Τα BAR είναι ελάχιστα μελετημένα αλλά αποτελεσματικά αντιυπερτασικά φάρμακα. Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II

Ανταγωνιστές υποδοχέα αγγειοτενσίνης II: νέες προοπτικές για κλινική χρήση

I. G. Bereznyakov
Χάρκοβο Ιατρική Ακαδημία Μεταπτυχιακής Εκπαίδευσης

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (ARA II) εισήχθησαν στην κλινική πράξη στις αρχές της δεκαετίας του 1990. Ήδη το 1997 στις ΗΠΑ συμπεριλήφθηκαν στον κατάλογο των βασικών αντιυπερτασικών φαρμάκων. Δύο χρόνια αργότερα, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) και η Διεθνής Εταιρεία για τη Μελέτη της Υπέρτασης (ISHI) προσχώρησαν στη γνώμη των Αμερικανών ειδικών. Ο κατάλογος των ενδείξεων για τη χρήση του ARA II συνεχίζει να διευρύνεται. Το 2001, ο FDA (Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ) ενέκρινε τη χρήση της λοσαρτάνης για την επιβράδυνση της εμφάνισης της τελικής χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας και της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (σε περίπτωση δυσανεξίας στους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης). Στην Ουκρανία, καταγράφονται 4 φάρμακα αυτής της ομάδας και αυτό, προφανώς, δεν είναι το όριο. Επομένως, υπάρχει κάθε λόγος να τα κοιτάξουμε πιο προσεκτικά.

Σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS)

Το RAS συμμετέχει ενεργά στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ). Το βασικό στοιχείο αυτού του συστήματος είναι η αγγειοτενσίνη II (A II), η οποία σχηματίζεται από ανενεργή αγγειοτενσίνη Ι ή ακόμα και αγγειοτενσινογόνο υπό τη δράση διαφόρων ενζύμων (σχήμα). Οι κύριες επιδράσεις του A II στοχεύουν στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Έχει άμεση αγγειοσυσπαστική δράση, διεγείρει τη δραστηριότητα του συμπαθητικού-επινεφριδιακού συστήματος, αυξάνει την ευαισθησία των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων στις κυκλοφορούσες κατεχολαμίνες, διεγείρει την παραγωγή αλδοστερόνης (το πιο ισχυρό ορυκτοκορτικοειδές), προάγει την κατακράτηση ιόντων νατρίου στο σώμα . Η ανακάλυψη ενός μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης (ACE), υπό την επίδραση του οποίου σχηματίζεται το Α II από την ανενεργή αγγειοτενσίνη Ι στο πλάσμα του αίματος, κατέστησε δυνατό τον εντοπισμό ενός νέου στόχου για φαρμακολογική δράση. Έτσι εμφανίστηκαν οι αναστολείς ΜΕΑ, που σημείωσαν σημαντική πρόοδο στη θεραπεία όχι μόνο της αρτηριακής υπέρτασης, αλλά και της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, της διαβητικής και μη νεφροπάθειας και πολλών άλλων ασθενειών. Η χρήση αναστολέων ΜΕΑ, ωστόσο, δεν επέτρεψε την επίτευξη πλήρους αποκλεισμού του σχηματισμού Α II στον οργανισμό. Σύντομα έγινε σαφές ότι σχηματίζεται όχι μόνο στο αίμα υπό τη δράση του ΜΕΑ, αλλά και στους ιστούς, υπό την επίδραση άλλων ενζύμων. Κατά τη διάρκεια της μελέτης των επιδράσεων του A II, κατέστη δυνατό να διαπιστωθεί ότι σε όργανα και ιστούς συνδέεται με συγκεκριμένους υποδοχείς και ότι όλα τα κύρια αποτελέσματα πίεσης (αύξηση της αρτηριακής πίεσης) πραγματοποιούνται μέσω της δέσμευσης σε υποδοχείς τύπου 1 (AT1).

Επί του παρόντος, έχουν περιγραφεί 3 ακόμη τύποι υποδοχέων, αλλά οι λειτουργίες τους παραμένουν προς μελέτη. Συγκεκριμένα, η διέγερση των υποδοχέων τύπου 2 (ΑΤ2) προκαλεί έναν αριθμό επιδράσεων που είναι αντίθετες από αυτές που αναπτύσσονται με τη διέγερση των υποδοχέων τύπου 1. Έτσι, η δημιουργία φαρμάκων που μπλοκάρουν τους υποδοχείς ΑΤ1 είναι μια ελκυστική εναλλακτική λύση στους αναστολείς ΜΕΑ, καθώς επιτρέπει την καταστολή των ανεπιθύμητων ενεργειών του Α II, ανεξάρτητα από το αν σχηματίστηκε στο αίμα ή στους ιστούς. Πρόσθετες ευκαιρίες ανοίγονται με την ταυτόχρονη διέγερση των υποδοχέων ΑΤ2. Επιπλέον, οι αναστολείς ΜΕΑ παρατείνουν την κυκλοφορία της βραδυκινίνης στο αίμα, η οποία σχετίζεται με ορισμένες παρενέργειες κατά τη χρήση αυτών των φαρμάκων, ιδίως με ξηρό βήχα. Ο ειδικός αποκλεισμός των υποδοχέων AT1 δεν επηρεάζει το μεταβολισμό της βραδυκινίνης στο σώμα, γεγονός που καθιστά δυνατή την πρόβλεψη καλύτερης ανοχής τέτοιων φαρμάκων. Τα παραπάνω χρησίμευσαν ως θεωρητική βάση για την ανάπτυξη και την εισαγωγή στην κλινική πράξη του συγκεκριμένου ARA II.

ARA II: συγκριτικά χαρακτηριστικά

Σύμφωνα με τη χημική δομή, διακρίνονται τα ακόλουθα ARA II:

• διφαινυλοτετραζόλες (λοσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, καντεσαρτάνη).
• μη διφαινυλ τετραζόλες (telmisartan, eprosartan);
• μη ετεροκυκλικές ενώσεις (βαλσαρτάνη).

Η λοσαρτάνη (κοζαάρ) και η καντεσαρτάνη είναι προφάρμακα (δηλαδή μετατρέπονται σε δραστικές ενώσεις απευθείας στο ανθρώπινο σώμα). Στη διαδικασία του μεταβολισμού και των δύο φαρμάκων, σχηματίζονται ουσίες με φαρμακολογική δράση. Σε αντίθεση με τη λοσαρτάνη και την καντεσαρτάνη, η βαλσαρτάνη (διοβάνη) έχει αρχικά φαρμακολογική δράση και δεν έχει ενεργούς μεταβολίτες. Επιπλέον, η βαλσαρτάνη είναι ένας μη ανταγωνιστικός (ανυπέρβλητος) ανταγωνιστής Α II και έχει την υψηλότερη συγγένεια με τους υποδοχείς ΑΤ1. Αυτό σημαίνει ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις του Α II δεν είναι ικανές να εκτοπίσουν τη βαλσαρτάνη από τις θέσεις δέσμευσης με τους υποδοχείς ΑΤ1 και η διέγερση των μη αποκλεισμένων υποδοχέων ΑΤ2 με την κυκλοφορία του Α II μπορεί να προκαλέσει πρόσθετα θετικά αποτελέσματα.

Η χρήση του ARA II στην αρτηριακή υπέρταση

Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι η αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) καταγράφεται στο 15-30% του ενήλικου πληθυσμού του πλανήτη. Υπάρχουν ορισμένες γεωγραφικές διαφορές στον επιπολασμό αυτής της ασθένειας. Έτσι, σε ορισμένες αφρικανικές χώρες, αυξημένες τιμές αρτηριακής πίεσης ανιχνεύονται στο 6% του ενήλικου πληθυσμού, ενώ στις Σκανδιναβικές χώρες το ποσοστό αυτό είναι 5-6 φορές υψηλότερο. Το 2000, 7.645.306 ασθενείς με υπέρταση καταγράφηκαν στην Ουκρανία, που είναι περίπου το 18,8% του ενήλικου πληθυσμού. Ταυτόχρονα, ο επιπολασμός της υπέρτασης στην Ουκρανία αυξήθηκε κατά 40% σε σύγκριση με το 1997 και κατά 18% σε σύγκριση με το 1999.

Στις συστάσεις της Επιτροπής Εμπειρογνωμόνων ΠΟΥ και IOHA (1999) για τη διάγνωση και τη θεραπεία της υπέρτασης, 6 κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων αναφέρθηκαν ως φάρμακα πρώτης γραμμής: διουρητικά, β-αναστολείς, ανταγωνιστές ασβεστίου, αναστολείς ΜΕΑ, α-αναστολείς και ARA II. Θεωρήθηκε ότι όλοι έχουν την ίδια ικανότητα να μειώνουν την αρτηριακή πίεση και να αποτρέπουν την εμφάνιση καρδιαγγειακών επιπλοκών της υπέρτασης. Κλινικές μελέτες που ολοκληρώθηκαν εκείνη την εποχή έδειξαν ότι ούτε οι ανταγωνιστές ασβεστίου ούτε οι αναστολείς ΜΕΑ είναι κατώτεροι από τα διουρητικά και τους β-αναστολείς (αλλά όχι ανώτερους από αυτούς) ως προς την ικανότητά τους να μειώνουν τον κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια και την εμφάνιση σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε υπερτασικούς αγγειακές παθήσεις (όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο). Τα διουρητικά και οι β-αναστολείς επιλέχθηκαν ως συγκριτικοί παράγοντες επειδή τα οφέλη τους στην υπέρταση έχουν αποδειχθεί πειστικά σε μεγάλες και καλά σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές.

Το 2000 εμφανίστηκαν οι πρώτες αμφιβολίες για την «ισότητα» και των έξι κατηγοριών των κύριων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Η μεγάλης κλίμακας μελέτη ALLHAT (το όνομά της μεταφράζεται ως μελέτη αντιυπερτασικής και λιπιδικής θεραπείας για την πρόληψη καρδιακών προσβολών) περιελάμβανε 42 χιλιάδες ασθενείς με υπέρταση με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Ο κύριος στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διαπιστωθεί εάν οι ανταγωνιστές ασβεστίου (αμλοδιπίνη), οι αναστολείς ΜΕΑ (λισινοπρίλη) και οι α1-αναστολείς (δοξαζοσίνη) μειώνουν την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα σε σύγκριση με ένα διουρητικό (χλωρθαλιδόνη). Το 2000, η ​​μελέτη τερματίστηκε νωρίς στην ομάδα ασθενών που λάμβαναν δοξαζοσίνη. Εκείνη την εποχή, 9067 ασθενείς βρίσκονταν υπό παρακολούθηση σε αυτή την ομάδα. Κατά τη σύγκριση των αποτελεσμάτων της θεραπείας, η υπέρταση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δοξαζοσίνη και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χλωροθαλιδόνη (15268 άτομα), διαπιστώθηκε η ίδια αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα και των δύο φαρμάκων. Συγκεκριμένα, η συστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε στα 137 και 134 mm Hg, αντίστοιχα. Τέχνη. (οι διαφορές δεν είναι στατιστικά σημαντικές). Ωστόσο, στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν δοξαζοσίνη, η καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα ήταν 25% υψηλότερη (σ.< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

Τον Μάρτιο του τρέχοντος έτους, δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης LIFE (Losartan Intervention For Endpoint μείωση στη μελέτη της υπέρτασης), η οποία, προφανώς, θα προκαλέσει μια σοβαρή αναθεώρηση των σημερινών ιδεών σχετικά με το ρόλο των διαφόρων κατηγοριών αντιυπερτασικών φαρμάκων στη θεραπεία υπέρταση. Αυτή η μελέτη ήταν η πρώτη που έδειξε ότι το ARA II (λοσαρτάνη) είναι ανώτερο από τους β-αναστολείς (ατενολόλη) στην ικανότητα πρόληψης της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας σε υπερτασικούς ασθενείς. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν τέτοια στοιχεία για καμία κατηγορία αντιυπερτασικών παραγόντων.

Η μελέτη LIFE περιελάμβανε 9193 υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 55–80 ετών με ΑΠ σε καθιστή θέση 160–200/95–115 mm Hg. Τέχνη. Απαραίτητη προϋπόθεση για την ένταξη ήταν η παρουσία σημείων υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας στο ΗΚΓ, δηλαδή όλοι οι ασθενείς διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων εκβάσεων. Η λοσαρτάνη συνταγογραφήθηκε σε δόση 50–100 mg/ημέρα. και, εάν είναι απαραίτητο, σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη 12,5-25 mg/ημέρα. Το φάρμακο αναφοράς, η ατενολόλη, χρησιμοποιήθηκε επίσης σε δόση 50–100 mg/ημέρα. Εάν ήταν απαραίτητο, προστέθηκε υδροχλωροθειαζίδη σε δόση 12,5–25 mg/ημέρα. Όλα τα φάρμακα συνταγογραφούνταν μία φορά την ημέρα. Η περίοδος παρακολούθησης ήταν κατά μέσο όρο 4,8 ± 0,9 έτη.

Σκοπός της μελέτης ήταν η σύγκριση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας (καρδιαγγειακός θάνατος + έμφραγμα του μυοκαρδίου + εγκεφαλικό επεισόδιο) στις ομάδες ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λοσαρτάνη και ατενολόλη.

Στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λοσαρτάνη, διαπιστώθηκε σημαντική μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας σε σύγκριση με την ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ατενολόλη. Η μείωση αυτή επιτεύχθηκε κυρίως με τη μείωση του αριθμού των εγκεφαλικών επεισοδίων. Επιπλέον, η επίπτωση του νεοδιαγνωσθέντος σακχαρώδους διαβήτη στην ομάδα της λοσαρτάνης ήταν 25% χαμηλότερη και η ανεκτικότητα της λοσαρτάνης ήταν σημαντικά καλύτερη από αυτή της ατενολόλης.

Εάν τα ληφθέντα αποτελέσματα επιβεβαιωθούν σε άλλες συγκριτικές μελέτες του ARA II με αντιυπερτασικά φάρμακα άλλων κατηγοριών, η στρατηγική και η τακτική θεραπείας της υπέρτασης θα αναθεωρηθούν ριζικά. Μια τέτοια μελέτη συγκεκριμένα είναι η VALUE, η οποία συνέκρινε τη βαλσαρτάνη με την αμλοδιπίνη σε 15.320 υπερτασικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου. Η ολοκλήρωση αυτής της μελέτης αναμένεται το 2004.

Ένα άλλο πλεονέκτημα του ARA II είναι η ευεργετική επίδραση στη σεξουαλική λειτουργία. Μέχρι σήμερα, έχει αποδειχτεί πειστικά ότι ο επιπολασμός των σεξουαλικών προβλημάτων σε άνδρες με υπέρταση που δεν αντιμετωπίζεται είναι σημαντικά υψηλότερος από ό,τι σε άνδρες με φυσιολογικές τιμές αρτηριακής πίεσης. Επιπλέον, ο κίνδυνος σεξουαλικής δυσλειτουργίας αυξάνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διουρητικά, κεντρικά συμπαθολυτικά (μεθυλντόπα, κλονιδίνη) και β-αναστολείς (ιδιαίτερα μη εκλεκτικούς). Σε συγκριτικές μελέτες της βαλσαρτάνης και της λοσαρτάνης με β-αναστολείς, φάνηκε ότι το ARA II δεν προκάλεσε επιδείνωση της σεξουαλικής λειτουργίας, σε αντίθεση με τα συγκρίσιμα, και οι διαφορές έφτασαν σε στατιστική σημασία. Επιπλέον, η βαλσαρτάνη δεν διαφέρει από το εικονικό φάρμακο ως προς την ικανότητά της να επηρεάζει τη σεξουαλική λειτουργία.

Η χρήση του ARA II στον σακχαρώδη διαβήτη

Ο σακχαρώδης διαβήτης μπορεί δικαίως να θεωρηθεί ως καρδιαγγειακή νόσος. Η παρουσία σακχαρώδους διαβήτη τύπου ΙΙ αυξάνει τον κίνδυνο ΣΝ κατά 2-3 φορές στους άνδρες και 4-5 φορές στις γυναίκες. Ο σακχαρώδης διαβήτης αυξάνει σχεδόν 5 φορές τον κίνδυνο ανεπιθύμητων εκβάσεων (θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, νοσηλεία εντός 1 έτους) στο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Ο κίνδυνος θανάτου σε διαβητικούς ασθενείς που δεν είχαν έμφραγμα του μυοκαρδίου δεν διαφέρει από αυτόν σε ασθενείς που είχαν έμφραγμα του μυοκαρδίου αλλά δεν έχουν σακχαρώδη διαβήτη. Το μερίδιο των μακροαγγειακών επιπλοκών (πρώτα από όλα, εμφράγματα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικά επεισόδια) στη δομή της θνησιμότητας σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ φτάνει το 65%.

Μία από τις σοβαρές και σταθερά εξελισσόμενες επιπλοκές του διαβήτη είναι η διαβητική νεφροπάθεια. Σε προηγούμενες μελέτες, έχει αποδειχθεί πειστικά η ικανότητα των αναστολέων ΜΕΑ να επιβραδύνουν την εμφάνιση της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Το 2001 δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης RENAAL, η οποία περιελάμβανε 1513 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ ηλικίας 31-70 ετών που είχαν λευκωματουρία (απώλεια πρωτεΐνης από ούρα μεγαλύτερη από 300 mg / ημέρα) και μειωμένη νεφρική λειτουργία. 751 άτομα έλαβαν λοσαρτάνη 50–100 mg/ημέρα, 762 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η περίοδος παρακολούθησης ήταν κατά μέσο όρο 3,5 έτη Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, η επίπτωση της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου στην ομάδα ενεργού θεραπείας ήταν 28% χαμηλότερη. Προφανώς, η ικανότητα επιβράδυνσης της έναρξης της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου είναι μια ιδιότητα εγγενής σε όλο το ARA II, καθώς αποτελέσματα κοντά σε αυτά που επιτεύχθηκαν στο RENAAL λήφθηκαν επίσης στο MARVAL (με βαλσαρτάνη), IDNT (με ιρβεσαρτάνη) και άλλες μελέτες.

Η χρήση του ARA II σε χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

Η χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) είναι ένα πολύ σοβαρό κλινικό πρόβλημα, κυρίως λόγω της εξαιρετικά δυσμενούς πρόγνωσης. Έτσι, η θνησιμότητα εντός 5 ετών παρουσία CHF είναι 26-75% και το 34% των ασθενών με CHF πεθαίνει λόγω εγκεφαλικού ή εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Οι μελέτες του ARA II σε CHF που πραγματοποιήθηκαν μέχρι πέρυσι ήταν σχετικά ανεπιτυχείς. Ειδικότερα, η μελέτη ELITE II, που σχεδιάστηκε για να αποδείξει την υπεροχή της λοσαρτάνης έναντι του αναστολέα ΜΕΑ καπτοπρίλη, απέτυχε να επιβεβαιώσει αυτή την υπόθεση. Η μελέτη RESOLVD, η οποία συνέκρινε την καντεσαρτάνη με την εναλαπρίλη, τερματίστηκε επίσης πρόωρα λόγω της υψηλότερης θνησιμότητας στις ομάδες ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καντεσαρτάνη και ιδιαίτερα του συνδυασμού αυτού του φαρμάκου με εναλαπρίλη.

Από αυτή την άποψη, η μελέτη Val-HeFT, η οποία περιελάμβανε 5010 ασθενείς με CHF λειτουργικής τάξης II–IV σύμφωνα με την ταξινόμηση της Καρδιολογικής Εταιρείας της Νέας Υόρκης, αξίζει ιδιαίτερης προσοχής. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν σύγχρονη και αποτελεσματική θεραπεία CHF (αναστολείς ΜΕΑ - πάνω από το 90% των ασθενών, β-αναστολείς - περίπου το ένα τρίτο). Η προσθήκη βαλσαρτάνης σε αυτή τη θεραπεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο οδήγησε σε μείωση του αριθμού των νοσηλειών για επιδείνωση της CHF, βελτίωση της ποιότητας ζωής και αντικειμενικών συμπτωμάτων (δύσπνοια, συριγμός στους πνεύμονες κ.λπ.). Ιδιαίτερα σημαντική επίδραση επιτεύχθηκε σε εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν είτε έναν αναστολέα ΜΕΑ είτε έναν β-αναστολέα ή δεν έλαβαν κανένα από τα αναφερόμενα φάρμακα. Ταυτόχρονα, η προσθήκη βαλσαρτάνης σε ασθενείς που έπαιρναν τόσο έναν αναστολέα ΜΕΑ όσο και έναν β-αναστολέα οδήγησε σε επιδείνωση της πορείας της νόσου. Τα αποτελέσματα που λήφθηκαν επέτρεψαν στον FDA να εγκρίνει τη χρήση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με CHF που δεν λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ (για παράδειγμα, λόγω παρενεργειών - βήχα, αγγειοοίδημα κ.λπ.).

συμπέρασμα

Τα συσσωρευμένα στοιχεία μέχρι σήμερα υποδηλώνουν ότι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν είναι μόνο μια ασφαλής εναλλακτική λύση έναντι των αναστολέων ΜΕΑ στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης. Το ARA II μπορεί να χρησιμοποιηθεί επιτυχώς αντί των αναστολέων ΜΕΑ (ή μαζί με αυτούς) στη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας (βαλσαρτάνη), για να επιβραδύνει την εμφάνιση της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου (λοσαρτάνη) και στην υπέρταση είναι ίσως οι πιο αποτελεσματική κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων για τη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Βιβλιογραφία

1. Sirenko Yu. M. Αρτηριακή υπέρταση 2002.- Κίεβο: Morion, 2002
2. Dahlxf Β. et al. Καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα στη μελέτη παρέμβασης με λοσαρτάνη για μείωση του τελικού σημείου στην υπέρταση (LIFE): μια τυχαιοποιημένη δοκιμή κατά της ατενολόλης. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Σεξουαλική δραστηριότητα σε υπερτασικούς άνδρες που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη ή καρβεδιλόλη: μια διασταυρούμενη μελέτη. Είμαι. J. Hypertens. 2001; 14(1):27–31
4. American Diabetes Association. Diabetes 1996 Vital Statistics. Σικάγο: Am. Diab. Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή του αναστολέα των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης βαλσαρτάνη σε χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. N. Engl. J. Med. 2001; 345(23): 1667–75.

Επί του παρόντος, δύο τύποι υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, οι οποίοι εκτελούν διαφορετικές λειτουργίες, είναι οι πιο καλά μελετημένοι - οι υποδοχείς αγγειοτενσίνης-1 και -2.

Οι υποδοχείς αγγειοτενσίνης-1 εντοπίζονται στο αγγειακό τοίχωμα, στα επινεφρίδια και στο ήπαρ.

Επιδράσεις που προκαλούνται από τον υποδοχέα αγγειοτενσίνης-1 :
• Αγγειοσυστολή.
• Διέγερση της σύνθεσης και έκκρισης αλδοστερόνης.
• σωληναριακή επαναρρόφηση νατρίου.
• Μειωμένη νεφρική ροή αίματος.
• Πολλαπλασιασμός των λείων μυϊκών κυττάρων.
• Υπερτροφία του καρδιακού μυός.
• Αυξημένη απελευθέρωση νορεπινεφρίνης.
• Διέγερση απελευθέρωσης αγγειοπιεσίνης.
• Αναστολή σχηματισμού ρενίνης.

Οι υποδοχείς αγγειοτενσίνης-2 υπάρχουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στο αγγειακό ενδοθήλιο, στα επινεφρίδια, στα αναπαραγωγικά όργανα (ωοθήκες, μήτρα). Ο αριθμός των υποδοχέων αγγειοτενσίνης-2 στους ιστούς δεν είναι σταθερός: ο αριθμός τους αυξάνεται απότομα με τη βλάβη των ιστών και την ενεργοποίηση των επανορθωτικών διεργασιών.

Επιδράσεις που προκαλούνται από τον υποδοχέα-2 της αγγειοτενσίνης :
• Αγγειοδιαστολή.
• Νατριουρητική δράση.
• Απελευθέρωση ΝΟ και προστακυκλίνης.
• αντιπολλαπλασιαστική δράση.
• Διέγερση απόπτωσης.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ διακρίνονται από υψηλό βαθμό επιλεκτικότητας για τους υποδοχείς αγγειοτενσίνης-1 (η αναλογία επιλεκτικότητας προς τους υποδοχείς αγγειοτενσίνης-1 και -2 είναι 10.000-30.000:1). Τα φάρμακα αυτής της ομάδας μπλοκάρουν τους υποδοχείς αγγειοτενσίνης-1.

Ως αποτέλεσμα, στο πλαίσιο της χρήσης ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, τα επίπεδα της αγγειοτενσίνης ΙΙ αυξάνονται και παρατηρείται διέγερση των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης-2.

Με χημική δομήΟι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ μπορούν να χωριστούν σε 4 ομάδες:

• Διφαινυλικά παράγωγα τετραζόλης (λοσαρτάνη, καντεσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη).
• Μη διφαινυλικά παράγωγα της τετραζόλης (telmisartan).
• Μη διφαινυλονετετραζόλες (επροσαρτάνη).
• Μη ετεροκυκλικά παράγωγα (βαλσαρτάνη).

Τα περισσότερα φάρμακα αυτής της ομάδας (π.χ. ιρβεσαρτάνη, καντεσαρτάνη, λοσαρτάνη, τελμισαρτάνη) είναι μη ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η επροσαρτάνη είναι ο μόνος ανταγωνιστικός ανταγωνιστής του οποίου η δράση ξεπερνιέται από υψηλά επίπεδα αγγειοτενσίνης II στο αίμα.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II έχουν υποτασική, αντιπολλαπλασιαστική και νατριουρητική δράση .

Μηχανισμός υποτασική δράσηΟι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι η εξάλειψη της αγγειοσύσπασης που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη II, η μείωση του τόνου του συμπαθητικού-επινεφριδικού συστήματος, η αύξηση της απέκκρισης νατρίου. Σχεδόν όλα τα φάρμακα αυτής της ομάδας εμφανίζουν υποτασική δράση όταν λαμβάνονται 1 p / ημέρα και σας επιτρέπουν να ελέγχετε την αρτηριακή πίεση για 24 ώρες.

Έτσι, η έναρξη της υποτασικής δράσης της βαλσαρτάνης σημειώνεται εντός 2 ωρών, το μέγιστο - 4-6 ώρες μετά την κατάποση. Μετά τη λήψη του φαρμάκου, η αντιυπερτασική δράση παραμένει για περισσότερο από 24 ώρες.Το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα αναπτύσσεται μετά από 2-4 εβδομάδες. από την έναρξη της θεραπείας και επιμένει με μακροχρόνια θεραπεία.

Η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης του candesartan αναπτύσσεται εντός 2 ωρών μετά την πρώτη δόση Κατά τη συνέχιση της θεραπείας με το φάρμακο σε σταθερή δόση, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης συνήθως επιτυγχάνεται εντός 4 εβδομάδων και διατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Στο πλαίσιο της λήψης telmisartan, το μέγιστο υποτασικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται συνήθως 4-8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Φαρμακολογικά, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ διαφέρουν ως προς τον βαθμό συγγένειάς τους για τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης, γεγονός που επηρεάζει τη διάρκεια της δράσης τους. Έτσι, για τη λοσαρτάνη, αυτός ο αριθμός είναι περίπου 12 ώρες, για τη βαλσαρτάνη - περίπου 24 ώρες, για την τελμισαρτάνη - περισσότερες από 24 ώρες.

Αντιπολλαπλασιαστική δράσηΟι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ προκαλούν οργανοπροστατευτικές (καρδιο- και νενοπροστατευτικές) επιδράσεις αυτών των φαρμάκων.

Η καρδιοπροστατευτική δράση επιτυγχάνεται με την υποχώρηση της υπερτροφίας του μυοκαρδίου και της υπερπλασίας των μυών του αγγειακού τοιχώματος, καθώς και με τη βελτίωση της λειτουργικής κατάστασης του αγγειακού ενδοθηλίου.

Η νενοπροστατευτική δράση που ασκείται στους νεφρούς από αυτή την ομάδα φαρμάκων είναι παρόμοια με αυτή των αναστολέων ΜΕΑ, αλλά υπάρχουν ορισμένες διαφορές. Έτσι, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, σε αντίθεση με τους αναστολείς ΜΕΑ, έχουν λιγότερο έντονη επίδραση στον τόνο των απαγωγών αρτηριδίων, αυξάνουν τη νεφρική ροή αίματος και δεν επηρεάζουν τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης.

Προς το κύριο διαφορές στη φαρμακοδυναμικήΟι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και οι αναστολείς ΜΕΑ περιλαμβάνουν:

• Με το διορισμό ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, παρατηρείται πιο έντονη εξάλειψη των βιολογικών επιδράσεων της αγγειοτενσίνης ΙΙ στους ιστούς από ότι με τη χρήση αναστολέων ΜΕΑ.
• Η διεγερτική δράση της αγγειοτενσίνης II στους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης II ενισχύει τις αγγειοδιασταλτικές και αντιπολλαπλασιαστικές επιδράσεις των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II.
• Από την πλευρά των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, υπάρχει πιο ήπια επίδραση στη νεφρική αιμοδυναμική από ό,τι στο πλαίσιο της χρήσης αναστολέων ΜΕΑ.
• Όταν συνταγογραφούνται ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, δεν υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες που να σχετίζονται με την ενεργοποίηση του συστήματος κινίνης.

Η νενοπροστατευτική δράση αυτής της ομάδας φαρμάκων εκδηλώνεται επίσης με μείωση της μικρολευκωματινουρίας σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και διαβητική νεφροπάθεια.

Ρενοπροστατευτικές επιδράσεις των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ παρατηρούνται όταν χρησιμοποιούνται σε χαμηλότερες δόσεις από τις δόσεις που δίνουν υποτασικό αποτέλεσμα. Αυτό μπορεί να έχει πρόσθετη κλινική σημασία σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή καρδιακή ανεπάρκεια.

Νατριουρητική δράσηΟι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ συνδέονται με τον αποκλεισμό των υποδοχέων αγγειοτενσίνης-1, οι οποίοι ρυθμίζουν την επαναρρόφηση νατρίου στα απομακρυσμένα σωληνάρια των νεφρών. Επομένως, στο πλαίσιο της χρήσης φαρμάκων αυτής της ομάδας, η απέκκριση νατρίου στα ούρα αυξάνεται.

Η συμμόρφωση με μια δίαιτα χαμηλή σε χλωριούχο νάτριο ενισχύει τις νεφρικές και νευροχυμικές επιδράσεις των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ: τα επίπεδα αλδοστερόνης μειώνονται πιο σημαντικά, η περιεκτικότητα σε ρενίνη στο πλάσμα αυξάνεται και η νατριούρηση διεγείρεται στο πλαίσιο ενός αμετάβλητου ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Με αυξημένη πρόσληψη αλατιού στον οργανισμό, αυτές οι επιδράσεις εξασθενούν.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ διαμεσολαβούνται από τη λιποφιλικότητα αυτών των φαρμάκων. Η λοσαρτάνη είναι το πιο υδρόφιλο και το telmisartan το πιο λιπόφιλο μεταξύ των φαρμάκων αυτής της ομάδας.

Ανάλογα με τη λιποφιλικότητα, ο όγκος κατανομής των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II αλλάζει. Στο telmisartan, αυτό το ποσοστό είναι το υψηλότερο.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ διαφέρουν ως προς τα φαρμακοκινητικά τους χαρακτηριστικά: βιοδιαθεσιμότητα, χρόνο ημιζωής, μεταβολισμό.

Η βαλσαρτάνη, η λοσαρτάνη, η επροσαρτάνη χαρακτηρίζονται από χαμηλή και μεταβλητή βιοδιαθεσιμότητα (10-35%). Στους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ τελευταίας γενιάς (καντεσαρτάνη, τελμισαρτάνη), η βιοδιαθεσιμότητα (50-80%) είναι υψηλότερη.

Μετά την από του στόματος χορήγηση φαρμάκων ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, οι μέγιστες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμάκων στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 2 ώρες. Με μακροχρόνια τακτική χρήση, σταθερή ή ισορροπία, η συγκέντρωση καθορίζεται μετά από 5-7 ημέρες.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II χαρακτηρίζονται από υψηλό βαθμό δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (πάνω από 90%), κυρίως με τη λευκωματίνη, εν μέρει με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη, τη γ-σφαιρίνη και τις λιποπρωτεΐνες. Ωστόσο, μια ισχυρή συσχέτιση με τις πρωτεΐνες δεν επηρεάζει την κάθαρση πλάσματος και τον όγκο κατανομής των φαρμάκων σε αυτήν την ομάδα.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχουν μεγάλο χρόνο ημιζωής - από 9 έως 24 ώρες. Λόγω αυτών των χαρακτηριστικών, η συχνότητα χορήγησης φαρμάκων σε αυτήν την ομάδα είναι 1 r / ημέρα.

Τα φάρμακα αυτής της ομάδας υφίστανται μερικό (λιγότερο από 20%) μεταβολισμό στο ήπαρ υπό τη δράση της γλυκουρονυλοτρανσφεράσης ή στο μικροσωμικό σύστημα του ήπατος με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος Ρ450. Το τελευταίο εμπλέκεται στο μεταβολισμό της λοσαρτάνης, της ιρβεσαρτάνης και της καντεσαρτάνης.

Η οδός αποβολής των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι κυρίως εξωνεφρική - περισσότερο από το 70% της δόσης. Λιγότερο από το 30% της δόσης απεκκρίνεται από τα νεφρά.

Φαρμακοκινητικές παράμετροι των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II

Ένα φάρμακο	Βιοδιαθεσιμότητα (%)	Σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος (%)	Μέγιστη συγκέντρωση (h)	Χρόνος ημιζωής (h)	Όγκος διανομής (l)	απέκκριση (%)
						Ηπατικός	νεφρών
Βαλσαρτάνη	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Ιρβεσαρτάνη	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Πάνω από 75	20
Καντεσαρτάνη	42	Πάνω από 99	4	9	10	68	33
Λοσαρτάνη	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Τελμισαρτάνη	42-58	Πάνω από 98	0,5-1	24	500	Πάνω από 98	Λιγότερο από 1
Επροσαρτάνη	13	98	1-2	5-9	13	70	30

Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, μπορεί να υπάρξει αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας, της μέγιστης συγκέντρωσης και της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) της λοσαρτάνης, της βαλσαρτάνης και της τελμισαρτάνης.

Φάρμακα υποομάδας εξαιρούνται. Ανάβω

Περιγραφή

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, ή οι αναστολείς των υποδοχέων AT 1, είναι μία από τις νέες ομάδες αντιυπερτασικών φαρμάκων. Συνδυάζει φάρμακα που ρυθμίζουν τη λειτουργία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης.

Το RAAS παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, στην παθογένεια της αρτηριακής υπέρτασης και της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας (CHF), καθώς και σε μια σειρά άλλων ασθενειών. Αγγειοτασίνες (από angio- αγγειακή και ένταση- ένταση) - πεπτίδια που σχηματίζονται στο σώμα από αγγειοτενσινογόνο, το οποίο είναι μια γλυκοπρωτεΐνη (άλφα 2-σφαιρίνη) του πλάσματος του αίματος, που συντίθεται στο ήπαρ. Υπό την επίδραση της ρενίνης (ένα ένζυμο που σχηματίζεται στην παρασπειραματική συσκευή των νεφρών), το πολυπεπτίδιο αγγειοτενσινογόνου, το οποίο δεν έχει δραστικότητα πίεσης, υδρολύεται, σχηματίζοντας την αγγειοτενσίνη Ι, ένα βιολογικά ανενεργό δεκαπεπτίδιο, το οποίο υποβάλλεται εύκολα σε περαιτέρω μετασχηματισμούς. Υπό τη δράση ενός ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ), το οποίο σχηματίζεται στους πνεύμονες, η αγγειοτενσίνη Ι μετατρέπεται σε ένα οκταπεπτίδιο - αγγειοτενσίνη II, το οποίο είναι μια εξαιρετικά δραστική ενδογενής ένωση πίεσης.

Η αγγειοτενσίνη II είναι το κύριο πεπτίδιο δράσης του RAAS. Έχει ισχυρή αγγειοσυσταλτική δράση, αυξάνει το OPSS, προκαλεί ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Επιπλέον, διεγείρει την έκκριση αλδοστερόνης, και σε υψηλές συγκεντρώσεις αυξάνει την έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης (αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου και νερού, υπερογκαιμία) και προκαλεί συμπαθητική ενεργοποίηση. Όλα αυτά τα αποτελέσματα συμβάλλουν στην ανάπτυξη υπέρτασης.

Η αγγειοτενσίνη II μεταβολίζεται ταχέως (χρόνος ημιζωής - 12 λεπτά) με τη συμμετοχή της αμινοπεπτιδάσης Α με το σχηματισμό της αγγειοτενσίνης III και στη συνέχεια υπό την επίδραση της αμινοπεπτιδάσης Ν - αγγειοτενσίνης IV, η οποία έχει βιολογική δράση. Η αγγειοτενσίνη III διεγείρει την παραγωγή αλδοστερόνης από τα επινεφρίδια, έχει θετική ινότροπη δράση. Η αγγειοτενσίνη IV πιστεύεται ότι εμπλέκεται στη ρύθμιση της αιμόστασης.

Είναι γνωστό ότι εκτός από τα RAAS της συστηματικής κυκλοφορίας, η ενεργοποίηση των οποίων οδηγεί σε βραχυπρόθεσμες επιδράσεις (όπως αγγειοσυστολή, αυξημένη αρτηριακή πίεση, έκκριση αλδοστερόνης), υπάρχουν τοπικές (ιστικές) RAAS σε διάφορα όργανα και ιστούς , συμπεριλαμβανομένου στην καρδιά, τα νεφρά, τον εγκέφαλο, τα αιμοφόρα αγγεία. Η αυξημένη δραστηριότητα του ιστού RAAS προκαλεί μακροχρόνιες επιδράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ, οι οποίες εκδηλώνονται με δομικές και λειτουργικές αλλαγές στα όργανα-στόχους και οδηγούν στην ανάπτυξη παθολογικών διεργασιών όπως υπερτροφία του μυοκαρδίου, μυοΐνωση, αθηροσκληρωτική βλάβη στα εγκεφαλικά αγγεία, νεφρική βλάβη κ. .

Έχει πλέον αποδειχθεί ότι στους ανθρώπους, εκτός από την εξαρτώμενη από το ΜΕΑ μονοπάτι μετατροπής της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη II, υπάρχουν εναλλακτικές οδοί που περιλαμβάνουν χυμάσες, καθεψίνη G, τονίνη και άλλες πρωτεάσες σερίνης. Οι χυμάσες, ή πρωτεάσες που μοιάζουν με χυμοθρυψίνη, είναι γλυκοπρωτεΐνες με μοριακό βάρος περίπου 30.000. Οι χυμάσες έχουν υψηλή ειδικότητα για την αγγειοτενσίνη Ι. Σε διάφορα όργανα και ιστούς, κυριαρχούν είτε εξαρτώμενα από το ΜΕΑ είτε εναλλακτικές οδοί για το σχηματισμό της αγγειοτενσίνης II. Έτσι, η καρδιακή πρωτεάση σερίνης, το DNA και το mRNA της βρέθηκαν στον ανθρώπινο μυοκαρδιακό ιστό. Η μεγαλύτερη ποσότητα αυτού του ενζύμου βρίσκεται στο μυοκάρδιο της αριστερής κοιλίας, όπου η οδός χυμάσης αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 80%. Ο εξαρτώμενος από τη χυμάση σχηματισμός της αγγειοτενσίνης ΙΙ επικρατεί στο διάμεσο του μυοκαρδίου, στην περιπέτεια και στα αγγειακά μέσα, ενώ ο εξαρτώμενος από το ΜΕΑ σχηματισμός εμφανίζεται στο πλάσμα του αίματος.

Η αγγειοτενσίνη II μπορεί επίσης να σχηματιστεί απευθείας από το αγγειοτενσινογόνο με αντιδράσεις που καταλύονται από τον ενεργοποιητή ιστικού πλασμινογόνου, την τονίνη, την καθεψίνη G κ.λπ.

Πιστεύεται ότι η ενεργοποίηση εναλλακτικών οδών για το σχηματισμό της αγγειοτενσίνης ΙΙ παίζει σημαντικό ρόλο στις διαδικασίες της καρδιαγγειακής αναδιαμόρφωσης.

Οι φυσιολογικές επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II, όπως και άλλων βιολογικά ενεργών αγγειοτασινών, πραγματοποιούνται σε κυτταρικό επίπεδο μέσω ειδικών υποδοχέων αγγειοτενσίνης.

Μέχρι σήμερα έχει διαπιστωθεί η ύπαρξη αρκετών υποτύπων υποδοχέων αγγειοτενσίνης: AT 1, AT 2, AT 3 και AT 4 κ.λπ.

Στους ανθρώπους, δύο υποτύποι δεσμευμένων στη μεμβράνη, συζευγμένων με πρωτεΐνη G υποδοχέων αγγειοτενσίνης II, οι υποτύποι AT 1 και AT 2, έχουν ταυτοποιηθεί και έχουν μελετηθεί πιο διεξοδικά.

Οι υποδοχείς AT 1 εντοπίζονται σε διάφορα όργανα και ιστούς, κυρίως στους λείους μύες των αγγείων, την καρδιά, το ήπαρ, τον φλοιό των επινεφριδίων, τους νεφρούς, τους πνεύμονες και σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου.

Οι περισσότερες από τις φυσιολογικές επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II, συμπεριλαμβανομένων των ανεπιθύμητων, διαμεσολαβούνται από τους υποδοχείς AT 1:

Αρτηριακή αγγειοσυστολή, συμπ. αγγειοσυστολή των αρτηριδίων των νεφρικών σπειραμάτων (ιδιαίτερα των απαγωγών), αυξημένη υδραυλική πίεση στα νεφρικά σπειράματα,

Αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια,

Έκκριση αλδοστερόνης από τον φλοιό των επινεφριδίων

Έκκριση βαζοπρεσίνης, ενδοθηλίνη-1,

απελευθέρωση ρενίνης,

Αυξημένη απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από τις απολήξεις των συμπαθητικών νεύρων, ενεργοποίηση του συμπαθητικού-επινεφριδικού συστήματος,

Πολλαπλασιασμός αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων, υπερπλασία του εσωτερικού χιτώνα, υπερτροφία καρδιομυοκυττάρων, διέγερση διεργασιών αγγειακής και καρδιακής αναδόμησης.

Στην αρτηριακή υπέρταση στο πλαίσιο της υπερβολικής ενεργοποίησης του RAAS, οι επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II που μεσολαβούνται από τους υποδοχείς AT 1 συμβάλλουν άμεσα ή έμμεσα σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Επιπλέον, η διέγερση αυτών των υποδοχέων συνοδεύεται από μια καταστροφική επίδραση της αγγειοτενσίνης II στο καρδιαγγειακό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης υπερτροφίας του μυοκαρδίου, πάχυνσης των αρτηριακών τοιχωμάτων κ.λπ.

Οι επιδράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ με τη μεσολάβηση των υποδοχέων ΑΤ 2 έχουν ανακαλυφθεί μόλις τα τελευταία χρόνια.

Ένας μεγάλος αριθμός υποδοχέων AT 2 βρίσκεται στους ιστούς του εμβρύου (συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου). Στη μεταγεννητική περίοδο, ο αριθμός των υποδοχέων ΑΤ2 στους ανθρώπινους ιστούς μειώνεται. Πειραματικές μελέτες, ιδιαίτερα σε ποντίκια στα οποία έχει καταστραφεί το γονίδιο που κωδικοποιεί τους υποδοχείς ΑΤ 2, υποδηλώνουν τη συμμετοχή τους στις διαδικασίες ανάπτυξης και ωρίμανσης, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των κυττάρων, της ανάπτυξης εμβρυϊκών ιστών και του σχηματισμού διερευνητικής συμπεριφοράς.

Οι υποδοχείς AT 2 βρίσκονται στην καρδιά, τα αιμοφόρα αγγεία, τα επινεφρίδια, τα νεφρά, ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου, τα αναπαραγωγικά όργανα, περιλαμβανομένων. στη μήτρα, atrezirovannyh ωοθυλάκια, καθώς και σε τραύματα του δέρματος. Έχει αποδειχθεί ότι ο αριθμός των υποδοχέων ΑΤ 2 μπορεί να αυξηθεί με ιστική βλάβη (συμπεριλαμβανομένων των αιμοφόρων αγγείων), έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιακή ανεπάρκεια. Προτείνεται ότι αυτοί οι υποδοχείς μπορεί να εμπλέκονται στις διαδικασίες αναγέννησης ιστού και προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση).

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι οι καρδιαγγειακές επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II με τη μεσολάβηση των υποδοχέων ΑΤ 2 είναι αντίθετες με αυτές που προκαλούνται από τη διέγερση των υποδοχέων ΑΤ 1 και είναι σχετικά ήπιες. Η διέγερση των υποδοχέων ΑΤ 2 συνοδεύεται από αγγειοδιαστολή, αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης, περιλαμβανομένων. καταστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού (ενδοθηλιακά και λεία μυϊκά κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος, ινοβλάστες κ.λπ.), αναστολή υπερτροφίας καρδιομυοκυττάρων.

Ο φυσιολογικός ρόλος των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II τύπου II (AT 2) στον άνθρωπο και η σχέση τους με την καρδιαγγειακή ομοιόσταση δεν είναι επί του παρόντος πλήρως κατανοητός.

Έχουν συντεθεί εξαιρετικά εκλεκτικοί ανταγωνιστές υποδοχέα AT 2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), οι οποίοι χρησιμοποιούνται σε πειραματικές μελέτες για RAAS.

Άλλοι υποδοχείς αγγειοτενσίνης και ο ρόλος τους σε ανθρώπους και ζώα έχουν μελετηθεί ελάχιστα.

Υποτύποι των υποδοχέων ΑΤ 1, ΑΤ 1α και ΑΤ 1b, που διαφέρουν ως προς τη συγγένεια για αγωνιστές πεπτιδίου αγγειοτενσίνης II, απομονώθηκαν από καλλιέργεια μεσαγγειακών κυττάρων αρουραίου (αυτοί οι υπότυποι δεν βρέθηκαν σε ανθρώπους). Ο υποτύπος του υποδοχέα AT 1c έχει απομονωθεί από τον πλακούντα των αρουραίων, ο φυσιολογικός ρόλος του οποίου δεν είναι ακόμη σαφής.

Οι υποδοχείς AT 3 με συγγένεια για την αγγειοτενσίνη II βρίσκονται στις νευρωνικές μεμβράνες, η λειτουργία τους είναι άγνωστη. Οι υποδοχείς AT 4 βρίσκονται στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Σε αλληλεπίδραση με αυτούς τους υποδοχείς, η αγγειοτενσίνη IV διεγείρει την απελευθέρωση ενός αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου τύπου 1 από το ενδοθήλιο. Οι υποδοχείς AT 4 βρίσκονται επίσης στις μεμβράνες των νευρώνων, περιλαμβανομένων. στον υποθάλαμο, πιθανώς στον εγκέφαλο, μεσολαβούν στις γνωστικές λειτουργίες. Εκτός από την αγγειοτενσίνη IV, η αγγειοτενσίνη III έχει επίσης τροπισμό για τους υποδοχείς ΑΤ 4.

Μακροχρόνιες μελέτες του RAAS δεν έχουν αποκαλύψει μόνο τη σημασία αυτού του συστήματος στη ρύθμιση της ομοιόστασης, στην ανάπτυξη καρδιαγγειακής παθολογίας, επηρεάζοντας τις λειτουργίες των οργάνων-στόχων, μεταξύ των οποίων τα σημαντικότερα είναι η καρδιά, τα αιμοφόρα αγγεία, τα νεφρά και εγκεφάλου, αλλά και οδήγησε στη δημιουργία φαρμάκων, δρώντας σκόπιμα σε μεμονωμένα μέρη του RAAS.

Η επιστημονική βάση για τη δημιουργία φαρμάκων που δρουν αναστέλλοντας τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης ήταν η μελέτη των αναστολέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι οι ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ που μπορούν να εμποδίσουν το σχηματισμό ή τη δράση της και έτσι να μειώσουν τη δράση της RAAS είναι αναστολείς σχηματισμού αγγειοτενσινογόνου, αναστολείς σύνθεσης ρενίνης, αναστολείς σχηματισμού ή δραστηριότητας ΜΕΑ, αντισώματα, ανταγωνιστές υποδοχέα αγγειοτενσίνης, συμπεριλαμβανομένων ειδικών συνθετικών μη πεπτιδικών ενώσεων. αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ 1 κ.λπ.

Ο πρώτος αναστολέας των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ που εισήχθη στη θεραπευτική πρακτική το 1971 ήταν η σαραλαζίνη, μια πεπτιδική ένωση παρόμοια σε δομή με την αγγειοτενσίνη II. Η σαραλαζίνη εμπόδισε την πιεστική δράση της αγγειοτενσίνης II και μείωσε τον τόνο των περιφερειακών αγγείων, μείωσε την περιεκτικότητα σε αλδοστερόνη στο πλάσμα, μείωσε την αρτηριακή πίεση. Ωστόσο, από τα μέσα της δεκαετίας του 1970, η εμπειρία από τη χρήση της σαραλαζίνης έδειξε ότι έχει τις ιδιότητες ενός μερικού αγωνιστή και σε ορισμένες περιπτώσεις δίνει ένα απρόβλεπτο αποτέλεσμα (με τη μορφή υπερβολικής υπότασης ή υπέρτασης). Ταυτόχρονα, μια καλή υποτασική δράση εκδηλώθηκε σε καταστάσεις που σχετίζονται με υψηλό επίπεδο ρενίνης, ενώ σε φόντο χαμηλού επιπέδου αγγειοτενσίνης ΙΙ ή με ταχεία ένεση αρτηριακής πίεσης αυξήθηκε. Λόγω της παρουσίας αγωνιστικών ιδιοτήτων, καθώς και λόγω της πολυπλοκότητας της σύνθεσης και της ανάγκης για παρεντερική χορήγηση, η σαραλαζίνη δεν έχει λάβει ευρεία πρακτική εφαρμογή.

Στις αρχές της δεκαετίας του 1990, συντέθηκε ο πρώτος μη-πεπτιδικός εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα AT 1 αποτελεσματικός όταν λαμβάνεται από το στόμα, η λοσαρτάνη, η οποία έλαβε πρακτική εφαρμογή ως αντιυπερτασικός παράγοντας.

Επί του παρόντος, αρκετοί συνθετικοί μη-πεπτιδικοί εκλεκτικοί αναστολείς AT 1 χρησιμοποιούνται ή υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές στην παγκόσμια ιατρική πρακτική - βαλσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, καντεσαρτάνη, λοσαρτάνη, τελμισαρτάνη, επροσαρτάνη, ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, αζιλσαρτάνη μεδοξομίλη, ζολαρσαρτάνη, ταζοσαρτάνη δεν είναι και ταζοσαρτάνη έχει ακόμη εγγραφεί στη Ρωσία).

Υπάρχουν διάφορες ταξινομήσεις των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ: κατά χημική δομή, φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά, μηχανισμό δέσμευσης με τους υποδοχείς κ.λπ.

Σύμφωνα με τη χημική δομή, οι μη πεπτιδικοί αποκλειστές των υποδοχέων AT 1 μπορούν να χωριστούν σε 3 κύριες ομάδες:

Διφαινυλικά παράγωγα τετραζόλης: λοσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, καντεσαρτάνη, βαλσαρτάνη, ταζοσαρτάνη.

Ενώσεις διφαινυλονετετραζόλης - telmisartan;

Μη διφαινυλονετετραζολικές ενώσεις - επροσαρτάνη.

Με την παρουσία φαρμακολογικής δράσης, οι αναστολείς του υποδοχέα ΑΤ 1 χωρίζονται σε δραστικές μορφές δοσολογίας και προφάρμακα. Έτσι, η βαλσαρτάνη, η ιρβεσαρτάνη, η τελμισαρτάνη, η επροσαρτάνη έχουν οι ίδιες φαρμακολογική δράση, ενώ η καντεσαρτάνη σιλεξετίλ γίνεται ενεργή μόνο μετά από μεταβολικούς μετασχηματισμούς στο ήπαρ.

Επιπλέον, οι αναστολείς AT 1 διαφέρουν ανάλογα με την παρουσία ή την απουσία ενεργών μεταβολιτών σε αυτούς. Ενεργοί μεταβολίτες βρίσκονται στη λοσαρτάνη και στην ταζοσαρτάνη. Για παράδειγμα, ο ενεργός μεταβολίτης της λοσαρτάνης, EXP-3174, έχει ισχυρότερη και μεγαλύτερης διάρκειας δράση από τη λοσαρτάνη (όσον αφορά τη φαρμακολογική δράση, το EXP-3174 υπερβαίνει τη λοσαρτάνη κατά 10-40 φορές).

Σύμφωνα με τον μηχανισμό σύνδεσης με τους υποδοχείς, οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ 1 (καθώς και οι ενεργοί μεταβολίτες τους) χωρίζονται σε ανταγωνιστικούς και μη ανταγωνιστικούς ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Έτσι, η λοσαρτάνη και η επροσαρτάνη συνδέονται αναστρέψιμα με τους υποδοχείς AT 1 και είναι ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές (δηλαδή, υπό ορισμένες συνθήκες, για παράδειγμα, με αύξηση του επιπέδου της αγγειοτενσίνης II ως απόκριση σε μείωση του BCC, μπορούν να εκτοπιστούν από τις θέσεις δέσμευσης) , ενώ η βαλσαρτάνη, η ιρβεσαρτάνη, η καντεσαρτάνη, η τελμισαρτάνη και ο ενεργός μεταβολίτης της λοσαρτάνης EXP-3174 δρουν ως μη ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές και δεσμεύονται μη αναστρέψιμα στους υποδοχείς.

Η φαρμακολογική δράση αυτής της ομάδας φαρμάκων οφείλεται στην εξάλειψη των καρδιαγγειακών επιδράσεων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, συμπ. αγγειοσυσπαστικό.

Πιστεύεται ότι η αντιυπερτασική δράση και άλλες φαρμακολογικές επιδράσεις των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II πραγματοποιούνται με διάφορους τρόπους (ένας άμεσος και αρκετοί έμμεσοι).

Ο κύριος μηχανισμός δράσης των φαρμάκων αυτής της ομάδας σχετίζεται με τον αποκλεισμό των υποδοχέων ΑΤ 1. Όλοι τους είναι εξαιρετικά εκλεκτικοί ανταγωνιστές του υποδοχέα ΑΤ1. Έχει αποδειχθεί ότι η συγγένειά τους για την AT 1 - ξεπερνά αυτή για τους υποδοχείς AT 2 χιλιάδες φορές: για τη λοσαρτάνη και την επροσαρτάνη περισσότερες από 1 χιλιάδες φορές, για την τελμισαρτάνη - περισσότερες από 3 χιλιάδες, για την ιρβεσαρτάνη - 8,5 χιλιάδες, για τον ενεργό μεταβολίτη του λοσαρτάνη EXP-3174 και καντεσαρτάνη - 10 χιλιάδες φορές, ολμεσαρτάνη - 12,5 χιλιάδες φορές, βαλσαρτάνη - 20 χιλιάδες φορές.

Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ 1 εμποδίζει την ανάπτυξη των επιδράσεων της αγγειοτενσίνης ΙΙ με τη μεσολάβηση αυτών των υποδοχέων, η οποία αποτρέπει την αρνητική επίδραση της αγγειοτενσίνης II στον αγγειακό τόνο και συνοδεύεται από μείωση της αυξημένης αρτηριακής πίεσης. Η μακροχρόνια χρήση αυτών των φαρμάκων οδηγεί σε εξασθένηση των πολλαπλασιαστικών επιδράσεων της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε σχέση με τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων, τα μεσαγγειακά κύτταρα, τους ινοβλάστες, τη μείωση της υπερτροφίας των καρδιομυοκυττάρων κ.λπ.

Είναι γνωστό ότι οι υποδοχείς ΑΤ 1 στα κύτταρα της παρασπειραματικής συσκευής των νεφρών εμπλέκονται στη ρύθμιση της απελευθέρωσης ρενίνης (με την αρχή της αρνητικής ανάδρασης). Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ 1 προκαλεί αντισταθμιστική αύξηση της δραστηριότητας της ρενίνης, αύξηση της παραγωγής αγγειοτενσίνης Ι, αγγειοτασίνης ΙΙ κ.λπ.

Υπό συνθήκες αυξημένης περιεκτικότητας σε αγγειοτενσίνη II σε φόντο αποκλεισμού των υποδοχέων ΑΤ1, εκδηλώνονται οι προστατευτικές ιδιότητες αυτού του πεπτιδίου, οι οποίες πραγματοποιούνται μέσω διέγερσης των υποδοχέων ΑΤ2 και εκφράζονται σε αγγειοδιαστολή, επιβράδυνση των πολλαπλασιαστικών διεργασιών κ.λπ. .

Επιπλέον, σε φόντο αυξημένου επιπέδου αγγειοτενσίνης Ι και ΙΙ, σχηματίζεται αγγειοτενσίνη-(1-7). Η αγγειοτενσίνη-(1-7) σχηματίζεται από την αγγειοτενσίνη Ι υπό τη δράση της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης και από την αγγειοτενσίνη II υπό τη δράση της προλυλενδοπεπτιδάσης και είναι ένα άλλο πεπτίδιο τελεστή RAAS που έχει αγγειοδιασταλτική και νατριουρητική δράση. Οι επιδράσεις της αγγειοτενσίνης-(1-7) μεσολαβούνται μέσω των αποκαλούμενων, μη αναγνωρισμένων ακόμη, υποδοχέων AT x.

Πρόσφατες μελέτες της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στην υπέρταση υποδηλώνουν ότι οι καρδιαγγειακές επιδράσεις των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης μπορεί επίσης να σχετίζονται με τη ρύθμιση του ενδοθηλίου και τις επιδράσεις στην παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ). Τα ληφθέντα πειραματικά δεδομένα και τα αποτελέσματα μεμονωμένων κλινικών μελετών είναι μάλλον αντιφατικά. Ίσως, στο πλαίσιο του αποκλεισμού των υποδοχέων AT 1, η εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο σύνθεση και η απελευθέρωση μονοξειδίου του αζώτου αυξάνεται, γεγονός που συμβάλλει στην αγγειοδιαστολή, στη μείωση της συσσώρευσης αιμοπεταλίων και στη μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού.

Έτσι, ο ειδικός αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ1 επιτρέπει έντονο αντιυπερτασικό και οργανοπροστατευτικό αποτέλεσμα. Στο πλαίσιο του αποκλεισμού των υποδοχέων AT 1, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της αγγειοτενσίνης II (και της αγγειοτενσίνης III, που έχει συγγένεια με τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης II) στο καρδιαγγειακό σύστημα αναστέλλονται και, πιθανώς, εκδηλώνεται η προστατευτική της δράση (διέγερση της AT 2 υποδοχείς), και η δράση αναπτύσσεται επίσης, αγγειοτενσίνη-(1-7) διεγείροντας τους υποδοχείς ΑΤ x. Όλες αυτές οι επιδράσεις συμβάλλουν στην αγγειοδιαστολή και στην εξασθένηση της πολλαπλασιαστικής δράσης της αγγειοτενσίνης II σε σχέση με τα αγγειακά και τα καρδιακά κύτταρα.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ 1 μπορούν να διεισδύσουν στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να αναστείλουν τη δραστηριότητα των διαδικασιών μεσολαβητών στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Αναστέλλοντας τους προσυναπτικούς υποδοχείς AT 1 των συμπαθητικών νευρώνων στο ΚΝΣ, αναστέλλουν την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης και μειώνουν τη διέγερση των αδρενοϋποδοχέων των λείων μυών των αγγείων, η οποία οδηγεί σε αγγειοδιαστολή. Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι αυτός ο πρόσθετος μηχανισμός αγγειοδιασταλτικής δράσης είναι πιο χαρακτηριστικός της επροσαρτάνης. Τα δεδομένα για την επίδραση της λοσαρτάνης, της ιρβεσαρτάνης, της βαλσαρτάνης κ.λπ. στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα (το οποίο εκδηλώθηκε σε δόσεις που υπερβαίνουν τις θεραπευτικές) είναι πολύ αντιφατικά.

Όλοι οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ 1 δρουν σταδιακά, το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα αναπτύσσεται ομαλά, μέσα σε λίγες ώρες μετά τη λήψη μιας εφάπαξ δόσης και διαρκεί έως και 24 ώρες. Με τακτική χρήση, έντονο θεραπευτικό αποτέλεσμα συνήθως επιτυγχάνεται μετά από 2-4 εβδομάδες (έως 6 εβδομάδες) θεραπείας.

Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά αυτής της ομάδας φαρμάκων διευκολύνουν τους ασθενείς να τα χρησιμοποιούν. Αυτά τα φάρμακα μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Μία μόνο δόση είναι αρκετή για να προσφέρει ένα καλό υποτασικό αποτέλεσμα κατά τη διάρκεια της ημέρας. Είναι εξίσου αποτελεσματικά σε ασθενείς διαφορετικού φύλου και ηλικίας, συμπεριλαμβανομένων ασθενών άνω των 65 ετών.

Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι όλοι οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης έχουν υψηλή αντιυπερτασική και έντονη οργανοπροστατευτική δράση, καλή ανοχή. Αυτό επιτρέπει τη χρήση τους, μαζί με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα, για τη θεραπεία ασθενών με καρδιαγγειακή παθολογία.

Η κύρια ένδειξη για την κλινική χρήση των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι η θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης ποικίλης βαρύτητας. Πιθανή μονοθεραπεία (για ήπια αρτηριακή υπέρταση) ή σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα (για μέτριες και σοβαρές μορφές).

Επί του παρόντος, σύμφωνα με τις συστάσεις του WHO / IOH (Διεθνής Εταιρεία για την Υπέρταση), προτιμάται η συνδυαστική θεραπεία. Ο πιο λογικός για τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι ο συνδυασμός τους με θειαζιδικά διουρητικά. Η προσθήκη ενός διουρητικού χαμηλής δόσης (π.χ. 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης) μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας, όπως αποδεικνύεται από τα αποτελέσματα τυχαιοποιημένων πολυκεντρικών δοκιμών. Έχουν δημιουργηθεί παρασκευάσματα που περιλαμβάνουν αυτόν τον συνδυασμό - Gizaar (λοσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Co-diovan (βαλσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Coaprovel (ιρβεσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Atakand Plus (καντεσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Micardis Plus (τελμισαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), κ.λπ. .

Ένας αριθμός πολυκεντρικών μελετών (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, κ.λπ.) έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα ορισμένων ανταγωνιστών του υποδοχέα AT 1 στη CHF. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών είναι μικτά, αλλά γενικά υποδεικνύουν υψηλή αποτελεσματικότητα και καλύτερη (σε σύγκριση με τους αναστολείς ΜΕΑ) ανεκτικότητα.

Τα αποτελέσματα πειραματικών και κλινικών μελετών υποδεικνύουν ότι οι αναστολείς των υποδοχέων του υποτύπου AT1 όχι μόνο αποτρέπουν τις διεργασίες καρδιαγγειακής αναδιαμόρφωσης, αλλά προκαλούν επίσης υποχώρηση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας (LVH). Συγκεκριμένα, αποδείχθηκε ότι κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με λοσαρτάνη, οι ασθενείς εμφάνισαν τάση για μείωση του μεγέθους της αριστερής κοιλίας στη συστολή και τη διαστολή, μια αύξηση στη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου. Η υποχώρηση της LVH έχει παρατηρηθεί με τη μακροχρόνια χρήση της βαλσαρτάνης και της επροσαρτάνης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Ορισμένοι αναστολείς υποδοχέα AT 1 έχουν βρεθεί ότι βελτιώνουν τη νεφρική λειτουργία, περιλαμβανομένων. με διαβητική νεφροπάθεια, καθώς και δείκτες κεντρικής αιμοδυναμικής σε CHF. Μέχρι στιγμής, οι κλινικές παρατηρήσεις σχετικά με την επίδραση αυτών των φαρμάκων στα όργανα-στόχους είναι λίγες, αλλά η έρευνα σε αυτόν τον τομέα είναι ενεργά σε εξέλιξη.

Αντενδείξεις για τη χρήση των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΑΤ 1 είναι η ατομική υπερευαισθησία, η εγκυμοσύνη, ο θηλασμός.

Δεδομένα από ζώα υποδηλώνουν ότι παράγοντες με άμεση επίδραση στο RAAS μπορεί να προκαλέσουν εμβρυϊκό τραυματισμό, εμβρυϊκό και νεογνικό θάνατο. Ιδιαίτερα επικίνδυνη είναι η επίδραση στο έμβρυο στο ΙΙ και ΙΙΙ τρίμηνο της εγκυμοσύνης, επειδή. πιθανή ανάπτυξη υπότασης, υποπλασίας του κρανίου, ανουρίας, νεφρικής ανεπάρκειας και θανάτου στο έμβρυο. Δεν υπάρχουν άμεσες ενδείξεις για την ανάπτυξη τέτοιων ελαττωμάτων κατά τη λήψη αναστολέων υποδοχέων AT 1, ωστόσο, τα κεφάλαια αυτής της ομάδας δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και εάν εντοπιστεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, πρέπει να διακοπούν.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την ικανότητα των αναστολέων των υποδοχέων AT 1 να διεισδύουν στο μητρικό γάλα των γυναικών. Ωστόσο, σε πειράματα σε ζώα, έχει διαπιστωθεί ότι διεισδύουν στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν (στο γάλα των αρουραίων, υπάρχουν σημαντικές συγκεντρώσεις όχι μόνο των ίδιων των ουσιών, αλλά και των ενεργών μεταβολιτών τους). Από αυτή την άποψη, οι αναστολείς των υποδοχέων AT 1 δεν χρησιμοποιούνται σε θηλάζουσες γυναίκες και εάν η θεραπεία είναι απαραίτητη για τη μητέρα, ο θηλασμός διακόπτεται.

Η χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στην παιδιατρική πρακτική θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά τους στα παιδιά δεν έχουν προσδιοριστεί.

Για τη θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης AT 1, υπάρχει ένας αριθμός περιορισμών. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με μειωμένη BCC και/ή υπονατριαιμία (κατά τη διάρκεια θεραπείας με διουρητικά, περιορισμός της πρόσληψης αλατιού με δίαιτα, διάρροια, έμετος), καθώς και σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση, tk. πιθανή ανάπτυξη συμπτωματικής υπότασης. Η εκτίμηση της αναλογίας κινδύνου/οφέλους είναι απαραίτητη σε ασθενείς με νεφρική υπέρταση λόγω αμφοτερόπλευρης στένωσης νεφρικής αρτηρίας ή στένωση νεφρικής αρτηρίας ενός μόνο νεφρού, επειδή. Η υπερβολική αναστολή του RAAS σε αυτές τις περιπτώσεις αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε στένωση αορτής ή μιτροειδούς, αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Στο πλαίσιο της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας, είναι απαραίτητο να παρακολουθούνται τα επίπεδα του καλίου και της κρεατινίνης ορού. Δεν συνιστάται για ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό, tk. Σε αυτή την περίπτωση, τα φάρμακα που αναστέλλουν το RAAS είναι αναποτελεσματικά. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο (π.χ. κίρρωση).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μέχρι τώρα με τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι συνήθως ήπιες, παροδικές και σπάνια δικαιολογούν τη διακοπή της θεραπείας. Η συνολική συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι συγκρίσιμη με το εικονικό φάρμακο, όπως αποδεικνύεται από τα αποτελέσματα ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πονοκέφαλος, ζάλη, γενική αδυναμία κ.λπ. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης δεν έχουν άμεση επίδραση στο μεταβολισμό της βραδυκινίνης, της ουσίας P και άλλων πεπτιδίων και, ως εκ τούτου, δεν προκαλούν ξηρό βήχα, ο οποίος συχνά εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ.

Κατά τη λήψη φαρμάκων σε αυτήν την ομάδα, δεν υπάρχει επίδραση της υπότασης της πρώτης δόσης, η οποία εμφανίζεται κατά τη λήψη αναστολέων ΜΕΑ και η ξαφνική απόσυρση δεν συνοδεύεται από την ανάπτυξη υπέρτασης ανάκαμψης.

Τα αποτελέσματα πολυκεντρικών μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δείχνουν υψηλή αποτελεσματικότητα και καλή ανεκτικότητα των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II AT 1. Ωστόσο, μέχρι στιγμής η χρήση τους περιορίζεται από την έλλειψη στοιχείων για τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της χρήσης. Σύμφωνα με ειδικούς του ΠΟΥ/ΜΟΗ, η χρήση τους για τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης συνιστάται σε περίπτωση δυσανεξίας σε αναστολείς ΜΕΑ, ιδίως σε περίπτωση ιστορικού βήχα που προκαλείται από αναστολείς ΜΕΑ.

Επί του παρόντος, πολλές κλινικές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη, συμπεριλαμβανομένων. και πολυκεντρικό, αφιερωμένο στη μελέτη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της χρήσης των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, της επίδρασής τους στη θνησιμότητα, τη διάρκεια και την ποιότητα ζωής των ασθενών και τη σύγκριση με αντιυπερτασικά και άλλα φάρμακα στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης, της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας , αθηροσκλήρωση κ.λπ.

Προετοιμασίες

Προετοιμασίες - 4133 ; Εμπορικές ονομασίες - 84 ; Ενεργά συστατικά - 9