Ιατρική γενετική. Ανίχνευση μιας de novo μετάλλαξης στο γονίδιο της δυστροφίνης και η σημασία της για ιατρική γενετική συμβουλευτική στη μυϊκή δυστροφία Duchenne (κλινική παρατήρηση)
Τρεις ομάδες Αμερικανών επιστημόνων, ανεξάρτητα η μία από την άλλη, κατάφεραν για πρώτη φορά να δημιουργήσουν μια σύνδεση μεταξύ μεταλλάξεων σε ορισμένα γονίδια και της πιθανότητας ένα παιδί να αναπτύξει διαταραχές του φάσματος του αυτισμού, σύμφωνα με τους New York Times. Επιπλέον, οι ερευνητές βρήκαν επιστημονική επιβεβαίωση της προηγουμένως αναγνωρισμένης άμεσης σχέσης μεταξύ της ηλικίας των γονέων, ιδιαίτερα των πατέρων, και του κινδύνου ανάπτυξης αυτισμού στους απογόνους.
Και οι τρεις ομάδες εστίασαν σε μια σπάνια ομάδα γενετικών μεταλλάξεων που ονομάζεται "de novo". Αυτές οι μεταλλάξεις δεν είναι κληρονομικές, αλλά συμβαίνουν κατά τη σύλληψη. Ως γενετικό υλικό, λήφθηκαν δείγματα αίματος από μέλη της οικογένειας στα οποία οι γονείς δεν ήταν αυτιστικοί και τα παιδιά ανέπτυξαν διάφορες διαταραχές του φάσματος του αυτισμού.
Η πρώτη ομάδα επιστημόνων, με επικεφαλής τον Matthew W. State, καθηγητή γενετικής και παιδοψυχιατρικής στο Πανεπιστήμιο Yale, η εργασία του οποίου δημοσιεύτηκε στις 4 Απριλίου στο περιοδικό Nature, ανέλυσε την παρουσία de novo μεταλλάξεων σε 200 άτομα με διάγνωση αυτισμού, των οποίων οι γονείς , τα αδέρφια δεν ήταν αυτιστικά. Ως αποτέλεσμα, δύο παιδιά βρέθηκαν με την ίδια μετάλλαξη στο ίδιο γονίδιο, χωρίς τίποτα άλλο να τα συνδέει εκτός από τη διάγνωση.
"Είναι σαν να χτυπάς το ίδιο σημείο δύο φορές με ένα βελάκι σε έναν στόχο όταν παίζεις βελάκια. Υπάρχει 99,9999 τοις εκατό πιθανότητα η ανιχνευμένη μετάλλαξη να σχετίζεται με τον αυτισμό", αναφέρει η Professor State.
Μια ομάδα με επικεφαλής τον Evan E. Eichler, καθηγητή γενετικής στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον, εξέτασε δείγματα αίματος από 209 οικογένειες με αυτιστικά παιδιά και βρήκε την ίδια μετάλλαξη στο ίδιο γονίδιο σε ένα παιδί. Επιπλέον, εντοπίστηκαν δύο αυτιστικά παιδιά από διαφορετικές οικογένειες που είχαν πανομοιότυπες «de novo» μεταλλάξεις, αλλά σε διαφορετικά γονίδια. Τέτοιες συμπτώσεις δεν παρατηρήθηκαν σε άτομα που δεν ήταν αυτιστικά.
Μια τρίτη ομάδα ερευνητών, με επικεφαλής τον καθηγητή Mark J. Daly του Πανεπιστημίου του Χάρβαρντ, βρήκε αρκετές περιπτώσεις de novo μεταλλάξεων στα ίδια τρία γονίδια σε αυτιστικά παιδιά. Τουλάχιστον μία μετάλλαξη αυτού του τύπου υπάρχει στον γονότυπο οποιουδήποτε ατόμου, αλλά, πιστεύει ο Νταλί, οι αυτιστικοί, κατά μέσο όρο, έχουν σημαντικά περισσότερα από αυτά.
Και οι τρεις ομάδες ερευνητών επιβεβαίωσαν επίσης την προηγουμένως παρατηρηθείσα σχέση μεταξύ της γονικής ηλικίας και του αυτισμού στα παιδιά. Όσο μεγαλύτεροι είναι οι γονείς, ιδιαίτερα ο πατέρας, τόσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος de novo μεταλλάξεων. Μετά από ανάλυση 51 μεταλλάξεων, η ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή Eichler διαπίστωσε ότι αυτού του είδους η βλάβη εμφανίζεται τέσσερις φορές πιο συχνά στο ανδρικό DNA από ότι στο θηλυκό. Και ακόμη περισσότερο αν η ηλικία ενός άνδρα ξεπερνά τα 35 χρόνια. Έτσι, οι επιστήμονες προτείνουν ότι είναι το κατεστραμμένο πατρικό γενετικό υλικό που λαμβάνεται από τους απογόνους κατά τη σύλληψη που είναι η πηγή αυτών των μεταλλάξεων που οδηγούν στην ανάπτυξη αυτιστικών διαταραχών.
Οι επιστήμονες συμφωνούν ότι η αναζήτηση τρόπων αποτροπής μιας τέτοιας εξέλιξης γεγονότων θα είναι μακρά, η έρευνα για τη γενετική φύση του αυτισμού μόλις αρχίζει. Συγκεκριμένα, οι ομάδες του Eichler και του Daly βρήκαν στοιχεία ότι γονίδια με μεταλλάξεις "de novo" εμπλέκονται στις ίδιες βιολογικές διεργασίες. «Αλλά αυτή είναι μόνο η κορυφή της κορυφής του παγόβουνου», λέει ο καθηγητής Eichler. «Το κύριο πράγμα είναι ότι όλοι συμφωνήσαμε από πού να ξεκινήσουμε».
Η σχιζοφρένεια είναι μια από τις πιο μυστηριώδεις και πολύπλοκες ασθένειες και μάλιστα με πολλούς τρόπους. Είναι δύσκολο να διαγνωστεί - δεν υπάρχει ακόμη συναίνεση για το αν αυτή η ασθένεια είναι μία ή πολλές παρόμοιες μεταξύ τους. Είναι δύσκολο να το αντιμετωπιστεί - τώρα υπάρχουν μόνο φάρμακα που καταστέλλουν το λεγόμενο. θετικά συμπτώματα (όπως παραλήρημα), αλλά δεν βοηθούν στην επιστροφή του ατόμου σε μια πλήρη ζωή. Η σχιζοφρένεια είναι δύσκολο να μελετηθεί - κανένα άλλο ζώο εκτός από τον άνθρωπο δεν πάσχει από αυτήν, επομένως δεν υπάρχουν σχεδόν μοντέλα για τη μελέτη της. Η σχιζοφρένεια είναι πολύ δύσκολο να κατανοηθεί από γενετική και εξελικτική άποψη - είναι γεμάτη αντιφάσεις που οι βιολόγοι δεν μπορούν ακόμη να επιλύσουν. Ωστόσο, τα καλά νέα είναι ότι τα τελευταία χρόνια τα πράγματα έμοιαζαν επιτέλους να ξεφεύγουν. Έχουμε ήδη μιλήσει για την ιστορία της ανακάλυψης της σχιζοφρένειας και τα πρώτα αποτελέσματα της μελέτης της με νευροφυσιολογικές μεθόδους. Αυτή τη φορά θα μιλήσουμε για το πώς οι επιστήμονες αναζητούν τα γενετικά αίτια της νόσου.
Η σημασία αυτής της εργασίας δεν είναι καν ότι σχεδόν κάθε εκατοστό άτομο στον πλανήτη πάσχει από σχιζοφρένεια και η πρόοδος σε αυτόν τον τομέα θα πρέπει τουλάχιστον να απλοποιήσει ριζικά τη διάγνωση, ακόμα κι αν δεν είναι δυνατό να δημιουργηθεί ένα καλό φάρμακο αμέσως. Η σημασία της γενετικής έρευνας έγκειται στο γεγονός ότι ήδη αλλάζουν την κατανόησή μας για τους θεμελιώδεις μηχανισμούς κληρονομικότητας σύνθετων χαρακτηριστικών. Εάν οι επιστήμονες καταφέρουν να καταλάβουν πώς μια τόσο περίπλοκη ασθένεια όπως η σχιζοφρένεια μπορεί να «κρύβεται» στο DNA μας, αυτό θα σημαίνει μια ριζική ανακάλυψη στην κατανόηση της οργάνωσης του γονιδιώματος. Και η σημασία μιας τέτοιας εργασίας θα ξεπεράσει πολύ την κλινική ψυχιατρική.
Πρώτον, μερικά ακατέργαστα στοιχεία. Η σχιζοφρένεια είναι μια σοβαρή, χρόνια, ψυχική ασθένεια που επηρεάζει συνήθως άτομα σε νεαρή ηλικία. Επηρεάζει περίπου 50 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως (λίγο λιγότερο από το 1% του πληθυσμού). Η ασθένεια συνοδεύεται από απάθεια, έλλειψη θέλησης, συχνά παραισθήσεις, παραλήρημα, αποδιοργάνωση σκέψης και ομιλίας και κινητικές διαταραχές. Τα συμπτώματα συνήθως προκαλούν κοινωνική απομόνωση και μειωμένη απόδοση. Ο αυξημένος κίνδυνος αυτοκτονίας σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, καθώς και συνυπάρχουσες σωματικές παθήσεις, οδηγεί στο γεγονός ότι το συνολικό προσδόκιμο ζωής τους μειώνεται κατά 10-15 χρόνια. Επιπλέον, οι ασθενείς με σχιζοφρένεια έχουν λιγότερα παιδιά: οι άνδρες έχουν κατά μέσο όρο 75 τοις εκατό, οι γυναίκες - 50 τοις εκατό.
Ο τελευταίος μισός αιώνας ήταν μια εποχή ταχείας προόδου σε πολλούς τομείς της ιατρικής, αλλά αυτή η πρόοδος δεν επηρέασε σχεδόν καθόλου την πρόληψη και τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Τελευταίο αλλά εξίσου σημαντικό, αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι δεν έχουμε ακόμη ξεκάθαρη ιδέα σχετικά με την παραβίαση των βιολογικών διεργασιών που είναι η αιτία της ανάπτυξης της νόσου. Αυτή η έλλειψη κατανόησης σημαίνει ότι από την εισαγωγή του πρώτου αντιψυχωσικού φαρμάκου χλωροπρομαζίνη (εμπορική ονομασία: Aminazine) στην αγορά πριν από περισσότερα από 60 χρόνια, δεν υπήρξε ποιοτική αλλαγή στη θεραπεία της νόσου. Όλα τα επί του παρόντος εγκεκριμένα αντιψυχωσικά για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας (και τα τυπικά, συμπεριλαμβανομένης της χλωροπρομαζίνης και των άτυπων) έχουν τον ίδιο κύριο μηχανισμό δράσης: μειώνουν τη δραστηριότητα των υποδοχέων ντοπαμίνης, που εξαλείφει τις ψευδαισθήσεις και τις αυταπάτες, αλλά, δυστυχώς, έχει μικρή επίδραση στα αρνητικά συμπτώματα όπως απάθεια, έλλειψη θέλησης, διαταραχές σκέψης κ.λπ. Δεν αναφέρουμε καν τις παρενέργειες. Μια κοινή απογοήτευση στην έρευνα για τη σχιζοφρένεια είναι ότι οι φαρμακευτικές εταιρείες έχουν από καιρό περικόψει τη χρηματοδότηση για αντιψυχωσικά, ακόμη και όταν ο συνολικός αριθμός κλινικών δοκιμών συνεχίζει να αυξάνεται. Ωστόσο, η ελπίδα για αποσαφήνιση των αιτιών της σχιζοφρένειας προήλθε από μια μάλλον απροσδόκητη κατεύθυνση - συνδέεται με πρωτοφανή πρόοδο στη μοριακή γενετική.
Συλλογική ευθύνη
Ακόμη και οι πρώτοι ερευνητές της σχιζοφρένειας παρατήρησαν ότι ο κίνδυνος να αρρωστήσετε σχετίζεται στενά με την παρουσία άρρωστων συγγενών. Προσπάθειες για τη δημιουργία του μηχανισμού κληρονομικότητας της σχιζοφρένειας έγιναν σχεδόν αμέσως μετά την εκ νέου ανακάλυψη των νόμων του Μέντελ, στις αρχές κιόλας του 20ού αιώνα. Ωστόσο, σε αντίθεση με πολλές άλλες ασθένειες, η σχιζοφρένεια δεν ήθελε να ενταχθεί στο πλαίσιο των απλών μεντελιανών μοντέλων. Παρά την υψηλή κληρονομικότητα, δεν ήταν δυνατό να συσχετιστεί με ένα ή περισσότερα γονίδια, επομένως, από τα μέσα του αιώνα, οι λεγόμενες "συνθέσεις" άρχισαν να γίνονται όλο και πιο δημοφιλείς. ψυχογενείς θεωρίες ανάπτυξης της νόσου. Σε συμφωνία με την ψυχανάλυση, η οποία ήταν εξαιρετικά δημοφιλής στα μέσα του αιώνα, αυτές οι θεωρίες εξηγούσαν τη φαινομενική κληρονομικότητα της σχιζοφρένειας όχι από τη γενετική, αλλά από τα χαρακτηριστικά της ανατροφής και την ανθυγιεινή ατμόσφαιρα μέσα στην οικογένεια. Υπήρχε ακόμη και κάτι σαν «σχιζοφρενογόνοι γονείς».
Ωστόσο, αυτή η θεωρία, παρά τη δημοτικότητά της, δεν κράτησε πολύ. Το τελευταίο σημείο στο ερώτημα εάν η σχιζοφρένεια είναι κληρονομική ασθένεια τέθηκε από ψυχογενετικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν ήδη στη δεκαετία του '60-70. Αυτές ήταν κυρίως μελέτες διδύμων, καθώς και μελέτες για υιοθετημένα παιδιά. Η ουσία των μελετών διδύμων είναι να συγκρίνουν τις πιθανότητες εκδήλωσης κάποιου σημείου -στην περίπτωση αυτή, την ανάπτυξη της νόσου- σε πανομοιότυπα και αδερφικά δίδυμα. Δεδομένου ότι η διαφορά στην επίδραση του περιβάλλοντος στα δίδυμα δεν εξαρτάται από το αν είναι πανομοιότυπα ή αδέλφια, οι διαφορές σε αυτές τις πιθανότητες θα πρέπει να προέρχονται κυρίως από το γεγονός ότι τα πανομοιότυπα δίδυμα είναι γενετικά πανομοιότυπα, ενώ τα αδελφικά δίδυμα έχουν, κατά μέσο όρο, μόνο τα μισά τις κοινές παραλλαγές των γονιδίων.
Στην περίπτωση της σχιζοφρένειας, αποδείχθηκε ότι η συμφωνία των πανομοιότυπων διδύμων είναι περισσότερο από 3 φορές υψηλότερη από τη συμφωνία των αδελφικών διδύμων: για το πρώτο είναι περίπου 50 τοις εκατό και για το δεύτερο - λιγότερο από 15 τοις εκατό. Αυτές οι λέξεις πρέπει να γίνουν κατανοητές ως εξής: εάν έχετε έναν πανομοιότυπο δίδυμο αδελφό που πάσχει από σχιζοφρένεια, τότε εσείς οι ίδιοι θα αρρωστήσετε με πιθανότητα 50 τοις εκατό. Εάν εσείς και ο αδερφός σας είστε αδελφικά δίδυμα, τότε ο κίνδυνος να αρρωστήσετε δεν είναι μεγαλύτερος από 15 τοις εκατό. Οι θεωρητικοί υπολογισμοί, οι οποίοι λαμβάνουν επιπλέον υπόψη τον επιπολασμό της σχιζοφρένειας στον πληθυσμό, εκτιμούν τη συμβολή της κληρονομικότητας στην ανάπτυξη της νόσου στο επίπεδο του 70-80 τοις εκατό. Για σύγκριση, το ύψος και ο δείκτης μάζας σώματος κληρονομούνται σχεδόν με τον ίδιο τρόπο - χαρακτηριστικά που πάντα θεωρούνταν στενά συνδεδεμένα με τη γενετική. Παρεμπιπτόντως, όπως αποδείχθηκε αργότερα, η ίδια υψηλή κληρονομικότητα είναι χαρακτηριστική για τρεις από τις άλλες τέσσερις κύριες ψυχικές ασθένειες: τη διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητα, τη διπολική διαταραχή και τον αυτισμό.
Τα αποτελέσματα των μελετών με δίδυμα έχουν επιβεβαιωθεί πλήρως στη μελέτη παιδιών που γεννήθηκαν από ασθενείς με σχιζοφρένεια και υιοθετήθηκαν στην πρώιμη βρεφική ηλικία από υγιείς θετούς γονείς. Αποδείχθηκε ότι ο κίνδυνος να αναπτύξουν σχιζοφρένεια δεν είναι μειωμένος σε σύγκριση με τα παιδιά που μεγαλώνουν οι σχιζοφρενείς γονείς τους, γεγονός που δείχνει ξεκάθαρα τον βασικό ρόλο των γονιδίων στην αιτιολογία.
Και εδώ φτάνουμε σε ένα από τα πιο μυστηριώδη χαρακτηριστικά της σχιζοφρένειας. Το γεγονός είναι ότι αν κληρονομείται τόσο έντονα και ταυτόχρονα έχει πολύ αρνητική επίδραση στη φυσική κατάσταση του φορέα (θυμηθείτε ότι οι ασθενείς με σχιζοφρένεια αφήνουν τουλάχιστον τους μισούς απογόνους από τους υγιείς ανθρώπους), τότε πώς καταφέρνει να παραμένουν στον πληθυσμό για τουλάχιστον ; Αυτή η αντίφαση, γύρω από την οποία από πολλές απόψεις λαμβάνει χώρα ο κύριος αγώνας μεταξύ διαφορετικών θεωριών, έχει ονομαστεί το «εξελικτικό παράδοξο της σχιζοφρένειας».
Μέχρι πρόσφατα, ήταν εντελώς ασαφές στους επιστήμονες ποια συγκεκριμένα χαρακτηριστικά του γονιδιώματος των ασθενών με σχιζοφρένεια προκαθορίζουν την ανάπτυξη της νόσου. Εδώ και δεκαετίες, υπάρχει μια έντονη συζήτηση όχι καν για το ποια γονίδια αλλάζουν στους ασθενείς με σχιζοφρένεια, αλλά για το ποια είναι η γενική γενετική «αρχιτεκτονική» της νόσου.
Σημαίνει το εξής. Τα γονιδιώματα μεμονωμένων ανθρώπων είναι πολύ παρόμοια μεταξύ τους, με διαφορές κατά μέσο όρο σε λιγότερο από 0,1 τοις εκατό των νουκλεοτιδίων. Μερικά από αυτά τα διακριτικά χαρακτηριστικά του γονιδιώματος είναι αρκετά διαδεδομένα στον πληθυσμό. Συμβατικά θεωρείται ότι εάν εμφανίζονται σε περισσότερο από το ένα τοις εκατό των ανθρώπων, μπορούν να ονομαστούν κοινές παραλλαγές ή πολυμορφισμοί. Αυτές οι κοινές παραλλαγές πιστεύεται ότι εμφανίστηκαν στο ανθρώπινο γονιδίωμα πριν από πάνω από 100.000 χρόνια, πριν από την πρώτη μετανάστευση από την Αφρική των προγόνων του σύγχρονου ανθρώπου, επομένως απαντώνται συνήθως στους περισσότερους ανθρώπινους υποπληθυσμούς. Φυσικά, για να υπάρχουν σε ένα σημαντικό μέρος του πληθυσμού για χιλιάδες γενιές, οι περισσότεροι πολυμορφισμοί δεν θα πρέπει να είναι πολύ επιβλαβείς για τους φορείς τους.
Ωστόσο, στο γονιδίωμα καθενός από τους ανθρώπους υπάρχουν και άλλα γενετικά χαρακτηριστικά - νεότερα και πιο σπάνια. Τα περισσότερα από αυτά δεν παρέχουν κανένα πλεονέκτημα στους φορείς, επομένως η συχνότητά τους στον πληθυσμό, ακόμη και αν είναι σταθερές, παραμένει ασήμαντη. Πολλά από αυτά τα χαρακτηριστικά (ή μεταλλάξεις) έχουν περισσότερο ή λιγότερο έντονη αρνητική επίδραση στη φυσική κατάσταση, έτσι σταδιακά αφαιρούνται με αρνητική επιλογή. Αντίθετα, ως αποτέλεσμα μιας συνεχούς διαδικασίας μετάλλαξης, εμφανίζονται άλλες νέες επιβλαβείς παραλλαγές. Συνολικά, η συχνότητα οποιασδήποτε από τις νέες μεταλλάξεις σχεδόν ποτέ δεν υπερβαίνει το 0,1 τοις εκατό και τέτοιες παραλλαγές ονομάζονται σπάνιες.
Άρα, η αρχιτεκτονική μιας ασθένειας σημαίνει ακριβώς ποιες γενετικές παραλλαγές - κοινές ή σπάνιες, που έχουν ισχυρό φαινοτυπικό αποτέλεσμα ή αυξάνουν ελαφρώς τον κίνδυνο εμφάνισης μιας ασθένειας - προκαθορίζουν την εμφάνισή της. Γύρω από αυτό το θέμα διεξαγόταν μέχρι πρόσφατα η κύρια συζήτηση για τη γενετική της σχιζοφρένειας.
Το μόνο γεγονός που αναμφισβήτητα αποδεικνύεται από τις μοριακές γενετικές μεθόδους σχετικά με τη γενετική της σχιζοφρένειας κατά το τελευταίο τρίτο του 20ού αιώνα είναι η απίστευτη πολυπλοκότητά της. Σήμερα είναι προφανές ότι η προδιάθεση για τη νόσο καθορίζεται από αλλαγές σε δεκάδες γονίδια. Ταυτόχρονα, όλες οι «γενετικές αρχιτεκτονικές» της σχιζοφρένειας που προτείνονται αυτό το διάστημα μπορούν να συνδυαστούν σε δύο ομάδες: το μοντέλο «κοινή ασθένεια - κοινές παραλλαγές» (CV) και το μοντέλο «κοινή ασθένεια - σπάνιες παραλλαγές» (κοινή ασθένεια - σπάνιες παραλλαγές», RV). Κάθε ένα από τα μοντέλα έδωσε τη δική του εξήγηση για το «εξελικτικό παράδοξο της σχιζοφρένειας».
RV vs. βιογραφικό
Σύμφωνα με το μοντέλο CV, το γενετικό υπόστρωμα της σχιζοφρένειας είναι ένα σύνολο γενετικών χαρακτηριστικών, ένα πολυγονίδιο, παρόμοιο με αυτό που καθορίζει την κληρονομικότητα ποσοτικών χαρακτηριστικών όπως το ύψος ή το σωματικό βάρος. Ένα τέτοιο πολυγονίδιο είναι ένα σύνολο πολυμορφισμών, καθένας από τους οποίους επηρεάζει ελάχιστα τη φυσιολογία (ονομάζονται "αιτιώδεις", επειδή, αν και όχι μόνοι, οδηγούν στην ανάπτυξη της νόσου). Για να διατηρηθεί ένα αρκετά υψηλό ποσοστό επίπτωσης χαρακτηριστικό της σχιζοφρένειας, είναι απαραίτητο αυτό το πολυγονίδιο να αποτελείται από κοινές παραλλαγές - τελικά, είναι πολύ δύσκολο να συλλεχθούν πολλές σπάνιες παραλλαγές σε ένα γονιδίωμα. Αντίστοιχα, κάθε άτομο έχει δεκάδες τέτοιες επικίνδυνες παραλλαγές στο γονιδίωμά του. Εν ολίγοις, όλες οι αιτιολογικές παραλλαγές καθορίζουν τη γενετική προδιάθεση (ευθύνη) κάθε ατόμου για τη νόσο. Υποτίθεται ότι για ποιοτικά σύνθετα χαρακτηριστικά, όπως η σχιζοφρένεια, υπάρχει μια ορισμένη τιμή κατωφλίου προδιάθεσης και μόνο εκείνα τα άτομα των οποίων η προδιάθεση υπερβαίνει αυτήν την τιμή κατωφλίου αναπτύσσουν τη νόσο.
Μοντέλο κατωφλίου ευαισθησίας σε νόσο. Εμφανίζεται μια κανονική κατανομή της προδιάθεσης στον οριζόντιο άξονα. Άτομα των οποίων η προδιάθεση υπερβαίνει την τιμή κατωφλίου αναπτύσσουν τη νόσο.
Για πρώτη φορά, ένα τέτοιο πολυγονιδιακό μοντέλο σχιζοφρένειας προτάθηκε το 1967 από έναν από τους ιδρυτές της σύγχρονης ψυχιατρικής γενετικής, τον Irving Gottesman, ο οποίος συνέβαλε επίσης σημαντικά στην απόδειξη της κληρονομικής φύσης της νόσου. Από την άποψη των υποστηρικτών του μοντέλου CV, η εμμονή μιας υψηλής συχνότητας αιτιολογικών παραλλαγών της σχιζοφρένειας στον πληθυσμό για πολλές γενιές μπορεί να έχει πολλές εξηγήσεις. Πρώτον, κάθε μεμονωμένη τέτοια παραλλαγή έχει μια μάλλον μικρή επίδραση στον φαινότυπο, τέτοιες «οιονεί ουδέτερες» παραλλαγές μπορεί να είναι αόρατες στην επιλογή και να παραμένουν κοινές σε πληθυσμούς. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για πληθυσμούς με χαμηλό αποτελεσματικό μέγεθος, όπου η επίδραση της τύχης δεν είναι λιγότερο σημαντική από την πίεση επιλογής - αυτό περιλαμβάνει τον πληθυσμό του είδους μας.
Από την άλλη, υποθέσεις έχουν γίνει για την παρουσία στην περίπτωση της σχιζοφρένειας του λεγόμενου. εξισορροπώντας την επιλογή, δηλαδή τη θετική επίδραση των «σχιζοφρενικών πολυμορφισμών» σε υγιείς φορείς. Δεν είναι τόσο δύσκολο να το φανταστεί κανείς. Είναι γνωστό, για παράδειγμα, ότι τα σχιζοειδή άτομα με υψηλή γενετική προδιάθεση για σχιζοφρένεια (από τα οποία υπάρχουν πολλοί μεταξύ των στενών συγγενών ασθενών) χαρακτηρίζονται από αυξημένο επίπεδο δημιουργικών ικανοτήτων, που μπορεί να αυξήσει ελαφρώς την προσαρμογή τους (αυτό έχει ήδη παρουσιάζεται σε πολλά έργα). Η πληθυσμιακή γενετική επιτρέπει μια κατάσταση όπου η θετική επίδραση των αιτιολογικών παραλλαγών σε υγιείς φορείς μπορεί να υπερτερεί των αρνητικών συνεπειών για εκείνους τους ανθρώπους που έχουν πάρα πολλές από αυτές τις «καλές μεταλλάξεις», οι οποίες οδήγησαν στην ανάπτυξη της νόσου.
Το δεύτερο βασικό μοντέλο της γενετικής αρχιτεκτονικής της σχιζοφρένειας είναι το μοντέλο RV. Προτείνει ότι η σχιζοφρένεια είναι μια συλλογική έννοια και ότι κάθε μεμονωμένη περίπτωση ή οικογενειακό ιστορικό της νόσου είναι μια ξεχωριστή οιονεί μεντελιανή νόσος που σχετίζεται σε κάθε μεμονωμένη περίπτωση με μοναδικές αλλαγές στο γονιδίωμα. Σε αυτό το μοντέλο, οι αιτιολογικές γενετικές παραλλαγές βρίσκονται υπό πολύ ισχυρή πίεση επιλογής και απομακρύνονται γρήγορα από τον πληθυσμό. Αλλά επειδή ένας μικρός αριθμός νέων μεταλλάξεων εμφανίζεται σε κάθε γενιά, δημιουργείται μια ορισμένη ισορροπία μεταξύ της επιλογής και της εμφάνισης αιτιακών παραλλαγών.
Από τη μια πλευρά, το μοντέλο RV μπορεί να εξηγήσει γιατί η σχιζοφρένεια κληρονομείται πολύ καλά, αλλά τα καθολικά γονίδιά της δεν έχουν ακόμη βρεθεί: τελικά, κάθε οικογένεια κληρονομεί τις δικές της αιτιώδεις μεταλλάξεις και απλά δεν υπάρχουν καθολικές. Από την άλλη, αν καθοδηγούμαστε από αυτό το μοντέλο, τότε πρέπει να παραδεχτούμε ότι μεταλλάξεις σε εκατοντάδες διαφορετικά γονίδια μπορεί να οδηγήσουν στον ίδιο φαινότυπο. Άλλωστε, η σχιζοφρένεια είναι μια κοινή ασθένεια και η εμφάνιση νέων μεταλλάξεων είναι σπάνια. Για παράδειγμα, δεδομένα για την αλληλουχία τριδύμων πατέρα-μητέρας-παιδιού δείχνουν ότι σε κάθε γενιά, συμβαίνουν μόνο 70 νέες υποκαταστάσεις μονονουκλεοτιδίου ανά 6 δισεκατομμύρια νουκλεοτίδια του διπλοειδούς γονιδιώματος, από τα οποία, κατά μέσο όρο, μόνο λίγα μπορούν θεωρητικά να έχουν κάποιο αποτέλεσμα. στον φαινότυπο, και μεταλλάξεις άλλων τύπων - ένα ακόμη πιο σπάνιο φαινόμενο.
Ωστόσο, ορισμένα εμπειρικά στοιχεία υποστηρίζουν έμμεσα αυτό το μοντέλο της γενετικής αρχιτεκτονικής της σχιζοφρένειας. Για παράδειγμα, στις αρχές της δεκαετίας του 1990, ανακαλύφθηκε ότι περίπου το ένα τοις εκατό όλων των ασθενών με σχιζοφρένεια είχαν μικροδιαγραφή σε μία από τις περιοχές του 22ου χρωμοσώματος. Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, αυτή η μετάλλαξη δεν κληρονομείται από τους γονείς, αλλά εμφανίζεται de novoκατά τη γαμετογένεση. Ένας στους 2.000 ανθρώπους γεννιέται με αυτή τη μικροδιαγραφή, η οποία οδηγεί σε μια ποικιλία ανωμαλιών στο σώμα, που ονομάζεται «σύνδρομο DiGeorge». Όσοι πάσχουν από αυτό το σύνδρομο χαρακτηρίζονται από σοβαρή έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών και της ανοσίας, συχνά συνοδεύονται από υπασβεστιαιμία, καθώς και προβλήματα με την καρδιά και τα νεφρά. Το ένα τέταρτο των ατόμων με σύνδρομο DiGeorge αναπτύσσουν σχιζοφρένεια. Θα ήταν δελεαστικό να υποστηρίξουμε ότι άλλες περιπτώσεις σχιζοφρένειας οφείλονται σε παρόμοιες γενετικές διαταραχές με καταστροφικές συνέπειες.
Μια άλλη εμπειρική παρατήρηση υποστηρίζει έμμεσα τον ρόλο de novoΟι μεταλλάξεις στην αιτιολογία της σχιζοφρένειας είναι η σχέση του κινδύνου να αρρωστήσετε με την ηλικία του πατέρα. Έτσι, σύμφωνα με ορισμένα στοιχεία, μεταξύ εκείνων των οποίων οι πατέρες ήταν άνω των 50 ετών κατά τη γέννηση, υπάρχουν 3 φορές περισσότεροι ασθενείς με σχιζοφρένεια από εκείνους των οποίων οι πατέρες ήταν κάτω των 30 ετών. de novoμεταλλάξεις. Μια τέτοια σύνδεση, για παράδειγμα, έχει καθιερωθεί εδώ και καιρό για σποραδικές περιπτώσεις μιας άλλης (μονογενούς) κληρονομικής νόσου - της αχονδροπλασίας. Αυτή η συσχέτιση επιβεβαιώθηκε πιο πρόσφατα από τα προαναφερθέντα δεδομένα αλληλουχίας τριπλής: de novoΟι μεταλλάξεις σχετίζονται με την ηλικία του πατέρα, αλλά όχι με την ηλικία της μητέρας. Σύμφωνα με τους υπολογισμούς των επιστημόνων, κατά μέσο όρο, ένα παιδί λαμβάνει 15 μεταλλάξεις από τη μητέρα, ανεξάρτητα από την ηλικία της, και από τον πατέρα - 25 εάν είναι 20 ετών, 55 εάν είναι 35 ετών και περισσότερες από 85 εάν είναι πάνω από 50. Δηλαδή ο αριθμός de novoΟι μεταλλάξεις στο γονιδίωμα του παιδιού αυξάνονται κατά δύο με κάθε χρόνο της ζωής του πατέρα.
Μαζί, αυτά τα δεδομένα φάνηκε να υποδεικνύουν σαφώς τον βασικό ρόλο de novoμεταλλάξεις στην αιτιολογία της σχιζοφρένειας. Ωστόσο, η κατάσταση στην πραγματικότητα αποδείχθηκε πολύ πιο περίπλοκη. Ακόμη και μετά τον διαχωρισμό των δύο βασικών θεωριών, για δεκαετίες η γενετική της σχιζοφρένειας παρέμεινε στάσιμη. Σχεδόν κανένα αξιόπιστο αναπαραγώγιμο στοιχείο δεν έχει ληφθεί υπέρ ενός από αυτά. Ούτε για τη γενική γενετική αρχιτεκτονική της νόσου, ούτε για συγκεκριμένες παραλλαγές που επηρεάζουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Ένα απότομο άλμα έχει σημειωθεί τα τελευταία 7 χρόνια και συνδέεται κυρίως με τεχνολογικές ανακαλύψεις.
Ψάχνοντας για γονίδια
Η αλληλούχιση του πρώτου ανθρώπινου γονιδιώματος, η επακόλουθη βελτίωση στις τεχνολογίες προσδιορισμού αλληλουχίας και, στη συνέχεια, η εμφάνιση και η ευρεία εισαγωγή της αλληλουχίας υψηλής απόδοσης κατέστησαν τελικά δυνατή την απόκτηση μιας περισσότερο ή λιγότερο ολοκληρωμένης κατανόησης της δομής της γενετικής μεταβλητότητας στον ανθρώπινο πληθυσμό. Αυτές οι νέες πληροφορίες άρχισαν αμέσως να χρησιμοποιούνται για μια πλήρη αναζήτηση γενετικών καθοριστικών παραγόντων της προδιάθεσης σε ορισμένες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της σχιζοφρένειας.
Παρόμοιες μελέτες δομούνται έτσι. Αρχικά, συλλέγεται ένα δείγμα άσχετων ασθενών (περιπτώσεις) και ένα δείγμα άσχετων υγιών ατόμων (μάρτυρες) περίπου ίδιου μεγέθους. Όλοι αυτοί οι άνθρωποι καθορίζονται από την παρουσία ορισμένων γενετικών παραλλαγών - μόλις τα τελευταία 10 χρόνια, οι ερευνητές έχουν την ευκαιρία να τους προσδιορίσουν σε επίπεδο ολόκληρων γονιδιωμάτων. Στη συνέχεια, η συχνότητα εμφάνισης καθεμιάς από τις παραλλαγές που προσδιορίστηκαν συγκρίνεται μεταξύ ομάδων ασθενών και μιας ομάδας ελέγχου. Εάν ταυτόχρονα είναι δυνατό να βρεθεί ένας στατιστικά σημαντικός εμπλουτισμός μιας ή άλλης παραλλαγής σε φορείς, ονομάζεται συσχέτιση. Έτσι, μεταξύ του τεράστιου αριθμού των υπαρχόντων γενετικών παραλλαγών είναι εκείνες που σχετίζονται με την ανάπτυξη της νόσου.
Ένα σημαντικό μέτρο που χαρακτηρίζει την επίδραση μιας παραλλαγής που σχετίζεται με την ασθένεια είναι η OD (αναλογία πιθανοτήτων), η οποία ορίζεται ως η αναλογία των πιθανοτήτων να αρρωστήσουν σε φορείς αυτής της παραλλαγής σε σύγκριση με τα άτομα που δεν την έχουν. Εάν η τιμή OD μιας παραλλαγής είναι 10, αυτό σημαίνει τα εξής. Αν πάρουμε μια τυχαία ομάδα φορέων της παραλλαγής και μια ίση ομάδα ατόμων που δεν έχουν αυτήν την παραλλαγή, αποδεικνύεται ότι στην πρώτη ομάδα θα υπάρχουν 10 φορές περισσότεροι ασθενείς από τη δεύτερη. Ταυτόχρονα, όσο πιο κοντά είναι το OD σε ένα για μια δεδομένη παραλλαγή, τόσο μεγαλύτερο είναι το δείγμα για να επιβεβαιωθεί αξιόπιστα ότι η συσχέτιση υπάρχει πραγματικά - ότι αυτή η γενετική παραλλαγή επηρεάζει πραγματικά την ανάπτυξη της νόσου.
Τέτοιες εργασίες κατέστησαν τώρα δυνατή την ανίχνευση περισσότερων από δώδεκα υπομικροσκοπικών διαγραφών και διπλασιασμών που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια σε όλο το γονιδίωμα (ονομάζονται CNV - παραλλαγές αριθμού αντιγράφων, ένα από τα CNV προκαλεί απλώς το ήδη γνωστό σε μας σύνδρομο DiGeorge). Για τα CNV που έχουν βρεθεί ότι προκαλούν σχιζοφρένεια, το OD κυμαίνεται από 4 έως 60. Αυτές είναι υψηλές τιμές, αλλά λόγω της εξαιρετικής σπανιότητάς τους, ακόμη και συνολικά, εξηγούν μόνο ένα πολύ μικρό μέρος της κληρονομικότητας της σχιζοφρένειας στο πληθυσμός. Τι ευθύνεται για την ανάπτυξη της νόσου σε όλους τους άλλους;
Μετά από σχετικά ανεπιτυχείς προσπάθειες εύρεσης CNV που θα προκαλούσαν την ανάπτυξη της νόσου όχι σε λίγες σπάνιες περιπτώσεις, αλλά σε σημαντικό μέρος του πληθυσμού, οι υποστηρικτές του μοντέλου «μετάλλαξης» είχαν μεγάλες ελπίδες για άλλο είδος πειράματος. Συγκρίνουν σε ασθενείς με σχιζοφρένεια και υγιείς μάρτυρες όχι την παρουσία μαζικών γενετικών ανακατατάξεων, αλλά τις πλήρεις αλληλουχίες γονιδιωμάτων ή εξωμάτων (το σύνολο όλων των αλληλουχιών που κωδικοποιούν πρωτεΐνες). Τέτοια δεδομένα, που λαμβάνονται με τη χρήση αλληλουχίας υψηλής απόδοσης, καθιστούν δυνατή την εύρεση σπάνιων και μοναδικών γενετικών χαρακτηριστικών που δεν μπορούν να ανιχνευθούν με άλλες μεθόδους.
Η φθηνότητα της αλληλουχίας κατέστησε δυνατή τα τελευταία χρόνια τη διεξαγωγή πειραμάτων αυτού του τύπου σε αρκετά μεγάλα δείγματα, συμπεριλαμβανομένων πολλών χιλιάδων ασθενών και του ίδιου αριθμού υγιών μαρτύρων σε πρόσφατες μελέτες. Ποιο είναι το αποτέλεσμα? Δυστυχώς, μέχρι στιγμής έχει βρεθεί μόνο ένα γονίδιο, στο οποίο σπάνιες μεταλλάξεις σχετίζονται αξιόπιστα με τη σχιζοφρένεια - αυτό είναι το γονίδιο SETD1A, που κωδικοποιεί μία από τις σημαντικές πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη ρύθμιση της μεταγραφής. Όπως και στην περίπτωση του CNV, το πρόβλημα εδώ είναι το ίδιο: μεταλλάξεις στο γονίδιο SETD1Aδεν μπορεί να εξηγήσει κανένα σημαντικό μέρος της κληρονομικότητας της σχιζοφρένειας λόγω του γεγονότος ότι είναι απλώς πολύ σπάνιες.
Σχέση μεταξύ του επιπολασμού των σχετικών γενετικών παραλλαγών (οριζόντιος άξονας) και της επίδρασής τους στον κίνδυνο εμφάνισης σχιζοφρένειας (OR). Στην κύρια γραφική παράσταση, τα κόκκινα τρίγωνα δείχνουν μερικά από τα CNV που σχετίζονται με την ασθένεια που έχουν εντοπιστεί μέχρι στιγμής, οι μπλε κύκλοι δείχνουν τα SNP από το GWAS. Η τομή δείχνει περιοχές σπάνιων και συχνών γενετικών παραλλαγών στις ίδιες συντεταγμένες.
Υπάρχουν ενδείξεις ότι υπάρχουν άλλες σπάνιες και μοναδικές παραλλαγές που επηρεάζουν την ευαισθησία στη σχιζοφρένεια. Και η περαιτέρω αύξηση των δειγμάτων σε πειράματα με χρήση αλληλουχίας θα βοηθήσει στην εύρεση ορισμένων από αυτά. Ωστόσο, ενώ η μελέτη σπάνιων παραλλαγών μπορεί να εξακολουθεί να παρέχει ορισμένες πολύτιμες πληροφορίες (ειδικά αυτές οι πληροφορίες θα είναι σημαντικές για τη δημιουργία κυτταρικών και ζωικών μοντέλων σχιζοφρένειας), οι περισσότεροι επιστήμονες συμφωνούν τώρα ότι οι σπάνιες παραλλαγές παίζουν μόνο μικρό ρόλο στην κληρονομικότητα. Το μοντέλο βιογραφικού είναι πολύ καλύτερο στην περιγραφή της γενετικής αρχιτεκτονικής της νόσου. Η εμπιστοσύνη στην ορθότητα του μοντέλου του βιογραφικού σημειώθηκε πρώτα από όλα με την ανάπτυξη μελετών τύπου GWAS, τις οποίες θα συζητήσουμε λεπτομερώς στο δεύτερο μέρος. Εν ολίγοις, μελέτες αυτού του τύπου έχουν αποκαλύψει την πολύ κοινή γενετική μεταβλητότητα που περιγράφει ένα μεγάλο ποσοστό της κληρονομικότητας της σχιζοφρένειας, η ύπαρξη της οποίας είχε προβλεφθεί από το μοντέλο CV.
Πρόσθετη υποστήριξη για το βιογραφικό μοντέλο για τη σχιζοφρένεια είναι η σχέση μεταξύ του επιπέδου γενετικής προδιάθεσης για σχιζοφρένεια και των λεγόμενων διαταραχών του φάσματος της σχιζοφρένειας. Ακόμη και οι πρώτοι ερευνητές της σχιζοφρένειας παρατήρησαν ότι μεταξύ των συγγενών ασθενών με σχιζοφρένεια, υπάρχουν συχνά όχι μόνο άλλοι ασθενείς με σχιζοφρένεια, αλλά και «εκκεντρικές» προσωπικότητες με παραξενιές χαρακτήρα και συμπτώματα παρόμοια με τη σχιζοφρένεια, αλλά λιγότερο έντονα. Στη συνέχεια, τέτοιες παρατηρήσεις οδήγησαν στην ιδέα ότι υπάρχει ένα ολόκληρο σύνολο ασθενειών που χαρακτηρίζονται από περισσότερο ή λιγότερο έντονες διαταραχές στην αντίληψη της πραγματικότητας. Αυτή η ομάδα ασθενειών ονομάζεται διαταραχή του φάσματος της σχιζοφρένειας. Εκτός από διάφορες μορφές σχιζοφρένειας, αυτές περιλαμβάνουν παραληρητικές διαταραχές, σχιζοτυπικές, παρανοϊκές και σχιζοειδείς διαταραχές προσωπικότητας, σχιζοσυναισθηματική διαταραχή και ορισμένες άλλες παθολογίες. Ο Gottesman, προτείνοντας το πολυγονιδιακό μοντέλο της σχιζοφρένειας, πρότεινε ότι τα άτομα με υποκατώφλια προδιάθεσης για τη νόσο μπορεί να αναπτύξουν άλλες παθολογίες του σχιζοφρενικού φάσματος και η σοβαρότητα της νόσου συσχετίζεται με το επίπεδο προδιάθεσης.
Εάν αυτή η υπόθεση είναι σωστή, θα ήταν λογικό να υποθέσουμε ότι οι γενετικές παραλλαγές που βρέθηκαν να σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια θα εμπλουτίζονται επίσης μεταξύ των ατόμων με διαταραχές του φάσματος της σχιζοφρένειας. Για την αξιολόγηση της γενετικής προδιάθεσης κάθε ατόμου, χρησιμοποιείται μια ειδική τιμή, που ονομάζεται επίπεδο πολυγονικού κινδύνου (polygenic risk score). Το επίπεδο πολυγονιδιακού κινδύνου λαμβάνει υπόψη τη συνολική συμβολή όλων των κοινών παραλλαγών κινδύνου που προσδιορίζονται στο GWAS, που υπάρχουν στο γονιδίωμα ενός δεδομένου ατόμου, στην προδιάθεση για τη νόσο. Αποδείχθηκε ότι, όπως προβλέφθηκε από το μοντέλο CV, οι τιμές του επιπέδου πολυγονικού κινδύνου συσχετίζονται όχι μόνο με την ίδια τη σχιζοφρένεια (η οποία είναι ασήμαντη), αλλά και με άλλες ασθένειες του φάσματος της σχιζοφρένειας και τα υψηλότερα επίπεδα πολυγονικού κινδύνου αντιστοιχούν σε σοβαρούς τύπους διαταραχών.
Και όμως ένα πρόβλημα παραμένει - το φαινόμενο των «παλιών πατέρων». Εάν πολλά από τα εμπειρικά στοιχεία υποστηρίζουν το πολυγονιδιακό μοντέλο της σχιζοφρένειας, πώς μπορεί κανείς να συμβιβάσει με αυτό τη μακροχρόνια σχέση μεταξύ της ηλικίας στην πατρότητα και του κινδύνου των παιδιών να αναπτύξουν σχιζοφρένεια;
Μια κομψή εξήγηση αυτού του φαινομένου προτάθηκε κάποτε όσον αφορά το μοντέλο βιογραφικού. Έχει προταθεί ότι η όψιμη πατρότητα και η σχιζοφρένεια δεν είναι αιτία και αποτέλεσμα, αντίστοιχα, αλλά είναι δύο συνέπειες μιας κοινής αιτίας, δηλαδή της γενετικής προδιάθεσης των όψιμων πατέρων για σχιζοφρένεια. Από τη μία πλευρά, ένα υψηλό επίπεδο ευαισθησίας στη σχιζοφρένεια μπορεί να συσχετιστεί σε υγιείς άνδρες με μεταγενέστερη πατρότητα. Από την άλλη πλευρά, είναι σαφές ότι η υψηλή προδιάθεση ενός πατέρα προκαθορίζει μια αυξημένη πιθανότητα τα παιδιά του να αναπτύξουν σχιζοφρένεια. Αποδεικνύεται ότι μπορούμε να αντιμετωπίσουμε δύο ανεξάρτητους συσχετισμούς, πράγμα που σημαίνει ότι η συσσώρευση μεταλλάξεων σε πρόδρομα αρσενικά σπερματοζωάρια μπορεί να μην έχει σχεδόν καμία επίδραση στην ανάπτυξη σχιζοφρένειας στους απογόνους τους. Πρόσφατα αποτελέσματα μοντελοποίησης, λαμβάνοντας υπόψη επιδημιολογικά δεδομένα, καθώς και νέα μοριακά δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα de novoΟι μεταλλάξεις συμφωνούν καλά με αυτή την εξήγηση του φαινομένου των «παλιών πατέρων».
Έτσι, αυτή τη στιγμή μπορούμε να υποθέσουμε ότι δεν υπάρχουν σχεδόν καθόλου πειστικά επιχειρήματα υπέρ του «μεταλλακτικού» μοντέλου RV της σχιζοφρένειας. Έτσι, το κλειδί για την αιτιολογία της νόσου βρίσκεται στο ποιο συγκεκριμένο σύνολο κοινών πολυμορφισμών προκαλεί σχιζοφρένεια σύμφωνα με το μοντέλο CV. Το πώς οι γενετιστές αναζητούν αυτό το σετ και τι έχουν ήδη ανακαλύψει θα είναι το θέμα του δεύτερου μέρους της ιστορίας μας.
Arkady GolovΤο σύνδρομο εμφανίζεται λόγω της απουσίας μέρους του γενετικού υλικού που βρίσκεται στο κοντό βραχίονα του χρωμοσώματος 11. Η αφαίρεση ενός κομματιού γενετικού υλικού ονομάζεται διαγραφή. Η διαγραφή οδηγεί στην ήττα εκείνων των λειτουργιών που θα έπρεπε να έχουν εκτελεστεί από τα χαμένα γονίδια.
Όλα τα γονίδια, με εξαίρεση ορισμένα που βρίσκονται στα φυλετικά χρωμοσώματα, αναπαρίστανται εις διπλούν. Κάθε άτομο λαμβάνει ένα τμήμα γονιδίων από τη μητέρα, το δεύτερο πανομοιότυπο από τον πατέρα. Αυτοί, με τη σειρά τους, έλαβαν τα ζευγάρια των γονιδίων τους από τους γονείς τους. Το γενετικό υλικό περνά από τους γονείς μέσω των γεννητικών κυττάρων. Τα σεξουαλικά κύτταρα (ωάριο ή σπέρμα) είναι τα μόνα κύτταρα στο σώμα που φέρουν μόνο ένα αντίγραφο του γενετικού υλικού. Πριν το γενετικό υλικό εισέλθει στο γεννητικό κύτταρο, τα γονίδια ανακατεύονται μεταξύ των δύο αντιγράφων των γονιδίων και σε κάθε γονέα το γενετικό υλικό τοποθετείται στο γεννητικό κύτταρο, το οποίο είναι ένα μείγμα του υλικού που αυτός, με τη σειρά του, έλαβε από οι γονείς του. Η νέα τους ζωή θα ανακατευτεί επίσης πριν μπουν στο σεξουαλικό κλουβί για να δημιουργήσουν την επόμενη γενιά. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται διασταύρωση. Εμφανίζεται μεταξύ ομόλογων περιοχών χρωμοσωμάτων, στη διαδικασία σχηματισμού γεννητικών κυττάρων. Κατά τη διαδικασία της διασταύρωσης, τα γονίδια μπορούν να δημιουργήσουν νέους συνδυασμούς. Μια τέτοια ανάμειξη παρέχει μια ποικιλία νέων γενεών. Σε τι χρησιμεύει; Αυτό είναι απαραίτητο για να διασφαλιστεί η μεταβλητότητα των γενεών, διαφορετικά θα μεταβιβάζαμε στα παιδιά μας ακριβή αντίγραφα των χρωμοσωμάτων που λαμβάνουμε από έναν από τους γονείς μας, η μεταβλητότητα των γενεών θα ήταν εξαιρετικά περιορισμένη, γεγονός που θα έκανε τη βιολογική εξέλιξη στη Γη εξαιρετικά δύσκολη και επομένως θα μείωνε πιθανότητες επιβίωσης. Τη στιγμή που λαμβάνουν χώρα τέτοιες διεργασίες, ένα κομμάτι του χρωμοσώματος μπορεί να αποκολληθεί και να προκύψει μια «διαγραφή». Η διαγραφή είναι ένας τύπος μετάλλαξης. Εάν προέκυψε για πρώτη φορά, τότε μια τέτοια μετάλλαξη ονομάζεται μετάλλαξη de novo (η πρώτη, αρχική). Εκτός από τις μεταλλάξεις που πρωτοεμφανίστηκαν στο σώμα, υπάρχουν μεταλλάξεις που κληρονομούνται. Μια de novo μετάλλαξη μπορεί να περάσει στην επόμενη γενιά, τότε δεν θα ονομάζεται πλέον μετάλλαξη de novo.
Με το σύνδρομο WAGR αφαιρείται μέρος του γενετικού κώδικα και δεν υπάρχει αρκετό γενετικό υλικό.
Στη φύση, υπάρχουν αντίστροφες καταστάσεις, όταν η ασθένεια εκδηλώνεται λόγω ενός επιπλέον αντιγράφου του γενετικού υλικού.
Η εκδήλωση του συνδρόμου WAGR εξαρτάται από το ποια γονίδια απενεργοποιούνται ως αποτέλεσμα της διαγραφής. Τα γειτονικά γονίδια πέφτουν πάντα έξω. Στο WAGR, το γονίδιο PAX6 και το γονίδιο WT1 χάνονται πάντα, οδηγώντας στην τυπική εμφάνιση της νόσου. Οι σημειακές μεταλλάξεις στο γονίδιο PAX6 οδηγούν σε ανιριδία και οι μεταλλάξεις στο WT1 οδηγούν σε όγκο Wilms. Με το WAGR, δεν υπάρχει μετάλλαξη αυτών των γονιδίων - τα ίδια τα γονίδια απουσιάζουν.
Τα άτομα με σύνδρομο WAGRO (προστιθέμενο γράμμα Ο - παχυσαρκία) έχουν γονιδιακή βλάβη BDNF. Αυτό το γονίδιο εκφράζεται στον εγκέφαλο και είναι σημαντικό στη ζωή των νευρώνων. Η πρωτεΐνη που παράγεται υπό την επίδραση αυτού του γονιδίου πιθανότατα εμπλέκεται στη ρύθμιση του κορεσμού, της δίψας και του σωματικού βάρους. Η απώλεια του BDNF πιθανότατα σχετίζεται με την παιδική παχυσαρκία σε παιδιά με σύνδρομο WAGRO. Οι ασθενείς με WAGRO διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο νευρολογικών προβλημάτων όπως η διανοητική έκπτωση, ο αυτισμός. Δεν είναι πλήρως κατανοητό εάν αυτός ο κίνδυνος σχετίζεται με την απώλεια του γονιδίου BDNF.
Γνωρίζουμε κάτι για τα γονίδια που απενεργοποιούνται στο σύνδρομο WAGR:
WT1
Το WT1 είναι ένα γονίδιο (γονίδιο όγκου Wilms) που εκκρίνει μια πρωτεΐνη απαραίτητη για τη φυσιολογική ανάπτυξη των νεφρών και των γονάδων (ωοθήκες στις γυναίκες και όρχεις στους άνδρες). Σε αυτούς τους ιστούς, η πρωτεΐνη παίζει ρόλο στη διαφοροποίηση των κυττάρων και την απόπτωση. Για να πραγματοποιήσει όλες αυτές τις λειτουργίες, το WT1 ρυθμίζει τη δραστηριότητα άλλων γονιδίων δεσμεύοντας περιοχές του DNA.
Το γονίδιο WT1 απαιτείται για την καταστολή του όγκου Wilms. Υπάρχει μια παραλλαγή του ονόματος του γονιδίου καταστολής όγκου Wilm's όγκου 1 (ένα γονίδιο που καταστέλλει την ανάπτυξη του όγκου του Wilms). Η μετάλλαξη ή η απουσία του οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης όγκου. Είναι ακριβώς λόγω της πιθανότητας Αυτό το γονίδιο εμπλέκεται στο σύνδρομο WAGR και είναι απαραίτητη η μόνιμη παρακολούθηση της κατάστασης των νεφρών.
PAX6
Το PAX6 ανήκει σε μια οικογένεια γονιδίων που παίζουν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη οργάνων και ιστών κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Τα μέλη της οικογένειας PAX είναι σημαντικά για τη φυσιολογική λειτουργία διαφόρων κυττάρων του σώματος μετά τη γέννηση. Τα γονίδια της οικογένειας PAX εμπλέκονται στη σύνθεση πρωτεϊνών που δεσμεύουν συγκεκριμένες περιοχές DNA και έτσι ελέγχουν τη δραστηριότητα άλλων γονιδίων. Λόγω αυτής της ιδιότητας, οι πρωτεΐνες PAX ονομάζονται παράγοντες μεταγραφής.
Κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη, η πρωτεΐνη PAX 6 ενεργοποιεί γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των ματιών, του εγκεφάλου, του νωτιαίου μυελού και του παγκρέατος. Το PAX 6 εμπλέκεται στην ανάπτυξη των νευρικών κυττάρων της οσφρητικής οδού, τα οποία είναι υπεύθυνα για την αίσθηση της όσφρησης. Προς το παρόν, η λειτουργία του PAX 6 κατά την ανάπτυξη του εμβρύου πιθανότατα δεν είναι πλήρως κατανοητή και με την πάροδο του χρόνου λαμβάνουμε νέα δεδομένα. Μετά τη γέννηση του PAX6, η πρωτεΐνη ρυθμίζει πολλά γονίδια στο μάτι.
Η έλλειψη λειτουργίας του γονιδίου PAX 6 οδηγεί σε προβλήματα στα μάτια μετά τη γέννηση.
BDNF
Το γονίδιο BDNF κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Αυτό το γονίδιο παίζει ρόλο στην ανάπτυξη και την ωρίμανση των νευρικών κυττάρων. Η πρωτεΐνη BDNF είναι ενεργή στις συνάψεις στον εγκέφαλο. Οι συνάψεις μπορούν να αλλάξουν και να προσαρμοστούν ως απάντηση στην εμπειρία. Η πρωτεΐνη BDNF βοηθά στη ρύθμιση της συναπτικής μεταβλητότητας, η οποία είναι απαραίτητη για τη μάθηση και τη μνήμη.
Η BDNF είναι μια πρωτεΐνη που βρίσκεται σε περιοχές του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνες για τον κορεσμό, τη δίψα και το σωματικό βάρος. Πιθανότατα, αυτή η πρωτεΐνη συμβάλλει σε αυτές τις διαδικασίες.
Η έκφραση αυτού του γονιδίου μειώνεται στις ασθένειες του Alzheimer, του Parkinson και του Huntington, αυτό το γονίδιο μπορεί να παίζει ρόλο στις αντιδράσεις στο στρες και στις διαταραχές της διάθεσης. Το γονίδιο BDNF έχει προσελκύσει την προσοχή πολλών ερευνητών. Υπάρχουν εργασίες που μελετούν τη δραστηριότητα της πρωτεΐνης BDNF στον εγκέφαλο ανάλογα με την άσκηση, τη διατροφή, το ψυχικό στρες και άλλες συνθήκες. Η δραστηριότητα αυτής της πρωτεΐνης συνδέεται με την ψυχική δραστηριότητα και τις ψυχικές καταστάσεις και γίνονται προσπάθειες να επηρεαστεί το επίπεδό της.
Θα ήμουν ευγνώμων να μου υποδείξετε νέες πληροφορίες σχετικά με αυτό το θέμα. Γράψτε τα πάντα στα σχόλια.
Σημείωση:
Οι λέξεις πρωτεΐνη και πρωτεΐνη είναι συνώνυμες.
Ανίχνευση της μετάλλαξης denovo στο γονίδιο δυστροφίνης και η σημασία της για ιατρική γενετική συμβουλευτική στη μυϊκή δυστροφία Duchenne
(κλινική παρατήρηση)
Muravleva E.A., Starodubova A.V., Pyshkina N.P., Duisenova O.S.
Επιστημονικός σύμβουλος: δ.μ.σ. Αναπλ. Kolokolov O.V.
Κρατικό Προϋπολογιστικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Ανώτατης Επαγγελματικής Εκπαίδευσης Saratov State Medical University im. ΣΕ ΚΑΙ. Razumovsky Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας
Νευρολογικό Τμήμα FPC και PPS τους. Κ.Ν. Τρετιάκοβα
Εισαγωγή.Η μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD) είναι μια από τις πιο κοινές κληρονομικές νευρομυϊκές παθήσεις. Ο επιπολασμός του είναι 2-5: 100.000 του πληθυσμού, η πληθυσμιακή συχνότητα είναι 1: 3.500 νεογέννητα αγόρια. Αυτή η μορφή μυϊκής δυστροφίας περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Edward Meryon (1852) και Guillaume Duchenne (1861).
Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από ένα υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας που συνδέεται με Χ και μια σοβαρή, προοδευτική πορεία. Το DMD προκαλείται από μια μετάλλαξη στο γονίδιο της δυστροφίνης, ο τόπος του οποίου βρίσκεται στο Xp21.2. Περίπου το 30% των περιπτώσεων προκαλούνται από de novo μεταλλάξεις, το 70% - από τη μεταφορά της μετάλλαξης από τη μητέρα του proband. Η δυστροφίνη είναι υπεύθυνη για τη σύνδεση του κυτταροσκελετού κάθε μυϊκής ίνας με το κύριο βασικό έλασμα (εξωκυτταρική μήτρα) μέσω ενός συμπλέγματος πρωτεΐνης που αποτελείται από πολλές υπομονάδες. Η απουσία δυστροφίνης οδηγεί στη διείσδυση περίσσειας ασβεστίου στο σαρκόλημμα (κυτταρική μεμβράνη). Οι μυϊκές ίνες υφίστανται νέκρωση, ο μυϊκός ιστός αντικαθίσταται από λιπώδη ιστό, καθώς και συνδετικό ιστό.
Η σύγχρονη διάγνωση της DMD βασίζεται στην αξιολόγηση της συμμόρφωσης των εκδηλώσεων της νόσου με κριτήρια κλινικά και αναμνηστικά και εργαστηριακά-εργαστηριακά (κινάση της κρεατίνης ορού (CS), ηλεκτρονευρομυογραφία (ENMG), ιστοχημική μελέτη βιοψίας μυών, γενεαλογική ανάλυση και δεδομένα από μελέτες μοριακής γενετικής.
Η διεξαγωγή ιατρικής γενετικής συμβουλευτικής επί του παρόντος σε πολλές οικογένειες μπορεί να αποτρέψει τη γέννηση ενός άρρωστου παιδιού. Η προγεννητική διάγνωση DNA στην πρώιμη εγκυμοσύνη σε οικογένειες με παιδί που πάσχει από DMD θα επιτρέψει στους γονείς να επιλέξουν περαιτέρω τακτικές και, ενδεχομένως, να τερματίσουν την εγκυμοσύνη νωρίς εάν το έμβρυο έχει ασθένεια.
Σε ορισμένες περιπτώσεις, η κλινική εικόνα παρατηρείται σε γυναίκες - ετερόζυγοι φορείς του μεταλλαγμένου γονιδίου με τη μορφή αύξησης των μυών της γάμπας, μέτρια μυϊκή αδυναμία, μείωση των τενόντων και περιοστικών αντανακλαστικών, σύμφωνα με παρακλινικές μελέτες, το επίπεδο του CCS αυξάνει. Επιπλέον, οι κλασικές κλινικές εκδηλώσεις της DMD μπορεί να εμφανιστούν σε γυναίκες με σύνδρομο Shereshevsky-Turner (γονότυπος 45, CW).
Κλινικό παράδειγμα.Στην κλινική μας παρατηρείται ένα 7χρονο αγοράκι Κ., το οποίο παραπονιέται για αδυναμία στους μύες των χεριών και των ποδιών, κόπωση κατά το πολύωρο περπάτημα. Η μητέρα του παιδιού σημειώνει ότι έχει περιοδικές πτώσεις, δυσκολία στο ανέβασμα σκάλας, διαταραχή στο βάδισμα (σαν «πάπια»), δυσκολία να σηκωθεί από καθιστή θέση, αύξηση όγκου στους μύες της γάμπας.
Η πρώιμη ανάπτυξη του παιδιού ήταν ομαλή. Στην ηλικία των 3 ετών, οι γύρω άνθρωποι παρατήρησαν παραβιάσεις των κινητικών λειτουργιών με τη μορφή δυσκολιών κατά το περπάτημα στις σκάλες, όταν στέκεται όρθιο, το παιδί δεν συμμετείχε σε υπαίθρια παιχνίδια και άρχισε να κουράζεται γρήγορα. Μετά άλλαξε το βάδισμα τύπου πάπιας. Οι δυσκολίες αυξήθηκαν όταν σηκώνεστε από καθιστή θέση ή από πρηνή θέση: βήμα-βήμα σηκώνοντας με μια «σκάλα» με την ενεργή χρήση των χεριών. Σταδιακά, μια αύξηση στον όγκο της γάμπας και ορισμένων άλλων μυών έγινε αισθητή.
Στη νευρολογική εξέταση, το κύριο κλινικό σημείο είναι η συμμετρική εγγύς περιφερική τετραπάρεση, πιο έντονη στα πόδια (μυϊκή δύναμη στα εγγύτερα τμήματα των άνω άκρων - 3-4 βαθμοί, στα άπω μέρη - 4 σημεία, στα εγγύς τα κάτω άκρα - 2-3 πόντους, στα άπω μέρη - 4 βαθμοί). Το βάδισμα αλλάζει ανάλογα με τον τύπο «πάπια». Χρησιμοποιεί βοηθητικές («μυοπαθητικές») τεχνικές, για παράδειγμα, όρθια με «σκάλα». Ο μυϊκός τόνος μειώνεται, δεν υπάρχουν συσπάσεις. Υποτροφία των μυών της πυελικής και της ωμικής ζώνης. «Μυοπαθητικά» χαρακτηριστικά, για παράδειγμα με τη μορφή ενός ευρέος μεσοσκελετού χώρου. Υπάρχει ψευδουπερτροφία των μυών της γάμπας. Τενόντια και περιοστικά αντανακλαστικά - χωρίς σημαντική διαφορά στις πλευρές. δικέφαλος - χαμηλός, τρικέφαλος και καρποραδικός - μέτρια ζωντάνια, γόνατο και Αχιλλέας - χαμηλός. Με βάση τα κλινικά ευρήματα, υπήρχε υποψία για DMD.
Στη μελέτη του KKS, το επίπεδό του ήταν 5379 μονάδες/l, που είναι 31 φορές υψηλότερο από τον κανόνα (ο κανόνας είναι έως 171 μονάδες/l). Σύμφωνα με το ENMG, καταγράφηκαν σημεία που είναι πιο χαρακτηριστικά μιας μέτριας συνεχιζόμενης πρωτοπαθούς μυϊκής διαδικασίας. Έτσι, τα δεδομένα που ελήφθησαν επιβεβαίωσαν την παρουσία DMD στον ασθενή.
Εκτός από τον ανιχνευτή, εξετάστηκαν οι γονείς και η μεγαλύτερη αδερφή του. Κανένας από τους συγγενείς του proband δεν είχε κλινικές εκδηλώσεις DMD. Ωστόσο, η μητέρα παρατήρησε μια ελαφρά αύξηση στον όγκο των μυών της γάμπας. Σύμφωνα με τη γενεαλογική ανάλυση, ο proband είναι το μόνο άρρωστο άτομο στην οικογένεια. Ταυτόχρονα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η μητέρα του παιδιού και η αδερφή του proband είναι ετερόζυγοι φορείς του μεταλλαγμένου γονιδίου (Εικ. 1).
Ρύζι. 1 Γενεαλογικό
Στο πλαίσιο της ιατρικής γενετικής συμβουλευτικής, η οικογένεια Κ. εξετάστηκε για την παρουσία/απουσία διαγραφών και διπλασιασμού στο γονίδιο της δυστροφίνης. Η μοριακή γενετική ανάλυση στο εργαστήριο διάγνωσης DNA του Κρατικού Επιστημονικού Κέντρου της Μόσχας της Ρωσικής Ακαδημίας Ιατρικών Επιστημών αποκάλυψε μια διαγραφή του εξονίου 45 στο proband K., το οποίο τελικά επιβεβαιώνει την καθιερωμένη κλινική διάγνωση της DMD. Η διαγραφή του εξωνίου 45 που βρέθηκε στον γιο δεν βρέθηκε στη μητέρα. Στην αδερφή, ως αποτέλεσμα της ανάλυσης, δεν βρέθηκε η διαγραφή του εξωνίου 45, που εντοπίστηκε στον αδελφό. Ως εκ τούτου, στο θέμα, η μετάλλαξη πιθανότατα έχει de novo προέλευση, αλλά μπορεί επίσης να είναι αποτέλεσμα βλαστικού μωσαϊκισμού στη μητέρα. Αντίστοιχα, με μια de novo μετάλλαξη, ο κίνδυνος απόκτησης ενός άρρωστου παιδιού σε μια μητέρα θα καθοριστεί από την πληθυσμιακή συχνότητα αυτής της μετάλλαξης (1:3500, ‹‹1%), η οποία είναι πολύ μικρότερη από ό,τι με μια υπολειπόμενη συνδεδεμένη με Χ. είδος κληρονομικότητας (50% των αγοριών). Δεδομένου ότι είναι αδύνατο να αποκλειστεί εντελώς ότι η μετάλλαξη μπορεί να είναι αποτέλεσμα βλαστικού μωσαϊκισμού, στον οποίο παραβιάζεται η κληρονομικότητα σύμφωνα με τους νόμους του Mendel, συνιστάται η προγεννητική διάγνωση κατά τη διάρκεια μιας επόμενης εγκυμοσύνης στη μητέρα και την αδερφή του γονέα.
Συμπέρασμα.Επί του παρόντος, ο γιατρός διαθέτει ένα ευρύ φάσμα συμπτωματικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της DMD, ωστόσο, παρά τα επιτεύγματα της επιστήμης, η αιτιολογική θεραπεία της DMD δεν έχει ακόμη αναπτυχθεί και δεν υπάρχουν αποτελεσματικά φάρμακα για θεραπεία υποκατάστασης στην DMD. Σύμφωνα με πρόσφατη έρευνα με βλαστοκύτταρα, υπάρχουν πολλά υποσχόμενοι φορείς που μπορούν να αντικαταστήσουν τον κατεστραμμένο μυϊκό ιστό. Ωστόσο, επί του παρόντος, είναι δυνατή μόνο η συμπτωματική θεραπεία, με στόχο τη βελτίωση της ποιότητας ζωής του ασθενούς. Από αυτή την άποψη, η έγκαιρη διάγνωση της DMD παίζει σημαντικό ρόλο για την έγκαιρη διεξαγωγή της ιατρικής γενετικής συμβουλευτικής και την επιλογή περαιτέρω τακτικών οικογενειακού προγραμματισμού. Για την προγεννητική διάγνωση DNA, η εξέταση χοριακής βιοψίας (CVS) μπορεί να πραγματοποιηθεί στις 11-14 εβδομάδες κύησης, η αμνιοπαρακέντηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί μετά από 15 εβδομάδες και η δειγματοληψία αίματος εμβρύου είναι δυνατή στις 18 περίπου εβδομάδες. Εάν ο έλεγχος πραγματοποιηθεί στην αρχή της εγκυμοσύνης, η πρόωρη διακοπή της εγκυμοσύνης είναι δυνατή εάν το έμβρυο έχει κάποια ασθένεια. Σε ορισμένες περιπτώσεις, συνιστάται η διεξαγωγή προεμφυτευτικής διάγνωσης DNA ακολουθούμενη από εξωσωματική γονιμοποίηση.
συμπεράσματα.Για να εξασφαλιστεί η έγκαιρη ανίχνευση και πρόληψη της DMD, είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθούν ευρύτερα μέθοδοι μοριακής γενετικής διάγνωσης. αυξάνουν την εγρήγορση των επαγγελματιών σε σχέση με αυτήν την παθολογία. Με μια de novo μετάλλαξη, ο κίνδυνος απόκτησης άρρωστου παιδιού στη μητέρα καθορίζεται από τη συχνότητα πληθυσμού της μετάλλαξης του γονιδίου της δυστροφίνης. Σε περιπτώσεις όπου η μητέρα του ανιχνευτή φέρει τη μετάλλαξη, απαιτείται προγεννητική ή περιεμφυτευτική διάγνωση DNA για τον οικογενειακό προγραμματισμό.
