Εάν το πλάσμα εισάγεται από τρίτες χώρες, θα πρέπει να παρέχεται μόνο από εγκεκριμένους προμηθευτές (π.χ. εγκαταστάσεις συλλογής αίματος/δοκιμών, συμπεριλαμβανομένων εξωτερικών αποθηκών). Αυτοί οι προμηθευτές πρέπει να αναφέρονται στις προδιαγραφές πρώτων υλών που καθορίζονται από την εγκατάσταση κλασματοποίησης/παραγωγής και έχουν εγκριθεί από την αρμόδια αρχή (π.χ. μετά από επιθεώρηση) καθώς και από το εξουσιοδοτημένο πρόσωπο της μονάδας κλασματοποίησης στη Ρωσική Ομοσπονδία. Η παράγραφος 6.8 αυτού του παραρτήματος περιγράφει την αξιολόγηση και την έγκριση της χρήσης πλάσματος (πλάσμα κλασματοποίησης) ως πρώτης ύλης.

3.4. Ο κλασματοποιός/παρασκευαστής τελικών φαρμακευτικών προϊόντων διενεργεί την πιστοποίηση των προμηθευτών, συμπεριλαμβανομένων των ελέγχων τους, σύμφωνα με γραπτές διαδικασίες. Οι προμηθευτές θα πρέπει να επαναπροσδιορίζονται τακτικά, λαμβάνοντας υπόψη μια προσέγγιση που βασίζεται στον κίνδυνο.

3.5. Η εταιρεία κλασματοποίησης/παρασκευαστής τελικών φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να συνάπτει γραπτές συμβάσεις με τα ιδρύματα συλλογής/εξέτασης αίματος που είναι οι προμηθευτές.

Κάθε τέτοια σύμβαση πρέπει να αντικατοπτρίζει τουλάχιστον τις ακόλουθες πτυχές:

Ορισμός καθηκόντων και αρμοδιοτήτων.

Απαιτήσεις για το σύστημα ποιότητας και την τεκμηρίωση.

Κριτήρια επιλογής δότη και δοκιμές.

Απαιτήσεις για το διαχωρισμό του αίματος σε συστατικά αίματος και πλάσμα.

Κατάψυξη πλάσματος;

Αποθήκευση και μεταφορά πλάσματος.

Ιχνηλασιμότητα και επικοινωνία μετά την αιμοδοσία/λήψη (συμπεριλαμβανομένων των παρενεργειών).

Η μονάδα κλασματοποίησης/παρασκευαστής φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να έχει διαθέσιμα αποτελέσματα δοκιμών για όλες τις πρώτες ύλες που παρέχονται από την εγκατάσταση συλλογής/δοκιμών αίματος. Επιπλέον, κάθε στάδιο που εκτελείται στο πλαίσιο της υπεργολαβίας πρέπει να προβλέπεται σε γραπτή σύμβαση.

3.6. Θα δημιουργηθεί ένα κατάλληλο σύστημα ελέγχου αλλαγών για τον σχεδιασμό, την αξιολόγηση και την τεκμηρίωση όλων των αλλαγών που ενδέχεται να επηρεάσουν την ποιότητα, την ασφάλεια ή την ιχνηλασιμότητα του προϊόντος. Θα πρέπει να αξιολογηθεί ο πιθανός αντίκτυπος των προτεινόμενων αλλαγών. Θα πρέπει να καθοριστεί η ανάγκη για πρόσθετες δοκιμές ή επικύρωση, ειδικά στα στάδια της αδρανοποίησης και της απομάκρυνσης των ιών.

3.7. Θα πρέπει να τεθεί σε εφαρμογή ένα κατάλληλο σύστημα μέτρων ασφαλείας για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων που συνδέονται με τους μολυσματικούς παράγοντες και τους νέους μολυσματικούς παράγοντες. Ένα τέτοιο σύστημα θα πρέπει να περιλαμβάνει αξιολόγηση κινδύνου προκειμένου:

Καθορίστε ένα χρόνο τήρησης αποθέματος (χρόνος εσωτερικής καραντίνας) πριν από την επεξεργασία πλάσματος για να αποκλείσετε δόσεις που τίθενται υπό αμφισβήτηση (δόσεις που ελήφθησαν κατά την περίοδο που καθορίζεται από τη νομοθεσία προτού καθοριστεί ότι οι δόσεις που λαμβάνονται από δότες υψηλού κινδύνου θα πρέπει να έχουν αποκλειστεί από την επεξεργασία, π.χ. σύνδεση με θετικό αποτέλεσμα δοκιμής).

Λάβετε υπόψη όλες τις πτυχές που σχετίζονται με τη μείωση του αριθμού των ιών ή/και τον έλεγχο για μολυσματικούς παράγοντες ή τα ανάλογα τους.

Προσδιορίστε ευκαιρίες για μείωση του ιού, μέγεθος παρτίδας πρώτων υλών και άλλες σημαντικές πτυχές της διαδικασίας παραγωγής.

4. Πιχνηλασιμότητακαι δραστηριότητες μετά την αιμοληψία

4.1. Θα πρέπει να υπάρχει ένα σύστημα που να επιτρέπει την ιχνηλασιμότητα από τον δότη στη δόση που λαμβάνεται στην εγκατάσταση συλλογής/δοκιμών αίματος και στην παρτίδα του φαρμακευτικού προϊόντος και πίσω.

4.2. Πρέπει να καθοριστεί η ευθύνη για την ιχνηλασιμότητα του προϊόντος (δεν επιτρέπεται η απουσία οποιουδήποτε βήματος):

Από τον δότη και τη δόση που λαμβάνεται στην εγκατάσταση αιμοληψίας/προληπτικού ελέγχου έως την εγκατάσταση κλασματοποίησης (αυτή είναι ευθύνη του υπεύθυνου στην εγκατάσταση αιμοληψίας/προληπτικού ελέγχου).

Από την εγκατάσταση κλασματοποίησης έως τον κατασκευαστή του φαρμακευτικού προϊόντος και οποιονδήποτε υπεργολάβο, ανεξάρτητα από το αν είναι ο κατασκευαστής του φαρμακευτικού προϊόντος ή του ιατροτεχνολογικού προϊόντος (αυτή είναι ευθύνη του εξουσιοδοτημένου προσώπου).

4.3. Τα δεδομένα που απαιτούνται για την πλήρη ιχνηλασιμότητα πρέπει να διατηρούνται για τουλάχιστον 30 χρόνια, εκτός εάν ο νόμος ορίζει διαφορετικά.

4.4. Οι συμφωνίες που αναφέρονται στην παράγραφο 3.5 του παρόντος παραρτήματος μεταξύ των ιδρυμάτων συλλογής/δοκιμών αίματος (συμπεριλαμβανομένων των εργαστηρίων αναφοράς) και της μονάδας κλασματοποίησης/κατασκευαστή διασφαλίζουν ότι η ιχνηλασιμότητα και οι δραστηριότητες μετά τη λήψη καλύπτουν ολόκληρη την αλυσίδα από τη συλλογή πλάσματος έως όλους τους κατασκευαστές που είναι υπεύθυνοι για την έκδοση άδεια κυκλοφορίας τελικών προϊόντων.

4.5. Οι εγκαταστάσεις συλλογής/δοκιμών αίματος θα πρέπει να ειδοποιούν την εγκατάσταση κλασματοποίησης/κατασκευαστή για οποιοδήποτε περιστατικό που μπορεί να επηρεάσει την ποιότητα ή την ασφάλεια του προϊόντος, καθώς και άλλες σημαντικές πληροφορίες που λαμβάνονται μετά την αποδοχή ενός δότη ή την απελευθέρωση πλάσματος, όπως σχόλια (πληροφορίες που λαμβάνονται μετά από αιμοληψία). Εάν η εγκατάσταση/παρασκευαστής κλασματοποίησης βρίσκεται σε άλλη χώρα, οι πληροφορίες πρέπει να παρέχονται στον κατασκευαστή που βρίσκεται στη Ρωσική Ομοσπονδία, ο οποίος είναι υπεύθυνος για την έκδοση άδειας κυκλοφορίας φαρμακευτικών προϊόντων. Και στις δύο περιπτώσεις, αυτές οι πληροφορίες, εάν σχετίζονται με την ποιότητα και την ασφάλεια του τελικού προϊόντος, θα πρέπει να γνωστοποιούνται στον εξουσιοδοτημένο φορέα που είναι υπεύθυνος για την εγκατάσταση κλασματοποίησης/παρασκευαστή φαρμακευτικών προϊόντων.

4.6. Σε περίπτωση που το αποτέλεσμα μιας επιθεώρησης από εξουσιοδοτημένο φορέα ενός ιδρύματος συλλογής/εξέτασης αίματος είναι η ακύρωση υφιστάμενης άδειας/πιστοποιητικού/άδειας, πρέπει επίσης να γνωστοποιηθεί όπως ορίζεται στην παράγραφο 4.5 του παρόντος Παραρτήματος.

4.7. Οι τυπικές διαδικασίες λειτουργίας θα πρέπει να περιγράφουν τη διαχείριση των πληροφοριών που λαμβάνονται μετά τη συλλογή αίματος, λαμβάνοντας παράλληλα υπόψη τις απαιτήσεις αδειοδότησης και τις διαδικασίες για την ενημέρωση των αρμόδιων αρχών. Είναι απαραίτητο να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα μετά τη λήψη αίματος, τα οποία καθορίζονται από τις απαιτήσεις της νομοθεσίας.

5. Χώροι και εξοπλισμός

5.1. Για να ελαχιστοποιηθεί η μικροβιακή μόλυνση ή η εισαγωγή ξένου υλικού στη σειρά πλάσματος, η απόψυξη και η συγκέντρωση των μονάδων πλάσματος θα πρέπει να πραγματοποιείται σε χώρους που συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις της κατηγορίας καθαριότητας τουλάχιστον D που καθορίζονται στο Παράρτημα 1 του παρόντος Κανονισμού. Κατάλληλη ενδυμασία, συμπεριλαμβανομένων μάσκες προσώπου και γάντια, πρέπει να φοράτε. . Όλες οι άλλες εργασίες με ανοιχτά προϊόντα κατά τη διάρκεια της τεχνολογικής διαδικασίας θα πρέπει να εκτελούνται υπό συνθήκες που πληρούν τις σχετικές απαιτήσεις του Παραρτήματος 1 των παρόντων Κανόνων.

5.2. Σύμφωνα με τις απαιτήσεις του Παραρτήματος 1 του παρόντος Κανονισμού, θα πρέπει να πραγματοποιείται τακτική παρακολούθηση του περιβάλλοντος εργασίας, ιδιαίτερα κατά το άνοιγμα των δοχείων πλάσματος, καθώς και κατά τις διαδικασίες απόψυξης και συγκέντρωσης. Πρέπει να καθοριστούν κριτήρια αποδοχής.

5.3. Κατά την παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων που προέρχονται από δωρεά πλάσματος, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται κατάλληλες μέθοδοι αδρανοποίησης ή αφαίρεσης ιών και θα πρέπει να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα για την πρόληψη της μόλυνσης των επεξεργασμένων προϊόντων με μη επεξεργασμένα προϊόντα. Για τα στάδια της διαδικασίας που εκτελούνται μετά την απενεργοποίηση του ιού, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ειδικές ξεχωριστές εγκαταστάσεις και εξοπλισμός.

5.4. Προκειμένου να μην δημιουργηθούν κίνδυνοι μόλυνσης της τρέχουσας παραγωγής με ιούς που χρησιμοποιούνται κατά τις δοκιμές επικύρωσης, η επικύρωση των μεθόδων για τη μείωση του αριθμού των ιών δεν θα πρέπει να πραγματοποιείται με χρήση εγκαταστάσεων παραγωγής. Η επικύρωση σε αυτή την περίπτωση θα πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τις σχετικές κανονιστικές νομικές πράξεις.

6. Παραγωγή

Πρώτες ύλες

6.1. Το αρχικό υλικό πρέπει να συμμορφώνεται με τις απαιτήσεις της Κρατικής Φαρμακοποιίας της Ρωσικής Ομοσπονδίας, καθώς και να πληροί τις προϋποθέσεις που περιέχονται στον σχετικό φάκελο καταχώρισης, συμπεριλαμβανομένου του κύριου φακέλου πλάσματος. Αυτές οι απαιτήσεις πρέπει να καθορίζονται σε γραπτή συμφωνία (βλ. παράγραφο 3.5. του παρόντος Παραρτήματος) μεταξύ της εγκατάστασης συλλογής/δοκιμών αίματος και της μονάδας κλασματοποίησης/παρασκευαστή. Θα πρέπει να ελέγχονται από ένα σύστημα ποιότητας.

6.2. Η πρώτη ύλη για προγράμματα κλασματοποίησης συμβάσεων για τρίτες χώρες πρέπει να συμμορφώνεται με τις απαιτήσεις που καθορίζονται στην παράγραφο 2.4 του παρόντος παραρτήματος.

6.3. Ανάλογα με τον τύπο συλλογής (π.χ. συλλογή ολικού αίματος ή αυτοματοποιημένη αφαίρεση), μπορεί να απαιτούνται διαφορετικά στάδια επεξεργασίας. Όλα τα στάδια επεξεργασίας (π.χ. φυγοκέντρηση και/ή διαχωρισμός, δειγματοληψία, επισήμανση, κατάψυξη) θα πρέπει να καθορίζονται σε γραπτές οδηγίες.

6.4. Θα πρέπει να αποφεύγεται οποιαδήποτε ανάμειξη μονάδων και δειγμάτων, ειδικά κατά την επισήμανση, και οποιαδήποτε μόλυνση, για παράδειγμα, κατά την κοπή τμημάτων σωλήνων/δοχείων σφράγισης.

6.5. Η κατάψυξη είναι ένα κρίσιμο βήμα για την απομόνωση πρωτεϊνών που είναι ασταθείς στο πλάσμα, όπως οι παράγοντες πήξης. Ως εκ τούτου, η κατάψυξη θα πρέπει να πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας επικυρωμένες μεθόδους το συντομότερο δυνατό μετά τη συλλογή αίματος. Σε αυτή την περίπτωση, είναι απαραίτητο να τηρείτε τις απαιτήσεις της Κρατικής Φαρμακοποιίας της Ρωσικής Ομοσπονδίας.

6.6. Οι συνθήκες αποθήκευσης και μεταφοράς αίματος ή πλάσματος στην εγκατάσταση κλασμάτωσης θα πρέπει να καθορίζονται και να τεκμηριώνονται σε όλα τα στάδια της εφοδιαστικής αλυσίδας. Οποιεσδήποτε αποκλίσεις από την καθορισμένη θερμοκρασία θα πρέπει να αναφέρονται στον κλασματοποιητή. Χρησιμοποιήστε εξοπλισμό που έχει πιστοποιηθεί και διαδικασίες που έχουν επικυρωθεί.

Αξιολόγηση/έγκριση απελευθέρωσης πλάσματος για κλασμάτωση που χρησιμοποιείται ως πρώτη ύλη

6.7. Η έγκριση απελευθέρωσης πλάσματος για κλασματοποίηση (από καραντίνα) μπορεί να γίνει μόνο μέσω συστημάτων και διαδικασιών που παρέχουν την απαιτούμενη ποιότητα για την παραγωγή τελικών προϊόντων. Το πλάσμα επιτρέπεται να παρέχεται στην εγκατάσταση/κατασκευαστή κλασματοποίησης μόνο μετά από έγγραφη επιβεβαίωση από τον υπεύθυνο (ή, στην περίπτωση συλλογής αίματος/πλάσματος σε τρίτες χώρες, από άτομο με ισοδύναμες αρμοδιότητες και προσόντα) ότι το πλάσμα κλασματοποίησης συμμορφώνεται με τις απαιτήσεις και προδιαγραφές που ορίζονται στις σχετικές γραπτές συμβάσεις, καθώς και το γεγονός ότι όλα τα στάδια διεξήχθησαν σύμφωνα με τους παρόντες Κανόνες.

6.8. Η χρήση όλων των περιεκτών πλάσματος για κλασματοποίηση κατά την εισαγωγή στην εγκατάσταση κλασματοποίησης πρέπει να εγκριθεί από εξουσιοδοτημένο άτομο. Το εξουσιοδοτημένο πρόσωπο πρέπει να επιβεβαιώσει ότι το πλάσμα συμμορφώνεται με όλες τις απαιτήσεις των άρθρων φαρμακοποιίας της Κρατικής Φαρμακοποιίας της Ρωσικής Ομοσπονδίας και επίσης ότι πληροί τις προϋποθέσεις του σχετικού φακέλου καταχώρισης, συμπεριλαμβανομένου του κύριου φακέλου πλάσματος, ή, στην περίπτωση χρήση πλάσματος για προγράμματα κλασματοποίησης βάσει σύμβασης για τρίτες χώρες, όλες οι απαιτήσεις που καθορίζονται στην ενότητα 2.4 του παρόντος προσαρτήματος.

Επεξεργασία πλάσματος για κλασματοποίηση

6.9. Τα βήματα στη διαδικασία κλασματοποίησης ποικίλλουν ανάλογα με το προϊόν και τον κατασκευαστή. Κατά κανόνα, περιλαμβάνουν διάφορες λειτουργίες κλασματοποίησης/καθαρισμού και ορισμένες από αυτές μπορεί να συμβάλλουν στην αδρανοποίηση ή/και στην αφαίρεση πιθανής μόλυνσης.

6.10. Θα πρέπει να καθορίζονται και να τηρούνται αυστηρά οι απαιτήσεις για τη συγκέντρωση, τη συγκέντρωση δειγμάτων πλάσματος, την κλασμάτωση/καθαρισμό και την απενεργοποίηση/απομάκρυνση του ιού.

6.11. Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται στη διαδικασία απενεργοποίησης του ιού θα πρέπει να εφαρμόζονται με αυστηρή τήρηση επικυρωμένων διαδικασιών. Αυτές οι μέθοδοι θα πρέπει να είναι συνεπείς με εκείνες που έχουν χρησιμοποιηθεί για την επικύρωση των διαδικασιών απενεργοποίησης του ιού. Θα πρέπει να διενεργηθεί διεξοδική διερεύνηση όλων των αποτυχημένων διαδικασιών απενεργοποίησης του ιού. Η συμμόρφωση με μια επικυρωμένη ροή εργασιών είναι ιδιαίτερα σημαντική στις διαδικασίες μείωσης του ιού, καθώς τυχόν αποκλίσεις μπορεί να εγκυμονούν κινδύνους για την ασφάλεια του τελικού προϊόντος. Πρέπει να υπάρχουν διαδικασίες που να λαμβάνουν υπόψη αυτούς τους κινδύνους.

6.12. Οποιαδήποτε επανεπεξεργασία ή επεξεργασία μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο αφού ληφθούν μέτρα διαχείρισης του ποιοτικού κινδύνου και μόνο σε ορισμένα στάδια της τεχνολογικής διαδικασίας, όπως αναφέρεται στον σχετικό φάκελο καταχώρισης.

6.13. Θα πρέπει να υπάρχει ένα σύστημα για τον ξεκάθαρο διαχωρισμό/διάκριση των φαρμακευτικών προϊόντων ή των ενδιάμεσων που έχουν υποβληθεί σε διαδικασία απενεργοποίησης/απομάκρυνσης του ιού από εκείνα που δεν έχουν υποβληθεί σε διαδικασία απενεργοποίησης/απομάκρυνσης του ιού.

6.14. Ανάλογα με το αποτέλεσμα μιας προσεκτικά διεξαχθείσας διαδικασίας διαχείρισης κινδύνου (λαμβάνοντας υπόψη πιθανές διαφορές στα επιδημιολογικά δεδομένα), η παραγωγή βάσει της αρχής των κύκλων παραγωγής μπορεί να επιτρέπεται εάν το πλάσμα/ενδιάμεσα προϊόντα διαφορετικής προέλευσης υποβάλλονται σε επεξεργασία στην ίδια μονάδα, συμπεριλαμβανομένων των απαραίτητων διαδικασιών για σαφή διαχωρισμό και τη διαθεσιμότητα καθιερωμένων επικυρωμένων διαδικασιών καθαρισμού. Οι απαιτήσεις για τέτοιες εκδηλώσεις θα πρέπει να βασίζονται στους σχετικούς κανονισμούς. Μέσω της διαδικασίας διαχείρισης κινδύνων, θα πρέπει να αποφασιστεί το ερώτημα εάν είναι απαραίτητη η χρήση ειδικού εξοπλισμού στην περίπτωση προγραμμάτων κλασματοποίησης βάσει σύμβασης με τρίτες χώρες.

6.15. Για τα ενδιάμεσα προϊόντα που προορίζονται για αποθήκευση, θα πρέπει να καθοριστεί μια διάρκεια ζωής με βάση τα δεδομένα σταθερότητας.

6.16. Οι απαιτήσεις για την αποθήκευση και τη μεταφορά των ενδιάμεσων και τελικών φαρμακευτικών προϊόντων σε όλα τα στάδια της αλυσίδας εφοδιασμού θα πρέπει να καθορίζονται και να τεκμηριώνονται. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται εξοπλισμός που έχει πιστοποιηθεί και διαδικασίες που έχουν επικυρωθεί.

7. Ποιοτικός έλεγχος

7.1. Οι απαιτήσεις δοκιμών για ιούς ή άλλους μολυσματικούς παράγοντες θα πρέπει να καθοριστούν λαμβάνοντας υπόψη τις νέες γνώσεις σχετικά με τους μολυσματικούς παράγοντες και τη διαθεσιμότητα επικυρωμένων μεθόδων δοκιμής.

7.2. Η πρώτη ομοιογενής δεξαμενή πλάσματος (για παράδειγμα, μετά τον διαχωρισμό του κρυοϊζήματος από τη δεξαμενή πλάσματος) θα πρέπει να παρακολουθείται χρησιμοποιώντας επικυρωμένες μεθόδους με την κατάλληλη ευαισθησία και ειδικότητα σύμφωνα με τα σχετικά άρθρα φαρμακοποιίας της Κρατικής Φαρμακοποιίας της Ρωσικής Ομοσπονδίας.

8. Χορήγηση άδειας έκδοσης ενδιάμεσου

και τελικά προϊόντα

8.1. Μόνο παρτίδες που παράγονται από δεξαμενές πλάσματος που βρέθηκαν αρνητικές για δείκτες/αντισώματα ιού ως αποτέλεσμα ελέγχου και επίσης διαπιστώθηκε ότι συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις των ειδών φαρμακοποιίας της Κρατικής Φαρμακοποιίας της Ρωσικής Ομοσπονδίας (συμπεριλαμβανομένων τυχόν ειδικών ορίων που περιορίζουν το περιεχόμενο ιούς) θα πρέπει να επιτρέπεται η απελευθέρωση και οι εγκεκριμένες προδιαγραφές (π.χ. κύριος φάκελος πλάσματος).

8.2. Η έκδοση άδειας για την αποδέσμευση ενδιάμεσων προϊόντων που προορίζονται για περαιτέρω επεξεργασία εντός της επιχείρησης ή παράδοση σε άλλη επιχείρηση, καθώς και η έκδοση άδειας για την κυκλοφορία τελικών φαρμάκων, πρέπει να πραγματοποιείται από εξουσιοδοτημένο άτομο σύμφωνα με τις απαιτήσεις του εγκεκριμένου φακέλου καταχώρισης.

8.3. Το εξουσιοδοτημένο πρόσωπο εκδίδει άδεια για την κυκλοφορία ενδιάμεσων ή τελικών προϊόντων που χρησιμοποιούνται για προγράμματα κλασματοποίησης συμβολαίων για τρίτες χώρες, βάσει των προτύπων που έχουν συμφωνηθεί με τον πελάτη, καθώς και σύμφωνα με τις απαιτήσεις των παρόντων Κανόνων. Εάν τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα δεν προορίζονται για χρήση στη Ρωσική Ομοσπονδία, οι απαιτήσεις των άρθρων φαρμακοποιίας της Κρατικής Φαρμακοποιίας της Ρωσικής Ομοσπονδίας ενδέχεται να μην ισχύουν για αυτά.

9. Αποθήκευση δειγμάτων δεξαμενής πλάσματος

9.1. Μια δεξαμενή πλάσματος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παραγωγή πολλών παρτίδων ή/και φαρμάκων. Τα δείγματα ελέγχου κάθε δεξαμενής πλάσματος, καθώς και τα αντίστοιχα αρχεία, θα πρέπει να φυλάσσονται για λιγότερο από ένα έτος μετά το τέλος της διάρκειας ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος που λαμβάνεται από αυτήν την ομάδα με τη μεγαλύτερη διάρκεια ζωής από όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα που λαμβάνονται από αυτό πισίνα πλάσματος.

10. Διάθεση απορριμμάτων

10.1. Θα πρέπει να υπάρχουν γραπτές διαδικασίες για την ασφαλή αποθήκευση και διάθεση απορριμμάτων, αναλώσιμων και απορριπτόμενων υλικών (π.χ. μολυσμένες μονάδες, μονάδες από μολυσμένους δότες και ληγμένο αίμα, πλάσμα, ενδιάμεσα ή τελικά προϊόντα) και θα πρέπει να τεκμηριώνονται.

Παράρτημα 15

ΠΡΟΣΟΝΤΑ ΚΑΙ ΕΠΙΚΥΡΩΣΗ

Αρχή

1. Το παρόν παράρτημα περιγράφει τις αρχές πιστοποίησης και επικύρωσης που ισχύουν για την παρασκευή φαρμάκων. Οι κατασκευαστές υποχρεούνται από τον παρόντα κανονισμό να προσδιορίσουν ποιες εργασίες επικύρωσης απαιτούνται για να επιδείξουν τον έλεγχο των κρίσιμων πτυχών των συγκεκριμένων λειτουργιών τους. Σημαντικές αλλαγές στις εγκαταστάσεις, τον εξοπλισμό και τις διαδικασίες που ενδέχεται να επηρεάσουν την ποιότητα του προϊόντος θα πρέπει να επικυρώνονται. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια προσέγγιση βάσει κινδύνου για τον προσδιορισμό του εύρους και της έκτασης της επικύρωσης.

Σχεδιασμός επικύρωσης

2. Όλες οι δραστηριότητες επικύρωσης πρέπει να προγραμματιστούν. Τα βασικά στοιχεία του προγράμματος επικύρωσης θα πρέπει να ορίζονται σαφώς και να τεκμηριώνονται στο κύριο σχέδιο επικύρωσης ή σε ισοδύναμα έγγραφα.

3. Το κύριο σχέδιο επικύρωσης πρέπει να είναι ένα συνοπτικό έγγραφο, γραμμένο με συνοπτικό, ακριβή και σαφή τρόπο.

4. Το κύριο σχέδιο επικύρωσης πρέπει να περιέχει, τουλάχιστον, τις ακόλουθες πληροφορίες:

α) τον σκοπό της επικύρωσης·

β) οργανόγραμμα για τις δραστηριότητες επικύρωσης.

γ) κατάλογο όλων των εγκαταστάσεων, συστημάτων, εξοπλισμού και διαδικασιών που πρέπει να επικυρωθούν·

δ) έντυπο τεκμηρίωσης: το έντυπο που χρησιμοποιείται για αρχεία και αναφορές.

5. Στην περίπτωση μεγάλων έργων, μπορεί να χρειαστεί να καταρτιστούν χωριστά κύρια σχέδια επικύρωσης.

Τεκμηρίωση

6. Θα πρέπει να αναπτυχθεί ένα γραπτό πρωτόκολλο που θα περιγράφει τον τρόπο με τον οποίο θα πραγματοποιηθεί η πιστοποίηση και η επικύρωση. Αυτό το πρωτόκολλο θα πρέπει να ελεγχθεί και να εγκριθεί. Το πρωτόκολλο θα πρέπει να προσδιορίζει κρίσιμα βήματα και κριτήρια αποδοχής.

7. Θα πρέπει να συντάσσεται έκθεση, με παραπομπή στο πρωτόκολλο πιστοποίησης και/ή επικύρωσης, συνοψίζοντας τα αποτελέσματα που ελήφθησαν, σχολιάζοντας τυχόν αποκλίσεις που παρατηρήθηκαν και συμπεράσματα, συμπεριλαμβανομένων των προτεινόμενων αλλαγών που απαιτούνται για τη διόρθωση των αποκλίσεων. Οποιεσδήποτε αλλαγές γίνονται στο σχέδιο, το οποίο δίνεται στο πρωτόκολλο, θα πρέπει να τεκμηριώνεται με την κατάλληλη αιτιολόγηση.

8. Μετά την επιτυχή ολοκλήρωση της πιστοποίησης, θα πρέπει να εκδοθεί επίσημη γραπτή εξουσιοδότηση για να προχωρήσετε στην επόμενη φάση πιστοποίησης και επικύρωσης.

Προσόν

Προσόντα Έργου

9. Το πρώτο στοιχείο για την επικύρωση νέων χώρων, συστημάτων ή εξοπλισμού είναι τα προσόντα σχεδιασμού.

10. Η συμμόρφωση του έργου με τις απαιτήσεις των παρόντων Κανόνων θα πρέπει να παρουσιάζεται και να τεκμηριώνεται.

Προσόντα εγκατάστασης

11. Η πιστοποίηση εγκατάστασης θα πρέπει να πραγματοποιείται για νέα ή τροποποιημένα δωμάτια, συστήματα και εξοπλισμό.

12. Τα προσόντα εγκατάστασης θα πρέπει να περιλαμβάνουν (αλλά δεν περιορίζονται σε):

α) επαλήθευση της εγκατάστασης εξοπλισμού, αγωγών, βοηθητικών συστημάτων και οργάνων για συμμόρφωση με τα τρέχοντα τεχνικά σχέδια και προδιαγραφές·

β) αξιολόγηση της πληρότητας και σύγκριση των οδηγιών λειτουργίας και λειτουργίας και των απαιτήσεων συντήρησης του προμηθευτή.

γ) αξιολόγηση των απαιτήσεων βαθμονόμησης.

δ) επαλήθευση των υλικών που χρησιμοποιούνται στις κατασκευές.

Λειτουργικό προσόν

13. Η πιστοποίηση απόδοσης θα πρέπει να ακολουθεί την πιστοποίηση εγκατάστασης.

14. Τα προσόντα απόδοσης θα πρέπει να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, τα ακόλουθα στοιχεία:

α) δοκιμές που βασίζονται στη γνώση των διαδικασιών, συστημάτων και εξοπλισμού·

β) δοκιμή της απόδοσης του εξοπλισμού σε παραμέτρους λειτουργίας ίσες με τα άνω και κάτω όρια, δηλαδή υπό συνθήκες «χειρότερης περίπτωσης».

15. Η επιτυχής ολοκλήρωση της πιστοποίησης απόδοσης θα πρέπει να διευκολύνει την ολοκλήρωση της βαθμονόμησης, τις οδηγίες λειτουργίας και καθαρισμού, την εκπαίδευση του χειριστή και τη θέσπιση απαιτήσεων προληπτικής συντήρησης. Αυτό θα επιτρέψει την επίσημη αποδοχή χώρων, συστημάτων και εξοπλισμού.

Προσόντα Απόδοσης

16. Η πιστοποίηση απόδοσης διενεργείται μετά την επιτυχή ολοκλήρωση της Πιστοποίησης Εγκατάστασης και της Λειτουργικής Προσόντων.

17. Τα προσόντα απόδοσης θα πρέπει να περιλαμβάνουν (αλλά δεν περιορίζονται σε):

α) δοκιμή με χρήση πραγματικών πρώτων υλών και υλικών που χρησιμοποιούνται στην παραγωγή, επιλεγμένων υποκατάστατων με παρόμοιες ιδιότητες ή προσομοιωτή που έχει αναπτυχθεί με βάση τη γνώση της διαδικασίας, καθώς και τεχνικών μέσων, συστημάτων ή εξοπλισμού·

β) δοκιμή σε παραμέτρους λειτουργίας ίσες με τα άνω και κάτω όρια.

18. Παρόλο που η πιστοποίηση απόδοσης θεωρείται ως ξεχωριστή δραστηριότητα, σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι σκόπιμο να διεξάγεται σε συνδυασμό με την πιστοποίηση απόδοσης.

Πιστοποίηση εγκατεστημένων (μεταχειρισμένων) τεχνικών μέσων, χώρων και εξοπλισμού

19. Είναι απαραίτητο να υπάρχουν δεδομένα που να δικαιολογούν και να επιβεβαιώνουν τη συμμόρφωση των κρίσιμων παραμέτρων λειτουργίας με τις καθορισμένες απαιτήσεις. Επιπλέον, θα πρέπει να τεκμηριώνονται οι οδηγίες για τη βαθμονόμηση, τον καθαρισμό, την προληπτική συντήρηση και λειτουργία, καθώς και την εκπαίδευση και αναφορά του χειριστή.

Επικύρωση διαδικασίας

Γενικές Προϋποθέσεις

20. Οι απαιτήσεις και οι αρχές που συνοψίζονται στο παρόν παράρτημα ισχύουν για την παρασκευή δοσολογικών μορφών. Καλύπτουν την αρχική επικύρωση νέων διεργασιών, την επακόλουθη επικύρωση τροποποιημένων διαδικασιών και την εκ νέου επικύρωση.

21. Η επικύρωση της διαδικασίας, κατά κανόνα, πρέπει να ολοκληρώνεται πριν από την πώληση και την πώληση του φαρμακευτικού προϊόντος (προοπτική επικύρωση). Σε εξαιρετικές περιπτώσεις όπου αυτή η επικύρωση δεν είναι δυνατή, μπορεί να είναι απαραίτητο να επικυρωθούν οι διαδικασίες κατά τη διάρκεια της συνεχούς παραγωγής (συνεπικύρωση). Οι διαδικασίες που εκτελούνται εδώ και αρκετό καιρό υπόκεινται επίσης σε επικύρωση (αναδρομική επικύρωση).

22. Οι εγκαταστάσεις, τα συστήματα και ο εξοπλισμός που χρησιμοποιούνται πρέπει να είναι πιστοποιημένες και να επικυρώνονται αναλυτικές διαδικασίες δοκιμών. Το προσωπικό που εμπλέκεται στην επικύρωση θα πρέπει να είναι κατάλληλα εκπαιδευμένο.

23. Θα πρέπει να διενεργείται περιοδική αξιολόγηση εγκαταστάσεων, συστημάτων, εξοπλισμού και διαδικασιών για να επιβεβαιώνεται η απόδοσή τους σύμφωνα με καθορισμένες απαιτήσεις.

μελλοντική επικύρωση

24. Η μελλοντική επικύρωση θα πρέπει να περιλαμβάνει (αλλά δεν περιορίζεται σε):

α) μια σύντομη περιγραφή της διαδικασίας·

β) κατάλογο των κρίσιμων βημάτων της διαδικασίας που πρέπει να διερευνηθούν.

γ) κατάλογο των χώρων/εξοπλισμού που χρησιμοποιούνται (συμπεριλαμβανομένου του εξοπλισμού μέτρησης/παρακολούθησης/καταγραφής) με λεπτομέρειες για τη βαθμονόμησή τους·

δ) προδιαγραφές για τα τελικά προϊόντα κατά την κυκλοφορία·

ε) εάν είναι απαραίτητο, κατάλογο αναλυτικών μεθόδων·

στ) προτεινόμενα σημεία ελέγχου κατά τη διαδικασία και κριτήρια αποδοχής·

ζ) εάν είναι απαραίτητο, να πραγματοποιηθούν πρόσθετες δοκιμές, μαζί με κριτήρια αποδοχής και επικύρωση αναλυτικών μεθόδων·

η) σχέδιο δειγματοληψίας.

θ) μεθόδους καταγραφής και αξιολόγησης αποτελεσμάτων·

ι) ρόλοι και ευθύνες.

ια) προβλεπόμενο πρόγραμμα εργασίας.

25. Χρησιμοποιώντας μια καθιερωμένη διαδικασία (χρησιμοποιώντας εξαρτήματα που πληρούν τις προδιαγραφές), μια σειρά από παρτίδες τελικών προϊόντων μπορεί να παραχθεί υπό κανονικές συνθήκες. Θεωρητικά, ο αριθμός των σειρών παραγωγής που εκτελούνται και οι παρατηρήσεις που γίνονται θα πρέπει να είναι επαρκής για να επιτρέψει τον καθορισμό του συνήθους βαθμού μεταβλητότητας και τάσεων, καθώς και για τη λήψη του απαραίτητου όγκου δεδομένων για αξιολόγηση. Για την επικύρωση της διαδικασίας, θεωρείται επαρκής η εκτέλεση τριών διαδοχικών σειρών/κύκλων στους οποίους οι παράμετροι βρίσκονται εντός των καθορισμένων ορίων.

26. Το μέγεθος παρτίδας για επικύρωση πρέπει να είναι ίσο με το μέγεθος παρτίδας για εμπορική παραγωγή.

27. Εάν προορίζεται η πώληση ή η προμήθεια παρτίδων που παράγονται κατά την επικύρωση, τότε οι όροι παραγωγής τους πρέπει να συμμορφώνονται πλήρως με τον φάκελο καταχώρισης και τις απαιτήσεις των παρόντων κανόνων, συμπεριλαμβανομένου ενός ικανοποιητικού αποτελέσματος της επικύρωσης.

Ταυτόχρονη επικύρωση

28. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις επιτρέπεται η έναρξη μαζικής παραγωγής πριν από την ολοκλήρωση του προγράμματος επικύρωσης.

29. Η απόφαση για τη διεξαγωγή ταυτόχρονης επικύρωσης θα πρέπει να αιτιολογείται, να τεκμηριώνεται και να εγκρίνεται από πρόσωπα που δικαιούνται να το πράξουν.

30. Οι απαιτήσεις τεκμηρίωσης για την ταυτόχρονη επικύρωση είναι οι ίδιες με αυτές που καθορίζονται για μελλοντική επικύρωση.

Αναδρομική Επικύρωση

31. Η αναδρομική επικύρωση μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο για καθιερωμένες διαδικασίες. Δεν επιτρέπεται εάν η σύνθεση του προϊόντος, της διαδικασίας ή του εξοπλισμού έχει αλλάξει πρόσφατα.

32. Η αναδρομική επικύρωση τέτοιων διαδικασιών βασίζεται σε προηγούμενα δεδομένα. Αυτό απαιτεί σύνταξη ειδικού πρωτοκόλλου και έκθεσης και ανασκόπηση των στοιχείων από προηγούμενη λειτουργία με την έκδοση πορίσματος και συστάσεων.

33. Οι πηγές δεδομένων για τέτοια επικύρωση θα πρέπει να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε: αρχεία παραγωγής και συσκευασίας παρτίδων, λίστες ελέγχου παραγωγής, αρχεία καταγραφής συντήρησης, δεδομένα αλλαγής προσωπικού, μελέτες ικανότητας διεργασιών, δεδομένα τελικού προϊόντος, συμπεριλαμβανομένου ενός χάρτη τάσεων, καθώς και τα αποτελέσματα μελέτης της σταθερότητας αποθήκευσης του.