Θεωρίες παθογένειας ανάπτυξης όγκου. Στάδια καρκινογένεσης

Κρατικό Πανεπιστήμιο Ιατρικής και Οδοντιατρικής της Μόσχας ΟΛΑ ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΝΤΑΙ. Evdokimova

Τμήμα Ογκολογίας και Ακτινοθεραπείας

Προϊστάμενος τμήματος: MD, Καθηγητής Velsher Leonid Zinovievich

Δάσκαλος: Υποψήφιος Ιατρικών Επιστημών, Αναπληρωτής Καθηγητής Gens Gelena Petrovna

Περίληψη με θέμα:

Καρκινογένεση.

Συμπλήρωσε: φοιτητής 5ου έτους,

ιατρική σχολή (φοιτητικό τμήμα),

Menshchikova E.V.

Μόσχα 2013

Σύμφωνα με τη θεωρία του Virchow, η κυτταρική παθολογία βρίσκεται κάτω από κάθε ασθένεια. Η καρκινογένεση είναι μια διαδοχική, πολλαπλών σταδίων διαδικασία συσσώρευσης από ένα κύτταρο αλλαγών σε βασικές λειτουργίες και χαρακτηριστικά, που οδηγεί στην κακοήθεια του. Οι κυτταρικές αλλαγές περιλαμβάνουν απορύθμιση του πολλαπλασιασμού, διαφοροποίηση, απόπτωση και μορφογενετικές αποκρίσεις. Ως αποτέλεσμα, το κύτταρο αποκτά νέες ιδιότητες: αθανασία ("αθανασία", δηλ. ικανότητα για απεριόριστη διαίρεση), απουσία αναστολής επαφής και ικανότητα επεμβατικής ανάπτυξης. Επιπλέον, τα καρκινικά κύτταρα αποκτούν την ικανότητα να αποφεύγουν τη δράση παραγόντων ειδικής και μη ειδικής αντικαρκινικής ανοσίας του οργανισμού ξενιστή. Επί του παρόντος, ο πρωταγωνιστικός ρόλος στην πρόκληση και προώθηση της καρκινογένεσης ανήκει στις γενετικές διαταραχές. Περίπου το 1% των ανθρώπινων γονιδίων σχετίζεται με την καρκινογένεση.

4 στάδια καρκινογένεσης:

Στάδιο έναρξης (αλλαγές στα κυτταρικά ογκογονίδια, διακοπή λειτουργίας των κατασταλτικών γονιδίων)

Φάση μεταβολικής ενεργοποίησης (μετατροπή προκαρκινογόνων σε καρκινογόνες)

Φάση αλληλεπίδρασης με το DNA (άμεση και έμμεση γονοτοξική επίδραση)

Η φάση στερέωσης των επαγόμενων αλλαγών (η βλάβη του DNA θα πρέπει να εμφανίζεται στους απογόνους των κυττάρων-στόχων ικανών να παράγουν πολλαπλασιαστική δεξαμενή.)

Στάδιο προώθησης

Ι (πρώιμη) φάση - αναδιάταξη φαινοτύπου που συμβαίνει ως αποτέλεσμα επιγενετικών αλλαγών (δηλ. έκφραση γονιδίου) που προκαλούνται από τον προαγωγέα όγκου.

Αλλαγή στη γονιδιακή έκφραση, η οποία επιτρέπει στο κύτταρο να λειτουργεί υπό συνθήκες μειωμένης σύνθεσης γονιδιακών προϊόντων.

II (όψιμη) φάση - αντιπροσωπεύει ποιοτικές και ποσοτικές αλλαγές που καλύπτουν την περίοδο λειτουργίας του κυττάρου υπό συνθήκες αλλαγής γονιδιακής δραστηριότητας, με αποκορύφωμα το σχηματισμό νεοπλασματικά μετασχηματισμένων κυττάρων (ο νεοπλασματικός μετασχηματισμός είναι μια εκδήλωση σημείων που χαρακτηρίζουν την ικανότητα των κυττάρων σε απεριόριστο πολλαπλασιασμό και περαιτέρω επάγγελμα, δηλαδή συσσώρευση κακοήθους δυναμικού

Στάδιο εξέλιξης: αναπτύχθηκε από τον L.Foulds το 1969. Υπάρχει μια σταθερή σταδιακή προοδευτική ανάπτυξη του όγκου με τη διέλευση ενός αριθμού ποιοτικά διαφορετικών σταδίων προς την κατεύθυνση της αύξησης της κακοήθειας του. Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του όγκου, μπορεί να συμβεί η κλωνική του εξέλιξη, νέοι κλώνοι καρκινικών κυττάρων εμφανίζονται ως αποτέλεσμα δευτερογενών μεταλλάξεων. Ο όγκος αλλάζει συνεχώς: υπάρχει μια εξέλιξη, κατά κανόνα, προς την κατεύθυνση της αύξησης της κακοήθειας του, η οποία εκδηλώνεται με επεμβατική ανάπτυξη και ανάπτυξη μεταστάσεων. Στάδιο διηθητικός όγκοςχαρακτηρίζεται από διεισδυτική ανάπτυξη. Στον όγκο εμφανίζεται ανεπτυγμένο αγγειακό δίκτυο και στρώμα, που εκφράζεται σε διάφορους βαθμούς. Δεν υπάρχουν όρια με τον παρακείμενο μη όγκο ιστό λόγω της βλάστησης των καρκινικών κυττάρων σε αυτόν. Η εισβολή του όγκου προχωρά σε τρεις φάσεις και παρέχεται από ορισμένες γενετικές ανακατατάξεις. Πρώτη φάση εισβολής όγκουχαρακτηρίζεται από εξασθένηση των επαφών μεταξύ των κυττάρων, όπως αποδεικνύεται από μείωση του αριθμού των μεσοκυττάριων επαφών, μείωση της συγκέντρωσης ορισμένων συγκολλητικών μορίων από την οικογένεια CD44 και άλλων, και, αντιστρόφως, αύξηση της έκφρασης άλλων εξασφαλίζουν την κινητικότητα των καρκινικών κυττάρων και την επαφή τους με την εξωκυτταρική μήτρα. Στην κυτταρική επιφάνεια, η συγκέντρωση των ιόντων ασβεστίου μειώνεται, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση του αρνητικού φορτίου των καρκινικών κυττάρων. Η έκφραση των υποδοχέων ιντεγκρίνης αυξάνεται, παρέχοντας προσκόλληση του κυττάρου στα συστατικά της εξωκυτταρικής μήτρας - λαμινίνη, φιμπρονεκτίνη, κολλαγόνα. Σε δεύτερη φάσητο καρκινικό κύτταρο εκκρίνει πρωτεολυτικά ένζυμα και τους ενεργοποιητές τους, τα οποία διασφαλίζουν την αποικοδόμηση της εξωκυτταρικής μήτρας, ανοίγοντας έτσι τον δρόμο για εισβολή. Ταυτόχρονα, τα προϊόντα αποικοδόμησης της φιμπρονεκτίνης και της λαμινίνης είναι χημειοελκτικά για τα καρκινικά κύτταρα που μεταναστεύουν στη ζώνη αποικοδόμησης κατά τη διάρκεια τρίτη φάσηεισβολή και στη συνέχεια η διαδικασία επαναλαμβάνεται ξανά.

Το στάδιο της μετάστασης είναι το τελικό στάδιο της μορφογένεσης του όγκου, που συνοδεύεται από ορισμένες γονο- και φαινοτυπικές αναδιατάξεις του όγκου. Η διαδικασία της μετάστασης σχετίζεται με την εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων από τον πρωτογενή όγκο σε άλλα όργανα μέσω των λεμφικών και αιμοφόρων αγγείων, περινευρικά, εμφύτευση, η οποία έγινε η βάση για τη διάκριση των τύπων μετάστασης. Η διαδικασία της μετάστασης εξηγείται από τη θεωρία του μεταστατικού καταρράκτη, σύμφωνα με την οποία το καρκινικό κύτταρο υφίσταται μια αλυσίδα (καταρράκτη) ανακατατάξεων που εξασφαλίζουν εξάπλωση σε μακρινά όργανα. Στη διαδικασία της μετάστασης, το κύτταρο όγκου πρέπει να έχει τις ακόλουθες ιδιότητες:

διεισδύουν σε παρακείμενους ιστούς και αυλό αγγείων (μικρές φλέβες και λεμφικά αγγεία).

Διαχωρίστε από το στρώμα του όγκου στη ροή του αίματος (λέμφος) με τη μορφή μεμονωμένων κυττάρων ή μικρών ομάδων τους.

διατήρηση της βιωσιμότητας μετά από επαφή στην κυκλοφορία του αίματος (λέμφος) με συγκεκριμένους και μη ειδικούς παράγοντες ανοσοπροστασίας.

μεταναστεύουν σε φλεβίδια (λεμφικά αγγεία) και προσκολλώνται στο ενδοθήλιό τους σε ορισμένα όργανα.

εισβάλλουν στα μικροαγγεία και αναπτύσσονται σε ένα νέο μέρος σε ένα νέο περιβάλλον.

Ο μεταστατικός καταρράκτης μπορεί να χωριστεί υπό όρους σε τέσσερα στάδια:

σχηματισμός υποκλώνου μεταστατικού όγκου.

εισβολή στον αυλό του αγγείου.

κυκλοφορία της εμβολής του όγκου στην κυκλοφορία του αίματος (λεμφική ροή).

εγκατάσταση σε νέο μέρος με το σχηματισμό δευτερογενούς όγκου.

Επί του παρόντος, υπάρχουν διάφορες έννοιες της ογκογένεσης, καθεμία από τις οποίες επηρεάζει κυρίως το 1ο και (ή) 2ο στάδιο της καρκινογένεσης.

Θεωρία μετάλλαξης καρκινογένεσηςΩς αποτέλεσμα, ένα φυσιολογικό κύτταρο μετατρέπεται σε κύτταρο όγκου δομικές αλλαγές στο γενετικό υλικό, δηλ. μεταλλάξεις.Η έννοια μιας διαδικασίας καρκινογένεσης πολλαπλών σταδίων έχει γίνει αξίωμα, η καθοριστική προϋπόθεση για την οποία είναι η μη ρυθμισμένη έκφραση ενός γονιδίου μετασχηματισμού, ενός ογκογονιδίου που προϋπάρχει στο γονιδίωμα.

Ο μετασχηματισμός ενός πρωτο-ογκογονιδίου σε ενεργό ογκογονίδιο παρέχεται από τους ακόλουθους μηχανισμούς. 1. Προσάρτηση ενός προαγωγέα στο πρωτο-ονοκγονίδιο- μια περιοχή DNA με την οποία συνδέεται η RNA πολυμεράση, ξεκινώντας τη μεταγραφή ενός γονιδίου, συμπεριλαμβανομένου του ογκογονιδίου που βρίσκεται ακριβώς πίσω από αυτό. Τέτοιοι ιστότοποι (προαγωγοί) περιέχονται σε μεγάλες επαναλήψεις τερματικού (LTR)Αντίγραφα DNA ιών RNA. Ο ρόλος του υποκινητή μπορεί να διαδραματιστεί από μεταφορά στοιχείων του γονιδιώματος- κινητά γενετικά στοιχεία που μπορούν να κινηθούν γύρω από το γονιδίωμα και να ενσωματωθούν στα διάφορα μέρη του

2. Εισαγωγή ενός ενισχυτή στο γονιδίωμα του κυττάρου(ενισχυτής - ενισχυτής) - ένα τμήμα DNA που μπορεί να ενεργοποιήσει το έργο ενός δομικού γονιδίου, που βρίσκεται όχι μόνο στην άμεση γειτνίασή του, αλλά και σε απόσταση πολλών χιλιάδων ζευγών βάσεων ή ακόμη και ενσωματωμένο στο χρωμόσωμα μετά από αυτό. Οι ιδιότητες του ενισχυτή κατέχονται από κινητά γονίδια, LTRΑντίγραφα DNA.

3. Χρωμοσωμικές εκτροπές με φαινόμενα μετατόπισης,του οποίου ο ρόλος στους μηχανισμούς μετασχηματισμού καρκινικών κυττάρων μπορεί να επεξηγηθεί από το ακόλουθο παράδειγμα. Με το λέμφωμα Burkitt, το άκρο του q-arm του χρωμοσώματος 8, έχοντας διαχωριστεί από αυτό, περνά στο χρωμόσωμα 14: το ομόλογο τμήμα του τελευταίου μετακινείται στο χρωμόσωμα 8. αλλά ένα ανενεργό γονίδιο tuc(πρωτο-ογκογονίδιο), που βρίσκεται στο τμήμα του που εμπίπτει στο χρωμόσωμα 14, εισάγεται μετά τα ενεργά γονίδια που κωδικοποιούν τις βαριές αλυσίδες των μορίων ανοσοσφαιρίνης και ενεργοποιείται. Τα φαινόμενα της αμοιβαίας μετατόπισης μεταξύ του 9ου και του 22ου χρωμοσώματος εμφανίζονται στο 95% των περιπτώσεων μυελοκυτταρικής λευχαιμίας. Το χρωμόσωμα 22 με τον ένα βραχίονα κοντύτερο ως αποτέλεσμα μιας τέτοιας μετατόπισης ονομάζεται χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας.

4. Σημειακές μεταλλάξεις του πρωτο-ογκογονιδίου,για παράδειγμα, C-H-raS,φέρεται να είναι διαφορετικό από το φυσιολογικό γονίδιο (C-H-raS)μόνο ένα αμινοξύ, αλλά, ωστόσο, προκαλεί μείωση της δραστηριότητας της τριφωσφατάσης γουανοσίνης στο κύτταρο, η οποία μπορεί να προκαλέσει καρκίνο της ουροδόχου κύστης στον άνθρωπο.

5. Ενίσχυση (πολλαπλασιασμός) πρωτο-ογκογονιδίων,έχοντας κανονικά ένα μικρό ίχνος δραστηριότητας, προκαλεί αύξηση της συνολικής δραστηριότητάς τους σε επίπεδο επαρκές για την έναρξη μετασχηματισμού όγκου. Είναι γνωστό ότι τα αυγά βατράχου με νύχια περιέχουν περίπου 5 εκατομμύρια αντίγραφα του γονιδίου tuc.Μετά τη γονιμοποίηση και την περαιτέρω διαίρεση του ωαρίου, ο αριθμός τους σταδιακά μειώνεται. Κάθε κύτταρο του μελλοντικού γυρίνου κατά την εμβρυϊκή περίοδο ανάπτυξης δεν περιέχει περισσότερα από 20-50 αντίγραφα του γονιδίου myc, το οποίο εξασφαλίζει ταχεία κυτταρική διαίρεση και ανάπτυξη εμβρύου. Στα κύτταρα ενός ενήλικου βατράχου, ανιχνεύονται μόνο μεμονωμένα γονίδια tuc,ενώ στα καρκινικά κύτταρα του ίδιου βατράχου ο αριθμός τους φτάνει και πάλι τα 20-50. 6. Μετατροπή ανενεργών κυτταρικών γονιδίων (πρωτοογκογονιδίων) στο γονιδίωμα του ρετροϊού και επακόλουθη επιστροφή τους στο κύτταρο: πιστεύεται ότι το ογκογονίδιο ενός ογκογονικού ιού κυτταρικής προέλευσης. όταν τα ζώα ή οι άνθρωποι μολύνονται με έναν τέτοιο ιό, το γονίδιο που «κλέβεται» από αυτόν εισέρχεται σε διαφορετικό μέρος του γονιδιώματος, το οποίο διασφαλίζει την ενεργοποίηση του άλλοτε «σιωπηλού» γονιδίου.

Οι ογκοπρωτεΐνες μπορούν:

μιμούνται τη δράση αυξητικών παραγόντων της οδού (σύνδρομο αυτοσφιγκτικού βρόχου)

μπορεί να τροποποιήσει τους υποδοχείς αυξητικού παράγοντα

ενεργούν σε βασικές ενδοκυτταρικές διεργασίες

Ιστική θεωρία καρκινογένεσης

Το κύτταρο γίνεται αυτόνομο, γιατί διαταράσσεται το σύστημα ελέγχου ιστού για τον πολλαπλασιασμό κλωνογονικών κυττάρων με ενεργοποιημένα ογκογονίδια. Το κύριο γεγονός που επιβεβαιώνει τον μηχανισμό που βασίζεται στην παραβίαση της ομοιόστασης των ιστών είναι η ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να ομαλοποιούνται κατά τη διαφοροποίηση.Η μελέτη του μεταμοσχευμένου κερατινοποιητικού καρκινώματος αρουραίου με αυτογραφική ανάλυση έδειξε (Pierce, Wallace, 1971) ότι τα καρκινικά κύτταρα κατά τη διαίρεση μπορούν να δώσουν φυσιολογικά απόγονος, δηλαδή, η κακοήθεια δεν είναι γενετικά καθορισμένη και δεν κληρονομείται από θυγατρικά κύτταρα, όπως υποδηλώνεται από την υπόθεση της μετάλλαξης και τη μοριακή γενετική θεωρία. Υπάρχουν πολύ γνωστά πειράματα για τη μεταμόσχευση πυρήνων κυττάρων όγκου σε προεκπυρηνωμένα γεννητικά κύτταρα: στην περίπτωση αυτή, αναπτύσσεται ένας υγιής μωσαϊκός οργανισμός. Έτσι, σε αντίθεση με την ιδέα ότι τα μετασχηματισμένα ογκογονίδια φέρεται να διατηρούνται σε κανονικοποιημένα καρκινικά κύτταρα κατά τη διαφοροποίηση, υπάρχει λόγος να αμφισβητηθεί η σχέση των γενετικών διαταραχών με τον μηχανισμό μετασχηματισμού ως άμεση αιτία.

Ιογενής θεωρία καρκινογένεσης

Για να γίνει κακοήθη ένα κύτταρο πρέπει να αποκτήσει τουλάχιστον 6 ιδιότητες ως αποτέλεσμα της μετάλλαξης των γονιδίων που ευθύνονται για την κυτταρική διαίρεση, την απόπτωση, την επιδιόρθωση του DNA, τις ενδοκυτταρικές επαφές κ.λπ. Συγκεκριμένα, στο δρόμο προς την απόκτηση κακοήθειας, το κύτταρο είναι συνήθως: 1) αυτάρκης όσον αφορά τα σήματα πολλαπλασιασμού (που μπορεί να επιτευχθεί με την ενεργοποίηση ορισμένων ογκογονιδίων, για παράδειγμα, H-Ras). 2) δεν είναι ευαίσθητο στα σήματα που καταστέλλουν την ανάπτυξή του (η οποία συμβαίνει όταν το γονίδιο καταστολής όγκου Rb απενεργοποιείται). 3) ικανό να μειώσει ή να αποφύγει την απόπτωση (η οποία εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης γονιδίων που κωδικοποιούν αυξητικούς παράγοντες). 4) ο σχηματισμός όγκου συνοδεύεται από ενισχυμένη αγγειογένεση (η οποία μπορεί να παρέχεται με ενεργοποίηση του γονιδίου VEGF που κωδικοποιεί αγγειακούς ενδοθηλιακούς αυξητικούς παράγοντες· 5) γενετικά ασταθής. 6) δεν υφίσταται κυτταρική διαφοροποίηση. 7) δεν υφίσταται γήρανση. 8) χαρακτηρίζεται από αλλαγή στη μορφολογία και την κίνηση, η οποία συνοδεύεται από την απόκτηση ιδιοτήτων για εισβολή και μετάσταση. Δεδομένου ότι οι γονιδιακές μεταλλάξεις είναι τυχαία και μάλλον σπάνια συμβάντα, η συσσώρευσή τους για την έναρξη του κυτταρικού μετασχηματισμού μπορεί να διαρκέσει για δεκαετίες. Ο κυτταρικός μετασχηματισμός μπορεί να συμβεί πολύ πιο γρήγορα στην περίπτωση υψηλού μεταλλαξιογόνου φορτίου και/ή ελαττωματικών (αδύναμων) μηχανισμών προστασίας του γονιδιώματος (p53, γονίδια Rb, επιδιόρθωση DNA και ορισμένοι άλλοι). Στην περίπτωση της κυτταρικής μόλυνσης με ογκογόνους ιούς, οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από το ιικό γονιδίωμα, οι οποίες έχουν δυνατότητα μετασχηματισμού, διαταράσσουν τις κανονικές συνδέσεις σηματοδότησης των κυττάρων, παρέχοντας συνθήκες για ενεργό κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Είναι ευρέως γνωστό ότι περίπου το 15-20% των ανθρώπινων νεοπλασμάτων είναι ιογενούς προέλευσης. Μεταξύ των πιο κοινών τέτοιων όγκων που προκαλούνται από ιούς είναι ο καρκίνος του ήπατος, ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, ο καρκίνος του ρινοφαρυγγικού, το λέμφωμα Burkitt, το λέμφωμα Hodgkin και πολλοί άλλοι. Επί του παρόντος, ειδικοί από τον Διεθνή Οργανισμό Έρευνας για τον Καρκίνο (IARC) θεωρούν τους ακόλουθους ιούς ως ογκογόνους για τον άνθρωπο:

Ιοί ηπατίτιδας Β και C (ιός ηπατίτιδας Β και ιός ηπατίτιδας C, HBV / HCV)που προκαλούν καρκίνο του ήπατος. Η γενετική διαγραφή εμφανίζεται ως αποτέλεσμα γενετικών αλλαγών Χ και μερικά από τα γονίδια PreS2 , ενώ τα ηπατικά κύτταρα γίνονται αρνητικά στο HBsAg και τελικά βγαίνουν εκτός ανοσολογικού ελέγχου. Στη συνέχεια ακολουθεί η επιλογή των κυττάρων στα οποία είναι ενσωματωμένο HBV DNA και τα οποία περιέχουν 3 κύριους trans-ενεργοποιητές, συγκεκριμένα: HBx, LHBs και/ή MHBs(t). Οι trans-ενεργοποιητές ενεργοποιούν τα κυτταρικά γονίδια που είναι υπεύθυνα για τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τη σύνθεση κυτοκίνης (IL-6) κ.λπ. Οι κυτοκίνες που εκκρίνονται από κύτταρα που περιέχουν trans-ενεργοποιητές δημιουργούν ένα μικροπεριβάλλον γειτονικών ινοβλαστών, ενδοθηλιακών κυττάρων κ.λπ., τα οποία με τη σειρά τους απελευθερώνουν άλλους αυξητικούς παράγοντες που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των ηπατοκυττάρων με παρακρινό τρόπο. Ο αυξημένος πολλαπλασιασμός των ηπατοκυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε γενετική βλάβη που θα προωθήσει την επιλογή κυττάρων με επιταχυνόμενο πολλαπλασιασμό και την απόκτηση σημείων κακοήθους μετασχηματισμού. Στα καρκινικά κύτταρα του ήπατος, συχνά εμφανίζεται αδρανοποίηση των ογκοκατασταλτών p53, Rb, BRCA2 και E-cadherin. Ενεργοποίηση τελομεράσης παρατηρήθηκε επίσης σε ηπατικά κύτταρα στο στάδιο της μετατροπής τους σε κακοήθη και διαταραχή της λειτουργίας ορισμένων σημαντικών συστημάτων σηματοδότησης.

Ορισμένοι τύποι (16 και 18) του ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων (Human papillomavirus, HPV)- είναι ο αιτιολογικός παράγοντας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και ορισμένων όγκων της σφαίρας των γεννητικών οργάνων. Έχει διαπιστωθεί ότι τα μετασχηματιστικά γονίδια είναι κυρίως γονίδια Ε6 και Ε7, πιο λιγο Ε5. Ο μηχανισμός της λειτουργίας των γονιδίων Ε6 και Ε7μειώνεται στην αλληλεπίδραση των προϊόντων αυτών των γονιδίων με τα προϊόντα των 2 κατασταλτικών γονιδίων p53 και Rb και στην επακόλουθη αδρανοποίηση των τελευταίων, η οποία οδηγεί σε ανεξέλεγκτη ανάπτυξη μολυσμένων κυττάρων, συμβάλλει στη διακοπή των οδών σηματοδότησης των κυττάρων, αύξηση της πολλαπλασιαστική δραστηριότητα και τη συσσώρευση πρόσθετων γενετικών αλλαγών. Να σημειωθεί ότι έχουν δημιουργηθεί θεραπευτικά και προφυλακτικά εμβόλια κατά του HPV. Τα οποία διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα έναντι των πρώιμων ιικών πρωτεϊνών Ε6 και/ή Ε7 (αντιγόνα όγκου), που εμποδίζουν την είσοδο μολυσμένων κυττάρων στην απόπτωση και τη φάση της γήρανσης και επίσης δημιουργούν αντισώματα εξουδετέρωσης του ιού ειδικά για το καψίδιο του HPV.

Ιός Epstein-Barr (EBV)), η οποία εμπλέκεται στην εμφάνιση ενός αριθμού κακοήθων νεοπλασμάτων· Ο μηχανισμός καρκινογένεσης είναι πολύπλοκος και ελάχιστα κατανοητός. Συγκεκριμένα, η πρωτεΐνη LMP1, που εντοπίζεται στη μεμβράνη, μιμείται τη λειτουργία του ιδιοσυστατικά ενεργοποιημένου υποδοχέα CD40 και αντικαθιστά εν μέρει αυτή τη λειτουργία. Με τη στρατολόγηση μορίων προσαρμογής, το TRAF μέσω των περιοχών ενεργοποίησης CTAR1 και CTAR2 ενεργοποιεί τους μεταγραφικούς παράγοντες AP-1 και NFkB και έτσι επάγει την έκφραση γονιδίων που ρυθμίζονται από αυτούς τους παράγοντες (υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, EGFR, CD40, δείκτες ενεργοποίησης επιφάνειας, μόρια προσκόλλησης, μόρια προσκόλλησης). κλπ.) . Επιπλέον, το LMP1 αλληλεπιδρά με την κινάση Jak3 και έτσι ενεργοποιεί τα μονοπάτια σηματοδότησης STAT που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό και την κίνηση των κυττάρων. Το LMP2A ενεργοποιεί την κινάση Akt/PBK, προκαλώντας μια σειρά από αποτελέσματα, το πιο εντυπωσιακό από τα οποία είναι η καταστολή της απόπτωσης. Το EBNA2 μιμείται τη μεταγραφική λειτουργία της επεξεργασμένης μορφής του Notch (μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που μετατρέπει τις επαφές με τα γύρω κύτταρα σε γενετικά προγράμματα που ρυθμίζουν τη μοίρα των κυττάρων), η συστατική δραστηριότητα του οποίου οδηγεί στην ανάπτυξη λεμφοειδών και επιθηλιακών όγκων. Η κύρια λειτουργία του EBNA1 είναι να διασφαλίζει την αντιγραφή και να διατηρεί την επισωματική κατάσταση του γονιδιώματος του EBV.

Ανθρώπινος ερπητοϊός τύπου 8 (Human herpevirus type 8, HHV-8), που παίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση του σαρκώματος Kaposi, του πρωτοπαθούς λεμφώματος διάχυσης, της νόσου του Castleman και ορισμένων άλλων παθολογικών καταστάσεων.

Ιός ανθρώπινης λευχαιμίας Τ-κυττάρων (HTLV-1), που είναι ο αιτιολογικός παράγοντας της λευχαιμίας Τ-κυττάρων ενηλίκων, καθώς και της τροπικής σπαστικής παραπάρεσης και μιας σειράς άλλων μη ογκολογικών ασθενειών. Ο μηχανισμός δια-ενεργοποίησης της μεταγραφής ενός αριθμού ιικών και κυτταρικών γονιδίων (κυτοκίνες, οι υποδοχείς τους , κυκλίνες, κ.λπ.) κύτταρα HTLV-1. Η πρωτεΐνη Tax μπορεί επίσης να καταστέλλει τη μεταγραφή ορισμένων γονιδίων δρώντας μέσω του μεταγραφικού συνενεργοποιητή p300. Ο φόρος απενεργοποιεί επίσης τα σημεία ελέγχου του κυτταρικού κύκλου και την πολυμεράση DNA (DNApol), μειώνοντας τη δραστηριότητα και των 3 συστημάτων επιδιόρθωσης του DNA και έτσι προκαλείται γενετική αστάθεια, η οποία τελικά οδηγεί στην εμφάνιση καρκινικού κυττάρου.

Ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV)- δεν διαθέτει μετασχηματιστικά γονίδια, αλλά δημιουργεί τις απαραίτητες συνθήκες (ανοσοανεπάρκεια) για την εμφάνιση καρκίνου.

Παρά τη διαφορετική οργάνωση των ανθρώπινων ογκογόνων ιών, το άνισο εύρος των κυττάρων-στόχων τους, έχουν μια σειρά κοινών βιολογικών ιδιοτήτων, συγκεκριμένα: 1) οι ιοί ξεκινούν μόνο την παθολογική διαδικασία, αυξάνοντας τον πολλαπλασιασμό και τη γενετική αστάθεια των κυττάρων που έχουν μολυνθεί από αυτούς. 2) σε άτομα που έχουν μολυνθεί από ογκογόνους ιούς, η εμφάνιση ενός όγκου είναι συνήθως ένα σπάνιο συμβάν: μία περίπτωση νεοπλάσματος εμφανίζεται μεταξύ εκατοντάδων, μερικές φορές χιλιάδων μολυσμένων ατόμων. 3) μετά τη μόλυνση πριν από την εμφάνιση ενός όγκου, υπάρχει μια μακρά λανθάνουσα περίοδος που διαρκεί για χρόνια, μερικές φορές και δεκαετίες. 4) στα περισσότερα μολυσμένα άτομα, η εμφάνιση όγκου δεν είναι υποχρεωτική, αλλά μπορεί να αποτελούν ομάδα κινδύνου, με μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισής του. 5) Ο κακοήθης μετασχηματισμός των μολυσμένων κυττάρων απαιτεί πρόσθετους παράγοντες και συνθήκες που οδηγούν στην επιλογή του πιο επιθετικού κλώνου όγκου.

Θεωρία χημικής καρκινογένεσης.

Τα περισσότερα «ισχυρά» καρκινογόνα έχουν ιδιότητες έναρξης και προαγωγέα και όλοι οι προαγωγείς, με σπάνιες εξαιρέσεις, παρουσιάζουν καρκινογόνο δράση εάν χρησιμοποιηθούν σε υψηλές δόσεις και για αρκετό χρόνο. Η διαίρεση σε εκκινητές και προαγωγείς αντιστοιχεί σε κάποιο βαθμό στη διαίρεση των καρκινογόνων. 1. Γονιδιοτοξικό

Καρκινογόνα άμεση δράσηόταν διαλυθούν, αποσυντίθενται

ο σχηματισμός εξαιρετικά ενεργών παραγώγων που περιέχουν περίσσεια θετικού φορτίου, το οποίο αλληλεπιδρά με αρνητικά φορτισμένες (πυρηνόφιλες) ομάδες του μορίου DNA, σχηματίζοντας σταθερό ομοιοπολικό δεσμό. Κατά τη διάρκεια της αντιγραφής, το νουκλεοτίδιο που σχετίζεται με το υπόλειμμα καρκινογόνου μπορεί να διαβαστεί λανθασμένα από την πολυμεράση του DNA, με αποτέλεσμα τη μετάλλαξη. (Π.χ.: Ν-νιτροσοαλκυλουρίες, μουστάρδα αζώτου, διεποξυβουτάνιο, βήτα-προπιολακτόνη, αιθυλενοϊμίνη)

Καρκινογόνα έμμεση ενέργειαείναι ενώσεις χαμηλής αντίδρασης που ενεργοποιούνται από τη δράση των ενζύμων.

ΑΠΟΤΟΞΙΝΩΣΗ ΧΗΜΙΚΩΝ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΩΝ (οξείδωση ενός προκαρκινογόνου από ισομορφές του κυτοχρώματος P-450)

ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ (Μερικά προκαρκινογόνα ενεργοποιούνται, μετατρέπονται σε άμεσες καρκινογόνες ουσίες - παράγωγα υψηλής αντίδρασης που συνδέονται ομοιοπολικά με κυτταρικές πρωτεΐνες και νουκλεϊκά οξέα.

2. Μη γονιδιοτοξικό

Αυτές περιλαμβάνουν ενώσεις διαφόρων χημικών

δομή και διαφορετικός μηχανισμός δράσης: προαγωγείς καρκινογένεσης δύο σταδίων, φυτοφάρμακα, ορμόνες, ινώδη υλικά, άλλες ενώσεις (θα πρέπει να σημειωθεί ότι τόσο τα φυτοφάρμακα όσο και οι ορμόνες μπορούν να είναι προαγωγείς της καρκινογένεσης). Τα μη γονιδιοτοξικά καρκινογόνα συχνά ονομάζονται καρκινογόνα τύπου προαγωγέα.Οι προαγωγείς, όπως ήδη αναφέρθηκε, πρέπει να δρουν σε υψηλές δόσεις, για μεγάλο χρονικό διάστημα, και, που είναι πολύ σημαντικό, συνεχώς. Ένα περισσότερο ή λιγότερο παρατεταμένο διάλειμμα στη χρήση τους συνοδεύεται από

διακοπή της καρκινογένεσης (δεν εμφανίζονται πλέον νέοι όγκοι) ή ακόμη και υποχώρηση των όγκων που έχουν προκύψει. Προκαλούν πολλαπλασιασμό των κυττάρων, αναστέλλουν την απόπτωση, διαταράσσουν την αλληλεπίδραση μεταξύ των κυττάρων. Οι ακόλουθοι μηχανισμοί δράσης των μη γονιδιοτοξικών καρκινογόνων είναι γνωστοί:

α) προώθηση της αυθόρμητης μύησης·

β) κυτταροτοξικότητα με επίμονο κυτταρικό πολλαπλασιασμό (μιτογονικό αποτέλεσμα).

γ) οξειδωτικό στρες.

δ) σχηματισμός συμπλόκου καρκινογόνου-υποδοχέα.

ε) αναστολή της απόπτωσης.

ζ) παραβίαση των ενώσεων μεσοκυττάριου κενού.

ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΕΣ ΤΑΞΕΙΣ ΧΗΜΙΚΩΝ ΕΝΩΣΕΩΝ:

Πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες.

αρωματικές αμίνες.

Αμινοαζω ενώσεις.

Νιτροαρένες.

Νιτροζοενώσεις.

Αφλατοξίνες.

Μέταλλα (νικέλιο, χρώμιο, βηρύλλιο, κάδμιο, κοβάλτιο, αρσενικό, μόλυβδος, υδράργυρος.)

Ινώδη και μη ινώδη πυριτικά.

Ορμονική θεωρία καρκινογένεσηςΗ ανεξάρτητη ύπαρξη ορμονικής καρκινογένεσης στον άνθρωπο έχει αρνηθεί εδώ και πολύ καιρό. Θεωρήθηκε ότι οι ορμόνες παίζουν το ρόλο των παραγόντων κινδύνου που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη κορυφαίων μη μεταδοτικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των κακοήθων νεοπλασμάτων.

Με τη μελέτη των λεγόμενων προσαγωγών - συμπλεγμάτων DNA με την αντίστοιχη ένωση, συμπεριλαμβανομένης της ορμονικής φύσης σε πειράματα in vivoη φύση των αποτελεσμάτων που προέκυψαν και, κατά συνέπεια, τα συμπεράσματα, άρχισαν να αλλάζουν. Σημαντικό ρόλο στην αναγνώριση της ικανότητας ορισμένων ορμονών (όπως η διαιθυλοστιλβεστρόλη και τα φυσικά οιστρογόνα) να προκαλούν βλάβες στο DNA έπαιξε η έρευνα της ομάδας I. Liir μαζί με τον J. Weiss, έναν από τους κορυφαίους ειδικούς στη μελέτη των μεταβολιτών. των κλασικών οιστρογόνων - κατεχοληστρογόνων, ιδιαίτερα της 2- και 4-υδροξυεστρόνης και της 2- και 4-υδροξυιστραδιόλης. Το αποτέλεσμα αυτής της μακράς εργασίας ήταν μια πρωτότυπη ιδέα, η ουσία της οποίας είναι η εξής: τα κλασικά οιστρογόνα μπορούν, στον ένα ή τον άλλο βαθμό, να μετατραπούν σε οιστρογόνα κατεχόλης, τα οποία εμπλέκονται στις αντιδράσεις του κύκλου ανταλλαγής-μείωσης με το σχηματισμό κινόνες, ημικινόνες και άλλοι μεταβολίτες ελεύθερων ριζών που μπορούν να βλάψουν το DNA, να σχηματίσουν προϊόντα προσθήκης του, να οδηγήσουν σε μεταλλάξεις και επομένως να ξεκινήσουν νεοπλασματικό μετασχηματισμό. Οι κύριες ενστάσεις σε αυτήν την ιδέα είναι ότι τα οιστρογόνα κατεχόλης είναι πολύ ασταθή, η συγκέντρωσή τους στο αίμα και τους ιστούς είναι σχετικά χαμηλή και ότι ο ενισχυμένος πολλαπλασιασμός που προκαλείται από ορμόνες δεν λαμβάνεται υπόψη στο αναφερόμενο μοντέλο. Ωστόσο, άμεσα πειράματα έδειξαν ότι από όλα τα παράγωγα οιστρογόνων που μελετήθηκαν, τα πιο καρκινογόνα είναι τα 4-υδροξυ παράγωγα, τα οποία είναι και τα πιο γονιδιοτοξικά. Οι 2-υδροξυ μεταβολίτες δεν έχουν σχεδόν καθόλου βλαστογονικό αποτέλεσμα, αλλά μπορούν να καταστείλουν τη δραστηριότητα της κατεχολ-Ο-μεθυλοτρανσφεράσης (COMT) και, κατά συνέπεια, να αποτρέψουν την αδρανοποίηση των 4-υδροξυ παραγώγων, η οποία είναι επίσης μεγάλης πρακτικής σημασίας. Σύμφωνα με τα δεδομένα της ομάδας του H. Adlerkreutz, τα οποία ελήφθησαν με αέρια χρωματογραφία και φασματομετρία μάζας, το επίπεδο των οιστρογόνων κατεχόλης στο αίμα, και ιδιαίτερα η απέκκρισή τους στα ούρα, απέχει πολύ από το να είναι τόσο χαμηλό. Είναι ενδιαφέρον ότι με βάση αυτά τα αποτελέσματα, διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των πληθυσμών της Ασίας και του Καυκάσου, οι οποίες διαφέρουν επίσης στη συχνότητα ανίχνευσης ογκολογικών ασθενειών του αναπαραγωγικού συστήματος.

Υπάρχει κάθε λόγος να πιστεύουμε ότι είναι δυνατοί δύο κύριοι τύποι ορμονικής καρκινογένεσης: προαγωγέας ή φυσιολογική, όταν η δράση των ορμονών περιορίζεται στον ρόλο συγκεκριμένων συμπαραγόντων που ενισχύουν την κυτταρική διαίρεση (στάδιο προώθησης). και γονιδιοτοξικό, όταν οι ορμόνες ή τα παράγωγά τους έχουν άμεση επίδραση στο DNA, συμβάλλοντας στην πρόκληση μεταλλάξεων και στην έναρξη της ανάπτυξης του όγκου. Η πραγματικότητα του πρώτου αποδεικνύεται από κλασικές παρατηρήσεις, και την ιδέα των παραγόντων κινδύνου και της ορμονικής-μεταβολικής προδιάθεσης για την ανάπτυξη όγκων και πολυάριθμα επιδημιολογικά και εργαστηριακά δεδομένα. Το τελευταίο υποστηρίζεται από έναν αυξανόμενο αριθμό εργασιών που καταδεικνύουν την ικανότητα των ορμονών (μέχρι στιγμής, κυρίως των οιστρογόνων) να βλάπτουν το DNA: σχηματίζουν προσαγωγές, ενισχύουν το ξετύλιγμα των αλυσίδων του, ρωγμές κ.λπ., που μπορεί να οδηγήσουν σε άλλα, περισσότερα ειδικές (προβλαστογονικές) αλλαγές στο επίπεδο του κυτταρικού γονιδιώματος.

Αντοχή στο αντιβλάστωμαΗ αντίσταση κατά του βλαστώματος είναι η αντίσταση του οργανισμού στην ανάπτυξη του όγκου. Υπάρχουν τρεις ομάδες μηχανισμών αντίστασης στα αντιβλαστώματα.

Αντικαρκινογόνοι μηχανισμοί,ενεργώντας στο στάδιο της αλληλεπίδρασης ενός καρκινογόνου παράγοντα με τα κύτταρα: αδρανοποίηση χημικών καρκινογόνων ουσιών στο μικροσωμικό σύστημα. την αποβολή τους από το σώμα στη σύνθεση της χολής, των ούρων, των κοπράνων. παραγωγή αντισωμάτων στα αντίστοιχα καρκινογόνα· αναστολή διεργασιών ελεύθερων ριζών και υπεροξείδωσης λιπιδίων (αντιδράσεις κατά των ριζών και αντιυπεροξειδίου) που παρέχονται από βιταμίνη Ε, σελήνιο, υπεροξειδική δισμουτάση κ.λπ. αλληλεπίδραση με ογκογόνους ιούς ιντερφερόνης, αντισώματα κ.λπ. Μηχανισμοί κατά του μετασχηματισμού:διατήρηση της γονιδιακής ομοιόστασης λόγω διεργασιών επιδιόρθωσης του DNA. σύνθεση αναστολέων ανάπτυξης όγκου, παρέχοντας καταστολή της κυτταρικής αναπαραγωγής και διέγερση της διαφοροποίησής τους (η λειτουργία των αντι-ογκογονιδίων).

αντικυτταρικοί μηχανισμοί,με στόχο την αναστολή και την καταστροφή μεμονωμένων καρκινικών κυττάρων, αποτρέποντας το σχηματισμό της αποικίας τους, δηλ. όγκους. Αυτοί περιλαμβάνουν ανοσογονικούς μηχανισμούς - μη ειδικούς (αντίδραση EC) και ειδικούς (αντίδραση ανοσοποιητικών Τ-φονέων, ανοσοποιητικούς μακροφάγους), - μη ανοσογονικούς παράγοντες και μηχανισμούς (παράγοντας νέκρωσης όγκου, ιντερλευκίνη-1, αλλογενής, επαφής, αναστολή keylon - ρυθμιστικοί νευροτροφική και ορμονική επίδραση, κ.λπ.).

Έτσι, η μελέτη των διαδικασιών καρκινογένεσης είναι μια βασική στιγμή τόσο για την κατανόηση της φύσης των όγκων όσο και για την αναζήτηση νέων και αποτελεσματικών μεθόδων θεραπείας ογκολογικών ασθενειών.

1. Η επαγωγή (έναρξη) συνίσταται στη μετάλλαξη ενός από τα γονίδια που ρυθμίζουν την κυτταρική αναπαραγωγή (το πρωτοογκογονίδιο μετατρέπεται σε ογκογονίδιο) → το κύτταρο γίνεται ενδεχομένωςικανό για απεριόριστη διαίρεση. παράγοντες έναρξης είναι διάφορες καρκινογόνες ουσίες .

2. Προώθηση (επιτάχυνση) - διέγερση της κυτταρικής διαίρεσης από προαγωγείς, εξαιτίας της οποίας δημιουργείται μια κρίσιμη μάζα μυημένων κυττάρων Οι προαγωγείς είναι χημικές ουσίες που δεν προκαλούν βλάβες στο DNA και δεν είναι καρκινογόνες. Τα ογκογονίδια ξεκινούν τη δραστηριότητά τους → συντίθενται ογκοπρωτεΐνες → ο αριθμός των κυττάρων που έχουν ξεκινήσει αυξάνεται.

3. Εξέλιξη - μαζί με την αύξηση της μάζας του όγκου, αποκτά συνεχώς νέες ιδιότητες, "κακοήθη" - αυξανόμενη αυτονομία από τις ρυθμιστικές επιρροές του σώματος, καταστροφική ανάπτυξη, επεμβατικότητα, ικανότητα σχηματισμού μεταστάσεων (συνήθως απουσιάζουν στο πρώιμα στάδια) και, τέλος, προσαρμοστικότητα στις μεταβαλλόμενες συνθήκες.

Ο όγκος είναι ένας απόγονος (κλώνος) ενός πρωτογενούς κυττάρου, το οποίο, ως αποτέλεσμα μιας διαδικασίας πολλαπλών σταδίων, έχει αποκτήσει την ικανότητα μη ρυθμισμένης ανάπτυξης. Το πρωτεύον μετασχηματισμένο κύτταρο μεταφέρει τις ιδιότητές του μόνο στους απογόνους του, δηλ. "κάθετα". Ταυτόχρονα, τα φυσιολογικά κύτταρα που περιβάλλουν τον όγκο δεν εμπλέκονται στη διαδικασία του εκφυλισμού. Αυτή η ιδέα ονομάζεται θέση του κλωνική προέλευση του όγκου.

Ετερογένεια κλωνικού όγκουαναπτύσσεται λόγω της γενετικής αστάθειας του καρκινικού κυττάρου. Αυτό οδηγεί στην εμφάνιση νέων κλώνων που διαφέρουν γονοτυπικά και φαινοτυπικά. Ως αποτέλεσμα της επιλογής, επιλέγονται και επιβιώνουν οι πιο κακοήθεις κλώνοι. Μετά τη χημειοθεραπεία, παραμένει μόνο το 0,1% των καρκινικών κυττάρων, αλλά δεδομένου ότι ο κυτταρικός κύκλος είναι 24 ώρες, ο όγκος μπορεί να ανακάμψει μετά από 10 ημέρες και να είναι ανθεκτικός στην προηγούμενη χημειοθεραπεία.

Ιδιότητες ανάπτυξης όγκου. Ατυπισμοί. Επίδραση όγκου σε οργανισμό.

Ατυπισμός(από ένα + ελληνικό typicos - υποδειγματικό, τυπικό) - ένα σύνολο χαρακτηριστικών που διακρίνουν τον καρκινικό ιστό από τον φυσιολογικό και συνθέτουν τα βιολογικά χαρακτηριστικά της ανάπτυξης του όγκου.

Αναπλασίαή καταπλασία(από ana - αντίστροφη, αντίθετη, kata - κάτω + ελληνική πλάση - σχηματισμός) - αλλαγή στη δομή και τις βιολογικές ιδιότητες του όγκου, που τους κάνει να μοιάζουν με αδιαφοροποίητους ιστούς.

Ο όρος εισήχθη λόγω ορισμένης τυπικής ομοιότητας των καρκινικών κυττάρων με τα εμβρυϊκά (έντονη αναπαραγωγή, ενισχυμένη αναερόβια γλυκόλυση). Ταυτόχρονα, τα καρκινικά κύτταρα διαφέρουν θεμελιωδώς από τα εμβρυϊκά. Δεν ωριμάζουν, είναι ικανά να μεταναστεύσουν και να αναπτυχθούν επεμβατικά στους γύρω παρακείμενους ιστούς, καταστρέφοντάς τους κ.λπ.

Διάλεξη για την παθολογική φυσιολογία

θέμα καρκινογένεσης.

Η καρκινογένεση είναι η διαδικασία ανάπτυξης όγκων οποιουδήποτε τύπου. Το τελευταίο στάδιο ανάπτυξης του όγκου, με ορατές εκδηλώσεις, εκδήλωση ονομάζεται κακοήθεια (καρκίνος). Γενικά σημάδια κακοήθειας:

1. Το κύτταρο αποκτά την ικανότητα για ανεξέλεγκτη, ανεξέλεγκτη αναπαραγωγή, διαίρεση

2. Υπερπλασία παράλληλα με ανεξέλεγκτη κυτταρική διαίρεση, παρατηρείται παραβίαση της διαφοροποίησης, παραμένει ανώριμος, νέος (η ιδιότητα αυτή ονομάζεται αναπλασία).

3. Αυτονομία (ανεξάρτητη από το σώμα), από τον έλεγχο, τη ρύθμιση των διαδικασιών της ζωτικής δραστηριότητας των ερεθισμάτων. Όσο πιο γρήγορα αναπτύσσεται ο όγκος, τόσο λιγότερο διαφοροποιούνται τα κύτταρα, κατά κανόνα, και τόσο πιο έντονη είναι η αυτονομία του όγκου.

4. Ένας καλοήθης όγκος χαρακτηρίζεται από παραβίαση του πολλαπλασιασμού, δεν υπάρχει παραβίαση της διαφοροποίησης, με την ανάπτυξη ενός καλοήθους όγκου, τα κύτταρα απλώς αυξάνονται σε αριθμό, σπρώχνοντας ή πιέζοντας τους γύρω ιστούς. Και οι κακοήθεις όγκοι χαρακτηρίζονται από τη λεγόμενη διηθητική ανάπτυξη, τα καρκινικά κύτταρα βλασταίνουν (όπως τα καρκινικά κύτταρα) καταστρέφοντας τους περιβάλλοντες ιστούς.

5. Ικανότητα μετάστασης. Οι μεταστάσεις είναι κύτταρα που μπορούν να εξαπλωθούν σε όλο το σώμα μέσω του αιματογενούς, λεμφογενούς τρόπου και να σχηματίσουν εστίες της διαδικασίας του όγκου. Οι μεταστάσεις είναι σημάδι κακοήθους όγκου.

6. Ο ιστός του όγκου έχει αρνητικό αντίκτυπο στο σώμα ως σύνολο: δηλητηρίαση που προκαλείται από προϊόντα μεταβολισμού του όγκου, αποσύνθεση του όγκου. Επιπλέον, ο όγκος στερεί από τον οργανισμό τα απαραίτητα θρεπτικά συστατικά, ενεργειακά υποστρώματα και πλαστικά συστατικά. Ο συνδυασμός αυτών των παραγόντων ονομάζεται καρκινική καχεξία (εξάντληση όλων των συστημάτων υποστήριξης της ζωής). Η διαδικασία του όγκου χαρακτηρίζεται από παθολογικό πολλαπλασιασμό (ανεξέλεγκτη κυτταρική διαίρεση), εξασθενημένη κυτταρική διαφοροποίηση και μορφολογικό, βιοχημικό και λειτουργικό ατυπισμό.

Ο ατυπισμός των καρκινικών κυττάρων χαρακτηρίζεται ως επιστροφή στο παρελθόν, δηλαδή μετάβαση σε αρχαιότερες, απλούστερες μεταβολικές οδούς. Υπάρχουν πολλά χαρακτηριστικά που διακρίνουν τα φυσιολογικά κύτταρα από τα κύτταρα όγκου:

1. Μορφολογικός ατυπισμός. Το κύριο πράγμα είναι η αλλαγή στην κυτταρική μεμβράνη:

Στα καρκινικά κύτταρα, η επιφάνεια επαφής μειώνεται, ο αριθμός των δεσμών - επαφών που εξασφαλίζουν την προσκόλληση των κυτταρικών μεμβρανών - μειώνεται, η σύνθεση των γλυκοπρωτεϊνών της μεμβράνης αλλάζει - οι αλυσίδες υδατανθράκων βραχύνονται. Οι εμβρυϊκές πρωτεΐνες, ασυνήθιστες για τα ώριμα κύτταρα, αρχίζουν να συντίθενται στο κύτταρο, η ποσότητα των φωσφοτυροσινών αυξάνεται. Όλα αυτά οδηγούν σε παραβίαση των ιδιοτήτων της αναστολής επαφής, αυξάνουν την αστάθεια, τη ρευστότητα της μεμβράνης. Κανονικά, τα κύτταρα, που έρχονται σε επαφή μεταξύ τους, σταματούν να διαιρούνται (υπάρχει αυτορρύθμιση της διαδικασίας διαίρεσης). Στα καρκινικά κύτταρα, η απουσία αναστολής επαφής οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό.

Βιοχημική ατυπία. Ο ατυπισμός του ενεργειακού μεταβολισμού εκδηλώνεται με την επικράτηση της γλυκόλυσης - μια πιο αρχαία μεταβολική οδό. Στα καρκινικά κύτταρα, παρατηρείται αρνητικό αποτέλεσμα Παστέρ, δηλαδή η έντονη αναερόβια γλυκόλυση δεν μειώνεται όταν αλλάζει από αναερόβιες συνθήκες σε αερόβιες, αλλά επιμένει (η αυξημένη γλυκόλυση στα καρκινικά κύτταρα προκαλεί υψηλό ποσοστό επιβίωσής τους σε συνθήκες υποξίας). Ο όγκος απορροφά ενεργά θρεπτικά συστατικά. Παρατηρείται το φαινόμενο των παγίδων υποστρώματος, το οποίο συνίσταται σε αύξηση της συγγένειας του ενζύμου για το υπόστρωμα (γλυκόζη), στα καρκινικά κύτταρα, η δραστηριότητα της εξοκινάσης αυξάνεται κατά 1000 φορές. Τα καρκινικά κύτταρα είναι επίσης παγίδα για την πρωτεΐνη, η οποία επίσης οδηγεί σε καχεξία.

Η κυριαρχία της γλυκόλυσης οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης γαλακτικού οξέος στα καρκινικά κύτταρα, η οξέωση είναι χαρακτηριστική, που οδηγεί σε παραβίαση της ζωτικής δραστηριότητας του ίδιου του κυττάρου (η ζώνη νέκρωσης βρίσκεται συνήθως στο κέντρο του όγκου).

Ατυπισμός στη ρύθμιση της ανάπτυξης και διαφοροποίησης των καρκινικών κυττάρων. Οι διεργασίες ανάπτυξης, διαφοροποίησης της διαίρεσης είναι κανονικά υπό τον έλεγχο της κεντρικής ενδοκρινικής ρύθμισης, η οποία πραγματοποιείται από τη σωματοτροπική ορμόνη, τις θυρεοειδικές ορμόνες και την ινσουλίνη. Εκτός από αυτούς τους κοινούς παράγοντες, κάθε ιστός έχει τους δικούς του παράγοντες ανάπτυξης και διαφοροποίησης (επιδερμικός αυξητικός παράγοντας, παράγοντας αιμοπεταλίων, ιντερλευκίνη). Η επαγωγή της ανάπτυξης και της διαφοροποίησης ξεκινά με την αλληλεπίδραση του αυξητικού παράγοντα με τον υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα στην κυτταρική μεμβράνη (σε ένα κύτταρο όγκου, αυτό το στάδιο μπορεί να διαταραχθεί). Στο επόμενο στάδιο, σχηματίζονται δευτερογενείς αγγελιοφόροι - κυκλική αδενοσίνη και μονοφωσφορική γουανοσίνη, και για φυσιολογική ανάπτυξη και διαφοροποίηση, η κυριαρχία της μονοφωσφορικής κυκλικής αδενοσίνης (cAMP) είναι χαρακτηριστική. Ο σχηματισμός κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης συνδυάζεται με αυξημένο πολλαπλασιασμό. Αυτό είναι ένα τυπικό χαρακτηριστικό στα καρκινικά κύτταρα. Στο επόμενο στάδιο, σχηματίζονται ενεργές πρωτεϊνικές κινάσες, η λειτουργία των οποίων είναι η φωσφορυλίωση των κυτταρικών πρωτεϊνών. Κανονικά, οι πρωτεϊνικές κινάσες φωσφορυλιώνουν τις πρωτεΐνες για τη σερίνη, τη θρεονίνη και την ιστιδίνη. Στον ιστό όγκου, οι πρωτεϊνικές κινάσες εξαρτώνται από τυροσίνη, δηλαδή, η φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης προχωρά μέσω της τυροσίνης. Η διέγερση του πολλαπλασιασμού σχετίζεται με το σχηματισμό πρωτεϊνών που φωσφορυλιώνονται από την τυροσίνη.

Η ρύθμιση της ανάπτυξης και της διαφοροποίησης των καρκινικών κυττάρων σχετίζεται επίσης με την ασβεστιοεξαρτώμενη πρωτεϊνική κινάση. Κανονικά, η εξαρτώμενη από το ασβέστιο πρωτεϊνική κινάση λειτουργεί ως ρυθμιστής και εξισορροπεί τις διαδικασίες ανάπτυξης και διαφοροποίησης. Ένα καρκινικό κύτταρο χαρακτηρίζεται πάντα από υπεραντιδραστικότητα της ασβεστιοεξαρτώμενης πρωτεϊνικής κινάσης, ενώ δρα ως επαγωγέας πολλαπλασιασμού, διεγείρει το σχηματισμό φωσφοτυροσίνης και ενισχύει την ανεξέλεγκτη κυτταρική αναπαραγωγή.

Θεωρίες για την ανάπτυξη της διεργασίας του όγκου.

Το 1755, Άγγλοι επιστήμονες δημοσίευσαν μια μελέτη «Σχετικά με τον καρκίνο του δέρματος του οσχέου σε καπνοδοχοκαθαριστές». Ο καρκίνος σε αυτή την εργασία θεωρήθηκε ως μια επαγγελματική ασθένεια που υπέστησαν οι καπνοδοχοκαθαριστές στην ηλικία των 30-35 ετών (το ζήτημα της εντόπισης του όγκου στο όσχεο είναι ακόμα ασαφές). και μετά από 10-15 χρόνια ανέπτυξε καρκίνο του δέρματος. Η εξήγηση των μηχανισμών ανάπτυξης αυτής της μορφής καρκίνου ήταν η αρχή μιας νέας εποχής στη μελέτη της διαδικασίας του όγκου. Διαπιστώθηκαν 2 κύριοι παράγοντες που προκαλούν την ανάπτυξη καρκίνου - συνεχής ερεθισμός, βλάβη. η δράση ορισμένων ουσιών (αιθάλη), που έχουν ονομαστεί καρκινογόνες. Πολλά καρκινογόνα είναι πλέον γνωστά. Αυτό το μοντέλο της νόσου αναπαρήχθη από Ιάπωνες επιστήμονες που έτριβαν αιθάλη στο αυτί ενός κουνελιού για ένα χρόνο και απέκτησαν πρώτα ένα καλοήθη (θηλώματα) και μετά έναν κακοήθη όγκο.

Οι καρκινογόνες ουσίες που βρίσκονται στο εξωτερικό περιβάλλον ονομάζονται εξωγενείς καρκινογόνες ουσίες: βενζοπυρένια, φαινανθρένια, πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες, αμινο-αζω ενώσεις, βαφές ανιλίνης, αρωματικές ενώσεις, αμίαντος, παράγοντες χημικού πολέμου και πολλά άλλα. Υπάρχει μια ομάδα ενδογενών καρκινογόνων - αυτά είναι ουσίες που επιτελούν μια συγκεκριμένη χρήσιμη λειτουργία στο σώμα, αλλά υπό ορισμένες συνθήκες μπορεί να προκαλέσουν καρκίνο. Πρόκειται για στεροειδείς ορμόνες (ειδικά οιστρογόνα), χοληστερόλη, βιταμίνη D, προϊόντα μετατροπής τρυπτοφάνης. Ο καρκίνος έχει ληφθεί ακόμη και με την έγχυση ουσιών όπως η γλυκόζη, το απεσταγμένο νερό υπό ορισμένες συνθήκες. Οι καρκινικές διεργασίες ανήκουν στην ομάδα των πολυαιτιολογικών ασθενειών, δηλαδή δεν υπάρχει ένας βασικός παράγοντας που θα συνέβαλε στην ανάπτυξη ενός όγκου. Εμφανίζεται όταν ένας συνδυασμός πολλαπλών συνθηκών και παραγόντων, κληρονομικής προδιάθεσης ή φυσικής αντίστασης έχει σημασία. Έχουν εκτραφεί μηδενικές σειρές ζώων που δεν προσβάλλονται ποτέ από καρκίνο.

Η δράση των καρκινογόνων παραγόντων συνδυάζεται πολύ συχνά με τη δράση φυσικών παραγόντων - μηχανικός ερεθισμός, παράγοντες θερμοκρασίας (στην Ινδία, καρκίνος του δέρματος σε φορείς δεξαμενών καυτού άνθρακα, στους βόρειους λαούς υπάρχει υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του οισοφάγου λόγω χρήση πολύ ζεστού φαγητού: ζεστό ψάρι Στους καπνιστές, οι ακόλουθοι παράγοντες συμβάλλουν στην ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα - υψηλή θερμοκρασία, η οποία δημιουργείται κατά το κάπνισμα, χρόνια βρογχίτιδα - προκαλεί ενεργό πολλαπλασιασμό και ο καπνός περιέχει μεθυλχολανθρένια - ισχυρές καρκινογόνες ουσίες Στους ναυτικούς, το πρόσωπο Ο καρκίνος του δέρματος είναι μια επαγγελματική ασθένεια (έκθεση στον αέρα, το νερό, την υπεριώδη ακτινοβολία από τον ήλιο), οι ακτινολόγοι έχουν αυξημένη συχνότητα λευχαιμίας.

Η τρίτη αιτιολογική ομάδα είναι οι ιοί. Μία από τις κύριες επιβεβαιώσεις της ιικής θεωρίας για την εμφάνιση καρκίνου είναι ο εμβολιασμός ενός μη κυτταρικού διηθήματος ενός ζώου με όγκο σε ένα υγιές. Το μη κυτταρικό διήθημα περιείχε τον ιό και το υγιές ζώο αρρώστησε. Από τα άρρωστα κοτόπουλα, η λευχαιμία μεταμοσχεύθηκε σε υγιή κοτόπουλα· ήταν δυνατό να προκληθεί λευχαιμία σχεδόν στο 100% των κοτόπουλων. Πάνω από το 20% των διαφόρων ιών έχουν περιγραφεί που είναι ικανοί να προκαλέσουν διάφορες μορφές της διεργασίας του όγκου σε όλα σχεδόν τα πειραματόζωα. Ανακαλύφθηκε η μετάδοση ιών που προκαλούν καρκίνο μέσω του γάλακτος. Οι απόγονοι ποντικών χαμηλού καρκίνου τοποθετήθηκαν σε θηλυκό υψηλού καρκίνου (τα ποντίκια ανήκαν σε σειρές χαμηλού καρκίνου και υψηλού καρκίνου. Οι σειρές χαμηλού καρκίνου δεν ανέπτυξαν αυθόρμητα καρκίνο, οι σειρές υψηλού καρκίνου ανέπτυξαν καρκίνο σχεδόν στο 100% των περιπτώσεις.). Έτσι ανακαλύφθηκε ο παράγοντας γάλακτος ιογενούς φύσης, ανακαλύφθηκε ο ιός που προκαλεί ασθένεια και στους ανθρώπους - ο ιός Epstein-Barr (προκαλούμε λέμφωμα).

Έτσι, έχουν διατυπωθεί 3 βασικές θεωρίες καρκινογένεσης, που αντιστοιχούν στις τρεις κύριες αιτιολογικές ομάδες:

1. καρκινογόνα

2. φυσικοί παράγοντες

3. βιολογικοί παράγοντες – ιοί.

Οι κύριες θεωρίες που εξηγούν την παθογένεια του καρκίνου είναι:

· Θεωρία μετάλλαξης της καρκινογένεσης, η οποία εξηγεί την ανάπτυξη της διαδικασίας του όγκου ως συνέπεια της μετάλλαξης. Οι καρκινογόνες ουσίες, η ακτινοβολία προκαλούν μια διαδικασία μετάλλαξης - το γονιδίωμα αλλάζει, η δομή των κυττάρων αλλάζει και εμφανίζεται κακοήθεια.

Επιγονιδιωματική θεωρία καρκινογένεσης. Οι κληρονομικές δομές δεν αλλάζουν, η λειτουργία του γονιδιώματος διαταράσσεται. Ο επιγονιδιωματικός μηχανισμός βασίζεται στην αποκαταστολή των φυσιολογικά ανενεργών γονιδίων και στην καταστολή των ενεργών γονιδίων. Σύμφωνα με αυτή τη θεωρία, η βάση της διαδικασίας του όγκου είναι η καταστολή των αρχαίων γονιδίων.

Θεωρία ιών. Οι ιοί μπορούν να επιμείνουν στα κύτταρα για μεγάλο χρονικό διάστημα, όντας σε λανθάνουσα κατάσταση, υπό την επίδραση καρκινογόνων, φυσικών παραγόντων, ενεργοποιούνται. Ο ιός ενσωματώνεται στο γονιδίωμα του κυττάρου, εισάγοντας πρόσθετες πληροφορίες στο κύτταρο, προκαλώντας διαταραχή του γονιδιώματος και διαταραχή των ζωτικών λειτουργιών του κυττάρου.

Όλες αυτές οι θεωρίες αποτέλεσαν τη βάση της σύγχρονης έννοιας των ογκογονιδίων. Αυτή είναι η θεωρία της έκφρασης ογκογονιδίου. Τα ογκογονίδια είναι γονίδια που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της διαδικασίας του όγκου. Ογκογόνα ανακαλύφθηκαν σε ιούς - ιογενή ογκογονίδια, και παρόμοια που ανακαλύφθηκαν σε κύτταρα - κυτταρικά ογκογονίδια (src, myc, sis, ha-ras). Τα ογκογονίδια είναι δομικά γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Κανονικά, είναι ανενεργά, καταπιεσμένα, γι' αυτό ονομάζονται πρωτοκογόνα. Κάτω από ορισμένες συνθήκες, λαμβάνει χώρα ενεργοποίηση ή έκφραση ογκογονιδίων, συντίθενται ογκοπρωτεΐνες, οι οποίες πραγματοποιούν τη διαδικασία μετατροπής ενός φυσιολογικού κυττάρου σε όγκο (κακοήθης όγκος). Τα ογκογονίδια συμβολίζονται με το γράμμα P, ακολουθούμενο από το όνομα του γονιδίου, ας πούμε ras, και έναν αριθμό - το μοριακό βάρος της πρωτεΐνης σε microdaltons (για παράδειγμα, Pras21).

Διάλεξη για την παθολογική φυσιολογία.

Θέμα διάλεξης: καρκινογένεση (μέρος 2).

Ταξινόμηση ογκοπρωτεϊνών.

Οι ογκοπρωτεΐνες ταξινομούνται με εντοπισμό στις ακόλουθες ομάδες: 1. Πυρηνικές, 2. Μεμβρανικές, 3. Κυτοπλασματικές πρωτεΐνες.

Σταθερός εντοπισμός μόνο των πυρηνικών ογκοπρωτεϊνών, ενώ οι μεμβρανικές και οι κυτταροπλασματικές μπορούν να αλλάξουν: οι μεμβρανικές μετακινούνται στο κυτταρόπλασμα και αντίστροφα. Ανάλογα με τη λειτουργία, διακρίνονται 5 ομάδες ογκοπρωτεϊνών:

1. Πρωτεΐνες που δεσμεύουν το πυρηνικό DNA - μιτογόνα. Εκτελούν τη λειτουργία της διέγερσης της κυτταρικής διαίρεσης. Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει προϊόντα ογκογονιδίων myc, myt.

2. Ογκοπρωτεΐνες που δεσμεύουν τριφωσφορική γουανοσίνη. Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει προϊόντα ογκογονιδίων της οικογένειας ras. Οι ογκοπρωτεΐνες που συνδέονται με τη φωσφορική γουανοσίνη συμβάλλουν στη συσσώρευση της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης στο κύτταρο, η οποία συμβάλλει στον προσανατολισμό του κυττάρου προς την ανάπτυξη του όγκου.

3. Τυροσινοεξαρτώμενες πρωτεϊνικές κινάσες. Συμβάλλουν στη φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών από την τυροσίνη, αυξάνουν την περιεκτικότητα του κυττάρου σε φωσφοτυροσίνες. Ο στόχος για τις ογκοπρωτεΐνες είναι η βινκουλίνη, το ινωδογόνο. Κάτω από τη δράση της ογκοπρωτεΐνης σε αυτούς τους στόχους, η περιεκτικότητα σε φωσφοτυροσίνες σε αυτούς αυξάνεται κατά 6-8 φορές. Με την αύξηση των φωσφοτυροσινών σε αυτές τις πρωτεΐνες, που αποτελούν μέρος της μεμβράνης, αλλάζουν οι ιδιότητες της κυτταρικής μεμβράνης. Πρώτα απ 'όλα, η ιδιότητα της κόλλας μειώνεται, η αναστολή επαφής διαταράσσεται.

4. Ομόλογα αυξητικών παραγόντων και υποδοχέων αυξητικών παραγόντων. Οι αυξητικοί παράγοντες σχηματίζονται έξω από το κύτταρο, μεταφέρονται με την αιματογενή οδό και αλληλεπιδρούν με συγκεκριμένους υποδοχείς. Εάν σχηματιστεί μια ογκοπρωτεΐνη που δρα ως αυξητικός παράγοντας, σχηματίζεται στο ίδιο το κύτταρο ως αποτέλεσμα της έκφρασης ογκογονιδίου, στη συνέχεια αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς, οδηγώντας σε διέγερση ανάπτυξης (ο μηχανισμός της αυτοκρινούς διέγερσης ανάπτυξης). Ένα παράδειγμα τέτοιας ογκοπρωτεΐνης είναι το προϊόν του ογκογονιδίου sis. Η ογκοπρωτεΐνη P28sis δεν είναι παρά ένας αυξητικός παράγοντας αιμοπεταλίων, δηλαδή στους φυσιολογικούς ιστούς διεγείρει το σχηματισμό αιμοπεταλίων, οι στόχοι της είναι τα πρόδρομα κύτταρα των αιμοπεταλίων. Σε αυτή την περίπτωση, το γονίδιο sis εκφράζεται ασθενώς, αλλά εάν εμφανιστεί έκφραση ογκογονιδίου, ο αυξητικός παράγοντας αιμοπεταλίων αρχίζει να σχηματίζεται μέσα στα κύτταρα και διεγείρει την ανάπτυξη των κυττάρων.

Οι ογκοπρωτεΐνες μπορούν να λειτουργήσουν ως υποδοχείς ανάπτυξης, σχηματίζονται επίσης στο κύτταρο ως αποτέλεσμα της έκφρασης ογκογονιδίου, που εντοπίζεται στην κυτταρική μεμβράνη, αλλά σε αντίθεση με τον κανονικό υποδοχέα. Ο υποδοχέας της ογκοπρωτεΐνης αρχίζει να αλληλεπιδρά με οποιονδήποτε αυξητικό παράγοντα, χάνει την ειδικότητά του και διεγείρεται ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός.

5. Αλλοιωμένοι μεμβρανικοί υποδοχείς (ψευδουποδοχείς). Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει πρωτεΐνες που ανήκουν στην ομάδα των πρωτεϊνικών κινασών που εξαρτώνται από τυροσίνη, αλλά υπάρχουν και άλλες. Στον ψευδοϋποδοχέα συνδέονται 2 λειτουργίες - η λειτουργία του αυξητικού παράγοντα και ο υποδοχέας του αυξητικού παράγοντα. Για να αρχίσουν οι πρωτεΐνες να επιτελούν τη λειτουργία τους, είναι απαραίτητη η έκφραση των πρωτο-ογκογονιδίων σε ογκογονίδια.

Μηχανισμός έκφρασης πρωτο-ογκογονιδίων.

Η έκφραση των πρωτο-ογκογονιδίων συνδέεται με τη δράση διαφόρων καρκινογόνων παραγόντων - ιονίζουσας ακτινοβολίας, χημικών καρκινογόνων ουσιών, ιών. Υπάρχουν 2 τύποι επιρροής του ιού:

1. Στη δομή του ιού, το ογκογονίδιο συνήθως δεν εκτελεί καμία λειτουργία. Όταν ένα ιικό ογκογονίδιο εισάγεται στο κυτταρικό γονιδίωμα, ενεργοποιείται (το ίδιο το ογκογονίδιο ενεργοποιεί τον μηχανισμό εισαγωγής) και η ογκοπρωτεΐνη συντίθεται.

2. Ο ιός μπορεί να μεταφέρει στο κύτταρο όχι ένα ογκογονίδιο, αλλά ένα γονίδιο προαγωγέα. Ένας προαγωγέας είναι ένας παράγοντας που δεν έχει καρκινογόνο δράση, αλλά υπό ορισμένες προϋποθέσεις μπορεί να ενισχύσει αυτή τη διαδικασία. Σε αυτή την περίπτωση, ο προαγωγέας πρέπει να εισαχθεί κοντά στο κυτταρικό πρωτο-ογκογονίδιο.

Χημικοί και φυσικοί καρκινογόνοι παράγοντες διεγείρουν τον μεταλλακτικό μηχανισμό έκφρασης ογκογονιδίων. Ο μηχανισμός μετάλλαξης βασίζεται σε σωματικές μεταλλάξεις, δηλαδή σε μεταλλάξεις που συμβαίνουν σε ιστούς και όργανα που δεν κληρονομούνται. Από τη φύση τους, μπορούν να είναι τόσο χρωμοσωμικά όσο και γονιδιακά. Οι χρωμοσωμικές μεταλλάξεις περιλαμβάνουν χρωμοσωμικές εκτροπές, διαγραφές, μετατοπίσεις, αναστροφές - όλες οι επιλογές όταν συμβαίνει διάσπαση χρωμοσώματος, η οποία οδηγεί στην έκφραση ογκογονιδίων στη θέση θραύσης, καθώς το ογκογονίδιο απελευθερώνεται από την αντισταθμιστική επίδραση του γονιδιώματος. Στη διαδικασία των χρωμοσωμικών ανωμαλιών, μπορεί να αποκαλυφθεί η επίδραση ενός γονιδίου προαγωγέα, το οποίο μπορεί να μεταφερθεί από το ένα χρωμόσωμα στο άλλο, σε ένα άλλο μέρος του χρωμοσώματος. Στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, ένα αλλοιωμένο χρωμόσωμα Philadelphia 22 βρίσκεται με πολύ υψηλή σταθερότητα στα λευκοκύτταρα. Χαρακτηρίζεται από απώλεια μέρους του ώμου. Έχει διαπιστωθεί ότι αυτή η μετάλλαξη είναι συνέπεια της αμοιβαίας μετατόπισης των χρωμοσωμάτων 9 και 22, με το 9ο χρωμόσωμα να δέχεται περίσσεια υλικού και το 22ο να χάνει μέρος του βραχίονα. Στη διαδικασία της αμοιβαίας μετατόπισης από το χρωμόσωμα 9 στο χρωμόσωμα 22, μεταφέρεται ένας προαγωγέας, ο οποίος εισάγεται δίπλα στο ογκογονίδιο. Η συνέπεια είναι η διέγερση του ογκογονιδίου του μυός, σχηματίζεται μια ογκοπρωτεΐνη που δεσμεύει το DNA, το μιτογόνο.

Οι σημειακές μεταλλάξεις μπορούν επίσης να οδηγήσουν στην έκφραση ογκογονιδίων και οι σημειακές μεταλλάξεις είναι χαρακτηριστικές για ορισμένα ογκογονίδια (ογκογονίδια της οικογένειας ras). Ίσως μια μετάλλαξη στο ίδιο το ογκογονίδιο ή στο ρυθμιστικό γονίδιο με μια αλλαγή στον καταστολέα που ρυθμίζει τη δραστηριότητα του ογκογονιδίου και το ογκογονίδιο ενεργοποιείται. Ο επόμενος μηχανισμός έκφρασης ογκογονιδίου σχετίζεται με τη δράση των τρανσποζονίων. Τα τρανσποζόνια είναι γονίδια που κινούνται, περιπλανώνται ή πηδούν. Κινούνται κατά μήκος του DNA και μπορούν να ενσωματωθούν σε οποιαδήποτε τοποθεσία. Η φυσιολογική τους λειτουργία είναι να αυξάνουν τη δραστηριότητα ενός συγκεκριμένου γονιδίου. Τα τρανσποζόνια μπορούν να εκτελέσουν τη λειτουργία και την έκφραση ογκογονιδίων ενεργώντας ως προαγωγείς. Έχει σημειωθεί ότι στη διαδικασία της καρκινογένεσης, η δραστηριότητα της διαδικασίας μετάλλαξης, η δραστηριότητα των τρανσποζονίων αυξάνεται απότομα και οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης μειώνονται απότομα.

Η ενίσχυση είναι επίσης ένας φυσιολογικός μηχανισμός για τη ρύθμιση της δραστηριότητας του γονιδιώματος. Αυτή είναι μια αύξηση στα αντίγραφα των γονιδίων που λαμβάνονται για την ενίσχυση της δραστηριότητας του γονιδίου, έως και 5, έως το πολύ 10 αντίγραφα. Υπό τις συνθήκες ενός καρκινογόνου, ο αριθμός των αντιγράφων των ογκογονιδίων φτάνει τις εκατοντάδες (500-700 ή περισσότερα, αυτός είναι ένας επιγονιδιωματικός μηχανισμός έκφρασης ογκογονιδίων.

Ένας άλλος επιγονιδιωματικός μηχανισμός είναι η απομεθυλίωση του DNA. Υπό την επίδραση χημικών καρκινογόνων, ενεργών ριζών, λαμβάνει χώρα η διαδικασία της απομεθυλίωσης του DNA. η απομεθυλιωμένη θέση γίνεται ενεργή.

Προκειμένου ένα φυσιολογικό κύτταρο να γίνει κύτταρο όγκου, πρέπει να ενεργοποιηθεί μια ομάδα ογκογονιδίων (από 2 έως 6-8 ή περισσότερα ογκογονίδια. Οι μηχανισμοί αλληλεπίδρασης μεταξύ ογκογονιδίων μελετώνται τώρα. Είναι γνωστό ότι η αμοιβαία ενεργοποίηση ογκογονιδίων είναι μια αλυσιδωτή αντίδραση, δηλαδή το προϊόν ενός ογκογονιδίου ενεργοποιεί ένα νέο ογκογονίδιο κ.λπ.

Στάδια καρκινογένεσης:

1. Μύηση

2. Μεταμόρφωση

3. Επιθετικότητα όγκου

Κάτω από τη δράση καρκινογόνων ουσιών στο κύτταρο, ενεργοποιείται μια συγκεκριμένη ομάδα ογκογονιδίων. Στο στάδιο της έναρξης, παρατηρείται συχνότερα η έκφραση των ογκογονιδίων mu και mut (τα προϊόντα αυτών των ογκογονιδίων είναι μιτογόνα που δεσμεύουν το DNA), διεγείρεται ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός. διαφοροποίηση δεν συμβαίνει, η συνάρτηση διατηρείται. Αυτή είναι μια μακρά λανθάνουσα - λανθάνουσα φάση. Η διάρκεια της φάσης έναρξης είναι περίπου 5% της διάρκειας ζωής του είδους (στον άνθρωπο, ανάλογα με τον τύπο του όγκου - 5,10,12 χρόνια, μερικές φορές πολύ μικρότερη). Στο στάδιο της έναρξης, το όριο Hayflick αφαιρείται. Είναι χαρακτηριστικό για ένα φυσιολογικά αναπτυσσόμενο κύτταρο να μην εκτελεί περισσότερες από 30-50 μιτώσεις, μετά σταματά η διαίρεση και το κύτταρο πεθαίνει. Αυτός ο περιορισμός στον αριθμό των μιτώσεων ονομάζεται όριο Hayflick. Αυτό δεν συμβαίνει σε ένα κύτταρο όγκου· το κύτταρο διαιρείται συνεχώς, ανεξέλεγκτα. Ένα κύτταρο στη φάση έναρξης ονομάζεται αθάνατο (αθάνατο) αφού αναπαράγει συνεχώς τον εαυτό του, η φάση έναρξης ονομάζεται φάση αθανασίας. Το κύτταρο σε αυτή τη φάση μπορεί να επιστρέψει στο μονοπάτι της φυσιολογικής ανάπτυξης ή μπορεί να πάει στην επόμενη φάση ανάπτυξης - τη φάση του μετασχηματισμού.

Ο μετασχηματισμός συμβαίνει εάν το κύτταρο που ξεκίνησε συνεχίζει να επηρεάζεται από έναν καρκινογόνο παράγοντα και εκφράζεται μια νέα ομάδα ογκογονιδίων. Στην κυτταρική καλλιέργεια, η έκφραση των ογκογονιδίων της οικογένειας ras που είναι χαρακτηριστική αυτής της φάσης παρατηρείται με τη μεγαλύτερη σταθερότητα· τα προϊόντα αυτών των ογκογονιδίων δεσμεύουν την τριφωσφορική γουανοσίνη. έκφραση του ογκογονιδίου sis εμφανίζεται επίσης σε αυτή τη φάση. Η έκφραση αυτών των ογκογονιδίων οδηγεί στην τελική κακοήθεια του κυττάρου - η διαφοροποίηση και ο πολλαπλασιασμός διαταράσσονται. Ο σχηματισμός μεμονωμένων κυττάρων όγκου δεν οδηγεί ακόμη σε διαδικασία όγκου. Τα καρκινικά κύτταρα έχουν την ιδιότητα της ξένης (αντιγόνας) για τον οργανισμό. Πιστεύεται ότι τα καρκινικά κύτταρα σχηματίζονται συνεχώς, αλλά με επαρκή ανοσοποιητικό έλεγχο καταστρέφονται. Η μετάβαση στο στάδιο της εξέλιξης του όγκου εξαρτάται από την κατάσταση της ανοσολογικής αντιδραστικότητας.

Οι αντιγονικές ιδιότητες ενός καρκινικού κυττάρου εκδηλώνονται με διάφορους μηχανισμούς:

1. αντιγονική απλοποίηση. Μια ποιοτική αλλαγή στις γλυκοπρωτεΐνες είναι ιδιαίτερα σημαντική - οι αλυσίδες υδατανθράκων μειώνονται.

2. Αντιγονική επιπλοκή - εμφάνιση ασυνήθιστων συστατικών - αύξηση των φωσφοτυροσινών.

3. Reversion (επιστροφή στο παρελθόν) - η εμφάνιση εμβρυϊκών πρωτεϊνών στη σύνθεση της κυτταρικής μεμβράνης του όγκου. Εμβρυϊκές πρωτεΐνες - άλφα-κετοπρωτεΐνη κ.λπ.

4. Απόκλιση.

Εμφανίζονται στους ιστούς αντιγονικά συστατικά που είναι ασυνήθιστα για αυτόν τον ιστό. Η απόκλιση είναι σαν μια ανταλλαγή αντιγονικών θραυσμάτων. Έτσι, δεν υπάρχει απολύτως ξένο αντιγόνο, όλα τα αντιγόνα είναι τροποποιήσεις του ίδιου του ιστού του σώματος, αυτά είναι αδύναμα μωσαϊκά αντιγόνα.

Υπάρχουν πολλά επίπεδα προστασίας έναντι του αντιγόνου όγκου:

1. η λειτουργία των φυσικών δολοφόνων (natural killers) - δημιουργούν την κύρια αντικαρκινική προστασία. Αναγνωρίζουν το κύτταρο του όγκου με αρνητικές πληροφορίες - την απουσία μακρών γλυκοπρωτεϊνών κ.λπ. ο δολοφόνος έρχεται σε επαφή με το κύτταρο του όγκου και το καταστρέφει.

2. Τα ευαισθητοποιημένα φονικά Τ-κύτταρα καταστρέφουν επίσης ξένα κύτταρα. Ο ρόλος της χυμικής ανοσίας είναι αμφιλεγόμενος. Πιστεύεται ότι το σύμπλεγμα αντισωμάτων στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων εμποδίζει την εκδήλωση του φονικού αποτελέσματος.

Έχει αποδειχθεί ότι με ανοσοανεπάρκειες, ο κίνδυνος ανάπτυξης όγκων αυξάνεται κατά 1000 φορές, και μερικές φορές κατά 10.000 φορές, καθώς και με παρατεταμένη χρήση ανοσοκατασταλτικών, γλυκοκορτικοειδών.

Το στάδιο της εξέλιξης του όγκου χαρακτηρίζεται ήδη από κλινικές εκδηλώσεις - η μάζα του όγκου αυξάνεται, παρατηρείται διηθητική ανάπτυξη, μετάσταση και τελειώνει με καρκινική καχεξία.

Η διαδικασία της αγγειακής ανάπτυξης στον όγκο ελέγχεται από την ογκοπρωτεΐνη αγγειογενίνη (τώρα προσπαθούν να χρησιμοποιήσουν αναστολείς αυτής της πρωτεΐνης για τη θεραπεία του όγκου).

Ένα σταθερό σημάδι ανάπτυξης του όγκου είναι η αύξηση του αριθμού των T-κατασταλτών σε σχέση με τους T-βοηθούς (δεν είναι ξεκάθαρο εάν πρόκειται για πρωτογενή ή δευτερογενή μηχανισμό).

Είναι γνωστό ότι οι όγκοι είναι ικανοί να υποχωρήσουν. Στις σαύρες, τους τρίτωνες, συχνά σχηματίζονται όγκοι στη ζώνη ενεργού αναγέννησης (ουρά), οι οποίοι μπορούν να επιλυθούν μόνοι τους. Περιγράφονται περιπτώσεις απορρόφησης όγκων στον άνθρωπο, αλλά ο μηχανισμός αυτού του φαινομένου δεν έχει ακόμη μελετηθεί.

Έχει πλέον διαπιστωθεί ότι ο καρκίνος ή ένα κακοήθη νεόπλασμα είναι μια ασθένεια του γενετικού μηχανισμού ενός κυττάρου, η οποία χαρακτηρίζεται από μακροχρόνιες χρόνιες παθολογικές διεργασίες ή, πιο απλά, καρκινογένεση, που αναπτύσσονται στον οργανισμό εδώ και δεκαετίες. Οι ξεπερασμένες ιδέες για την παροδικότητα της διαδικασίας του όγκου έχουν δώσει τη θέση τους σε πιο σύγχρονες θεωρίες.

Η διαδικασία μετατροπής ενός φυσιολογικού κυττάρου σε κύτταρο όγκου οφείλεται στη συσσώρευση μεταλλάξεων που προκαλούνται από βλάβη στο γονιδίωμα. Η εμφάνιση αυτών των βλαβών συμβαίνει τόσο ως αποτέλεσμα ενδογενών αιτιών, όπως σφάλματα αντιγραφής, χημική αστάθεια των βάσεων DNA και τροποποίησή τους υπό τη δράση ελεύθερων ριζών, όσο και υπό την επίδραση εξωτερικών αιτιολογικών παραγόντων χημικής και φυσικής φύσης.

Θεωρίες καρκινογένεσης

Η μελέτη των μηχανισμών μετασχηματισμού καρκινικών κυττάρων έχει μακρά ιστορία. Μέχρι στιγμής, έχουν προταθεί πολλές έννοιες προσπαθώντας να εξηγήσουν την καρκινογένεση και τους μηχανισμούς μετατροπής ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό κύτταρο. Οι περισσότερες από αυτές τις θεωρίες έχουν μόνο ιστορικό ενδιαφέρον ή περιλαμβάνονται ως αναπόσπαστο μέρος της καθολικής θεωρίας της καρκινογένεσης που είναι επί του παρόντος αποδεκτή από τους περισσότερους παθολόγους - τη θεωρία των ογκογονιδίων. Η ογκογόνος θεωρία της καρκινογένεσης κατέστησε δυνατή την προσέγγιση για την κατανόηση του γιατί διάφοροι αιτιολογικοί παράγοντες προκαλούν την ίδια ασθένεια στην ουσία. Ήταν η πρώτη ενοποιημένη θεωρία για την προέλευση των όγκων, η οποία περιελάμβανε επιτεύγματα στον τομέα της χημικής, της ακτινοβολίας και της καρκινογένεσης των ιών.

Οι κύριες διατάξεις της θεωρίας των ογκογονιδίων διατυπώθηκαν στις αρχές της δεκαετίας του 1970. R. Huebner και G. Todaro (R. Huebner and G. Todaro), οι οποίοι πρότειναν ότι στη γενετική συσκευή κάθε φυσιολογικού κυττάρου υπάρχουν γονίδια, με άκαιρη ενεργοποίηση ή δυσλειτουργία των οποίων ένα φυσιολογικό κύτταρο μπορεί να μετατραπεί σε καρκινικό κύτταρο.

Τα τελευταία δέκα χρόνια, η ογκογόνος θεωρία της καρκινογένεσης και του καρκίνου έχει αποκτήσει μια σύγχρονη μορφή και μπορεί να αναχθεί σε πολλά θεμελιώδη αξιώματα:

• ογκογονίδια - γονίδια που ενεργοποιούνται σε όγκους, προκαλώντας αυξημένο πολλαπλασιασμό και αναπαραγωγή και καταστολή του κυτταρικού θανάτου. Τα ογκογονίδια παρουσιάζουν μετασχηματιστικές ιδιότητες σε πειράματα επιμόλυνσης.
• τα μη μεταλλαγμένα ογκογονίδια δρουν στα βασικά στάδια της εφαρμογής των διαδικασιών πολλαπλασιασμού, διαφοροποίησης και προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, υπό τον έλεγχο των συστημάτων σηματοδότησης του σώματος.
• γενετικές βλάβες (μεταλλάξεις) στα ογκογονίδια οδηγούν στην απελευθέρωση του κυττάρου από εξωτερικές ρυθμιστικές επιρροές, οι οποίες αποτελούν τη βάση της ανεξέλεγκτης διαίρεσης του.
• μια μετάλλαξη σε ένα ογκογονίδιο σχεδόν πάντα αντισταθμίζεται, επομένως η διαδικασία κακοήθους μετασχηματισμού απαιτεί συνδυασμένες διαταραχές σε πολλά ογκογονίδια.

Η καρκινογένεση έχει και μια άλλη πλευρά του προβλήματος, η οποία αφορά τους μηχανισμούς καταστολής του κακοήθους μετασχηματισμού και σχετίζεται με τη λειτουργία των λεγόμενων αντι-ογκογονιδίων (κατασταλτικά γονίδια), τα οποία συνήθως έχουν αδρανοποιητική επίδραση στον πολλαπλασιασμό και ευνοούν την πρόκληση απόπτωσης. . Τα αντιογκογονίδια είναι ικανά να προκαλέσουν αναστροφή του κακοήθους φαινοτύπου σε πειράματα επιμόλυνσης. Σχεδόν κάθε όγκος περιέχει μεταλλάξεις σε αντιογκογονίδια, τόσο με τη μορφή διαγραφών όσο και μικρομεταλλαγών, και η απενεργοποίηση της βλάβης στα κατασταλτικά γονίδια είναι πολύ πιο συχνή από την ενεργοποίηση μεταλλάξεων σε ογκογονίδια.

Η καρκινογένεση έχει μοριακές γενετικές αλλαγές που συνθέτουν τα ακόλουθα τρία κύρια συστατικά: ενεργοποίηση μεταλλάξεων σε ογκογονίδια, αδρανοποίηση μεταλλάξεων σε αντι-ογκογονίδια και γενετική αστάθεια.

Γενικά, η καρκινογένεση θεωρείται στο παρόν επίπεδο ως συνέπεια παραβίασης της φυσιολογικής κυτταρικής ομοιόστασης, η οποία εκφράζεται στην απώλεια ελέγχου της αναπαραγωγής και στην ενίσχυση των μηχανισμών προστασίας των κυττάρων από τη δράση των σημάτων απόπτωσης, δηλαδή , προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος. Ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης των ογκογονιδίων και της διακοπής της λειτουργίας των κατασταλτικών γονιδίων, ένα καρκινικό κύτταρο αποκτά ασυνήθιστες ιδιότητες, που εκδηλώνονται με την αθανασία (αθανασία) και την ικανότητα να ξεπερνά τη λεγόμενη αντιγραφική γήρανση. Οι μεταλλακτικές διαταραχές σε ένα καρκινικό κύτταρο αφορούν ομάδες γονιδίων που είναι υπεύθυνες για τον έλεγχο του πολλαπλασιασμού, της απόπτωσης, της αγγειογένεσης, της προσκόλλησης, των διαμεμβρανικών σημάτων, της επιδιόρθωσης του DNA και της σταθερότητας του γονιδιώματος.

Ποια είναι τα στάδια της καρκινογένεσης;

Η καρκινογένεση, δηλαδή η ανάπτυξη του καρκίνου, γίνεται σε διάφορα στάδια.

Καρκινογένεση του πρώτου σταδίου - το στάδιο της μεταμόρφωσης (έναρξη) - η διαδικασία μετατροπής ενός φυσιολογικού κυττάρου σε όγκο (καρκινικό). Ο μετασχηματισμός είναι το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης ενός φυσιολογικού κυττάρου με έναν παράγοντα μετασχηματισμού (καρκινογόνο). Κατά το στάδιο Ι της καρκινογένεσης, συμβαίνουν μη αναστρέψιμες διαταραχές στον γονότυπο ενός φυσιολογικού κυττάρου, με αποτέλεσμα αυτό να περνά σε κατάσταση προδιάθεσης για μετασχηματισμό (λανθάνον κύτταρο). Κατά το στάδιο της έναρξης, το καρκινογόνο ή ο ενεργός μεταβολίτης του αλληλεπιδρά με τα νουκλεϊκά οξέα (DNA και RNA) και τις πρωτεΐνες. Η κυτταρική βλάβη μπορεί να είναι είτε γενετικής είτε επιγενετικής φύσης. Γενετικές αλλαγές νοούνται ως οποιεσδήποτε τροποποιήσεις σε αλληλουχίες DNA ή στον αριθμό των χρωμοσωμάτων. Αυτές περιλαμβάνουν βλάβη ή αναδιάταξη της πρωτογενούς δομής του DNA (για παράδειγμα, γονιδιακές μεταλλάξεις ή χρωμοσωμικές εκτροπές) ή αλλαγές στον αριθμό των αντιγράφων των γονιδίων ή στην ακεραιότητα των χρωμοσωμάτων.

Η καρκινογένεση του δεύτερου σταδίου είναι το στάδιο της ενεργοποίησης ή προώθησης, η ουσία του οποίου είναι η αναπαραγωγή ενός μετασχηματισμένου κυττάρου, ο σχηματισμός ενός κλώνου καρκινικών κυττάρων και ενός όγκου. Αυτή η φάση της καρκινογένεσης, σε αντίθεση με το στάδιο έναρξης, είναι αναστρέψιμη, τουλάχιστον σε πρώιμο στάδιο της νεοπλασματικής διαδικασίας. Κατά τη διάρκεια της προώθησης, το εκκινημένο κύτταρο αποκτά τις φαινοτυπικές ιδιότητες του μετασχηματισμένου κυττάρου ως αποτέλεσμα της αλλοιωμένης γονιδιακής έκφρασης (επιγενετικός μηχανισμός). Η εμφάνιση ενός καρκινικού κυττάρου στο σώμα δεν οδηγεί αναπόφευκτα στην ανάπτυξη ασθένειας όγκου και στο θάνατο του σώματος. Η επαγωγή όγκου απαιτεί μακρά και σχετικά συνεχή δράση του προαγωγέα.

Οι προαγωγείς έχουν ποικίλες επιδράσεις στα κύτταρα. Επηρεάζουν την κατάσταση των κυτταρικών μεμβρανών που έχουν ειδικούς υποδοχείς για προαγωγείς, συγκεκριμένα, ενεργοποιούν την κινάση πρωτεΐνης μεμβράνης, επηρεάζουν τη διαφοροποίηση των κυττάρων και εμποδίζουν τις μεσοκυτταρικές επικοινωνίες.

Ένας αναπτυσσόμενος όγκος δεν είναι ένας παγωμένος, ακίνητος σχηματισμός με αμετάβλητες ιδιότητες. Στη διαδικασία της ανάπτυξης, οι ιδιότητές του αλλάζουν συνεχώς: κάποια σημάδια χάνονται, μερικά εμφανίζονται. Αυτή η εξέλιξη των ιδιοτήτων του όγκου ονομάζεται «πρόοδος όγκου». Η εξέλιξη είναι το τρίτο στάδιο ανάπτυξης του όγκου. Τέλος, το τέταρτο στάδιο είναι το αποτέλεσμα της διαδικασίας του όγκου.

Η καρκινογένεση όχι μόνο προκαλεί επίμονες αλλαγές στον γονότυπο του κυττάρου, αλλά έχει επίσης ποικίλη επίδραση στα επίπεδα ιστού, οργάνου και οργανισμού, δημιουργώντας σε ορισμένες περιπτώσεις συνθήκες που ευνοούν την επιβίωση του μετασχηματισμένου κυττάρου, καθώς και την επακόλουθη ανάπτυξη και εξέλιξη νεοπλασμάτων . Σύμφωνα με ορισμένους επιστήμονες, αυτές οι καταστάσεις προκύπτουν από βαθιές δυσλειτουργίες του νευροενδοκρινικού και του ανοσοποιητικού συστήματος. Μερικές από αυτές τις μετατοπίσεις μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με τα χαρακτηριστικά των καρκινογόνων παραγόντων, που μπορεί να οφείλονται, ειδικότερα, σε διαφορές στις φαρμακολογικές τους ιδιότητες. Οι πιο κοινές αποκρίσεις στην καρκινογένεση που είναι απαραίτητες για την εμφάνιση και την ανάπτυξη ενός όγκου είναι αλλαγές στο επίπεδο και την αναλογία βιογενών αμινών στο κεντρικό νευρικό σύστημα, ιδιαίτερα στον υποθάλαμο, που επηρεάζουν, μεταξύ άλλων, μια αύξηση που προκαλείται από ορμόνες στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, καθώς και διαταραχές στο μεταβολισμό των υδατανθράκων και των λιπών, ανταλλαγή, αλλαγές στη λειτουργία διαφόρων τμημάτων του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ερώτηση

όγκος -Αυτή είναι μια τυπική παραβίαση της ανάπτυξης των ιστών, που εκδηλώνεται στην ανεξέλεγκτη αναπαραγωγή κυττάρων, τα οποία χαρακτηρίζονται από ατυπισμό ή αναπλασία.

Υπό ατυπισμούςκατανοούν το σύνολο των χαρακτηριστικών που διακρίνουν τον καρκινικό ιστό από τον φυσιολογικό ιστό και συνθέτουν τα βιολογικά χαρακτηριστικά της ανάπτυξης του όγκου.

Αναπλασία -όρος που τονίζει την ομοιότητα ενός κυττάρου όγκου με ένα εμβρυϊκό (αυξημένη αναπαραγωγή, εντατική διαδικασία γλυκόλυσης κ.λπ.). Όμως, τα καρκινικά κύτταρα δεν είναι πανομοιότυπα με τα εμβρυϊκά: αναπτύσσονται, αλλά δεν ωριμάζουν (δεν διαφοροποιούνται), είναι ικανά να αναπτυχθούν επεμβατικά στους περιβάλλοντες ιστούς με καταστροφή των τελευταίων κ.λπ.

Τα αίτια της ανάπτυξης όγκων είναι διάφοροι παράγοντες που μπορούν να προκαλέσουν τη μετατροπή ενός φυσιολογικού κυττάρου σε όγκο. Ονομάζονται καρκινογόνα ή βλαστογόνα. Πρόκειται για παράγοντες χημικής, φυσικής και βιολογικής φύσης και η κύρια προϋπόθεση που συμβάλλει στην υλοποίηση της δράσης τους (παράγοντας κινδύνου) είναι η μείωση της αποτελεσματικότητας των αντικαρκινικών αμυντικών μηχανισμών του οργανισμού. Αυτό καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τη γενετική προδιάθεση. Οι ιδιότητες των καρκινογόνων παραγόντων που παρέχουν μετασχηματισμό όγκου των κυττάρων είναι η μεταλλαξιογένεση (η ικανότητα να επηρεάζει άμεσα ή έμμεσα το γονιδίωμα του κυττάρου, που τελικά οδηγεί σε μεταλλάξεις), η ικανότητα διείσδυσης μέσω εξωτερικών και εσωτερικών φραγμών και η δοσολογία δράσης που παρέχει μικρή βλάβη στο κύτταρο, που του επιτρέπει να επιβιώσει.

Μαζί με τους καρκινογόνους παράγοντες, υπάρχει μια σειρά από ουσίες που, χωρίς να προκαλούν οι ίδιες μεταλλάξεις, συμμετέχουν υποχρεωτικά στην καρκινογένεση - συνκαρκινογόνακαι συγκαρκινογόνα. Τα συνκαρκινογόνα είναι μη μεταλλαξιογόνοι παράγοντες (προαγωγοί) που ενισχύουν την επίδραση των καρκινογόνων παραγόντων. Η κοκκινογένεση είναι μια ενίσχυση της μεταλλαξογόνου δράσης ενός καρκινογόνου από ενώσεις που διεγείρουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό αδρανοποιώντας πρωτεϊνικά προϊόντα αντι-ογκογονιδίων ή ενισχύοντας τη μετάδοση σημάτων που διεγείρουν την ανάπτυξη. Τα συγκαρκινογόνα είναι καρκινογόνοι παράγοντες που προκαλούν αυξημένο σχηματισμό όγκων υπό τη συνδυασμένη δράση πολλών γνωστών καρκινογόνων ουσιών.

ΧΗΜΙΚΑ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΑ

Σύμφωνα με τον ΠΟΥ, πάνω από το 75% των περιπτώσεων ανθρώπινων κακοήθων όγκων προκαλούνται από έκθεση σε χημικούς περιβαλλοντικούς παράγοντες. Οι δυνητικά καρκινογόνες ουσίες από μόνες τους δεν προκαλούν ανάπτυξη όγκου. Ως εκ τούτου, ονομάζονται προκαρκινογόνα, ή προκαρκινογόνα. Στο σώμα υφίστανται φυσικούς και χημικούς μετασχηματισμούς, με αποτέλεσμα να γίνονται αληθινά, τελικά καρκινογόνα. Οι τελικές καρκινογόνες ουσίες είναι αλκυλιωτικές ενώσεις, εποξείδια, διολεποξείδια, μορφές ελεύθερων ριζών ενός αριθμού ουσιών.

Οι όγκοι προκαλούνται κυρίως από παράγοντες καύσης καπνού (περίπου 40%). χημικούς παράγοντες που αποτελούν τα τρόφιμα (25-30%) και ενώσεις που χρησιμοποιούνται σε διάφορους τομείς παραγωγής (περίπου 10%). Περισσότερες από 1500 χημικές ενώσεις είναι γνωστό ότι έχουν καρκινογόνο δράση. Από αυτά, τουλάχιστον 20 είναι σίγουρα η αιτία όγκων στον άνθρωπο. Τα πιο επικίνδυνα καρκινογόνα ανήκουν σε διάφορες κατηγορίες χημικών ουσιών (Εικ. 1).

Ρύζι. 1 Κύριες κατηγορίες χημικών καρκινογόνων ουσιών.

Οργανικά χημικά καρκινογόνα

Πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες.

Μεταξύ αυτών, το 3,4-βενζοπυρένιο, το 20-μεθυλοχολανθρένιο, το διμεθυλοβενζανθρακένιο έχουν την υψηλότερη καρκινογόνο δράση. Κάθε χρόνο, εκατοντάδες τόνοι από αυτές και παρόμοιες ουσίες εκπέμπονται στην ατμόσφαιρα των βιομηχανικών πόλεων.

Ετεροκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες.

Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει διβενζακριδίνη, διβενζκαρβαζόλη και άλλες ενώσεις.

Αρωματικές αμίνες και αμίδια.

Αυτά περιλαμβάνουν 2-ναφθυλαμίνη, 2-αμινοφθορένιο, βενζιδίνη κ.λπ.

Νιτροζοενώσεις. Τα πιο επικίνδυνα μεταξύ τους είναι η διαιθυλνιτροζαμίνη, η διμεθυλνιτροζαμίνη, η νιτρομεθυλουρία.

Αμινοαζω ενώσεις.

Μεταξύ αυτών, το 4-διμεθυλαμινοαζοβενζόλιο και το ορθοαμινοαζοτολουόλιο θεωρούνται ιδιαίτερα αποτελεσματικά καρκινογόνα.

Οι αφλατοξίνες είναι μεταβολικά προϊόντα (παράγωγα κουμαρίνης) μυκήτων μούχλας, κυρίως του Aspergillus flavus (εξ ου και το όνομα των ουσιών που παράγουν).

Άλλες οργανικές ουσίες με καρκινογόνο δράση: εποξείδια, πλαστικά, ουρεθάνη, τετραχλωράνθρακας, χλωροαιθυλαμίνες και άλλα.

Ανόργανες καρκινογόνες ουσίες

Εξωγενή: χρωμικά, αρσενικό και οι ενώσεις του, κοβάλτιο, οξείδιο του βηρυλλίου, αμίαντος και πολλά άλλα.

Ενδογενής. Αυτές οι ενώσεις σχηματίζονται στο σώμα ως αποτέλεσμα φυσικής και χημικής τροποποίησης των προϊόντων του φυσιολογικού μεταβολισμού. Πιστεύεται ότι τέτοιες δυνητικά καρκινογόνες ουσίες είναι τα χολικά οξέα, τα οιστρογόνα, ορισμένα αμινοξέα (τυροσίνη, τρυπτοφάνη), ενώσεις λιποϋπεροξειδίου.

Ερώτηση

ΦΥΣΙΚΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Οι κύριοι καρκινογόνοι παράγοντες φυσικής φύσης είναι:

1. ιοντίζουσα ακτινοβολία

ένα). Α-, β- και γ-ακτινοβολία, η πηγή της οποίας είναι τα ραδιενεργά ισότοπα (P 32, I 131, Sr 90, κ.λπ.),

σι). Ακτινοβολία ακτίνων Χ,

σε). ροή νετρονίων,

1. υπεριωδης ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ.

Τα άτομα χρόνια, περιοδικά ή μία φορά που εκτίθενται σε αυτούς τους παράγοντες συχνά αναπτύσσουν διάφορα κακοήθη νεοπλάσματα. Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φάρμακα που περιέχουν ραδιενεργές ουσίες, τα νεοπλάσματα εμφανίζονται σε υψηλότερη συχνότητα απ' ό,τι στον γενικό πληθυσμό (για παράδειγμα, όγκοι του ήπατος σε ασθενείς στους οποίους έχει γίνει επανειλημμένη ένεση με τη ραδιενεργό ακτινοσκιερή ουσία Thorotrast). Η συχνότητα του καρκίνου του θυρεοειδούς έχει αυξηθεί απότομα σε άτομα που εκτέθηκαν σε ραδιενεργό ιώδιο κατά το ατύχημα του Τσερνομπίλ.

Ερώτηση

Τύποι ογκογόνων ιών

Ανάλογα με τον τύπο του ιικού νουκλεϊκού οξέος, οι ογκογόνοι ιοί χωρίζονται σε που περιέχουν DNA και σε RNA που περιέχουν.

DNA ιοί

Τα γονίδια των ογκοϊών DNA είναι ικανά να ενσωματωθούν απευθείας στο γονιδίωμα του κυττάρου στόχου. Ένα τμήμα του DNA του ογκοϊού (το ίδιο το ογκογονίδιο) ενσωματωμένο στο γονιδίωμα του κυττάρου μπορεί να πραγματοποιήσει μετασχηματισμό όγκου του κυττάρου. Επίσης, δεν αποκλείεται ένα από τα γονίδια του ογκοϊού να μπορεί να παίξει το ρόλο του προαγωγέα ενός κυτταρικού πρωτο-ογκογονιδίου.

Τα ιικά ογκογονίδια και τα κυτταρικά γονίδια που ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο και τον πολλαπλασιασμό έχουν τόσο ομοιότητες όσο και σημαντικές διαφορές. Από αυτή την άποψη, μιλούν για πρωτο-ογκογονίδια και ογκογονίδια.

Πρωτο-ογκογονίδιο- γονίδιο του φυσιολογικού ανθρώπινου γονιδιώματος. εμπλέκονται στη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Τα προϊόντα έκφρασης των πρωτο-ογκογονιδίων είναι σε πολλές περιπτώσεις σημαντικά για τη φυσιολογική διαφοροποίηση των κυττάρων και τις διακυτταρικές αλληλεπιδράσεις. Ως αποτέλεσμα σωματικών μεταλλάξεων, ένα πρωτο-ογκογονίδιο μπορεί να γίνει ογκογόνο. Σε αυτή την περίπτωση, το πρόθεμα c- (από το κυτταρικό - κυτταρικό) μπορεί να προστεθεί στο όνομα του πρωτο-ογκογονιδίου, τα ομόλογα του ιού σημειώνονται με το πρόθεμα v- (από το viral - viral).

Ογκογόνο- ένα από τα γονίδια που υπό κανονικές συνθήκες (δηλαδή ως πρωτο-ογκογονίδιο) κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που διασφαλίζει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κυτταρικών πληθυσμών (πρωτεϊνικές κινάσες, πυρηνικές πρωτεΐνες, αυξητικοί παράγοντες). Στους ιούς DNA όγκου, τα ογκογονίδια κωδικοποιούν φυσιολογικές ιικές πρωτεΐνες. τα ογκογονίδια, ωστόσο, μπορούν να προκαλέσουν - εάν μεταλλαχθούν ή ενεργοποιηθούν από ρετροϊούς - κακοήθη ανάπτυξη. Πολλά ογκογονίδια έχουν ταυτοποιηθεί (π.χ. ras [όγκοι της ουροδόχου κύστης]). p53, ένα μεταλλαγμένο γονίδιο στο χρωμόσωμα 17 (που συνήθως εμπλέκεται στην επιδιόρθωση γονιδιακών ελαττωμάτων που προκαλούνται από την υπεριώδη ακτινοβολία). Οι μεταλλάξεις στο p53 είναι υπεύθυνες για την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού, του τραχήλου της μήτρας, των ωοθηκών και του πνεύμονα. Οι κακοήθεις επιδράσεις των ογκογονιδίων μπορούν να ενισχυθούν από ρετροϊούς, τα λεγόμενα γονίδια άλματος, μεταλλάξεις. Ογκογόνα έχουν βρεθεί σε ορισμένους ιούς όγκου DNA. Είναι απαραίτητα για την αναπαραγωγή του ιού (γονίδιο μετασχηματισμού). Τα ογκογονίδια περιλαμβάνουν επίσης γονίδια ενός ιού ή ρετροϊού που προκαλούν κακοήθη εκφυλισμό του κυττάρου ξενιστή, αλλά δεν είναι απαραίτητα για την αναπαραγωγή του ιού.

Ογκοκατασταλτικά

Τα μετασχηματισμένα κύτταρα (όγκων) διαιρούνται ανεξέλεγκτα και απεριόριστα. Ογκοκατασταλτικά ή αντι-ογκογονίδια (για παράδειγμα, p53) αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό τους. Κωδικοποιείται από αυτό το γονίδιο πρωτεΐνη p53- ένας από τους σημαντικότερους ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου. Αυτή η πρωτεΐνη συνδέεται ειδικά με το DNA και αναστέλλει την ανάπτυξη των κυττάρων στη φάση G1.

Η πρωτεΐνη p53 καταγράφει διάφορα σήματα όταν επηρεάζεται το κύτταρο (ιογενής μόλυνση, υποξία) και την κατάσταση του γονιδιώματός του (ενεργοποίηση ογκογονιδίων, βλάβη του DNA). Με δυσμενείς πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση του κυττάρου, το p53 μπλοκάρει τον κυτταρικό κύκλο μέχρι να εξαλειφθούν οι διαταραχές. Σε κατεστραμμένα κύτταρα, η περιεκτικότητα σε p53 αυξάνεται. Αυτό δίνει στο κύτταρο την ευκαιρία να επιδιορθώσει το DNA μπλοκάροντας τον κυτταρικό κύκλο. Με μεγάλη βλάβη, η ρ53 ξεκινά την κυτταρική αυτοκτονία - απόπτωση. Οι όγκοι (σχεδόν 50%) συνοδεύονται από μεταλλάξεις στο γονίδιο p53. Ταυτόχρονα, παρά τις πιθανές διαταραχές του γονιδιώματος (συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στον αριθμό των χρωμοσωμάτων), τα κύτταρα δεν εισέρχονται σε απόπτωση, αλλά εισέρχονται σε έναν συνεχή κυτταρικό κύκλο. Το ρεπερτόριο των μεταλλάξεων στο γονίδιο p53 είναι ευρύ. Οδηγούν σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό κυττάρων σε καρκίνο του παχέος εντέρου, του ήπατος, του πνεύμονα, του οισοφάγου, του μαστού, των νευρογλοιακών όγκων του εγκεφάλου, των όγκων του λεμφικού συστήματος. Στο σύνδρομο Li-Fromeni, ένα συγγενές ελάττωμα στην p53 είναι η αιτία της υψηλής συχνότητας εμφάνισης καρκινωμάτων.

Διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο πρωτεΐνη p27συνδέεται με την κυκλίνη και τις εξαρτώμενες από κυκλίνη πρωτεΐνες πρωτεϊνικής κινάσης και εμποδίζει την είσοδο του κυττάρου στη φάση S του κύκλου. Η μείωση του επιπέδου της p27 είναι προγνωστικά δυσμενές σημάδι. Ο προσδιορισμός του p27 χρησιμοποιείται στη διάγνωση του καρκίνου του μαστού.

Στάδια χημικής καρκινογένεσης.Από μόνες τους, οι δυνητικά καρκινογόνες ουσίες δεν προκαλούν ανάπτυξη όγκου. Ως εκ τούτου, ονομάζονται προκαρκινογόνα ή προκαρκινογόνα. Στο σώμα υφίστανται φυσικούς και χημικούς μετασχηματισμούς, με αποτέλεσμα να γίνονται αληθινά, τελικά καρκινογόνα.
Οι τελικές καρκινογόνες ουσίες θεωρούνται:
♦ αλκυλιωτικές ενώσεις.
♦ εποξείδια;
♦ διολεποξείδια;
♦ μορφές ελεύθερων ριζών ενός αριθμού ουσιών.
Προφανώς, προκαλούν τέτοιες αλλαγές στο γονιδίωμα ενός φυσιολογικού κυττάρου, που οδηγούν στη μετατροπή του σε κύτταρο όγκου.
Υπάρχουν 2 αλληλένδετα στάδια χημικής καρκινογένεσης:
1) μυήσεις?
2) προαγωγές.
Στάδιο έναρξης.Σε αυτό το στάδιο, το τελικό καρκινογόνο αλληλεπιδρά με τους τόπους DNA που περιέχουν γονίδια που ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση και ωρίμανση (τέτοιοι τόποι ονομάζονται επίσης πρωτο-ογκογονίδια).
Υπάρχουν 2 επιλογές αλληλεπίδρασης:
1) ο γονιδιωματικός μηχανισμός συνίσταται σε μια σημειακή μετάλλαξη του πρωτο-ογκογονιδίου.
2) ο επιγονιδιωματικός μηχανισμός χαρακτηρίζεται από αποκαταστολή ενός ανενεργού πρωτο-ογκογονιδίου. Υπό τη δράση χημικών καρκινογόνων ουσιών, το πρωτο-ογκογονίδιο μετατρέπεται σε ογκογονίδιο, το οποίο στη συνέχεια εξασφαλίζει τη διαδικασία μετασχηματισμού όγκου του κυττάρου. Και παρόλο που ένα τέτοιο κύτταρο δεν έχει ακόμη φαινότυπο όγκου (ονομάζεται λανθάνον καρκινικό κύτταρο), η διαδικασία έναρξης είναι ήδη μη αναστρέψιμη.
Το μυημένο κύτταρο απαθανατίζεται (immortal, από το αγγλικό immortality - αιωνιότητα, αθανασία). Χάνει το λεγόμενο όριο Hayflick: έναν αυστηρά περιορισμένο αριθμό διαιρέσεων (συνήθως περίπου 50 σε κυτταρική καλλιέργεια θηλαστικών).
στάδιο προώθησης.Η διαδικασία προώθησης προκαλείται από διάφορους καρκινογόνους παράγοντες, καθώς και από κυτταρικούς αυξητικούς παράγοντες. Στο στάδιο της προώθησης:
1) πραγματοποιείται έκφραση ογκογονιδίου.
2) υπάρχει απεριόριστος πολλαπλασιασμός ενός κυττάρου που έχει γίνει γονοτυπικά και φαινοτυπικά όγκος.
3) σχηματίζεται νεόπλασμα.
βιολογικές καρκινογόνες ουσίες.Αυτοί περιλαμβάνουν ογκογόνους (εγγενείς όγκους) ιούς. Ο ρόλος των ιών στην καρκινογένεση προσελκύει την προσοχή, αφενός, ως ανεξάρτητο πρόβλημα, και αφετέρου, επειδή ένας μεγάλος αριθμός κυτταρικών πρωτοογκογονιδίων είναι παρόμοια με τα ογκογονίδια ρετροϊών.

Στάδια φυσικής καρκινογένεσης

Στόχος των καρκινογόνων παραγόντων φυσικής φύσης είναι επίσης το DNA. Είτε επιτρέπεται η άμεση δράση τους στο DNA, είτε μέσω ενδιάμεσων - ένα είδος μεσολαβητών καρκινογένεσης. Οι τελευταίες περιλαμβάνουν ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, λιπιδίων και άλλων οργανικών και ανόργανων ουσιών.

Το πρώτο στάδιο της φυσικής καρκινογένεσης είναι η έναρξη της ανάπτυξης του όγκου. Συνίσταται στην άμεση ή έμμεση δράση παραγόντων φυσικής φύσης στο DNA. Αυτό προκαλεί είτε βλάβη στη δομή του (γονιδιακές μεταλλάξεις, χρωμοσωμικές εκτροπές) είτε επιγονιδιωματικές αλλαγές. Τόσο το πρώτο όσο και το δεύτερο μπορούν να οδηγήσουν στην ενεργοποίηση των πρωτο-ογκογονιδίων και στην επακόλουθη μεταμόρφωση του όγκου του κυττάρου.

Το δεύτερο στάδιο είναι οι προαγωγές. Σε αυτό το στάδιο της καρκινογένεσης, το ογκογονίδιο εκφράζεται και το φυσιολογικό κύτταρο τροποποιείται σε καρκινικό κύτταρο. Ως αποτέλεσμα διαδοχικών κύκλων πολλαπλασιασμού, σχηματίζεται ένας όγκος.