Αξιολόγηση της κλινικής σημασίας των φαρμακοκινητικών παραμέτρων. Φαρμακοκινητικές παράμετροι

βισοπρολόλη

	Πληροφορίες από TKFS
Βιοδιαθεσιμότητα, %	70%
Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση	Δεν επηρεάζει την προσρόφηση
	Μετά από 2-4 ώρες
	26-33%
Όγκος κατανομής, l/kg	3,5 l/kg
	_
Ενεργοί μεταβολίτες	-
	9-12 ώρες
απεκκριτικά όργανα	νεφρά
Κάθαρση, ml/min	15 l/h
	50% - από τα νεφρά 2% - με χολή
	Απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα
	Διεισδύει σε μικρό βαθμό

Cardiomagnyl

Φαρμακοκινητική παράμετρος	Πληροφορίες από TKFS
Βιοδιαθεσιμότητα, %	80-100%
Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση	επιβραδύνει
Χρόνος έναρξης της μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax), h	3h
Επικοινωνία με πρωτεΐνες πλάσματος αίματος, %	90%
Όγκος κατανομής, l/kg	170 ml/kg
Ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 που εμπλέκονται στο μεταβολισμό
Φαινόμενο πρώτης διέλευσης (ηπατική κάθαρση)
Ενεργοί μεταβολίτες
Χρόνος ημιζωής, T 1/2, h	Περίπου 15 λεπτά
απεκκριτικά όργανα	Νεφρά, έντερα
Κάθαρση, ml/min
% του φαρμάκου απεκκρίνεται αμετάβλητο
Διείσδυση στο μητρικό γάλα	Διεισδύει αρκετά καλά.
Διείσδυση μέσω ιστοαιμικών φραγμών	Διεισδύει

Μελδόνιο

Φαρμακοκινητική παράμετρος	Πληροφορίες από TKFS
Βιοδιαθεσιμότητα, %	78%
Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση	Αναστέλλει την προσρόφηση
Χρόνος έναρξης της μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax), h	1-2 h
Επικοινωνία με πρωτεΐνες πλάσματος αίματος, %
Όγκος κατανομής, l/kg
Ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 που εμπλέκονται στο μεταβολισμό
Φαινόμενο πρώτης διέλευσης (ηπατική κάθαρση)
Ενεργοί μεταβολίτες
Χρόνος ημιζωής, T 1/2, h	4 h
απεκκριτικά όργανα	νεφρά
Κάθαρση, ml/min
% του φαρμάκου απεκκρίνεται αμετάβλητο
Διείσδυση στο μητρικό γάλα	Μερικός
Διείσδυση μέσω ιστοαιμικών φραγμών	Μερικός

Βαλσαρτάνη

Φαρμακοκινητική παράμετρος	Πληροφορίες από TKFS
Βιοδιαθεσιμότητα, %	25%
Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση	Μειώνει κατά 40-50%
Χρόνος έναρξης της μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax), h	1-2 h
Επικοινωνία με πρωτεΐνες πλάσματος αίματος, %	95%
Όγκος κατανομής, l/kg	16-17
Ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 που εμπλέκονται στο μεταβολισμό	Δεν
Φαινόμενο πρώτης διέλευσης (ηπατική κάθαρση)
Ενεργοί μεταβολίτες	-
Χρόνος ημιζωής, T 1/2, h	6-7 h
απεκκριτικά όργανα	Έντερο, νεφρά
Κάθαρση, ml/min
% του φαρμάκου απεκκρίνεται αμετάβλητο	70% έντερα, 30% νεφρά
Διείσδυση στο μητρικό γάλα	Δεδομένα που λείπουν
Διείσδυση μέσω ιστοαιμικών φραγμών	-

Για κάθε ένα από τα φάρμακα, αιτιολογήστε την επιλογή της μορφής δοσολογίας, της οδού χορήγησης, του δοσολογικού σχήματος. Προσδιορίστε εάν η πρόσληψη τροφής θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη φαρμακοθεραπεία με αυτά τα φάρμακα. Αιτιολογήστε τις απαραίτητες προσαρμογές στο δοσολογικό σχήμα ή στη δίαιτα του ασθενούς με τη φαρμακοθεραπεία που συνταγογραφήσατε.

Δοσολογικά σχήματα:

βισοπρολόλη- 10 mg/ημέρα, τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα χωρίς μάσημα, με μικρή ποσότητα υγρού. Συνιστάται η λήψη βισοπρολόλης το πρωί με άδειο στομάχι ή κατά τη διάρκεια του πρωινού.

Varsart n-80 mg 1 φορά την ημέρα. Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα, ανεξάρτητα από το γεύμα.

Cardiomagnyl- 75 mg 1 φορά την ημέρα. Τα δισκία καταπίνονται ολόκληρα με άφθονο νερό.

Μελδόνιο- in / in (5-10 ml ενέσιμου διαλύματος με συγκέντρωση 0,5 g / 5 ml), η συχνότητα χρήσης είναι 1-2 φορές / ημέρα.

11. Προσδιορίστε τη διάρκεια της φαρμακοθεραπείας για καθένα από τα φάρμακα που συνταγογραφήσατε. Να αιτιολογήσετε την επιλογή σας (συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης του επιπέδου των αποδεικτικών στοιχείων με βάση εθνικές και διεθνείς συστάσεις και κατευθυντήριες γραμμές).

Διάρκεια φαρμακοθεραπείας

βισοπρολόλη- Η πορεία της θεραπείας είναι μακρά.

Βαλσαρτάνη- Η πορεία της θεραπείας είναι μακρά.

Cardiomagnyl– Χρησιμοποιείται για μεγάλο χρονικό διάστημα, μεταξύ των μαθημάτων θεραπείας (2 μήνες), ενός διαλείμματος (1 μήνας), και στη συνέχεια υποβάλλεται ξανά σε μια πορεία θεραπείας. Η διάρκεια της θεραπείας καθορίζεται από τον γιατρό ξεχωριστά, ανάλογα με την κλινική, τις ενδείξεις και τη σοβαρότητα της νόσου.

Μελδόνιο- Η πορεία της θεραπείας - 1-1,5 μήνες.

12 . Αναπτύξτε ένα πρόγραμμα για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των συνταγογραφούμενων φαρμάκων σε έναν ασθενή (Πίνακας 3). Εάν είναι απαραίτητο να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα, αιτιολογήστε την ανάγκη παρακολούθησης του θεραπευτικού φαρμάκου, αναφέρετε το θεραπευτικό εύρος συγκεντρώσεων του φαρμάκου. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι το ίδιο φάρμακο μπορεί να συνταγογραφηθεί στον ασθενή για πολλές ενδείξεις. Παρακάτω, αφού συμπληρώσετε τον Πίνακα 3, αναφέρετε τους πιθανούς λόγους για την αναποτελεσματικότητα της συνταγογραφούμενης φαρμακοθεραπείας, προτείνετε τρόπους για να την ξεπεράσετε.

ΦαρμακοκινητικήΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ
Φαρμακοκινητική (από άλλα ελληνικά φάρμακαν - φάρμακο
και κίνησις - κίνηση) - κλάδος της φαρμακολογίας που μελετά
κινητικοί νόμοι χημικών και βιολογικών
διεργασίες που συμβαίνουν με το φάρμακο σε
σώμα θηλαστικού.
Η φαρμακοκινητική δεν πρέπει να συγχέεται με τη φαρμακοδυναμική.
Η φαρμακοκινητική λέγεται ότι είναι η επιστήμη των χημικών
μετασχηματισμοί φαρμάκων στο σώμα, ενώ
Η φαρμακοδυναμική είναι η επιστήμη του μηχανισμού δράσης
φάρμακα στο σώμα.

Η φαρμακοκινητική μελετά την κινητική
απορρόφηση και κατανομή του φαρμάκου
ουσίες.
Αναρρόφηση
Διάδοση
Εξάλειψη
Απέκκριση
Διανομή
Μεταβολισμός

Τρόποι διανομής ναρκωτικών
Τόπος ένεσης
Υποδοχείς
αίμα
Κατάθεση
σε ιστούς
σκίουροι
πλάσμα αίματος
Απέκκριση
βιολογική απόκριση
μεταβολισμός

Γιατί πρέπει να γνωρίζετε τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους
και δοσολογικό πρόγραμμα;
Φαρμακοκινητικές παράμετροι και
Το δοσολογικό σχήμα καθορίζεται από:
Το επίπεδο του φαρμάκου στο σώμα
σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή
Πόσος χρόνος χρειάζεται για να φτάσει
σταθερό επίπεδο του φαρμάκου σε
σώμα με επαναλαμβανόμενες ενέσεις.
Πόσος χρόνος χρειάζεται για να ολοκληρωθεί
αφαίρεση του φαρμάκου από
οργανισμός

Κύριες κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές παράμετροι

ΚΥΡΙΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ
ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ
Οι σημαντικότερες φαρμακοκινητικές παράμετροι
όταν επιλέγετε ένα δοσολογικό σχήμα
κάθαρση (ένα μέτρο της ικανότητας του σώματος να
εξάλειψη των ναρκωτικών)
όγκος κατανομής (μέτρηση φαινομένου χώρου μέσα
έναν οργανισμό ικανό να περιέχει φάρμακα).

Όγκος κατανομής Vd (l, l/kg) - υποθετικός όγκος υγρού
οργανισμός, απαραίτητος για την ομοιόμορφη κατανομή όλων
την ποσότητα των φαρμάκων (χορηγούμενη δόση) σε συγκέντρωση παρόμοια με
συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
όπου C0 είναι η αρχική συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα.
Όταν χορηγείται ενδοφλεβίως: Υψηλές τιμές όγκου
κατανομές δείχνουν ότι το φάρμακο είναι ενεργό
διεισδύει σε βιολογικά υγρά και ιστούς. Εάν το φάρμακο
δεσμεύεται ενεργά, για παράδειγμα, με τον λιπώδη ιστό, η συγκέντρωσή του σε
αίμα μπορεί σχεδόν αμέσως να γίνει πολύ
χαμηλό και ο όγκος διανομής φτάνει αρκετές εκατοντάδες λίτρα,
υπερβαίνει τον πραγματικό όγκο των σωματικών υγρών. Από αυτή την άποψη, το δικό του
ονομάζεται επίσης ο φαινομενικός όγκος κατανομής.

Ο όγκος κατανομής χρησιμοποιείται στην επιλογή του τρόπου λειτουργίας
δοσομέτρηση για τον υπολογισμό της ND (δόση φόρτωσης) που απαιτείται για
επίτευξη της απαιτούμενης συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα:
όπου C είναι η αποτελεσματική συγκέντρωση φαρμάκων στο αίμα.

Ολική κάθαρση Cl (ml / min, l / h) - όγκος πλάσματος ή
αίμα, το οποίο καθαρίζεται πλήρως από το φάρμακο για
μονάδα χρόνου. Μέσα στο γραμμικό μοντέλο:
Λόγω του ότι οι κύριες οδοί απέκκρισης είναι τα νεφρά και
συκώτι, η συνολική κάθαρση είναι το άθροισμα
νεφρική και ηπατική κάθαρση. Κάτω από το ηπατικό
κάθαρση σημαίνει μεταβολική κάθαρση σε
ήπαρ και απέκκριση του φαρμάκου με τη χολή

Σταθερά ποσοστού αποβολής kel (h-1) - ποσοστιαία μείωση
συγκέντρωση μιας ουσίας ανά μονάδα χρόνου (αντανακλά την αναλογία
φάρμακο που απεκκρίνεται από το σώμα ανά μονάδα χρόνου).
Συνολική κάθαρση, όγκος κατανομής και σταθερά αποβολής
συνδέεται με την εξίσωση:
χρόνος ημιζωής Tl / 2 (h) - ο χρόνος που απαιτείται για τη μείωση
συγκεντρώσεις στο πλάσμα κατά 50%:
Σχεδόν σε ένα χρόνο ημιζωής, απεκκρίνεται από το σώμα
Το 50% των φαρμάκων, για δύο περιόδους - 75%, για τρεις περιόδους - περίπου 87%, κ.λπ.

Σχέση μεταξύ περιόδου
σταθερά ημιεξάλειψης και ρυθμού
η εξάλειψη είναι σημαντική για την επιλογή ενός διαστήματος
μεταξύ των δόσεων, καθώς και για τον προσδιορισμό
το χρονικό διάστημα που απαιτείται για
φτάνοντας σε συγκέντρωση ισορροπίας
(συνήθως 5-7 Tl / 2) με επαναλαμβανόμενη χορήγηση
LS.
Εάν τα φάρμακα χορηγούνται σε σταθερή δόση μέσω
σταθερά χρονικά διαστήματα
λιγότερο από το χρόνο αποβολής του φαρμάκου,
η συγκέντρωσή του στο αίμα αυξάνεται, και
τότε έρχεται μια περίοδος που σε κάθε
διάστημα μεταξύ των δόσεων
Ποσότητα LS απορροφούμενου φαρμάκου
ίσο με το ποσό που εξαλείφθηκε.

Αυτή η κατάσταση ονομάζεται "στάσιμη", ή Σταθερή κατάσταση, και
η συγκέντρωση που επιτυγχάνεται σε αυτή την περίπτωση είναι «στάσιμη» (λιγότερο συχνά «ισορροπία»), - Css. Ως αποτέλεσμα, η συγκέντρωση του φαρμάκου κυμαίνεται
εντός της μέσης τιμής με ορισμένες
μέγιστο (Cssmax) και ελάχιστο
τιμές (Cssmin) της συγκέντρωσης του φαρμάκου.

Στην πράξη, η συγκέντρωση ισορροπίας των φαρμάκων μπορεί να είναι
υπολογίστε τη συγκέντρωση αυτού του φαρμάκου μετά
εφάπαξ ένεση:
όπου τ είναι το χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων.
Κατά τον υπολογισμό της δόσης που απαιτείται για τη διατήρηση της επιθυμητής
συγκέντρωση φαρμάκων στο αίμα, η λεγόμενη δόση συντήρησης,
χρησιμοποιήστε την τιμή εκκαθάρισης:
Με εξωαγγειακή χορήγηση του φαρμάκου για φυσικούς λόγους, όχι
ολόκληρη η ποσότητα του φτάνει στη συστηματική κυκλοφορία.

Βιοδιαθεσιμότητα F (%) - μέρος της δόσης του φαρμάκου που έχει φτάσει στη συστηματική
ροή του αίματος μετά την εξωαγγειακή χορήγησή του.
Η βιοδιαθεσιμότητα είναι απόλυτη και σχετική και καθορίζει
ως τις τιμές του λόγου της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC). Πότε
δεδομένα για την εξωαγγειακή χορήγηση του φαρμάκου συγκρίνονται με δεδομένα
του ίδιου φαρμάκου όταν χορηγείται ενδοφλεβίως, τότε λάβετε
απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα:
Όταν συγκρίνονται δύο εξωαγγειακές οδοί χορήγησης, μιλάμε για
σχετική βιοδιαθεσιμότητα (για λεπτομέρειες, βλ. ενότητα «Έρευνα
βιοϊσοδυναμία).

Χρησιμοποιώντας τους παραπάνω τύπους, παίρνουμε:
Έτσι, ένα δισκίο (κάψουλα) που περιέχει μια δόση
περίπου 350 mg μπορεί να συνταγογραφηθεί για λήψη
μετά από 12 ώρες.Αν χρησιμοποιηθεί μεσοδιάστημα οκτώ ωρών, τότε η δόση
θα πρέπει να είναι περίπου 233 mg και σε διάστημα 24 ωρών - 700

Πολλά φαρμακογενετικά πρότυπα βρίσκουν την εξήγησή τους από τη σκοπιά της φαρμακοκινητικής - ένας σημαντικός τομέας φαρμακολογικής έρευνας που περιγράφει τις διαδικασίες απορρόφησης, κατανομής, μεταβολισμού και αποβολής (απέκκρισης) που εισάγονται στον οργανισμό. Οι κύριες φαρμακοκινητικές παράμετροι που χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη φαρμάκων και τον εξορθολογισμό της χρήσης τους περιγράφονται παρακάτω.

Οι ασθενείς με χρόνιες παθήσεις όπως ο διαβήτης και η επιληψία πρέπει να λαμβάνουν φάρμακα κάθε μέρα για το υπόλοιπο της ζωής τους. Ωστόσο, μερικοί άνθρωποι χρειάζονται μόνο μία δόση του φαρμάκου για να ανακουφίσουν τους πονοκεφάλους.

Ο τρόπος που χρησιμοποιεί ένα άτομο για να πάρει ένα φάρμακο ονομάζεται σχήμα. Τόσο η διάρκεια της φαρμακευτικής θεραπείας όσο και το δοσολογικό σχήμα εξαρτώνται από τους στόχους της θεραπείας (θεραπεία, ανακούφιση της πορείας της νόσου, πρόληψη της νόσου και στην πρακτική της αθλητικής προπόνησης - γενικά και ειδικά αθλήματα, επιτάχυνση των διαδικασιών μετά από βαριά σωματικό και ψυχοσυναισθηματικό στρες). Δεδομένου ότι σχεδόν όλα τα φάρμακα έχουν παρενέργειες, ο εξορθολογισμός της φαρμακοθεραπείας επιτυγχάνεται με την επιλογή της βέλτιστης αναλογίας θεραπευτικών και παρενεργειών του φαρμάκου.

Ωστόσο, πρώτα απ 'όλα, είναι απαραίτητο να επιλέξετε το σωστό φάρμακο. Η απόφαση λαμβάνεται με βάση την ακριβή διάγνωση της νόσου, τη γνώση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς και τη βαθιά κατανόηση τόσο των παθογενετικών μηχανισμών όσο και των μηχανισμών δράσης του φαρμάκου. Στη συνέχεια, θα πρέπει να καθορίσετε τη δόση και τη διάρκεια της χορήγησης. Αυτό πρέπει να λαμβάνει υπόψη το θεραπευτικό εύρος ή τις διαφορές μεταξύ αποτελεσματικών και τοξικών δόσεων. Η συχνότητα χορήγησης καθορίζεται από το χρόνο κατά τον οποίο υπάρχει σημαντική μείωση της επίδρασης μετά από μία μόνο δόση του φαρμάκου. Η διάρκεια της θεραπείας καθορίζεται από το χρόνο που απαιτείται για να επιτευχθεί ένα θεραπευτικό αποτέλεσμα χωρίς σημαντικές παρενέργειες· σε ορισμένες περιπτώσεις, προκύπτουν και φαρμακοοικονομικά προβλήματα. Για κάθε ασθενή, αυτά τα ζητήματα θα πρέπει να εξετάζονται συνδυαστικά.

Σχέση μεταξύ φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής φάσης δράσης του φαρμάκου

Στο πρόσφατο παρελθόν, η βάση της απόφασής τους ήταν η μέθοδος δοκιμής και σφάλματος, στην οποία η δόση, το δοσολογικό σχήμα και η οδός χορήγησης επιλέγονταν εμπειρικά με βάση την αλλαγή στην κατάσταση του ασθενούς. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, τα επιλεγμένα σχήματα οδήγησαν σε τοξικές εκδηλώσεις ή ήταν αναποτελεσματικά. Δεν ήταν σαφές, για παράδειγμα, γιατί η τετρακυκλίνη πρέπει να χορηγείται κάθε 6-8 ώρες και η διγοξίνη - μία φορά την ημέρα. γιατί η μορφίνη είναι πιο αποτελεσματική όταν χορηγείται ενδομυϊκά παρά από το στόμα κ.λπ.

Για να ξεπεραστούν οι περιορισμοί της εμπειρικής προσέγγισης και να απαντηθούν τα ερωτήματα που έχουν προκύψει, είναι απαραίτητο να κατανοήσουμε τα γεγονότα που ακολουθούν μετά τη λήψη του φαρμάκου. Μελέτες in vitro και in vivo δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα είναι συνάρτηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο βιορευστό στο σημείο δράσης. Επομένως, ο στόχος της φαρμακοθεραπείας μπορεί να επιτευχθεί με τη διατήρηση μιας επαρκής συγκέντρωσης του φαρμάκου στο σημείο δράσης καθ' όλη την περίοδο της θεραπείας. Ωστόσο, είναι εξαιρετικά σπάνιο το φάρμακο να βρίσκεται αμέσως στην περιοχή στόχο. Για παράδειγμα, για χορήγηση από το στόμα, συνταγογραφούνται φάρμακα που δρουν στον εγκέφαλο, την καρδιά, τη νευρομυϊκή σύνδεση κ.λπ., κάτι που απαιτεί τη μεταφορά τους στο σημείο δράσης. Σε αυτή την περίπτωση, η φαρμακευτική ουσία κατανέμεται σε όλους τους άλλους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων των οργάνων, ιδιαίτερα του ήπατος και των νεφρών, που την απομακρύνουν από το σώμα.

Το σχήμα δείχνει τα φαινόμενα που συμβαίνουν μετά τη λήψη του φαρμάκου μέσα. Αρχικά, ο ρυθμός εισόδου του στο σώμα υπερβαίνει τον ρυθμό αποβολής, ενώ οι συγκεντρώσεις στο αίμα και σε άλλους ιστούς αυξάνονται, συχνά υπερβαίνοντας το επίπεδο που είναι απαραίτητο για την εκδήλωση ενός θεραπευτικού αποτελέσματος και μερικές φορές προκαλώντας τοξικές επιδράσεις. Στη συνέχεια, ο ρυθμός αποβολής του φαρμάκου γίνεται υψηλότερος από τον ρυθμό απορρόφησης, επομένως η συγκέντρωση του φαρμάκου τόσο στο αίμα όσο και στους ιστούς μειώνεται και οι εκδηλώσεις της δράσης του μειώνονται. Έτσι, για να εξορθολογιστεί η χρήση του φαρμάκου, είναι απαραίτητο να έχουμε μια ιδέα για την κινητική των διαδικασιών απορρόφησης, διανομής και αποβολής, δηλαδή φαρμακοκινητική. Η εφαρμογή φαρμακοκινητικών παραμέτρων στη διαχείριση της φαρμακοθεραπευτικής διαδικασίας αποτελεί αντικείμενο κλινικής φαρμακοκινητικής.

Η κατάσταση του ασθενούς μετά τη λήψη του φαρμάκου μπορεί να χωριστεί σε δύο φάσεις: φαρμακοκινητική, στην οποία η δόση, η μορφή δοσολογίας, η συχνότητα χορήγησης και η οδός χορήγησης σχετίζονται με την εξάρτηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου - χρόνο, και φαρμακοδυναμική φάση, όπου η συγκέντρωση του φαρμάκου στο σημείο δράσης σχετίζεται με το εύρος του επαγόμενου αποτελέσματος.

Η απομόνωση αυτών των δύο φάσεων συμβάλλει στην ανάπτυξη του δοσολογικού σχήματος. Πρώτον, μπορεί να γίνει διάκριση μεταξύ φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών αιτιών μιας ασυνήθιστης φαρμακευτικής αντίδρασης. Δεύτερον, οι κύριες φαρμακοκινητικές παράμετροι χρησιμοποιούνται για όλες τις φαρμακευτικές ουσίες. Οι πληροφορίες που λαμβάνονται για τη φαρμακοκινητική ενός φαρμάκου μπορεί να είναι προγνωστικές για τη φαρμακοκινητική ενός άλλου φαρμάκου με παρόμοια οδό βιομετατροπής. Τρίτον, η κατανόηση της φαρμακοκινητικής ενός φαρμάκου σάς επιτρέπει να επιλέξετε τη μέθοδο χρήσης του, να επεξεργαστείτε ένα ατομικό δοσολογικό σχήμα με προβλέψιμες συνέπειες.

Έτσι, η βασική αρχή της κλινικής φαρμακοκινητικής είναι ότι το μέγεθος τόσο των επιθυμητών όσο και των τοξικών επιδράσεων είναι συναρτήσεις της συγκέντρωσης του φαρμάκου στη θέση(εις) δράσης. Αντίστοιχα, η θεραπευτική αποτυχία εμφανίζεται όταν η συγκέντρωση του φαρμάκου είναι είτε πολύ χαμηλή, κάτι που δεν επιτρέπει στο αποτέλεσμα να εκδηλωθεί, είτε πολύ υψηλή, γεγονός που προκαλεί τοξικές επιπλοκές. Ανάμεσα σε αυτά τα όρια συγκέντρωσης βρίσκεται η περιοχή που καθορίζει την επιτυχία της θεραπείας. Η περιοχή αυτή μπορεί να θεωρηθεί ως «θεραπευτικό παράθυρο». Πολύ σπάνια, είναι δυνατό να μετρηθεί απευθείας η συγκέντρωση του φαρμάκου στο σημείο της δράσης του, συνήθως η περιεκτικότητα της χορηγούμενης ουσίας ή/και των μεταβολιτών της μετράται σε διαθέσιμα βιουποστρώματα - στο πλάσμα, στον ορό αίματος. Το βέλτιστο δοσολογικό σχήμα μπορεί να θεωρηθεί ως ένα σχήμα που διασφαλίζει τη συγκέντρωση της φαρμακευτικής ουσίας στο πλάσμα του αίματος εντός του «θεραπευτικού παραθύρου». Ως εκ τούτου, τα φάρμακα χορηγούνται συχνότερα σε διακριτά χρονικά διαστήματα για να διατηρηθεί μια ισορροπία με τη διαδικασία αποβολής.

Η καμπύλη των αλλαγών στη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση

Η ανάπτυξη της φαρμακοκινητικής έρευνας στο δεύτερο μισό του XX αιώνα. σημαντική για τη φαρμακοβιομηχανία. Για παράδειγμα, εάν διαπιστωθεί ότι το δραστικό φάρμακο δεν απορροφάται επαρκώς, αν και προορίζεται για χορήγηση από το στόμα, τότε μπορείτε να επιλέξετε μια ένωση με λιγότερη δραστικότητα, αλλά καλύτερα διαπερατή στον οργανισμό. Μια τέτοια απόφαση μπορεί να ληφθεί στο στάδιο των προκλινικών μελετών, καθώς οι κύριες φαρμακοκινητικές διεργασίες για τα θηλαστικά είναι παρόμοιες και μπορούν να επεκταθούν από τα ζώα στον άνθρωπο. Το ίδιο συμπέρασμα μπορεί να γίνει σε σχέση με φαρμακοκινητικά πειράματα σε ζώα που στοχεύουν στην επιλογή των δόσεων του φαρμάκου που συνιστώνται για τον άνθρωπο.

Φαρμακοκινητική δύο φαρμάκων που περιέχουν την ίδια φαρμακευτική ουσία σε μία δόση: MTK - ελάχιστη τοξική συγκέντρωση. MEC - ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση

Οι φαρμακοκινητικές μελέτες κατά την πρώτη φάση των κλινικών δοκιμών, που διεξάγονται συνήθως σε υγιείς εθελοντές, παρέχουν την ευκαιρία να αξιολογηθούν διάφορες μορφές δοσολογίας και δοσολογικά σχήματα. Ο φαρμακοκινητικός έλεγχος στη δεύτερη φάση των κλινικών δοκιμών παρέχει μια αντικειμενική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας σε ένα μικρό δείγμα ασθενών και καθιστά δυνατή την παροχή συστάσεων για την ορθολογική χρήση του φαρμάκου στην τρίτη φάση των κλινικών δοκιμών. Όπου είναι απαραίτητο, οι φαρμακοκινητικές μελέτες συνεχίζονται μετά την έγκριση της ιατρικής χρήσης προκειμένου να βελτιωθεί το φαρμακοθεραπευτικό προφίλ. Η σειρά των δραστηριοτήτων για την ανάπτυξη ενός φαρμάκου και η αξιολόγησή του φαίνεται στο διάγραμμα.

Χρειάζονται επίσης φαρμακοκινητικές μελέτες για την επίλυση του θεμελιώδους προβλήματος της φαρμακοθεραπείας - ατομικής ευαισθησίας. Οι λόγοι για τις διαφορές στις επιδράσεις των φαρμάκων περιλαμβάνουν την ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος του ασθενούς, τον τύπο και τη σοβαρότητα της νόσου, πρόσθετα φάρμακα που λαμβάνονται από τον ασθενή, κακές συνήθειες και άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες που επηρεάζουν τους φαρμακοκινητικούς μηχανισμούς, οι οποίοι με τη σειρά τους ελέγχονται από ένα μεμονωμένο σύνολο γονιδίων.

Ως αποτέλεσμα, σε ορισμένους ασθενείς, το τυπικό δοσολογικό σχήμα θα είναι το βέλτιστο, σε άλλους - αναποτελεσματικό, σε άλλους - τοξικό.

Η ταυτόχρονη συνταγογράφηση πολλών φαρμάκων σε έναν ασθενή μπορεί επίσης να οδηγήσει σε προβλήματα, καθώς η αλληλεπίδρασή τους στον οργανισμό μπορεί να προκαλέσει αλλαγές στη φαρμακοκινητική των μεμονωμένων φαρμάκων.

Έτσι, η ανάγκη χρήσης φαρμακοκινητικών παραμέτρων στην ανάπτυξη και χρήση φαρμάκων είναι αναμφισβήτητη.

Για να περιγραφεί το φαρμακοκινητικό προφίλ μιας φαρμακευτικής ουσίας, χρησιμοποιείται ένας αριθμός παραμέτρων που είναι απαραίτητες για την επιλογή ενός δοσολογικού σχήματος.

Κατά την εξέταση των φυσιολογικών διεργασιών (ενότητες 6.6; 7.2.5; Κεφάλαιο 9) που καθορίζουν τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους, δώσαμε τα χαρακτηριστικά τους. Για να κατανοήσουμε καλύτερα το υλικό, επαναλαμβάνουμε κάποιες από τις παραπάνω παραμέτρους και κάποιες εξετάζονται για πρώτη φορά.

Σταθερά ρυθμού αποβολής (ονομασία - Ke1, διάσταση - h-1, min-1) - μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό αποβολής του φαρμάκου από το σώμα με απέκκριση και βιομετατροπή. Σε πολυμερή μοντέλα, η τιμή Ke1 συνήθως χαρακτηρίζει την αποβολή του φαρμάκου από τον κεντρικό θάλαμο, ο οποίος περιλαμβάνει αίμα και ιστούς που ανταλλάσσουν ταχέως το φάρμακο με αίμα. Η αποβολή του φαρμάκου από το σώμα σε αυτή την περίπτωση χαρακτηρίζεται από τη φαινομενική σταθερά αποβολής - μια σύνθετη παράμετρο (ονομασία P, διάσταση - h-1, min-1) που σχετίζεται με άλλες σταθερές του μοντέλου (Kіr βλέπε παρακάτω).

Η σταθερά ταχύτητας απορρόφησης (απορρόφησης) (ονομασία K01, διάσταση - h-1) είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό εισόδου του φαρμάκου από το σημείο της ένεσης στη συστηματική κυκλοφορία με εξωαγγειακή οδό χορήγησης.

Η σταθερά ρυθμού της μετάβασης του φαρμάκου μεταξύ μερών (θαλάμων) σε μοντέλα πολλαπλών τμημάτων (πολλαπλών θαλάμων) (ονομασία Kf, η διάσταση είναι h-1, min-1) είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό εξόδου του φαρμάκου από τον θάλαμο i " στον i-ο. Για παράδειγμα, σε ένα μοντέλο δύο μερών υπάρχουν δύο σταθερές ρυθμού μετάβασης - η μία χαρακτηρίζει το ρυθμό μετάβασης από τον κεντρικό (πρώτος θάλαμος) στον περιφερειακό (δεύτερος) και ορίζεται /C, 2, το άλλο χαρακτηρίζει την αντίστροφη διαδικασία και ορίζεται K2X. Ο λόγος αυτών των σταθερών καθορίζει την κατανομή ισορροπίας του φαρμάκου. Συνολικά, η κινητική της διαδικασίας κατανομής μεταξύ των δύο θαλάμων χαρακτηρίζεται από μια σύνθετη παράμετρο που εξαρτάται στη σταθερά ρυθμού όλων των διεργασιών που λαμβάνονται υπόψη από το μοντέλο. Στο πλαίσιο του μοντέλου δύο μερών, αυτή η παράμετρος συμβολίζεται με α, η διάστασή της είναι h-1, min-1.

Η σταθερά του ρυθμού απέκκρισης (ονομασία Ke ή Keh, μονάδα - h-1, min-1) είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό απέκκρισης του φαρμάκου με οποιαδήποτε απέκκριση: με ούρα, κόπρανα, σάλιο, γάλα κ.λπ. ένα γραμμικό μοντέλο, αυτή η σταθερά θα πρέπει να συμπίπτει σε μέγεθος με τη σταθερά του ρυθμού αποβολής σε περίπτωση που το φάρμακο απεκκρίνεται από το σώμα αμετάβλητο μόνο με έναν τρόπο, για παράδειγμα, με τα ούρα. Σε άλλες περιπτώσεις, η τιμή του Kex είναι ίση με το κλάσμα του Ke1-

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής του φαρμάκου (ονομασία Tx / 2, διάσταση - h, min) - ο χρόνος αποβολής από το σώμα της μισής δόσης του φαρμάκου που χορηγήθηκε και ελήφθη. Αντιστοιχεί στο χρόνο μείωσης κατά το ήμισυ της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα (ορός) του αίματος στο σημείο της μείωσης της μονοέκθεσης στο επίπεδο του φαρμάκου στο πλάσμα (ορός), δηλαδή στη φάση Ρ.

Η τιμή του T|/2 καθορίζεται συνολικά από την απέκκριση και τον βιομετασχηματισμό του φαρμάκου, δηλαδή την αποβολή του. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής εξαρτάται αποκλειστικά από τη σταθερά του ρυθμού αποβολής: για ένα μοντέλο ενός εξαρτήματος - T1 / 2 = 0,693 / Keh για ένα μοντέλο πολλαπλών εξαρτημάτων - T1 / 2 - 0,693 / p.

Η περίοδος μισής απορρόφησης (ημι-απορρόφησης) του φαρμάκου (ονομασία Tx / 2a, διάσταση - h, min) - ο χρόνος που απαιτείται για την απορρόφηση (απορρόφηση) από το σημείο της ένεσης στη συστηματική κυκλοφορία του μισού της χορηγούμενης δόσης. Η παράμετρος χρησιμοποιείται για την περιγραφή της κινητικής του φαρμάκου στην περίπτωση της εξωαγγειακής χορήγησής του και εξαρτάται αποκλειστικά από τη σταθερά ρυθμού απορρόφησης του φαρμάκου.

Ο χρόνος ημιζωής του φαρμάκου (ονομασία Tx / 2a, διάσταση - h, min) είναι μια υπό όρους παράμετρος που χαρακτηρίζει την κατανομή μεταξύ του κεντρικού θαλάμου, συμπεριλαμβανομένου του πλάσματος αίματος, και του περιφερειακού θαλάμου (όργανα, ιστοί) εντός του δύο μέρους μοντέλο. Η τιμή του Tx / 2a αντιστοιχεί στο χρόνο επίτευξης επιπέδων φαρμάκου ίσο με το 50% των συγκεντρώσεων ισορροπίας που παρατηρούνται όταν επιτυγχάνεται ισορροπία μεταξύ του αίματος και άλλων ιστών.

Η φαινομενική αρχική συγκέντρωση του φαρμάκου (ονομασία C0 ή C °, η διάσταση είναι mmol / l, μg / l, ng / ml, κ.λπ.) είναι μια υπό όρους παράμετρος ίση με τη συγκέντρωση που θα λαμβανόταν στο πλάσμα του αίματος εάν Το φάρμακο εγχύθηκε στο αίμα και κατανεμήθηκε στιγμιαία σε όργανα και ιστούς (κατά την ανάλυση ενός μοντέλου ενός μέρους) ή στον όγκο του κεντρικού θαλάμου (κατά την ανάλυση μοντέλων δύο και πολλαπλών τμημάτων). Η τιμή του C με γραμμική κινητική του φαρμάκου στο σώμα είναι ευθέως ανάλογη με τη δόση του φαρμάκου.

Η σταθερή συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος (ονομασία Css, διάσταση - mmol / l, μg / l, ng / ml) είναι η συγκέντρωση που καθορίζεται στο πλάσμα του αίματος (ορός) όταν το φάρμακο εισέρχεται στο σώμα με σταθερό ρυθμό.

Στην περίπτωση της διακοπτόμενης χορήγησης (λήψης) του φαρμάκου σε ίδια χρονικά διαστήματα στις ίδιες δόσεις, χρησιμοποιούνται οι έννοιες της μέγιστης στατικής συγκέντρωσης (C™x) και της ελάχιστης σταθερής συγκέντρωσης (C™p).

Ο όγκος κατανομής του φαρμάκου (ονομασία Vd ​​ή V, διάσταση - l, ml) είναι μια υπό όρους παράμετρος που χαρακτηρίζει τον βαθμό σύλληψης του φαρμάκου από ιστούς από το πλάσμα του αίματος (ορός). Η τιμή του Vd στο μοντέλο ενός μέρους είναι ίση με έναν τέτοιο όγκο υγρού υπό όρους στον οποίο κατανέμεται ολόκληρη η δόση του φαρμάκου που έχει εισέλθει στο σώμα έτσι ώστε να λαμβάνεται συγκέντρωση ίση με τη φαινόμενη αρχική συγκέντρωση (C0). Συχνά, ο όγκος κατανομής αναφέρεται σε μια μονάδα του σωματικού βάρους του ασθενούς (G, kg) και λαμβάνεται ο συγκεκριμένος όγκος κατανομής (ονομασία Ad, διάσταση - l / kg, ml / g). Σε μοντέλα πολλαπλών τμημάτων, εισάγεται η έννοια του όγκου κατανομής στον θάλαμο i-th (ονομασία Vh, διάσταση - l, ml). Για παράδειγμα, κατά την ανάλυση ενός μοντέλου δύο μερών, υπολογίζεται ο όγκος του πρώτου, κεντρικού θαλάμου (1/), ο οποίος περιλαμβάνει επίσης πλάσμα αίματος. Ο συνολικός ή κινητικός όγκος κατανομής σε τέτοια μοντέλα (ονομασία V $, διάσταση - l, ml) χαρακτηρίζει την κατανομή του φαρμάκου μετά την επίτευξη μιας κατάστασης οιονεί στάσιμης ισορροπίας μεταξύ της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα (κεντρικός θάλαμος) και άλλους ιστούς (περιφερικοί θάλαμοι). Για ένα μοντέλο δύο μερών ισχύει η έκφραση Κρ = (kei/$)/Vu. Για αυτό το μοντέλο προτείνεται επίσης η χρήση της παραμέτρου σταθερού όγκου κατανομής (ονομασία Vss, διάσταση - l, ml), η οποία είναι ανάλογο με τον όγκο κατανομής στον πρώτο θάλαμο.

Συχνά ο όγκος διανομής ονομάζεται "φαινομενικός", γεγονός που δυσκολεύει μόνο την ορολογία, αλλά δεν εισάγει πρόσθετες διευκρινίσεις, δεδομένου ότι η υπό όρους αυτής της παραμέτρου προκύπτει από τον ορισμό της.

Η ολική κάθαρση του φαρμάκου (συνώνυμα: κάθαρση σώματος, κάθαρση πλάσματος (ορού), κάθαρση πλάσματος (ορού), ονομασία C1, ή C1T, μονάδα - ml / λεπτό, l / h) - μια παράμετρος που αντιστοιχεί στον όγκο της δοκιμής ιστός που απελευθερώνεται από το φάρμακο για μονάδα χρόνου. Στην απλούστερη περίπτωση, η κάθαρση του φαρμάκου είναι η αναλογία του ρυθμού απομάκρυνσης από όλες τις πιθανές οδούς προς τη συγκέντρωση του φαρμάκου στους βιολογικούς ιστούς.

Η νεφρική (νεφρική) κάθαρση του φαρμάκου (ονομασία C / νεφρός, Clr, ClR, διάσταση - l / h, ml / min) είναι μια παράμετρος που καθορίζει τον ρυθμό αποβολής του φαρμάκου από το σώμα με την απέκκρισή του από τα νεφρά. Η τιμή C1G αντιστοιχεί (υπό όρους) σε εκείνο το μέρος του όγκου κατανομής από το οποίο αποβάλλεται το φάρμακο στα ούρα ανά μονάδα χρόνου.

Η εξωνεφρική (εξωνεφρική) κάθαρση του φαρμάκου (ονομασία C1en C/v/poch, C1m, διάσταση - l/h, ml/min) είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό αποβολής του φαρμάκου από το σώμα και με άλλους τρόπους εκτός από την απέκκριση στα ούρα , κυρίως λόγω του βιομετασχηματισμού (μεταβολισμού) του φαρμάκου και της απέκκρισής του με τη χολή. Η τιμή του C1er αντιστοιχεί (υπό όρους) σε εκείνο το μέρος του όγκου κατανομής από το οποίο αποβάλλεται το φάρμακο ανά μονάδα χρόνου συνολικά με όλες τις οδούς αποβολής, εκτός από την απέκκριση από τα νεφρά.

Περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (συνώνυμο - περιοχή κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη, ονομασία AUC ή S, μονάδα - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, μg-h-ml-1, μg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1, κ.λπ.) - στο γράφημα στις συντεταγμένες η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα (ορός) αίμα, Cp - χρόνος μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, G, περιοχή ο αριθμός που περιορίζεται από τη φαρμακοκινητική καμπύλη και τους άξονες συντεταγμένων. Η AUC σχετίζεται με μια άλλη φαρμακοκινητική παράμετρο - τον όγκο κατανομής. Η AUC είναι αντιστρόφως ανάλογη με τη συνολική κάθαρση του φαρμάκου. Με τη γραμμικότητα της κινητικής του φαρμάκου στο σώμα, η τιμή AUC είναι ανάλογη με τη συνολική ποσότητα (δόση) του φαρμάκου που έχει εισέλθει στον οργανισμό. Συχνά η περιοχή χρησιμοποιείται όχι κάτω από ολόκληρη τη φαρμακοκινητική καμπύλη (από το μηδέν έως το άπειρο στο χρόνο), αλλά η περιοχή κάτω από ένα μέρος αυτής της καμπύλης (από μηδέν έως κάποια στιγμή t)\ αυτή η παράμετρος συμβολίζεται με AUC,.

Χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης (ονομασία £ max ή /max, μονάδες - h, min) - ο χρόνος για να επιτευχθεί η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα.