5505 0

Φαρμακοδυναμική

Η Φαρμακοδυναμική μελετά τις βιοχημικές και φυσιολογικές επιδράσεις των φαρμάκων στον ανθρώπινο οργανισμό, τον μηχανισμό δράσης τους και τη σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του φαρμάκου και της επίδρασής του.

Η δραστηριότητα των περισσότερων καρδιαγγειακών φαρμάκων οφείλεται κυρίως σε αλληλεπιδράσεις με ένζυμα, δομικές ή μεταφορικές πρωτεΐνες, κανάλια ιόντων, συνδέτες υποδοχέων ορμονών, νευροδιαμορφωτές και νευροδιαβιβαστές, καθώς και σε ρήξη της κυτταρικής μεμβράνης (γενικά αναισθητικά) ή χημικές αντιδράσεις (κολεστυραμίνη, χοληστερόλη- δεσμευτικές ουσίες που δρουν ως χηλικές ενώσεις). Η σύνδεση των ενζύμων αλλάζει την παραγωγή ή το μεταβολισμό βασικών ενδογενών ουσιών: το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει μη αναστρέψιμα το ένζυμο συνθάση της προσταγλανδίνης (κυκλοοξυγενάση), αποτρέποντας έτσι την ανάπτυξη φλεγμονώδους απόκρισης. Οι αναστολείς ΜΕΑ εμποδίζουν την παραγωγή αγγειοτενσίνης II και ταυτόχρονα καταστέλλουν την αποικοδόμηση της βραδυκινίνης, σε σχέση με την οποία αυξάνεται η συγκέντρωσή της και αυξάνεται η αγγειοδιασταλτική δράση. οι καρδιακοί γλυκοσίδες αναστέλλουν τη δραστηριότητα της H+, K+-ATPase.

Αγωνισμός και ανταγωνισμός

Τα περισσότερα φάρμακα δρουν ως συνδέτες που συνδέονται με υποδοχείς που είναι υπεύθυνοι για κυτταρικές επιδράσεις. Η δέσμευση σε έναν υποδοχέα μπορεί να προκαλέσει την κανονική ενεργοποίησή του (αγωνιστής, μερικός αγωνιστής), αποκλεισμός (ανταγωνιστής) ή ακόμα και το αντίθετο αποτέλεσμα (αντίστροφος ή αντίστροφος αγωνιστής). Η δέσμευση ενός προσδέματος (LS) σε έναν υποδοχέα συμβαίνει σύμφωνα με το νόμο της δράσης μάζας και η αναλογία δέσμευσης και διάστασης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης ισορροπίας των δεσμευμένων υποδοχέων. Η ανταπόκριση στη χρήση του φαρμάκου εξαρτάται από τον αριθμό των δεσμευμένων υποδοχέων (επάγγελμα). Η σχέση μεταξύ του αριθμού των κατειλημμένων υποδοχέων και της φαρμακολογικής επίδρασης είναι συνήθως μη γραμμική.

Οι βασικές αρχές της αλληλεπίδρασης φαρμάκου-υποδοχέα βασίζονται στην υπόθεση ότι ένας αγωνιστής αλληλεπιδρά αναστρέψιμα με τον υποδοχέα και συνεπώς επάγει την επίδρασή του. Οι ανταγωνιστές συνδέονται με τους ίδιους υποδοχείς με τους αγωνιστές, αλλά συνήθως δεν έχουν άλλα αποτελέσματα από το να εμποδίζουν τα μόρια των αγωνιστών να δεσμεύονται στον υποδοχέα και, κατά συνέπεια, να καταστέλλουν τα αποτελέσματα που προκαλούνται από τον τελευταίο. Οι ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές συνδέονται αναστρέψιμα με τους υποδοχείς. Εάν οι ανταγωνιστές είναι σε θέση να εξασθενήσουν τα μέγιστα αποτελέσματα των αγωνιστών, τότε ο ανταγωνισμός θεωρείται μη ανταγωνιστικός ή μη αναστρέψιμος. Σύμφωνα με την πειραματική φαρμακολογία, ορισμένοι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ τύπου 1 (ARBs) παρουσιάζουν μη αναστρέψιμες επιδράσεις, αλλά η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι αμφισβητήσιμη, καθώς στο εύρος των δόσεων που συνιστώνται για κλινική χρήση, η μη αναστρέψιμη επίδραση των ARBs είναι μικρή ή ασήμαντος. Οι συγκεντρώσεις των αγωνιστών και των ανταγωνιστών στους ανθρώπους δεν είναι ποτέ τόσο υψηλές όσο στο πείραμα και τα αποτελέσματα όλων των ανταγωνιστών είναι κυρίως ανταγωνιστικής φύσης, δηλ. αναστρεπτός.

Ειδικότητα (επιλεκτικότητα) καρδιαγγειακών φαρμάκων

Η ειδικότητα ενός μορίου προσδιορίζεται από τη δραστηριότητά του για έναν υποδοχέα, υποτύπο υποδοχέα ή ένζυμο. Ανάλογα με τον θεραπευτικό στόχο, μπορεί να επιτευχθεί η ειδικότητα της δράσης του φαρμάκου εντός του καρδιαγγειακού συστήματος. Για παράδειγμα, επειδή τα κανάλια ασβεστίου που καλύπτονται από την τάση επηρεάζουν οριακά μόνο τον τόνο των λείων μυών των φλεβών, οι αργοί αποκλειστές διαύλων ασβεστίου χρησιμεύουν ως επιλεκτικοί αρτηριακοί διαστολείς.

Ομοίως, οι αγωνιστές αγγειοπιεσίνης έχουν αγγειοσυσταλτική δράση κυρίως στα αγγεία των εσωτερικών οργάνων, επομένως χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της πυλαίας υπέρτασης. Η σιλδεναφίλη (αναστολέας φωσφοδιεστεράσης τύπου V) έχει μια διασταλτική επίδραση στην αγγειακή κλίνη του πέους και των πνευμόνων, η οποία μπορεί να αντανακλά την έκφραση αυτού του ενζύμου σε αυτές τις αγγειακές κλίνες. Μαζί με την παρουσία στα όργανα-στόχους, υποδοχείς παρόμοιοι στη δομή έχουν βρεθεί σε άλλα κύτταρα και ιστούς.

Όταν ενεργοποιούνται, οδηγούν στην ανάπτυξη γνωστών παρενεργειών: οι αγωνιστές των υποδοχέων 5-HT1 και η βαζοπρεσσίνη προκαλούν στεφανιαίο σπασμό, αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου V - συστηματική υπόταση. Επιπλέον, καθώς αυξάνεται η δόση, συνήθως υπάρχει απώλεια ειδικότητας. Στο σχ. 1 δείχνει την καμπύλη δόσης-απόκρισης για ένα φάρμακο που δρα σε δύο υποδοχείς, αλλά με διαφορετική ισχύ. Υπό την επίδραση χαμηλών δόσεων φαρμάκων, ο υποδοχέας Α ενεργοποιείται ειδικά, αλλά στο πλαίσιο της χρήσης υψηλών δόσεων (το μέρος όπου συγκλίνουν οι καμπύλες), οι υποδοχείς Α και Β ενεργοποιούνται εξίσου. Η επιλεκτικότητα των φαρμάκων είναι σχετική, όχι απόλυτη.

Οι καρδιοεκλεκτικοί β-αδρενεργικοί ανταγωνιστές (β-αναστολείς) πιστεύεται ότι επηρεάζουν μόνο τους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς στην καρδιά, αλλά σε υψηλές δόσεις μπορούν επίσης να επηρεάσουν τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς στους βρόγχους και τα αιμοφόρα αγγεία, διεγείροντας έτσι τη βρογχοσυστολή και αγγειοσύσπαση. Η εκλεκτικότητα ενός φαρμάκου μπορεί να αναπαρασταθεί ως ο λόγος της σχετικής ισχύος δέσμευσης διαφόρων ανταγωνιστών. Είναι προφανές ότι χρειάζονται φάρμακα με υψηλό βαθμό επιλεκτικότητας για κατευθυνόμενη (στοχευμένη) θεραπεία.

Στην αλληλεπίδραση φαρμάκων, μπορεί να αναπτυχθούν οι ακόλουθες καταστάσεις: α) ενίσχυση των επιδράσεων ενός συνδυασμού φαρμάκων β) εξασθένηση των επιδράσεων ενός συνδυασμού φαρμάκων γ) ασυμβατότητα φαρμάκων

Η ενίσχυση των επιδράσεων ενός συνδυασμού φαρμάκων υλοποιείται με τρεις τρόπους:

1) άθροιση επιδράσεων ή πρόσθετης αλληλεπίδρασης- ένας τύπος αλληλεπίδρασης φαρμάκων στον οποίο το αποτέλεσμα του συνδυασμού είναι ίσο με το απλό άθροισμα των επιδράσεων καθενός από τα φάρμακα που λαμβάνονται χωριστά. Εκείνοι. 1+1=2 . Είναι χαρακτηριστικό για φάρμακα της ίδιας φαρμακολογικής ομάδας που έχουν κοινό στόχο δράσης (η δράση εξουδετέρωσης του οξέος ενός συνδυασμού υδροξειδίου του αργιλίου και του μαγνησίου είναι ίση με το άθροισμα των ικανοτήτων τους για εξουδετέρωση οξέος ξεχωριστά)

2) συνέργεια - ένας τύπος αλληλεπίδρασης κατά τον οποίο η επίδραση ενός συνδυασμού υπερβαίνει το άθροισμα των επιδράσεων κάθε μιας από τις ουσίες που λαμβάνονται χωριστά. Εκείνοι. 1+1=3 . Ο συνεργισμός μπορεί να σχετίζεται τόσο με τις επιθυμητές (θεραπευτικές) όσο και με τις ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων. Η συνδυασμένη χορήγηση του θειαζιδικού διουρητικού διχλωροθειαζίδη και του αναστολέα ΜΕΑ εναλαπρίλη οδηγεί σε αύξηση της υποτασικής δράσης καθενός από τα φάρμακα που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της υπέρτασης. Ωστόσο, η ταυτόχρονη χορήγηση αμινογλυκοσιδικών αντιβιοτικών (γενταμικίνη) και του διουρητικού βρόχου φουροσεμίδη προκαλεί απότομη αύξηση του κινδύνου ωτοτοξικότητας και της ανάπτυξης κώφωσης.

3) ενίσχυση - ένας τύπος αλληλεπίδρασης φαρμάκων κατά τον οποίο ένα από τα φάρμακα, το οποίο από μόνο του δεν έχει αυτό το αποτέλεσμα, μπορεί να οδηγήσει σε απότομη αύξηση της δράσης ενός άλλου φαρμάκου. Εκείνοι. 1+0=3 (το κλαβουλανικό οξύ δεν έχει αντιμικροβιακή δράση, αλλά είναι σε θέση να ενισχύσει την επίδραση του αντιβιοτικού -λακτάμης αμοξικιλλίνη λόγω του γεγονότος ότι μπλοκάρει τη -λακταμάση· η αδρεναλίνη δεν έχει τοπικό αναισθητικό αποτέλεσμα, αλλά όταν προστίθεται στο διάλυμα ultracaine , επιμηκύνει απότομα το αναισθητικό του αποτέλεσμα επιβραδύνοντας την απορρόφηση του αναισθητικού από το σημείο της ένεσης).

Αποδυνάμωση των αποτελεσμάτωνΤα φάρμακα όταν χρησιμοποιούνται μαζί ονομάζονται ανταγωνισμός:

1) χημικός ανταγωνισμός ή αντιδοτισμός- χημική αλληλεπίδραση ουσιών μεταξύ τους με το σχηματισμό ανενεργών προϊόντων (χημικός ανταγωνιστής ιόντων σιδήρου δεφεροξαμίνη, η οποία τα δεσμεύει σε ανενεργά σύμπλοκα· θειική πρωταμίνη, το μόριο της οποίας έχει υπερβολικό θετικό φορτίο - χημικός ανταγωνιστής της ηπαρίνης, το μόριο εκ των οποίων έχει υπερβολικό αρνητικό φορτίο). Ο χημικός ανταγωνισμός αποτελεί τη βάση της δράσης των αντιδότων (αντίδοτα).

2) φαρμακολογικός (άμεσος) ανταγωνισμός- ανταγωνισμός που προκαλείται από την πολυκατευθυντική δράση 2 φαρμάκων στους ίδιους υποδοχείς στους ιστούς. Ο φαρμακολογικός ανταγωνισμός μπορεί να είναι ανταγωνιστικός (αναστρέψιμος) και μη ανταγωνιστικός (μη αναστρέψιμος):

α) ανταγωνιστικός ανταγωνισμός: ένας ανταγωνιστικός ανταγωνιστής συνδέεται αναστρέψιμα στην ενεργό θέση του υποδοχέα, δηλ. το θωρακίζει από τη δράση του αγωνιστή. Επειδή ο βαθμός δέσμευσης μιας ουσίας στον υποδοχέα είναι ανάλογος με τη συγκέντρωση αυτής της ουσίας, τότε η επίδραση ενός ανταγωνιστικού ανταγωνιστή μπορεί να ξεπεραστεί εάν η συγκέντρωση του αγωνιστή αυξηθεί. Θα εκτοπίσει τον ανταγωνιστή από το ενεργό κέντρο του υποδοχέα και θα προκαλέσει μια πλήρη απόκριση ιστού. Οτι. ένας ανταγωνιστικός ανταγωνιστής δεν αλλάζει τη μέγιστη επίδραση του αγωνιστή, αλλά απαιτείται υψηλότερη συγκέντρωση για να αλληλεπιδράσει ο αγωνιστής με τον υποδοχέα. Ανταγωνιστικός ανταγωνιστής μετατοπίζει την καμπύλη δόσης-απόκρισης για τον αγωνιστή προς τα δεξιά της γραμμής αναφοράς και αυξάνει την ΕΚ 50 για έναν αγωνιστή χωρίς να επηρεάζεται η τιμή του Ε Μέγιστη .

Στην ιατρική πρακτική, χρησιμοποιείται συχνά ο ανταγωνιστικός ανταγωνισμός. Εφόσον η επίδραση ενός ανταγωνιστικού ανταγωνιστή μπορεί να ξεπεραστεί εάν η συγκέντρωσή του πέσει κάτω από το επίπεδο του αγωνιστή, είναι απαραίτητο να διατηρείται το επίπεδο αρκετά υψηλό ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανταγωνιστικούς ανταγωνιστές. Με άλλα λόγια, η κλινική επίδραση ενός ανταγωνιστικού ανταγωνιστή θα εξαρτηθεί από τον χρόνο ημιζωής της αποβολής του και τη συγκέντρωση του πλήρους αγωνιστή.

β) μη ανταγωνιστικός ανταγωνισμός: ένας μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής συνδέεται σχεδόν μη αναστρέψιμα με το ενεργό κέντρο του υποδοχέα ή αλληλεπιδρά γενικά με το αλλοστερικό του κέντρο. Επομένως, ανεξάρτητα από το πώς αυξάνεται η συγκέντρωση του αγωνιστή, δεν είναι σε θέση να εκτοπίσει τον ανταγωνιστή από τη σύνδεσή του με τον υποδοχέα. Επειδή, το τμήμα των υποδοχέων που σχετίζεται με έναν μη ανταγωνιστικό ανταγωνιστή δεν είναι πλέον σε θέση να ενεργοποιηθεί , τιμή Ε Μέγιστη μειώνεται, ενώ η συγγένεια του υποδοχέα για τον αγωνιστή δεν αλλάζει, επομένως η τιμή EC 50 παραμένει το ίδιο. Στην καμπύλη δόσης-απόκρισης, η δράση ενός μη ανταγωνιστικού ανταγωνιστή εμφανίζεται ως συμπίεση της καμπύλης γύρω από τον κατακόρυφο άξονα χωρίς μετατόπισή της προς τα δεξιά.

Σχήμα 9. Τύποι ανταγωνισμού.

Α - ο ανταγωνιστικός ανταγωνιστής μετατοπίζει την καμπύλη δόσης-αποτελέσματος προς τα δεξιά, δηλ. μειώνει την ευαισθησία του ιστού στον αγωνιστή χωρίς να αλλάζει την επίδρασή του Β - ένας μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής μειώνει το μέγεθος της ιστικής απόκρισης (επίδραση), αλλά δεν επηρεάζει την ευαισθησία του στον αγωνιστή. Γ - επιλογή χρήσης ενός μερικού αγωνιστή στο πλαίσιο ενός πλήρους αγωνιστή. Καθώς η συγκέντρωση αυξάνεται, ο μερικός αγωνιστής εκτοπίζει τον πλήρη αγωνιστή από τους υποδοχείς και, ως αποτέλεσμα, η απόκριση ιστού μειώνεται από τη μέγιστη απόκριση στον πλήρη αγωνιστή στη μέγιστη απόκριση στον μερικό αγωνιστή.

Οι μη ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές χρησιμοποιούνται σπάνια στην ιατρική πρακτική. Από τη μια πλευρά, έχουν ένα αναμφισβήτητο πλεονέκτημα, γιατί. Η δράση τους δεν μπορεί να ξεπεραστεί μετά τη δέσμευση στον υποδοχέα και επομένως δεν εξαρτάται ούτε από τον χρόνο ημιζωής του ανταγωνιστή ούτε από το επίπεδο του αγωνιστή στο σώμα. Η επίδραση ενός μη ανταγωνιστικού ανταγωνιστή θα καθοριστεί μόνο από το ρυθμό σύνθεσης νέων υποδοχέων. Αλλά από την άλλη πλευρά, εάν εμφανιστεί υπερβολική δόση αυτού του φαρμάκου, θα είναι εξαιρετικά δύσκολο να εξαλειφθεί η επίδρασή του.

Η λοσαρτάνη είναι ανταγωνιστικός ανταγωνιστής των υποδοχέων AT 1 της αγγειοτενσίνης, διαταράσσει την αλληλεπίδραση της αγγειοτενσίνης II με τους υποδοχείς και βοηθά στη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η επίδραση της λοσαρτάνης μπορεί να ξεπεραστεί εάν χορηγηθεί υψηλή δόση αγγειοτενσίνης II. Η βαλσαρτάνη είναι ένας μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής για τους ίδιους υποδοχείς ΑΤ 1. Η δράση του δεν μπορεί να ξεπεραστεί ακόμη και με την εισαγωγή υψηλών δόσεων αγγειοτενσίνης II.

Ενδιαφέρον παρουσιάζει η αλληλεπίδραση που λαμβάνει χώρα μεταξύ πλήρους και μερικού αγωνιστή υποδοχέα. Εάν η συγκέντρωση ενός πλήρους αγωνιστή υπερβαίνει το επίπεδο ενός μερικού αγωνιστή, τότε παρατηρείται μέγιστη απόκριση στον ιστό. Εάν το επίπεδο του μερικού αγωνιστή αρχίσει να αυξάνεται, εκτοπίζει τον πλήρη αγωνιστή από τη δέσμευσή του στον υποδοχέα και η απόκριση του ιστού αρχίζει να μειώνεται από το μέγιστο για τον πλήρη αγωνιστή στο μέγιστο για τον μερικό αγωνιστή (δηλ. το επίπεδο στο που θα καταλάβει όλους τους υποδοχείς).

3) φυσιολογικός (έμμεσος) ανταγωνισμός- ανταγωνισμός που σχετίζεται με την επίδραση 2 φαρμακευτικών ουσιών σε διάφορους υποδοχείς (στόχους) στους ιστούς, που οδηγεί σε αμοιβαία εξασθένηση της δράσης τους. Για παράδειγμα, παρατηρείται φυσιολογικός ανταγωνισμός μεταξύ ινσουλίνης και αδρεναλίνης. Η ινσουλίνη ενεργοποιεί τους υποδοχείς ινσουλίνης, γεγονός που αυξάνει τη μεταφορά της γλυκόζης στο κύτταρο και μειώνει το επίπεδο γλυκαιμίας. Η αδρεναλίνη ενεργοποιεί τους  2 -αδρενεργικούς υποδοχείς του ήπατος και των σκελετικών μυών και διεγείρει τη διάσπαση του γλυκογόνου, η οποία τελικά οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων γλυκόζης. Αυτός ο τύπος ανταγωνισμού χρησιμοποιείται συχνά στην επείγουσα περίθαλψη ασθενών με υπερβολική δόση ινσουλίνης που έχει οδηγήσει σε υπογλυκαιμικό κώμα.