Βιομετασχηματισμός φαρμακευτικών ουσιών. Παράγοντες που επηρεάζουν τη δραστηριότητα των ενζύμων βιομετατροπής του φαρμάκου Διέλευση από το ήπαρ

V.G. Κούκες, Δ.Α. Sychev, G.V. Ramenskaya, I.V. Ιγνάτιεφ

Ένα άτομο εκτίθεται καθημερινά σε μια ποικιλία ξένων χημικών που ονομάζονται «ξενοβιοτικά». Τα ξενοβιοτικά εισέρχονται στο ανθρώπινο σώμα μέσω των πνευμόνων, του δέρματος και από την πεπτική οδό ως μέρος του αέρα, των τροφίμων, των ποτών και των φαρμάκων. Ορισμένα ξενοβιοτικά δεν έχουν καμία επίδραση στον ανθρώπινο οργανισμό. Ωστόσο, τα περισσότερα ξενοβιοτικά μπορούν να προκαλέσουν βιολογικές αποκρίσεις. Το σώμα αντιδρά στα φάρμακα με τον ίδιο τρόπο όπως και σε οποιοδήποτε άλλο ξενοβιοτικό. Σε αυτή την περίπτωση, τα φάρμακα γίνονται αντικείμενα διαφόρων μηχανισμών επιρροής από το μέρος του σώματος. Αυτό, κατά κανόνα, οδηγεί στην εξουδετέρωση και την εξάλειψη (αφαίρεση) των φαρμάκων. Ορισμένα, εύκολα διαλυτά στο νερό, φάρμακα αποβάλλονται από τα νεφρά αμετάβλητα, άλλες ουσίες έχουν προηγουμένως εκτεθεί σε ένζυμα που αλλάζουν τη χημική τους δομή. Έτσι, ο βιομετασχηματισμός είναι μια γενική έννοια που περιλαμβάνει όλες τις χημικές αλλαγές που συμβαίνουν με τα φάρμακα στο σώμα. Αποτέλεσμα του βιολογικού μετασχηματισμού των φαρμάκων: αφενός μειώνεται η διαλυτότητα των ουσιών στα λίπη (λιποφιλικότητα) και αυξάνεται η διαλυτότητά τους στο νερό (υδροφιλία) και αφετέρου αλλάζει η φαρμακολογική δραστηριότητα του φαρμάκου.

Μειωμένη λιποφιλικότητα και αυξημένη υδροφιλία των φαρμάκων

Ένας μικρός αριθμός φαρμάκων μπορεί να απεκκριθεί από τα νεφρά αμετάβλητος. Τις περισσότερες φορές, αυτά τα φάρμακα είναι «μικρά μόρια» ή μπορούν να βρίσκονται σε ιονισμένη κατάσταση σε φυσιολογικές τιμές pH. Τα περισσότερα φάρμακα δεν έχουν τέτοιες φυσικές και χημικές ιδιότητες. Τα φαρμακολογικά ενεργά οργανικά μόρια είναι συχνά λιπόφιλα και παραμένουν μη ιονισμένα σε φυσιολογικές τιμές pH. Αυτά τα φάρμακα συνήθως συνδέονται με πρωτεΐνες του πλάσματος, φιλτράρονται ελάχιστα στα νεφρικά σπειράματα και ταυτόχρονα επαναρροφούνται εύκολα στα νεφρικά σωληνάρια. Ο βιομετασχηματισμός (ή σύστημα βιομετασχηματισμού) στοχεύει στην αύξηση της διαλυτότητας του μορίου του φαρμάκου (αύξηση της υδροφιλικότητας), η οποία συμβάλλει στην απέκκρισή του από το σώμα με τα ούρα. Με άλλα λόγια, τα λιπόφιλα φάρμακα μετατρέπονται σε υδρόφιλες και, επομένως, πιο εύκολα απεκκρινόμενες ενώσεις.

Αλλαγές στη φαρμακολογική δραστηριότητα των φαρμάκων

Κατευθύνσεις των αλλαγών στη φαρμακολογική δραστηριότητα των φαρμάκων ως αποτέλεσμα του βιομετασχηματισμού.

Μια φαρμακολογικά δραστική ουσία μετατρέπεται σε φαρμακολογικά ανενεργή (αυτό είναι χαρακτηριστικό για τα περισσότερα φάρμακα).

Η φαρμακολογικά δραστική ουσία μετατρέπεται πρώτα σε άλλη φαρμακολογικά δραστική ουσία (Πίνακας 5-1).

Ένα ανενεργό φαρμακολογικό φάρμακο μετατρέπεται στον οργανισμό σε φαρμακολογικά δραστική ουσία. τέτοια φάρμακα ονομάζονται «προφάρμακα» (Πίνακας 5-2).

Πίνακας 5-1.Φάρμακα των οποίων οι μεταβολίτες διατηρούν τη φαρμακολογική δράση

Τέλος πίνακα 5-1

Πίνακας 5-2.Προφάρμακα

Τέλος πίνακα 5-2

* Η φαινασετίνη έχει διακοπεί λόγω σοβαρών παρενεργειών, ιδιαίτερα νεφροτοξικότητας («νεφρίτιδα φαινακετίνης»).

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χρήσης φαρμάκων (που παρατίθενται στον Πίνακα 5-1) με ενεργούς μεταβολίτες εξαρτώνται όχι μόνο από τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων καθαυτών, αλλά και από τη φαρμακοκινητική των ενεργών μεταβολιτών τους.

5.1. ΠΡΟΦΑΡΜΑΚΑ

Ένας από τους στόχους της δημιουργίας προφαρμάκων είναι η βελτίωση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων. αυτό επιταχύνει και αυξάνει την απορρόφηση των ουσιών. Έτσι, αναπτύχθηκαν εστέρες της αμπικιλλίνης (pivampicin p, talampicin p και bicampicin p), σε αντίθεση με την αμπικιλλίνη, απορροφώνται σχεδόν πλήρως όταν λαμβάνονται από το στόμα (98-99%). Στο ήπαρ, αυτά τα φάρμακα υδρολύονται από τις καρβοξυεστεράσες σε αμπικιλλίνη, η οποία έχει αντιβακτηριακή δράση.

Η βιοδιαθεσιμότητα του αντιιικού φαρμάκου valacyclovir είναι 54%, στο ήπαρ μετατρέπεται σε acyclovir. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η βιοδιαθεσιμότητα της ίδιας της acyclovir δεν υπερβαίνει το 20%. Η υψηλή βιοδιαθεσιμότητα της βαλασικλοβίρης οφείλεται στην παρουσία ενός υπολείμματος αμινοξέος βαλίνης στο μόριό της. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η βαλασικλοβίρη απορροφάται στο έντερο με ενεργή μεταφορά χρησιμοποιώντας τον ολιγοπεπτιδικό μεταφορέα PEPT 1.

Άλλο παράδειγμα: αναστολείς ενζύμου μετατροπής αδενοσίνης που περιέχουν καρβοξυλική ομάδα (εναλαπρίλη, περινδοπρίλη, τραντολαπρίλη, κιναπρίλη, σπιραπρίλη, ραμιπρίλη, κ.λπ.). Έτσι, η εναλαπρίλη απορροφάται όταν λαμβάνεται από το στόμα κατά 60%, υδρολύεται στο ήπαρ υπό την επίδραση των καρβοξυεστερασών σε ενεργή εναλαπριλάτη. Πρέπει να σημειωθεί ότι όταν χορηγείται από το στόμα, η εναλαπριλάτη απορροφάται μόνο κατά 10%.

Ένας άλλος στόχος της ανάπτυξης προφαρμάκων είναι η βελτίωση της ασφάλειας των φαρμάκων. Για παράδειγμα, οι επιστήμονες έχουν δημιουργήσει sulindak p - ΜΣΑΦ. Αυτό το φάρμακο αρχικά δεν εμποδίζει τη σύνθεση των προσταγλανδινών. Μόνο στο ήπαρ υδρολύεται το sulindac p για να σχηματιστεί το ενεργό sulindac p sulfide (αυτή η ουσία είναι που έχει αντιφλεγμονώδη δράση). Θεωρήθηκε ότι το sulindac p δεν θα είχε ελκογόνο αποτέλεσμα. Ωστόσο, η ελκογόνος δράση των ΜΣΑΦ δεν οφείλεται σε τοπική, αλλά σε «συστημική» δράση, επομένως, οι μελέτες έχουν δείξει ότι η συχνότητα εμφάνισης διαβρωτικών και ελκωτικών βλαβών των πεπτικών οργάνων κατά τη λήψη sulindac p και άλλων ΜΣΑΦ είναι περίπου η ίδια.

Ένας άλλος στόχος της δημιουργίας προφαρμάκων είναι η αύξηση της επιλεκτικότητας της δράσης των φαρμάκων. Αυτό αυξάνει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των φαρμάκων. Η ντοπαμίνη χρησιμοποιείται για την αύξηση της νεφρικής ροής αίματος σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αλλά το φάρμακο επηρεάζει το μυοκάρδιο και τα αιμοφόρα αγγεία. Σημειώνεται αύξηση της αρτηριακής πίεσης, ανάπτυξη ταχυκαρδίας και αρρυθμιών. Η προσθήκη ενός υπολείμματος γλουταμικού οξέος στην ντοπαμίνη κατέστησε δυνατή τη δημιουργία ενός νέου φαρμάκου, της γλουταμυλ-ντόπα p. Η γλουταμυλ-ντόπα p υδρολύεται σε ντοπαμίνη μόνο στους νεφρούς υπό την επίδραση της τρανσπεπτιδάσης γλουταμυλίου και της αποκαρβοξυλάσης των L-αρωματικών αμινοξέων και έτσι δεν έχει πρακτικά καμία ανεπιθύμητη επίδραση στην κεντρική αιμοδυναμική.

Ρύζι. 5-1.Φάσεις βιομετατροπής φαρμάκου (Katzung V., 1998)

5.2. ΦΑΣΕΙΣ ΒΙΟΜΕΤΑΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Οι διαδικασίες βιομετατροπής των περισσότερων φαρμάκων συμβαίνουν στο ήπαρ. Ωστόσο, ο βιομετασχηματισμός των φαρμάκων μπορεί επίσης να συμβεί σε άλλα όργανα, για παράδειγμα, στην πεπτική οδό, στους πνεύμονες και στα νεφρά.

Γενικά, όλες οι αντιδράσεις βιομετατροπής φαρμάκων μπορούν να ταξινομηθούν σε μία από τις δύο κατηγορίες, που αναφέρονται ως φάση βιομετατροπής Ι και φάση βιομετατροπής II.

Αντιδράσεις Φάσης Ι (μη συνθετικές αντιδράσεις)

Στη διαδικασία των μη συνθετικών αντιδράσεων, τα φάρμακα μετατρέπονται σε πιο πολικές και καλύτερα υδατοδιαλυτές (υδρόφιλες) ενώσεις από το αρχικό υλικό. Οι αλλαγές στις αρχικές φυσικοχημικές ιδιότητες των φαρμάκων οφείλονται στην προσθήκη ή απελευθέρωση ενεργών λειτουργικών ομάδων: για παράδειγμα, υδροξύλιο (-ΟΗ), σουλφυδρύλιο (-SH), αμινομάδες (-NH 2). Οι κύριες αντιδράσεις της φάσης Ι είναι αντιδράσεις οξείδωσης. Η υδροξυλίωση είναι η πιο κοινή αντίδραση οξείδωσης - η προσθήκη μιας ρίζας υδροξυλίου (-ΟΗ). Έτσι, μπορεί να θεωρηθεί ότι στην πρώτη φάση του βιομετασχηματισμού, το μόριο του φαρμάκου «παραβιάζεται» (Πίνακας 5-3). Οι καταλύτες για αυτές τις αντιδράσεις είναι ένζυμα που ονομάζονται «οξειδάσες μικτής λειτουργίας». Γενικά, η εξειδίκευση του υποστρώματος αυτών των ενζύμων είναι πολύ χαμηλή, επομένως οξειδώνουν διάφορα φάρμακα. Άλλες, λιγότερο συχνές αντιδράσεις φάσης Ι περιλαμβάνουν διεργασίες αναγωγής και υδρόλυσης.

Αντιδράσεις Φάσης ΙΙ (συνθετικές αντιδράσεις)

Οι αντιδράσεις της φάσης ΙΙ του βιομετασχηματισμού, ή οι συνθετικές αντιδράσεις, αντιπροσωπεύουν τη σύνδεση (σύζευξη) ενός φαρμάκου ή/και των μεταβολιτών του με ενδογενείς ουσίες, με αποτέλεσμα το σχηματισμό πολικών, εξαιρετικά υδατοδιαλυτών συζυγών, που απεκκρίνονται εύκολα από τα νεφρά ή με χολή. Για να εισέλθει σε μια αντίδραση φάσης ΙΙ, ένα μόριο πρέπει να έχει μια χημικά ενεργή ρίζα (ομάδα), στην οποία μπορεί να προσκολληθεί ένα συζευγμένο μόριο. Εάν αρχικά υπάρχουν ενεργές ρίζες στο μόριο του φαρμάκου, τότε η αντίδραση σύζευξης προχωρά παρακάμπτοντας τις αντιδράσεις φάσης Ι. Μερικές φορές ένα μόριο φαρμάκου αποκτά ενεργές ρίζες κατά τη διάρκεια των αντιδράσεων φάσης Ι (Πίνακες 5-4).

Πίνακας 5-3.Αντιδράσεις Φάσης Ι (Katzung 1998, με προσθήκες)

Πίνακας 5-4.Αντιδράσεις Φάσης ΙΙ (Katzung 1998, με προσθήκες)

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το φάρμακο στη διαδικασία βιομετατροπής μπορεί να μετατραπεί μόνο λόγω αντιδράσεων φάσης Ι, ή αποκλειστικά λόγω αντιδράσεων φάσης ΙΙ. Μερικές φορές μέρος του φαρμάκου μεταβολίζεται μέσω αντιδράσεων φάσης Ι και μέρος - μέσω αντιδράσεων φάσης ΙΙ. Επιπλέον, υπάρχει η πιθανότητα διαδοχικών αντιδράσεων των φάσεων I και II (Εικ. 5-2).

Ρύζι. 5-2.Λειτουργία του συστήματος οξειδάσης μικτής λειτουργίας

Πρώτη επίδραση διέλευσης μέσω του ήπατος

Ο βιομετασχηματισμός των περισσότερων φαρμάκων πραγματοποιείται στο ήπαρ. Τα φάρμακα που μεταβολίζονται στο ήπαρ χωρίζονται σε δύο υποομάδες: ουσίες με υψηλή ηπατική κάθαρση και ουσίες με χαμηλή ηπατική κάθαρση.

Για φάρμακα με υψηλή ηπατική κάθαρση, είναι χαρακτηριστικός ο υψηλός βαθμός εξαγωγής (εξαγωγής) από το αίμα, ο οποίος οφείλεται στη σημαντική δραστηριότητα (χωρητικότητα) των ενζυμικών συστημάτων που τα μεταβολίζουν (Πίνακες 5-5). Δεδομένου ότι τέτοια φάρμακα μεταβολίζονται γρήγορα και εύκολα στο ήπαρ, η κάθαρσή τους εξαρτάται από το μέγεθος και την ταχύτητα της ηπατικής ροής του αίματος.

φάρμακα με χαμηλή ηπατική κάθαρση. Η ηπατική κάθαρση δεν εξαρτάται από τον ρυθμό ηπατικής ροής του αίματος, αλλά από τη δραστηριότητα των ενζύμων και τον βαθμό δέσμευσης του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του αίματος.

Πίνακας 5-5.Φάρμακα με υψηλή ηπατική κάθαρση

Με την ίδια ικανότητα ενζυμικών συστημάτων, φάρμακα που συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες (διφενίνη, κινιδίνη, τολβουταμίδη) θα έχουν χαμηλή κάθαρση σε σύγκριση με φάρμακα που σχετίζονται ασθενώς με πρωτεΐνες (θεοφυλλίνη, παρακεταμόλη). Η χωρητικότητα των ενζυμικών συστημάτων δεν είναι σταθερή τιμή. Για παράδειγμα, μια μείωση της ικανότητας των ενζυμικών συστημάτων καταγράφεται με αύξηση της δόσης των φαρμάκων (λόγω κορεσμού των ενζύμων). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας των φαρμάκων.

Όταν τα φάρμακα με υψηλή ηπατική κάθαρση λαμβάνονται από το στόμα, απορροφώνται στο λεπτό έντερο και εισέρχονται στο ήπαρ μέσω του συστήματος της πυλαίας φλέβας, όπου μεταβολίζονται ενεργά (κατά 50-80%) ακόμη και πριν εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία. Αυτή η διαδικασία είναι γνωστή ως προσυστημική εξάλειψη, ή το φαινόμενο "πρώτου πέρασμα". ("φαινόμενο πρώτου περάσματος").Ως αποτέλεσμα, τέτοια φάρμακα έχουν χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα, ενώ η απορρόφησή τους μπορεί να είναι σχεδόν 100%. Το αποτέλεσμα της πρώτης διέλευσης είναι χαρακτηριστικό για φάρμακα όπως η χλωροπρομαζίνη, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, η βερα-

παμίλη, υδραλαζίνη, ισοπρεναλίνη, ιμιπραμίνη, κορτιζόνη, λαβετολόλη, λιδοκαΐνη, μορφίνη. Μετοπρολόλη, μεθυλτεστοστερόνη, μετοκλοπραμίδη, νορτριπτυλίνη p, oxprenolol p, οργανικά νιτρικά άλατα, προπρανολόλη, ρεζερπίνη, σαλικυλαμίδη, μορασιζίνη (εθμοσίνη) και ορισμένα άλλα φάρμακα υποβάλλονται επίσης σε αποβολή πρώτης διόδου. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι μια μικρή βιομετατροπή φαρμάκων μπορεί να λάβει χώρα και σε άλλα όργανα (τον αυλό και το τοίχωμα του εντέρου, τους πνεύμονες, το πλάσμα του αίματος, τους νεφρούς και άλλα όργανα).

Όπως έχουν δείξει μελέτες των τελευταίων ετών, η επίδραση της πρώτης διέλευσης μέσω του ήπατος εξαρτάται όχι μόνο από τις διαδικασίες βιομετατροπής του φαρμάκου, αλλά και από τη λειτουργία των μεταφορέων φαρμάκων και, κυρίως, της γλυκοπρωτεΐνης-P και των μεταφορέων οργανικών ανιόντων και κατιόντα (βλ. «Ο ρόλος των μεταφορέων φαρμάκων στις φαρμακοκινητικές διεργασίες»).

5.3. ΕΝΖΥΜΑ ΤΗΣ ΦΑΣΗΣ Ι ΒΙΟΜΕΤΑΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

μικροσωμικό σύστημα

Πολλά ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα βρίσκονται στις μεμβράνες του ενδοπλασματικού δικτύου (EPR) του ήπατος και σε άλλους ιστούς. Όταν απομονώνονται οι μεμβράνες ER με ομογενοποίηση και κλασματοποίηση του κυττάρου, οι μεμβράνες μετατρέπονται σε κυστίδια που ονομάζονται «μικροσώματα». Τα μικροσώματα διατηρούν τα περισσότερα από τα μορφολογικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά των ακέραιων μεμβρανών ER, συμπεριλαμβανομένης της ιδιότητας της τραχύτητας ή ομαλότητας της επιφάνειας, αντίστοιχα, τραχύ (ριβοσωμικό) και λείο (μη ριβοσωμικό) ER. Ενώ τα ακατέργαστα μικροσώματα συνδέονται κυρίως με τη σύνθεση πρωτεϊνών, τα λεία μικροσώματα είναι σχετικά πλούσια σε ένζυμα υπεύθυνα για τον οξειδωτικό μεταβολισμό των φαρμάκων. Συγκεκριμένα, τα λεία μικροσώματα περιέχουν ένζυμα γνωστά ως οξειδάσες μικτής λειτουργίας ή μονοοξυγενάσες. Η δραστηριότητα αυτών των ενζύμων απαιτεί την παρουσία τόσο ενός αναγωγικού παράγοντα, του φωσφορικού δινουκλεοτιδίου νικοτιναμίδης αδενίνης (NADP-H), όσο και του μοριακού οξυγόνου. Σε μια τυπική αντίδραση, ένα μόριο οξυγόνου καταναλώνεται (μειώνεται) ανά μόριο υποστρώματος, ενώ ένα άτομο οξυγόνου περιλαμβάνεται στο προϊόν αντίδρασης και το άλλο σχηματίζει ένα μόριο νερού.

Δύο μικροσωμικά ένζυμα παίζουν βασικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία οξειδοαναγωγής.

Φλαβοπρωτεΐνη NADP-N-κυτόχρωμα P-450-αναγωγάση.Ένα mole αυτού του ενζύμου περιέχει ένα mole μονονουκλεοτιδίου φλαβίνης και ένα mole δινουκλεοτιδίου αδενίνης φλαβίνης. Δεδομένου ότι το κυτόχρωμα C μπορεί να χρησιμεύσει ως δέκτης ηλεκτρονίων, αυτό το ένζυμο αναφέρεται συχνά ως NADP-κυτοχρωματική αναγωγάση C.

αιμοπρωτεΐνη,ή κυτόχρωμα Ρ-450εκτελεί τη λειτουργία της τελικής οξειδάσης. Στην πραγματικότητα, η μικροσωμική μεμβράνη περιέχει πολλές μορφές αυτής της αιμοπρωτεΐνης και αυτή η πολλαπλότητα αυξάνεται με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση ξενοβιοτικών. Η σχετική αφθονία του κυτοχρώματος P-450, σε σύγκριση με την ηπατική αναγωγάση, καθιστά τη διαδικασία μείωσης της αίμης του κυτοχρώματος P-450 το περιοριστικό βήμα στη διαδικασία οξείδωσης του φαρμάκου στο ήπαρ.

Η διαδικασία μικροσωμικής οξείδωσης των φαρμάκων απαιτεί τη συμμετοχή του κυτοχρώματος P-450, της αναγωγάσης του κυτοχρώματος P-450, του NADP-H και του μοριακού οξυγόνου. Ένα απλοποιημένο διάγραμμα του οξειδωτικού κύκλου φαίνεται στο σχήμα (Εικ. 5-3). Το οξειδωμένο (Fe3+) κυτόχρωμα P-450 συνδυάζεται με το υπόστρωμα του φαρμάκου για να σχηματίσει ένα δυαδικό σύμπλοκο. Το NADP-H είναι ένας δότης ηλεκτρονίων για τη φλαβοπρωτεϊνική αναγωγάση, η οποία, με τη σειρά της, μειώνει το οξειδωμένο σύμπλεγμα φαρμάκου κυτοχρώματος P-450. Το δεύτερο ηλεκτρόνιο διέρχεται από το NADP-H μέσω της ίδιας αναγωγάσης φλαβοπρωτεϊνών, η οποία μειώνει το μοριακό οξυγόνο και σχηματίζει το σύμπλεγμα υποστρώματος «ενεργοποιημένου οξυγόνου»-κυτοχρώματος P-450. Αυτό το σύμπλεγμα μεταφέρει «ενεργοποιημένο οξυγόνο» στο υπόστρωμα του φαρμάκου για να σχηματίσει ένα οξειδωμένο προϊόν.

Κυτόχρωμα P-450

Το κυτόχρωμα P-450, που συχνά αναφέρεται στη βιβλιογραφία ως CYP, είναι μια ομάδα ενζύμων που όχι μόνο μεταβολίζουν φάρμακα και άλλα ξενοβιοτικά, αλλά συμμετέχουν επίσης στη σύνθεση γλυκοκορτικοειδών ορμονών, χολικών οξέων, προστανοειδών (θρομβοξάνη A2, προστακυκλίνη I2). και χοληστερόλη. Για πρώτη φορά, αναγνωρίστηκε το κυτόχρωμα P-450 Κλίνγκενμπεργκκαι Garfincellσε μικροσώματα ήπατος αρουραίου το 1958. Φυλογενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα κυτοχρώματα P-450 εμφανίστηκαν σε ζωντανούς οργανισμούς πριν από περίπου 3,5 δισεκατομμύρια χρόνια. Το κυτόχρωμα P-450 είναι αιμοπρωτεΐνη: περιέχει αίμη. Το όνομα του κυτοχρώματος P-450 συνδέεται με τις ειδικές ιδιότητες αυτής της αιμοπρωτεΐνης. Σε ανακαίνιση-

Σε αυτή τη μορφή, το κυτόχρωμα P-450 δεσμεύει το μονοξείδιο του άνθρακα για να σχηματίσει ένα σύμπλοκο με μέγιστη απορρόφηση φωτός σε μήκος κύματος 450 nm. Αυτή η ιδιότητα εξηγείται από το γεγονός ότι στην αίμη του κυτοχρώματος P-450, ο σίδηρος δεσμεύεται όχι μόνο με τα άτομα αζώτου τεσσάρων προσδεμάτων (ενώ σχηματίζει έναν δακτύλιο πορφυρίνης). Υπάρχουν επίσης ο πέμπτος και ο έκτος συνδέτης (πάνω και κάτω από τον δακτύλιο αίμης) - το άτομο αζώτου της ιστιδίνης και το άτομο θείου της κυστεΐνης, που αποτελούν μέρος της πολυπεπτιδικής αλυσίδας του τμήματος πρωτεΐνης του κυτοχρώματος P-450. Η μεγαλύτερη ποσότητα του κυτοχρώματος P-450 βρίσκεται στα ηπατοκύτταρα. Ωστόσο, το κυτόχρωμα P-450 βρίσκεται και σε άλλα όργανα: στα έντερα, τα νεφρά, τους πνεύμονες, τα επινεφρίδια, τον εγκέφαλο, το δέρμα, τον πλακούντα και το μυοκάρδιο. Η πιο σημαντική ιδιότητα του κυτοχρώματος P-450 είναι η ικανότητα να μεταβολίζει σχεδόν όλες τις γνωστές χημικές ενώσεις. Η πιο σημαντική αντίδραση είναι η υδροξυλίωση. Όπως ήδη αναφέρθηκε, τα κυτοχρώματα P-450 ονομάζονται επίσης μονοοξυγενάσες, καθώς περιλαμβάνουν ένα άτομο οξυγόνου στο υπόστρωμα, οξειδώνοντάς το και ένα στο νερό, σε αντίθεση με τις διοξυγενάσες, οι οποίες περιλαμβάνουν και τα δύο άτομα οξυγόνου στο υπόστρωμα.

Το κυτόχρωμα P-450 έχει πολλές ισομορφές - ισοένζυμα. Επί του παρόντος, έχουν απομονωθεί περισσότερα από 1000 ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450. Ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450, σύμφωνα με την ταξινόμηση Nebert(1987), συνηθίζεται να διαιρείται η εγγύτητα (ομολογία) της αλληλουχίας νουκλεοτιδίου/αμινοξέος σε οικογένειες. Οι οικογένειες υποδιαιρούνται περαιτέρω σε υποοικογένειες. Τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 με ταυτότητα σύνθεσης αμινοξέων μεγαλύτερη από 40% ομαδοποιούνται σε οικογένειες (36 οικογένειες έχουν ταυτοποιηθεί, 12 από αυτές έχουν βρεθεί σε θηλαστικά). Τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 με ταυτότητα σύνθεσης αμινοξέων μεγαλύτερη από 55% ομαδοποιούνται σε υποοικογένειες (39 υποοικογένειες έχουν ταυτοποιηθεί). Οι οικογένειες κυτοχρώματος P-450 συνήθως υποδηλώνονται με λατινικούς αριθμούς, υποοικογένειες - με λατινικούς αριθμούς και λατινικό γράμμα.

Σχήμα για τον προσδιορισμό μεμονωμένων ισοενζύμων.

Ο πρώτος χαρακτήρας (στην αρχή) είναι ένας αραβικός αριθμός για την οικογένεια.

Ο δεύτερος χαρακτήρας είναι ένα λατινικό γράμμα που υποδηλώνει μια υποοικογένεια.

Στο τέλος (τρίτος χαρακτήρας) αναφέρετε τον αραβικό αριθμό που αντιστοιχεί στο ισοένζυμο.

Για παράδειγμα, το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 που ονομάζεται CYP3A4 ανήκει στην οικογένεια 3, την υποοικογένεια IIIA. Ισοένζυμα Cytochrome P-450 - εκπρόσωποι διαφόρων οικογενειών υποοικογενειών -

διαφέρουν ως προς τους ρυθμιστές δραστηριότητας (αναστολείς και επαγωγείς) και την ειδικότητα του υποστρώματος 1 . Για παράδειγμα, το CYP2C9 μεταβολίζει αποκλειστικά τη S-βαρφαρίνη, ενώ η R-βαρφαρίνη μεταβολίζει τα ισοένζυμα CYP1A2 και CYP3A4.

Ωστόσο, τα μέλη μεμονωμένων οικογενειών, υποοικογενειών και μεμονωμένων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 μπορεί να έχουν εξειδίκευση στα υποστρώματα, καθώς και διασταυρούμενους αναστολείς και επαγωγείς. Για παράδειγμα, η ριτοναβίρη (ένα αντιικό φάρμακο) μεταβολίζεται από 7 ισοένζυμα που ανήκουν σε διαφορετικές οικογένειες και υποοικογένειες (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Η σιμετιδίνη αναστέλλει ταυτόχρονα 4 ισοένζυμα: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 και CYP3A4. Τα ισοένζυμα των οικογενειών του κυτοχρώματος P-450 I, II και III συμμετέχουν στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Τα CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 είναι τα πιο σημαντικά και καλά μελετημένα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 για το μεταβολισμό των φαρμάκων. Η περιεκτικότητα διαφόρων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 στο ανθρώπινο ήπαρ, καθώς και η συμβολή τους στην οξείδωση των φαρμάκων, είναι διαφορετική (Πίνακες 5-6). Φαρμακευτικές ουσίες - υποστρώματα, αναστολείς και επαγωγείς των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 παρουσιάζονται στο εφαρμογή 1.

Πίνακας 5-6.Η περιεκτικότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 στο ανθρώπινο ήπαρ και η συμβολή τους στην οξείδωση των φαρμάκων (Lewis et al., 1999)

1 Ορισμένα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 δεν έχουν μόνο ειδικότητα υποστρώματος, αλλά και στερεοειδικότητα.

Μέχρι τώρα, δεν είναι γνωστά ενδογενή υποστρώματα για ισοένζυμα της οικογένειας CYPI. Αυτά τα ισοένζυμα μεταβολίζουν ξενοβιοτικά: ορισμένα φάρμακα και PAH είναι τα κύρια συστατικά του καπνού του τσιγάρου και των προϊόντων καύσης ορυκτών καυσίμων. Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των ισοενζύμων της οικογένειας CYPI είναι η ικανότητά τους να επάγουν υπό τη δράση των PAH, συμπεριλαμβανομένης της διοξίνης και της 2,3,7,8-τετραχλωροδιβενζο-π-διοξίνης (TCDD). Επομένως, η οικογένεια CYPI στη βιβλιογραφία ονομάζεται «κυτόχρωμα, επαγώγιμη ΠΑΥ». "επαγώγιμο από διοξίνες κυτόχρωμα" ή "επαγώγιμο από TCDD κυτόχρωμα". Στους ανθρώπους, η οικογένεια CYPI αντιπροσωπεύεται από δύο υποοικογένειες: IA και IB. Η υποοικογένεια ΙΑ περιλαμβάνει τα ισοένζυμα 1Α1 και 1Α2. Η υποοικογένεια ΙΒ περιλαμβάνει το ισοένζυμο 1Β1.

Το ισοένζυμο 1A1 του κυτοχρώματος P-450 (CYP1A1) βρίσκεται κυρίως στους πνεύμονες, σε μικρότερο βαθμό στα λεμφοκύτταρα και τον πλακούντα. Το CYP1A1 δεν εμπλέκεται στο μεταβολισμό του φαρμάκου, ωστόσο, αυτό το ισοένζυμο μεταβολίζει ενεργά τους PAH στους πνεύμονες. Ταυτόχρονα, ορισμένοι PAH, για παράδειγμα, το βενζοπυρένιο και οι νιτροζαμίνες, μετατρέπονται σε καρκινογόνες ενώσεις που μπορούν να προκαλέσουν την ανάπτυξη κακοήθων νεοπλασμάτων, κυρίως καρκίνου του πνεύμονα. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται «βιολογική ενεργοποίηση καρκινογόνων». Όπως και άλλα κυτοχρώματα της οικογένειας CYPI, το CYP1A1 επάγεται από την ΠΑΥ. Παράλληλα, μελετήθηκε ο μηχανισμός επαγωγής του CYP1A1 υπό την επίδραση των PAH. Έχοντας εισέλθει στο κύτταρο, οι PAH συνδέονται με τον υποδοχέα Ah (μια πρωτεΐνη από την κατηγορία των ρυθμιστών μεταγραφής). το προκύπτον σύμπλοκο PAH-An-υποδοχέα διεισδύει στον πυρήνα με τη βοήθεια μιας άλλης πρωτεΐνης, της ARNT, και στη συνέχεια διεγείρει την έκφραση του γονιδίου CYP1A1 δεσμεύοντας σε μια συγκεκριμένη ευαίσθητη στη διοξίνη θέση (θέση) του γονιδίου. Έτσι, στους καπνιστές, οι διαδικασίες επαγωγής του CYP1A1 προχωρούν πιο εντατικά. Αυτό οδηγεί σε βιολογική ενεργοποίηση καρκινογόνων ουσιών. Αυτό εξηγεί τον υψηλό κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στους καπνιστές.

Το ισοένζυμο 1A2 του κυτοχρώματος P-450 (CYP1A2) βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ. Σε αντίθεση με το κυτόχρωμα CYP1A1, το CYP1A2 μεταβολίζει όχι μόνο τους PAH, αλλά και μια σειρά από φάρμακα (θεοφυλλίνη, καφεΐνη και άλλα φάρμακα). Η φαινακετίνη, η καφεΐνη και η αντιπυρίνη χρησιμοποιούνται ως υποστρώματα-δείκτες για τον προσδιορισμό του φαινοτύπου του CYP1A2. Ενώ η φαινακετίνη υποβάλλεται σε Ο-απομεθυλίωση, η καφεΐνη - 3-απομεθυλίωση και η αντιπυρίνη - 4-υδροξυλίωση. Βαθμός

Η κάθαρση καφεΐνης είναι μια σημαντική διαγνωστική εξέταση για τον προσδιορισμό της λειτουργικής κατάστασης του ήπατος. Λόγω του γεγονότος ότι το CYP1A2 είναι το κύριο ένζυμο μεταβολισμού της καφεΐνης, στην πραγματικότητα, αυτή η δοκιμή καθορίζει τη δραστηριότητα αυτού του ισοενζύμου. Προσφέρεται στον ασθενή να καταπιεί καφεΐνη που έχει επισημανθεί με ισότοπο ραδιενεργού άνθρακα C 13 (C 13 -καφεΐνη), στη συνέχεια ο αέρας που εκπνέει ο ασθενής συλλέγεται σε ειδική δεξαμενή για μία ώρα και αναλύεται. Ταυτόχρονα, ο αέρας που εκπνέει ο ασθενής περιέχει ραδιενεργό διοξείδιο του άνθρακα (C 13 O 2 - σχηματίζεται από ραδιενεργό άνθρακα) και συνηθισμένο διοξείδιο του άνθρακα (C 12 O 2). Η αναλογία στον εκπνεόμενο αέρα C 13 O 2 προς C 12 O 2 (μετρούμενη με φασματοσκοπία μάζας) καθορίζει την κάθαρση της καφεΐνης. Υπάρχει μια τροποποίηση αυτής της δοκιμής: η συγκέντρωση της καφεΐνης και των μεταβολιτών της στο πλάσμα του αίματος, τα ούρα και το σάλιο που λαμβάνονται με άδειο στομάχι προσδιορίζεται με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης. Σε αυτή την περίπτωση, τα κυτοχρώματα CYP3A4 και CYP2D6 συμβάλλουν ορισμένη στον μεταβολισμό της καφεΐνης. Η αξιολόγηση της κάθαρσης καφεΐνης είναι μια αξιόπιστη εξέταση που επιτρέπει την αξιολόγηση της λειτουργικής κατάστασης του ήπατος σε περίπτωση σοβαρής ηπατικής βλάβης (για παράδειγμα, με κίρρωση του ήπατος) και τον προσδιορισμό του βαθμού βλάβης. Τα μειονεκτήματα της εξέτασης περιλαμβάνουν την έλλειψη ευαισθησίας με μέτρια ηπατική βλάβη. Το αποτέλεσμα της εξέτασης επηρεάζεται από το κάπνισμα (επαγωγή του CYP1A2), την ηλικία, τη συνδυασμένη χρήση φαρμάκων που αλλάζουν τη δραστηριότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 (αναστολείς ή επαγωγείς).

Υποοικογένεια Cytochrome P-450 CYPIIA

Από τα ισοένζυμα της υποοικογένειας CYPIIA, το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 2A6 (CYP2A6) παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Μια κοινή ιδιότητα των ισοενζύμων της υποοικογένειας CYPIIA είναι η ικανότητα επαγωγής υπό την επίδραση της φαινοβαρβιτάλης, επομένως η υποοικογένεια CYPIIA ονομάζεται επαγώγιμα από φαινοβαρβιτάλη κυτοχρώματα.

Το ισοένζυμο 2A6 του κυτοχρώματος P-450 (CYP2A6) βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ. Το CYP2A6 μεταβολίζει μικρό αριθμό φαρμάκων. Με τη βοήθεια αυτού του ισοενζύμου, η νικοτίνη μετατρέπεται σε κοτινίνη, καθώς και η κοτινίνη σε 3-υδροξυκοτινίνη. 7-υδροξυλίωση της κουμαρίνης. 7-υδροξυλίωση της κυκλοφωσφαμίδης. Το CYP2A6 συμβάλλει στο μεταβολισμό της ριτοναβίρης, της παρακεταμόλης και του βαλπροϊκού οξέος. Το CYP2A6 εμπλέκεται στη βιολογική ενεργοποίηση των συστατικών του καπνού του τσιγάρου νιτροζαμίνες, καρκινογόνες ουσίες που προκαλούν καρκίνο του πνεύμονα. Το CYP2A6 προάγει τη βιοενεργοποίηση

ισχυρά μεταλλαξιογόνα: 6-αμινο-(χ)-ριζένα και 2-αμινο-3-μεθυλμιδαζο-(4,5-f)-κανολίνη.

Υποοικογένεια Cytochrome P450 CYPIIB

Από τα ισοένζυμα της υποοικογένειας CYPIIB, το ισοένζυμο CYP2B6 παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Μια κοινή ιδιότητα των ισοενζύμων της υποοικογένειας CYPIIB είναι η ικανότητα επαγωγής υπό την επίδραση της φαινοβαρβιτάλης.

Το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 2B6 (CYP2B6) εμπλέκεται στο μεταβολισμό ενός μικρού αριθμού φαρμάκων (κυκλοφωσφαμίδη, ταμοξιφαίνη, S-μεθαδόνη p, bupropion p, efavirenz). Το CYP2B6 μεταβολίζει κυρίως ξενοβιοτικά. Το υπόστρωμα δείκτης για το CYP2B6 είναι ένα αντισπασμωδικό.

Η S-μεφαινυτοΐνη p ενώ το CYP2B6 υφίσταται S-μεφαινυτοΐνη p N-απομεθυλίωση (καθορισμένος μεταβολίτης - Ν-δεμεθυλμεφαινυτοΐνη). Το CYP2B6 εμπλέκεται στο μεταβολισμό των ενδογενών στεροειδών: καταλύει την 16α-16β-υδροξυλίωση της τεστοστερόνης.

Υποοικογένεια Cytochrome P-450 CYPIIU

Από όλα τα ισοένζυμα της υποοικογένειας του κυτοχρώματος CYPIIC, τον πιο σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό των φαρμάκων παίζουν τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 2C8, 2C9, 2C19. Μια κοινή ιδιότητα των κυτοχρωμάτων της υποοικογένειας CYPIIC είναι η δράση της 4-υδροξυλάσης σε σχέση με τη μεφαινυτοΐνη p (ένα αντισπασμωδικό φάρμακο). Η μεφαινυτοΐνη p είναι ένα υπόστρωμα δείκτη των ισοενζύμων της υποοικογένειας CYPIIC. Γι' αυτό τα ισοένζυμα της υποοικογένειας CYPIIC ονομάζονται και μεφαινυτοϊν-4-υδροξυλάσες.

Το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 2C8 (CYP2C8) εμπλέκεται στο μεταβολισμό μιας σειράς φαρμάκων (ΜΣΑΦ, στατίνες και άλλα φάρμακα). Για πολλά φάρμακα, το CYP2C8 είναι μια «εναλλακτική» οδός βιομετατροπής. Ωστόσο, για φάρμακα όπως η ρεπαγλινίδη (ένα υπογλυκαιμικό φάρμακο που λαμβάνεται από το στόμα) και η ταξόλη (κυτταροστατικό), το CYP2C8 είναι το κύριο μεταβολικό ένζυμο. Το CYP2C8 καταλύει την 6α-υδροξυλίωση της ταξόλης. Το υπόστρωμα δείκτης για το CYP2C8 είναι η πακλιταξέλη (κυτταροτοξικό φάρμακο). Κατά την αλληλεπίδραση της πακλιταξέλης με το CYP2C8, λαμβάνει χώρα 6-υδροξυλίωση του κυτταροστατικού.

Το ισοένζυμο 2C9 του κυτοχρώματος P-450 (CYP2C9) βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ. Το CYP2C9 απουσιάζει από το εμβρυϊκό ήπαρ και ανιχνεύεται μόνο ένα μήνα μετά τη γέννηση. Η δραστηριότητα του CYP2C9 δεν αλλάζει καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής. Το CYP2C9 μεταβολίζει διάφορα φάρμακα. Το CYP2C9 είναι το κύριο μεταβολικό ένζυμο

πολλά ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων εκλεκτικών αναστολέων κυκλοοξυγενάσης-2, αναστολέων υποδοχέα αγγειοτενσίνης (λοσαρτάνη και ιρβεσαρτάνη), υπογλυκαιμικά φάρμακα (παράγωγα σουλφονυλουρίας), φαινυτοΐνη (διφαινίνη ♠), έμμεσα αντιπηκτικά (βαρφαρίνη 1, ασενοκόμ.

Σημειωτέον ότι το CYP2C9 έχει «στερεοεκλεκτικότητα» και μεταβολίζει κυρίως τη S-βαρφαρίνη και τη S-ασενοκουμαρόλη, ενώ ο βιομετασχηματισμός της R-βαρφαρίνης και της R-ασενοκουμαρόλης γίνεται με τη βοήθεια άλλων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450: CYP1A2, CYP. Οι επαγωγείς του CYP2C9 είναι η ριφαμπικίνη και τα βαρβιτουρικά. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι σχεδόν όλα τα σουλφοναμιδικά αντιβακτηριακά φάρμακα αναστέλλουν το CYP2C9. Ωστόσο, ένας ειδικός αναστολέας του CYP2C9, η σουλφαφεναζόλη r. Το εκχύλισμα Echinacea purpurea έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει το CYP2C9 σε μελέτες in vitroκαι in vivo,και το υδρολυμένο εκχύλισμα σόγιας (λόγω των ισοφλαβονών που περιέχονται σε αυτό) αναστέλλει αυτό το ισοένζυμο in vitro.Η συνδυασμένη χρήση LS-υποστρωμάτων του CYP2C9 με τους αναστολείς του οδηγεί σε αναστολή του μεταβολισμού των υποστρωμάτων. Ως αποτέλεσμα, μπορεί να εμφανιστούν ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις των υποστρωμάτων του CYP2C9 (μέχρι δηλητηρίασης). Για παράδειγμα, η συνδυασμένη χρήση βαρφαρίνης (υπόστρωμα CYP2C9) με σουλφα φάρμακα (αναστολείς CYP2C9) οδηγεί σε αύξηση της αντιπηκτικής δράσης της βαρφαρίνης. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο όταν συνδυάζεται η βαρφαρίνη με σουλφοναμίδες, συνιστάται να γίνεται αυστηρός (τουλάχιστον 1-2 φορές την εβδομάδα) έλεγχος της διεθνούς κανονικοποιημένης αναλογίας. Το CYP2C9 έχει γενετικό πολυμορφισμό. Οι "αργές" αλληλικές παραλλαγές των CYP2C9*2 και CYP2C9*3 είναι πολυμορφισμοί μεμονωμένων νουκλεοτιδίων του γονιδίου CYP2C9, οι οποίοι επί του παρόντος έχουν μελετηθεί πλήρως. Οι φορείς των αλληλικών παραλλαγών του CYP2C9*2 και του CYP2C9*3 έχουν μείωση στη δραστηριότητα του CYP2C9. αυτό οδηγεί σε μείωση του ρυθμού βιομετατροπής των φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτό το ισοένζυμο και σε αύξηση της συγκέντρωσής τους στο πλάσμα

1 Η βαρφαρίνη είναι ένα ρακεμικό μείγμα ισομερών: S-βαρφαρίνης και R-βαφρίνης. Πρέπει να σημειωθεί ότι η S-βαρφαρίνη έχει μεγαλύτερη αντιπηκτική δράση.

2 Η ασενοκουμαρόλη είναι ένα ρακεμικό μείγμα ισομερών: S-acenocoumarol και R-acenocoumarol. Ωστόσο, σε αντίθεση με τη βαρφαρίνη, αυτά τα δύο ισομερή έχουν την ίδια αντιπηκτική δράση.

3 Η φλουβαστατίνη είναι το μόνο φάρμακο από την ομάδα των φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια, των αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA, ο μεταβολισμός των οποίων συμβαίνει με τη συμμετοχή του CYP2C9 και όχι του CYP3A4. Ταυτόχρονα, το CYP2C9 μεταβολίζει και τα δύο ισομερή της φλουβαστατίνης: το ενεργό (+)-3R,5S εναντιομερές και το ανενεργό (-)-3S,5R εναντιομερές.

αίμα. Επομένως, οι ετεροζυγώτες (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) και οι ομοζυγώτες (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) είναι «αργοί» μεταβολιστές του CYP2C9. Έτσι, σε αυτήν την κατηγορία ασθενών (φορείς των αναφερόμενων αλληλόμορφων παραλλαγών του γονιδίου CYP2C9) παρατηρούνται συχνότερα ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χρήση φαρμάκων που μεταβολίζονται υπό την επίδραση του CYP2C9 (έμμεσα αντιπηκτικά, ΜΣΑΦ, από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα - παράγωγα σουλφονυλουρίας).

Το ισοένζυμο 2C18 του κυτοχρώματος P-450 (CYP2C18) βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ. Το CYP2Cl8 απουσιάζει από το εμβρυϊκό ήπαρ και ανιχνεύεται μόνο ένα μήνα μετά τη γέννηση. Η δραστηριότητα του CYP2Cl8 δεν αλλάζει καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής. Το CYP2Cl8 συμβάλλει ορισμένη στον μεταβολισμό φαρμάκων όπως η ναπροξένη, η ομεπραζόλη, η πιροξικάμη, η προπρανολόλη, η ισοτρετινοΐνη (ρετινοϊκό οξύ) και η βαρφαρίνη.

Το ισοένζυμο 2C19 του κυτοχρώματος P-450 (CYP2C19) είναι το κύριο ένζυμο στο μεταβολισμό των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων. Ταυτόχρονα, ο μεταβολισμός μεμονωμένων φαρμάκων από την ομάδα των αναστολέων αντλίας πρωτονίων έχει τα δικά του χαρακτηριστικά. Έτσι, η ομεπραζόλη βρέθηκε να έχει δύο μεταβολικές οδούς.

Κάτω από τη δράση του CYP2C19, η ομεπραζόλη μετατρέπεται σε υδροξυομεπραζόλη. Υπό τη δράση του CYP3A4, η υδροξυομεπραζόλη μετατρέπεται σε ομεπραζόλη υδροξυσουλφόνη.

Κάτω από τη δράση του CYP3A4, η ομεπραζόλη μετατρέπεται σε σουλφίδιο ομεπραζόλης και σουλφόνη ομεπραζόλης. Υπό την επίδραση του CYP2C19, το σουλφίδιο της ομεπραζόλης και η ομεπραζόλη σουλφόνη μετατρέπονται σε ομεπραζόλη υδροξυσουλφόνη.

Έτσι, ανεξάρτητα από την οδό βιολογικού μετασχηματισμού, ο τελικός μεταβολίτης της ομεπραζόλης είναι η υδροξυσουλφόνη της ομεπραζόλης. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι αυτές οι μεταβολικές οδοί είναι κυρίως χαρακτηριστικές του R-ισομερούς της ομεπραζόλης (το ισομερές S υφίσταται βιομετατροπή σε πολύ μικρότερο βαθμό). Η κατανόηση αυτού του φαινομένου επέτρεψε τη δημιουργία της εσοπραζόλης p - ενός φαρμάκου που αντιπροσωπεύει το S-ισομερές της ομεπραζόλης (αναστολείς και επαγωγείς του CYP2C19, καθώς και ο γενετικός πολυμορφισμός αυτού του ισοενζύμου, επηρεάζουν σε μικρότερο βαθμό τη φαρμακοκινητική της εσοπραζόλης p).

Ο μεταβολισμός της λανσοπραζόλης είναι πανομοιότυπος με εκείνον της ομεπραζόλης. Η ραμπεπραζόλη μεταβολίζεται μέσω των CYP2C19 και CYP3A4 σε διμεθυλραβεπραζόλη και ραβεπραζόλη σουλφόνη, αντίστοιχα.

Το CYP2C19 εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ταμοξιφαίνης, της φαινυτοΐνης, της τικλοπιδίνης, των ψυχοτρόπων φαρμάκων όπως τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, της διαζεπάμης και ορισμένων βαρβιτουρικών.

Το CYP2C19 χαρακτηρίζεται από γενετικό πολυμορφισμό. Οι αργοί μεταβολιστές του CYP2Cl9 είναι φορείς «αργών» αλληλικών παραλλαγών. Η χρήση φαρμάκων που είναι υποστρώματα αυτού του ισοενζύμου σε αργούς μεταβολιστές του CYP2CL9 οδηγεί σε συχνότερη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών, ειδικά όταν χρησιμοποιούνται φάρμακα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος: τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, διαζεπάμη, ορισμένα βαρβιτουρικά (μεφοβαρβιτάλη, εξοβαρβιτάλη). Ωστόσο, ο μεγαλύτερος αριθμός μελετών είναι αφιερωμένος στην επίδραση του πολυμορφισμού του γονιδίου CYP2C19 στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων. Όπως φαίνεται από φαρμακοκινητικές μελέτες που διεξήχθησαν με τη συμμετοχή υγιών εθελοντών, η περιοχή κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη, οι τιμές της μέγιστης συγκέντρωσης ομεπραζόλης, λανσοπραζόλης και ραβεπραζόλης είναι σημαντικά υψηλότερες στους ετεροζυγώτες και, ιδιαίτερα, στους ομοζυγώτες για «αργό» αλληλόμορφο παραλλαγές του γονιδίου CYP2C19. Επιπλέον, μια πιο έντονη καταστολή της γαστρικής έκκρισης με τη χρήση ομεπραζόλης, λανσοπραζόλης, ραβεπραζόλης παρατηρήθηκε σε ασθενείς (ετεροζυγώτες και ομοζυγώτες για «αργές» αλληλικές παραλλαγές του CYP2C19) που έπασχαν από πεπτικό έλκος και οισοφαγίτιδα από παλινδρόμηση. Ωστόσο, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου με αναστολείς αντλίας πρωτονίων δεν εξαρτάται από τον γονότυπο του CYP2C19. Τα υπάρχοντα δεδομένα υποδηλώνουν ότι απαιτούνται χαμηλότερες δόσεις αναστολέων αντλίας πρωτονίων για την επίτευξη «στοχευμένης» καταστολής της γαστρικής έκκρισης σε ετεροζυγώτες και ομοζυγώτες για «αργές» αλληλικές παραλλαγές του γονιδίου CYP2C19.

Υποοικογένεια Cytochrome P-450 CYPIID

Η υποοικογένεια του κυτοχρώματος P-450 CYPIID περιλαμβάνει ένα μόνο ισοένζυμο, το 2D6 (CYP2D6).

Το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 2D6 (CYP2D6) βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ. Το CYP2D6 μεταβολίζει περίπου το 20% όλων των γνωστών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αντιψυχωσικών, των αντικαταθλιπτικών, των ηρεμιστικών και των β-αναστολέων. Αποδεδειγμένο: Το CYP2D6 είναι το κύριο ένζυμο βιομετατροπής και το τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό αμιτριπτυλίνη. Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι ένα μικρό μέρος της αμιτριπτυλίνης μεταβολίζεται επίσης από άλλα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) σε ανενεργούς μεταβολίτες. Η δεμπριζοκίνη p, η δεξτρομεθορφάνη και η σπαρτεΐνη είναι υποστρώματα-δείκτες που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό του φαινοτύπου του ισοενζύμου 2D6. Το CYP2D6, σε αντίθεση με άλλα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450, δεν έχει επαγωγείς.

Το γονίδιο CYP2D6 έχει πολυμορφισμό. Το 1977, οι Iddle και Mahgoub επέστησαν την προσοχή στη διαφορά στην υποτασική επίδραση σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση που χρησιμοποιούσαν debrisoquine p (ένα φάρμακο από την ομάδα των α-αναστολέων). Ταυτόχρονα, διατυπώθηκε μια υπόθεση σχετικά με τη διαφορά στο ρυθμό μεταβολισμού (υδροξυλίωσης) της debrisoquine p σε διαφορετικά άτομα. Στους «αργούς» μεταβολιστές της debrisoquine p, καταγράφηκε η μεγαλύτερη σοβαρότητα της υποτασικής δράσης αυτού του φαρμάκου. Αργότερα, αποδείχθηκε ότι σε «αργούς» μεταβολιστές της δεβρισοκίνης p, ο μεταβολισμός ορισμένων άλλων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων της φαινακετίνης, της νορτριπτυλίνης p, της φαινφορμίνης p, της σπαρτεΐνης, της ενκαϊνίδης p, της προπρανολόλης, της γουανοξάνης p και της αμιτριπτυλίνης, επιβραδύνεται επίσης. Όπως έχουν δείξει περαιτέρω μελέτες, οι «αργοί» μεταβολιστές του CYP2D6 είναι φορείς (τόσο ομοζυγώτες όσο και ετεροζυγώτες) λειτουργικά ελαττωματικών αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου CYP2D6. Результат этих вариантов - отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6x5), синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,

CYP2D6x18, CYP2D6x36). Κάθε χρόνο, ο αριθμός των ευρεθέντων αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου CYP2D6 αυξάνεται (η μεταφορά τους οδηγεί σε αλλαγή στη δραστηριότητα του CYP2D6). Ωστόσο, ακόμη και ο Saxena (1994) επεσήμανε ότι το 95% όλων των «αργών» μεταβολιστών για το CYP2D6 είναι φορείς των παραλλαγών CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5, ενώ άλλες παραλλαγές βρίσκονται πολύ λιγότερο συχνά. Σύμφωνα με τους Rau et al. (2004), η συχνότητα της παραλλαγής αλληλόμορφου CYP2D6x4 μεταξύ ασθενών που παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη λήψη τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (αρτηριακή υπόταση, καταστολή, τρόμος, καρδιοτοξικότητα) είναι σχεδόν 3 φορές (20%) υψηλότερη από αυτή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία χωρίς επιπλοκές. καταγράφηκε με αυτά τα φάρμακα (7%). Παρόμοια επίδραση του γενετικού πολυμορφισμού του CYP2D6 βρέθηκε στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική των αντιψυχωσικών, ως αποτέλεσμα, καταδείχθηκαν συσχετισμοί μεταξύ της μεταφοράς ορισμένων αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου CYP2D6 και της ανάπτυξης εξωπυραμιδικών διαταραχών που προκαλούνται από αντιψυχωσικά.

Ωστόσο, η μεταφορά «αργών» αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου CYP2D6 μπορεί να συνοδεύεται όχι μόνο από αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη χρήση του φαρμάκου.

αρουραίους που μεταβολίζονται από αυτό το ισοένζυμο. Εάν το φάρμακο είναι προφάρμακο και ο ενεργός μεταβολίτης σχηματίζεται ακριβώς υπό την επίδραση του CYP2D6, τότε οι φορείς "αργών" αλληλικών παραλλαγών σημειώνουν τη χαμηλή αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Έτσι, σε φορείς «αργών» αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου CYP2D6, καταγράφεται μια λιγότερο έντονη αναλγητική δράση της κωδεΐνης. Αυτό το φαινόμενο εξηγείται από τη μείωση της Ο-απομεθυλίωσης της κωδεΐνης (κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας σχηματίζεται μορφίνη). Η αναλγητική δράση της τραμαδόλης οφείλεται επίσης στον ενεργό μεταβολίτη Ο-δεμεθυλτραμαδόλη (που σχηματίζεται υπό τη δράση του CYP2D6). Οι φορείς «αργών» αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου CYP2D6 έχουν σημαντική μείωση στη σύνθεση της Ο-δεμεθυλτραμαδόλης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαρκές αναλγητικό αποτέλεσμα (παρόμοιο με τις διαδικασίες που συμβαίνουν κατά τη χρήση κωδεΐνης). Για παράδειγμα, οι Stamer et al. (2003), έχοντας μελετήσει την αναλγητική δράση της τραμαδόλης σε 300 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση στην κοιλιά, διαπίστωσε ότι οι ομοζυγώτες για «αργές» αλληλικές παραλλαγές του γονιδίου CYP2D6 δεν «ανταποκρίθηκαν» στη θεραπεία με τραμαδόλη 2 φορές πιο συχνά από τους ασθενείς που δεν έφεραν αυτά τα αλληλόμορφα (46,7% έναντι 21,6%, αντίστοιχα, p=0,005).

Επί του παρόντος, έχουν διεξαχθεί πολλές μελέτες σχετικά με την επίδραση του γενετικού πολυμορφισμού του CYP2D6 στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική των β-αναστολέων. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών έχουν κλινική σημασία για την εξατομίκευση της φαρμακοθεραπείας αυτής της ομάδας φαρμάκων.

Υποοικογένεια Cytochrome P-450 CYPIIB

Από τα ισοένζυμα της υποοικογένειας του κυτοχρώματος IIE, το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 2E1 παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Μια κοινή ιδιότητα των ισοενζύμων της υποοικογένειας CYPIIE είναι η ικανότητα επαγωγής υπό την επίδραση της αιθανόλης. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο το δεύτερο όνομα της υποοικογένειας CYPIIE είναι κυτοχρώματα επαγόμενα από αιθανόλη.

Το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 2E1 (CYP2E1) βρίσκεται στο ήπαρ των ενηλίκων. Το CYP2E1 αντιπροσωπεύει περίπου το 7% όλων των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450. Υποστρώματα CYP2E1 - μια μικρή ποσότητα φαρμάκων, καθώς και ορισμένα άλλα ξενοβιοτικά: αιθανόλη, νιτροζαμίνες, «μικροί» αρωματικοί υδρογονάνθρακες όπως το βενζόλιο και η ανιλίνη, οι αλειφατικοί χλωροϋδρογονάνθρακες. Το CYP2E1 καταλύει τη μετατροπή της δαψόνης σε υδροξυλαμινδαψόνη, την n1-απομεθυλίωση και τη N7-απομεθυλίωση της καφεΐνης, την αποαλογόνωση των χλωροφθορανθράκων και τα εισπνεόμενα αναισθητικά (αλοθάνιο) και ορισμένες άλλες αντιδράσεις.

Το CYP2E1, μαζί με το CYP1A2, καταλύει τη σημαντική μετατροπή της παρακεταμόλης (ακεταμινοφένη) σε ιμίνη Ν-ακετυλοβενζοκινόνης, η οποία έχει ισχυρή ηπατοτοξική δράση. Υπάρχουν ενδείξεις για τη συμμετοχή του κυτοχρώματος CYP2E1 στην υδατογένεση. Για παράδειγμα, το CYP2E1 είναι γνωστό ότι είναι το πιο σημαντικό ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 που οξειδώνει τη χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL). Τα κυτοχρώματα και άλλα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450, καθώς και η 15-λιποξυγενάση και η NADP-H-οξειδάση, συμμετέχουν επίσης στη διαδικασία της οξείδωσης της LDL. Προϊόντα οξείδωσης: 7α-υδροξυχοληστερόλη, 7β-υδροξυχοληστερόλη, 5β-6β-εποξυχοληστερόλη, 5α-6β-εποξυχοληστερόλη, 7-κετοχοληστερόλη, 26-υδροξυχοληστερόλη. Η διαδικασία της οξείδωσης της LDL συμβαίνει στα ενδοθηλοκύτταρα, στους λείους μύες των αιμοφόρων αγγείων, στα μακροφάγα. Η οξειδωμένη LDL διεγείρει το σχηματισμό αφρωδών κυττάρων και έτσι συμβάλλει στον σχηματισμό αθηρωματικών πλακών.

Cytochrome P-450 υποοικογένεια CYPIIIA

Η υποοικογένεια του κυτοχρώματος P-450 CYPIIIA περιλαμβάνει τέσσερα ισοένζυμα: 3Α3, 3Α4, 3Α5 και 3Α7. Τα κυτοχρώματα της υποοικογένειας IIIA αντιπροσωπεύουν το 30% όλων των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 στο ήπαρ και το 70% όλων των ισοενζύμων του τοιχώματος της πεπτικής οδού. Ταυτόχρονα, το ισοένζυμο 3A4 (CYP3A4) εντοπίζεται κυρίως στο ήπαρ και τα ισοένζυμα 3A3 (CYP3A3) και 3A5 (CYP3A5) βρίσκονται στα τοιχώματα του στομάχου και των εντέρων. Το ισοένζυμο 3A7 (CYP3A7) βρίσκεται μόνο στο ήπαρ του εμβρύου. Από τα ισοένζυμα της υποοικογένειας IIIA, το CYP3A4 παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των φαρμάκων.

Το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 3A4 (CYP3A4) μεταβολίζει περίπου το 60% όλων των γνωστών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αργών αναστολέων διαύλων ασβεστίου, των μακρολιδικών αντιβιοτικών, ορισμένων αντιαρρυθμικών, στατινών (λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη), κλοπιδογκρέλη και άλλα φάρμακα.

Το CYP3A4 καταλύει την 6β-υδροξυλίωση ενδογενών στεροειδών, συμπεριλαμβανομένης της τεστοστερόνης, της προγεστερόνης και της κορτιζόλης p. Υποστρώματα-δείκτες για τον προσδιορισμό της δραστικότητας του CYP3A4 είναι η δαψόνη, η ερυθρομυκίνη, η νιφεδιπίνη, η λιδοκαΐνη, η τεστοστερόνη και η κορτιζόλη p.

Ο μεταβολισμός της λιδοκαΐνης συμβαίνει στα ηπατοκύτταρα, όπου σχηματίζεται ξυλιδίδιο μονοαιθυλογλυκίνης (MEGX) μέσω οξειδωτικής Ν-αποαιθυλίωσης του CYP3A4.

1 Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο, υπό τη δράση του CYP3A4 μετατρέπεται σε ενεργό μεταβολίτη με αντιαιμοπεταλιακή δράση.

Ο προσδιορισμός της δραστικότητας του CYP3A4 από το MEGX (μεταβολίτης λιδοκαΐνης) είναι η πιο ευαίσθητη και ειδική εξέταση για την αξιολόγηση της λειτουργικής κατάστασης του ήπατος σε οξείες και χρόνιες ηπατικές παθήσεις, καθώς και σε σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης (σήψη). Στην κίρρωση του ήπατος, η συγκέντρωση του MEGX συσχετίζεται με την πρόγνωση της νόσου.

Στη βιβλιογραφία, υπάρχουν δεδομένα για την ενδοειδική μεταβλητότητα του μεταβολισμού του φαρμάκου υπό την επίδραση του CYP3A4. Ωστόσο, μοριακά στοιχεία για έναν γενετικό πολυμορφισμό του CYP3A4 προέκυψαν μόλις πρόσφατα. Έτσι, οι Α. Lemoin et al. (1996) περιέγραψαν μια περίπτωση δηλητηρίασης με τακρόλιμους (υπόστρωμα CYP3A4) σε ασθενή μετά από μεταμόσχευση ήπατος (η δραστηριότητα του CYP3A4 δεν μπορούσε να ανιχνευθεί στα ηπατικά κύτταρα). Μόνο μετά από θεραπεία μεταμοσχευμένων ηπατικών κυττάρων με γλυκοκορτικοειδή (επαγωγείς του CYP3A4) μπορεί να προσδιοριστεί η δραστηριότητα του CYP3A4. Υπάρχει η υπόθεση ότι η παραβίαση της έκφρασης των μεταγραφικών παραγόντων του γονιδίου που κωδικοποιεί το CYP3A4 είναι η αιτία της μεταβλητότητας στο μεταβολισμό αυτού του κυτοχρώματος.

Το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 3A5 (CYP3A5), σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα, μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό ορισμένων φαρμάκων. Πρέπει να σημειωθεί ότι το CYP3A5 εκφράζεται στο ήπαρ του 10-30% των ενηλίκων. Σε αυτά τα άτομα, η συμβολή του CYP3A5 στη δραστηριότητα όλων των ισοενζύμων της υποοικογένειας IIIA κυμαίνεται από 33 (στους Ευρωπαίους) έως 60% (στους Αφροαμερικανούς). Μελέτες έχουν δείξει ότι υπό την επίδραση του CYP3A5, συμβαίνουν οι διαδικασίες βιομετατροπής εκείνων των φαρμάκων που θεωρούνται παραδοσιακά ως υποστρώματα του CYP3A4. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι επαγωγείς και οι αναστολείς του CYP3A4 έχουν παρόμοια επίδραση στο CYP3A5. Η δραστηριότητα του CYP3A5 σε διαφορετικά άτομα ποικίλλει περισσότερο από 30 φορές. Οι διαφορές στη δραστηριότητα του CYP3A5 περιγράφηκαν για πρώτη φορά από τους Paulussen et al. (2000): παρακολουθούσαν in vitroσημαντικές διαφορές στον ρυθμό μεταβολισμού της μιδαζολάμης υπό την επίδραση του CYP3A5.

Αφυδρογονάση διυδροπυριμιδίνης

Η φυσιολογική λειτουργία της διυδροπυριμιδίνης αφυδρογονάσης (DPDH) - η αναγωγή της ουρακίλης και της θυμιδίνης - είναι η πρώτη αντίδραση του μεταβολισμού τριών σταδίων αυτών των ενώσεων στη β-αλανίνη. Επιπλέον, η DPDH είναι το κύριο ένζυμο που μεταβολίζει την 5-φθοροουρακίλη. Αυτό το φάρμακο χρησιμοποιείται ως μέρος της συνδυασμένης χημειοθεραπείας για τον καρκίνο του μαστού, των ωοθηκών, του οισοφάγου, του στομάχου, του παχέος εντέρου και του ορθού, του ήπατος, του τραχήλου της μήτρας, του αιδοίου. Επίσης

Η 5-φθοροουρακίλη χρησιμοποιείται στη θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, του προστάτη, των όγκων της κεφαλής, του λαιμού, των σιελογόνων αδένων, των επινεφριδίων, του παγκρέατος. Προς το παρόν, η αλληλουχία αμινοξέων και ο αριθμός των υπολειμμάτων αμινοξέων (1025 συνολικά) που συνθέτουν την DPDH είναι γνωστά. το μοριακό βάρος του ενζύμου είναι 111 kD. Το γονίδιο DPDH που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1 (τόπος 1p22) ταυτοποιήθηκε. Το κυτταρόπλασμα των κυττάρων διαφόρων ιστών και οργάνων περιέχει DPDH, ειδικά μια μεγάλη ποσότητα του ενζύμου βρίσκεται σε ηπατικά κύτταρα, μονοκύτταρα, λεμφοκύτταρα, κοκκιοκύτταρα και αιμοπετάλια. Ωστόσο, η δραστηριότητα της DPDH δεν παρατηρήθηκε στα ερυθροκύτταρα (Van Kuilenburg et al., 1999). Από τα μέσα της δεκαετίας του 1980, υπήρξαν αναφορές για σοβαρές επιπλοκές που προέκυψαν από τη χρήση της 5-φθοροουρακίλης (η αιτία των επιπλοκών είναι η κληρονομική χαμηλή δραστηριότητα της DPDH). Όπως φαίνεται από τους Diasio et al. (1988), η χαμηλή δραστικότητα DPDH κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο. Έτσι, το DPDH είναι ένα ένζυμο με γενετικό πολυμορφισμό. Στο μέλλον, προφανώς, οι μέθοδοι φαινοτύπου και γονότυπου της DPDH θα εισαχθούν στην ογκολογική πρακτική για να διασφαλιστεί η ασφάλεια της χημειοθεραπείας με 5-φθοροουρακίλη.

5.4. ΕΝΖΥΜΑ ΤΗΣ II ΦΑΣΗΣ ΒΙΟΜΕΤΑΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Γλυκουρονυλοτρανσφεράση

Η γλυκουρονίωση είναι η πιο σημαντική αντίδραση φάσης ΙΙ του μεταβολισμού του φαρμάκου. Η γλυκουρονίωση είναι η προσθήκη (σύζευξη) διφωσφορικής ουριδίνης-γλυκουρονικού οξέος (UDP-γλυκουρονικό οξύ) σε ένα υπόστρωμα. Αυτή η αντίδραση καταλύεται από μια υπεροικογένεια ενζύμων που ονομάζονται «UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσες» και αναφέρονται ως UGT. Η υπεροικογένεια των UDP-γλυκουρονυλοτρανσφερασών περιλαμβάνει δύο οικογένειες και περισσότερα από είκοσι ισοένζυμα που εντοπίζονται στο ενδοπλασματικό σύστημα των κυττάρων. Καταλύουν τη γλυκουρονιδίωση ενός μεγάλου αριθμού ξενοβιοτικών, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων και των μεταβολιτών τους, των φυτοφαρμάκων και των καρκινογόνων ουσιών. Οι ενώσεις που υφίστανται γλυκουρονίωση περιλαμβάνουν αιθέρες και εστέρες. ενώσεις που περιέχουν ομάδες καρβοξυλίου, καρβομοϋλίου, θειόλης και καρβονυλίου, καθώς και νιτροομάδες. Γλυκουρονίωση

οδηγεί σε αύξηση της πολικότητας των χημικών ενώσεων, γεγονός που διευκολύνει τη διαλυτότητά τους στο νερό και την αποβολή τους. Οι UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσες βρίσκονται σε όλα τα σπονδυλωτά, από τα ψάρια μέχρι τους ανθρώπους. Στο σώμα των νεογνών, καταγράφεται χαμηλή δραστηριότητα UDP-γλυκουρονυλοτρανσφερασών, ωστόσο, μετά από 1-3 μήνες ζωής, η δραστηριότητα αυτών των ενζύμων μπορεί να συγκριθεί με αυτή των ενηλίκων. Οι UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσες βρίσκονται στο ήπαρ, τα έντερα, τους πνεύμονες, τον εγκέφαλο, το οσφρητικό επιθήλιο, τους νεφρούς, αλλά το ήπαρ είναι το κύριο όργανο στο οποίο εμφανίζεται η γλυκουρονιδίωση. Ο βαθμός έκφρασης διαφόρων ισοενζύμων της UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης στα όργανα δεν είναι ο ίδιος. Έτσι, το ισοένζυμο της UDP-γλυκουρονυλ τρανσφεράσης UGT1A1, που καταλύει την αντίδραση της γλυκουρονίωσης της χολερυθρίνης, εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ, αλλά όχι στους νεφρούς. Τα ισοένζυμα UDP-γλυκουρονυλτρανσφεράσης UGT1A6 και UGT1A9 που είναι υπεύθυνα για τη γλυκουρονίωση της φαινόλης εκφράζονται με τον ίδιο τρόπο στο ήπαρ και τους νεφρούς. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, σύμφωνα με την ταυτότητα της σύνθεσης αμινοξέων, η υπεροικογένεια των UDP-γλυκουρονυλοτρανσφερασών χωρίζεται σε δύο οικογένειες: UGT1 και UGT2. Τα ισοένζυμα της οικογένειας UGT1 είναι παρόμοια σε σύνθεση αμινοξέων κατά 62-80%, και τα ισοένζυμα της οικογένειας UGT2 - κατά 57-93%. Τα ισοένζυμα που αποτελούν μέρος των οικογενειών ανθρώπινης UDP-γλυκουρονυλτρανσφεράσης, καθώς και ο εντοπισμός γονιδίων και τα υποστρώματα δεικτών ισοενζύμων για φαινοτυποποίηση, παρουσιάζονται στον πίνακα (Πίνακες 5-7).

Η φυσιολογική λειτουργία των UDP-γλυκουρονυλοτρανσφερασών είναι η γλυκουρονιδίωση ενδογενών ενώσεων. Το προϊόν του καταβολισμού της αίμης, η χολερυθρίνη, είναι το καλύτερα μελετημένο ενδογενές υπόστρωμα για την UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράση. Η γλυκουρονίωση της χολερυθρίνης αποτρέπει τη συσσώρευση τοξικής ελεύθερης χολερυθρίνης. Σε αυτή την περίπτωση, η χολερυθρίνη απεκκρίνεται στη χολή με τη μορφή μονογλυκουρονιδίων και διγλυκουρονιδίων. Μια άλλη φυσιολογική λειτουργία της UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης είναι η συμμετοχή στο μεταβολισμό των ορμονών. Έτσι, η θυροξίνη και η τριιωδοθυρονίνη υφίστανται γλυκουρονιδίωση στο ήπαρ και απεκκρίνονται με τη μορφή γλυκουρονιδίων με τη χολή. Οι UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσες εμπλέκονται επίσης στο μεταβολισμό των στεροειδών ορμονών, των χολικών οξέων και των ρετινοειδών, αλλά αυτές οι αντιδράσεις δεν είναι επί του παρόντος καλά κατανοητές.

Φάρμακα διαφορετικών κατηγοριών υφίστανται γλυκουρονιδίωση, πολλά από αυτά έχουν στενό θεραπευτικό εύρος, για παράδειγμα, μορφίνη και χλωραμφενικόλη (Πίνακες 5-8).

Πίνακας 5-7.Σύνθεση οικογενειών ανθρώπινης UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης, εντοπισμός γονιδίων και υποστρώματα δεικτών ισοενζύμων

Πίνακας 5-8.Φάρμακα, μεταβολίτες και ξενοβιοτικά που υφίστανται γλυκουρονιδίωση από διάφορα ισοένζυμα της UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης

Τέλος πίνακα 5-8

Φάρμακα (εκπρόσωποι διαφορετικών χημικών ομάδων) που υφίστανται γλυκουρονίωση

Φαινόλες: προποφόλη, ακεταμινοφαίνη, ναλοξόνη.

Αλκοόλ: χλωραμφενικόλη, κωδεΐνη, οξαζεπάμη.

Αλειφατικές αμίνες: κυκλοπιροξολαμίνη ρ, λαμοτριγίνη, αμιτριπτυλίνη.

Καρβοξυλικά οξέα: φερπαζόνη ρ, φαινυλβουταζόνη, σουλφινπυραζόνη.

Καρβοξυλικά οξέα: ναπροξένη, Somepiral p, κετοπροφαίνη. Έτσι, οι ενώσεις υφίστανται γλυκουρονίωση

που περιέχει διαφορετικές λειτουργικές ομάδες που δρουν ως αποδέκτες για το UDP-γλυκουρονικό οξύ. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ως αποτέλεσμα της γλυκουρονιδίωσης, σχηματίζονται πολικοί ανενεργοί μεταβολίτες, οι οποίοι αποβάλλονται εύκολα από τον οργανισμό. Ωστόσο, υπάρχει ένα παράδειγμα όταν ένας ενεργός μεταβολίτης σχηματίζεται ως αποτέλεσμα γλυκουρονιδίωσης. Η γλυκουρονίωση της μορφίνης οδηγεί στο σχηματισμό της μορφίνης-6-γλυκουρονίδης, η οποία έχει σημαντική αναλγητική δράση και είναι λιγότερο πιθανό από τη μορφίνη να προκαλέσει ναυτία και έμετο. Επίσης, η γλυκουρονίωση μπορεί να συμβάλει στη βιολογική ενεργοποίηση καρκινογόνων ουσιών. Τα καρκινογόνα γλυκουρονίδια περιλαμβάνουν 4-αμινοδιφαινυλ Ν-γλυκουρονίδιο, Ν-ακετυλβενζιδίνη Ν-γλυκουρονίδιο, 4-((υδροξυμεθυλ)-νιτροσοαμινο)-1-(3-πυριδυλ)-1-βουτανόνη Ο-γλυκουρονίδιο.

Η ύπαρξη κληρονομικών διαταραχών της γλυκουρονίωσης της χολερυθρίνης είναι γνωστή εδώ και πολύ καιρό. Αυτά περιλαμβάνουν το σύνδρομο Gilbert και το σύνδρομο Crigler-Najjar. Το σύνδρομο Gilbert είναι μια κληρονομική νόσος που κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο. Ο επιπολασμός του συνδρόμου Gilbert στον πληθυσμό είναι 1-5%. Ο λόγος για την ανάπτυξη αυτής της ασθένειας είναι σημειακές μεταλλάξεις (συνήθως υποκαταστάσεις στην αλληλουχία νουκλεοτιδίων) στο γονίδιο UGT1. Σε αυτή την περίπτωση, σχηματίζεται UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράση, η οποία χαρακτηρίζεται από χαμηλή δραστηριότητα (25-30% του φυσιολογικού επιπέδου). Οι αλλαγές στη γλυκουρονιδίωση των φαρμάκων σε ασθενείς με σύνδρομο Gilbert έχουν μελετηθεί ελάχιστα. Υπάρχουν ενδείξεις μείωσης της κάθαρσης της τολβουταμίδης, της παρακεταμόλης (ακεταμινοφένη ♠) και της ριφαμπίνης p σε ασθενείς με σύνδρομο Gilbert. Μελετήσαμε τη συχνότητα εμφάνισης παρενεργειών του νέου κυτταροτοξικού φαρμάκου irinotecan σε ασθενείς που πάσχουν τόσο από καρκίνο του παχέος εντέρου όσο και από σύνδρομο Gilbert και σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Το Irinotecan (STR-11) είναι ένα νέο εξαιρετικά αποτελεσματικό φάρμακο με κυτταροστατική δράση, αναστέλλοντας την τοποϊσομεράση Ι και χρησιμοποιείται στον καρκίνο του παχέος εντέρου παρουσία αντοχής στη φθοριοουρακίλη. Η ιρινοτεκάνη στο ήπαρ, υπό τη δράση των καρβοξυεστερασών, μετατρέπεται

Xia στον ενεργό μεταβολίτη 7-αιθυλ-10-υδροξυκαμπτοθεκίνη (SN-38). Η κύρια οδός του μεταβολισμού του SN-38 είναι η γλυκουρονιδίωση από το UGT1A1. Κατά τη διάρκεια των μελετών, οι παρενέργειες της ιρινοτεκάνης (ιδιαίτερα, η διάρροια) καταγράφηκαν σημαντικά πιο συχνά σε ασθενείς με σύνδρομο Gilbert. Οι επιστήμονες έχουν αποδείξει ότι η μεταφορά των αλληλικών παραλλαγών UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 σχετίζεται με συχνότερη ανάπτυξη υπερχολερυθριναιμίας με τη χρήση ιρινοτεκάνης, ενώ καταγράφονται χαμηλές τιμές της περιοχής κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη του SN-38 glucuroni. Επί του παρόντος, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΤΡΟΦΙΜΩΝ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΩΝ- FDA) ενέκρινε τον προσδιορισμό αλληλικών παραλλαγών του γονιδίου UGT1A1 για την επιλογή του δοσολογικού σχήματος ιρινοτεκάνης. Υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της μεταφοράς αλληλικών παραλλαγών γονιδίων που κωδικοποιούν άλλες ισομορφές UGT στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική διαφόρων φαρμάκων.

Ακετυλοτρανσφεράσες

Η ακετυλίωση αντιπροσωπεύει εξελικτικά έναν από τους πρώτους μηχανισμούς προσαρμογής. Η αντίδραση ακετυλίωσης είναι απαραίτητη για τη σύνθεση λιπαρών οξέων, στεροειδών και τη λειτουργία του κύκλου του Krebs. Μια σημαντική λειτουργία της ακετυλίωσης είναι ο μεταβολισμός (βιομετασχηματισμός) των ξενοβιοτικών: φάρμακα, οικιακά και βιομηχανικά δηλητήρια. Οι διεργασίες ακετυλίωσης επηρεάζονται από τη Ν-ακετυλτρανσφεράση, καθώς και από το συνένζυμο Α. Ο έλεγχος της έντασης της ακετυλίωσης στο ανθρώπινο σώμα γίνεται με τη συμμετοχή β2-αδρενεργικών υποδοχέων και εξαρτάται από τα μεταβολικά αποθέματα (παντοθενικό οξύ, πυριδοξίνη, θειαμίνη, λιποϊκό οξύ *) και γονότυπο. Επιπλέον, η ένταση της ακετυλίωσης εξαρτάται από τη λειτουργική κατάσταση του ήπατος και άλλων οργάνων που περιέχουν Ν-ακετυλτρανσφεράση (αν και η ακετυλίωση, όπως και άλλες αντιδράσεις φάσης ΙΙ, αλλάζει ελάχιστα στις ηπατικές παθήσεις). Εν τω μεταξύ, η ακετυλίωση των φαρμάκων και άλλων ξενοβιοτικών εμφανίζεται κυρίως στο ήπαρ. Έχουν απομονωθεί δύο ισοένζυμα Ν-ακετυλοτρανσφεράσης: Ν-ακετυλοτρανσφεράση 1 (ΝΑΤ1) και Ν-ακετυλοτρανσφεράση 2 (ΝΑΤ2). Το NAT1 ακετυλιώνει μικρό αριθμό αρυλαμινών και δεν έχει γενετικό πολυμορφισμό. Έτσι, το κύριο ένζυμο ακετυλίωσης είναι το NAT2. Το γονίδιο ΝΑΤ2 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 8 (θέσεις 8p23.1, 8p23.2 και 8p23.3). Το ΝΑΤ2 ακετυλιώνει διάφορα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων της ισονιαζίδης και των σουλφοναμιδίων (Πίνακες 5-9).

Πίνακας 5-9.Ακετυλιωμένα φάρμακα

Η πιο σημαντική ιδιότητα του NAT2 είναι ο γενετικός πολυμορφισμός. Ο πολυμορφισμός της ακετυλίωσης περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Evans τη δεκαετία του 1960. απομόνωσε τους αργούς και γρήγορους ακετυλωτές της ισονιαζίδης. Σημειώθηκε επίσης ότι σε «αργούς» ακετυλωτές, λόγω της συσσώρευσης (συσσώρευσης) της ισονιαζίδης, εμφανίζεται συχνότερα πολυνευρίτιδα. Έτσι, στους «αργούς» ακετυλοποιητές ο χρόνος ημιζωής της ισονιαζίδης είναι 3 ώρες, ενώ στους «γρήγορους» ακετυλοποιητές είναι 1,5 ώρα για τη σύνθεση μυελίνης. Θεωρήθηκε ότι στους «γρήγορους» ακετυλοποιητές, η χρήση ισονιαζίδης είναι πιο πιθανό να οδηγήσει στην ανάπτυξη ηπατοτοξικής επίδρασης λόγω του εντονότερου σχηματισμού ακετυλυδραζίνης, αλλά αυτή η υπόθεση δεν έχει λάβει πρακτική επιβεβαίωση. Ο ατομικός ρυθμός ακετυλίωσης δεν επηρεάζει σημαντικά το ημερήσιο δοσολογικό σχήμα, αλλά μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με διαλείπουσα χρήση ισονιαζίδης. Μετά την ανάλυση των αποτελεσμάτων της θεραπείας με ισονιαζίδη σε 744 ασθενείς με φυματίωση, διαπιστώθηκε ότι οι «αργοί» ακετυλωτές κλείνουν πιο γρήγορα τις κοιλότητες στους πνεύμονες. Όπως φαίνεται από μια μελέτη που διεξήχθη από τη Sunahara το 1963, οι «αργοί» ακετυλωτές είναι ομοζυγώτες για το «αργό» αλληλόμορφο ΝΑΤ2 και οι «ταχείς» μεταβολιστές είναι ομοζυγώτες ή ετεροζυγώτες για το «γρήγορο» αλληλόμορφο ΝΑΤ2. Το 1964, ο Evans δημοσίευσε στοιχεία ότι ο πολυμορφισμός της ακετυλίωσης είναι χαρακτηριστικός όχι μόνο για την ισονιαζίδη, αλλά και για την υδραλαζίνη και τις σουλφοναμίδες. Τότε η παρουσία ακετυλ-

μελέτες έχουν επίσης αποδειχθεί για άλλα φάρμακα. Η χρήση προκαϊναμίδης και υδραλαζίνης σε «αργούς» ακετυλωτές προκαλεί ηπατική βλάβη (ηπατοτοξικότητα) πολύ πιο συχνά, επομένως, αυτά τα φάρμακα χαρακτηρίζονται επίσης από πολυμορφισμό ακετυλίωσης. Ωστόσο, στην περίπτωση της δαψόνης (η οποία επίσης υφίσταται ακετυλίωση), δεν βρέθηκαν διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου που μοιάζει με λύκο κατά τη χρήση αυτού του φαρμάκου με «αργούς» και «γρήγορους» ακετυλοποιητές. Ο επιπολασμός των «αργών» ακετυλωτών κυμαίνεται από 10-15% στους Ιάπωνες και τους Κινέζους έως 50% στους Καυκάσιους. Μόλις στα τέλη της δεκαετίας του 1980 άρχισαν να αναγνωρίζουν αλληλικές παραλλαγές του γονιδίου NAT2, η μεταφορά του οποίου προκαλεί αργή ακετυλίωση. Επί του παρόντος, είναι γνωστά περίπου 20 μεταλλαγμένα αλληλόμορφα του γονιδίου NAT2. Όλες αυτές οι αλληλόμορφες παραλλαγές κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο.

Ο τύπος της ακετυλίωσης προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας μεθόδους φαινοτύπου ΝΑΤ2 και γονότυπου. Η δαψόνη, η ισονιαζίδη και η σουλφαδιμίνη (σουλφαδιμεζίνη *) χρησιμοποιούνται ως υποστρώματα-δείκτες για την ακετυλίωση. Η αναλογία της συγκέντρωσης της μονοακετυλδαψόνης προς τη συγκέντρωση της δαψόνης μικρότερη από 0,35 στο πλάσμα του αίματος 6 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου είναι τυπική για "αργούς" ακετυλωτές και περισσότερο από 0,35 - για "ταχείς" ακετυλωτές. Εάν η σουλφαδιμίνη χρησιμοποιείται ως υπόστρωμα δείκτη, τότε η παρουσία λιγότερο από 25% σουλφαδιμίνης στο πλάσμα του αίματος (η ανάλυση πραγματοποιείται μετά από 6 ώρες) και λιγότερο από 70% στα ούρα (που συλλέγονται 5-6 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου) υποδηλώνει «αργή " φαινότυπος ακετυλίωσης.

S-μεθυλοτρανσφεράση θειοπουρίνης

Η θειοπουρινική S-μεθυλτρανσφεράση (TPMT) είναι ένα ένζυμο που καταλύει την αντίδραση της S-μεθυλίωσης των παραγώγων θειοπουρίνης - η κύρια οδός για το μεταβολισμό των κυτταροστατικών ουσιών από την ομάδα των ανταγωνιστών πουρίνης: 6-μερκαπτοπουρίνη, 6-θειογουανίνη, αζαθειοπρίνη. Η 6-μερκαπτοπουρίνη χρησιμοποιείται ως μέρος της συνδυασμένης χημειοθεραπείας για τη μυελογενή και λεμφοβλαστική λευχαιμία, τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, το λεμφοσάρκωμα και το σάρκωμα μαλακών μορίων. Στην οξεία λευχαιμία, συνήθως χρησιμοποιείται 6-θειογουανίνη. Προς το παρόν, η αλληλουχία αμινοξέων και ο αριθμός των υπολειμμάτων αμινοξέων που αποτελούν το TPMT είναι γνωστά - 245. Το μοριακό βάρος του TPMT είναι 28 kDa. Ταυτοποιήθηκε επίσης το γονίδιο TPMT που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6 (τόπος 6q22.3). Το TPMT βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα των αιμοποιητικών κυττάρων.

Το 1980, ο Weinshiboum μελέτησε τη δραστηριότητα TPMT σε 298 υγιείς εθελοντές και βρήκε σημαντικές διαφορές στη δραστηριότητα TPMT στους ανθρώπους: 88,6% από αυτούς που εξετάστηκαν είχαν υψηλή δραστηριότητα TPMT, 11,1% ενδιάμεση. Χαμηλή δραστηριότητα TPMT (ή πλήρης απουσία ενζυμικής δραστηριότητας) καταγράφηκε στο 0,3% των εθελοντών που εξετάστηκαν. Έτσι, ο γενετικός πολυμορφισμός του TPMT περιγράφηκε για πρώτη φορά. Όπως φαίνεται από μεταγενέστερες μελέτες, τα άτομα με χαμηλή δραστηριότητα TPMT χαρακτηρίζονται από αυξημένη ευαισθησία στην 6-μερκαπτοπουρίνη, 6-θειογουανίνη και αζαθειοπρίνη. Ταυτόχρονα, αναπτύσσονται απειλητικές για τη ζωή αιματοτοξικές (λευκοπενία, θρομβοπενία, αναιμία) και ηπατοτοξικές επιπλοκές. Υπό συνθήκες χαμηλής δραστικότητας TPMT, ο μεταβολισμός της 6-μερκαπτοπουρίνης ακολουθεί μια εναλλακτική διαδρομή - προς την εξαιρετικά τοξική ένωση νουκλεοτίδιο 6-θειογουανίνης. Οι Lennard et al. (1990) μελέτησαν τη συγκέντρωση πλάσματος του νουκλεοτιδίου 6-θειογουανίνης και τη δραστηριότητα TPMT σε ερυθροκύτταρα 95 παιδιών που έλαβαν θεραπεία με 6-μερκαπτοπουρίνη για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι όσο χαμηλότερη ήταν η δραστηριότητα του TPMT, τόσο υψηλότερη ήταν η συγκέντρωση του 6-TGN στο πλάσμα του αίματος και τόσο πιο έντονες οι παρενέργειες της 6-μερκαπτοπουρίνης. Έχει πλέον αποδειχθεί ότι η χαμηλή δραστηριότητα TPMT κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, με χαμηλή δραστηριότητα TPMT να καταγράφεται στους ομοζυγώτες και ενδιάμεση στους ετεροζυγώτες. Γενετικές μελέτες τα τελευταία χρόνια, που πραγματοποιήθηκαν με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης, κατέστησαν δυνατή την ανίχνευση μεταλλάξεων στο γονίδιο TPMT, που καθορίζουν τη χαμηλή δραστηριότητα αυτού του ενζύμου. Ασφαλείς δόσεις 6-μερκαπτοπουρίνης: με υψηλή δραστηριότητα TPMT (κανονικός γονότυπος), συνταγογραφούνται 500 mg/(m 2 × ημέρα), με ενδιάμεση δραστηριότητα TPMT (ετεροζυγώτες) - 400 mg/(m 2 × ημέρα), με αργή δραστηριότητα TRMT (ομοζυγώτες) - 50 mg / (m 2 × ημέρα).

Σουλφοτρανσφεράσες

Θείωση είναι η αντίδραση προσθήκης (σύζευξης) στο υπόστρωμα του υπολείμματος θειικού οξέος, με το σχηματισμό εστέρων ή σουλφωμικών εστέρων θειικού οξέος. Οι εξωγενείς ενώσεις (κυρίως φαινόλες) και οι ενδογενείς ενώσεις (θυρεοειδικές ορμόνες, κατεχολαμίνες, ορισμένες στεροειδείς ορμόνες) υφίστανται θείωση στο ανθρώπινο σώμα. Ο θειικός 3"-φωσφοαδενυλεστέρας δρα ως συνένζυμο για την αντίδραση θείωσης. Στη συνέχεια ο θειικός 3"-φωσφοαδενυλεστέρας μετατρέπεται σε-3",5"-διφωσφονική αδενοσίνη. Η αντίδραση θείωσης καταλύεται από υπερ-

μια οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται «σουλφοτρανσφεράσες» (SULT). Οι σουλφοτρανσφεράσες βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα. Τρεις οικογένειες βρέθηκαν στο ανθρώπινο σώμα. Επί του παρόντος, έχουν ταυτοποιηθεί περίπου 40 ισοένζυμα σουλφοτρανσφεράσης. Τα ισοένζυμα σουλφοτρανσφεράσης στο ανθρώπινο σώμα κωδικοποιούνται από τουλάχιστον 10 γονίδια. Ο μεγαλύτερος ρόλος στη θείωση των φαρμάκων και των μεταβολιτών τους ανήκει στα ισοένζυμα της οικογένειας 1 της σουλφοτρανσφεράσης (SULT1). Τα SULT1A1 και SULT1A3 είναι τα πιο σημαντικά ισοένζυμα αυτής της οικογένειας. Τα ισοένζυμα SULT1 εντοπίζονται κυρίως στο ήπαρ, καθώς και στο παχύ και λεπτό έντερο, στους πνεύμονες, στον εγκέφαλο, στον σπλήνα, στον πλακούντα και στα λευκοκύτταρα. Τα ισοένζυμα SULT1 έχουν μοριακό βάρος περίπου 34 kDa και αποτελούνται από 295 υπολείμματα αμινοξέων· το γονίδιο του ισοενζύμου SULT1 εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 16 (θέση 16p11.2). Η SULT1A1 (θερμοσταθερή σουλφοτρανσφεράση) καταλύει τη θείωση των «απλών φαινολών», συμπεριλαμβανομένων των φαινολικών φαρμάκων (μινοξιδίλη r, ακεταμινοφαίνη, μορφίνη, σαλικυλαμίδιο, ισοπρεναλίνη και μερικά άλλα). Πρέπει να σημειωθεί ότι η θείωση της μινοξιδίλης p οδηγεί στον σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη της, της θειικής μινοξιδίλης. Το SULT1A1 θειώνει τους μεταβολίτες της λιδοκαΐνης: 4-υδροξυ-2,6-ξυλιδίνη(4-υδροξυλ) και ροπιβακαΐνη: 3-υδροξυροπιβακαΐνη, 4-υδροξυροπιβακαΐνη, 2-υδροξυμεθυλροπιβακαΐνη. Επιπλέον, το SULT1A1 θειώνει την 17β-οιστραδιόλη. Το υπόστρωμα δείκτη του SULT1A1 είναι η 4-νιτροφαινόλη. Η SULT1A3 (θερμοευκίνητη σουλφοτρανσφεράση) καταλύει τις αντιδράσεις θείωσης των φαινολικών μονοαμινών: ντοπαμίνη, νορεπινεφρίνη, σεροτονίνη. Το υπόστρωμα δείκτη για το SULT1A3 είναι η ντοπαμίνη. Τα ισοένζυμα της οικογένειας 2 σουλφοτρανσφεράσης (SULT2) παρέχουν θείωση της διυδροεπιανδροστερόνης, της επιανδροστερόνης και της ανδροστερόνης. Τα ισοένζυμα SULT2 εμπλέκονται στη βιολογική ενεργοποίηση καρκινογόνων ουσιών, για παράδειγμα, PAH (5-υδροξυμεθυλχρυσένιο, 7,12-διυδροξυμεθυλβενζ[α]ανθρακένιο), Ν-υδροξυ-2-ακετυλαμινοφθορένιο. Τα ισοένζυμα της οικογένειας σουλφοτρανσφεράσης 3 (SULT3) καταλύουν τη Ν-θείωση των ακυκλικών αρυλαμινών.

Εποξειδική υδρολάση

Η σύζευξη του νερού παίζει σημαντικό ρόλο στην αποτοξίνωση και τη βιολογική ενεργοποίηση μεγάλου αριθμού ξενοβιοτικών, όπως οι αρένες, τα αλειφατικά εποξείδια, οι PAH, η αφλοτοξίνη Β1. Οι αντιδράσεις σύζευξης νερού καταλύονται από ένα ειδικό ένζυμο - εποξειδική υδρολάση

(ERNH). Η μεγαλύτερη ποσότητα αυτού του ενζύμου βρίσκεται στο ήπαρ. Οι επιστήμονες έχουν απομονώσει δύο ισομορφές εποξειδικής υδρολάσης: EPHX1 και EPHX2. Το EPNH2 αποτελείται από 534 υπολείμματα αμινοξέων, έχει μοριακό βάρος 62 kDa. το γονίδιο EPNH2 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 8 (τόπος 8p21-p12). Το EPNH2 εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα και στα υπεροξισώματα. αυτή η ισομορφή εποξειδικής υδρολάσης παίζει δευτερεύοντα ρόλο στον ξενοβιοτικό μεταβολισμό. Οι περισσότερες από τις αντιδράσεις σύζευξης νερού καταλύονται από την EPPH1. Το EPNH1 αποτελείται από 455 υπολείμματα αμινοξέων και έχει μοριακό βάρος 52 kDa. Το γονίδιο EPRNX1 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1 (θέση 1q42.1). Η σημασία της EPNH1 στην υδατική σύζευξη τοξικών μεταβολιτών φαρμακευτικών ουσιών είναι μεγάλη. Η αντισπασμωδική φαινυτοΐνη οξειδώνεται από το κυτόχρωμα P-450 σε δύο μεταβολίτες: παραϋδροξυλιωμένη και διυδροδιόλη. Αυτοί οι μεταβολίτες είναι ενεργές ηλεκτρόφιλες ενώσεις ικανές να δεσμεύονται ομοιοπολικά με κυτταρικά μακρομόρια. Αυτό οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο, σχηματισμό μεταλλάξεων, κακοήθεια και μιτωτικά ελαττώματα. Επιπλέον, η παραϋδροξυλιωμένη και η διυδροδιόλη, που δρουν ως απτένια, μπορούν επίσης να προκαλέσουν ανοσολογικές αντιδράσεις. Υπερπλασία των ούλων, καθώς και τερατογόνες επιδράσεις - τοξικές αντιδράσεις της φαινυτοΐνης έχουν αναφερθεί σε ζώα. Έχει αποδειχθεί ότι αυτές οι επιδράσεις οφείλονται στη δράση των μεταβολιτών της φαινυτοΐνης: παραϋδροξυλιωμένης και διυδροδιόλης. Όπως φαίνεται από τους Buecher et al. (1990), η χαμηλή δραστηριότητα EPNH1 (λιγότερο από το 30% της φυσιολογικής) στα αμνιοκύτταρα είναι ένας σοβαρός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη συγγενών εμβρυϊκών ανωμαλιών σε γυναίκες που λαμβάνουν φαινυτοΐνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι ο κύριος λόγος για τη μείωση της δραστηριότητας του EPNH1 είναι μια σημειακή μετάλλαξη στο εξόνιο 3 του γονιδίου EPNH1. ως αποτέλεσμα, συντίθεται ένα ελαττωματικό ένζυμο (η τυροσίνη στη θέση 113 αντικαθίσταται από ιστιδίνη). Η μετάλλαξη κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Μια μείωση στη δραστηριότητα EPNH1 παρατηρείται μόνο σε ομοζυγώτες για αυτό το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τον επιπολασμό ομοζυγωτών και ετεροζυγώτων για αυτή τη μετάλλαξη.

τρανσφεράση γλουταθειόνης

Ξενοβιοτικά με διαφορετικές χημικές δομές υφίστανται σύζευξη με γλουταθειόνη: εποξείδια, οξείδια αρενίου, υδροξυλαμίνες (μερικά από αυτά έχουν καρκινογόνο δράση). Μεταξύ των φαρμακευτικών ουσιών, το αιθακρυνικό οξύ (uregit ♠) και ο ηπατοτοξικός μεταβολίτης της παρακεταμόλης (ακεταμινοφαίνη ♠) - Ν-ακετυλοβενζοκινόνη ιμίνη, είναι συζευγμένοι με γλουταθειόνη, μετατρέποντας

με αποτέλεσμα μια μη τοξική ένωση. Ως αποτέλεσμα της αντίδρασης σύζευξης με γλουταθειόνη, σχηματίζονται συζυγή κυστεΐνης, που ονομάζονται «θειοεστέρες». Η σύζευξη γλουταθειόνης καταλύεται από τα ένζυμα SH-S-τρανσφεράση της γλουταθειόνης (GST). Αυτή η ομάδα ενζύμων εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα, αν και η μικροσωμική GST έχει επίσης περιγραφεί (ωστόσο, ο ρόλος της στο μεταβολισμό των ξενοβιοτικών έχει μελετηθεί ελάχιστα). Η δραστηριότητα της GST στα ανθρώπινα ερυθροκύτταρα σε διαφορετικά άτομα διαφέρει κατά 6 φορές, ωστόσο, δεν υπάρχει εξάρτηση της δραστηριότητας του ενζύμου από το φύλο). Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ της δραστηριότητας GST στα παιδιά και στους γονείς τους. Σύμφωνα με την ταυτότητα της σύνθεσης αμινοξέων στα θηλαστικά, διακρίνονται 6 κατηγορίες GST: α- (άλφα-), μ- (mu-), κ- (κάπα-), θ- (θήτα-), π- (pi -) και σ- (σίγμα -) GST. Στο ανθρώπινο σώμα εκφράζονται κυρίως οι GSTs των κατηγοριών μ (GSTM), θ (GSTT και π (GSTP), Μεταξύ αυτών, οι GST της κατηγορίας μ, που χαρακτηρίζονται ως GSTM, έχουν τη μεγαλύτερη σημασία στο μεταβολισμό των ξενοβιοτικών. Επί του παρόντος, έχουν απομονωθεί 5 ισοένζυμα GSTM: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 και GSTM5 Το γονίδιο GSTM εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 1 (τόπος 1p13.3). το ισοένζυμο βρίσκεται στους σκελετικούς μύες, το μυοκάρδιο GSTM1 δεν εκφράζεται στο εμβρυϊκό ήπαρ, στους ινοβλάστες, στα ερυθροκύτταρα, στα λεμφοκύτταρα και στα αιμοπετάλια. , λεμφοκύτταρα, αιμοπετάλια και εμβρυϊκό ήπαρ. Η έκφραση του GSTM3 («εγκέφαλος» GSTM) πραγματοποιείται σε όλους τους ιστούς του σώματος, ιδιαίτερα στο ΚΝΣ. Σημαντικός ρόλος στην αδρανοποίηση των καρκινογόνων ουσιών ανήκει στο GSTM1. Θεωρείται έμμεση επιβεβαίωση σημαντική αύξηση της συχνότητας κακοήθων νοσημάτων μεταξύ των φορέων μηδενικά αλληλόμορφα του γονιδίου GSTM1 που στερούνται έκφρασης GSTM1. Οι Harada et al. (1987), έχοντας μελετήσει δείγματα ήπατος που ελήφθησαν από 168 πτώματα, διαπίστωσε ότι το μηδενικό αλληλόμορφο του γονιδίου GSTM1 είναι σημαντικά πιο κοινό σε ασθενείς με ηπατοκαρκίνωμα. Οι Board et al. (1987) για πρώτη φορά διατύπωσε μια υπόθεση: στο σώμα των φορέων μηδενικών αλληλόμορφων του GSTM1, δεν συμβαίνει αδρανοποίηση ορισμένων ηλεκτροφιλικών καρκινογόνων ουσιών. Σύμφωνα με τους Board et al. (1990), ο επιπολασμός του μηδενικού αλληλόμορφου GSTM1 μεταξύ του ευρωπαϊκού πληθυσμού είναι 40-45%, ενώ μεταξύ των εκπροσώπων της φυλής των Negroid είναι 60%. Υπάρχουν ενδείξεις για υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα σε φορείς του μηδενικού αλληλόμορφου GSTM1. Όπως φαίνεται από τους Zhong et al. (1993)

Το 70% των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου είναι φορείς του μηδενικού αλληλόμορφου GSTM1. Ένα άλλο ισοένζυμο GST που ανήκει στην κατηγορία π, το GSTP1 (εντοπίζεται κυρίως στις δομές του ήπατος και του αιματοεγκεφαλικού φραγμού), εμπλέκεται στην αδρανοποίηση φυτοφαρμάκων και ζιζανιοκτόνων που χρησιμοποιούνται ευρέως στη γεωργία.

5.5. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟΝ ΒΙΟΜΕΤΑΣΧΗΜΑ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Γενετικοί Παράγοντες που Επηρεάζουν το Σύστημα Βιομετασχηματισμού και Μεταφορείς Φαρμάκων

Οι γενετικοί παράγοντες που αντιπροσωπεύουν μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς γονιδίων που κωδικοποιούν ένζυμα βιομετασχηματισμού και μεταφορείς φαρμάκων μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων. Οι διαφορές μεταξύ των ατόμων στον ρυθμό μεταβολισμού του φαρμάκου, οι οποίες μπορούν να εκτιμηθούν από την αναλογία της συγκέντρωσης του υποστρώματος του φαρμάκου προς τη συγκέντρωση του μεταβολίτη του στο πλάσμα ή στα ούρα (μεταβολική αναλογία), καθιστούν δυνατή τη διάκριση ομάδων ατόμων που διαφέρουν δραστηριότητα ενός ή άλλου μεταβολικού ισοενζύμου.

«Εκτενείς» μεταβολιστές (εκτεταμένος μεταβολισμός,ΕΜ) - άτομα με «φυσιολογικό» μεταβολικό ρυθμό ορισμένων φαρμάκων, κατά κανόνα, ομοζυγώτες για το «άγριο» αλληλόμορφο του γονιδίου του αντίστοιχου ενζύμου. Η πλειοψηφία του πληθυσμού ανήκει στην ομάδα των «εκτεταμένων» μεταβολιστών.

«Αργοί» μεταβολιστές (κακός μεταβολισμός, RM) - άτομα με μειωμένο μεταβολικό ρυθμό ορισμένων φαρμάκων, κατά κανόνα, ομοζυγώτες (με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας) ή ετεροζυγώτες (με αυτοσωματικό κυρίαρχο τύπο κληρονομικότητας) για το "αργό" αλληλόμορφο του γονιδίου του αντίστοιχου ένζυμο. Σε αυτά τα άτομα, συμβαίνει η σύνθεση ενός «ελαττωματικού» ενζύμου ή δεν υπάρχει καθόλου σύνθεση ενός μεταβολικού ενζύμου. Το αποτέλεσμα είναι μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας. Πολύ συχνά διαπιστώνεται πλήρης απουσία ενζυματικής δραστηριότητας. Σε αυτή την κατηγορία ατόμων καταγράφονται υψηλά ποσοστά της αναλογίας της συγκέντρωσης του φαρμάκου προς τη συγκέντρωση του μεταβολίτη του. Κατά συνέπεια, σε «αργούς» μεταβολιστές, τα φάρμακα συσσωρεύονται στον οργανισμό σε υψηλές συγκεντρώσεις. αυτό οδηγεί στην ανάπτυξη

Ο Tyu εξέφρασε ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων, μέχρι μέθης. Γι' αυτό τέτοιοι ασθενείς (αργοί μεταβολιστές) πρέπει να επιλέγουν προσεκτικά τη δόση των φαρμάκων. Οι «αργοί» μεταβολιστές συνταγογραφούνται χαμηλότερες δόσεις φαρμάκων από τους «ενεργούς». «Υπερδραστήριοι» ή «γρήγοροι» μεταβολιστές (υπερεκτατικός μεταβολισμός, UM) - άτομα με αυξημένο μεταβολικό ρυθμό ορισμένων φαρμάκων, κατά κανόνα, ομοζυγώτες (με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας) ή ετεροζυγώτες (με αυτοσωμικό κυρίαρχο τύπο κληρονομικότητας) για το "γρήγορο" αλληλόμορφο γονίδιο του αντίστοιχου ένζυμο ή, που παρατηρείται συχνότερα, που φέρει αντίγραφα λειτουργικών αλληλόμορφων. Σε αυτή την κατηγορία ατόμων καταγράφονται χαμηλές τιμές της αναλογίας της συγκέντρωσης του φαρμάκου προς τη συγκέντρωση του μεταβολίτη του. Ως αποτέλεσμα, η συγκέντρωση των φαρμάκων στο πλάσμα του αίματος είναι ανεπαρκής για την επίτευξη θεραπευτικού αποτελέσματος. Σε τέτοιους ασθενείς («υπερδραστήριους» μεταβολιστές) συνταγογραφούνται υψηλότερες δόσεις φαρμάκων από τους «ενεργούς» μεταβολιστές. Εάν υπάρχει γενετικός πολυμορφισμός ενός ή του άλλου ενζύμου βιομετατροπής, τότε η κατανομή των ατόμων σύμφωνα με τον ρυθμό μεταβολισμού των υποστρωμάτων φαρμάκων αυτού του ενζύμου αποκτά διτροπικό (αν υπάρχουν 2 τύποι μεταβολιστών) ή τριτροπικό (αν υπάρχουν 3 τύποι των μεταβολιστών) χαρακτήρα.

Ο πολυμορφισμός είναι επίσης χαρακτηριστικός των γονιδίων που κωδικοποιούν μεταφορείς φαρμάκων, ενώ η φαρμακοκινητική των φαρμάκων μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τη λειτουργία αυτού του μεταφορέα. Η κλινική σημασία των πιο σημαντικών ενζύμων και μεταφορέων βιομετασχηματισμού συζητείται παρακάτω.

Επαγωγή και αναστολή του συστήματος βιομετασχηματισμού και των μεταφορέων

Η επαγωγή ενός ενζύμου ή μεταφορέα βιομετασχηματισμού νοείται ως απόλυτη αύξηση της ποσότητας και (ή) της δραστηριότητάς του λόγω της δράσης ενός συγκεκριμένου χημικού παράγοντα, ειδικότερα ενός φαρμάκου. Στην περίπτωση των ενζύμων βιομετατροπής, αυτό συνοδεύεται από υπερτροφία ER. Τόσο τα ένζυμα της φάσης Ι (ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450) και η φάση II του βιομετασχηματισμού (UDP-γλυκουρονυλ τρανσφεράση, κ.λπ.), όσο και οι μεταφορείς φαρμάκων (γλυκοπρωτεΐνη-Ρ, μεταφορείς οργανικών ανιόντων και κατιόντων) μπορούν να υποστούν επαγωγή. Τα φάρμακα που επάγουν ένζυμα και μεταφορείς βιομετασχηματισμού δεν έχουν εμφανή δομική ομοιότητα, αλλά χαρακτηρίζονται από

Τα αγκάθια είναι μερικά κοινά χαρακτηριστικά. Τέτοιες ουσίες είναι διαλυτές σε λίπη (λιπόφιλες). χρησιμεύουν ως υποστρώματα για τα ένζυμα (τα οποία επάγουν) και έχουν, τις περισσότερες φορές, μεγάλο χρόνο ημιζωής. Η επαγωγή ενζύμων βιομετασχηματισμού οδηγεί σε επιτάχυνση του βιομετασχηματισμού και, κατά κανόνα, σε μείωση της φαρμακολογικής δραστηριότητας και, κατά συνέπεια, στην αποτελεσματικότητα των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται μαζί με τον επαγωγέα. Η επαγωγή μεταφορέων φαρμάκων μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες αλλαγές στη συγκέντρωση των φαρμάκων στο πλάσμα του αίματος, ανάλογα με τις λειτουργίες αυτού του μεταφορέα. Διαφορετικά υποστρώματα είναι ικανά να επάγουν ένζυμα βιομετατροπής φαρμάκων και μεταφορείς φαρμάκων με διαφορετικό μοριακό βάρος, ειδικότητα υποστρώματος, ανοσοχημικά και φασματικά χαρακτηριστικά. Επιπλέον, υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ατόμων στην ένταση της επαγωγής των ενζύμων βιομετασχηματισμού και των μεταφορέων φαρμάκων. Ο ίδιος επαγωγέας μπορεί να αυξήσει τη δραστηριότητα ενός ενζύμου ή μεταφορέα σε διαφορετικά άτομα κατά 15-100 φορές.

Κύριοι τύποι επαγωγής

Τύπος επαγωγής "φαινοβαρβιτάλης" - η άμεση επίδραση του μορίου επαγωγέα στη ρυθμιστική περιοχή του γονιδίου. Αυτό οδηγεί στην επαγωγή του ενζύμου βιομετατροπής ή του μεταφορέα φαρμάκου. Αυτός ο μηχανισμός είναι πιο χαρακτηριστικός της αυτοεπαγωγής. Η αυτοεπαγωγή νοείται ως αύξηση της δραστηριότητας ενός ενζύμου που μεταβολίζει ένα ξενοβιοτικό υπό την επίδραση του ίδιου του ξενοβιοτικού. Η αυτοεπαγωγή θεωρείται ως ένας προσαρμοστικός μηχανισμός που αναπτύχθηκε στην πορεία της εξέλιξης για την αδρανοποίηση των ξενοβιοτικών, συμπεριλαμβανομένων αυτών φυτικής προέλευσης. Άρα, η αυτοεπαγωγή σε σχέση με τα κυτοχρώματα της υποοικογένειας ΙΙΒ έχει φυτοκτόνο σκόρδου - διαλυλοσουλφίδιο. Τα βαρβιτουρικά (επαγωγείς των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 3A4, 2C9, υποοικογένεια IIB) είναι τυπικοί αυτοεπαγωγείς (μεταξύ των φαρμακευτικών ουσιών). Γι' αυτό αυτό το είδος επαγωγής ονομάζεται «φαινοβαρβιτάλη».

Τύπος "ριφαμπικίνη-δεξαμεθαζόνη" - η επαγωγή των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 1A1, 3A4, 2B6 και της γλυκοπρωτεΐνης-P προκαλείται από την αλληλεπίδραση του μορίου επαγωγέα με συγκεκριμένους υποδοχείς, υποδοχέα, υποδοχέα CAR. Συνδέοντας με αυτούς τους υποδοχείς, οι επαγωγείς LS σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα, το οποίο, διεισδύοντας στον κυτταρικό πυρήνα, επηρεάζει

Ρυθμιστική περιοχή ενός γονιδίου. Ως αποτέλεσμα, λαμβάνει χώρα η επαγωγή του ενζύμου βιομετατροπής του φαρμάκου, ή του μεταφορέα. Σύμφωνα με αυτόν τον μηχανισμό, οι ριφαμπίνες, τα γλυκοκορτικοειδή, το υπερικό και ορισμένες άλλες ουσίες επάγουν τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 και τη γλυκοπρωτεΐνη-Ρ. Τύπος "αιθανόλης" - σταθεροποίηση του μορίου του ενζύμου βιομετατροπής του φαρμάκου λόγω του σχηματισμού συμπλόκου με ορισμένα ξενοβιοτικά (αιθανόλη, ακετόνη). Για παράδειγμα, η αιθανόλη επάγει το ισοένζυμο 2E1 του κυτοχρώματος P-450 σε όλα τα στάδια του σχηματισμού του: από τη μεταγραφή έως τη μετάφραση. Πιστεύεται ότι η σταθεροποιητική επίδραση της αιθανόλης σχετίζεται με την ικανότητά της να ενεργοποιεί το σύστημα φωσφορυλίωσης στα ηπατοκύτταρα μέσω κυκλικής AMP. Σύμφωνα με αυτόν τον μηχανισμό, η ισονιαζίδη επάγει το ισοένζυμο 2E1 του κυτοχρώματος P-450. Η διαδικασία επαγωγής του ισοενζύμου 2E1 του κυτοχρώματος P-450 κατά τη διάρκεια της πείνας και του σακχαρώδους διαβήτη σχετίζεται με τον μηχανισμό της «αιθανόλης»· στην περίπτωση αυτή, τα κετονοσώματα ενεργούν ως επαγωγείς του ισοενζύμου 2E1 του κυτοχρώματος P-450. Η επαγωγή οδηγεί σε επιτάχυνση του βιομετασχηματισμού των φαρμακευτικών υποστρωμάτων των αντίστοιχων ενζύμων και, κατά κανόνα, σε μείωση της φαρμακολογικής τους δράσης. Μεταξύ των επαγωγέων, η ριφαμπικίνη (επαγωγέας των ισοενζύμων 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 του κυτοχρώματος P-450, γλυκοπρωτεΐνη-Ρ) και τα βαρβιτουρικά (επαγωγείς των ισοενζύμων 2,29,29,3,2,2,2,2,2,2,3,4,C, 2,2,2,2,2,2,3,C, 2,2,2,2,2,2,1,C. χρησιμοποιούνται συχνότερα στην κλινική πράξη. , 3A5, 3A6, 3A7 κυτόχρωμα P-450). Χρειάζονται αρκετές εβδομάδες για να αναπτυχθεί η επαγωγική δράση των βαρβιτουρικών. Σε αντίθεση με τα βαρβιτουρικά, η ριφαμπικίνη, ως επαγωγέας, δρα γρήγορα. Η επίδραση της ριφαμπικίνης μπορεί να ανιχνευθεί μετά από 2-4 ημέρες. Η μέγιστη επίδραση του φαρμάκου καταγράφεται μετά από 6-10 ημέρες. Η επαγωγή ενζύμων ή μεταφορέων φαρμάκων που προκαλούνται από ριφαμπικίνη και βαρβιτουρικά οδηγεί μερικές φορές σε μείωση της φαρμακολογικής αποτελεσματικότητας των έμμεσων αντιπηκτικών (βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη), κυκλοσπορίνη, γλυκοκορτικοειδή, κετοκοναζόλη, θεοφυλλίνη, κινιδίνη, διγοξίνη δοσολογικό σχήμα αυτών των φαρμάκων t .e. αύξηση της δόσης). Θα πρέπει να τονιστεί ότι όταν ακυρωθεί ο επαγωγέας των ενζύμων βιομετατροπής του φαρμάκου, η δόση του συνδυασμένου φαρμάκου θα πρέπει να μειωθεί, καθώς η συγκέντρωσή του στο πλάσμα του αίματος αυξάνεται. Ένα παράδειγμα τέτοιας αλληλεπίδρασης μπορεί να θεωρηθεί ένας συνδυασμός έμμεσων αντιπηκτικών και φαινοβαρβιτάλης. Μελέτες έχουν δείξει ότι στο 14% των περιπτώσεων αιμορραγία κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Τα έμμεσα αντιπηκτικά αναπτύσσονται ως αποτέλεσμα της κατάργησης φαρμάκων που επάγουν ένζυμα βιομετατροπής.

Ορισμένες ενώσεις μπορούν να αναστείλουν τη δραστηριότητα των ενζύμων βιομετασχηματισμού και των μεταφορέων φαρμάκων. Επιπλέον, με μείωση της δραστηριότητας των ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα, είναι δυνατή η ανάπτυξη παρενεργειών που σχετίζονται με τη μακροχρόνια κυκλοφορία αυτών των ενώσεων στο σώμα. Η αναστολή των μεταφορέων φαρμάκων μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες αλλαγές στη συγκέντρωση των φαρμάκων στο πλάσμα του αίματος, ανάλογα με τις λειτουργίες αυτού του μεταφορέα. Ορισμένες φαρμακευτικές ουσίες είναι σε θέση να αναστέλλουν τόσο τα ένζυμα της πρώτης φάσης του βιομετασχηματισμού (ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450) όσο και τη δεύτερη φάση του βιομετασχηματισμού (Ν-ακετυλοτρανσφεράση, κ.λπ.), καθώς και τους μεταφορείς φαρμάκων.

Κύριοι μηχανισμοί αναστολής

Σύνδεση στη ρυθμιστική περιοχή του ενζύμου βιομετασχηματισμού ή του γονιδίου μεταφορέα φαρμάκου. Σύμφωνα με αυτόν τον μηχανισμό, τα ένζυμα βιομετατροπής του φαρμάκου αναστέλλονται υπό τη δράση μεγάλης ποσότητας του φαρμάκου (σιμετιδίνη, φλουοξετίνη, ομεπραζόλη, φθοροκινολόνες, μακρολίδες, σουλφοναμίδες κ.λπ.).

Ορισμένα φάρμακα με υψηλή συγγένεια (συγγένεια) για ορισμένα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 (βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, ισραδιπίνη, κινιδίνη) αναστέλλουν τον βιομετασχηματισμό φαρμάκων με χαμηλότερη συγγένεια για αυτά τα ισοένζυμα. Αυτός ο μηχανισμός ονομάζεται ανταγωνιστική μεταβολική αλληλεπίδραση.

Άμεση αδρανοποίηση των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 (gastoden r). Αναστολή της αλληλεπίδρασης του κυτοχρώματος P-450 με την αναγωγάση NADP-N-κυτοχρώματος P-450 (φουμαροκουμαρίνες γκρέιπφρουτ και χυμού λάιμ).

Η μείωση της δραστηριότητας των ενζύμων βιομετατροπής του φαρμάκου υπό τη δράση κατάλληλων αναστολέων οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης αυτών των φαρμάκων στο πλάσμα (υποστρώματα για ένζυμα). Σε αυτή την περίπτωση, ο χρόνος ημιζωής των φαρμάκων παρατείνεται. Όλα αυτά προκαλούν την ανάπτυξη παρενεργειών. Μερικοί αναστολείς επηρεάζουν πολλά ισοένζυμα βιομετατροπής ταυτόχρονα. Μπορεί να απαιτούνται μεγάλες συγκεντρώσεις αναστολέα για την αναστολή πολλαπλών ισομορφών ενζύμων. Έτσι, η φλουκοναζόλη (ένα αντιμυκητιασικό φάρμακο) σε δόση 100 mg την ημέρα αναστέλλει τη δραστηριότητα του ισοενζύμου 2C9 του κυτοχρώματος P-450. Με αύξηση της δόσης αυτού του φαρμάκου στα 400 mg, σημειώνεται επίσης αναστολή.

δραστηριότητα του ισοενζύμου 3Α4. Επιπλέον, όσο μεγαλύτερη είναι η δόση του αναστολέα, τόσο πιο γρήγορα (και όσο υψηλότερη) αναπτύσσεται η επίδρασή του. Η αναστολή γενικά αναπτύσσεται ταχύτερα από την επαγωγή, συνήθως μπορεί να καταγραφεί ήδη από 24 ώρες μετά τη χορήγηση των αναστολέων. Ο ρυθμός αναστολής της ενζυμικής δραστηριότητας επηρεάζεται επίσης από την οδό χορήγησης του αναστολέα φαρμάκου: εάν ο αναστολέας χορηγηθεί ενδοφλεβίως, τότε η διαδικασία αλληλεπίδρασης θα συμβεί ταχύτερα.

Οι αναστολείς και οι επαγωγείς των ενζύμων βιομετασχηματισμού και οι μεταφορείς φαρμάκων μπορούν να χρησιμεύσουν όχι μόνο για φάρμακα, αλλά και χυμούς φρούτων (Πίνακες 5-10) και φυτικές θεραπείες (παράρτημα 2)- όλα αυτά είναι κλινικής σημασίας όταν χρησιμοποιούνται φάρμακα που δρουν ως υποστρώματα για αυτά τα ένζυμα και μεταφορείς.

Πίνακας 5-10.Επίδραση των χυμών φρούτων στη δραστηριότητα του συστήματος βιομετατροπής και των μεταφορέων φαρμάκων

5.6. ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΟΣ ΒΙΟΜΕΤΑΣΤΑΤΙΣΜΟΣ

Ο ρόλος του εντέρου στη βιομετατροπή του φαρμάκου

Το έντερο θεωρείται το δεύτερο σημαντικότερο όργανο (μετά το ήπαρ) που εκτελεί τη βιομετατροπή των φαρμάκων. Στο εντερικό τοίχωμα πραγματοποιούνται τόσο οι αντιδράσεις φάσης Ι όσο και οι αντιδράσεις βιομετατροπής φάσης II. Ο βιομετασχηματισμός των φαρμάκων στο εντερικό τοίχωμα έχει μεγάλη σημασία στην επίδραση της πρώτης διέλευσης (προσυστημικός βιομετασχηματισμός). Ο ουσιαστικός ρόλος του βιομετασχηματισμού στο εντερικό τοίχωμα στην επίδραση της πρώτης διέλευσης φαρμάκων όπως η κυκλοσπορίνη Α, η νιφεδιπίνη, η μιδαζολάμη, η βεραπαμίλη έχει ήδη αποδειχθεί.

Ένζυμα φάσης Ι του βιομετασχηματισμού φαρμάκου στο εντερικό τοίχωμα

Μεταξύ των ενζύμων της φάσης Ι του βιομετασχηματισμού του φαρμάκου, τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 εντοπίζονται κυρίως στο εντερικό τοίχωμα. Η μέση περιεκτικότητα σε ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 στο ανθρώπινο εντερικό τοίχωμα είναι 20 pmol/mg μικροσωμικής πρωτεΐνης (στο ήπαρ - 300 pmol/mg μικροσωμικής πρωτεΐνης). Έχει καθιερωθεί ένα σαφές πρότυπο: η περιεκτικότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 μειώνεται από το εγγύς στο άπω έντερο (Πίνακες 5-11). Επιπλέον, η περιεκτικότητα σε ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 είναι μέγιστη στην κορυφή των εντερικών λαχνών και ελάχιστη στις κρύπτες. Το κυρίαρχο εντερικό ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450, το CYP3A4, αποτελεί το 70% όλων των ισοενζύμων του εντερικού κυτοχρώματος P-450. Σύμφωνα με διαφορετικούς συγγραφείς, η περιεκτικότητα του CYP3A4 στο εντερικό τοίχωμα ποικίλλει, γεγονός που εξηγείται από τις διαφορές μεταξύ των ατόμων στο κυτόχρωμα P-450. Σημαντικές είναι επίσης οι μέθοδοι καθαρισμού των εντεροκυττάρων.

Πίνακας 5-11.Η περιεκτικότητα του ισοενζύμου 3A4 του κυτοχρώματος P-450 στο εντερικό τοίχωμα και στο ανθρώπινο ήπαρ

Άλλα ισοένζυμα έχουν επίσης εντοπιστεί στο εντερικό τοίχωμα: CYP2C9 και CYP2D6. Ωστόσο, σε σύγκριση με το ήπαρ, η περιεκτικότητα αυτών των ενζύμων στο εντερικό τοίχωμα είναι ασήμαντη (100-200 φορές λιγότερο). Οι μελέτες που διεξήχθησαν κατέδειξαν ασήμαντη, σε σύγκριση με το ήπαρ, μεταβολική δραστηριότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 του εντερικού τοιχώματος (Πίνακες 5-12). Όπως φαίνεται από μελέτες αφιερωμένες στη μελέτη της επαγωγής των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 του εντερικού τοιχώματος, η επαγωγιμότητα των ισοενζύμων του εντερικού τοιχώματος είναι χαμηλότερη από εκείνη των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 του ήπατος.

Πίνακας 5-12.Μεταβολική δραστηριότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 στο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ

Ένζυμα φάσης ΙΙ βιομετατροπής φαρμάκου στο εντερικό τοίχωμα

Η UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράση και η σουλφοτρανσφεράση είναι τα πιο καλά μελετημένα ένζυμα φάσης ΙΙ του βιομετασχηματισμού του φαρμάκου που βρίσκονται στο εντερικό τοίχωμα. Η κατανομή αυτών των ενζύμων στο έντερο είναι παρόμοια με τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450. Cappiello et al. (1991) μελέτησαν τη δράση της UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης στο ανθρώπινο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ από τη μεταβολική κάθαρση της 1-ναφθόλης, της μορφίνης και της αιθινυλοιστραδιόλης (Πίνακες 5-13). Μελέτες έχουν δείξει ότι η μεταβολική δραστηριότητα της UDP-γλυκουρονυλτρανσφεράσης στο εντερικό τοίχωμα είναι χαμηλότερη από εκείνη της ηπατικής UDP-γλυκουρονυλτρανσφεράσης. Ένα παρόμοιο πρότυπο είναι επίσης χαρακτηριστικό της γλυκουρονιδίωσης της χολερυθρίνης.

Πίνακας 5-13.Μεταβολική δραστηριότητα της UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης στο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ

Cappiello et al. (1987) μελέτησαν επίσης τη δραστηριότητα της σουλφοτρανσφεράσης στο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ από τη μεταβολική κάθαρση της 2-ναφθόλης. Τα δεδομένα που ελήφθησαν υποδεικνύουν την παρουσία διαφορών στους δείκτες μεταβολικής κάθαρσης (επιπλέον, η κάθαρση της 2-ναφθόλης στο εντερικό τοίχωμα είναι χαμηλότερη από ό,τι στο ήπαρ). Στον ειλεό, η τιμή αυτού του δείκτη είναι 0,64 nmol/(minhmg), στο σιγμοειδές κόλον - 0,4 nmol/(minhmg), στο ήπαρ - 1,82 nmol/(minhmg). Ωστόσο, υπάρχουν φάρμακα των οποίων η θείωση εμφανίζεται κυρίως στο εντερικό τοίχωμα. Αυτά περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, β2-αγωνιστές: τερβουταλίνη και ισοπρεναλίνη (Πίνακας 5-14).

Έτσι, παρά τη συγκεκριμένη συμβολή στον βιομετασχηματισμό των φαρμακευτικών ουσιών, το εντερικό τοίχωμα είναι σημαντικά κατώτερο από το ήπαρ ως προς τη μεταβολική του ικανότητα.

Πίνακας 5-14.Μεταβολική κάθαρση τερβουταλίνης και ισοπρεναλίνης στο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ

Ο ρόλος των πνευμόνων στη βιομετατροπή του φαρμάκου

Οι ανθρώπινοι πνεύμονες περιέχουν τόσο ένζυμα βιομετατροπής φάσης Ι (ισοένζυμα κυτοχρώματος P-450) όσο και ένζυμα φάσης II.

(υδρολάση εποξειδίου, UDP-γλυκουρονυλ τρανσφεράση, κ.λπ.). Στον ανθρώπινο πνευμονικό ιστό, ήταν δυνατό να εντοπιστούν διάφορα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Η συνολική περιεκτικότητα του κυτοχρώματος P-450 στους ανθρώπινους πνεύμονες είναι 0,01 nmol/mg μικροσωμικής πρωτεΐνης (αυτό είναι 10 φορές μικρότερο από ό,τι στο ήπαρ). Υπάρχουν ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 που εκφράζονται κυρίως στους πνεύμονες. Αυτά περιλαμβάνουν το CYP1A1 (που βρίσκεται στους ανθρώπους), το CYP2B (σε ποντίκια), το CYP4B1 (σε αρουραίους) και το CYP4B2 (σε βοοειδή). Αυτά τα ισοένζυμα έχουν μεγάλη σημασία στη βιολογική ενεργοποίηση ενός αριθμού καρκινογόνων και πνευμονοτοξικών ενώσεων. Πληροφορίες σχετικά με τη συμμετοχή του CYP1A1 στη βιολογική ενεργοποίηση των PAH παρουσιάζονται παραπάνω. Στα ποντίκια, η οξείδωση του βουτυλιωμένου υδροξυτολουολίου από το ισοένζυμο CYP2B οδηγεί στο σχηματισμό ενός πνευμονοτοξικού ηλεκτροφιλικού μεταβολίτη. Τα ισοένζυμα CYP4B1 των αρουραίων και το CYP4B2 των βοοειδών προάγουν τη βιολογική ενεργοποίηση της 4-ιπομενόλης (η 4-ιπομενόλη είναι ένα ισχυρό πνευμονοτοξικό φουρανοτερπενοειδές του μύκητα της ωμής πατάτας). Ήταν η 4-ιμπομενόλη που προκάλεσε τη μαζική θνησιμότητα των βοοειδών τη δεκαετία του '70 στις ΗΠΑ και την Αγγλία. Ταυτόχρονα, η 4-ιπομενόλη, οξειδωμένη από το ισοένζυμο CYP4B2, προκάλεσε διάμεση πνευμονία, η οποία οδήγησε σε θάνατο.

Έτσι, η έκφραση συγκεκριμένων ισοενζύμων στους πνεύμονες εξηγεί την εκλεκτική πνευμονοτοξικότητα ορισμένων ξενοβιοτικών. Παρά την παρουσία ενζύμων στους πνεύμονες και σε άλλα μέρη της αναπνευστικής οδού, ο ρόλος τους στη βιομετατροπή των φαρμακευτικών ουσιών είναι αμελητέος. Ο πίνακας δείχνει τα ένζυμα βιομετατροπής του φαρμάκου που βρίσκονται στην ανθρώπινη αναπνευστική οδό (Πίνακες 5-15). Ο προσδιορισμός του εντοπισμού των ενζύμων βιομετασχηματισμού στην αναπνευστική οδό είναι δύσκολος λόγω της χρήσης ομογενοποιημένου πνεύμονα σε μελέτες.

Πίνακας 5-15.Ένζυμα βιομετασχηματισμού που βρίσκονται στην ανθρώπινη αναπνευστική οδό

Ο ρόλος των νεφρών στη βιομετατροπή του φαρμάκου

Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν τα τελευταία 20 χρόνια έχουν δείξει ότι τα νεφρά εμπλέκονται στο μεταβολισμό των ξενοβιοτικών και των φαρμάκων. Σε αυτή την περίπτωση, κατά κανόνα, υπάρχει μείωση της βιολογικής και φαρμακολογικής δραστηριότητας, ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι επίσης δυνατή η διαδικασία βιολογικής ενεργοποίησης (ιδίως η βιοενεργοποίηση καρκινογόνων).

Στους νεφρούς βρέθηκαν τόσο ένζυμα της πρώτης φάσης βιομετατροπής όσο και ένζυμα της δεύτερης φάσης. Επιπλέον, τα ένζυμα βιομετατροπής εντοπίζονται τόσο στον φλοιό όσο και στο μυελό των νεφρών (Πίνακες 5-16). Ωστόσο, όπως έχουν δείξει μελέτες, ένας μεγαλύτερος αριθμός ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 περιέχει ακριβώς το φλοιώδες στρώμα των νεφρών και όχι τον μυελό. Η μέγιστη περιεκτικότητα σε ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 βρέθηκε στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια. Έτσι, οι νεφροί περιέχουν το ισοένζυμο CYP1A1, που προηγουμένως θεωρούνταν ειδικό για τους πνεύμονες, και το CYP1A2. Επιπλέον, αυτά τα ισοένζυμα στους νεφρούς υπόκεινται σε επαγωγή PAH (για παράδειγμα, από β-ναφθοβλαβόνη, 2-ακετυλαμινοφλουρίνη) με τον ίδιο τρόπο όπως στο ήπαρ. Η δραστηριότητα του CYP2B1 βρέθηκε στους νεφρούς, συγκεκριμένα, περιγράφηκε η οξείδωση της παρακεταμόλης (ακεταμινοφένη ♠) στους νεφρούς υπό τη δράση αυτού του ισοενζύμου. Αργότερα, αποδείχθηκε ότι ο σχηματισμός του τοξικού μεταβολίτη N-acetibenzaquinoneimine στους νεφρούς υπό την επίδραση του CYP2E1 (παρόμοιο με το ήπαρ) είναι ο κύριος λόγος για τη νεφροτοξική δράση αυτού του φαρμάκου. Με τη συνδυασμένη χρήση παρακεταμόλης με επαγωγείς του CYP2E1 (αιθανόλη, τεστοστερόνη κ.λπ.), ο κίνδυνος νεφρικής βλάβης αυξάνεται αρκετές φορές. Η δραστηριότητα του CYP3A4 στους νεφρούς δεν καταγράφεται πάντα (μόνο στο 80% των περιπτώσεων). Πρέπει να σημειωθεί ότι η συμβολή των ισοενζύμων του νεφρικού κυτοχρώματος P-450 στον βιομετασχηματισμό των φαρμακευτικών ουσιών είναι μέτρια και, προφανώς, στις περισσότερες περιπτώσεις δεν έχει κλινική σημασία. Ωστόσο, για ορισμένα φάρμακα, ο βιοχημικός μετασχηματισμός στα νεφρά είναι η κύρια οδός βιομετατροπής. Μελέτες έχουν δείξει ότι η τροπισετρόνη p (ένα αντιεμετικό φάρμακο) οξειδώνεται κυρίως στους νεφρούς υπό τη δράση των ισοενζύμων CYP1A2 και CYP2E1.

Μεταξύ των ενζύμων της φάσης II του βιομετασχηματισμού στους νεφρούς, η UDP-γλυκουρονυλ τρανσφεράση και η β-λυάση προσδιορίζονται συχνότερα. Πρέπει να σημειωθεί ότι η δραστηριότητα της β-λυάσης στους νεφρούς είναι υψηλότερη από ότι στο ήπαρ. Η ανακάλυψη αυτού του χαρακτηριστικού κατέστησε δυνατή την ανάπτυξη ορισμένων «προφαρμάκων», η ενεργοποίηση των οποίων παράγει ενεργό μετα-

πόνος, που δρα επιλεκτικά στα νεφρά. Έτσι, δημιούργησαν ένα κυτταροστατικό φάρμακο για τη θεραπεία της χρόνιας σπειραματονεφρίτιδας - S-(6-πουρινυλ)-L-κυστεΐνη. Αυτή η ένωση, αρχικά ανενεργή, μετατρέπεται στους νεφρούς με τη δράση της β-λυάσης σε ενεργή 6-μερκαπτοπουρίνη. Έτσι, η 6-μερκουπτοπουρίνη έχει επίδραση αποκλειστικά στα νεφρά. Αυτό μειώνει σημαντικά τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Φάρμακα όπως η παρακεταμόλη (ακεταμινοφαίνη ♠), η ζιδοβουδίνη (αζιδοθυμιδίνη ♠), η μορφίνη, η σουλφαμεθαζόνη p, η φουροσεμίδη (lasix ♠) και η χλωραμφενικόλη (λεβομυκετίνη ♠) υφίστανται γλυκουρονιδίωση στους νεφρούς.

Πίνακας 5-16.Κατανομή των ενζύμων βιομετατροπής του φαρμάκου στους νεφρούς (Lohr et al., 1998)

* - η περιεκτικότητα του ενζύμου είναι σημαντικά υψηλότερη.

Βιβλιογραφία

Kukes V.G.Μεταβολισμός φαρμάκων: κλινικές και φαρμακολογικές πτυχές. - Μ.: Reafarm, 2004. - S. 113-120.

Seredenin S.B.Διαλέξεις για τη φαρμακογενετική. - M.: MIA, 2004. -

Diasio R.B., Beavers T.L., Carpenter J.T.Οικογενής ανεπάρκεια αφυδρογονάσης διυδροπυριμιδίνης: βιοχημική βάση για οικογενή πυριμιδιναιμία και σοβαρή τοξικότητα που προκαλείται από 5-φθοροουρακίλη // J. Clin. Επενδύω. - 1988. - Τόμ. 81.-

Lemoine Α., Daniel Α., Dennison Α., Kiffel L. et al.Νεφρική τοξικότητα FK 506 και έλλειψη ανιχνεύσιμου κυτοχρώματος P-450 3A στο ηπατικό μόσχευμα ασθενούς που υποβάλλεται σε μεταμόσχευση ήπατος // Ηπατολογία. - 1994. - Τόμ. 20. - Π. 1472-1477.

Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. et al.Ιδιαιτερότητες υποστρώματος Cytochrome-P450, δομικά πρότυπα υποστρώματος και γεωμετρίες ενεργών θέσεων ενζύμων // Drug Metabol. αλληλεπίδραση φαρμάκων. - 1999. - Τόμ. 15. - Σελ. 1-51.

Οι περισσότερες φαρμακευτικές ουσίες στο σώμα υφίστανται βιομετατροπή - μεταβολίζονται. Από την ίδια ουσία, μπορούν να σχηματιστούν όχι ένας, αλλά πολλοί μεταβολίτες, μερικές φορές δεκάδες, όπως φαίνεται, για παράδειγμα, για τη χλωροπρομαζίνη. Ο βιομετασχηματισμός των φαρμακευτικών ουσιών πραγματοποιείται, κατά κανόνα, υπό τον έλεγχο των ενζύμων (αν και ο μη ενζυματικός μετασχηματισμός τους είναι επίσης δυνατός, για παράδειγμα, ο χημικός μετασχηματισμός με υδρόλυση). Βασικά, τα ένζυμα μεταβολισμού εντοπίζονται στο ήπαρ, αν και τα ένζυμα των πνευμόνων, των εντέρων, των νεφρών, του πλακούντα και άλλων ιστών μπορούν επίσης να παίξουν σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Ρυθμίζοντας φαρμακευτικούς παράγοντες όπως ο τύπος δοσολογικής μορφής (υπόθετα αντί για δισκία, ενδοφλέβια ένεση αντί για από του στόματος μορφές δοσολογίας), είναι δυνατό να αποφευχθεί σε μεγάλο βαθμό η αρχική διέλευση της ουσίας μέσω του ήπατος και, επομένως, να ρυθμιστεί ο βιομετασχηματισμός.

Ο σχηματισμός τοξικών μεταβολιτών μπορεί επίσης να μειωθεί σημαντικά με τη ρύθμιση των φαρμακευτικών παραγόντων. Για παράδειγμα, κατά τον μεταβολισμό της αμιδοπυρίνης στο ήπαρ, σχηματίζεται μια καρκινογόνος ουσία, η διμεθυλνιτροζαμίνη. Μετά την ορθική χορήγηση των κατάλληλων μορφών δοσολογίας αυτής της ουσίας, σημειώνεται εντατική απορρόφηση, η οποία υπερβαίνει κατά 1,5 - 2,5 σε ένταση αυτή της από του στόματος χορήγησης, γεγονός που καθιστά δυνατή τη μείωση της δόσης της ουσίας διατηρώντας το θεραπευτικό αποτέλεσμα και μειώνοντας το επίπεδο ο τοξικός μεταβολίτης.

Ο βιομετασχηματισμός συνήθως οδηγεί σε μείωση ή εξαφάνιση της βιολογικής δραστηριότητας, σε αδρανοποίηση του φαρμάκου. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη τον φαρμακευτικό παράγοντα - μια απλή χημική τροποποίηση, σε ορισμένες περιπτώσεις είναι δυνατό να επιτευχθεί ο σχηματισμός πιο ενεργών ή λιγότερο τοξικών μεταβολιτών. Έτσι, το αντικαρκινικό φάρμακο ftorafur αποκόπτει το γλυκοσιδικό υπόλειμμα στον οργανισμό, απελευθερώνοντας τον ενεργό αντινεοπλασματικό αντιμεταβολίτη - fluorouracil. Ο εστέρας της λεβομυκετίνης και του στεατικού οξέος είναι άγευστος, σε αντίθεση με την πικρή χλωραμφενικόλη. Στη γαστρεντερική οδό, λαμβάνει χώρα ενζυματική υδρόλυση του ανενεργού εστέρα και η απελευθερωμένη χλωραμφενικόλη απορροφάται στο αίμα. Ελάχιστα διαλυτή στο νερό, η λεβομυκετίνη μετατρέπεται σε εστέρα με ηλεκτρικό οξύ (ηλεκτρικό) σε εξαιρετικά διαλυτό άλας - μια νέα χημική τροποποίηση που χρησιμοποιείται ήδη τόσο για ενδομυϊκή όσο και για ενδοφλέβια χορήγηση. Στο σώμα, ως αποτέλεσμα της υδρόλυσης αυτού του εστέρα, η ίδια η λεβομυκετίνη διαχωρίζεται γρήγορα.

Για τη μείωση της τοξικότητας και τη βελτίωση της ανεκτικότητας, έχει συντεθεί μια απλή χημική τροποποίηση της ισονιαζίδης, το φτιβαζίδη (υδραζόνη ισονιαζίδης και βανιλίνης). Η σταδιακή απελευθέρωση λόγω βιομετατροπής του αντιφυματικού ενεργού μέρους του μορίου του φτιβαζίδη - ισονιαζίδη, μειώνει τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των παρενεργειών που χαρακτηρίζουν την καθαρή ισονιαζίδη. Το ίδιο ισχύει για τη σαλουζίδη (ισονιαζιδική υδραζόνη που λαμβάνεται με τη συμπύκνωση της με 2-καρβοξυ-3, 4-διμεθυλβενζαλδεΰδη), η οποία, σε αντίθεση με την ισονιαζίδη, μπορεί να χορηγηθεί παρεντερικά.

Απέκκριση (απομάκρυνση) φαρμάκων και των μεταβολιτών τους

Οι κύριοι τρόποι απέκκρισης των φαρμακευτικών ουσιών και των μεταβολιτών τους είναι η απέκκριση με ούρα και κόπρανα, μαζί με αυτό, ουσίες μπορούν να απεκκριθούν από το σώμα με εκπνεόμενο αέρα, με έκκριση μαστικού, ιδρώτα, σιελογόνων και άλλων αδένων.

Με την κατάλληλη ρύθμιση των φαρμακευτικών παραγόντων για έναν αριθμό φαρμακευτικών ουσιών, μπορούν επίσης να ρυθμιστούν οι διαδικασίες απέκκρισης. Έτσι, αυξάνοντας το pH των ούρων (ταυτόχρονη χορήγηση αλκαλικών αντιδραστικών συστατικών, όπως διττανθρακικό νάτριο και άλλα σχετικά έκδοχα, με φαρμακευτικές ουσίες - ασθενή οξέα), είναι δυνατό να αυξηθεί σημαντικά η απέκκριση (απέκκριση) του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. φαινοβαρβιτάλη, προβενεσίδη από τα νεφρά. Για τις φαρμακευτικές ουσίες - αδύναμες βάσεις (νοβοκαΐνη, αμφεταμίνη, κωδεΐνη, κινίνη, μορφίνη κ.λπ.), συμβαίνει η αντίθετη εικόνα - οι ασθενείς οργανικές βάσεις ιονίζονται καλύτερα σε χαμηλές τιμές pH (όξινα ούρα), ενώ επαναρροφούνται ελάχιστα στο η ιονισμένη κατάσταση από το σωληναριακό επιθήλιο και απεκκρίνεται γρήγορα στα ούρα. Η εισαγωγή τους μαζί με έκδοχα που μειώνουν το pH των ούρων (π.χ. χλωριούχο αργίλιο) συμβάλλει στην ταχεία απέκκρισή τους από τον οργανισμό.

Πολλές φαρμακευτικές ουσίες διεισδύουν από το αίμα στα παρεγχυματικά κύτταρα του ήπατος. Αυτή η ομάδα ουσιών περιλαμβάνει τη λεβομυκετίνη, την ερυθρομυκίνη, την ελανομυκίνη, τις σουλφοναμίδες, έναν αριθμό αντιφυματικών ουσιών κ.λπ.

Στα ηπατικά κύτταρα, οι φαρμακευτικές ουσίες υφίστανται μερική βιομετατροπή και, αμετάβλητες ή με τη μορφή μεταβολιτών (συμπεριλαμβανομένων των συζυγών), απεκκρίνονται στη χολή ή επιστρέφουν στο αίμα. Η απέκκριση των φαρμακευτικών ουσιών από τη χολή εξαρτάται από διάφορους παράγοντες, όπως το μοριακό βάρος, τη συνδυασμένη χρήση ουσιών που ενισχύουν την απέκκριση της χολής - θειικό μαγνήσιο, πιτουϊτρίνη ή την εκκριτική λειτουργία του ήπατος - σαλικυλικά, ριβοφλαβίνη.

Άλλες οδοί απέκκρισης φαρμακευτικών ουσιών - με ιδρώτα, δάκρυα, γάλα - είναι λιγότερο σημαντικές για ολόκληρη τη διαδικασία απέκκρισης.

Μελέτες απορρόφησης, κατανομής, βιομετατροπής και απέκκρισης πολλών φαρμάκων έχουν δείξει ότι η ικανότητα ενός φαρμάκου να έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα είναι μόνο η πιθανή του ιδιότητα, η οποία μπορεί να ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τους φαρμακευτικούς παράγοντες.

Χρησιμοποιώντας διαφορετικές πρώτες ύλες, διάφορα έκδοχα, τεχνολογικές λειτουργίες και εξοπλισμό, είναι δυνατό να αλλάξει όχι μόνο ο ρυθμός απελευθέρωσης της φαρμακευτικής ουσίας από τη μορφή δοσολογίας, αλλά και ο ρυθμός και η πληρότητα της απορρόφησής της, τα χαρακτηριστικά βιομετατροπής και απελευθέρωσης και τελικά η θεραπευτική του αποτελεσματικότητα.

Έτσι, διάφοροι φαρμακευτικοί παράγοντες επηρεάζουν όλους τους μεμονωμένους δεσμούς στη μεταφορά των φαρμακευτικών ουσιών στον οργανισμό. Και δεδομένου ότι η θεραπευτική αποτελεσματικότητα και οι παρενέργειες των φαρμάκων εξαρτώνται από τη συγκέντρωση της απορροφούμενης φαρμακευτικής ουσίας στο αίμα, τα όργανα και τους ιστούς, από τη διάρκεια παραμονής της ουσίας εκεί, από τα χαρακτηριστικά του βιομετασχηματισμού και της απέκκρισής της, τότε μια διεξοδική μελέτη Η επίδραση των φαρμακευτικών παραγόντων σε αυτές τις διαδικασίες, η επαγγελματική, επιστημονική ρύθμιση αυτών των παραγόντων σε όλα τα στάδια της δημιουργίας και της έρευνας των φαρμάκων θα συμβάλει στη βελτιστοποίηση της φαρμακοθεραπείας - αυξάνοντας την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά της.

ΔΙΑΛΕΞΗ 5

Η ΕΝΝΟΙΑ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ. ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΡΕΥΝΑΣ ΤΟΥ.

Το Biopharmacy, μαζί με το τεστ φαρμακευτικής διαθεσιμότητας, προτείνει τη θέσπιση ενός ειδικού κριτηρίου για την αξιολόγηση της επίδρασης των φαρμακευτικών παραγόντων στην απορρόφηση ενός φαρμάκου - βιοδιαθεσιμότητα - ο βαθμός στον οποίο η φαρμακευτική ουσία απορροφάται από το σημείο της ένεσης στη συστηματική κυκλοφορία και ρυθμό με τον οποίο συμβαίνει αυτή η διαδικασία.

Αρχικά, κριτήριο για τον βαθμό απορρόφησης της φαρμακευτικής ουσίας ήταν το σχετικό επίπεδο στο αίμα, το οποίο δημιουργείται όταν η ουσία χορηγείται στη μελετημένη και τυπική μορφή. Συγκρίνεται, κατά κανόνα, η μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου. Ωστόσο, αυτή η προσέγγιση για την αξιολόγηση της απορρόφησης ουσιών είναι ανεπαρκής για διάφορους λόγους.

Πρώτον, επειδή η σοβαρότητα της βιολογικής δράσης πολλών φαρμακευτικών ουσιών καθορίζεται όχι μόνο από το μέγιστο επίπεδό τους, αλλά και από το χρόνο κατά τον οποίο η συγκέντρωση της ουσίας υπερβαίνει το ελάχιστο απαραίτητο επίπεδο για την υλοποίηση του φαρμακολογικού αποτελέσματος. Δεύτερον, η εμπειρική εκτίμηση της στιγμής μέγιστης συγκέντρωσης μιας ουσίας στο αίμα μπορεί να είναι εσφαλμένη. Τρίτον, αυτή η εκτίμηση μπορεί να μην είναι ακριβής λόγω σφαλμάτων στον ορισμό. Όλα αυτά ώθησαν τους ερευνητές να χαρακτηρίσουν τον βαθμό απορρόφησης όχι από μεμονωμένα σημεία, αλλά από μια φαρμακοκινητική καμπύλη.

C = f (t) γενικά.

Και επειδή είναι ευκολότερο να ληφθεί μια ολοκληρωμένη αναπαράσταση της καμπύλης μετρώντας την περιοχή που οριοθετείται από αυτή την καμπύλη με τον άξονα της τετμημένης, προτάθηκε να χαρακτηριστεί ο βαθμός απορρόφησης του φαρμάκου από την περιοχή κάτω από την αντίστοιχη φαρμακοκινητική καμπύλη.

Η αναλογία των περιοχών κάτω από τις καμπύλες που λαμβάνεται με την εισαγωγή ενός φαρμάκου στις μελετημένες και τυπικές μορφές ονομάζεται βαθμός βιοδιαθεσιμότητας:

S x είναι η περιοχή κάτω από την καμπύλη PK για την ελεγχόμενη ουσία στη μελετημένη δοσολογική μορφή.

S c είναι η περιοχή κάτω από την καμπύλη PK για την ίδια ουσία σε μια τυπική δοσολογική μορφή.

Τα D c και D x είναι οι δόσεις της ουσίας στη δοκιμαστική και τυπική δοσολογική μορφή, αντίστοιχα.

Οι μελέτες βιοδιαθεσιμότητας διεξάγονται με τη μορφή «in vivo» συγκριτικών πειραμάτων στα οποία ένα φάρμακο συγκρίνεται με την τυπική (πιο διαθέσιμη) μορφή δοσολογίας της ίδιας δραστικής ουσίας.

Υπάρχει απόλυτη και σχετική βιοδιαθεσιμότητα. Ως τυπική μορφή δοσολογίας, κατά τον προσδιορισμό της «απόλυτης» βιοδιαθεσιμότητας, χρησιμοποιείται ένα διάλυμα για ενδοφλέβια χορήγηση. Η ενδοφλέβια ένεση δίνει τα πιο ξεκάθαρα αποτελέσματα, αφού η δόση εισέρχεται στη μεγάλη κυκλοφορία και η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου σε αυτή την περίπτωση είναι η πιο πλήρης - σχεδόν εκατό τοις εκατό.

Ωστόσο, είναι πιο συνηθισμένο και ίσως πιο κατάλληλο να προσδιοριστεί η σχετική βιοδιαθεσιμότητα. Σε αυτήν την περίπτωση, η τυπική μορφή δοσολογίας, κατά κανόνα, είναι ένα πόσιμο διάλυμα και μόνο σε περιπτώσεις όπου η ουσία είναι αδιάλυτη ή ασταθής σε υδατικό διάλυμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί άλλη από του στόματος μορφή δοσολογίας που είναι καλά χαρακτηρισμένη και καλά απορροφούμενη, για παράδειγμα , ένα εναιώρημα μιας μικρονισμένης ουσίας ή ενός μικρονισμένου φαρμάκου που περικλείεται σε μια κάψουλα ζελατίνης.

Η εμπειρία της βιοφαρμακευτικής έχει δείξει ότι ο χαρακτηρισμός της απορρόφησης μιας φαρμακευτικής ουσίας από τον βαθμό στον οποίο απορροφάται είναι ανεπαρκής. Γεγονός είναι ότι ακόμη και με πλήρη απορρόφηση μιας φαρμακευτικής ουσίας, η συγκέντρωσή της στο αίμα μπορεί να μην φτάσει στο ελάχιστο αποτελεσματικό επίπεδο εάν ο ρυθμός απορρόφησης είναι χαμηλός σε σύγκριση με τον ρυθμό απέκκρισης (αποβολής) αυτής της ουσίας από τον οργανισμό. Στο σχ. (Εικόνα 5.1.) παρουσιάζει μερικές από τις πιθανές καταστάσεις που προκύπτουν όταν χορηγούνται φάρμακα Α, Β, Γ, που περιέχουν την ίδια δόση της ίδιας φαρμακευτικής ουσίας, που διαφέρουν ως προς τους φαρμακευτικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη διαδικασία δημιουργίας τους.

Εικόνα 5.1

Αλλαγή στη συγκέντρωση του φαρμάκου στο βιολογικό υγρό μετά την εισαγωγή δοσολογικών μορφών, που διαφέρουν σε φαρμακευτικούς παράγοντες.

Με την εισαγωγή του φαρμάκου Α και Β, η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα υπερβαίνει την ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση (MEC) στην πρώτη περίπτωση περισσότερο από ό,τι στη δεύτερη, και με την εισαγωγή του φαρμάκου C, η συγκέντρωση του φαρμάκου δεν φτάσει την ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση, αν και η περιοχή κάτω από τις καμπύλες FC- είναι η ίδια και στις 3 περιπτώσεις. Έτσι, οι ορατές διαφορές στη φαρμακοκινητική του φαρμάκου μετά τη χορήγησή του στις μορφές Α, Β, Γ οφείλονται στον άνισο ρυθμό απορρόφησης. Γι' αυτό, κατά τον προσδιορισμό της βιοδιαθεσιμότητας από το 1972 (Riegelman L.), καθιερώθηκε και ο υποχρεωτικός καθορισμός των ποσοστών απορρόφησης, δηλ. ο ρυθμός με τον οποίο μια ουσία εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία από το σημείο χορήγησης.

Έτσι, η αναπόσπαστη (βαθμός απορρόφησης) και η κινητική (ρυθμός απορρόφησης) της αξιολόγησης της διαδικασίας απορρόφησης αντικατοπτρίζονται στον ορισμό της βιοδιαθεσιμότητας.

Κατά τον προσδιορισμό της βιοδιαθεσιμότητας, πραγματοποιείται διαδοχική δειγματοληψία των απαραίτητων υγρών (αίμα, ούρα, σάλιο, λέμφος κ.λπ.) για αυστηρά καθορισμένη χρονική περίοδο και προσδιορίζεται η συγκέντρωση της ουσίας σε αυτά (βλ. εγχειρίδιο Muravyov I.A., 1960, μέρος 1). 1, str.295, I και 2 παράγραφοι - ο ορισμός της BD σε υγιείς εθελοντές).

Δείγματα βιοδιαθεσιμότητας λαμβάνονται από διάφορες τοποθεσίες ανάλογα με τη θεραπευτική χρήση των φαρμακευτικών ουσιών. Συνήθως, για αυτό χρησιμοποιείται φλεβικό και αρτηριακό αίμα ή ούρα. Υπάρχουν, ωστόσο, φάρμακα των οποίων η βιοδιαθεσιμότητα προσδιορίζεται καταλληλότερα στο σημείο της πραγματικής έκθεσης στο φάρμακο. Για παράδειγμα, φάρμακα που δρουν στο γαστρεντερικό σωλήνα ή δοσολογικές μορφές για εφαρμογή στο δέρμα.

Τα ληφθέντα δεδομένα σχετικά με την περιεκτικότητα σε ουσίες (ή τους μεταβολίτες τους) στα βιορευστά εισάγονται σε πίνακες, βάσει των οποίων δημιουργούνται γραφήματα της εξάρτησης της συγκέντρωσης μιας φαρμακευτικής ουσίας στα βιορευστά από τη στιγμή της ανίχνευσής της - (FK- καμπύλες) C = f (t).

Έτσι, οποιαδήποτε διαφορά στη βιοδιαθεσιμότητα των συγκριτικών φαρμάκων αντανακλάται στην καμπύλη συγκέντρωσης στο αίμα των ουσιών ή στο πρότυπο απέκκρισης στα ούρα. Ταυτόχρονα, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι και άλλοι μεταβλητοί παράγοντες επηρεάζουν τη συγκέντρωση μιας φαρμακευτικής ουσίας στο αίμα: φυσιολογικοί, παθολογικοί (ενδογενείς) και εξωγενείς.

Επομένως, για να αυξηθεί η ακρίβεια των μελετών, είναι απαραίτητο να ληφθούν υπόψη όλες οι μεταβλητές. Η επίδραση παραγόντων όπως η ηλικία, το φύλο, οι γενετικές διαφορές στο μεταβολισμό των φαρμάκων, καθώς και η παρουσία παθολογικών καταστάσεων, μπορούν να ελεγχθούν σε μεγάλο βαθμό με τη μέθοδο του «διασταυρούμενου πειράματος».

Η επίδραση παραγόντων που μπορούν να ελεγχθούν άμεσα από τον ερευνητή (πρόσληψη τροφής, ταυτόχρονη χορήγηση ή λήψη άλλων φαρμάκων, ποσότητα νερού που πίνεται, pH ούρων, σωματική δραστηριότητα κ.λπ.) ελαχιστοποιείται με αυστηρή τυποποίηση των πειραματικών συνθηκών.

ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΒΑΘΜΟΥ ΑΝΑΡΡΟΦΗΣΗΣ. ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΟΝΑΔΙΚΗΣ ΔΟΣΗΣ.

Ο βαθμός απορρόφησης συχνά καθορίζεται από τα αποτελέσματα μιας μελέτης της περιεκτικότητας μιας ουσίας στο αίμα μετά από ένα μόνο ραντεβού.

Το πλεονέκτημα αυτής της μεθόδου είναι ότι τα υγιή άτομα εκτίθενται λιγότερο στο φάρμακο όταν χορηγείται σε εφάπαξ δόσεις.

Ωστόσο, η συγκέντρωση της φαρμακευτικής ουσίας πρέπει να παρακολουθείται για τουλάχιστον τρεις μισές περιόδους παρουσίας της στο σώμα (ή περισσότερες). Με εξωαγγειακές μεθόδους χορήγησης φαρμάκου, είναι απαραίτητο να καθοριστεί ο χρόνος (t max .) για να επιτευχθεί η μέγιστη συγκέντρωση - C max .

Για να σχεδιάσουμε την καμπύλη C = f (t) της εξάρτησης της συγκέντρωσης των ουσιών στο αίμα από το χρόνο, είναι απαραίτητο να ληφθούν τουλάχιστον τρία σημεία στην αύξουσα και ο ίδιος αριθμός στους φθίνοντες κλάδους της καμπύλης. Ως εκ τούτου, απαιτείται μεγάλος αριθμός δειγμάτων αίματος, κάτι που προκαλεί κάποια ταλαιπωρία για τα άτομα που συμμετέχουν στο πείραμα.

Τα S x και Dx είναι η περιοχή κάτω από την καμπύλη και η δόση της ελεγχόμενης ουσίας στη δοκιμασμένη δοσολογική μορφή.

S c και D C - η περιοχή κάτω από την καμπύλη και η δόση της ίδιας ουσίας σε μια τυπική μορφή δοσολογίας.

Εικόνα 5.2

Η εξάρτηση της συγκέντρωσης ουσιών στο αίμα από την ώρα.

Σε μελέτες του βαθμού βιοδιαθεσιμότητας με χρήση μίας δόσης, είναι απολύτως απαραίτητες ειδικές και εξαιρετικά ευαίσθητες αναλυτικές μέθοδοι. Απαιτείται επίσης λεπτομερής γνώση των φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών της φαρμακευτικής ουσίας. Αυτή η μέθοδος μπορεί να μην είναι κατάλληλη σε περιπτώσεις όπου η φαρμακευτική ουσία έχει πολύπλοκες φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Για παράδειγμα, όταν η απέκκριση με τη χολή συνοδεύεται από επαναρρόφηση του φαρμάκου, η οποία οδηγεί στην κυκλοφορία του στο ήπαρ.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΩΝ ΔΟΣΕΩΝ.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, ιδίως για τη σωστή αξιολόγηση του βαθμού βιοδιαθεσιμότητας των φαρμάκων που προορίζονται για μακροχρόνια χρήση, διεξάγεται μελέτη με επαναλαμβανόμενες δόσεις.

Αυτή η μέθοδος είναι προτιμότερη στην κλινική, όπου διεξάγονται μελέτες σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα τακτικά σύμφωνα με την πορεία της θεραπείας. Ουσιαστικά, ο ασθενής υποβάλλεται σε θεραπεία με ένα φάρμακο του οποίου η αποτελεσματικότητα ελέγχεται από την περιεκτικότητά του σε βιορευστά.

Δείγματα για ανάλυση με αυτή τη μέθοδο μπορούν να ληφθούν μόνο αφού επιτευχθεί σταθερή συγκέντρωση της ουσίας στο αίμα. Συνήθως επιτυγχάνεται μετά από 5-10 δόσεις και εξαρτάται από τον χρόνο ημιζωής της ουσίας στον οργανισμό. Μετά την επίτευξη σταθερής συγκέντρωσης μιας ουσίας στο αίμα, ο χρόνος για να επιτευχθεί η μέγιστη συγκέντρωσή της γίνεται σταθερός. Σε αυτή την περίπτωση, προσδιορίζεται η μέγιστη συγκέντρωση για την τυπική μορφή δοσολογίας και στη συνέχεια, μετά από ένα καθορισμένο χρονικό διάστημα, συνταγογραφείται η ουσία στη μελετώμενη δοσολογική μορφή και προσδιορίζεται επίσης η μέγιστη συγκέντρωσή της στο αίμα.

Ο υπολογισμός του βαθμού βιοδιαθεσιμότητας πραγματοποιείται σύμφωνα με τον τύπο:

, όπου:

Το C x είναι η μέγιστη συγκέντρωση για το φάρμακο της μελέτης.

C st - η μέγιστη συγκέντρωση για το τυπικό φάρμακο.

Τα D x και D c είναι οι δόσεις των αντίστοιχων φαρμάκων.

T x και T s - ο χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης μετά το διορισμό της μελέτης και τις τυπικές δοσολογικές μορφές.

Ο βαθμός βιοδιαθεσιμότητας εδώ μπορεί επίσης να υπολογιστεί χρησιμοποιώντας τις τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη ή τις τιμές των μέγιστων συγκεντρώσεων. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη, σε αυτή την περίπτωση, μετράται μόνο σε ένα διάστημα δόσης, αφού φτάσει σε σταθερή κατάσταση.

Η θετική πλευρά της μεθόδου συνταγογράφησης επαναλαμβανόμενων δόσεων ουσιών είναι η σχετικά υψηλή περιεκτικότητα της ουσίας στο αίμα, η οποία διευκολύνει τους αναλυτικούς προσδιορισμούς και αυξάνει την ακρίβειά τους.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΗΣ ΟΥΣΙΑΣ ΠΟΥ ΕΞΑΝΤΛΕΙΤΑΙ ΜΕ ΟΥΡΑ Ή ΤΟΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΤΗ ΤΗΣ.

Ο προσδιορισμός του βαθμού βιοδιαθεσιμότητας από το περιεχόμενο μιας ουσίας που εκκρίνεται στα ούρα προβλέπει την εκπλήρωση ορισμένων προϋποθέσεων:

1) την απελευθέρωση τουλάχιστον μέρους της ουσίας σε αμετάβλητη μορφή·

2) πλήρης και ενδελεχής εκκένωση της κύστης σε κάθε δειγματοληψία.

3) Ο χρόνος συλλογής ούρων, κατά κανόνα, είναι 7-10 χρόνος ημιζωής του φαρμάκου στον οργανισμό. Είναι κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου που το 99,9% της χορηγούμενης φαρμακευτικής ουσίας καταφέρνει να ξεχωρίζει από τον οργανισμό. Η πιο συχνή δειγματοληψία για ανάλυση είναι επιθυμητή, καθώς αυτό σας επιτρέπει να προσδιορίσετε με μεγαλύτερη ακρίβεια τη συγκέντρωση μιας ουσίας, ο υπολογισμός του βαθμού βιοδιαθεσιμότητας πραγματοποιείται σύμφωνα με τον τύπο:

, όπου:

Β - η ποσότητα της αμετάβλητης ουσίας που απεκκρίνεται στα ούρα μετά τη χορήγηση των μελετημένων (x) και τυπικών (γ) μορφών δοσολογίας.

Τα D x και D c είναι οι δόσεις των αντίστοιχων φαρμάκων.

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΡΥΘΜΟΥ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΜΟΝΤΕΛΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ.

Οι υπάρχουσες μέθοδοι για την αξιολόγηση του ρυθμού απορρόφησης των φαρμάκων βασίζονται στην υπόθεση της γραμμικότητας της κινητικής όλων των διαδικασιών πρόσληψης, μεταφοράς και αποβολής φαρμάκων στον οργανισμό.

Η απλούστερη μέθοδος για τον προσδιορισμό της σταθεράς του ρυθμού απορρόφησης είναι η μέθοδος Dost (1953), που βασίζεται στην αναλογία μεταξύ των σταθερών αποβολής και απορρόφησης και του χρόνου μέγιστης συγκέντρωσης στη φαρμακοκινητική καμπύλη.

, όπου:

e - βάση φυσικού λογάριθμου = 2,71828...;

t max - ο χρόνος για να επιτευχθεί το μέγιστο επίπεδο συγκέντρωσης της ουσίας στο σώμα.

Σε αυτόν τον τύπο, καταρτίζεται ένας ειδικός πίνακας της εξάρτησης του γινομένου K el t max και της συνάρτησης E, ο οποίος στη συνέχεια υπολογίζεται από τον τύπο:

Ως εκ τούτου K ήλιος \u003d K el E

Ένα θραύσμα ενός πίνακα και ένα παράδειγμα ενός υπολογισμού.

Έτσι, αν K el \u003d 0,456 και t max \u003d 2 ώρες, τότε το προϊόν τους \u003d 0,912. Σύμφωνα με τον πίνακα, αυτό αντιστοιχεί στην τιμή της συνάρτησης E 2.5. Αντικαθιστώντας αυτήν την τιμή στην εξίσωση: K ήλιος \u003d K el · E \u003d 0,456 2,5 \u003d 1,1400 h -1;

Ο ακόλουθος τύπος για τον υπολογισμό της σταθεράς αναρρόφησης έχει επίσης προταθεί (με βάση ένα μοντέλο ενός μέρους· Saunders, Natunen, 1973)

, όπου:

C max - μέγιστη συγκέντρωση, ορίζεται μετά από ένα χρονικό διάστημα t max ;

C o είναι η συγκέντρωση μιας ουσίας στο σώμα τη μηδενική στιγμή του χρόνου, με την προϋπόθεση ότι ολόκληρη η ουσία (δόση) εισέρχεται στο σώμα και κατανέμεται αμέσως στο αίμα, τα όργανα και τους ιστούς.

Ο υπολογισμός αυτών των ποσοτήτων, που ονομάζονται φαρμακοκινητικές παράμετροι, γίνεται με απλή γραφική μέθοδο. Για το σκοπό αυτό, δημιουργείται μια φαρμακοκινητική καμπύλη στο λεγόμενο ημι-λογαριθμικό σύστημα συντεταγμένων. Στον άξονα τεταγμένων, απεικονίζονται οι τιμές lgС t - πειραματικά καθορισμένες τιμές της συγκέντρωσης μιας ουσίας σε ένα βιολογικό υγρό με την πάροδο του χρόνου t και στον άξονα της τετμημένης - ο χρόνος επίτευξης αυτής της συγκέντρωσης σε φυσικό όρους (δευτ., λεπτά ή ώρες). Το τμήμα του άξονα τεταγμένων που αποκόπτεται από τη συνέχεια (στο γράφημα είναι μια διακεκομμένη γραμμή) της γραμμικοποιημένης καμπύλης δίνει την τιμή του C o και η τιμή της εφαπτομένης της κλίσης της γραμμικοποιημένης καμπύλης στον άξονα της τετμημένης είναι αριθμητικά ίσο με τη σταθερά εξάλειψης. tgω=K el 0,4343

Με βάση τις ευρεθείσες τιμές της σταθεράς αποβολής και την τιμή του C o, είναι δυνατός ο υπολογισμός μιας σειράς άλλων φαρμακοκινητικών παραμέτρων για το μοντέλο ενός μέρους.

Ο όγκος κατανομής V είναι ο υπό όρους όγκος υγρού που απαιτείται για τη διάλυση ολόκληρης της δόσης της χορηγούμενης ουσίας έως ότου ληφθεί συγκέντρωση ίση με C o. Διάσταση - ml, l.

Ολική κάθαρση (κάθαρση πλάσματος) CI t , είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει το ρυθμό «καθαρισμού» του σώματος (πλάσμα αίματος) από τη φαρμακευτική ουσία ανά μονάδα χρόνου. Μονάδες - ml/min, l/ώρα.

Ο χρόνος ημιζωής (χρόνος ημιζωής) T1 / 2 ή t 1/2 - ο χρόνος αποβολής από το σώμα του μισού της χορηγούμενης και απορροφούμενης δόσης της ουσίας.

Περιοχή κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη AUC 0- ¥

ή

Αυτή είναι η περιοχή του σχήματος στο γράφημα, που περιορίζεται από τη φαρμακοκινητική καμπύλη και τον άξονα x.

Το πραγματικό επίπεδο της μέγιστης συγκέντρωσης C max μιας ουσίας στο σώμα και ο χρόνος που χρειάζεται για να φτάσει σε αυτήν t max υπολογίζεται από την εξίσωση:

Από αυτή την εξίσωση προκύπτει ότι ο χρόνος για την επίτευξη του μέγιστου επιπέδου μιας ουσίας στο σώμα δεν εξαρτάται από τη δόση και καθορίζεται μόνο από την αναλογία μεταξύ των σταθερών απορρόφησης και αποβολής.

Η τιμή της μέγιστης συγκέντρωσης βρίσκεται από την εξίσωση:

Ο προσδιορισμός των φαρμακοκινητικών παραμέτρων και, ειδικότερα, των σταθερών ρυθμού απορρόφησης, για ένα μοντέλο δύο μερών εξετάζεται κατά τη διάρκεια της φαρμακοθεραπείας

Ο προσδιορισμός των παραμέτρων του PD, του DB και της φαρμακοκινητικής πραγματοποιείται συνήθως κατά τη διαδικασία ανάπτυξης ή βελτίωσης ενός φαρμάκου, με συγκριτική αξιολόγηση του ίδιου φαρμάκου που παρασκευάζεται σε διαφορετικές επιχειρήσεις, προκειμένου να παρακολουθείται συνεχώς η ποιότητα και η σταθερότητα των φαρμάκων.

Η διαπίστωση της βιοδιαθεσιμότητας των φαρμάκων έχει μεγάλη φαρμακευτική, κλινική και οικονομική σημασία.

Ας εξετάσουμε τα υλικά σχετικά με την επίδραση διαφόρων μεταβλητών παραγόντων στις παραμέτρους της φαρμακευτικής και βιολογικής διαθεσιμότητας.

ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΚΑΙ Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥΣ ΣΤΗΝ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ

Τα υδατικά διαλύματα με τη μορφή μειγμάτων, σιροπιών, ελιξιρίων κ.λπ., κατά κανόνα, έχουν την υψηλότερη φαρμακευτική και βιολογική διαθεσιμότητα ενεργών συστατικών. Για να αυξηθεί η βάση δεδομένων ορισμένων τύπων υγρών μορφών δοσολογίας, η ποσότητα και η φύση των εισαγόμενων σταθεροποιητών, διορθωτών γεύσης, χρώματος και οσμής ρυθμίζονται αυστηρά.

Τα από του στόματος χορηγούμενα υγρά μικροκρυσταλλικά εναιωρήματα (μέγεθος σωματιδίων μικρότερο από 5 μικρά) διακρίνονται επίσης από υψηλή βιοδιαθεσιμότητα. Δεν είναι περίεργο που χρησιμοποιούνται υδατικά διαλύματα και μικροκρυσταλλικά εναιωρήματα ως τυπικές μορφές δοσολογίας για τον προσδιορισμό του βαθμού απορρόφησης.

Οι κάψουλες έχουν ένα πλεονέκτημα έναντι των δισκίων, καθώς παρέχουν υψηλότερη φαρμακευτική και βιολογική διαθεσιμότητα των συμπεριλαμβανόμενων φαρμακευτικών ουσιών. Μεγάλη επιρροή στον ρυθμό και τον βαθμό απορρόφησης των ουσιών από τις κάψουλες ασκείται από το μέγεθος των σωματιδίων του συστατικού που τοποθετείται στην κάψουλα, τη φύση των πληρωτικών (ολίσθηση, χρωματισμό, κ.λπ.), που συνήθως χρησιμοποιούνται για τη βελτίωση της συσκευασίας χύδην συστατικά σε κάψουλες.

Σύμφωνα με τον Zak A.F. (1987) Οι κάψουλες ριφαμπικίνης των 150 mg που κατασκευάζονται από διάφορες εταιρείες διαφέρουν ως προς τον ρυθμό μετάβασης του αντιβιοτικού σε διάλυμα κατά 2-10 φορές. Κατά τη σύγκριση της βιοδιαθεσιμότητας των καψουλών ριφαμπικίνης που παράγονται από τις εταιρείες A και D, βρέθηκε ότι η ποσότητα του αντιβιοτικού στο αίμα των εθελοντών κατά τη διάρκεια 10 ωρών παρατήρησης, μετά τη λήψη καψουλών από την εταιρεία Α, ήταν 2,2 φορές υψηλότερη από ό,τι μετά τη λήψη καψουλών από την εταιρεία Δ. Τα μέγιστα επίπεδα ριφαμπικίνης στην πρώτη περίπτωση, προσδιορίστηκαν μετά από 117 λεπτά και ήταν ίσα με 0,87 μg / ml, στη δεύτερη - μετά από 151 λεπτά και ήταν ίσα με 0,46 μg / ml.

Τα δισκία που παρασκευάζονται με συμπίεση μπορεί να διαφέρουν σημαντικά ως προς τη φαρμακευτική και βιολογική διαθεσιμότητα των ουσιών που περιλαμβάνονται, καθώς η σύνθεση και η ποσότητα των εκδόχων, η φυσική κατάσταση των συστατικών, τα τεχνολογικά χαρακτηριστικά (τύποι κοκκοποίησης, πίεση συμπίεσης κ.λπ.) που καθορίζουν τη φυσική και οι μηχανικές ιδιότητες των δισκίων μπορούν να αλλάξουν σημαντικά τόσο τον ρυθμό απελευθέρωσης και απορρόφησης όσο και τη συνολική ποσότητα της ουσίας που έχει φτάσει στην κυκλοφορία του αίματος.

Έτσι, με την ταυτότητα της σύνθεσης, βρέθηκε ότι η βιοδιαθεσιμότητα του σαλικυλικού οξέος και της φαινοβαρβιτάλης στα δισκία εξαρτιόταν από το μέγεθος της πίεσης συμπίεσης. αμιδοπυρίνη, αλγίνη - για τον τύπο κοκκοποίησης. πρεδνιζολόνη, φαινακετίνη - από τη φύση του κοκκοποιητικού υγρού. γκριζεοφουλβίνη και κινιδίνη - από το υλικό της συσκευής συμπίεσης (εργαλείο πίεσης) της μηχανής δισκίων και, τέλος, οι παράμετροι βιοδιαθεσιμότητας της φαινυλβουταζόνης και της κινιδίνης με τη μορφή δισκίων εξαρτώνται από την ταχύτητα της μηχανής δισκίων, η οποία συμπιέζει ή συμπιέζει πλήρως τον αέρα από την συμπιεσμένη μάζα.

Μερικές φορές είναι δύσκολο να κατανοήσουμε το περίπλοκο σύμπλεγμα αμοιβαίας επιρροής διαφόρων παραγόντων στη βιοδιαθεσιμότητα ουσιών με τη μορφή δισκίων. Ωστόσο, σε πολλές περιπτώσεις είναι δυνατό να προσδιοριστεί με ακρίβεια η επίδραση συγκεκριμένων παραγόντων στις παραμέτρους βιοδιαθεσιμότητας. Πρώτα απ 'όλα, αυτό αφορά τα δύο πιο σημαντικά στάδια της διαδικασίας δισκιοποίησης - κοκκοποίηση και συμπίεση.

Το στάδιο της υγρής κοκκοποίησης είναι το πιο υπεύθυνο για την αλλαγή των φυσικών και μηχανικών ιδιοτήτων των δισκίων, τη χημική σταθερότητα των συστατικών. Η χρήση κόλλησης, ολίσθησης, χαλάρωσης εκδόχων σε αυτό το στάδιο, ανάμειξη, επαφή της υγρής μάζας με μεγάλο αριθμό μεταλλικών επιφανειών και τέλος, αλλαγές θερμοκρασίας κατά την ξήρανση των κόκκων - όλα αυτά μπορούν να προκαλέσουν πολυμορφικούς μετασχηματισμούς φαρμακευτικών ουσιών με επακόλουθη αλλαγή στις παραμέτρους βιοδιαθεσιμότητάς τους.

Έτσι, ο ρυθμός και ο βαθμός απορρόφησης στη γαστρεντερική οδό του σαλικυλικού νατρίου ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με το είδος της μεθόδου κοκκοποίησης ή δισκιοποίησης που χρησιμοποιείται στην παραγωγή δισκίων. Στην υγρή κοκκοποίηση, η κινητική της απορρόφησης του σαλικυλικού νατρίου χαρακτηρίζεται από μια αργή αύξηση της συγκέντρωσης των σαλικυλικών στο αίμα, η οποία δεν φτάνει καν την ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση (MEC). Ταυτόχρονα, από τα δισκία που λαμβάνονται με άμεση συμπίεση, σημειώνεται ταχεία και πλήρης απορρόφηση του σαλικυλικού νατρίου.

Όπως με κάθε μέθοδο κοκκοποίησης στη διαδικασία της υγρής κοκκοποίησης, είναι δυνατοί διάφοροι μετασχηματισμοί φαρμακευτικών ουσιών - αντιδράσεις υδρόλυσης, οξείδωσης κ.λπ., γεγονός που οδηγεί σε αλλαγή της βιοδιαθεσιμότητας. Ένα παράδειγμα είναι πληροφορίες σχετικά με δισκία με αλκαλοειδή rauwolfia. Η υγρή κοκκοποίηση οδηγεί σε μερική αποικοδόμηση και η βιοδιαθεσιμότητα τους με τη μορφή δισκίων μειώνεται σχεδόν κατά 20% σε σύγκριση με τα δισκία που λαμβάνονται με άμεση συμπίεση.

Η πίεση πίεσης επηρεάζει σημαντικά τη φύση του δεσμού μεταξύ των σωματιδίων στο δισκίο, το μέγεθος αυτών των σωματιδίων, τη δυνατότητα πολυμορφικών μετασχηματισμών και επομένως μπορεί να αλλάξει σημαντικά όχι μόνο τη φαρμακευτική διαθεσιμότητα, αλλά και τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους και τη βιοδιαθεσιμότητα. Η παρουσία μεγάλων ή ισχυρών συσσωματωμάτων σωματιδίων φαρμακευτικών ουσιών που είναι απρόσιτα στο περιεχόμενο του γαστρεντερικού σωλήνα επηρεάζει τελικά την ένταση της διάλυσης, την απορρόφηση και το επίπεδο συγκέντρωσης της ουσίας στο αίμα.

Έτσι, σε σημαντικές πιέσεις πίεσης, σχηματίζονται μεγάλα συσσωματώματα ακετυλοσαλικυλικού οξέος, αυξάνεται η σκληρότητα των δισκίων και μειώνεται ο χρόνος διαλυτότητας (απελευθέρωσης) της ουσίας. Η μείωση της διαλυτότητας των ελάχιστα διαλυτών φαρμάκων επηρεάζει δυσμενώς τη βιοδιαθεσιμότητά τους.

Σύμφωνα με δεδομένα (Welling, 1960) βιοφαρμακευτικών μελετών σε 6 αμερικανικές κλινικές (πολιτεία της Νέας Υόρκης) παρατηρήθηκε αύξηση στη συχνότητα των εγκεφαλικών επεισοδίων αφού άρχισαν να χρησιμοποιούν ταμπλέτες φεντανύλης (αναλγητικό) από άλλο κατασκευαστή. Αποδείχθηκε ότι αυτό το φαινόμενο σχετίζεται με μια αλλαγή στη βιοδιαθεσιμότητα νέων δισκίων λόγω μιας αλλαγής στη φύση του εκδόχου και της πίεσης συμπίεσης των θρυμματισμένων κρυστάλλων φαιντανύλης.

Πολλοί ερευνητές έχουν δείξει ότι τα δισκία διγοξίνης που διατίθενται στο εμπόριο στο εξωτερικό, που κατασκευάζονται με χρήση διαφορετικών τεχνολογιών χρησιμοποιώντας διάφορα έκδοχα και τύπους κοκκοποίησης, μπορεί να ποικίλλουν σημαντικά ως προς τη βιοδιαθεσιμότητα - από 20% έως 70%. Το πρόβλημα της βιοδιαθεσιμότητας των δισκίων διγοξίνης έχει γίνει τόσο οξύ που στις Ηνωμένες Πολιτείες, μετά από βιοφαρμακευτικές μελέτες, απαγορεύτηκε η πώληση δισκίων από περίπου 40 κατασκευαστές, επειδή οι παράμετροι βιοδιαθεσιμότητάς τους αποδείχθηκαν πολύ χαμηλές. Παρεμπιπτόντως, τα δισκία διγοξίνης που παράγονται στην ΚΑΚ αποδείχθηκαν στο επίπεδο των καλύτερων δειγμάτων παγκοσμίως από άποψη βιοδιαθεσιμότητας (L.E. Kholodov et al., 1982).

Μια παράλογα πραγματοποιηθείσα επιλογή μεταβλητών (τεχνολογικών) παραγόντων στην παραγωγή δισκίων μπορεί να προκαλέσει αύξηση των παρενεργειών που είναι εγγενείς σε αυτή τη φαρμακευτική ουσία. Έτσι, στην περίπτωση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, το οποίο, όπως είναι γνωστό, προκαλεί γαστρική και εντερική αιμορραγία όταν λαμβάνεται από το στόμα, η πιο σημαντική αιμορραγία είναι 2? 3 ml ημερησίως για 7 ημέρες σημειώνονται μετά το διορισμό δισκίων συμπιεσμένων χωρίς πρόσθετα ρυθμιστικού διαλύματος και για τα λεγόμενα "ρυθμιστικά" - μόνο 0,3 ml.

Για τη χώρα μας, το πρόβλημα της βιοϊσοδυναμίας των σκευασμάτων δισκίων δεν είναι τόσο επίκαιρο όσο στο εξωτερικό, αφού τα ομώνυμα δισκία παράγονται από μία ή λιγότερο συχνά από δύο ή τρεις επιχειρήσεις σύμφωνα με τους ίδιους τεχνολογικούς κανονισμούς. Τα προϊόντα είναι επομένως ομοιογενή από όλες τις απόψεις, συμπεριλαμβανομένης της βιοδιαθεσιμότητας.

Με τη βελτίωση της τεχνολογίας, την αντικατάσταση κάποιων εκδόχων με άλλα κ.λπ., γίνονται υποχρεωτικές μελέτες βιοδιαθεσιμότητας ουσιών από ταμπλέτες. Για παράδειγμα, στην κατασκευή δισκίων νιτρογλυκερίνης με τη μέθοδο κονιοποίησης, η βιοδιαθεσιμότητα έγινε 2,1 φορές μεγαλύτερη από αυτή των δισκίων που ελήφθησαν με την προηγούμενη τεχνολογία και ο χρόνος για να επιτευχθεί η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα ήταν ήδη 30 λεπτά (προηγουμένως 3 ώρες). (Lepakhin V.K., et al., 1982).

Στο εξωτερικό, οι πιο σημαντικές διαφορές στη βιοδιαθεσιμότητα των ουσιών με τη μορφή δισκίων βρέθηκαν, εκτός από τη διγοξίνη, για τη χλωραμφενικόλη, την οξυτετρακυκλίνη, την τετρακυκλίνη, την υδροχλωροθειαζίδη, τη θεοφυλλίνη, τη ριβοφλαβίνη και ορισμένες άλλες.

Επομένως, κατά την εισαγωγή ή αναπαραγωγή τεχνολογίας δισκίων βάσει αδειών, υπάρχει επίσης ανάγκη καθορισμού των παραμέτρων της φαρμακευτικής και ιδιαίτερα της βιοδιαθεσιμότητας. Για παράδειγμα, παρουσιάζουμε τα αποτελέσματα μιας μελέτης (Kholodov L.E. et al., 1982) σχετικά με τη βιοδιαθεσιμότητα της αντισκληρωτικής ουσίας 2,6-πυριδίνη διμεθανόλη-δισμεθυλκαρβαμιδική από τα ανάλογά της δισκία των 0,25 το καθένα: παρμιδίνη (βελτίωση της μικροκυκλοφορίας αθηροσκλήρωση των αγγείων του εγκεφάλου και της καρδιάς) (Ρωσία), αγγινίνη (Ιαπωνία) και προδεκτίνη (Ουγγαρία). Έχει διαπιστωθεί ότι η συγκέντρωση της ουσίας στον ορό του αίματος όταν λαμβάνεται παρμιδίνη και αγγινίνη είναι περίπου η ίδια, ενώ η λήψη προδεκτίνης οδηγεί στη μισή περίπου συγκέντρωση. Η φαινομενική αρχική συγκέντρωση του C 0 και η περιοχή κάτω από την καμπύλη "συγκέντρωση - χρόνος" για την παρμιδίνη και τη αγγινίνη δεν διαφέρουν σημαντικά και είναι περίπου δύο φορές υψηλότερη από την προδεκτίνη. Με βάση τα δεδομένα που λήφθηκαν, συνήχθη το συμπέρασμα ότι η βιοδιαθεσιμότητα της διμεθανόλης-διμεθυλκαρβαμιδικής 2,6-πυριδίνης κατά τη λήψη προδεκτίνης (δισκία από VNR) είναι περίπου 2 φορές χαμηλότερη από ό,τι για τα δισκία παρμιδίνης και αγγινίνης.

Δοσολογικές μορφές του ορθού - υπόθετα, ZhRK, μικροκλυστήρες και άλλα. Σε βάθος βιοφαρμακευτικές και φαρμακοκινητικές μελέτες έχουν αποδείξει σημαντικά πλεονεκτήματα της ορθικής χορήγησης διαφόρων φαρμάκων με ουσίες που ανήκουν σε όλες σχεδόν τις γνωστές φαρμακολογικές ομάδες.

Έτσι, για μετεγχειρητική πρόληψη της θρομβοεμβολής, συνιστώνται υπόθετα butadion, η εισαγωγή των οποίων παρέχει υψηλότερο επίπεδο της ουσίας στο αίμα και μείωση του αριθμού των παρενεργειών αυτής της ουσίας σε σχέση με την από του στόματος χορήγηση δισκίων (Thuele et al. , 1981).

Η ορθική χορήγηση ινδομεθακίνης, φαινυλβουταζόνης παρέχει, εκτός από την υψηλή βιοδιαθεσιμότητα, παράταση της δράσης αυτών των αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (LI Tentsova, 1974; Reinicre 1984-85).

Η ορθική χορήγηση υδροχλωρικής μορφίνης σε δόση 0,3 mg/kg σε γυναίκες πριν από τις γυναικολογικές επεμβάσεις δεν είναι κατώτερη από τις ενδομυϊκές ενέσεις αυτής της ουσίας όσον αφορά τη βιοδιαθεσιμότητα και την αποτελεσματικότητα (Westerling 1984).

Οι ορθικές δοσολογικές μορφές με παρασκευάσματα καρδιακών γλυκοσιδών παρουσιάζουν εξαιρετικό ενδιαφέρον για σημαντικές παραβιάσεις της λειτουργίας του καρδιαγγειακού συστήματος. Τα υπόθετα, τα μικροκλύσματα, τα rectoaerosols παρέχουν όχι μόνο την ταχύτητα παράδοσης των δραστικών συστατικών στον οργανισμό, αλλά βοηθούν επίσης στη μείωση των ανεπιθύμητων παρενεργειών τους.

Έτσι, η στροφανθίνη και το κορλικόνιο στα πρωκτικά υπόθετα (Peshekhonova LL, 1982-84) έχουν πολύ υψηλές τιμές βιοδιαθεσιμότητας, ενώ παρατηρείται σημαντική μείωση της παρενέργειας τους, χαρακτηριστική των ενέσιμων φαρμάκων.

Ιδιαίτερη προσοχή αξίζει η καθιέρωση παραμέτρων βιοδιαθεσιμότητας της ουσίας σε δοσολογικές μορφές από το ορθό για την πρόκληση αναισθησίας στα παιδιά. Ορισμένοι συγγραφείς σημειώνουν υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα της φλουνιτραζεπάμης στα πρωκτικά υπόθετα σε σύγκριση με την ενδομυϊκή ένεση. Έχει διαπιστωθεί ότι η πρωκτική αγωγή με φλουνιτραζεπάμη παρέχει καλή προσαρμογή των παιδιών στην αναισθησία, χωρίς παρενέργειες.

Περιγράφονται τα αποτελέσματα της επιτυχούς προφαρμακευτικής αγωγής σε παιδιά με συνθέσεις ηρεμιστικών και βαρβιτουρικών σε μορφή υπόθετων και μικροκλυστέρων.

Ο τύπος της βάσης του υπόθετου, η φύση του επιφανειοδραστικού που χρησιμοποιείται, η φυσική κατάσταση της χορηγούμενης φαρμακευτικής ουσίας (διάλυμα, εναιώρημα, γαλάκτωμα), η ένταση και το είδος της τεχνολογικής επεξεργασίας (τήξη, έκχυση, συμπίεση κ.λπ.) έχουν σημαντική επίδραση όχι μόνο στην ταχύτητα και την πληρότητα της απορρόφησης διαφόρων ουσιών από δοσολογικές μορφές του ορθού, αλλά και στο επίπεδο των παρενεργειών που χαρακτηρίζουν ορισμένες ουσίες.

Υπάρχει σημαντική επίδραση της φύσης της βάσης των υπόθετων στη φαρμακευτική και βιολογική διαθεσιμότητα της αμινοφυλλίνης, της ευφυλλίνης, της διπροφυλλίνης, της παρακεταμόλης και άλλων ουσιών στα υπόθετα. Επιπλέον, η βιοδιαθεσιμότητα της παρακεταμόλης με τη μορφή υπόθετων μπορεί να κυμαίνεται από 68% έως 87%, ανάλογα με την τεχνολογία που χρησιμοποιείται και τη βάση του υπόθετου (Feldman, 1985). Για το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, παρατηρείται σαφώς μείωση του επιπέδου αποβολής στα ούρα μετά τη χορήγηση υπόθετων που περιέχουν μεγάλους κρυστάλλους αυτής της ουσίας επικαλυμμένων με προστατευτικό κέλυφος στους ασθενείς.

Οι αλοιφές είναι η πιο κοινή μορφή δοσολογίας στη δερματολογική πρακτική. Με την εισαγωγή φαρμακευτικών ουσιών σε διάφορες βάσεις, χρησιμοποιώντας διάφορα έκδοχα (διαλυτοποιητές, διασκορπιστικούς παράγοντες, επιφανειοδραστικά, DMSO κ.λπ.), είναι δυνατό να αυξηθεί απότομα η ένταση (ταχύτητα και βαθμός) απορρόφησης των φαρμακευτικών ουσιών ή, αντίθετα, να μειωθεί σημαντικά.

Έτσι, οι ουσίες σουλφανιλαμιδίου έχουν το μεγαλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα όταν εισάγονται σε βάσεις αλοιφής γαλακτώματος. Με την προσθήκη του Tween-80, είναι δυνατό να αυξηθεί η απορρόφηση της νορσουλφαζόλης από τη βάση της αλοιφής (βαζελίνη) από 0,3% σε 16,6%. Η προσθήκη διαφόρων μη ιοντικών τασιενεργών μπορεί να αυξήσει δραματικά τη βακτηριοκτόνο δράση των αλοιφών με φαινόλη, ορισμένα αντιβιοτικά και σουλφοναμίδες.

Οι βιοφαρμακευτικές μελέτες αλοιφών με fenchisol και αλοιφή "Butamedrol" που αναπτύχθηκαν στο Τμήμα Τεχνολογίας Φαρμάκων του ZSMU επιβεβαίωσαν μια σημαντική εξάρτηση της βιοδιαθεσιμότητας των δραστικών ουσιών από τις αλοιφές από τη φύση της βάσης της αλοιφής. Η βάση αλοιφής πολυαιθυλενοξειδίου παρείχε όχι μόνο μια εντατική απελευθέρωση συστατικών, αλλά συνέβαλε επίσης σε σημαντικά υψηλότερο επίπεδο βιοδιαθεσιμότητας κιναζοπυρίνης και βουταδιόνης σε σύγκριση με άλλες υδρόφιλες και υδρόφοβες βάσεις. Κατά τη σύγκριση της εισαγόμενης αλοιφής "Butadion" (VNR) και της αλοιφής "Butamedrol" που αναπτύχθηκε στο τμήμα (L.A. Puchkan), διαπιστώθηκε αξιόπιστα ότι όσον αφορά την ισχύ της αντιφλεγμονώδους δράσης, λόγω της επιστημονικά τεκμηριωμένης επιλογής ο φορέας, ο τελευταίος ξεπερνά το εισαγόμενο φάρμακο κατά 1,5 - 2,1 φορές.

Stanoeva L. et al. επιβεβαίωσε τη σημαντική επίδραση της φύσης της βάσης αλοιφής στη βιοδιαθεσιμότητα της γαλακτικής αιθακριδίνης με τη μορφή αλοιφής, αρκετοί συγγραφείς έχουν διαπιστώσει την επίδραση της βάσης αλοιφής στη βιοδιαθεσιμότητα της δεξαμεθαζόνης (Moes-Henschel 1985), του σαλικυλικού οξέος , και τα λοιπά.

Για παράδειγμα, με την ίδια δόση του αναισθητικού πανακαϊνης στην αλοιφή, η ισχύς της αναλγητικής δράσης της αλοιφής μαζί της, ανάλογα με τη φύση της βάσης, κυμαινόταν από 10 έως 30 φορές.

Έτσι, σε ένα βιοφαρμακευτικό πείραμα, διαπιστώθηκε η επίδραση στις παραμέτρους της φαρμακευτικής και βιολογικής διαθεσιμότητας και του τύπου των δοσολογικών μορφών. Ο βαθμός επιρροής της δοσολογικής μορφής στις διαδικασίες απελευθέρωσης και απορρόφησης καθορίζεται από τη σύνθεσή της, τη φυσική κατάσταση των συστατικών, τα τεχνολογικά χαρακτηριστικά της παρασκευής και άλλους μεταβλητούς παράγοντες, που είναι ιδιαίτερα εμφανής για προσομοιωμένες μορφές δοσολογίας. Σύμφωνα με τον Gibaldi (1980), όσον αφορά τη φαρμακευτική διαθεσιμότητα, όλες οι κύριες μορφές δοσολογίας μπορούν να ταξινομηθούν με την ακόλουθη σειρά: διαλύματα > μικροκρυσταλλικά εναιωρήματα > RLF > κάψουλες > δισκία > επικαλυμμένα δισκία.

Αλγόριθμος για τον προσδιορισμό της δυνατότητας σχηματισμού ισομερών οργανικών ουσιών

Εναλλακτικές μέθοδοι σε τοξικολογικές μελέτες χημικών. Probants - εθελοντές και έμπειρες κάλτσες.

Τα αντιβιοτικά είναι χημικές ουσίες που παράγονται από μικροοργανισμούς που έχουν την ικανότητα να σκοτώνουν ή να αναστέλλουν βακτήρια και άλλα μικρόβια.

Βιομετασχηματισμός (μεταβολισμός)- αλλαγή της χημικής δομής των φαρμακευτικών ουσιών και των φυσικοχημικών ιδιοτήτων τους υπό τη δράση των ενζύμων του σώματος. Μόνο πολύ υδρόφιλες ιονισμένες ενώσεις απομονώνονται σε αμετάβλητη μορφή. Από τις λιπόφιλες ουσίες, εξαίρεση αποτελούν τα μέσα για την εισπνοή αναισθησίας, τα περισσότερα από τα οποία δεν εισέρχονται σε χημικές αντιδράσεις στο σώμα. Απεκκρίνονται από τους πνεύμονες με την ίδια μορφή με την οποία εισήχθησαν.

Πολλά ένζυμα συμμετέχουν στον βιομετασχηματισμό των φαρμακευτικών ουσιών, εκ των οποίων ο σημαντικότερος ρόλος ανήκει στα μικροσωμικά ηπατικά ένζυμα. Μεταβολίζουν λιπόφιλες ενώσεις ξένες προς το σώμα, μετατρέποντάς τις σε πιο υδρόφιλες. Δεν έχουν ειδικότητα υποστρώματος. Σημαντική σημασία έχουν και τα μη μικροσωματικά ένζυμα ποικίλου εντοπισμού, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις βιομετατροπής υδρόφιλων ουσιών.

Υπάρχουν δύο κύριες οδοί για τον μετασχηματισμό των φαρμακευτικών ουσιών: ο μεταβολικός μετασχηματισμός και η σύζευξη. Μεταβολικός μετασχηματισμός είναι ο μετασχηματισμός ουσιών μέσω οξείδωσης, αναγωγής και υδρόλυσης. Η κωδεΐνη, η φαινακετίνη, η χλωροπρομαζίνη, η ισταμίνη οξειδώνονται. Η οξείδωση συμβαίνει λόγω μικροσωμικών οξειδασών μικτής δράσης με τη συμμετοχή του NADP, του οξυγόνου και του κυτοχρώματος P-450.

Η αποκατάσταση υφίσταται χλωραμφενικόλη, ένυδρη χλωράλη και νιτραζεπάμη. Αυτό συμβαίνει υπό την επίδραση συστημάτων νιτρο- και αζιδορεδουκτάσης. Οι εστέρες (ατροπίνη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ, νοβοκαΐνη) και τα αμίδια (νοβοκαϊναμίδιο) υδρολύονται με τη συμμετοχή εστεράσες, αμυλάσες, φωσφατάσες κ.λπ.

Η σύζευξη είναι μια βιοσυνθετική διαδικασία που συνοδεύεται από την προσθήκη ενός αριθμού χημικών ομάδων ή μορίων ενδογενών ενώσεων σε μια φαρμακευτική ουσία ή στους μεταβολίτες της. Έτσι μεθυλιώνονται οι ουσίες (ισταμίνη, κατεχολαμίνες), η ακετυλίωση τους (σουλφοναμίδια), η αλληλεπίδραση με το γλυκουρονικό οξύ (μορφίνη), τα θειικά άλατα (λεβομυκετίνη, φαινόλη), η γλουταθειόνη (παρακεταμόλη).

Πολλά ένζυμα εμπλέκονται στις διεργασίες σύζευξης: γλυκουρανυλοτρανσφεράση, σουλφο-, μεθυλο-, γλουταθειονυλο-s-τρανσφεράσες κ.λπ.

Η σύζευξη μπορεί να είναι η μόνη οδός για τον μετασχηματισμό των ουσιών ή μπορεί να ακολουθεί τον μεταβολικό μετασχηματισμό.

Κατά τη διάρκεια του βιομετασχηματισμού, οι ουσίες περνούν σε πιο πολικούς και πιο διαλυτούς μεταβολίτες και συζεύγματα. Αυτό ευνοεί τους περαιτέρω χημικούς μετασχηματισμούς τους, και επίσης συμβάλλει στην απομάκρυνσή τους από το σώμα. Είναι γνωστό ότι οι υδρόφιλες ενώσεις απεκκρίνονται από τα νεφρά, ενώ οι λιπόφιλες ενώσεις επαναρροφούνται σε μεγάλο βαθμό στα νεφρικά σωληνάρια. Ως αποτέλεσμα του βιομετασχηματισμού, οι φαρμακευτικές ουσίες χάνουν τη βιολογική τους δράση. Έτσι, αυτές οι διαδικασίες περιορίζουν τη δράση των ουσιών στο χρόνο. Με την παθολογία του ήπατος, που συνοδεύεται από μείωση της δραστηριότητας των μικροσωμικών ενζύμων, η διάρκεια δράσης ορισμένων ουσιών αυξάνεται.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι χημικοί μετασχηματισμοί των φαρμακευτικών ουσιών στο σώμα μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση της δραστηριότητας των ενώσεων που προκύπτουν (ιμιζίνη< дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).

Ορισμένες φαρμακευτικές ουσίες καταστρέφονται πλήρως στον οργανισμό, αλλά οι περισσότερες απεκκρίνονται με τη μορφή διαφόρων ενώσεων ή στη φυσική τους μορφή. . Απελευθέρωση ουσιώνπραγματοποιείται με τη βοήθεια οργάνων που έχουν έναν ή άλλο τύπο εξωκρινής εκκριτικής δραστηριότητας. Η συγκέντρωση των ουσιών στα εκκρίματα κατά την απέκκριση είναι πολύ υψηλότερη από ό,τι στο πλάσμα του αίματος. Αυτό μπορεί να έχει θεραπευτική ή τοξική επίδραση στα απεκκριτικά όργανα. Όσο πιο ισχυρή απορροφάται η ουσία στους ιστούς, τόσο πιο αργά αποβάλλεται από το σώμα. Η κύρια μάζα των φαρμακευτικών ουσιών απελευθερώνεται κατά τις πρώτες 3-5 ώρες, αλλά ίχνη ορισμένων από αυτές μπορούν να ανιχνευθούν μετά από μερικές ημέρες.

Το όργανο που παίζει σημαντικό ρόλο στην απέκκριση των φαρμάκων είναι οι νεφροί. Τόσο οι διαλυτές όσο και οι αδιάλυτες ουσίες απεκκρίνονται στα ούρα: διάφορα άλατα, παρασκευάσματα βαρέων μετάλλων, λιπαρές και αρωματικές ενώσεις, τα περισσότερα αλκαλοειδή και γλυκοσίδες, τερπένια, καμφορά και αιθέρια έλαια. Κάποια από αυτά (εξαμεθυλενοτετραμίνη, καμφορά, αμμωνία κ.λπ.), που απελευθερώνονται, μπορούν να έχουν θεραπευτική επίδραση στα νεφρά. Η δεύτερη θέση στη διαδικασία απέκκρισης ουσιών καταλαμβάνεται από το γαστρεντερικό σωλήνα. Οι σιελογόνοι αδένες εκκρίνουν ιωδίδια, βρωμίδια και πολλά βαρέα μέταλλα. Ενώσεις βαρέων μετάλλων, παρασκευάσματα αρσενικού, αρωματικές ενώσεις, ασβέστιο, μαγνήσιο, ορισμένοι γλυκοσίδες και αλκαλοειδή απεκκρίνονται από το γαστρεντερικό σωλήνα.

Οι περισσότερες πτητικές, αέριες και ατμούς ουσίες (αιθέρας, χλωροφόρμιο, αιθέρια έλαια, χλωριούχο αμμώνιο κ.λπ.) απεκκρίνονται από την επιφάνεια των πνευμονικών κυψελίδων μέσω των αναπνευστικών οργάνων. Λόγω της μεγάλης περιοχής των πνευμονικών κυψελίδων, της σημαντικής κυκλοφορίας του αίματος σε αυτές και της διέλευσης του αέρα μέσω των πνευμόνων, οι ουσίες απελευθερώνονται γρήγορα.

Μικρές ποσότητες αλογόνων, βαρέων μετάλλων, αρσενικού, σαλικυλικών, φαινόλης, κ.λπ. εκκρίνονται από τους ιδρωτοποιούς αδένες και το δέρμα Κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, η απέκκριση ενός αριθμού φαρμακευτικών ουσιών (εντομοκτόνα, αντιβιοτικά, αρσενικό και βαρέα μέταλλα) από τους μαστικούς αδένες

5. Βιοδιαθεσιμότητα(δηλώνεται με το γράμμα φά) στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακολογία - με ευρεία έννοια, αυτή είναι η ποσότητα μιας φαρμακευτικής ουσίας που φτάνει στη θέση της δράσης της στο σώμα του ανθρώπου ή του ζώου (η ικανότητα του φαρμάκου να απορροφάται). Η βιοδιαθεσιμότητα είναι ο κύριος δείκτης που χαρακτηρίζει το ποσό των απωλειών, δηλαδή όσο μεγαλύτερη είναι η βιοδιαθεσιμότητα μιας φαρμακευτικής ουσίας, τόσο λιγότερες θα είναι οι απώλειές της κατά την απορρόφηση και τη χρήση από τον οργανισμό.

Διάφορες μέθοδοι χρησιμοποιούνται για τη μελέτη της βιοδιαθεσιμότητας των φαρμάκων. Τις περισσότερες φορές, πραγματοποιείται μια συγκριτική μελέτη των αλλαγών στις συγκεντρώσεις της φαρμακευτικής ουσίας στις υπό έρευνα και τυπικές μορφές δοσολογίας στο πλάσμα του αίματος ή/και στα ούρα.

Συνήθως, η βιοδιαθεσιμότητα καθορίζεται από την ποσότητα του φαρμάκου στο αίμα, δηλαδή από την ποσότητα της χορηγούμενης δόσης αμετάβλητου φαρμάκου που έχει φτάσει στη συστηματική κυκλοφορία και είναι ένα από τα πιο σημαντικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου. Με ενδοφλέβια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι 100%. (Ωστόσο, η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να μειωθεί με την εισαγωγή άλλου φαρμάκου). Εάν η ουσία χορηγείται με άλλες οδούς (π.χ. από του στόματος), τότε η βιοδιαθεσιμότητά της μειώνεται, ως αποτέλεσμα της ατελούς απορρόφησης και μεταβολισμού της, που υφίσταται αυτό το φάρμακο ως αποτέλεσμα της πρώτης διέλευσης.

Η βιοδιαθεσιμότητα είναι επίσης μία από τις βασικές παραμέτρους που χρησιμοποιούνται στη φαρμακοκινητική, που λαμβάνεται υπόψη κατά τον υπολογισμό του δοσολογικού σχήματος για τις οδούς χορήγησης φαρμάκων εκτός της ενδοφλέβιας. Με τον προσδιορισμό της βιοδιαθεσιμότητας ενός φαρμάκου, χαρακτηρίζουμε την ποσότητα μιας θεραπευτικά δραστικής ουσίας που έχει φτάσει στη συστηματική κυκλοφορία και έχει γίνει διαθέσιμη στο σημείο δράσης της.

Απόλυτη βιοδιαθεσιμότηταείναι η αναλογία βιοδιαθεσιμότητας, που ορίζεται ως η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) μιας δραστικής φαρμακευτικής ουσίας στη συστηματική κυκλοφορία μετά τη χορήγηση με άλλη οδό εκτός από την ενδοφλέβια (από του στόματος, από το ορθό, διαδερμική, υποδόρια), προς τη βιοδιαθεσιμότητα του η ίδια φαρμακευτική ουσία επιτυγχάνεται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η ποσότητα του φαρμάκου που απορροφάται μετά από μη ενδοφλέβια χορήγηση είναι μόνο ένα κλάσμα της ποσότητας του φαρμάκου που ελήφθη μετά την ενδοφλέβια χορήγησή του.

Μια τέτοια σύγκριση είναι δυνατή μόνο μετά τη σύγκριση των δόσεων, εάν χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικές δόσεις για διαφορετικές οδούς χορήγησης. Επομένως, κάθε AUC προσαρμόζεται διαιρώντας την αντίστοιχη δόση.

Προκειμένου να προσδιοριστεί το μέγεθος της απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας μιας συγκεκριμένης φαρμακευτικής ουσίας, πραγματοποιείται μια φαρμακοκινητική μελέτη προκειμένου να ληφθεί ένα γράφημα της «συγκέντρωσης φαρμάκου σε σχέση με το χρόνο» για ενδοφλέβια και μη ενδοφλέβια χορήγηση. Με άλλα λόγια, απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι η προσαρμοσμένη ως προς τη δόση AUC όταν η AUC που λαμβάνεται για μη ενδοφλέβια χορήγηση διαιρείται με την AUC μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (iv). Ο τύπος για τον υπολογισμό του δείκτη F για κάποια φαρμακευτική ουσία που χορηγείται από το στόμα (από) έχει ως εξής.

[AUC] ανά * DOSE cc

F= ────────────────

[AUC] cc * ΔΟΣΗ σύμφωνα με

Ένα φάρμακο που χορηγείται ενδοφλεβίως έχει τιμή βιοδιαθεσιμότητας 1 (F=1), ενώ ένα φάρμακο που χορηγείται με άλλες οδούς έχει απόλυτες τιμές βιοδιαθεσιμότητας μικρότερες από μία.

Σχετική βιοδιαθεσιμότηταείναι η AUC ενός συγκεκριμένου φαρμάκου, συγκρίσιμη με άλλη συνταγογραφούμενη μορφή του ίδιου φαρμάκου, που λαμβάνεται ως πρότυπο ή εισάγεται στον οργανισμό με άλλο τρόπο. Όταν το πρότυπο αντιπροσωπεύει ένα φάρμακο που χορηγείται ενδοφλέβια, έχουμε να κάνουμε με απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα.

[AUC] ανά * DOSE cc

σχετική βιοδιαθεσιμότητα= ────────────────

[AUC] cc * ΔΟΣΗ σύμφωνα με

Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να προσδιοριστεί χρησιμοποιώντας δεδομένα για το επίπεδο του φαρμάκου στο αίμα ή την απέκκρισή του στα ούρα μετά από μία ή πολλαπλές δόσεις. Η αξιοπιστία των αποτελεσμάτων που λαμβάνονται αυξάνεται σημαντικά κατά τη χρήση της διασταυρούμενης μεθόδου έρευνας, καθώς εξαλείφονται οι διαφορές που σχετίζονται με την επίδραση της φυσιολογικής και παθολογικής κατάστασης του σώματος στη βιοδιαθεσιμότητα της φαρμακευτικής ουσίας.

Παράγοντες που επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ορισμένων φαρμάκων που χορηγούνται μη αγγειακά είναι συνήθως μικρότερη από μία (F ‹ 1,0). Διάφοροι φυσιολογικοί παράγοντες μειώνουν τη βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων πριν φτάσουν στη συστηματική κυκλοφορία. Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν:

φυσικές ιδιότητες του φαρμακευτικού προϊόντος, ειδικότερα, υδροφοβικότητα, βαθμός διάσπασης σε ιόντα, διαλυτότητα),

δοσολογικές μορφές του φαρμάκου (άμεση αποδέσμευση, χρήση εκδόχων, μέθοδοι παραγωγής, τροποποιημένη - καθυστερημένη, παρατεταμένη ή παρατεταμένη αποδέσμευση,

είτε το φάρμακο χορηγήθηκε με άδειο στομάχι ή μετά από ένα γεύμα,

διαφορές κατά τη διάρκεια της ημέρας

ρυθμός γαστρικής εκκένωσης

επαγωγή/αναστολή από άλλα φάρμακα ή τρόφιμα:

• αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα (αντόξινα, αλκοόλ, νικοτίνη),

  αλληλεπίδραση με μεμονωμένα προϊόντα διατροφής (χυμός γκρέιπφρουτ, πόμελο, χυμός cranberry).

πρωτεΐνες-φορείς, υπόστρωμα πρωτεΐνης φορέα (π.χ. P-γλυκοπρωτεΐνη).

κατάσταση του γαστρεντερικού σωλήνα, τη λειτουργία και τη μορφολογία του.

Η επαγωγή ενζύμων εκδηλώνεται ως αύξηση του μεταβολικού ρυθμού, π.χ. η φαινυτοΐνη (ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο) επάγει τα κυτοχρώματα CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4.

Η αναστολή του ενζύμου χαρακτηρίζεται από μείωση του μεταβολικού ρυθμού. Για παράδειγμα, ο χυμός γκρέιπφρουτ αναστέλλει τη λειτουργία του CYP3A → αυτό συνοδεύεται από αύξηση της συγκέντρωσης της νιφεδιπίνης.

Οι περισσότερες φαρμακευτικές ουσίες στο σώμα υφίστανται μετασχηματισμούς (βιομετασχηματισμός). Υπάρχουν μεταβολικός μετασχηματισμός (οξείδωση, αναγωγή, υδρόλυση) και σύζευξη (ακετυλίωση, μεθυλίωση, σχηματισμός ενώσεων με γλυκουρονικό οξύ κ.λπ.). Κατά συνέπεια, τα προϊόντα μετασχηματισμού ονομάζονται μεταβολίτες και συζυγή. Συνήθως, η ουσία υφίσταται πρώτα μεταβολικό μετασχηματισμό και στη συνέχεια σύζευξη. Οι μεταβολίτες, κατά κανόνα, είναι λιγότερο δραστικοί από τις μητρικές ενώσεις, αλλά μερικές φορές είναι πιο δραστικοί (πιο τοξικοί) από τις μητρικές ουσίες. Τα συζεύγματα είναι συνήθως ανενεργά.

Οι περισσότερες φαρμακευτικές ουσίες υφίστανται βιομετατροπή στο ήπαρ υπό την επίδραση ενζύμων που εντοπίζονται στο ενδοπλασματικό δίκτυο των ηπατικών κυττάρων και ονομάζονται μικροσωμικά ένζυμα (κυρίως ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450).

Αυτά τα ένζυμα δρουν σε λιπόφιλες μη πολικές ουσίες, μετατρέποντάς τες σε υδρόφιλες πολικές ενώσεις που αποβάλλονται πιο εύκολα από το σώμα. Η δραστηριότητα των μικροσωμικών ενζύμων εξαρτάται από το φύλο, την ηλικία, τις ηπατικές παθήσεις και τη δράση ορισμένων φαρμάκων.

Έτσι, στους άνδρες, η δραστηριότητα των μικροσωμικών ενζύμων είναι κάπως υψηλότερη από ό,τι στις γυναίκες (η σύνθεση αυτών των ενζύμων διεγείρεται από τις ανδρικές σεξουαλικές ορμόνες). Επομένως, οι άνδρες είναι πιο ανθεκτικοί στη δράση πολλών φαρμακολογικών ουσιών.

Στα νεογνά, το σύστημα των μικροσωμικών ενζύμων είναι ατελές, επομένως, ορισμένα φάρμακα (για παράδειγμα, η χλωραμφενικόλη) δεν συνιστώνται τις πρώτες εβδομάδες της ζωής λόγω της έντονης τοξικής τους δράσης.

Η δραστηριότητα των ηπατικών μικροσωμικών ενζύμων μειώνεται στην τρίτη ηλικία, επομένως, πολλά φάρμακα συνταγογραφούνται σε άτομα άνω των 60 ετών σε χαμηλότερες δόσεις σε σύγκριση με άτομα μέσης ηλικίας.

Σε ηπατικές παθήσεις, η δραστηριότητα των μικροσωμικών ενζύμων μπορεί να μειωθεί, ο βιομετασχηματισμός των φαρμάκων επιβραδύνεται και η δράση τους αυξάνεται και επιμηκύνεται.

Γνωστά φάρμακα που επάγουν τη σύνθεση μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων, όπως η φαινοβαρβιτάλη, η γκριζεοφουλβίνη, η ριφαμπικίνη. Η επαγωγή της σύνθεσης μικροσωμικών ενζύμων με τη χρήση αυτών των φαρμακευτικών ουσιών αναπτύσσεται σταδιακά (περίπου εντός 2 εβδομάδων). Με την ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων μαζί τους (για παράδειγμα, γλυκοκορτικοειδή, αντισυλληπτικά για χορήγηση από το στόμα), η επίδραση των τελευταίων μπορεί να εξασθενήσει.

Ορισμένες φαρμακευτικές ουσίες (σιμετιδίνη, χλωραμφενικόλη κ.λπ.) μειώνουν τη δραστηριότητα των μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων και ως εκ τούτου μπορεί να ενισχύσουν τη δράση άλλων φαρμάκων.

Απόσυρση (απέκκριση)

Οι περισσότερες φαρμακευτικές ουσίες απεκκρίνονται από το σώμα μέσω των νεφρών σε αμετάβλητη μορφή ή με τη μορφή προϊόντων βιομετασχηματισμού. Οι ουσίες μπορούν να εισέλθουν στα νεφρικά σωληνάρια όταν το πλάσμα του αίματος φιλτράρεται στα νεφρικά σπειράματα. Πολλές ουσίες εκκρίνονται στον αυλό των εγγύς σωληναρίων. Τα συστήματα μεταφοράς που παρέχουν αυτή την έκκριση δεν είναι πολύ συγκεκριμένα, επομένως διαφορετικές ουσίες μπορούν να ανταγωνιστούν για τη σύνδεση με τα συστήματα μεταφοράς. Σε αυτή την περίπτωση, μια ουσία μπορεί να καθυστερήσει την έκκριση μιας άλλης ουσίας και έτσι να καθυστερήσει την απέκκρισή της από τον οργανισμό. Για παράδειγμα, η κινιδίνη επιβραδύνει την έκκριση της διγοξίνης, η συγκέντρωση της διγοξίνης στο πλάσμα του αίματος αυξάνεται και είναι δυνατή η τοξική δράση της διγοξίνης (αρρυθμίες κ.λπ.).

Οι λιπόφιλες μη πολικές ουσίες στα σωληνάρια επαναρροφούνται (επαναρροφούνται) με παθητική διάχυση. Οι υδρόφιλες πολικές ενώσεις επαναρροφούνται ελάχιστα και απεκκρίνονται από τα νεφρά.

Η απέκκριση (απέκκριση) των ασθενών ηλεκτρολυτών είναι ευθέως ανάλογη με το βαθμό ιονισμού τους (οι ιονισμένες ενώσεις επαναρροφούνται ελάχιστα). Επομένως, για να επιταχυνθεί η απέκκριση όξινων ενώσεων (για παράδειγμα, παράγωγα βαρβιτουρικού οξέος, σαλικυλικά), η αντίδραση των ούρων θα πρέπει να αλλάξει στην αλκαλική πλευρά και στην απέκκριση των βάσεων στην όξινη.

Επιπλέον, οι φαρμακευτικές ουσίες μπορούν να απεκκριθούν μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα (απέκκριση με χολή), με τα μυστικά του ιδρώτα, των σιελογόνων, των βρογχικών και άλλων αδένων. Οι πτητικές φαρμακευτικές ουσίες απεκκρίνονται από το σώμα μέσω των πνευμόνων με εκπνεόμενο αέρα.

Στις γυναίκες κατά τη διάρκεια του θηλασμού, οι φαρμακευτικές ουσίες μπορούν να εκκριθούν από τους μαστικούς αδένες και να εισέλθουν στον οργανισμό του παιδιού με το γάλα. Επομένως, στις θηλάζουσες μητέρες δεν πρέπει να συνταγογραφούνται φάρμακα που μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά το μωρό.

Ο βιομετασχηματισμός και η απέκκριση των φαρμακευτικών ουσιών συνδυάζονται με τον όρο «αποβολή». Για τον χαρακτηρισμό της αποβολής χρησιμοποιούνται η σταθερά αποβολής και ο χρόνος ημιζωής.

Η σταθερά αποβολής δείχνει πόση ποσότητα της ουσίας αποβάλλεται ανά μονάδα χρόνου.

Ο χρόνος ημιζωής αποβολής είναι ο χρόνος που χρειάζεται για να μειωθεί κατά το ήμισυ η συγκέντρωση μιας ουσίας στο πλάσμα του αίματος.

Ο βιομετασχηματισμός, ή μεταβολισμός, νοείται ως ένα σύμπλεγμα φυσικοχημικών και βιοχημικών μετασχηματισμών φαρμάκων, κατά τις οποίες σχηματίζονται πολικές υδατοδιαλυτές ουσίες (μεταβολίτες), οι οποίες απεκκρίνονται πιο εύκολα από το σώμα. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι μεταβολίτες του φαρμάκου είναι λιγότερο βιολογικά ενεργοί και λιγότερο τοξικοί από τις μητρικές ενώσεις. Ωστόσο, ο βιομετασχηματισμός ορισμένων ουσιών οδηγεί στο σχηματισμό μεταβολιτών που είναι πιο δραστικοί από τις ουσίες που εισάγονται στον οργανισμό.

Υπάρχουν δύο τύποι αντιδράσεων μεταβολισμού φαρμάκων στο σώμα: μη συνθετικές και συνθετικές. Οι μη συνθετικές αντιδράσεις του μεταβολισμού του φαρμάκου μπορούν να χωριστούν σε δύο ομάδες: καταλύονται από ένζυμα του ενδοπλασματικού δικτύου (μικροσωματικό) και καταλύονται από ένζυμα άλλου εντοπισμού (μη μικροσωματικά). Οι μη συνθετικές αντιδράσεις περιλαμβάνουν οξείδωση, αναγωγή και υδρόλυση. Οι συνθετικές αντιδράσεις βασίζονται στη σύζευξη φαρμάκων με ενδογενή υποστρώματα (γλυκουρονικό οξύ, θειικά άλατα, γλυκίνη, γλουταθειόνη, ομάδες μεθυλίου και νερό). Η σύνδεση αυτών των ουσιών με φάρμακα γίνεται μέσω μιας σειράς λειτουργικών ομάδων: υδροξυλ, καρβοξυλ, αμίνη, εποξύ. Μετά την ολοκλήρωση της αντίδρασης, το μόριο του φαρμάκου γίνεται πιο πολικό και, ως εκ τούτου, αποβάλλεται πιο εύκολα από το σώμα.

Όλα τα φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα περνούν από το ήπαρ πριν εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία, επομένως χωρίζονται σε δύο ομάδες - με υψηλή και χαμηλή ηπατική κάθαρση. Οι φαρμακευτικές ουσίες της πρώτης ομάδας χαρακτηρίζονται από υψηλό βαθμό εξαγωγής από ηπατοκύτταρα από το αίμα.

Η ικανότητα του ήπατος να μεταβολίζει αυτά τα φάρμακα εξαρτάται από τον ρυθμό ροής του αίματος. Η ηπατική κάθαρση των φαρμάκων της δεύτερης ομάδας δεν εξαρτάται από την ταχύτητα ροής του αίματος, αλλά από την ικανότητα των ενζυματικών συστημάτων του ήπατος που μεταβολίζουν αυτά τα φάρμακα. Το τελευταίο μπορεί να έχει υψηλό (διφενίνη, κινιδίνη, τολβουταμίδη) ή χαμηλό βαθμό δέσμευσης πρωτεϊνών (θεοφυλλίνη, παρακεταμόλη).

Ο μεταβολισμός ουσιών με χαμηλή ηπατική κάθαρση και υψηλή ικανότητα δέσμευσης πρωτεϊνών εξαρτάται κυρίως από τον ρυθμό δέσμευσής τους με τις πρωτεΐνες και όχι από τον ρυθμό ροής του αίματος στο ήπαρ.

Ο βιομετασχηματισμός των φαρμάκων στον οργανισμό επηρεάζεται από την ηλικία, το φύλο, το περιβάλλον, τη διατροφή, τις ασθένειες κ.λπ.

Το ήπαρ είναι το κύριο όργανο του μεταβολισμού των φαρμάκων, επομένως οποιαδήποτε από τις παθολογικές του καταστάσεις επηρεάζει τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων. Με την κίρρωση του ήπατος, διαταράσσεται όχι μόνο η λειτουργία των ηπατοκυττάρων, αλλά και η κυκλοφορία του αίματος. Ταυτόχρονα, η φαρμακοκινητική και η βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων με υψηλή ηπατική κάθαρση αλλάζουν ιδιαίτερα παρακάμπτοντας το ήπαρ. Ο μεταβολισμός των φαρμάκων με υψηλή ηπατική κάθαρση, που χορηγούνται ενδοφλεβίως, είναι μειωμένος σε ασθενείς με κίρρωση, αλλά ο βαθμός αυτής της μείωσης είναι πολύ διαφορετικός. Η διακύμανση αυτής της παραμέτρου πιθανότατα εξαρτάται από την ικανότητα των ηπατοκυττάρων να μεταβολίζουν φάρμακα, ανάλογα με τη φύση της ροής του αίματος στο ήπαρ. Ο μεταβολισμός ουσιών με χαμηλή ηπατική κάθαρση, όπως η θεοφυλλίνη και η διαζεπάμη, μεταβάλλεται επίσης στην κίρρωση. Σε σοβαρές περιπτώσεις, όταν η συγκέντρωση της λευκωματίνης στο αίμα μειώνεται, ο μεταβολισμός των όξινων φαρμάκων που συνδέονται ενεργά με πρωτεΐνες (για παράδειγμα, φαινυτοΐνη και τολβουταμίδη) αναδομείται, καθώς αυξάνεται η συγκέντρωση του ελεύθερου κλάσματος των φαρμάκων. Γενικά, στην ηπατική νόσο, η κάθαρση των φαρμάκων συνήθως μειώνεται και ο χρόνος ημιζωής τους αυξάνεται ως αποτέλεσμα της μείωσης της ροής του αίματος στο ήπαρ και της εξαγωγής τους από τα ηπατοκύτταρα, καθώς και της αύξησης του όγκου κατανομής του φάρμακο. Με τη σειρά του, μια μείωση στην εκχύλιση φαρμάκων από τα ηπατοκύτταρα οφείλεται σε μείωση της δραστηριότητας των μικροσωμικών ενζύμων. Υπάρχει μια μεγάλη ομάδα ουσιών που εμπλέκονται στον ηπατικό μεταβολισμό, ενεργοποιώντας, καταστέλλοντας ακόμα και καταστρέφοντας το κυγκόχρωμα P 450. Οι τελευταίες περιλαμβάνουν xicain, sovkain, beencain, inderal, visken, eraldin κ.λπ. Πιο σημαντική είναι η ομάδα ουσιών που επάγουν τη σύνθεση ενζυματικών ηπατικών πρωτεϊνών, προφανώς με τη συμμετοχή της NADP.H 2 -κυτοχρώματος P 450 αναγωγάση, κυτοχρώματος P 420, Ν- και 0-δεμεθυλάσες μικροσωμάτων, Mg2+, Ca2+, Mn2+ . Αυτές είναι η εξοβαρβιτάλη, η φαινοβαρβιτάλη, η πεντοβαρβιτάλη, η φαινυλοβουταζόνη, η καφεΐνη, η αιθανόλη, η νικοτίνη, η βουταδιόνη, τα αντιψυχωσικά, η αμιδοπυρίνη, η χλωροκυκλιζίνη, η διφαινυδραμίνη, η μεπροβαμάτη, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, η βενζοναλίνη, οι διαμινο-διαμινο-κοριονικίνες και πολλές, Έχει αποδειχθεί ότι η γλυκουρονυλ τρανσφεράση εμπλέκεται στην ενεργοποίηση των ηπατικών ενζύμων από αυτές τις ουσίες. Ταυτόχρονα, αυξάνεται η σύνθεση RNA και μικροσωμικών πρωτεϊνών. Οι επαγωγείς ενισχύουν όχι μόνο τον μεταβολισμό των φαρμάκων στο ήπαρ, αλλά και την απέκκρισή τους με τη χολή. Επιπλέον, ο μεταβολισμός επιταχύνεται όχι μόνο των φαρμάκων που χορηγούνται μαζί τους, αλλά και των ίδιων των επαγωγέων.

Μη μικροσωματικός βιομετασχηματισμός.

Αν και τα μη μικροσωματικά ένζυμα εμπλέκονται στον βιομετασχηματισμό ενός μικρού αριθμού φαρμάκων, εξακολουθούν να παίζουν σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό. Όλοι οι τύποι σύζευξης, με εξαίρεση το γλυκουρονίδιο, την αναγωγή και την υδρόλυση φαρμάκων, καταλύονται από μη μικροσωματικά ένζυμα. Τέτοιες αντιδράσεις συμβάλλουν στον βιομετασχηματισμό μιας σειράς κοινών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και των σουλφοναμιδίων. Η μη μικροσωματική βιομετατροπή των φαρμάκων συμβαίνει κυρίως στο ήπαρ, αλλά εμφανίζεται επίσης στο πλάσμα και σε άλλους ιστούς.

Όταν χορηγούνται από το στόμα, οι φαρμακευτικές ουσίες που απορροφώνται από τον εντερικό βλεννογόνο εισέρχονται πρώτα στο πυλαίο σύστημα και μόνο στη συνέχεια στη συστηματική κυκλοφορία. Έντονες και πολυάριθμες μεταβολικές αντιδράσεις λαμβάνουν χώρα ήδη στο εντερικό τοίχωμα (σχεδόν όλες οι γνωστές συνθετικές και μη συνθετικές αντιδράσεις). Για παράδειγμα, η ισαδίνη υφίσταται σύζευξη με θειικά άλατα, υδραλαζίνη - ακετυλίωση. Ορισμένα φάρμακα μεταβολίζονται από μη ειδικά ένζυμα (πενικιλλίνες, αμινάσες) ή εντερικά βακτήρια (μεθοτρεξάτη, λεβοντόπα), τα οποία μπορεί να έχουν μεγάλη πρακτική σημασία. Έτσι, σε ορισμένους ασθενείς, η απορρόφηση της χλωροπρομαζίνης μειώνεται στο ελάχιστο λόγω του σημαντικού μεταβολισμού της στο έντερο. Ωστόσο, πρέπει να τονιστεί ότι οι κύριες διεργασίες βιομετατροπής συμβαίνουν στο ήπαρ.

Ο μεταβολισμός των φαρμάκων πριν εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία κατά τη διέλευση από το τοίχωμα της γαστρεντερικής οδού και του ήπατος ονομάζεται «φαινόμενο της πρώτης διέλευσης». Ο βαθμός μεταβολισμού των φαρμάκων κατά το πρώτο πέρασμα καθορίζεται από τη μεταβολική ικανότητα των ενζύμων για ένα δεδομένο φάρμακο, τον ρυθμό μεταβολικών αντιδράσεων και την απορρόφηση. Εάν η φαρμακευτική ουσία χρησιμοποιείται από το στόμα σε μικρή δόση και η ικανότητα των ενζύμων και ο μεταβολικός της ρυθμός είναι σημαντικά, τότε το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου βιομετασχηματίζεται, μειώνοντας έτσι τη βιοδιαθεσιμότητά του. Με την αύξηση της δόσης των φαρμάκων, τα ενζυματικά συστήματα που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της πρώτης διόδου μπορεί να κορεστούν και η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου αυξάνεται.

Απομάκρυνση φαρμάκων από τον οργανισμό.

Υπάρχουν διάφοροι τρόποι απέκκρισης (απέκκρισης) των φαρμάκων και των μεταβολιτών τους από τον οργανισμό. Οι κυριότερες περιλαμβάνουν την απέκκριση με κόπρανα και ούρα, η απέκκριση με τον αέρα, τον ιδρώτα, το σάλιο και το δακρυϊκό υγρό είναι μικρότερης σημασίας.

Απέκκριση με ούρα

Για να εκτιμηθεί ο ρυθμός απέκκρισης μιας φαρμακευτικής ουσίας στα ούρα, προσδιορίζεται η νεφρική κάθαρσή της:

clr=

όπου Cu είναι η συγκέντρωση της ουσίας στα ούρα και Cp στο πλάσμα (μg / ml ή ng / ml), και V είναι ο ρυθμός ούρησης (ml / min).

Τα φάρμακα απεκκρίνονται στα ούρα με σπειραματική διήθηση και σωληναριακή έκκριση. Μεγάλη σημασία έχει και η επαναρρόφησή τους στα σωληνάρια των νεφρών. Το αίμα που εισέρχεται στα νεφρά φιλτράρεται στα σπειράματα. Σε αυτή την περίπτωση, οι φαρμακευτικές ουσίες διεισδύουν μέσω του τοιχώματος των τριχοειδών αγγείων στον αυλό των σωληναρίων. Μόνο εκείνο το μέρος του φαρμάκου που βρίσκεται σε ελεύθερη κατάσταση φιλτράρεται. Όταν διέρχεται από τα σωληνάρια, μέρος του φαρμάκου επαναρροφάται και επιστρέφει στο πλάσμα του αίματος. Πολλά φάρμακα εκκρίνονται ενεργά από τα τριχοειδή αγγεία και το περισωληνάριο υγρό στον αυλό των σωληνώσεων. Στη νεφρική ανεπάρκεια, η σπειραματική διήθηση μειώνεται και η απέκκριση διαφόρων φαρμάκων είναι μειωμένη, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσής τους στο αίμα. Η δόση των φαρμάκων που απεκκρίνονται στα ούρα πρέπει να μειώνεται με την εξέλιξη της ουραιμίας. Η σωληναριακή έκκριση οργανικών οξέων μπορεί να αποκλειστεί από την προβενεσίδη, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση του χρόνου ημιζωής τους. Το pH των ούρων επηρεάζει την απέκκριση ορισμένων ασθενών οξέων και βάσεων από τους νεφρούς.Τα πρώτα απεκκρίνονται πιο γρήγορα με μια αλκαλική αντίδραση ούρων και τα δεύτερα με μια όξινη.

Απέκκριση με χολή.Από το ήπαρ, φαρμακευτικές ουσίες με τη μορφή μεταβολιτών ή αμετάβλητες παθητικά ή με τη βοήθεια ενεργών συστημάτων μεταφοράς εισέρχονται στη χολή. Στο μέλλον, τα φάρμακα ή οι μεταβολίτες τους αποβάλλονται από το σώμα με τα κόπρανα. Υπό την επίδραση των ενζύμων της γαστρεντερικής οδού ή της βακτηριακής μικροχλωρίδας, μπορούν να μετατραπούν σε άλλες ενώσεις που απορροφώνται εκ νέου και μεταφέρονται στο ήπαρ, όπου υφίστανται έναν νέο κύκλο μεταβολικών μετασχηματισμών. Αυτός ο κύκλος ονομάζεται εντεροηπατική κυκλοφορία. Η απέκκριση των φαρμάκων με τη χολή επηρεάζεται από το μοριακό βάρος των ενώσεων, τη χημική τους φύση, την κατάσταση των ηπατοκυττάρων και της χοληφόρου οδού και την ένταση της δέσμευσης του φαρμάκου στα ηπατικά κύτταρα.

Η ηπατική κάθαρση των φαρμάκων μπορεί να προσδιοριστεί με εξέταση του περιεχομένου του δωδεκαδακτύλου που λαμβάνεται με ανιχνευτή. Ο βαθμός απέκκρισης των φαρμάκων με τη χολή είναι ιδιαίτερα σημαντικός να λαμβάνεται υπόψη στη θεραπεία ασθενών με ηπατική ανεπάρκεια, καθώς και φλεγμονώδεις νόσους της χοληφόρου οδού.

Απέκκριση με γάλα. Πολλές φαρμακευτικές ουσίες μπορούν να απεκκριθούν στο μητρικό γάλα. Κατά κανόνα, η συγκέντρωση των φαρμάκων στο μητρικό γάλα είναι πολύ χαμηλή για να έχει επίδραση στο νεογέννητο. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, η ποσότητα του φαρμάκου που απορροφάται με το γάλα μπορεί να είναι επικίνδυνη για το μωρό.

Η αντίδραση του μητρικού γάλακτος είναι κάπως πιο όξινη (pH7) από το πλάσμα του αίματος, επομένως ουσίες με αδύναμες ιδιότητες βάσης που ιονίζονται περισσότερο με μείωση του pH μπορούν να βρεθούν στο γάλα σε συγκεντρώσεις ίσες ή υψηλότερες από ό,τι στο πλάσμα του αίματος. Παρασκευάσματα που δεν είναι ηλεκτρολύτες διεισδύουν εύκολα στο γάλα, ανεξάρτητα από το pH του μέσου.

Πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια πολλών φαρμάκων για νεογνά δεν είναι διαθέσιμες, επομένως η φαρμακοθεραπεία σε θηλάζουσες γυναίκες θα πρέπει να πραγματοποιείται με εξαιρετική προσοχή.