Γενετικός πολυμορφισμός: τι είναι; Πολυμορφισμός - τι είναι; Γενετικός πολυμορφισμός.
) δύο ή περισσότερες διαφορετικές κληρονομικές μορφές που βρίσκονται σε δυναμική ισορροπία κατά τη διάρκεια πολλών ή και πολλών γενεών. Τις περισσότερες φορές, το G. p. προκαλείται είτε από ποικίλες πιέσεις και φορείς (προσανατολισμός) επιλογής κάτω από διαφορετικές συνθήκες (για παράδειγμα, σε διαφορετικές εποχές), είτε από αυξημένη σχετική βιωσιμότητα των ετεροζυγωτών (Βλ. Ετεροζυγώτη). Ένας από τους τύπους πολυμορφισμού, ο ισορροπημένος πολυμορφισμός, χαρακτηρίζεται από μια σταθερή βέλτιστη αναλογία πολυμορφικών μορφών, η απόκλιση από την οποία είναι δυσμενής για το είδος και ρυθμίζεται αυτόματα (καθορίζεται η βέλτιστη αναλογία μορφών). Τα περισσότερα από τα γονίδια βρίσκονται σε κατάσταση ισορροπημένης G. p. σε ανθρώπους και ζώα. Υπάρχουν διάφορες μορφές G. p., η ανάλυση των οποίων καθιστά δυνατό τον προσδιορισμό της επίδρασης της επιλογής σε φυσικούς πληθυσμούς.
Λιτ.: Timofeev-Resovsky N. V., Svirezhev Yu. M., Σχετικά με τον γενετικό πολυμορφισμό στους πληθυσμούς, "Γενετική", 1967, Αρ. 10.
Μεγάλη Σοβιετική Εγκυκλοπαίδεια. - Μ.: Σοβιετική Εγκυκλοπαίδεια. 1969-1978 .
Δείτε τι είναι ο "Γενετικός πολυμορφισμός" σε άλλα λεξικά:
γενετικός πολυμορφισμός- Μακροχρόνια ύπαρξη σε πληθυσμό δύο ή περισσότερων γονότυπων, οι συχνότητες των οποίων υπερβαίνουν σημαντικά την πιθανότητα εμφάνισης των αντίστοιχων επαναλαμβανόμενων μεταλλάξεων. [Arefiev V.A., Lisovenko L.A. Αγγλικά ρωσικά επεξηγηματικό λεξικό γενετικών όρων ... ... Εγχειρίδιο Τεχνικού Μεταφραστή
Γενετικός πολυμορφισμός γενετικός πολυμορφισμός. Μακροχρόνια ύπαρξη σε πληθυσμό δύο ή περισσότερων γονότυπων, οι συχνότητες των οποίων υπερβαίνουν σημαντικά την πιθανότητα εμφάνισης των αντίστοιχων επαναλαμβανόμενων μεταλλάξεων. (Πηγή: "English Russian sensible ... ...
γενετικός πολυμορφισμός- genetinis polimorfizmas statusas T sritis ekologija ir aplinkotyra apibrėžtis Genetiškai skirtingų dviejų ar daugiau vienos rūšies formų egzistavimas populiacijoje, kurio negalima laikyti pasikartojančiomis. ατιτικμενύς: αγγλ. γενετική... Ekologijos terminų aiskinamasis žodynas
γενετικός πολυμορφισμός- genetinis polimorfizmas statusas T sritis augalininkystė apibrėžtis Ilgalaikis buvimas populiacijoje dviejų ar daugiau genotipų, kurių dažnumas labai viršija pasikartojančių mutacijų radimosi tikimyb. ατιτικμενύς: αγγλ. γενετικός πολυμορφισμός… Žemės ūkio augalų selekcijos ir sėklininkystės terminų žodynas
Γενετικός πολυμορφισμός- μακροχρόνια ύπαρξη σε πληθυσμό δύο ή περισσότερων γονότυπων, οι συχνότητες των οποίων υπερβαίνουν σημαντικά την πιθανότητα εμφάνισης των αντίστοιχων επαναλαμβανόμενων μεταλλάξεων ... Λεξικό Ψυχογενετικής
Πολυμορφισμός στη βιολογία, η παρουσία σε ένα είδος ατόμων που είναι έντονα διαφορετικά στην εμφάνιση και δεν έχουν μεταβατικές μορφές. Αν υπάρχουν δύο τέτοιες μορφές, το φαινόμενο ονομάζεται διμορφισμός (ειδική περίπτωση είναι ο σεξουαλικός διμορφισμός). Το Π. περιλαμβάνει διαφορά εμφάνισης ......
I Πολυμορφισμός (από το ελληνικό polýmorphos diverse) στη φυσική, την ορυκτολογία, τη χημεία, η ικανότητα ορισμένων ουσιών να υπάρχουν σε καταστάσεις με διαφορετικές ατομικές κρυσταλλικές δομές. Κάθε μία από αυτές τις καταστάσεις (θερμοδυναμικές φάσεις), ... ... Μεγάλη Σοβιετική Εγκυκλοπαίδεια
Μοναδικός πολυμορφισμός γεγονότος μοναδικό συμβάν πολυμορφισμός/UEP στη γενεαλογία DNA σημαίνει γενετικό δείκτη που αντιστοιχεί σε μια εξαιρετικά σπάνια μετάλλαξη. Πιστεύεται ότι όλοι οι φορείς μιας τέτοιας μετάλλαξης την κληρονομούν από την ... ... Wikipedia
Ασυνεχής μεταβλητότητα για ομόλογα αλληλόμορφα του ίδιου γονιδιακού τόπου στον οποίο βασίζεται η σταθερότητα του πληθυσμού. Η ευαισθησία των οργανισμών σε διάφορους περιβαλλοντικούς παράγοντες διαφοροποιείται, προσδιορίζεται γονοτυπικά, ... ... Οικολογικό λεξικό
πολυμορφισμός πολυμορφισμός. Ύπαρξη σε ομάδα διασταύρωσης (σε πληθυσμό) γενετικά διαφορετικών ατόμων. Το P. μπορεί να έχει μη γενετικό (τροποποιητικό) χαρακτήρα, για παράδειγμα, ανάλογα με την πυκνότητα του πληθυσμού (βλ.
Συνηθίζεται να ονομάζουμε πολυμορφικά γονίδια που αντιπροσωπεύονται σε έναν πληθυσμό από διάφορες ποικιλίες - αλληλόμορφα, τα οποία καθορίζουν την ποικιλομορφία των χαρακτηριστικών σε ένα είδος.
Γενετικός πολυμορφισμός (Γρ. γενετικός- σχετίζεται με τη γέννηση, την καταγωγή. Ελληνικά πολυς- πολλά και μορφη-εμφάνιση, μορφή, εικόνα) - μια ποικιλία συχνοτήτων αλληλόμορφων ομοζυγωτών. Οι διαφορές μεταξύ των αλληλόμορφων του ίδιου γονιδίου, κατά κανόνα, έγκεινται σε μικρές παραλλαγές στον «γενετικό» του κώδικα. Ένα μεγάλο μερίδιο στον γενετικό πολυμορφισμό γίνεται από αντικαταστάσεις ενός νουκλεοτιδίου με άλλο και αλλαγές στον αριθμό των επαναλαμβανόμενων θραυσμάτων DNA που εμφανίζονται σε όλα τα δομικά στοιχεία του γονιδιώματος: εξόνια, εσώνια, ρυθμιστικές περιοχές κ.λπ. Η κλίμακα του γενετικού πολυμορφισμού στον άνθρωπο είναι τέτοιο που μεταξύ των αλληλουχιών DNA δύο άτομα, εκτός αν είναι πανομοιότυπα δίδυμα, υπάρχουν εκατομμύρια διαφορές. Αυτές οι διαφορές χωρίζονται σε τέσσερις κύριες κατηγορίες:
α) φαινοτυπικά δεν εκφράζεται (για παράδειγμα, πολυμορφικές περιοχές DNA που χρησιμοποιούνται για την αναγνώριση ενός ατόμου με μοριακές γενετικές μεθόδους).
β) προκαλούν φαινοτυπικές διαφορές (π.χ. στο χρώμα ή το ύψος των μαλλιών) αλλά όχι προδιάθεση για τη νόσο.
γ) παίζει κάποιο ρόλο στην παθογένεση της νόσου (π.χ. σε πολυγονιδιακές ασθένειες).
δ) παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της νόσου (π.χ. σε μονογονιδιακές ασθένειες).
Αν και οι περισσότεροι από τους γνωστούς πολυμορφισμούς εκφράζονται είτε σε υποκαταστάσεις μεμονωμένων νουκλεοτιδίων είτε σε αλλαγή στον αριθμό των επαναλαμβανόμενων θραυσμάτων DNA, ωστόσο, οι παραλλαγές που επηρεάζουν τα κωδικοποιητικά τμήματα των γονιδίων και επηρεάζουν την αλληλουχία αμινοξέων των προϊόντων τους είναι σχετικά σπάνιες και δεν σχετίζονται στο συγκεκριμένο πρόβλημα υπό ανάλυση, για το οποίο Καταρχάς, σημαντικές είναι οι πιθανές συνέπειες του πολυμορφισμού των νιτρονίων και των 5'-τερματικών μη κωδικοποιητικών αλληλουχιών.Η ανάλυση αυτού του φαινομένου εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το πόσο μεταβλητές είναι οι εγγενείς λειτουργίες της πρωτεΐνης που κωδικοποιούνται από διαφορετικά αλληλόμορφα είναι, κάτι που ισχύει επίσης για τα ένζυμα σχηματισμού και μεταβολισμού στεροειδών ορμονών, για τα οποία θα συζητηθούν περαιτέρω.
Ένας τόπος λέγεται ότι είναι πολυμορφικός εάν υπάρχουν δύο ή περισσότερα αλληλόμορφα αυτού του τόπου σε έναν πληθυσμό. Ωστόσο, εάν ένα από τα αλληλόμορφα έχει πολύ υψηλή συχνότητα, ας πούμε 0,99 ή περισσότερο, τότε υπάρχει μεγάλη πιθανότητα να μην υπάρχει άλλο αλληλόμορφο σε ένα δείγμα που προέρχεται από έναν πληθυσμό, εκτός εάν αυτό το δείγμα είναι πολύ μεγάλο. Έτσι, ένας τόπος ορίζεται συνήθως ως πολυμορφικός εάν η συχνότητα του πιο κοινού αλληλόμορφου είναι μικρότερη από 0,99. Μια τέτοια διαίρεση είναι πολύ υπό όρους και άλλα κριτήρια για τον πολυμορφισμό μπορούν να βρεθούν στη βιβλιογραφία.
Ένας από τους απλούστερους τρόπους μέτρησης του βαθμού πολυμορφισμού σε έναν πληθυσμό είναι ο υπολογισμός του μέσου λόγου των πολυμορφικών τόπων και η διαίρεση του συνολικού αριθμού τους με τον συνολικό αριθμό των τόπων στο δείγμα. Φυσικά, ένα τέτοιο μέτρο εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τον αριθμό των ατόμων που μελετώνται. Ένας πιο ακριβής δείκτης της γενετικής μεταβλητότητας μέσα σε έναν πληθυσμό είναι η ΜΕΣΗ ΑΝΑΜΕΝΟΜΕΝΗ ΕΤΕΡΟΣΥΓΩΣΗ ή η ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΠΟΙΚΙΛΟΛΟΓΙΑ. Αυτή η τιμή μπορεί να ληφθεί απευθείας από τις γονιδιακές συχνότητες και επηρεάζεται πολύ λιγότερο από τα αποτελέσματα του δειγματοληπτικού σφάλματος. Η γονιδιακή ποικιλότητα σε έναν δεδομένο τόπο ορίζεται ως εξής:
M h = 1 - SUM x i * i=1 όπου SUM είναι το άθροισμα, x i είναι η συχνότητα του αλληλόμορφου i και m είναι ο συνολικός αριθμός των αλληλόμορφων του δεδομένου τόπου.
Για κάθε τόπο, h είναι η πιθανότητα δύο αλληλόμορφα που επιλέχθηκαν τυχαία σε έναν πληθυσμό να είναι διαφορετικά μεταξύ τους. Ο μέσος όρος όλων των h για κάθε μελετημένο τόπο, H, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εκτίμηση του βαθμού γενετικής μεταβλητότητας σε έναν πληθυσμό.
Οι βαθμοί γενετικής ποικιλότητας h και H έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως για ηλεκτροφορητικά δεδομένα και δεδομένα περιοριστικών ενζύμων. Ωστόσο, μπορεί να μην είναι πάντα κατάλληλα για δεδομένα που λαμβάνονται από τη μελέτη αλληλουχιών DNA, καθώς ο βαθμός ποικιλομορφίας σε επίπεδο DNA είναι εξαιρετικά υψηλός. Ειδικά όταν λαμβάνονται υπόψη μακριές αλληλουχίες, είναι πιθανό η καθεμία να διαφέρει από άλλες αλληλουχίες σε ένα ή περισσότερα νουκλεοτίδια. Τότε και το h και το H θα είναι κοντά στο 1 και επομένως δεν θα διαφέρουν μεταξύ των τόπων ή των πληθυσμών, επομένως δεν είναι πληροφοριακά.
Όταν εργάζεστε με DNA, ένα πιο αποδεκτό μέτρο πολυμορφισμού σε έναν πληθυσμό είναι ο μέσος αριθμός αντικαταστάσεων νουκλεοτιδίων ανά θέση μεταξύ δύο τυχαία επιλεγμένων αλληλουχιών. Αυτή η εκτίμηση ονομάζεται ποικιλότητα νουκλεοτιδίων (Nei M., Li W.-H., 1979) και συμβολίζεται με p:
P = SUM (x * x * p) i,j i j ij όπου x i και x j είναι οι συχνότητες των ακολουθιών των τύπων i-ου και j-ου και p ij είναι η αναλογία των διαφορών νουκλεοτιδίων μεταξύ του i-ου και του j -ο τύπος ακολουθιών.
Επί του παρόντος, υπάρχουν αρκετές εργασίες για τη μελέτη της ποικιλότητας των νουκλεοτιδίων σε επίπεδο αλληλουχιών DNA. Μια τέτοια εργασία έγινε για τον τόπο που κωδικοποιεί την αφυδρογονάση αλκοόλης D. melanogaster (Adh) (Nei Μ., 1987).
Μελετήθηκαν 11 αλληλουχίες με μήκος 2.379 νουκλεοτίδια. Αγνοώντας τις διαγραφές και τις εισαγωγές, εντοπίστηκαν εννέα διαφορετικά αλληλόμορφα, ένα εκ των οποίων αντιπροσωπευόταν από τρία και τα άλλα οκτώ με μία αλληλουχία. Έτσι, οι συχνότητες x 1 - x 8 ήταν ίσες με 1/11, και x 9 =3/11. Σαράντα τρεις θέσεις ήταν πολυμορφικές. Αρχικά, υπολογίστηκαν οι αναλογίες των διαφορών νουκλεοτιδίων για κάθε ζεύγος αλληλουχιών, όπως φαίνεται στον πίνακα:
Για παράδειγμα, τα αλληλόμορφα 1-S και 2-S διέφεραν σε τρεις θέσεις από 2,379, επομένως n 12 = 0,13%. Η τιμή του n που ελήφθη χρησιμοποιώντας τον τύπο 3.20 αποδείχθηκε ότι ήταν 0.007.
Γενετικός πολυμορφισμός και κληρονομικά νοσήματα.
Το 1902, ο Garrod πρότεινε ότι οι μεταβολικές διαταραχές, όπως η αλκαπτονουρία, είναι η ακραία έκφραση της χημικής ατομικότητας του οργανισμού. Το πραγματικό εύρος της γενετικής ποικιλομορφίας έγινε για πρώτη φορά εμφανές όταν η ηλεκτροφόρηση εκχυλίσματος κυττάρων (χωρίς προηγούμενο ενζυμικό καθαρισμό) έδειξε την ύπαρξη αρκετών δομικών ισομορφών για πολλές πρωτεΐνες. Η παρουσία ισομορφών οφείλεται στην ύπαρξη πολλαπλών γονιδιακών παραλλαγών (αλληλόμορφων) αυτής της πρωτεΐνης στον πληθυσμό. Τα αλληλόμορφα έχουν πανομοιότυπο εντοπισμό σε ομόλογα χρωμοσώματα.
Τα περισσότερα γονίδια σε κάθε οργανισμό αντιπροσωπεύονται από δύο αλληλόμορφα, το ένα κληρονομημένο από τον πατέρα και το άλλο από τη μητέρα. Εάν και τα δύο αλληλόμορφα είναι πανομοιότυπα, τότε ο οργανισμός θεωρείται ομόζυγος, εάν είναι διαφορετικός - ετερόζυγος.
Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, έχουν εμφανιστεί διαφορετικά αλληλόμορφα ως αποτέλεσμα μεταλλάξεων από ένα μόνο πρόδρομο αλληλόμορφο, τις περισσότερες φορές διαφέρουν μεταξύ τους αντικαθιστώντας ένα νουκλεοτίδιο (missense mutations). Τυπικά, οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από διαφορετικά αλληλόμορφα του ίδιου γονιδίου έχουν τις ίδιες λειτουργικές ιδιότητες, δηλαδή η υποκατάσταση αμινοξέος είναι ουδέτερη ή σχεδόν ουδέτερη από την άποψη της φυσικής επιλογής.
Η παρουσία ορισμένων αλληλόμορφων συχνά κρίνεται με βάση μια ανάλυση της αλληλουχίας αμινοξέων των αντίστοιχων πρωτεϊνών. Για πολλά γονίδια (για παράδειγμα, το γονίδιο για τη βήτα αλυσίδα της σφαιρίνης), είναι δυνατό να απομονωθεί το φυσιολογικό αλληλόμορφο - το πιο κοινό στον πληθυσμό, το οποίο εμφανίζεται πολύ πιο συχνά από άλλα. Μερικές φορές μεταξύ των αλληλόμορφων δεν υπάρχει κανένα που θα μπορούσε να θεωρηθεί φυσιολογικό. Ο εξαιρετικά υψηλός πολυμορφισμός είναι χαρακτηριστικός, για παράδειγμα, του γονιδίου της αποπρωτεΐνης (α) και του γονιδίου της αλυσίδας άλφα της απτοσφαιρίνης. Ένα γονίδιο θεωρείται πολυμορφικό εάν το πιο κοινό του αλληλόμορφο εμφανίζεται σε λιγότερο από το 99% των ανθρώπων. Αυτός ο ορισμός αντικατοπτρίζει μόνο τον επιπολασμό διαφορετικών αλληλόμορφων, όχι τις λειτουργικές διαφορές τους.
Η έννοια του πολυμορφισμού επεκτάθηκε με την ανακάλυψη της εξαιρετικής μεταβλητότητας των αλληλουχιών DNA. Στα γονιδιώματα διαφορετικών ανθρώπων, 1 στα 100-200 ζεύγη βάσεων διαφέρει. Αυτό είναι σύμφωνο με την ετεροζυγωτία σε 1 στα 250-500 ζεύγη βάσεων. Οι σύγχρονες μέθοδοι καθιστούν δυνατό τον εντοπισμό υποκαταστάσεων μεμονωμένων νουκλεοτιδίων σε περιοχές κωδικοποίησης, οι οποίες μπορεί να είναι μη νόημα ή να προκαλούν αλλαγή στην αλληλουχία αμινοξέων. Ο πολυμορφισμός του DNA είναι ακόμη πιο έντονος σε μη κωδικοποιητικές περιοχές του γονιδιώματος, των οποίων η επίδραση στη γονιδιακή έκφραση είναι μικρή ή ανύπαρκτη.
Εκτός από την αντικατάσταση μεμονωμένων νουκλεοτιδίων, ο πολυμορφισμός του DNA βασίζεται σε εισαγωγές, διαγραφές και αλλαγές στον αριθμό των διαδοχικών επαναλήψεων. Υπάρχουν (μακριές) διαδοχικές επαναλήψεις που ποικίλλουν σε αριθμό (μινιδορυφορικό DNA) και σύντομες (τετρα-, τρι-, δι- ή μονονουκλεοτιδικές) διαδοχικές επαναλήψεις (μικροδορυφορικό DNA).
Η κλίμακα του πολυμορφισμού του DNA είναι τέτοια που υπάρχουν εκατομμύρια διαφορές μεταξύ των αλληλουχιών DNA δύο ανθρώπων, εκτός αν είναι πανομοιότυπα δίδυμα. Αυτές οι διαφορές χωρίζονται σε τέσσερις μεγάλες κατηγορίες:
Φαινοτυπικά δεν εκφράζεται (για παράδειγμα, πολυμορφικά τμήματα DNA που χρησιμοποιούνται για την αναγνώριση ενός ατόμου με μοριακές γενετικές μεθόδους).
Προκαλώντας φαινοτυπικές διαφορές (για παράδειγμα, στο χρώμα ή το ύψος των μαλλιών), αλλά δεν προδιαθέτει για τη νόσο.
Παίζοντας κάποιο ρόλο στην παθογένεση της νόσου (για παράδειγμα, σε πολυγονιδιακές ασθένειες).
Παίζοντας σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της νόσου (για παράδειγμα, με
Οι πολυμορφισμοί δεν αποτελούν άμεση και υποχρεωτική αιτία ανάπτυξης της νόσου, αλλά μπορεί να προκαλέσουν μεγαλύτερο ή μικρότερο κίνδυνο ανάπτυξής της υπό την επίδραση διαφόρων εξωτερικών παραγόντων.
Επομένως, παρουσία πολυμορφισμών, ενημερώνουν για τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου σε περίπτωση ετερόζυγης ή ομόζυγης μεταφοράς του πολυμορφισμού. Ο κίνδυνος εμφάνισης μιας νόσου μετριέται με τον λόγο πιθανοτήτων OR (αναλογία πιθανοτήτων).
Στην Ευρώπη πραγματοποιείται επίσημα κλινικός γενετικός έλεγχος μεταλλάξεων στα γονίδια: FV (Leiden), F2 (προθρομβίνη), PAI-1, MTHFR.
Μετάλλαξη Leiden 1691 G->A παράγοντας πήξης V (F5)
Φυσιολογία και γενετική.Ο παράγοντας πήξης V ή ο παράγοντας πήξης V είναι ένας πρωτεϊνικός συμπαράγοντας στο σχηματισμό θρομβίνης από προθρομβίνη. Ο πολυμορφισμός G1691A Leiden (η υποκατάσταση αμινοξέος Arg (R) -> Gln (Q) στη θέση 506, επίσης γνωστή ως «μετάλλαξη Leiden» ή «Leiden») είναι ένας δείκτης του κινδύνου ανάπτυξης φλεβικής θρόμβωσης. Αυτή η σημειακή (μονόνουκλεοτιδική) μετάλλαξη του γονιδίου που κωδικοποιεί τον παράγοντα V της πήξης του αίματος προσδίδει αντίσταση της ενεργού μορφής του παράγοντα V στην αποικοδομητική δράση ενός εξειδικευμένου ρυθμιστικού ενζύμου, της πρωτεΐνης C, που οδηγεί σε υπερπηκτικότητα. Αντίστοιχα, αυξάνεται ο κίνδυνος θρόμβων αίματος. Ο επιπολασμός της μετάλλαξης σε πληθυσμούς ευρωπαϊκού τύπου είναι 2-6%.
Κίνδυνος βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης(DVT): 7 φορές υψηλότερο στους ετερόζυγους φορείς της μετάλλαξης Leiden του γονιδίου F5 Arg506Gln και 80 φορές υψηλότερο στους ομοζυγώτες. Πρόσθετοι παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη της DVT μπορούν να χωριστούν σε 3 ομάδες.
Προς την πρώταΜια ομάδα παραγόντων περιλαμβάνει μια αλλαγή στην ορμονική κατάσταση:
Η χρήση από του στόματος αντισυλληπτικών αυξάνει επιπλέον τον κίνδυνο εμφάνισης ΕΦΦ κατά 30 φορές στους ετεροζυγώτες και 100 φορές σε ομόζυγο φορέα.
Εγκυμοσύνη - 16 φορές μεγαλύτερος ο κίνδυνος DVT.
Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης - 2-4 φορές αυξάνει τους κινδύνους.
Co. δεύτεροςΜια ομάδα παραγόντων περιλαμβάνει αγγειακή βλάβη:
Ο κεντρικός φλεβικός καθετηριασμός αυξάνει τον κίνδυνο DVT κατά 2-3 φορές
Χειρουργικές επεμβάσεις - 13 φορές.
Προς την τρίτοςμια ομάδα παραγόντων περιλαμβάνει την ακινησία: ξεκούραση στο κρεβάτι και μεγάλες αεροπορικές πτήσεις. Εδώ σημειώνεται μόνο μια αύξηση του κινδύνου, αλλά τα στατιστικά στοιχεία θα πρέπει να είναι πιο πλήρη:
Οι μολυσματικές και ογκολογικές ασθένειες αυξάνουν επίσης τον κίνδυνο εμφάνισης DVT. Ο κίνδυνος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου σε γυναίκες ηλικίας 18-49 ετών με τη μετάλλαξη Leiden αυξάνεται κατά 2,6 φορές και αυξάνεται κατά 11,2 φορές όταν λαμβάνουν από του στόματος αντισυλληπτικά.
κλινικά δεδομένα.Η παρουσία της μετάλλαξης Leiden αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης ορισμένων επιπλοκών της εγκυμοσύνης:
Αποβολή στα αρχικά στάδια (ο κίνδυνος αυξάνεται κατά 3 φορές),
Καθυστερήσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου
όψιμη τοξίκωση (κύστωση),
Εμβρυοπλακουντική ανεπάρκεια.
Η αυξημένη τάση για σχηματισμό θρόμβων μπορεί να οδηγήσει σε αρτηριακή θρομβοεμβολή, έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο. Η παρουσία της μετάλλαξης Leiden αυξάνει τον κίνδυνο πρωτοπαθούς και υποτροπιάζουσας φλεβικής θρόμβωσης κατά τουλάχιστον 3-6 φορές.
Τα ακόλουθα παραδείγματα επεξηγούν τη συσχέτιση της μετάλλαξης με διάφορους τύπους θρόμβωσης και άλλες καρδιαγγειακές παθήσεις.
Μια μελέτη με περισσότερους από 300 ασθενείς με φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ) διεξήχθη για 8 χρόνια σε πολλά κέντρα, κατά την οποία διαπιστώθηκε 3,7 φορές αυξημένος κίνδυνος ΦΘΕ παρουσία της μετάλλαξης Leiden. Σε μια άλλη μελέτη, ασθενείς με φλεβική θρομβοεμβολή μελετήθηκαν για 68 μήνες. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, το 14% των ασθενών υπέστη επαναλαμβανόμενη ΦΘΕ. Η μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden οδηγεί σε τετραπλάσια αύξηση του κινδύνου υποτροπιάζουσας VTE. Συνιστάται μεγαλύτερη αντιπηκτική θεραπεία για ασθενείς με VTE με μετάλλαξη Leiden σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογικό παράγοντα V.
Πρέπει να σημειωθεί ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης φλεβικής θρόμβωσης αυξάνεται σημαντικά (8 φορές αύξηση) εάν ο ασθενής, εκτός από τη μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden, έχει και μετάλλαξη Τ του πολυμορφισμού C677T του γονιδίου της μεθυλτετραϋδροφολικής αναγωγάσης.
Ενας από τις πιο επικίνδυνες επιπλοκέςορμονικά αντισυλληπτικά είναι η θρόμβωση και η θρομβοεμβολή. Πολλές γυναίκες με αυτές τις επιπλοκές είναι ετερόζυγοι φορείς της μετάλλαξης Leiden (γονότυπος G/A). Στο πλαίσιο της λήψης ορμονικών αντισυλληπτικών, ο κίνδυνος θρόμβωσης αυξάνεται κατά 6-9 φορές. Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά και έχουν ομόζυγη μετάλλαξη Leiden (γονότυπος A/A) έχουν περισσότερες από 30 φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν θρόμβωση εγκεφαλικού κόλπου (TCS) από τις γυναίκες που δεν έχουν αυτήν τη μετάλλαξη.
Συνοψίστηκαν τα τελικά δεδομένα της μελέτης Women's Health Initiative Estrogen Plus Progestin σχετικά με τη συχνότητα της φλεβικής θρόμβωσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης (HRT). Στη μελέτη συμμετείχαν 16.608 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας 50 έως 79 ετών που παρακολουθήθηκαν από το 1993 έως το 1998. μέσα σε 5 χρόνια. Η παρουσία της μετάλλαξης Leiden αύξησε τον κίνδυνο θρόμβωσης στη θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης οιστρογόνου-προγεστογόνου κατά σχεδόν 7 φορές σε σύγκριση με γυναίκες χωρίς αυτήν τη μετάλλαξη. Η παρουσία άλλων γενετικών μεταλλάξεων (προθρομβίνη 20210A, μεθυλενοτετραϋδροφολική αναγωγάση C677T, παράγοντας XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, παράγοντας V HR2) δεν επηρέασε τη σχέση μεταξύ της HRT και του κινδύνου φλεβικής θρόμβωσης. Μια ανάλυση περισσότερων από δέκα ανεξάρτητων μελετών έδειξε ότι μεταξύ των ασθενών που είχαν έμφραγμα του μυοκαρδίου πριν από την ηλικία των 55 ετών, ο επιπολασμός της μετάλλαξης Leiden ήταν σημαντικά υψηλότερος. Ο μέσος κίνδυνος εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου αυξάνεται κατά 1,5 φορές. Επιπλέον, η μετάλλαξη Leiden οδηγεί σε 2,8 φορές αύξηση του αριθμού των ασθενών χωρίς σοβαρή στεφανιαία στένωση που αναπτύσσουν έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Πολυμορφισμός 20210 G->A προθρομβίνης
Φυσιολογία και γενετική.Η προθρομβίνη (παράγοντας πήξης II ή F2) είναι ένα από τα κύρια συστατικά του συστήματος πήξης του αίματος. Κατά την ενζυματική διάσπαση της προθρομβίνης, σχηματίζεται θρομβίνη. Αυτή η αντίδραση είναι το πρώτο βήμα στο σχηματισμό θρόμβων αίματος. Η μετάλλαξη του γονιδίου προθρομβίνης G20210A χαρακτηρίζεται από την αντικατάσταση του νουκλεοτιδίου γουανίνης (G) με το νουκλεοτίδιο αδενίνης (Α) στη θέση 20210. Λόγω της αυξημένης έκφρασης του μεταλλαγμένου γονιδίου, το επίπεδο της προθρομβίνης μπορεί να είναι ενάμισι έως δύο φορές υψηλότερο από το κανονικό. Η μετάλλαξη κληρονομείται με αυτοσωμικό κυρίαρχο τρόπο. Αυτό σημαίνει ότι η θρομβοφιλία εμφανίζεται ακόμη και σε έναν ετερόζυγο φορέα του αλλοιωμένου γονιδίου (G/A).
Θρομβοεμβολικές παθήσεις(ΤΕ) προκαλούνται από διαταραχές στο σύστημα πήξης του αίματος. Αυτές οι διαταραχές οδηγούν επίσης σε καρδιαγγειακά νοσήματα. Ο γονότυπος G/A είναι δείκτης του κινδύνου θρόμβωσης και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Όταν εμφανίζεται θρόμβωση, η μετάλλαξη 20210A εμφανίζεται συχνά σε συνδυασμό με τη μετάλλαξη Leiden. Η θέση 20210 του γονότυπου G/A του γονιδίου προθρομβίνης αποτελεί παράγοντα κινδύνου για τις ίδιες επιπλοκές που σχετίζονται με τη μετάλλαξη Leiden.
Οι ετερόζυγοι φορείς του γονιδίου είναι το 2-3% των εκπροσώπων της ευρωπαϊκής φυλής.
Ο κίνδυνος εμφάνισης DVT σε φορείς του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου (Α) του γονιδίου F2 αυξάνεται κατά 2,8 φορές. Ο συνδυασμός μιας μετάλλαξης προθρομβίνης με μια μετάλλαξη Leiden αυξάνει περαιτέρω τους κινδύνους.
Σύμφωνα με τις συστάσεις για μαιευτήρες και γυναικολόγους (Ηνωμένο Βασίλειο, 2000), η κλινική γενετική ανάλυση του FV και της προθρομβίνης 20210 είναι κατάλληλη λόγω των διαφορετικών κινδύνων από ομοζυγώτες και ετεροζυγώτες.
Διακρίνετε μεταξύ πολύ υψηλού, υψηλού και μεσαίου βαθμό κινδύνουφλεβική θρόμβωση σε έγκυες γυναίκες:
- υψηλόςο βαθμός κινδύνου σε γυναίκες με ατομικό και οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης και ομόζυγες για μετάλλαξη Leiden, μετάλλαξη προθρομβίνης G20210A ή συνδυασμό αυτών των μεταλλάξεων. Σε τέτοιους ασθενείς υποβάλλεται αντιπηκτική θεραπεία με ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους από την αρχή έως τα μέσα του δεύτερου τριμήνου.
- Μεσαίοο βαθμός κινδύνου σε γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης και ετερόζυγες για τη μετάλλαξη Leiden ή τη μετάλλαξη G20210A. Στην περίπτωση αυτή δεν ενδείκνυται αντιπηκτική θεραπεία.
Ενδείξεις για ανάλυση.Έμφραγμα του μυοκαρδίου, αυξημένα επίπεδα προθρομβίνης στο αίμα, ιστορικό θρομβοεμβολικής νόσου, προχωρημένη ηλικία του ασθενούς, αποβολή, εμβρυοπλακουντική ανεπάρκεια, ενδομήτριος εμβρυϊκός θάνατος, τοξίκωση, επιβράδυνση της ανάπτυξης του εμβρύου, αποκόλληση πλακούντα, ασθενείς που προετοιμάζονται για μεγάλες κοιλιακές επεμβάσεις (ινομυώματα μήτρας, κύστεις ωοθηκών, κ.λπ.), κάπνισμα.
Κλινικά Δεδομένα. Μια μελέτη με 500 ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου και 500 υγιείς δότες έδειξε μεγαλύτερη από πενταπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου σε ασθενείς με γονότυπο 20210A ηλικίας κάτω των 51 ετών. Η γενετική ανάλυση της ομάδας ασθενών με το πρώτο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ηλικίας 18-44 ετών) έδειξε ότι η παραλλαγή 20210A εμφανίζεται τέσσερις φορές πιο συχνά από ό,τι στην υγιή ομάδα, γεγονός που αντιστοιχεί σε τετραπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η πιθανότητα καρδιακής προσβολής ήταν ιδιαίτερα υψηλή παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Για παράδειγμα, το κάπνισμα παρουσία του γονότυπου 20210A αυξάνει τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου πάνω από 40 φορές. Η μετάλλαξη 20210A είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για πρώιμο έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Σε μια μελέτη ασθενών με οικογενειακό ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης και μιας ομάδας ελέγχου υγιών δοτών, διαπιστώθηκε ότι η μετάλλαξη 20210A οδηγεί σε τριπλάσια αύξηση του κινδύνου φλεβικής θρόμβωσης. Ο κίνδυνος θρόμβωσης αυξάνεται για όλες τις ηλικίες και για τα δύο φύλα. Αυτή η μελέτη επιβεβαίωσε επίσης μια άμεση σχέση μεταξύ της παρουσίας της μετάλλαξης 20210A και των αυξημένων επιπέδων προθρομβίνης στο αίμα.
Στα θεραπευτικά νοσοκομεία, όπου κυριαρχούν ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα, η ΤΕΕ με τη μορφή πνευμονικής εμβολής εμφανίζεται στο 15-30% των περιπτώσεων. Σε πολλές περιπτώσεις, οι ΤΕ είναι η άμεση αιτία θανάτου, ιδιαίτερα σε μετεγχειρητικούς και καρκινοπαθείς. Έχει διαπιστωθεί ότι μεταξύ των καρκινοπαθών παρουσία ΤΕ, η θνησιμότητα αυξάνεται αρκετές φορές, ενώ ο αριθμός των ΤΕ υπερβαίνει τις μέσες τιμές. Οι λόγοι για την ανάπτυξη της ΤΕ σε καρκινοπαθείς, ίσως, θα πρέπει να αναζητηθούν στη συνεχιζόμενη θεραπεία, ασύμβατη με τη γενετική προδιάθεση του ασθενούς. Αυτό δεν ισχύει μόνο για ασθενείς με καρκίνο. Σύμφωνα με μεταθανάτιες αναφορές, το 60% των ασθενών που πεθαίνουν στα γενικά νοσοκομεία εμφανίζουν σημεία θρομβοεμβολικής νόσου.
Η γνώση των γονοτυπικών χαρακτηριστικών του ασθενούς θα επιτρέψει όχι μόνο να αξιολογήσει τον κίνδυνο εμφάνισης απειλητικών για τη ζωή καταστάσεων, αλλά και να καθορίσει σωστά τις μεθόδους για την πρόληψη και τη θεραπεία τους, καθώς και τη δυνατότητα χρήσης ορισμένων φαρμάκων.
Θερμοευκίνητη παραλλαγή A222V (677 C->T) μεθυλενοτετραϋδροφολικής αναγωγάσης
Φυσιολογία και γενετική.Η μεθυλενοτετραϋδροφολική αναγωγάση (MTHFR) παίζει βασικό ρόλο στο μεταβολισμό του φολικού οξέος. Το ένζυμο καταλύει την αναγωγή του 5,10-μεθυλενοτετραϋδροφολικού σε 5-μεθυλτετραϋδροφολικό. Η τελευταία είναι η ενεργή μορφή φυλλικού οξέος που είναι απαραίτητη για το σχηματισμό της μεθειονίνης από την ομοκυστεΐνη και περαιτέρω - S-αδενοσυλομεθειονίνη, η οποία παίζει βασικό ρόλο στη διαδικασία της μεθυλίωσης του DNA. Η ανεπάρκεια του MTHFR προάγει όχι μόνο τερατογόνες (βλάβες στο έμβρυο), αλλά και μεταλλαξιογόνες (βλαβερές στο DNA) αποτελέσματα. Σε αυτή την περίπτωση, εμφανίζεται αδρανοποίηση πολλών κυτταρικών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των ογκογονιδίων. Αυτός είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους οι ογκολόγοι ενδιαφέρονται για γενετικές παραλλαγές του MTHFR. Το αμινοξύ ομοκυστεΐνη είναι ένα ενδιάμεσο στη σύνθεση της μεθειονίνης. Οι παραβιάσεις του ενζύμου MTHFR οδηγούν σε υπερβολική συσσώρευση ομοκυστεΐνης στο πλάσμα του αίματος - υπερομοκυστεϊναιμία.
Το γονίδιο MTHFR βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1p36.3. Περίπου δύο δωδεκάδες μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου είναι γνωστό ότι διαταράσσουν τη λειτουργία του ενζύμου. Η πιο μελετημένη μετάλλαξη είναι μια παραλλαγή στην οποία το νουκλεοτίδιο κυτοσίνη (C) στη θέση 677 αντικαθίσταται από θυμιδίνη (Τ), η οποία έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση ενός υπολείμματος αμινοξέος αλανίνης με ένα υπόλειμμα βαλίνης (θέση 222) στη θέση δέσμευσης φολικού οξέος . Ένας τέτοιος πολυμορφισμός MTHR αναφέρεται ως μετάλλαξη C677T. Σε άτομα που είναι ομόζυγα για αυτή τη μετάλλαξη (γονότυπος Τ/Τ), σημειώνεται θερμοκινητικότητα του MTHFR και μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας στο 35% περίπου της μέσης τιμής. Συνολικά, στον παγκόσμιο πληθυσμό, η μετάλλαξη 677T του γονιδίου MTHFR είναι αρκετά διαδεδομένη μεταξύ των εκπροσώπων της ευρωπαϊκής (καυκάσιας) φυλής. Οι συχνότητες δύο μεγάλων μεταλλάξεων (C677T και A1298C) μελετήθηκαν στον πληθυσμό των ΗΠΑ. Η παρουσία ομόζυγου Τ/Τ φάνηκε στο 10-16% των Ευρωπαίων και στο 10% των ατόμων ισπανικής καταγωγής και ετερόζυγοι φορείς αυτού του γονιδίου ήταν, αντίστοιχα, το 56 και 52% των ατόμων που εξετάστηκαν, δηλ. η παρουσία της παραλλαγής 677T (γονότυποι C/T ή T/T) παρατηρήθηκε στο 62-72% των περιπτώσεων. Παρόμοια αποτελέσματα λήφθηκαν για δείγματα ευρωπαϊκού πληθυσμού. Ο πολυμορφισμός C677T σχετίζεται με τουλάχιστον τέσσερις ομάδες πολυπαραγοντικών ασθενειών: καρδιαγγειακές παθήσεις, ελαττώματα του εμβρύου, αδένωμα παχέος εντέρου και καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών.
Ενδείξεις για ανάλυση.Αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης στο αίμα (υπερομοκυστεϊναιμία), καρδιαγγειακά νοσήματα (ιδίως στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και έμφραγμα του μυοκαρδίου), αθηροσκλήρωση, αθηροθρόμβωση. αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Χημειοθεραπεία καρκίνου πριν ή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οικογενειακή προδιάθεση για επιπλοκές εγκυμοσύνης που οδηγούν σε συγγενείς δυσπλασίες: ελαττώματα στο νευρικό σύστημα του εμβρύου, ανεγκεφαλία, παραμορφώσεις του σκελετού του προσώπου (σχιστία υπερώας, σχιστία χείλους), προγεννητικός θάνατος του εμβρύου. Πολύποδα του εντέρου, αδένωμα παχέος εντέρου με κατανάλωση αλκοόλ, καρκίνος του ορθού. Οικογενειακή προδιάθεση για καρκίνο, παρουσία μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA. Δυσπλασία του τραχήλου της μήτρας, ειδικά σε συνδυασμό με λοιμώξεις από ιό θηλώματος.
Κλινικά Δεδομένα. Τα ελαττώματα σε αυτό το γονίδιο συχνά οδηγούν σε διάφορες ασθένειες με ευρύ φάσμα κλινικών συμπτωμάτων: νοητική και σωματική καθυστέρηση, προγεννητικός θάνατος ή εμβρυϊκό ελάττωμα, καρδιαγγειακές και νευροεκφυλιστικές ασθένειες, διαβήτης, καρκίνος και άλλα. Οι φορείς των ετεροζυγωτών C/T εμφανίζουν ανεπάρκεια φυλλικού οξέος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ελαττώματα του νευρικού σωλήνα στο έμβρυο. Το κάπνισμα ενισχύει την επίδραση της μετάλλαξης. Οι φορείς δύο αλληλόμορφων Τ/Τ (ομόζυγη κατάσταση) έχουν ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο εμφάνισης παρενεργειών όταν λαμβάνουν φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη χημειοθεραπεία του καρκίνου.
Η υπερομοκυστεϊναιμία (HH) είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για αθηροσκλήρωση και αθηροθρόμβωση (ανεξάρτητη από υπερλιπιδαιμία, υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη κ.λπ.). Έχει διαπιστωθεί ότι το 10% του κινδύνου ανάπτυξης στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης οφείλεται σε αύξηση του επιπέδου της ομοκυστεΐνης στο πλάσμα του αίματος. Σε μια μελέτη μιας ομάδας ασθενών με HH και μιας ομάδας υγιών δοτών, η ομόζυγη μορφή 677T βρέθηκε στο 73% των ασθενών με HH και μόνο στο 10% των υγιών δοτών. Η παρουσία της ομόζυγης μορφής 677T οδηγεί σε σχεδόν 10πλάσια αύξηση του κινδύνου HH. Οι ασθενείς με HH είχαν επίσης χαμηλότερα επίπεδα φολικού οξέος και βιταμίνης Β12, κατανάλωναν περισσότερο καφέ και κάπνιζαν πιο συχνά από τους υγιείς δότες. Κανονικά, το επίπεδο της ομοκυστεΐνης είναι 5-15 μmol/l, ένα μέτρια αυξημένο επίπεδο είναι 15-30 μmol/l. Σε σοβαρή HH, είναι δυνατή μια 40πλάσια αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης. Οι ερευνητές αποδίδουν την αιτία των σοβαρών μορφών HH σε άλλες μεταλλάξεις και παράγοντες - μια ομόζυγη μετάλλαξη του γονιδίου Cb S, το I278T και το G307S θεωρούνται οι πιο συνηθισμένες, αν και η συχνότητα της εκδήλωσής τους ποικίλλει πολύ σε διαφορετικές χώρες, πολύ λιγότερο συχνά τα αίτια σοβαρής HH είναι ο γονότυπος MTHFR T/T, ανεπάρκεια συνθετάσης μεθειονίνης και μειωμένη δραστηριότητα συνθετάσης μεθειονίνης λόγω γενετικών διαταραχών του μεταβολισμού της βιταμίνης Β12. Η διόρθωση της HH μπορεί να πραγματοποιηθεί με τη λήψη συμπαραγόντων που είναι απαραίτητοι για το μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης (φολικό οξύ, βιταμίνες Β12, Β1 και Β6 (χαρακτηριστικά θεραπείας HH με βιταμίνες). Σε φορείς του γονότυπου T/T MTHFR, με βέλτιστη πρόσληψη φυλλικού οξέος, το επίπεδο της ομοκυστεΐνης είναι μέτρια αυξημένο (έως και 50%). Αν και ένας συνδυασμός 2,5 mg φυλλικού οξέος, 25 mg βιταμίνης Β6 και 250 mcg βιταμίνης Β12 την ημέρα είναι γνωστό ότι μειώνει την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης σε σοβαρή HH ( μετρούμενη με καρωτιδική πλάκα), μένει να επιβεβαιωθεί εάν η θεραπεία μείωσης της ομοκυστεΐνης αποτρέπει σημαντικές αγγειακές επιπλοκές σε άτομα με μέτρια HH.
Η σημασία του προβλήματος της HH αποδεικνύεται από το γεγονός ότι το Υπουργείο Υγείας των ΗΠΑ το 1992 συνέστησε στις γυναίκες που μπορούν να μείνουν έγκυες να λαμβάνουν 400 μικρογραμμάρια φυλλικού οξέος την ημέρα. Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ απαιτεί εμπλουτισμό με φυλλικό οξύ στα δημητριακά σε επίπεδα που μπορούν να παρέχουν επιπλέον 100 μικρογραμμάρια την ημέρα. Ωστόσο, η ημερήσια δόση φυλλικού οξέος που απαιτείται για τη μεγιστοποίηση της μείωσης των επιπέδων της ομοκυστεΐνης είναι 400 mcg, επομένως μπορεί να δικαιολογούνται υψηλότερες δόσεις συμπληρωμάτων φολικού οξέος.
Η παθογένεση των συγγενών ανωμαλιών του νευρικού σωλήνα περιλαμβάνει, ειδικότερα, γενετικούς και διατροφικούς παράγοντες. Σε μια μελέτη 40 παιδιών από τη Νότια Ιταλία με συγγενές ελάττωμα νευρικού σωλήνα και υγιείς δότες, φάνηκε ότι ο γονότυπος 677C στην ομόζυγη κατάσταση (C/C) οδηγεί σε διπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ελαττωμάτων, ενώ η ομόζυγη μετάλλαξη Τ/Τ αντιστοιχεί σε σχεδόν δεκαπλάσια μείωση του κινδύνου. Σε μια μελέτη δείγματος του πληθυσμού της Ιρλανδίας (395 ασθενείς και 848 υγιείς μάρτυρες), διαπιστώθηκε ότι η εμφάνιση της παραλλαγής Τ είναι αυξημένη σε ασθενείς με συγγενές ελάττωμα του νευρικού σωλήνα. Είναι δύσκολο να πούμε εάν αυτά τα αντικρουόμενα ερευνητικά αποτελέσματα οφείλονται σε πληθυσμιακές αλλαγές ή δεν λαμβάνονται υπόψη άλλοι παράγοντες κινδύνου. Επομένως, δεν είναι ακόμη δυνατό να προσδιοριστεί εάν η παραλλαγή Τ είναι προστατευτική ή, αντίθετα, παθογόνος παράγοντας για αυτήν την ασθένεια. Αύξηση στη συχνότητα του γονότυπου 677Τ σημειώθηκε όχι μόνο στην όψιμη τοξίκωση (προεκλαμψία), αλλά και σε άλλες επιπλοκές της εγκυμοσύνης (αποκόλληση πλακούντα, καθυστέρηση της ανάπτυξης του εμβρύου, προγεννητικός εμβρυϊκός θάνατος). Ο συνδυασμός της μετάλλαξης 677T με άλλους παράγοντες κινδύνου οδηγεί σε αυξημένη πιθανότητα πρόωρης αποβολής. Κατά τη μελέτη της σχέσης μεταξύ της μετάλλαξης 677Τ και της καρδιαγγειακής νόσου, διαπιστώθηκε ότι η ομόζυγη μετάλλαξη 677Τ εμφανίζεται πολύ πιο συχνά σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο παρά σε υγιείς δότες. Σε νεαρούς ασθενείς με αρτηριακή ισχαιμία, ομόζυγος Τ/Τ εμφανίζεται 1,2 φορές συχνότερα.
Μια στατιστική ανάλυση 40 ανεξάρτητων μελετών (μετα-ανάλυση) ασθενών με στεφανιαία νόσο, που συνοψίζει δεδομένα για 11162 ασθενείς και 12758 υγιείς δότες, έδειξε αύξηση του κινδύνου εμφάνισης στεφανιαίας νόσου κατά 1,16 φορές παρουσία ομόζυγου Τ/ Τ. Ο χαμηλός βαθμός κινδύνου σχετίζεται με την ετερογένεια των δειγμάτων πληθυσμού που αναλύθηκαν. Στη μελέτη δειγμάτων ομοιογενούς πληθυσμού (μεμονωμένες μελέτες, όχι μετα-ανάλυση), οι εκτιμήσεις κινδύνου είναι πολύ υψηλότερες. Έτσι, η διαφορά στις συχνότητες των Τ/Τ ομοζυγώτων σε ασθενείς και υγιείς δότες αντιστοιχούσε σε τριπλάσια αύξηση του κινδύνου καρδιαγγειακών νοσημάτων σε νεαρή ηλικία. Η παρουσία της μετάλλαξης 677T στο γονίδιο MTHFR σε ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο συσχετίζεται με την υποτροπιάζουσα πορεία θρόμβωσης.
Έχει βρεθεί μια σαφής, αν και πολύπλοκη, σχέση μεταξύ των παραλλαγών του MTHFR και της ανάπτυξης προκαρκινικών και καρκινικών καταστάσεων στην περιοχή του παχέος εντέρου. Μελετήθηκε μια σημαντική ομάδα ασθενών με πολύποδα παχέος εντέρου. Προσδιορίστηκαν τα επίπεδα φυλλικού οξέος των ερυθροκυττάρων, μαζί με αξιολόγηση του γονότυπου C/T MTHFR. Προηγούμενα αποτελέσματα έδειξαν συσχέτιση μεταξύ των χαμηλών επιπέδων φυλλικού οξέος και του κινδύνου εμφάνισης αδενωμάτωσης. Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι το κάπνισμα, η κατάσταση του φυλλικού οξέος και ο γονότυπος MTHFR αποτελούν σημαντικά συστατικά υψηλού κινδύνου αδενωμάτωσης. Αυτός ο κίνδυνος αποδείχθηκε ότι ήταν πολύ υψηλός σε άτομα με χαμηλά επίπεδα φυλλικού οξέος και μεταφορά του αλληλόμορφου 677Τ στην ομο- ή ετερόζυγη μορφή. Αυτά τα δεδομένα έδειξαν μια ισχυρή αλληλεπίδραση διατροφικών και γενετικών παραγόντων στην ανάπτυξη προκαρκινικών καταστάσεων.
Παρόμοιες υποθέσεις διατυπώθηκαν από επιστήμονες που εξέτασαν μια μεγάλη ομάδα ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου και έδειξαν σημαντική σχέση μεταξύ του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου, της ηλικίας των ασθενών, της σχετιζόμενης με την ηλικία ανεπάρκειας φολικού οξέος και του γονότυπου T/T MTHFR. Μια μελέτη σε 379 ασθενείς με αδένωμα παχέος εντέρου και 726 υγιείς δότες έδειξε ότι οι άνδρες φορείς του γονότυπου T/T που κατανάλωναν πολύ αλκοόλ είχαν 3,5 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν αδένωμα. Ωστόσο, ορισμένοι ερευνητές πιστεύουν ότι χωρίς την κατανάλωση αλκοόλ ως έναν από τους παράγοντες κινδύνου, η μετάλλαξη 677T είναι ένας προστατευτικός παράγοντας.
Έτσι, μια μελέτη ασθενών με εγγύς ορθοκολικό καρκίνο έδειξε ότι η παρουσία ενός Τ/Τ ομοζυγώτη σε έναν ασθενή οδηγεί σε 2,8 φορές μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου. Αυτά τα ευρήματα απαιτούν επαλήθευση για άλλους πληθυσμούς. Πιθανότατα, η σημασία του ανενεργού μεταλλαγμένου MTHFR μπορεί να θεωρηθεί επιβαρυντική σε σχέση με τους άλλους αναφερόμενους παράγοντες κινδύνου, καθώς αυτό το γονιδιακό ελάττωμα μπορεί να μειώσει τη σταθερότητα του γονιδιώματος λόγω της υπομεθυλίωσης του DNA. Ο πολυμορφισμός C677T επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας του καρκίνου. Η φθοριοουρακίλη χρησιμοποιείται ευρέως για χημειοθεραπεία στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Η πιθανότητα θετικής δυναμικής ως απάντηση στη χημειοθεραπεία για αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου σε ασθενή με γονότυπο 677Τ αυξήθηκε σχεδόν κατά τρεις φορές. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ο γονότυπος για τον πολυμορφισμό C677T θα επιτρέψει την ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών μαθημάτων χημειοθεραπείας. Ωστόσο, μια μελέτη μικρών δειγμάτων (έως 50) ασθενών με καρκίνο του μαστού έδειξε ότι παρουσία ενός ομοζυγώτη Τ/Τ, ο κίνδυνος παρενεργειών κατά τη χρήση μεθοτρεξάτης (ένας αντιμεταβολίτης του οποίου η δράση σχετίζεται με την αναστολή της δραστηριότητας του ενζύμου MTHFR) δεκαπλασιάζεται.
Υπάρχουν λίγες μελέτες για τον γονότυπο MTHFR σε γυναικολογικούς καρκίνους. Ο πολυμορφισμός C677T του γονιδίου MTHFR μελετήθηκε σε μια μεγάλη ομάδα Εβραίων γυναικών με καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών, συμπεριλαμβανομένων κληρονομικών μορφών που σχετίζονται με μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA. Με τόσο δυσμενές γενετικό υπόβαθρο, η παρουσία του γονότυπου Τ/Τ σε ασθενείς αποδείχθηκε σημαντικός παράγοντας επιδείνωσης της νόσου. Η συχνότητα του γονότυπου Τ/Τ ήταν 2 φορές μεγαλύτερη (33% έναντι 17%, P=0,0026) στις γυναίκες με αμφοτερόπλευρο καρκίνο του μαστού και καρκίνο των ωοθηκών σε σύγκριση με την κύρια ομάδα ασθενών. Οι γυναίκες με ετερόζυγο γονότυπο C/T είχαν διπλό ογκολογικό κίνδυνο και σε ασθενείς με ομόζυγο γονότυπο Τ/Τ, ο κίνδυνος ήταν τρεις φορές υψηλότερος σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Ταυτόχρονα, η μειωμένη πρόσληψη φυλλικού οξέος από τη διατροφή αύξησε τον γενετικό κίνδυνο έως και πέντε φορές σε σχέση με τους ελέγχους. Οι συγγραφείς επιβεβαίωσαν επίσης το γεγονός ότι η μόλυνση με HPV (ιός θηλώματος) στους ασθενείς είναι ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη δυσπλασίας του τραχήλου της μήτρας. Παράλληλα, τονίζεται η ιδιαίτερη σημασία του συνδυασμού της λοίμωξης από HPV με την Τ/Τ παραλλαγή του MTHFR.
Πολυμορφισμός Arg353Gln (10976 G->A) του παράγοντα πήξης VII (F7)
Φυσιολογία και γενετική.Στην ενεργό κατάσταση, ο παράγοντας VII αλληλεπιδρά με τον παράγοντα III, γεγονός που οδηγεί στην ενεργοποίηση των παραγόντων IX και X του συστήματος πήξης του αίματος, δηλαδή ο παράγοντας πήξης VII εμπλέκεται στο σχηματισμό θρόμβου αίματος. Η παραλλαγή 353Gln (10976A) οδηγεί σε μείωση της παραγωγικότητας (έκφρασης) του γονιδίου του παράγοντα VII και αποτελεί προστατευτικό παράγοντα για την ανάπτυξη θρόμβωσης και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Ο επιπολασμός αυτής της παραλλαγής στους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς είναι 10-20%.
Ενδείξεις για ανάλυση.Ο κίνδυνος εμφράγματος του μυοκαρδίου και η θανατηφόρα έκβαση στο έμφραγμα του μυοκαρδίου, το επίπεδο του παράγοντα πήξης VII στο αίμα, το ιστορικό θρομβοεμβολικών παθήσεων.
κλινικά δεδομένα.Τα υψηλά επίπεδα του παράγοντα πήξης VII στο αίμα σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο θανάτου από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Αυτά τα δεδομένα σχετικά με την κλινική σημασία της μετάλλαξης επιβεβαιώνονται από μελέτες σε άλλους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς. Συγκεκριμένα, η παρουσία της παραλλαγής 10976Α αντιστοιχούσε σε μειωμένο κίνδυνο θανατηφόρου έκβασης στο έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Σε μια μελέτη ασθενών με στένωση στεφανιαίας αρτηρίας και έμφραγμα του μυοκαρδίου, διαπιστώθηκε ότι η παρουσία της μετάλλαξης 10976Α οδηγεί σε μείωση του επιπέδου του παράγοντα VII στο αίμα κατά 30% και 2 φορές μείωση του κινδύνου μυοκαρδίου. έμφραγμα, ακόμη και με την παρουσία αξιοσημείωτης στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης.
Στην ομάδα των ασθενών που δεν είχαν έμφραγμα του μυοκαρδίου, υπήρξε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ετερο- και ομόζυγων γονότυπων 10976A, αντίστοιχα G/A και G/G.
Πολυμορφισμός -455 G->A ινωδογόνο
Φυσιολογία και γενετική.Όταν τα αιμοφόρα αγγεία είναι κατεστραμμένα, το ινωδογόνο περνά στο ινώδες, το κύριο συστατικό των θρόμβων αίματος (θρόμβοι). Η μετάλλαξη -455A ινωδογόνου βήτα (FGB) συνοδεύεται από αυξημένη παραγωγή (έκφραση) του γονιδίου, η οποία οδηγεί σε αυξημένο επίπεδο ινωδογόνου στο αίμα και αυξάνει την πιθανότητα θρόμβων αίματος. Ο επιπολασμός αυτής της παραλλαγής στους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς είναι 5-10%.
Ενδείξεις για ανάλυση. Αυξημένα επίπεδα ινωδογόνου στο πλάσμα, υψηλή αρτηριακή πίεση, ιστορικό θρομβοεμβολικής νόσου, εγκεφαλικό επεισόδιο.
Κλινικά Δεδομένα. Η αυξημένη τάση για θρόμβωση μπορεί να οδηγήσει σε θρόμβωση και καρδιαγγειακή νόσο. Το επίπεδο του ινωδογόνου στο αίμα καθορίζεται από διάφορους παράγοντες, όπως η φαρμακευτική αγωγή, το κάπνισμα, η πρόσληψη αλκοόλ και το σωματικό βάρος. Ωστόσο, οι γονότυποι G και A αντιστοιχούν επίσης σε αισθητή διαφορά στα επίπεδα ινωδογόνου στο αίμα (10-30% σύμφωνα με διάφορες μελέτες).
Σε μια μελέτη μιας ομάδας υγιών δοτών, διαπιστώθηκε ότι η μετάλλαξη -455A οδηγεί σε αυξημένη περιεκτικότητα σε ινωδογόνο στο αίμα. Στη μεγάλης κλίμακας μελέτη EUROSTROKE, διαπιστώθηκε ότι ο κίνδυνος εγκεφαλικού (ισχαιμικού ή αιμορραγικού) αυξάνεται 2-3 φορές με αύξηση της περιεκτικότητας σε ινωδογόνο στο αίμα. Ο κίνδυνος αυξάνεται περαιτέρω με αυξημένη συστολική πίεση (>160 mmHg). Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζονται από μελέτες μη ευρωπαϊκών πληθυσμών.
Με αυξημένη αρτηριακή πίεση, η παρουσία του γονότυπου -455Α αυξάνει τον κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού.
Οι ασθενείς με εγκεφαλικό με τον γονότυπο -455A χαρακτηρίζονται από πολυεστιακές βλάβες: μπορεί να έχουν τρία ή περισσότερα λανθασμένα εμφράγματα των εγκεφαλικών αγγείων, κατά μέσο όρο, ο κίνδυνος εγκεφαλικού αυξάνεται κατά 2,6 φορές.
Με αυξημένη αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με μετάλλαξη, ο κίνδυνος πολυεστιακού εγκεφαλικού αυξάνεται κατά περισσότερο από 4 φορές (Φινλανδία).
Πολυμορφισμός - IIeMet (66 a-g) Μετάλλαξη αναγωγάσης συνθετάσης μεθειονίνης
Φυσιολογία και γενετική.Το γονίδιο MTRR κωδικοποιεί το ένζυμο αναγωγάση της συνθάσης της μεθειονίνης (MCP), το οποίο εμπλέκεται σε μεγάλο αριθμό βιοχημικών αντιδράσεων που σχετίζονται με τη μεταφορά μιας μεθυλικής ομάδας. Μία από τις λειτουργίες του MCP είναι η αντίστροφη μετατροπή της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη. Η βιταμίνη Β12 (κοβαλαμίνη) εμπλέκεται ως συμπαράγοντας σε αυτή την αντίδραση.
Ο πολυμορφισμός I22M A->G σχετίζεται με μια υποκατάσταση αμινοξέων στο μόριο του ενζύμου MCP. Ως αποτέλεσμα αυτής της αντικατάστασης, η λειτουργική δραστηριότητα του ενζύμου μειώνεται, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο αναπτυξιακών διαταραχών του εμβρύου - ελαττώματα του νευρικού σωλήνα. Η επίδραση του πολυμορφισμού επιδεινώνεται από την ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Όταν ο πολυμορφισμός I22M A->G του γονιδίου MTRR συνδυάζεται με τον πολυμορφισμό 677C-> T στο γονίδιο MTHFR, ο κίνδυνος αυξάνεται.
Ο πολυμορφισμός I22M A->G του γονιδίου MTRR επιδεινώνει επίσης την υπερομοκυστεϊναιμία που προκαλείται από τον πολυμορφισμό 677C->T στο γονίδιο MTHFR. Ο πολυμορφισμός A66G (Ile22Met) στο γονίδιο MTRR τόσο σε ετερόζυγες (AG) όσο και σε ομόζυγες (GG) παραλλαγές αυξάνει σημαντικά τη συγκέντρωση της ομοκυστεΐνης μόνο όταν συνδυάζεται με τον γονότυπο MTHFR 677TT.
Ο πολυμορφισμός MTRR 66 A-G αυξάνει τον κίνδυνο απόκτησης παιδιού με σύνδρομο Down κατά 2,57 φορές. Ο συνδυασμός πολυμορφισμών στα γονίδια MTHFR και MTRR αυξάνει αυτόν τον κίνδυνο στο 4,08%.
Πολυμορφισμός - 675 5G/4G μετάλλαξη αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου (PAI) 1
Φυσιολογία και γενετική. Αυτή η πρωτεΐνη (επίσης γνωστή ως SERPINE1 και PAI-1) είναι ένα από τα κύρια συστατικά του συστήματος θρομβολυτικού πλασμινογόνου-πλασμίνης. Το PAI-1 αναστέλλει τους ενεργοποιητές πλασμινογόνου ιστού και ουροκινάσης. Συνεπώς, το PAI-1 παίζει σημαντικό ρόλο στον προκαθορισμό της ευαισθησίας σε καρδιαγγειακή νόσο. Η ομόζυγη παραλλαγή του πολυμορφισμού 4G -675 4G/5G αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη θρόμβωσης και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Ο επιπολασμός της ομόζυγης μορφής αυτής της παραλλαγής στους Καυκάσιους πληθυσμούς είναι 5-8%. Το γονίδιο PAI-1 διαφέρει από όλα τα γνωστά ανθρώπινα γονίδια ως προς τη μέγιστη απόκρισή του σε στρεσογόνες επιρροές. Η συσχέτιση του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου 4G με αυξημένο κίνδυνο DVT έχει αναλυθεί σε πολλές μελέτες, αλλά τα αποτελέσματά τους είναι αντικρουόμενα.
Σύμφωνα με Ρώσους ερευνητές (Αγία Πετρούπολη), ο κίνδυνος ανάπτυξης εγκεφαλικής θρόμβωσης αυξήθηκε σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακών παθήσεων παρουσία του αλληλόμορφου 4G κατά 6 φορές. Φάνηκε η συσχέτιση της μεταφοράς πολυμορφισμού 4G με επαναλαμβανόμενες αποβολές.
Κλινικές πτυχές. Η παραλλαγή 4G έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκφραση του γονιδίου και ως εκ τούτου αυξημένο επίπεδο PAI-1 στο αίμα. Κατά συνέπεια, το θρομβολυτικό σύστημα αναστέλλεται και ο κίνδυνος θρόμβωσης αυξάνεται.
Σε μια μελέτη μεγάλων δειγμάτων πληθυσμού (357 ασθενείς και 281 υγιείς δότες), διαπιστώθηκε ότι η παραλλαγή 4G/4G αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης θρόμβωσης κατά μέσο όρο 1,7 φορές. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν πολύ υψηλότερος για τις υποομάδες ασθενών με θρόμβωση της πυλαίας φλέβας και σπλαχνική θρόμβωση. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις για υποομάδες ασθενών με εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, εγκεφαλική ή αμφιβληστροειδική θρόμβωση. Η παραλλαγή 4G συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου. Με την παρουσία της παραλλαγής 4G στο PAI-1 και το L33P στο γονίδιο ITGB3, ο μέσος στατιστικός κίνδυνος εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου αυξήθηκε κατά 4,5 φορές· στους άνδρες, ο κίνδυνος αυξήθηκε κατά 6 φορές παρουσία αυτών των δύο παραλλαγών.
Μια μελέτη σε 1179 υγιείς δότες και τους στενούς συγγενείς τους έδειξε ότι η παραλλαγή 4G σχετίζεται με οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας αρτηρίας και/ή καρδιακής νόσου. Σε αυτή τη μελέτη μεγάλου πληθυσμού, ο μέσος αυξημένος κίνδυνος παρουσία ομοζυγωτών ήταν 1,6 φορές. Οι παραλλαγές του πολυμορφισμού 4G/5G συσχετίζονται ιδιαίτερα έντονα με τα μέσα επίπεδα του PAI-1 στο αίμα παρουσία παχυσαρκίας. Έχει προταθεί ότι η επίδραση της παραλλαγής 4G σχετίζεται με την κεντρική παρά την περιφερική παχυσαρκία. Δεδομένου ότι οι ασθενείς με κεντρική παχυσαρκία διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο, η επίδραση του πολυμορφισμού στα επίπεδα PAI-1 στο αίμα μπορεί να οδηγήσει σε επιπλέον αύξηση του κινδύνου.
Ενδείξεις για ανάλυσηπολυμορφισμός. Θρόμβωση της πυλαίας φλέβας, σπλαχνική θρόμβωση, έμφραγμα του μυοκαρδίου, οικογενειακό ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, στεφανιαία αρτηρία/καρδιοπάθεια, επίπεδο PAI-1 στο αίμα, παχυσαρκία.
Γενετική ποικιλότητα ή γενετικός πολυμορφισμός είναι η ποικιλομορφία των πληθυσμών σύμφωνα με γνωρίσματα ή δείκτες γενετικής φύσης. Ένας από τους τύπους βιοποικιλότητας. Η γενετική ποικιλότητα είναι ένα σημαντικό συστατικό των γενετικών χαρακτηριστικών ενός πληθυσμού, μιας ομάδας πληθυσμών ή ενός είδους. Η γενετική ποικιλότητα, ανάλογα με την επιλογή των υπό εξέταση γενετικών δεικτών, χαρακτηρίζεται από διάφορες μετρήσιμες παραμέτρους:
1. Μέση ετεροζυγωτία.
2. Αριθμός αλληλόμορφων ανά τόπο.
3. Γενετική απόσταση (για την αξιολόγηση της γενετικής ποικιλότητας μεταξύ των πληθυσμών).
Ο πολυμορφισμός συμβαίνει:
Χρωμοσωμική;
Μετάβαση;
Ισορροπημένο.
Ο γενετικός πολυμορφισμός εμφανίζεται όταν ένα γονίδιο αντιπροσωπεύεται από περισσότερα από ένα αλληλόμορφα. Ένα παράδειγμα είναι τα συστήματα ομάδων αίματος.
Χρωμοσωμικός πολυμορφισμός - μεταξύ ατόμων υπάρχουν διαφορές στα μεμονωμένα χρωμοσώματα. Αυτό είναι αποτέλεσμα χρωμοσωμικών ανωμαλιών. Υπάρχουν διαφορές στις ετεροχρωματικές περιοχές. Εάν οι αλλαγές δεν έχουν παθολογικές συνέπειες - χρωμοσωμικό πολυμορφισμό, η φύση των μεταλλάξεων είναι ουδέτερη.
Ο μεταβατικός πολυμορφισμός είναι η αντικατάσταση σε έναν πληθυσμό ενός παλαιού αλληλόμορφου με ένα νέο που είναι πιο χρήσιμο υπό δεδομένες συνθήκες. Ένα άτομο έχει ένα γονίδιο απτοσφαιρίνης - Hp1f, Hp 2fs. Το παλιό αλληλόμορφο είναι Hp1f, το νέο είναι το Hp2fs. Ο Hp σχηματίζει σύμπλεγμα με την αιμοσφαιρίνη και προκαλεί συσσώρευση ερυθροκυττάρων στην οξεία φάση των ασθενειών.
Ισορροπημένος πολυμορφισμός - εμφανίζεται όταν κανένας από τους γονότυπους δεν ωφελεί και η φυσική επιλογή ευνοεί την ποικιλότητα.
Όλες οι μορφές πολυμορφισμού είναι πολύ διαδεδομένες στη φύση σε πληθυσμούς όλων των οργανισμών. Σε πληθυσμούς σεξουαλικά αναπαραγόμενους οργανισμούς, υπάρχει πάντα πολυμορφισμός.
Τα ασπόνδυλα είναι πιο πολυμορφικά από τα σπονδυλωτά. Όσο πιο πολυμορφικός είναι ο πληθυσμός, τόσο πιο εξελικτικά πλαστικός είναι. Σε έναν πληθυσμό, τα μεγάλα αποθέματα αλληλόμορφων δεν έχουν μέγιστη φυσική κατάσταση σε ένα δεδομένο μέρος σε μια δεδομένη στιγμή. Αυτά τα αποθέματα εμφανίζονται σε μικρούς αριθμούς και είναι ετερόζυγα. Μετά από αλλαγές στις συνθήκες ύπαρξης, μπορούν να γίνουν χρήσιμα και να αρχίσουν να συσσωρεύονται - μεταβατικός πολυμορφισμός. Τα μεγάλα γενετικά αποθέματα βοηθούν τους πληθυσμούς να ανταποκρίνονται στο περιβάλλον τους. Ένας από τους μηχανισμούς που διατηρούν την ποικιλομορφία είναι η υπεροχή των ετεροζυγωτών. Με πλήρη κυριαρχία, δεν υπάρχει εκδήλωση, με ελλιπή κυριαρχία, παρατηρείται ετερότητα. Σε έναν πληθυσμό, η επιλογή διατηρεί μια γενετικά ασταθή ετερόζυγη δομή και ένας τέτοιος πληθυσμός περιέχει 3 τύπους ατόμων (ΑΑ, Αα, αα). Ως αποτέλεσμα της φυσικής επιλογής, επέρχεται γενετικός θάνατος, ο οποίος μειώνει το αναπαραγωγικό δυναμικό του πληθυσμού. Ο πληθυσμός μειώνεται. Επομένως, ο γενετικός θάνατος επιβαρύνει τον πληθυσμό. Ονομάζεται επίσης γενετικό φορτίο.
Γενετικό φορτίο - μέρος της κληρονομικής μεταβλητότητας του πληθυσμού, που καθορίζει την εμφάνιση λιγότερο προσαρμοσμένων ατόμων που υφίστανται επιλεκτικό θάνατο ως αποτέλεσμα φυσικής επιλογής.
Υπάρχουν 3 είδη γενετικού φορτίου.
1. Μεταλλακτική.
2. Διαχωρισμός.
3. Αντικατάσταση.
Κάθε είδος γενετικού φορτίου συσχετίζεται με ένα συγκεκριμένο είδος φυσικής επιλογής.
Το γενετικό φορτίο μετάλλαξης είναι μια παρενέργεια της διαδικασίας μετάλλαξης. Η σταθεροποίηση της φυσικής επιλογής αφαιρεί επιβλαβείς μεταλλάξεις από έναν πληθυσμό.
Γενετικό φορτίο διαχωρισμού - χαρακτηριστικό πληθυσμών που χρησιμοποιούν το πλεονέκτημα των ετεροζυγωτών. Τα πιο αδύναμα προσαρμοσμένα ομόζυγα άτομα αφαιρούνται. Εάν και οι δύο ομοζυγώτες είναι θανατηφόροι, οι μισοί απόγονοι πεθαίνουν.
Γενετικό φορτίο υποκατάστασης - το παλιό αλληλόμορφο αντικαθίσταται από ένα νέο. Αντιστοιχεί στην κινητήρια μορφή της φυσικής επιλογής και του μεταβατικού πολυμορφισμού.
Ο γενετικός πολυμορφισμός δημιουργεί όλες τις προϋποθέσεις για συνεχή εξέλιξη. Όταν ένας νέος παράγοντας εμφανίζεται στο περιβάλλον, ο πληθυσμός είναι σε θέση να προσαρμοστεί στις νέες συνθήκες. Για παράδειγμα, αντοχή στα έντομα σε διάφορους τύπους εντομοκτόνων.
Η γενετική μεταβλητότητα που περιορίζεται σε ένα είδος (Homo sapiens στην περίπτωσή μας) ονομάζεται γενετικός πολυμορφισμός (GP).
Το γονιδίωμα όλων των ανθρώπων, με εξαίρεση τα πανομοιότυπα δίδυμα, είναι διαφορετικό.
Οι έντονες πληθυσμιακές, εθνοτικές και, κυρίως, ατομικές διαφορές στα γονιδιώματα τόσο στο σημασιολογικό τους μέρος (εξόνια) όσο και στις μη κωδικοποιητικές αλληλουχίες τους (διαγονιδιακά κενά, εσώνια κ.λπ.) οφείλονται σε διάφορες μεταλλάξεις που οδηγούν στην HP. Το τελευταίο ορίζεται συνήθως ως ένα μεντελιανό χαρακτηριστικό που εμφανίζεται σε έναν πληθυσμό σε τουλάχιστον 2 παραλλαγές με συχνότητα τουλάχιστον 1% για καθεμία. Η μελέτη της HP είναι ο κύριος στόχος του ταχέως αναπτυσσόμενου προγράμματος «Human Genetic Diversity» (βλ. Πίνακα 1.1).
Η HP μπορεί να είναι ποιοτική, όταν συμβαίνουν υποκαταστάσεις νουκλεοτιδίων, ή ποσοτική, όταν ο αριθμός των επαναλήψεων νουκλεοτιδίων διαφόρων μηκών ποικίλλει στο DNA. Και οι δύο τύποι HP βρίσκονται τόσο σε νόημα (κωδικοποίηση πρωτεΐνης) όσο και σε αλληλουχίες εξωγονιδίων του μορίου DNA.
Η ποιοτική HP αντιπροσωπεύεται κυρίως από υποκαταστάσεις ενός νουκλεοτιδίου, τον λεγόμενο πολυμορφισμό ενός νουκλεοτιδίου (SNP). Αυτός είναι ο πιο συνηθισμένος γενικός ιατρός. Ήδη η πρώτη συγκριτική μελέτη των γονιδιωμάτων εκπροσώπων διαφορετικών φυλών και εθνοτικών ομάδων έδειξε όχι μόνο τη βαθιά γενετική σχέση όλων των ανθρώπων (η ομοιότητα των γονιδιωμάτων είναι 99,9%), αλλά κατέστησε δυνατή την απόκτηση πολύτιμων πληροφοριών για την προέλευση του ανθρώπου , τις διαδρομές της εγκατάστασής του γύρω από τον πλανήτη, και τους τρόπους εθνογένεσης. Η λύση πολλών προβλημάτων της γενογεωγραφίας, η προέλευση του ανθρώπου, η εξέλιξη του γονιδιώματος στη φυλογένεση και την εθνογένεση - αυτός είναι ο κύκλος των θεμελιωδών προβλημάτων που αντιμετωπίζει αυτή η ταχέως αναπτυσσόμενη κατεύθυνση.
Ποσοτική GP - αντιπροσωπεύεται από διακυμάνσεις στον αριθμό των διαδοχικών επαναλήψεων (STR - Short Tandem Repeats) με τη μορφή 1-2 νουκλεοτιδίων (μικροδορυφορικό DNA) ή 3-4 ή περισσότερων νουκλεοτιδίων ανά πυρήνα (επαναλαμβανόμενες) μονάδες. Αυτό είναι το λεγόμενο minisatellite DNA. Τέλος, οι επαναλήψεις του DNA μπορούν να έχουν μεγάλο μήκος και εσωτερική δομή μεταβλητή στη σύνθεση νουκλεοτιδίων - το λεγόμενο VNTR (Variable Number Tandem Repeats).
Κατά κανόνα, το ποσοτικό GP αναφέρεται σε μη νόημα μη κωδικοποιητικές (κωδικοποιητικές) περιοχές του γονιδιώματος. Η μόνη εξαίρεση είναι οι επαναλήψεις τρινουκλεοτιδίων. Πιο συχνά είναι CAG (σιτοσίνη-αδενίνη-γουανίνη) - μια τριπλέτα που κωδικοποιεί το γλουταμινικό οξύ. Μπορούν επίσης να βρεθούν στις κωδικοποιητικές αλληλουχίες ενός αριθμού δομικών γονιδίων. Ειδικότερα, τέτοιοι γενικοί ιατροί είναι χαρακτηριστικοί των γονιδίων για «ασθένειες επέκτασης» (βλ. Κεφάλαιο 3). Σε αυτές τις περιπτώσεις, με την επίτευξη ενός συγκεκριμένου αριθμού αντιγράφων της επανάληψης τρινουκλεοτιδίου (πολυνουκλεοτιδίου), οι GP παύουν να είναι λειτουργικά ουδέτεροι και εκδηλώνονται ως ένας ειδικός τύπος των λεγόμενων «δυναμικών μεταλλάξεων». Τα τελευταία είναι ιδιαίτερα χαρακτηριστικά μιας μεγάλης ομάδας νευροεκφυλιστικών νοσημάτων (χορεία Huntington, νόσος Kennedy, νωτιαία παρεγκεφαλιδική αταξία κ.λπ.). Τα χαρακτηριστικά κλινικά χαρακτηριστικά τέτοιων ασθενειών είναι: η καθυστερημένη εκδήλωση, η επίδραση της πρόβλεψης (αύξηση της σοβαρότητας της νόσου στις επόμενες γενιές), η έλλειψη αποτελεσματικών μεθόδων θεραπείας (βλ. Κεφάλαιο 3).
Όλοι οι άνθρωποι που κατοικούν στον πλανήτη μας σήμερα είναι όντως γενετικά αδέρφια και αδερφές. Επιπλέον, η μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων, ακόμη και κατά τον προσδιορισμό της αλληλουχίας των γονιδίων των εκπροσώπων της λευκής, κίτρινης και μαύρης φυλής, δεν ξεπερνούσε το 0,1% και οφειλόταν κυρίως σε υποκαταστάσεις μεμονωμένων νουκλεοτιδίων, SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms). Τέτοιες αντικαταστάσεις είναι πάρα πολλές και συμβαίνουν κάθε 250-400 bp. Ο συνολικός αριθμός τους στο γονιδίωμα υπολογίζεται σε 10-13 εκατομμύρια (Πίνακας 1.2). Υποτίθεται ότι περίπου τα μισά από όλα τα SNP (5 εκατομμύρια) είναι κατά την έννοια (εκφρασμένα) μέρος του γονιδιώματος. Αυτές οι υποκαταστάσεις, όπως αποδείχθηκε, είναι ιδιαίτερα σημαντικές για τη μοριακή διάγνωση κληρονομικών νοσημάτων. Παίζουν τον κύριο ρόλο στην ανθρώπινη HP.
Σήμερα είναι γνωστό ότι ο πολυμορφισμός είναι χαρακτηριστικός σχεδόν όλων των ανθρώπινων γονιδίων. Επιπλέον, έχει διαπιστωθεί ότι έχει έντονη εθνοτική και πληθυσμιακή ιδιαιτερότητα. Αυτό το χαρακτηριστικό καθιστά δυνατή την ευρεία χρήση πολυμορφικών γονιδιακών δεικτών σε εθνοτικές και πληθυσμιακές μελέτες. Ο πολυμορφισμός που επηρεάζει τα σημασιολογικά μέρη των γονιδίων οδηγεί συχνά στην αντικατάσταση των αμινοξέων και στην εμφάνιση πρωτεϊνών με νέες λειτουργικές ιδιότητες. Οι αντικαταστάσεις ή οι επαναλήψεις νουκλεοτιδίων στις ρυθμιστικές (προαγωγείς) περιοχές των γονιδίων μπορεί να έχουν σημαντική επίδραση στη δραστηριότητα έκφρασης των γονιδίων. Οι κληρονομικές πολυμορφικές αλλαγές στα γονίδια παίζουν καθοριστικό ρόλο στον προσδιορισμό του μοναδικού βιοχημικού προφίλ κάθε ατόμου, στην εκτίμηση της κληρονομικής προδιάθεσής του σε διάφορες συχνές πολυπαραγοντικές (πολυπαραγοντικές) ασθένειες. Η μελέτη των ιατρικών πτυχών της HP είναι η εννοιολογική και μεθοδολογική βάση της προγνωστικής (προγνωστικής) ιατρικής (βλ. 1.2.5).
Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι οι υποκαταστάσεις μεμονωμένων νουκλεοτιδίων (SNPs) και οι σύντομες διαδοχικές μονο-, δι- και τρινουκλεοτιδικές επαναλήψεις είναι κυρίαρχες, αλλά σε καμία περίπτωση οι μοναδικές παραλλαγές πολυμορφισμού στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι περίπου το 12% όλων των ανθρώπινων γονιδίων υπάρχουν σε περισσότερα από δύο αντίγραφα. Ως εκ τούτου, οι πραγματικές διαφορές μεταξύ των γονιδιωμάτων διαφορετικών ανθρώπων είναι πιθανό να υπερβαίνουν σημαντικά το προηγουμένως υποτιθέμενο 0,1%. Με βάση αυτό, πιστεύεται επί του παρόντος ότι η εγγύτητα των άσχετων γονιδιωμάτων δεν είναι 99,9%, όπως πιστεύαμε προηγουμένως, αλλά περίπου ίση με περίπου 990%. Ιδιαίτερα εκπληκτικό ήταν το γεγονός ότι όχι μόνο ο αριθμός των αντιγράφων μεμονωμένων γονιδίων, αλλά ακόμη και ολόκληρα θραύσματα χρωμοσωμάτων με μεγέθη 0,65-1,3 Megabases (1 Mgb = 10 6 bp) μπορεί να ποικίλλει στο γονιδίωμα. Τα τελευταία χρόνια, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο του συγκριτικού γονιδιωματικού υβριδισμού σε τσιπ που περιέχουν ανιχνευτές DNA που αντιστοιχούν σε ολόκληρο το ανθρώπινο γονιδίωμα, έχουν ληφθεί εκπληκτικά δεδομένα που αποδεικνύουν τον πολυμορφισμό μεμονωμένων γονιδιωμάτων σε μεγάλα (5-20 Mgb) θραύσματα DNA. Αυτός ο πολυμορφισμός ονομάζεται Παραλλαγή αριθμού αντιγράφων και η συμβολή του στην ανθρώπινη παθολογία διερευνάται επί του παρόντος ενεργά.
Σύμφωνα με σύγχρονα δεδομένα, ο ποσοτικός πολυμορφισμός στο ανθρώπινο γονιδίωμα είναι πολύ ευρύτερος από ό,τι πιστεύαμε προηγουμένως. η κύρια ποιοτική παραλλαγή του πολυμορφισμού είναι οι μονονουκλεοτιδικές υποκαταστάσεις - SNPs.
1.2.З.1. Διεθνές έργο "Haploid genome" (NarMar)
Ο καθοριστικός ρόλος στη μελέτη του γονιδιωματικού πολυμορφισμού ανήκει στο διεθνές έργο για τη μελέτη του απλοειδούς ανθρώπινου γονιδιώματος - «Απλοειδής χάρτης» - HapMap.
Το έργο ξεκίνησε από το Ινστιτούτο για τη Μελέτη του Ανθρώπινου Γονιδιώματος (ΗΠΑ) το 2002. Το έργο υλοποιήθηκε από 200 ερευνητές από 6 χώρες (ΗΠΑ, Μεγάλη Βρετανία, Καναδάς, Ιαπωνία, Κίνα, Νιγηρία), οι οποίοι σχημάτισαν Επιστημονική Κοινοπραξία . Στόχος του έργου είναι η απόκτηση ενός γενετικού χάρτη της επόμενης γενιάς, η βάση του οποίου θα πρέπει να είναι η κατανομή των μονονουκλεοτιδικών υποκαταστάσεων (SNPs) στο απλοειδές σύνολο και των 23 ανθρώπινων χρωμοσωμάτων.
Η ουσία του έργου είναι ότι κατά την ανάλυση της κατανομής ήδη γνωστών SNPs (ONZ) σε άτομα πολλών γενεών, γειτονικά ή στενά τοποθετημένα SNP στο DNA ενός χρωμοσώματος κληρονομούνται σε μπλοκ. Ένα τέτοιο μπλοκ SNP είναι ένας απλότυπος - ένα αλληλικό σύνολο πολλών τόπων που βρίσκονται στο ίδιο χρωμόσωμα (εξ ου και το όνομα του έργου NarMar). Κάθε ένα από τα χαρτογραφημένα SNP δρα ως ανεξάρτητος μοριακός δείκτης. Για να δημιουργηθεί ένας χάρτης SNP σε όλο το γονιδίωμα, είναι σημαντικό, ωστόσο, η γενετική σύνδεση μεταξύ δύο γειτονικών SNP να είναι εξαιρετικά αξιόπιστη. Συνδέοντας τέτοιους δείκτες SNP με το υπό μελέτη χαρακτηριστικό (ασθένεια, σύμπτωμα), προσδιορίζονται οι πιο πιθανές θέσεις εντοπισμού υποψήφιων γονιδίων, μεταλλάξεις (πολυμορφισμός) των οποίων σχετίζονται με τη μία ή την άλλη πολυπαραγοντική ασθένεια. Συνήθως, επιλέγονται για χαρτογράφηση αρκετά SNP που συνδέονται στενά με ένα ήδη γνωστό γνώρισμα του Μεντελιανού. Τέτοια καλά χαρακτηρισμένα ΟΝΖ με συχνότητα σπάνιων αλληλίων τουλάχιστον 5% ονομάζονται SNP-δείκτες (tagSNPs). Αναμένεται ότι μόνο περίπου 500.000 tagSNPs θα επιλεγούν τελικά από τα περίπου 10 εκατομμύρια DHC που υπάρχουν στο γονιδίωμα κάθε ατόμου κατά τη διάρκεια του έργου.
Αλλά ακόμη και αυτός ο αριθμός είναι αρκετός για να καλύψει ολόκληρο το ανθρώπινο γονιδίωμα με τον χάρτη ONZ. Φυσικά, ο σταδιακός κορεσμός του γονιδιώματος με τέτοιους σημειακούς μοριακούς δείκτες, κατάλληλους για ανάλυση σε όλο το γονιδίωμα, ανοίγει μεγάλες προοπτικές για χαρτογράφηση πολλών ακόμη άγνωστων γονιδίων, οι αλληλόμορφες παραλλαγές των οποίων συνδέονται (συνδέονται) με διάφορες σοβαρές ασθένειες.
Η πρώτη φάση του έργου NarMar 138 εκατομμυρίων δολαρίων ολοκληρώθηκε τον Οκτώβριο του 2005. Ο γονότυπος για πάνω από ένα εκατομμύριο DHC (1.007.329) πραγματοποιήθηκε σε 270 εκπροσώπους 4 πληθυσμών (90 Ευρωπαίους Αμερικανούς, 90 Νιγηριανούς, 45 Κινέζους και 45 Ιάπωνες). Το αποτέλεσμα της εργασίας ήταν ένας απλοειδής χάρτης SNP που περιείχε πληροφορίες σχετικά με την κατανομή και τις συχνότητες των δεικτών SNP στους πληθυσμούς που μελετήθηκαν.
Ως αποτέλεσμα του δεύτερου σταδίου του έργου HapMap, το οποίο ολοκληρώθηκε τον Δεκέμβριο του 2006, το ίδιο δείγμα ατόμων (269 άτομα) προσδιορίστηκε γονότυπος για άλλα 4.600.000 SNP. Μέχρι σήμερα, ο Γενετικός Χάρτης Επόμενης Γενιάς (NarMar) περιέχει ήδη πληροφορίες για περισσότερα από 5,5 εκατομμύρια NHC. Στην τελική του έκδοση, η οποία, δεδομένης της συνεχώς αυξανόμενης ταχύτητας της χαρτογράφησης SNP, θα γίνει διαθέσιμη στο εγγύς μέλλον, θα υπάρχουν πληροφορίες για 9.000.000 SNP του απλοειδούς συνόλου. Χάρη στο NarMar, το οποίο περιλαμβάνει όχι μόνο SNP ήδη χαρτογραφημένων γονιδίων με γνωστούς φαινότυπους, αλλά και SNP γονιδίων που δεν έχουν ακόμη αναγνωριστεί, οι επιστήμονες έχουν στα χέρια τους έναν ισχυρό παγκόσμιο πλοηγό, ο οποίος είναι απαραίτητος για τη σε βάθος ανάλυση του γονιδιώματος. του κάθε ατόμου, για γρήγορη και αποτελεσματική χαρτογράφηση γονιδίων των οποίων οι αλληλόμορφες παραλλαγές προδιαθέτουν σε διάφορες πολυπαραγοντικές ασθένειες, να διεξαχθούν μελέτες μεγάλης κλίμακας για τη γενετική του ανθρώπινου πληθυσμού, τη φαρμακογενετική και την ατομική ιατρική.
Σύμφωνα με τον Francis Collins, διευθυντή του Εθνικού Ινστιτούτου για τη Μελέτη του Ανθρώπινου Γονιδιώματος (ΗΠΑ): «Ακόμη και όταν συζητούσα το Πρόγραμμα Ανθρώπινου Γονιδιώματος πριν από 20 χρόνια, ονειρευόμουν μια εποχή που η γονιδιωματική προσέγγιση θα γινόταν εργαλείο διάγνωσης, θεραπείας και η πρόληψη σοβαρών κοινών ασθενειών που υποφέρουν από άρρωστα άτομα γεμίζουν τα νοσοκομεία, τις κλινικές και τα ιατρεία μας. επιτυχίες
Το έργο NarMar μας επιτρέπει να κάνουμε ένα σοβαρό βήμα προς αυτό το όνειρο σήμερα» (http://www.the-scientist.com/2006/2/1/46/1/).
Πράγματι, με τη βοήθεια της τεχνικής NarMar, κατέστη δυνατό να χαρτογραφηθεί γρήγορα το γονίδιο που ευθύνεται για την εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, να αναγνωριστεί το κύριο γονίδιο και αρκετοί γονιδιακοί δείκτες της καρδιακής νόσου, να προσδιοριστούν οι περιοχές των χρωμοσωμάτων και να βρεθούν γονίδια που σχετίζονται με την οστεοπόρωση, το βρογχικό άσθμα, τύπου 1. και διαβήτη τύπου 2. καθώς και με καρκίνο του προστάτη. Χρησιμοποιώντας την τεχνολογία NarMar, είναι δυνατό όχι μόνο να πραγματοποιηθεί έλεγχος σε όλο το γονιδίωμα, αλλά και να μελετηθούν μεμονωμένα μέρη του γονιδιώματος (θραύσματα χρωμοσωμάτων) και ακόμη και υποψήφια γονίδια. Ο συνδυασμός της τεχνολογίας Nar-Mar με τις δυνατότητες τσιπ DNA υβριδισμού υψηλής ανάλυσης και ένα ειδικό πρόγραμμα υπολογιστή κατέστησε διαθέσιμο τον έλεγχο συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα και έκανε μια πραγματική επανάσταση στην προγνωστική ιατρική όσον αφορά την αποτελεσματική ταυτοποίηση γονιδίων που προδιαθέτουν σε διάφορες ΜΔ ( βλέπε Κεφάλαια 8 και 9).
Λαμβάνοντας υπόψη ότι ο γενετικός πολυμορφισμός δεν περιορίζεται σε καμία περίπτωση στο ONZ και ότι οι μοριακές παραλλαγές του γονιδιώματος είναι πολύ πιο διαφορετικές, οι επιστήμονες και οι εκδότες του επιστημονικού περιοδικού Human Mutation Richard Cotton (Αυστραλία) και ο Haig Kazazian (ΗΠΑ) ξεκίνησαν το Human Variom Project. σκοπός της οποίας είναι η δημιουργία μιας καθολικής τράπεζας δεδομένων, η οποία περιλαμβάνει πληροφορίες όχι μόνο για μεταλλάξεις που οδηγούν σε διάφορες μονογονιδιακές ασθένειες, αλλά και για πολυμορφισμούς που προδιαθέτουν σε πολυπαραγοντικές ασθένειες - http://www.humanvariomeproject.org/index.php?p = News . Δεδομένων των μάλλον αυθαίρετων ορίων μεταξύ «πολυμορφισμού» και «μεταλλαγών», η δημιουργία μιας τέτοιας καθολικής βιβλιοθήκης παραλλαγών γονιδιώματος δεν μπορεί παρά να είναι ευπρόσδεκτη.
Δυστυχώς, πρέπει να δηλώσουμε ότι ενώ στην περίπτωση του έργου του ανθρώπινου γονιδιώματος στη Ρωσία έγιναν κάποιες προσπάθειες συμμετοχής σε κοινή έρευνα, στην υλοποίηση του διεθνούς έργου NarMar, εγχώριοι επιστήμονες ουσιαστικά δεν συμμετείχαν. Ως εκ τούτου, είναι πολύ προβληματική η χρήση της τεχνολογίας του ελέγχου SNP σε όλο το γονιδίωμα στη Ρωσία ελλείψει του απαραίτητου υλικού και λογισμικού.Εν τω μεταξύ, λαμβάνοντας υπόψη τα πληθυσμιακά χαρακτηριστικά του γενετικού πολυμορφισμού, η εισαγωγή της τεχνολογίας GWAS στη Ρωσία είναι απολύτως απαραίτητη (βλ. Κεφάλαιο 9).
Με βαθιά λύπη πρέπει να δηλώσουμε ότι το ήδη υπάρχον κολοσσιαίο χάσμα μεταξύ της εγχώριας και της προηγμένης παγκόσμιας επιστήμης στον τομέα της μελέτης του ανθρώπινου γονιδιώματος μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος NarMar θα αυξηθεί γρήγορα.
1.2.З.2. Νέα έργα για τη μελέτη του ανθρώπινου γονιδιώματος
Το έργο NarMar δεν είναι σε καμία περίπτωση το μοναδικό, αν και είναι το πιο προηγμένο στη μελέτη της δομικής και λειτουργικής οργάνωσης του ανθρώπινου γονιδιώματος στην εποχή μας. Ένα άλλο διεθνές έργο - ENCODE "Encyclopedia of DNA Elements", που ξεκίνησε από το Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας Ανθρώπινου Γονιδιώματος, ΗΠΑ (NIHGR) (National Institute of Human Genome Research - NIHGR). Στόχος του είναι η ακριβής αναγνώριση και χαρτογράφηση όλων των γονιδίων που συνθέτουν πρωτεΐνες και λειτουργικά σημαντικών στοιχείων του ανθρώπινου γονιδιώματος. Ως πιλοτική μελέτη, το έργο περιλαμβάνει επαναλαμβανόμενη αλληλούχιση και λεπτομερή μελέτη ενός θραύσματος του γονιδιώματος μέχρι το 1% του συνολικού μήκους του DNA. Ο πιο πιθανός υποψήφιος είναι μια περιοχή γονιδιώματος περίπου 30 Megabases (εκατομμύρια bp) στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 6. Εκεί ο τόπος HLA, ο οποίος είναι πολύ περίπλοκος από δομική και λειτουργική άποψη, είναι υπεύθυνος για τη σύνθεση των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας . Σχεδιάζεται η αλληλουχία της περιοχής HLA σε 100 ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα (συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, διαβήτης τύπου 1, σκλήρυνση κατά πλάκας, βρογχικό άσθμα κ.λπ.) και σε 100 σωματικά υγιείς δότες, προκειμένου να κατανοηθεί η μοριακή φύση των γονιδιακών χαρακτηριστικών σε αυτά. παθολογίες. Ομοίως, προτείνεται η αναγνώριση υποψήφιων γονιδίων σε τόπους που δείχνουν μη τυχαία συσχέτιση με συχνές σοβαρές ασθένειες πολυπαραγοντικής φύσης. Τα αποτελέσματα του έργου ENCODE έχουν ήδη δημοσιευθεί εν μέρει, ωστόσο, ο τόπος HLA δεν περιλαμβάνεται σε αυτό.
Ένα άλλο έργο - το NIHGR "Chemical Genomics" - στοχεύει στη δημιουργία μιας δημόσιας βιβλιοθήκης χημικών, κυρίως οργανικών ενώσεων, κατάλληλη για τη μελέτη των κύριων μεταβολικών οδών του σώματος, αλληλεπιδρώντας άμεσα με το γονιδίωμα και υποσχόμενη για τη δημιουργία νέων φαρμάκων.
Το έργο Genome to Life «Genome for Life» εστιάζει στις ιδιαιτερότητες του μεταβολισμού και της οργάνωσης των γονιδιωμάτων μονοκύτταρων οργανισμών παθογόνων για τον άνθρωπο. Υποτίθεται ότι το αποτέλεσμα της εφαρμογής του θα είναι μηχανογραφημένα μοντέλα αντίδρασης μικροβίων σε εξωτερικές επιδράσεις. Η έρευνα θα επικεντρωθεί σε τέσσερις βασικούς τομείς: βακτηριακές πρωτεΐνες, ρυθμιστικούς μηχανισμούς γονιδίων, μικροβιακές συσχετίσεις (συμβίωση), αλληλεπίδραση με το ανθρώπινο σώμα (www.genomestolife.org).
Τέλος, ο Wellcome Trust, ο κύριος οργανισμός για τη χρηματοδότηση επιστημονικών έργων στο Ηνωμένο Βασίλειο, δημιούργησε το Structural Genomic Consortium. Στόχος του είναι να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της αναζήτησης και σύνθεσης νέων στοχευμένων φαρμάκων με βάση δεδομένα από τη μελέτη του ανθρώπινου γονιδιώματος.
Άμεσα συνδεδεμένο με την προγνωστική ιατρική και τη φαρμακογενετική είναι το Environmental Genome Project που αναπτύσσεται στις ΗΠΑ και τη Δυτική Ευρώπη. Ορισμένες λεπτομέρειες αυτού του έργου θα συζητηθούν στο επόμενο κεφάλαιο.
