Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή στο βρογχικό άσθμα. μορφές εισπνοής

Σ.Ν. Avdeev, O.E. Avdeeva

Ερευνητικό Ινστιτούτο Πνευμονολογίας, Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας, Μόσχα

URL

Κατάλογος συντομογραφιών

ΣΤΟ Είναι πλέον γενικά αποδεκτό ότι τα συστηματικά και εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (CS) είναι τα πιο αποτελεσματικά αντιφλεγμονώδη φάρμακα για τη θεραπεία του βρογχικού άσθματος (ΒΑ). Ωστόσο, σε σύγκριση με τα από του στόματος στεροειδή, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ICS) έχουν ασφαλέστερο κλινικό προφίλ, π.χ. με συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα, έχουν σημαντικά μικρότερη πιθανότητα να προκαλέσουν παρενέργειες. Σύμφωνα με κορυφαίους ειδικούς στον τομέα του άσθματος, η εισαγωγή του ICS στην κλινική πράξη είναι ένα επαναστατικό γεγονός στη θεραπεία του άσθματος και εν όψει του γεγονότος ότι ο κεντρικός ρόλος της φλεγμονώδους διαδικασίας του αναπνευστικού βλεννογόνου στο άσθμα έχει πλέον αποδεδειγμένα, το ICS μπορεί να θεωρηθεί ως φάρμακα πρώτης γραμμής στο χρόνιο άσθμα. Επιπλέον, πρόσφατα ελήφθησαν δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα της μακροχρόνιας θεραπείας με εισπνεόμενα στεροειδή στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), τα οποία μας επιτρέπουν να προτείνουμε την ευρύτερη χρήση τους σε αυτή τη νόσο.

Μηχανισμός δράσης ICS
Τα ICS είναι άκρως λιπόφιλες ενώσεις· διεισδύουν γρήγορα στα κύτταρα-στόχους, όπου συνδέονται με τους κυτταροπλασματικούς υποδοχείς. Τα σύμπλοκα κορτικοστεροειδούς-υποδοχέα μεταφέρονται ταχέως στον πυρήνα, όπου δεσμεύονται σε στοιχεία γονιδίου ειδικά για KS, οδηγώντας σε αύξηση ή μείωση της γονιδιακής μεταγραφής. Οι υποδοχείς CR μπορούν επίσης να αλληλεπιδράσουν με παράγοντες μεταγραφής πρωτεϊνών στο κυτταρόπλασμα και έτσι να επηρεάσουν τη σύνθεση ορισμένων πρωτεϊνών, ανεξάρτητα από την αλληλεπίδραση με το DNA στον πυρήνα του κυττάρου. Η άμεση καταστολή παραγόντων μεταγραφής όπως το AP-1 και το NF-kB μπορεί να συσχετιστεί με πολλές από τις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις του ICS στην AD.
Πίνακας 1. Σύγκριση δραστηριότητας ICS.

Ένα φάρμακο	συγγένεια για τους υποδοχείς	τοπική δραστηριότητα	Δραστηριότητα συστήματος	Αναλογία δραστηριότητας (συστημική/τοπική δραστηριότητα)	Σχετική βιοδιαθεσιμότητα
διπροπιονική βεκλομεθαζόνη		0,40	3,50	0,010
Βουδεσονίδη		1,00	1,00	1,00
προπιονική φλουτικαζόνη	22,0	1,70	0,07	25,00	80-90
flunisolide		0,70	12,80	0,050
Ακετονίδιο τριαμκινολόνης		0,30	5,30	0,050

Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν άμεση ανασταλτική δράση σε πολλά κύτταρα που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία, όπως τα μακροφάγα, τα Τ-λεμφοκύτταρα, τα ηωσινόφιλα και τα επιθηλιακά κύτταρα (Εικ. 1). Το CS μπορεί επίσης να μειώσει τον αριθμό των μαστοκυττάρων στην αναπνευστική οδό, αν και δεν επηρεάζουν την απελευθέρωση μεσολαβητών από αυτά κατά τη διάρκεια αλλεργικών αντιδράσεων. Τα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών μπορεί επίσης να είναι ένας σημαντικός στόχος για το ICS και η καταστολή των μεσολαβητών που απελευθερώνονται από αυτά τα επιφανειακά κύτταρα σας επιτρέπει να ελέγξετε τη φλεγμονή στο βρογχικό τοίχωμα. Το CS αναστέλλει το σχηματισμό πολλών μεσολαβητών από λεμφοκύτταρα και μακροφάγα, όπως οι ιντερλευκίνες 1, 2, 3, 4, 5, 13, TNFa, RANTES, GM-CFS, που μπορεί να είναι ο πιο σημαντικός μηχανισμός για την αντιφλεγμονώδη δράση των γλυκοκορτικοειδών, καθώς οι κυτοκίνες παίζουν βασικό ρόλο στην ανάπτυξη και διατήρηση της ηωσινόφιλης και ουδετεροφιλικής φλεγμονής. Το CS μειώνει την αγγειακή διαπερατότητα λόγω της δράσης των φλεγμονωδών μεσολαβητών και οδηγεί σε υποχώρηση του οιδήματος των αεραγωγών. Τα CS έχουν επίσης άμεση ανασταλτική επίδραση στην έκκριση γλυκοπρωτεϊνών της βλέννας από τους υποβλεννογόνιους αδένες της αναπνευστικής οδού, οδηγώντας σε μείωση του σχηματισμού βρογχικών εκκρίσεων.
Ρύζι. 1. Κυτταρικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών (P.J. Barnes, S. Godfrey; Asthma Therapy, 1998).

Το ICS αυξάνει την ευαισθησία των βρογχικών λείων μυϊκών κυττάρων σεβ 2 -αγωνιστές και προλαμβάνουν ή οδηγούν στην αντίστροφη ανάπτυξη ταχυφυλαξίας σε αυτά τα φάρμακα. Σε μοριακό επίπεδο, το CS αυξάνει τη γονιδιακή μεταγραφήβ 2 υποδοχείς στον ανθρώπινο πνεύμονα.

Πίνακας 2. Εναπόθεση ICS στους πνεύμονες

φάρμακο, συσκευή,	Κατάθεση (%) των
προωθητικό	Παραδοθείσα δόση	μετρημένη δόση
Beclomethasone, DI, CFC
Beclomethasone, DI Autohaler, HFA
Beclomethasone, CI, HFA
Budesonide, DI, CFC
Budesonide, DI - διαχωριστής
Nebuhaler, CFC
εναιώρημα βουδεσονίδης,
νεφελοποιητής Pari LC-Jet
Flunisolide, DI, CFC
Flunisolide, DI - διαχωριστής
Ingacourt, CFC
Flunisolide, συσκευή εισπνοής Respimat
Flunisolide, CI, HFA
Flunisolide, DI - διαχωριστής
Aerohaler, HFA
Φλουτικαζόνη, DI, CFC
Φλουτικαζόνη, CI, HFA
Budesonide, PI Turbuhaler
Fluticasone, PI Diskhaler
Fluticasone, PI Accuhaler“/Diskus
Σημείωση. Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως % της μετρούμενης ή χορηγούμενης δόσης, όπου η χορηγούμενη δόση είναι η δόση που έλαβε ο ασθενής. μετρημένη δόση - η δόση που έλαβε ο ασθενής + η δόση που απομένει στη συσκευή. PI - συσκευή εισπνοής σκόνης, CFC - χλωροφθοράνθρακας (φρέον), HFA-υδροφθοροαλκάνιο.

Πίνακας 3. Μελέτη in vitro της χορήγησης βουδεσονίδης χρησιμοποιώντας συστήματα νεφελοποιητή-συμπιεστή

Νεφελοποιητής	Συμπιεστής	Παράδοση, % αεροζόλ (SD)
Pari LC Jet Plus	Pulmo-Aide	17,8 (1,0)
Pari LC Jet Plus	Πάρι Δάσκαλος	16,6 (0,4)
Intertech	Pulmo-Aide	14,8 (2,1)
Baxter Misty-Neb	Pulmo-Aide	14,6 (0,9)
Hudson T-Updraft II	Pulmo-Aide	14,6 (1,2)
Paris LC Jet	Pulmo-Aide	12,5 (1,1)
DeVilbiss Pulmo-Neb	Pulmo-Aide Traveler	11,8 (2,0)
DeVilbiss Pulmo-Neb	Pulmo-Aide	9,3 (1,4)

Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή για το άσθμα
Σύγκριση εισπνεόμενων στεροειδών
Έχει διεξαχθεί μεγάλος αριθμός μελετών που συγκρίνουν τη σχετική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια διαφόρων παρασκευασμάτων ICS. Η συγκριτική αξιολόγηση του ICS είναι πολύ δύσκολη επειδή η καμπύλη δόσης-απόκρισης έχει πεπλατυσμένο προφίλ, και επιπλέον, χρησιμοποιούνται διαφορετικά παρασκευάσματα ICS με διαφορετικούς εισπνευστήρες, γεγονός που επηρεάζει επίσης τα αποτελέσματα της σύγκρισης. Είναι επί του παρόντος αποδεκτό ότι οι δόσεις της μπεκλομεθαζόνης, της βουδεσονίδης και της φλουνισολίδης είναι συγκρίσιμες ως προς την αποτελεσματικότητά τους και τον αριθμό των παρενεργειών. Η εξαίρεση είναι η φλουτικαζόνη, η αποτελεσματική δόση της οποίας συσχετίζεται ως 1: 2 σε σύγκριση με άλλα ICS.
Η σύγκριση της αποτελεσματικότητας της φλουτικαζόνης με βουδεσονίδη και βεκλομεθαζόνη σε δόσεις διπλάσιες από τη φλουτικαζόνη αφιερώθηκε σε μια μετα-ανάλυση από τον N. Barnes et al.) από άλλα ICS, και αυτό το θετικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται με μικρότερη καταστολή της λειτουργίας του ο φλοιός των επινεφριδίων (Πίνακας 1), δηλ. Σε σύγκριση με άλλα φάρμακα, η φλουτικαζόνη σε ασθενείς με άσθμα έχει καλύτερη αναλογία αποτελεσματικότητας/ασφάλειας.
Επίδραση των συσκευών χορήγησης στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ICS
Η αποτελεσματικότητα του ICS εξαρτάται όχι μόνο από τη χημική τους δομή, αλλά και από τη συσκευή παροχής αερολύματος στην αναπνευστική οδό. Μια ιδανική συσκευή χορήγησης θα πρέπει να παρέχει εναπόθεση μεγάλου κλάσματος του φαρμάκου στους πνεύμονες, να είναι αρκετά εύχρηστη, αξιόπιστη και να είναι διαθέσιμη για χρήση σε οποιαδήποτε ηλικία και σε σοβαρά στάδια της νόσου. Η χορήγηση του φαρμάκου στην αναπνευστική οδό εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, ο σημαντικότερος από τους οποίους είναι το μέγεθος των σωματιδίων του αερολύματος του φαρμάκου. Για τη θεραπεία με εισπνοή, ενδιαφέρον παρουσιάζουν σωματίδια μεγέθους έως 5 μm (αναπνεύσιμα σωματίδια). Το κλάσμα του φαρμάκου που χορηγείται στην αναπνευστική οδό εξαρτάται περισσότερο από το συνδυασμό φαρμάκου/συσκευής χορήγησης παρά από την ίδια τη συσκευή. Η εναπόθεση του ICS κατά τη χρήση διαφορετικών συνδυασμών φαρμάκου/ συσκευής χορήγησης μπορεί να διαφέρει κατά τάξη μεγέθους (Πίνακας 2).
Εικ. 2. Θεραπεία: ενήλικες και παιδιά άνω των 5 ετών
Η προτιμώμενη θεραπεία είναι με έντονους χαρακτήρες
* Η εκπαίδευση του ασθενούς είναι απαραίτητη σε κάθε στάδιο

	Μακροχρόνια θεραπεία ελέγχου	Θεραπεία που ανακουφίζει από τα συμπτώματα
* Στάδιο 4 σοβαρή πορεία	Καθημερινή Θεραπεία: · Χ 800-2000 mcg · βρογχοδιασταλτικά μακράς δράσης: είτε θεοφυλλίνες βραδείας αποδέσμευσης είτε παρατεταμένη εισπνοή σι 2 - αγωνιστές, ή προφορικάβ 2 - αγωνιστές μακράς δράσης · πιθανά από του στόματος στεροειδή	β 2 - αγωνιστέςκατα παραγγελια
* Στάδιο 3 για μέτρια βαρύτητα	Καθημερινή Θεραπεία: Χπερισσότερα από 500 μικρογραμμάρια, εάν είναι απαραίτητο: · βρογχοδιασταλτικά μακράς δράσης: ή εισπνεόμενα μακράς δράσηςβ 2 -αγωνιστές, ή θεοφυλλίνες, ή από του στόματοςβ 2 - αγωνιστές μακράς δράσης (πιο αποτελεσματικός έλεγχος των συμπτωμάτων άσθματος μπορεί να επιτευχθεί με συνδυασμό παρατεταμένης εισπνοήςβ 2 αγωνιστές και εισπνεόμενα στεροειδή χαμηλής έως μεσαίας δόσης έναντι κλιμακούμενων στεροειδών) · εξετάστε το ενδεχόμενο να συνταγογραφήσετε ανταγωνιστές των υποδοχέων λευκοτριενίων, ειδικά σε ασπιρίνη ή άσθμα κατά την άσκηση	Βρογχοδιασταλτικά βραχείας δράσης: β 2
* Στάδιο 2 ήπια επίμονη πορεία	Καθημερινή Θεραπεία: · ή ICS 200-500 mcg, ή χρωμογλυκάτη, ή νεδοκρομίλη, ή παρατεταμένη εισπνοήβ 2 -αγωνιστές ή θεοφυλλίνες βραδείας αποδέσμευσης, ανταγωνιστές υποδοχέων λευκοτριενίου, αν και η θέση τους πρέπει να διευκρινιστεί	Βρογχοδιασταλτικά βραχείας δράσης: β 2 - αγωνιστές όσο χρειάζεται όχι περισσότερες από 3-4 φορές την ημέρα
* Στάδιο 1 ήπια διαλείπουσα ροή	Δεν απαιτείται	· Βρογχοδιασταλτικά βραχείας δράσης: β 2 Αγωνιστές όπως απαιτείται, λιγότερο από μία φορά την εβδομάδα · Η ένταση της θεραπείας εξαρτάται από τη σοβαρότητα των επιθέσεων. Εισπνοή β 2 -Αγωνιστές ή χρωμογλυκικά πριν από την άσκηση ή την έκθεση σε αλλεργιογόνο
	παραιτηθεί Αξιολόγηση της θεραπείας κάθε 3-6 μήνες. Εάν παρέχεται έλεγχος εντός 3 μηνών, σταδιακά μειώνοντας την ένταση της θεραπείας ένα βήμα πιο κάτω.	επιταχύνετε Εάν δεν επιτευχθεί έλεγχος, αυξήστε βήματα. Αλλά πρώτα: ελέγξτε τεχνική εισπνοής ασθενούς, συμμόρφωση, περιβαλλοντικός έλεγχος (εξάλειψη αλλεργιογόνα και άλλα περιβαλλοντικά ερεθίσματα).
*Δόσεις ICS: ισοδύναμες για διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, βουδεσονίδη και φλουνισολίδη. Παγκόσμια Πρωτοβουλία για το Άσθμα (GINA). WHO/NHLBI, 1998

Η δημιουργία νέων εισπνευστήρων μετρημένης δόσης (CIs) χωρίς φρέον, γεμισμένων με HFA-134a (HFA-μπεκλομεθαζόνη) κατέστησε επίσης δυνατή τη σημαντική μείωση του μεγέθους των σωματιδίων αερολύματος: η μέση αεροδυναμική διάμετρος μάζας των σωματιδίων μπεκλομεθαζόνης μειώθηκε στο 1,1 μm ( σε σύγκριση με 3,5 μm όταν χρησιμοποιείται DI με φρέον), γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της εναπόθεσης του φαρμάκου αρκετές φορές.
Η χρήση μεγαλύτερου διαχωριστή (περίπου 750 ml) επιτρέπει όχι μόνο τη μείωση της ανεπιθύμητης εναπόθεσης του φαρμάκου στη στοματική κοιλότητα και τη βελτίωση του ελιγμού της αναπνοής του ασθενούς, αλλά και την σημαντική (έως 2 φορές) αύξηση της παροχής του φαρμάκου στους πνεύμονες .
Για τα παιδιά, τους ηλικιωμένους και τους βαριά άρρωστους ασθενείς, οι νεφελοποιητές είναι το κύριο μέσο παροχής εισπνεόμενων φαρμάκων στην αναπνευστική οδό. Λαμβάνοντας υπόψη τις φυσικές ιδιότητες του φαρμάκου βουδεσονίδης (εναιώρημα), συνιστάται η χρήση ορισμένων συνδυασμών νεφελοποιητή-συμπιεστή (Πίνακας 3). Ο νεφελοποιητής υπερήχων είναι ένα αναποτελεσματικό σύστημα χορήγησης εναιωρήματος φαρμάκου.
Κλινική αποτελεσματικότητα ICS στην ΒΑ
Το ICS είναι τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα για τη θεραπεία της AD. Σε μία από τις πρώτες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές σχετικά με τη χρήση του ICS σε ασθενείς με άσθμα, αποδείχθηκε ότι τα συστηματικά κορτικοστεροειδή και το ICS είναι ισοδύναμα στην κλινική τους αποτελεσματικότητα, ωστόσο, η λήψη ICS μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών (5 και 30% σε τις ομάδες του ICS και των κορτικοστεροειδών από το στόμα) . Η αποτελεσματικότητα του ICS επιβεβαιώθηκε περαιτέρω από τη μείωση των συμπτωμάτων και τις παροξύνσεις του BA, μια βελτίωση στις λειτουργικές πνευμονικές παραμέτρους.,μείωση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας, μείωση της ανάγκης λήψης βρογχοδιασταλτικών βραχείας δράσης, καθώς και βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών με άσθμα.
Πίνακας 4. Επίδραση του ICS στην εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με ΧΑΠ

Ιστορικό καπνίσματος	Περίοδος θεραπείας (μήνες)	D FEV 1 (ml/έτος)		R
		εικονικό φάρμακο	βουδεσονίδη
Όλοι οι ασθενείς				< 0,001
	9-36			0,39
< 36 пачка/лет				< 0,001
	9-36			0,08
> 36 συσκευασία/έτος				0,57
	9-36			0,65
D FEV 1 - δυναμική αλλαγών στον δείκτη FEV 1 σε ml για 1 χρόνο.

Πίνακας 5. Φαρμακοκινητική του ICS

Ένα φάρμακο	Διαλυτότητα σε νερό (μg/ml)	Ημιζωή στο πλάσμα (η)	Όγκος κατανομής (l/kg)	Διάκενο (λίτρο/kg)	Η αναλογία του δραστικού φαρμάκου αφού πέρασε μέσω του ήπατος (%)
διπροπιονική βεκλομεθαζόνη
Βουδεσονίδη		2,3-2,8	2,7-4,3	0,9-1,4	6-13
προπιονική φλουτικαζόνη	0,04	3,7-14,4	3,7-8,9	0,9-1,3
flunisolide
Ακετονίδιο τριαμκινολόνης

Πίνακας 6. Παρενέργειες του ICS

Τοπικές παρενέργειες

• δυσφωνία
• στοματοφαρυγγική καντιντίαση
• βήχας

Συστημικές παρενέργειες

• καταστολή του φλοιού των επινεφριδίων
• επιβράδυνση της ανάπτυξης
• πετέχειες
• οστεοπόρωση
• καταρράκτης
• γλαυκώμα
• μεταβολικές διαταραχές (γλυκόζη, ινσουλίνη, τριγλυκερίδια)
• ψυχικές διαταραχές

ICS σε στεροειδή εξαρτώμενη AD
Η αποτελεσματικότητα του ICS φαίνεται σε ασθενείς με άσθμα, το οποίο ελέγχεται μόνο με τη λήψη συστηματικών στεροειδών. Αν και τα συστηματικά κορτικοστεροειδή είναι επίσης εξαιρετικά αποτελεσματικά φάρμακα, ο κίνδυνος εμφάνισης σοβαρών επιπλοκών που προκαλούν αναπηρία είναι πολύ υψηλός. Σύμφωνα με μια μακροχρόνια, 8ετή μελέτη από τους I. Broder et al., περίπου το 78% των ασθενών με ορμονοεξαρτώμενη ΒΑ είναι σε θέση να σταματήσουν εντελώς ή να μειώσουν τη δόση των συστηματικών στεροειδών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ICS. Σύμφωνα με μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή που διεξήχθη από τους H. Nelson et al., το ICS μπορεί να είναι ακόμη πιο αποτελεσματικό από τα συστηματικά φάρμακα όσον αφορά την κλινική τους αποτελεσματικότητα..Όταν χρησιμοποιήθηκε εισπνεόμενη βουδεσονίδη σε δόση 400-800 mg σε 159 ασθενείς με στεροειδή άσθμα, το ποσοστό των ασθενών που μείωσαν τη δόση των από του στόματος στεροειδών ήταν υψηλότερο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (80% και 27%, p.< 0,001). Более того, функциональные показатели у больных, принимавших ИКС, значительно улучшились (среднее повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ) κατά 25%), το οποίο επηρέασε επίσης τη βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων των ασθενών και μειώθηκαν οι παρενέργειες που σχετίζονται με τη λήψη CS.
Σε όλες τις ηλικιακές ομάδες ασθενών με άσθμα, υπάρχουν σοβαρά εξαρτημένοι από στεροειδή ασθενείς που ανταποκρίνονται ελάχιστα στη συμβατική θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Ο λόγος για αυτό μπορεί να είναι είτε η κακή συμμόρφωση με τη θεραπεία με εισπνοή, είτε η κακή τεχνική εισπνοής, είτε, σε μια μικρή ομάδα ασθενών, η κακή ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή από το στόμα. Σε αυτήν την περίπτωση, η μείωση ή η πλήρης διακοπή των από του στόματος στεροειδών μπορεί να επιτευχθεί με τη χρήση ICS με χρήση νεφελοποιητών. Η επίδραση της διατήρησης των στεροειδών των νεφελοποιημένων στεροειδών επιβεβαιώθηκε σε μια πολυκεντρική μελέτη από τους T.Higgenbottam et al., η οποία περιελάμβανε 42 ασθενείς με εξαρτώμενη από στεροειδή ΒΑ. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με βουδεσονίδη σε δόση 2 mg την ημέρα μέσω νεφελοποιητή, 23 ασθενείς μείωσαν τη δόση του από του στόματος CS κατά μέσο όρο 59% της αρχικής δόσης (σελ.< 0,0001). В то же время функциональные легочные показатели больных не изменились или даже улучшились: выявлено повышение утреннего показателя пиковой объемной скорости (ПОС) в среднем на 6% (р < 0,05).
ICS σε ήπια ΒΑ
Οι πρώτες μελέτες για τα κορτικοστεροειδή στην AD διεξήχθησαν σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νόσο. Όταν το ICS εμφανίστηκε στις αρχές της δεκαετίας του 1970, η κύρια χρήση τους περιορίστηκε σε περιπτώσεις κακώς ελεγχόμενου άσθματος, παρά τις υψηλές δόσεις από του στόματος στεροειδών και βρογχοδιασταλτικών. Ωστόσο, με την κατανόηση του κεντρικού ρόλου της φλεγμονώδους διαδικασίας στη γένεση της ΒΑ, οι προσεγγίσεις για τη συνταγογράφηση ICS έχουν επίσης αλλάξει: επί του παρόντος συνιστώνται ως φάρμακα πρώτης γραμμής για σχεδόν όλους τους ασθενείς με ΒΑ, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ήπια ΒΑ. Το ICS συνταγογραφείται σε περιπτώσεις όπου απαιτείται εισαγωγήβ 2 -οι αγωνιστές για τον έλεγχο των συμπτωμάτων σε ασθενή με άσθμα είναι περισσότερες από 3 φορές την εβδομάδα. Τα επιχειρήματα για τον πρόωρο διορισμό ICS στη ΒΑ είναι:

• Η φλεγμονή του αναπνευστικού βλεννογόνου είναι παρούσα ακόμη και στα πιο πρώιμα στάδια του άσθματος.
• Το ICS είναι τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα σε σύγκριση με άλλες γνωστές θεραπείες.
• η κατάργηση του ICS σε ασθενείς με ήπιο άσθμα μπορεί να οδηγήσει σε έξαρση της νόσου.
• Το ICS αποτρέπει την προοδευτική μείωση της πνευμονικής λειτουργίας που εμφανίζεται σε ασθενείς με AD με την πάροδο του χρόνου.
• Τα ICS είναι ασφαλή φάρμακα.
• Τα ICS είναι φάρμακα οικονομικά αποδοτικά, καθώς τα οφέλη για την κοινωνία και τον ασθενή λόγω της μείωσης του πόνου από το άσθμα κατά τη λήψη τους είναι πιο σημαντικά σε σύγκριση με άλλα φάρμακα.

Τα κύρια επιχειρήματα κατά του διορισμού του ICS στο ήπιο άσθμα είναι η πιθανότητα εμφάνισης τοπικών και συστηματικών παρενεργειών, καθώς και το γεγονός ότι σε πολλούς ασθενείς, ελλείψει οποιασδήποτε θεραπείας, δεν υπάρχει εξέλιξη της νόσου.
Ένα από τα πρώτα στοιχεία της αποτελεσματικότητας του ICS στο ήπιο άσθμα ελήφθη από Φινλανδούς ερευνητές που συνέκριναν δύο θεραπευτικά σχήματα σε ασθενείς με συμπτώματα άσθματος που διαρκούν λιγότερο από 1 έτος και δεν έχουν λάβει προηγουμένως αντιφλεγμονώδη φάρμακα: εισπνοήβ 2 -αγωνιστής (τερβουταλίνη 750 mcg/ημέρα) και ICS (βουδεσονίδη 1200 mcg/ημέρα). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ICS, υπήρξε πιο έντονη μείωση των συμπτωμάτων του άσθματος και της βρογχικής υπερανταπόκρισης, καθώς και αύξηση του SVR σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν τερβουταλίνη. Αυτή η διαφορά παρατηρήθηκε ήδη μετά από 6 εβδομάδες και παρέμεινε καθόλη τη διάρκεια των 2 ετών παρακολούθησης.
Πολλοί ασθενείς με ήπιο άσθμα δεν παρακολουθούνται σε εξειδικευμένα τμήματα και συνήθως αντιμετωπίζονται σε περιβάλλοντα εξωτερικών ασθενών και συχνά τόσο οι ασθενείς όσο και οι γενικοί ιατροί πιστεύουν ότι τέτοιοι ασθενείς μπορούν να κάνουν χωρίς ICS. Μια μελέτη έδειξε ότι 40 έως και το 70% αυτών των ασθενών, οι οποίοι, σύμφωνα με τον γενικό ιατρό, είχαν ήπιο άσθμα και δεν μπορούσαν να λάβουν επιπλέον κλινικό όφελος από τη συνταγογράφηση του ICS, είχαν νυχτερινά και νωρίς το πρωί συμπτώματα που σχετίζονται με το άσθμα. Στους ίδιους ασθενείς, η χορήγηση εισπνεόμενης βουδεσονίδης σε ημερήσια δόση 400 μg οδήγησε σε σημαντική βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων και αύξηση της PEF, καθώς και σε μείωση των εισαγωγών ασθενών σε τμήματα επειγόντων περιστατικών για έξαρση του άσθματος.
Η έγκαιρη χορήγηση του ICS οδηγεί σε μεγαλύτερη βελτίωση στις λειτουργικές πνευμονικές παραμέτρους από ό,τι σε περιπτώσεις καθυστερημένης χορήγησης (όταν χρησιμοποιούνται μόνο βρογχοδιασταλτικά για μεγάλο χρονικό διάστημα), κάτι που αποδείχθηκε στη μελέτη των O. Serloos et al., που μελέτησαν την επίδραση της διάρκειας των συμπτωμάτων του άσθματος στη βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων και των δεικτών της πνευμονικής λειτουργίας εντός 2 ετών μετά το διορισμό του ICS σε 105 ασθενείς με ΒΑ. Τα καλύτερα αποτελέσματα της θεραπείας με ICS επιτεύχθηκαν σε ασθενείς με τη μικρότερη διάρκεια συμπτωμάτων άσθματος (< 6 мес), хотя хороший эффект препаратов наблюдался и у больных с длительностью заболевания до 2 лет, у больных с более длительным анамнезом БА (до 10 лет) эффект стероидов был более скромным.
Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών επιβεβαιώνουν την υπόθεση ότι το ICS μπορεί να καταστείλει τη συνεχιζόμενη φλεγμονώδη διαδικασία της αναπνευστικής οδού και να αποτρέψει την ανάπτυξη δομικών αλλαγών (ίνωση, υπερπλασία λείων μυών, κ.λπ.) που προκύπτουν από χρόνια φλεγμονή. O. Sutochnikova et al. Με βάση μια μελέτη επαναλαμβανόμενων κυτταρολογικών μελετών βρογχοκυψελιδικών πλύσεων (BAL), φάνηκε ότι ακόμη και σε ασθενείς με ήπιο ΒΑ, η θεραπεία εισπνοής με βουδεσονίδη οδηγεί σε σημαντική μείωση της δραστηριότητας της φλεγμονής του βρογχικού βλεννογόνου: μείωση του αριθμού των ηωσινόφιλων, των ουδετερόφιλων BAL, και επίσης σε μείωση του δείκτη έντασης της βρογχικής φλεγμονής.
Οι συνιστώμενες δόσεις ICS ανάλογα με τη σοβαρότητα της ΒΑ φαίνονται στο Σχ. 2. Μέχρι στιγμής, δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία για τις αρχικές δόσεις ICS σε νεοδιαγνωσθείσα ΒΑ. Μία από τις συστάσεις, που βασίζεται στο καθήκον της γρήγορης επίτευξης ελέγχου της φλεγμονώδους διαδικασίας σε ασθενείς με άσθμα, είναι η αρχική χορήγηση μέσης δόσης ICS (800–1200 μg την ημέρα), η οποία, καθώς βελτιώνονται τα κλινικά συμπτώματα και οι λειτουργικές παράμετροι. , μπορεί να μειωθεί στο ελάχιστο αποτελεσματικό. Από την άλλη πλευρά, σε αρκετές ελεγχόμενες μελέτες, δεν υπήρχαν στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της αρχικής θεραπείας με υψηλές δόσεις ICS: υψηλές και χαμηλές δόσεις ICS (1000 μg και 100 μg φλουτικαζόνης για 6 εβδομάδες στη μελέτη του N. Gershman et al., 200 μg και 800 μg η βουδεσονίδη για 8 εβδομάδες σε μια μελέτη των T. van der Mollen et al.) με νεοδιαγνωσθείσα BA πρακτικά δεν διέφερε ως προς την επίδρασή τους στα κλινικά συμπτώματα, στις λειτουργικές παραμέτρους, στην ανάγκη γιαβ 2 - αγωνιστές, δείκτες φλεγμονής και βρογχική υπεραντιδραστικότητα.
Στη θεραπεία του ICS σε ασθενείς με ήπιο ΒΑ, συχνά παραδοσιακοί λειτουργικοί δείκτες (POS, FEV 1 ) αντανακλούν ελάχιστα την επίδραση των στεροειδών στη φλεγμονώδη διαδικασία στους αεραγωγούς. Σε αυτούς τους ασθενείς, συνιστάται η παρακολούθηση της δράσης του ICS όσον αφορά δείκτες όπως βρογχική υπεραντιδραστικότητα (προκλητική δόση ή προκλητική συγκέντρωση), μη επεμβατικοί δείκτες φλεγμονής (προκαλούμενα πτύελα, εκπνεόμενο ΝΟ).
Υψηλές δόσεις ICS ή συνδυασμός ICS με άλλα φάρμακα;
Συχνά, όταν το άσθμα δεν ελέγχεται με συνταγογραφούμενες δόσεις ICS, τίθεται το ερώτημα εάν πρέπει να αυξηθεί η δόση του ICS ή να προστεθεί άλλο φάρμακο.
Ο μεγαλύτερος αριθμός μελετών συνέκρινε την αποτελεσματικότητα ενός συνδυασμού σαλμετερόλης ή φορμοτερόλης / ICS και ICS σε διπλή δόση,και διαπίστωσε ότι βελτιώθηκε η λειτουργική απόδοση, μειώθηκαν τα νυχτερινά συμπτώματα και μειωμένη χρήση κατά παραγγελίαβ 2 Οι βραχείας δράσης αγωνιστές ήταν σημαντικά πιο έντονοι στις ομάδες ασθενών που έλαβαν σαλμετερόλη ή φορμοτερόλη. Ορισμένοι ερευνητές έχουν εκφράσει αμφιβολίες για την ορθολογικότητα αυτής της προσέγγισης, καθώς υπάρχει ο κίνδυνος ότιβ 2 Οι αγωνιστές μακράς δράσης μπορεί να «καλύψουν» μια μείωση στον έλεγχο του άσθματος και να οδηγήσουν στην ανάπτυξη πιο σοβαρών παροξύνσεων του άσθματος. Ωστόσο, οι μετέπειτα μελέτες δεν επιβεβαίωσαν την «κάλυψη» της φλεγμονής, καθώς προέκυψαν δεδομένα ακόμη και για μείωση του αριθμού των παροξύνσεων του άσθματος.
Η εξήγηση για την αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής θεραπείας μπορεί να είναι μια ανασταλτική δράσηβ 2 - αγωνιστές σε διεγερτικά της συστολής λείων μυών των βρόγχων, διαρροή πλάσματος στον αυλό των αεραγωγών, εισροή φλεγμονωδών κυττάρων κατά την έξαρση του άσθματος, καθώς και σε αύξηση της εναπόθεσης ICS στους αεραγωγούς λόγω αύξησης του αυλού των αεραγωγών μετά από εισπνοήβ 2 - αγωνιστές.
Υπάρχουν σχετικά λίγες μελέτες σχετικά με τον συνδυασμό του ICS με άλλα φάρμακα. Έχουν ληφθεί στοιχεία υψηλής κλινικής αποτελεσματικότητας του συνδυασμού θεοφυλλίνης/ICS. Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού θεοφυλλίνης/ICS μπορεί να σχετίζεται όχι μόνο με τη βρογχοδιασταλτική δράση της θεοφυλλίνης, αλλά και με τις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές της.
Ο συνδυασμός ICS με ανταγωνιστές υποδοχέων λευκοτριενίου μπορεί επίσης να οδηγήσει σε καλύτερο έλεγχο του άσθματος σε σύγκριση με το ICS μόνο και οι συνδυασμοί zafirlukast/ICS και montelukast/ICS έχουν αποδειχθεί ότι είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί.
Τα δεδομένα όλων αυτών των μελετών αντικατοπτρίζουν τα αποτελέσματα των μελετών δόσης-απόκρισης, όταν είναι πολύ δύσκολο να προσδιοριστεί η δοσοεξαρτώμενη επίδραση του ICS στην πνευμονική λειτουργία. Το ICS είναι τα πιο ισχυρά αντιφλεγμονώδη φάρμακα,Ωστόσο, το υψηλό ICS μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο τοπικών συστηματικών παρενεργειών. Η προσθήκη ενός φαρμάκου με διαφορετικό μηχανισμό δράσης μπορεί να είναι καλύτερη επιλογή από την αύξηση της δόσης του ICS, λόγω του γεγονότος ότι άλλα φάρμακα κατά του άσθματος μπορεί να έχουν πρόσθετους ευεργετικούς μηχανισμούς δράσης.
Επίδραση του ICS στη θνησιμότητα ασθενών με ΒΑ
Μια πολύ σημαντική μελέτη για την ικανότητα του ICS να μειώνει τη θνησιμότητα των ασθενών με AD δημοσιεύθηκε πρόσφατα από τους S. Suissa et al. Η μελέτη διεξήχθη σε μια βάση δεδομένων ασθενών με BA (30569 ασθενείς) από την επαρχία Saskatchewan (Καναδάς) χρησιμοποιώντας τη μέθοδο ελέγχου περίπτωσης. Με βάση την ανάλυση δόσης-απόκρισης, υπολογίστηκε ότι ο κίνδυνος θανάτου από άσθμα μειώθηκε κατά 21% για κάθε επιπλέον φυσίγγιο ICS το προηγούμενο έτος (αναλογία πιθανοτήτων - OR - 0,79; 95% CI 0,65-0,97) . Ο αριθμός των θανάτων ήταν σημαντικά υψηλότερος σε ασθενείς που σταμάτησαν να λαμβάνουν ICS κατά τους πρώτους 3 μήνες από τη στιγμή που διακόπηκαν σε σύγκριση με ασθενείς που συνέχισαν να το λαμβάνουν. Έτσι, ελήφθησαν τα πρώτα στοιχεία ότι η χρήση του ICS σχετίζεται με μείωση του κινδύνου θανάτου από άσθμα.

ICS στη ΧΑΠ
Τα ICS διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην AD, αλλά η σημασία τους στη ΧΑΠ δεν έχει ακόμη μελετηθεί αρκετά. Η ΧΑΠ ορίζεται ως μια χρόνια, αργά εξελισσόμενη νόσος που χαρακτηρίζεται από απόφραξη των αεραγωγών που δεν αλλάζει σε αρκετούς μήνες. Η ΧΑΠ περιλαμβάνει μια μάλλον ετερογενή ομάδα ασθενειών, όπως η χρόνια βρογχίτιδα, το πνευμονικό εμφύσημα και οι ασθένειες των μικρών αεραγωγών. Οι λειτουργικές βλάβες στη ΧΑΠ, σε αντίθεση με τη ΒΑ, είναι σταθερές και μόνο μερικώς αναστρέψιμες ως απόκριση στη θεραπεία με βρογχοδιασταλτικά και άλλα φάρμακα. Οι προϋποθέσεις για τη χρήση του ICS στη ΧΑΠ είναι δεδομένα σχετικά με την αποδεδειγμένη σημασία της φλεγμονώδους διαδικασίας στην εξέλιξη της ΧΑΠ, αν και στην περίπτωση αυτή η φύση της φλεγμονής διαφέρει σημαντικά από τη φλεγμονή στη ΧΑΠ.
Επίδραση του ICS στην εξέλιξη της ΧΑΠ
Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των θεραπευτικών παρεμβάσεων στη ΧΑΠ, σε αντίθεση με αυτή στη ΝΑ, περιλαμβάνει δύο ακόμη σημαντικές παραμέτρους: την επιβίωση του ασθενούς και την εξέλιξη της νόσου. Μόνο δύο θεραπευτικές παρεμβάσεις έχουν αποδεδειγμένα ευεργετικά αποτελέσματα στην επιβίωση των ασθενών με ΧΑΠ - η διακοπή του καπνίσματος και η μακροχρόνια οξυγονοθεραπεία. Η εξέλιξη της αποφρακτικής νόσου συνήθως αξιολογείται από το ρυθμό μείωσης του FEV. 1 , σε υγιή άτομα είναι περίπου 25–30 ml/έτος και σε ασθενείς με ΧΑΠ είναι 40–80 ml/έτος. Για να εκτιμηθεί ο ρυθμός εξέλιξης της νόσου, είναι απαραίτητο να μελετηθεί ένας μεγάλος αριθμός ασθενών για μια αρκετά μεγάλη περίοδο (αρκετά χρόνια).
Τα τελευταία 2 χρόνια έχουν δημοσιευτεί δεδομένα από 4 μεγάλες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές μελέτες,σχετικά με την αποτελεσματικότητα της μακροχρόνιας χρήσης του ICS (περίπου 3 χρόνια) σε ασθενείς με ΧΑΠ, πραγματοποιήθηκαν 3 μελέτες στην Ευρώπη (EUROSCOP, Copenhagen City Lung Study και ISOLDE) και 1 στις ΗΠΑ (Lung Heath Study II).
Η μελέτη EUROSCOP περιελάμβανε 1277 ασθενείς ΧΑΠ χωρίς προηγούμενο ιστορικό άσθματος, όλοι οι ασθενείς κάπνιζαν και είχαν ήπια έως μέτρια βρογχική απόφραξη (μέσος όρος FEV 1 περίπου το 77% των οφειλόμενων). Μια ομάδα ασθενών (634 ασθενείς) έλαβε βουδεσονίδη σε δόση 800 mcg την ημέρα σε 2 δόσεις για 3 χρόνια, η άλλη ομάδα (643 ασθενείς) έλαβε εικονικό φάρμακο κατά την ίδια περίοδο. Κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών θεραπείας στην ομάδα ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βουδεσονίδη, υπήρξε αύξηση του FEV 1 (17 ml/έτος) ενώ στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ο ρυθμός πτώσης του FEV 1 ήταν 81 ml/έτος (σελ< 0,001). Однако к концу 3-го года терапии скорости снижения ОФВ 1 και στις δύο ομάδες δεν διέφερε πολύ: FEV 1 σε ασθενείς που έλαβαν ICS, μειώθηκε κατά 140 ml/3 έτη και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου - κατά 180 ml/3 έτη (p = 0,05). Επιπλέον, ένα ενδιαφέρον εύρημα ήταν τα δεδομένα ότι η ευεργετική επίδραση της βουδεσονίδης είναι πιο έντονη σε ασθενείς που είχαν μικρότερη εμπειρία καπνίσματος: σε ασθενείς με λιγότερα από 36 πακέτα χρόνια καπνίσματος που έλαβαν βουδεσονίδη, FEV 1 μειώθηκε σε 3 χρόνια κατά 120 ml και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου - κατά 190 ml (σελ.< 0,001), в то время как у больных с большим стажем курения скорость прогрессирования заболевания оказалась сходной в обеих группах (табл. 4).
Η μελέτη πνεύμονα στην πόλη της Κοπεγχάγης περιέλαβε 290 ασθενείς με ΧΑΠ με ​​μη αναστρέψιμη βρογχική απόφραξη (αύξηση του FEV 1 σε απόκριση σε βρογχοδιασταλτικά λιγότερο από 5% μετά από 10ήμερη θεραπεία πρεδνιζολόνης). Το κριτήριο για την ένταξη των ασθενών ήταν η τιμή του FEV 1 / FVC λιγότερο από 70%, ενώ η μέση τιμή του FEV 1 οι ασθενείς τη στιγμή της συμπερίληψης στη μελέτη ήταν 86%, και μόνο το 39% των ασθενών είχαν FEV 1 < 39%. Активная терапия включала ингаляционный будесонид в дозе 800 мкг утром и 400 мкг вечером в течение 6 мес, и затем по 400 мкг 2 раза в сутки в течение последующих 30 мес. Скорость снижения показателя ОФВ 1 ήταν σχεδόν το ίδιο στις ομάδες βουδεσονίδης και εικονικού φαρμάκου: 45,1 ml/έτος και 41,8 ml/έτος, αντίστοιχα (p = 0,7). Η θεραπεία με ICS δεν είχε σημαντική επίδραση στη σοβαρότητα των αναπνευστικών συμπτωμάτων και στον αριθμό των παροξύνσεων της νόσου (155 και 161 παροξύνσεις).
Η μελέτη ISOLDE ήταν ελαφρώς διαφορετική από τις δύο προηγούμενες: η πρόσληψη πραγματοποιήθηκε σε αναπνευστικές κλινικές, επομένως ασθενείς με πιο σοβαρή βρογχική απόφραξη (μέσος όρος FEV 1 - περίπου 50%), συνολικά 751 ασθενείς ηλικίας 40 έως 75 ετών (μέση ηλικία 63,7 έτη) συμμετείχαν στη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν είτε φλουτικαζόνη σε δόση 1000 mcg σε 2 διηρημένες δόσεις (376 ασθενείς) είτε εικονικό φάρμακο (375 ασθενείς) για 3 χρόνια. Ετήσια πτώση του FEV 1 ήταν παρόμοια σε δύο ομάδες ασθενών: 50 ml/έτος σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ICS και 59 ml/έτος σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p = 0,16). Μέσος όρος FEV 1 μετά τη λήψη βρογχοδιασταλτικών καθ' όλη την περίοδο της μελέτης ήταν σημαντικά υψηλότερο (τουλάχιστον 70 ml) στην ομάδα της φλουτικαζόνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (σ.< 0,001).
Τα αποτελέσματα της αμερικανικής μελέτης Lung Heath Study II δημοσιεύθηκαν πρόσφατα. Αυτή η μελέτη περιελάμβανε 1116 ασθενείς με ήπια έως μέτρια ΧΑΠ, ηλικίας 40 έως 69 ετών, όλοι οι ασθενείς συνέχισαν να καπνίζουν ή να διακόψουν το κάπνισμα τα τελευταία 2 χρόνια. Μια ομάδα ασθενών (559 ασθενείς) έλαβε εισπνεόμενη τριαμκινολόνη σε δόση 600 mg 2 φορές την ημέρα, η άλλη (557 ασθενείς) έλαβε εικονικό φάρμακο. Όπως και στις ευρωπαϊκές μελέτες, ο ρυθμός μείωσης του FEV 1 Μέχρι τον 40ο μήνα παρατήρησης, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές 44,2 ml/έτος και 47,0 ml/έτος στις ομάδες ICS και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στην ομάδα ενεργού θεραπείας, μείωση της οστικής πυκνότητας των σπονδύλων (p = 0,007) και του μηριαίου οστού (p< 0,001).
Τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης αφιερωμένης επίσης στη μελέτη της μακροχρόνιας θεραπείας ICS σε ασθενείς με ΧΑΠ διαφέρουν από τα αποτελέσματα των μελετών που παρουσιάστηκαν. Η μετα-ανάλυση περιελάμβανε δεδομένα από τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές διάρκειας τουλάχιστον 2 ετών. Η ομάδα των ασθενών που έλαβαν ICS (μπεκλομεθαζόνη 1500 mcg/ημέρα, βουδεσονίδη σε δόσεις 1600 mcg και 800 mcg/ημέρα) αποτελούνταν από 95 ασθενείς και η ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο - 88 ασθενείς. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη είχαν πιο σοβαρή νόσο σε σύγκριση με ασθενείς σε προοπτικές μελέτες (μέσος όρος FEV 1 = 45%. Μέχρι το τέλος του 2ου έτους, οι ασθενείς στην ομάδα ICS παρουσίασαν αύξηση του FEV σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. 1 κατά 34 ml/έτος (p = 0,026). Ωστόσο, σε αντίθεση με τις μεγάλες μεγάλες ευρωπαϊκές μελέτες και τη μελέτη Lung Heath II, οι ασθενείς που αναλύθηκαν στη μετα-ανάλυση χρησιμοποίησαν υψηλότερες δόσεις ICS (1500/1600 μg / ημέρα), επιπλέον, η ανάλυση έδειξε ότι με τη χρήση τόσο μεγάλων δόσεις, αύξηση του FEV 1 ήταν 39 ml / έτος και κατά τη λήψη βουδεσονίδης σε δόση 800 mcg / ημέρα - μόνο 2 ml / έτος. Με βάση αυτά τα δεδομένα, μπορεί να υποτεθεί ότι για να επιτευχθεί σημαντική επίδραση σε ασθενείς με ΧΑΠ, απαιτούνται υψηλότερες δόσεις σε σύγκριση με ασθενείς με ΒΑ με τις ίδιες τιμές λειτουργικών παραμέτρων. Μια τέτοια ανάγκη για υψηλές δόσεις ICS μπορεί να σχετίζεται με διαφορετικό τύπο και εντοπισμό της φλεγμονώδους διαδικασίας σε αυτές τις ασθένειες. Στη ΝΑ, τα κύρια κυτταρικά στοιχεία της φλεγμονής είναι τα ηωσινόφιλα και η φλεγμονώδης διαδικασία είναι πιο έντονη στους κεντρικούς βρόγχους, ενώ στη ΧΑΠ, η φλεγμονώδης διαδικασία περιλαμβάνει τα άπω μέρη της αναπνευστικής οδού και τα ουδετερόφιλα και τα λεμφοκύτταρα παίζουν κυρίαρχο ρόλο.
Επίδραση του ICS στη συχνότητα των παροξύνσεων της ΧΑΠ
Η ανάπτυξη παροξύνσεων σε ασθενείς με ΧΑΠ μπορεί να είναι αποτέλεσμα διαφόρων παραγόντων, οι οποίοι κάθε άλλο παρά μειώνονται μόνο σε μολυσματικό παράγοντα· σε ορισμένες περιπτώσεις, η έξαρση βασίζεται σε μια φλεγμονώδη διαδικασία που είναι ευαίσθητη στη θεραπεία με στεροειδή. Μια σημαντική πτυχή της αποτελεσματικότητας του ICS στη ΧΑΠ μπορεί να είναι η ικανότητά τους να μειώνουν τον αριθμό των παροξύνσεων της νόσου.
Ο στόχος μιας πολυκεντρικής τυχαιοποιημένης, διπλής-τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης που διεξήχθη από τον P. Piggiaro ήταν να μελετήσει εάν το ICS μειώνει τον αριθμό και τη σοβαρότητα των παροξύνσεων, τη σοβαρότητα των κλινικών συμπτωμάτων σε ασθενείς με ΧΑΠ. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν συνολικά 281 ασθενείς με ΧΑΠ, 142 ασθενείς έλαβαν φλουτικαζόνη 500 mcg δύο φορές την ημέρα για 6 μήνες και 139 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο για τον ίδιο χρόνο. Ο συνολικός αριθμός των παροξύνσεων της ΧΑΠ και το ποσοστό των ασθενών που είχαν μία ή περισσότερες παροξύνσεις σε 6 μήνες ήταν περίπου ο ίδιος και στις δύο ομάδες: 37% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 32% στην ομάδα ICS (σ.< 0,05), однако по числу тяжелых и обострений средней тяжести были значительные изменения в пользу группы ИКС: 86 и 60 % (р < 0,001). По данным исследования, наилучший ответ на ИКС наблюдали у больных, страдающих ХОБЛ более 10 лет. Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют в пользу назначения ИКС больным ХОБЛ.
Η μείωση του αριθμού των παροξύνσεων της ΧΑΠ με ​​ICS επιβεβαιώθηκε επίσης από τα δεδομένα της μελέτης ISOLDE: ο αριθμός των παροξύνσεων ήταν σημαντικά χαμηλότερος (κατά 25%) σε ασθενείς που έλαβαν ICS (0,99 ανά έτος) σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (1,32 παροξύνσεις ανά έτος). ) p = 0,026.
Επίδραση του ICS σε λειτουργικές και κλινικές παραμέτρους σε ασθενείς με ΧΑΠ
Η κύρια μέθοδος για την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων στη ΒΑ είναι η αξιολόγηση της επίδρασής τους στις λειτουργικές παραμέτρους (FEV 1 , POS, κ.λπ.), ωστόσο, δεδομένης της μη αναστρεψιμότητας της βρογχικής απόφραξης στη ΧΑΠ, αυτή η προσέγγιση είναι ελάχιστη χρήσιμη για την αξιολόγηση φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένου του ICS, σε αυτή τη νόσο. Σχεδόν όλες οι μελέτες που έγιναν για τη χρήση του ICS στη ΧΑΠ, με σπάνιες εξαιρέσεις, δεν έδειξαν σημαντική βελτίωση στις παραμέτρους τεστ πνευμονικής λειτουργίας.
Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι το ICS μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τα κλινικά συμπτώματα της νόσου απουσία σημαντικών αλλαγών στην πνευμονική λειτουργία. Εκτός από τις παραμέτρους της αναπνευστικής λειτουργίας, για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του ICS σε ασθενείς με ΧΑΠ, προτείνεται να αξιολογηθούν δείκτες όπως η ποιότητα ζωής, η λειτουργική κατάσταση (για παράδειγμα, μια δοκιμή 6 λεπτών με τα πόδια). Στη μελέτη ISOLDE, η ποιότητα ζωής των ασθενών, που αξιολογήθηκε με την κλίμακα St. ασθενείς που έλαβαν φλουτικαζόνη,
R< 0,0001).
Έρευνα των R. Paggiaro et al. έδειξε επίσης ότι η λήψη φλουτικαζόνης είχε ως αποτέλεσμα σε σημαντική μείωση της σοβαρότητας των κλινικών συμπτωμάτων (βήχας και όγκος πτυέλων, p = 0,004 και p = 0,016, αντίστοιχα), βελτίωση των λειτουργικών πνευμονικών παραμέτρων (FEV 1 ; R< 0,001, и ФЖЕЛ; р < 0,001) и повышению физической работоспособности (увеличение дистанции пути во время теста с 6-минутной ходьбой: от 409 до 442 м; р = 0,032) . У больных, получавших ингаляционный триамцинолон в рамках исследования Lung Heath Study II, к концу 3-го года терапии по сравнению с больными группы плацебо отмечено μείωση 25% στον αριθμό των αναπνευστικών συμπτωμάτων (21,1/100 άτομα/έτος και 28,2/100 άτομα/έτος· p = 0,005) και μείωση 50% στον αριθμό των επισκέψεων στο γιατρό για αναπνευστικές παθήσεις (1,2/100 άτομα /έτος και 2,1/100 άτομα/έτος, p = 0,03).
Η προοπτική χρήσης ICS στη ΧΑΠ
Έτσι, αυτές οι μελέτες έχουν δείξει ότι σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ΧΑΠ, το ICS μπορεί να βελτιώσει τα κλινικά συμπτώματα της νόσου και την ποιότητα ζωής, κάτι που είναι πολύ σημαντικό καθήκον της θεραπείας της ΧΑΠ. Επιπλέον, το ICS μπορεί να μειώσει τον αριθμό των παροξύνσεων της ΧΑΠ και τις επισκέψεις στο γιατρό σχετικά με τη νόσο. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η νοσοκομειακή περίθαλψη ασθενών με ΧΑΠ αντιπροσωπεύει περίπου το 75% του συνολικού οικονομικού κόστους της νόσου, αυτή η επίδραση του ICS στη ΧΑΠ μπορεί να θεωρηθεί ως μία από τις τις πιο σημαντικές εξελίξεις στη θεραπεία ασθενών με ΧΑΠ. Μια άλλη δυνητικά ευεργετική επίδραση του ICS στη ΧΑΠ, που φαίνεται στη μελέτη LHS II, είναι η βελτίωση της βρογχικής υπερανταπόκρισης, η οποία, ωστόσο, δεν σχετίζεται με βελτίωση του FEV. 1 ούτε να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου. Λαμβάνοντας υπόψη τα δεδομένα των J.Hospers et al. σχετικά με τη σημασία της υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών ως παράγοντα πρόβλεψης της θνησιμότητας σε ασθενείς με ΧΑΠ, η επίδραση του ICS σε αυτόν τον δείκτη μπορεί επίσης να αξιολογηθεί ως σημαντική κλινική εργασία.
Ποιος είναι λοιπόν ο ρόλος του ICS σε ασθενείς με ΧΑΠ; Με βάση τα αποτελέσματα 4 μεγάλων μακροχρόνιων μελετών, το ICS μπορεί να συνιστάται για τη θεραπεία ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ΧΑΠ που έχουν σοβαρά κλινικά συμπτώματα και συχνές παροξύνσεις της νόσου, αλλά όχι για ασθενείς με ήπια ΧΑΠ. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ICS (φλουτικαζόνη, βουδεσονίδη και τριαμκινολόνη) που χρησιμοποιήθηκε σε αυτές τις μελέτες ήταν παρόμοια, με εξαίρεση μια πιο σημαντική επίδραση της τριαμκινολόνης στην οστική πυκνότητα.

Παρενέργειες του ICS
Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη λήψη ICS μπορούν να χωριστούν σε τοπικές και συστηματικές. Συστηματικές επιδράσεις αναπτύσσονται λόγω συστηματικής απορρόφησης και τοπικές επιδράσεις αναπτύσσονται στο σημείο εναπόθεσης του φαρμάκου (βλ. Πίνακες 5 και 6).Βιβλιογραφία
1 Barnes PJ, Pedersen S, Busse W. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S1-S53.
2. Barnes PJ, Godfrey S. Θεραπεία άσθματος. Martin Dunitz Ltd, Λονδίνο 1998: 1-150.
3. British Thoracic Society. Βρετανικές κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση του άσθματος: 1995 ανασκόπηση και δήλωση θέσης. Thorax 1997; 52 (Suppl 1): S1-S21.
4. Barnes NC, Hallett C, Harris TAJ. Κλινική εμπειρία με την προπιονική φλουτικαζόνη στο άσθμα: μια μετα-ανάλυση της αποτελεσματικότητας και της συστημικής δραστηριότητας σε σύγκριση με τη βουδεσονίδη και τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη στη μισή δόση μικρογραμμαρίων ή λιγότερο. Respir Med 1998; 92:95-104.
5 Lipworth B.J. Στόχοι για εισπνεόμενα φάρμακα. RespirMed 2000; 94 (Suppl.D): S13-S16.
6. Dempsey OJ, Wilson AM, Coutie WJR, Lipworth BJ. Αξιολόγηση της επίδρασης ενός διαχωριστή μεγάλου όγκου στη συστηματική βιοδραστικότητα της συσκευής εισπνοής μετρούμενης δόσης προπιονικής φλουτικαζόνης. Στήθος 1999; 116:935-40.
7. Vecchiet L, Pieralisi G, Ambrosi L, Di Lorenzo L, Cantini L. Εισπνεόμενη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη που χορηγείται μέσω μιας νέας συσκευής διαχωρισμού: ελεγχόμενη κλινική μελέτη. Ad Ther 1996; 13:335-46.
8. Smaldone GC, Cruz-Rivera M, Nikander K. In vitro προσδιορισμός εισπνεόμενης μάζας και κατανομής σωματιδίων για εναιώρημα νεφελοποίησης βουδεσονίδης. J Aerosol Med 1998; 11:113-25.
9. British Thoracic and Tuberculosis Association. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε σύγκριση με την από του στόματος πρεδνιζόνη σε ασθενείς που ξεκινούν μακροχρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή για το άσθμα. Μια ελεγχόμενη δοκιμή από τη Βρετανική Ένωση Θώρακα και Φυματίωσης. Lancet 1975; 2 (7933): 469-73.
10. Haahtela Τ, Jarvinen Μ, Kava Τ, et αϊ. Σύγκριση ενός β2-αγωνιστή, της τερβουταλίνης, με ένα εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, τη βουδεσονίδη, σε πρόσφατα ανιχνευμένο άσθμα. N Engl J Med 1991; 325:388-92.
11. Nelson HS, Busse WW, deBoisblanc BP, Berger WE, Noonan MJ, Webb DR, Wolford JP, Mahajan PS, Hamedani AG, Shah T, Harding SM. Προπιονική φλουτικαζόνη σε σκόνη: από του στόματος δράση διατήρησης κορτικοστεροειδών και βελτιωμένη πνευμονική λειτουργία και ποιότητα ζωής σε ασθενείς με σοβαρό χρόνιο άσθμα. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:267-75.
12. Broder I, Tarlo SM, Davies GM, Thomas P, Leznoff A, Sturgess J, Baumal R, Mintz S, Corey PN Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα μακροχρόνιας θεραπείας με εισπνεόμενη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη στο άσθμα που εξαρτάται από στεροειδή. CMAJ 1987; 136:129-135.
13. Nelson HS, Bernstein L, Fink J, Edwards T, Spector SL, Storms WW, Tashkin DP. για την Ομάδα Μελέτης Pulmicort Turbuhaler. Από του στόματος γλυκοκορτικοστεροειδές δράση της βουδεσονίδης που χορηγείται από το Turbuhaler. Μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ενήλικες με μέτριο έως σοβαρό χρόνιο άσθμα. Στήθος 1998; 113:1264-71.
14. Higgenbottam TW, Clark RA, Luksza AR, Morice AH, Bateman NT, Matthews AW, Petrie G.R., Taylor M.D., Richardson P.D.I. Ο ρόλος της νεφελοποιημένης βουδεσονίδης στο να επιτρέπει τη μείωση της δόσης του από του στόματος στεροειδούς σε επίμονο σοβαρό άσθμα. Eur.J.Clin.Res. 1994; 5:1-10.
15. O'Byrne PM. Θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε ήπιο άσθμα που ανιχνεύτηκε πρόσφατα. Drugs 1999; 58 (Παράρτημα 4): 17-24.
16. O’Byrne PM, Cuddy L, Taylor DW, Birch S, Morris J. Syrotuik J. Αποτελεσματικότητα και όφελος της θεραπείας με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε ασθενείς που θεωρούνται ότι έχουν ήπιο άσθμα στην πρωτοβάθμια περίθαλψη. Can Respire J 1996; 3:169-75.
17. Serloos O, Pietinalho A, Lofroos AB, Riska H. Επίδραση πρώιμης έναντι όψιμης παρέμβασης με εισπνεόμενο κορτικοειδές. ειδών στο άσθμα. Στήθος 1995; 108:1228-34.
18. Sutochnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. Θεραπεία με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή σε ασθενείς με ήπιο βρογχικό άσθμα. Επίδραση στη φλεγμονή και την υπεραντιδραστικότητα. Πνευμονολογία 1996; 4: 21-8.
19. Sutochnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. Θεραπεία με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή σε ασθενείς με ήπιο βρογχικό άσθμα. Επίδραση στη φλεγμονή και την υπεραντιδραστικότητα. Pulmonology 1996; 4:21-8.
20. van der M olen T, Meyboom-de Jong B, Mulder HH, Postman DS. Ξεκινώντας με υψηλότερη δόση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στη θεραπεία άσθματος πρωτοβάθμιας περίθαλψης. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:121-5.
21 Schmier JK, Leidy NK. Η πολυπλοκότητα της συμμόρφωσης στη θεραπεία σε ενήλικες με άσθμα προκλήσεις και ευκαιρίες. J Asthma 1998; 35:455-72.
22. Edsbacker S. Φαρμακολογικοί παράγοντες που επηρεάζουν την επιλογή των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. Drugs 1999; 58(Suppl.4): 7-16.
23. Campbell L.M. Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή μία φορά την ημέρα σε ήπιο έως μέτριο άσθμα. Drugs 1999; 58 (Παράρτημα 4): 25-33.
24. Nathan RA, Li JT, Finn A, Jones R, Payne JE, Wolford JP, Harding SM. Μια μελέτη με εύρος δόσης της προπιονικής φλουτικαζόνης που χορηγήθηκε μία φορά την ημέρα μέσω εισπνευστήρα πολλαπλών δόσεων σκόνης σε ασθενείς με μέτριο άσθμα. Στήθος 2000; 118:296-302.
25. Greening AP, Ind PW, Northfield Μ, et al. Προστέθηκε σαλμετερόλη έναντι κορτικοστεροειδών υψηλότερης δόσης σε ασθενείς με άσθμα με συμπτώματα σε υπάρχον εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές: Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994; 344:219-24.
26. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et αϊ. Επίδραση εισπνεόμενης φορμοτερόλης και βουδεσονίδης στις παροξύνσεις του άσθματος. N Engl J Med 1997; 337:1405-11.
27. Devoy MAB, Fuller RW, Palmer JBD. Υπάρχουν αρνητικές επιπτώσεις από τη χρήση του εισπνεόμενοι β2-αγωνιστές μακράς δράσης στη θεραπεία του άσθματος; Στήθος 1995; 107:1116-24.
28. Tsoi A.N., Shor O.A., Gafurov M.S. Αποτελεσματικότητα γλυκοκορτικοστεροειδών με διαφορετικά δοσολογικά σχήματα και σε συνδυασμό με σκευάσματα θεοφυλλίνης σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα. Ter. αψίδα. 1997; 7(3):27-30.
29. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstorm O, et al. Σύγκριση εισπνεόμενης βουδεσονίδης χαμηλής δόσης συν θεοφυλλίνη και εισπνεόμενης βουδεσονίδης υψηλής δόσης για μέτριο άσθμα. N Engl J Med 1997; 337:1412-18.
30. Virchow J Chr, Hassall SM, Summerton L, Harris A. Βελτιώθηκε ο έλεγχος του άσθματος σε διάστημα 6 εβδομάδων σε ασθενείς σε υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl.25): 437s
31 Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. Σύγκριση της σαλμετερόλης και της μοντελουκάστης ως θεραπείας δεύτερης γραμμής σε ασθματικούς ασθενείς που λαμβάνουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Eur Respir J 1999; 14 (Suppl.): p3486.
32. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Χαμηλής δόσης εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και η πρόληψη του θανάτου από άσθμα. N Engl J Med 2000; 343:332-6.
33. Βρετανικές κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας: η COPD Guidelines Group of Standards of Care of the BTS. Thorax 1997; 52 (Suppl 5): S1-S28.
34 European Respiratory Society. Βέλτιστη αξιολόγηση και διαχείριση της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ). Eur Respir J 1995; 8:1398-420.
35. Lacoste JY, Bousquet J, Chanez Ρ, et αϊ. Ηωσινοφιλική και ουδετερόφιλη φλεγμονή στο άσθμα, τη χρόνια βρογχίτιδα και τη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. J Allergy Clin Immunol 1993; 92:537-48.
36 Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Επιδράσεις της παρέμβασης στο κάπνισμα και της χρήσης ενός εισπνεόμενου αντιχολινεργικού βρογχοδιασταλτικού στο ρυθμό μείωσης του FEV1. Η Μελέτη Υγείας των Πνευμόνων. JAMA 1994; 272:1497-505.
37 Δοκιμαστική Ομάδα Νυχτερινής Οξυγονοθεραπείας. Συνεχής ή νυχτερινή οξυγονοθεραπεία σε υποξαιμική χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια: μια κλινική δοκιμή. Ann Intern Med 1980; 93:391-8.
38. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Μακροχρόνια θεραπεία με εισπνεόμενη βουδεσονίδη σε άτομα με ήπια χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια που συνεχίζουν το κάπνισμα. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999; 340: 1948-53.
39. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Μακροπρόθεσμη επίδραση της εισπνεόμενης βουδεσονίδης σε ήπια και μέτρια χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Lancet 1999; 353: 1819-23.
40. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK για λογαριασμό των ερευνητών της μελέτης ISOLDE. Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της προπιονικής φλουτικαζόνης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια: η δοκιμή ISOLDE. Brit Med J 2000; 320:1297-303.
41 Ερευνητική Ομάδα Μελέτης Υγείας του Πνεύμονα. Επίδραση της εισπνεόμενης τριαμκινολόνης στην πτώση της πνευμονικής λειτουργίας σε χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. N Engl J Med 2000; 343: 1902-9.
42. van Grunsven PM, van Schayck CP, Derenne JP, et al. Μακροπρόθεσμες επιδράσεις των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια: μια μετα-ανάλυση. Thorax 1999; 54:7-14.
43. Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, Frith L, Hollingworth K, Efthimiou J. Πολυκεντρική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή εισπνεόμενης προπιονικής φλουτικαζόνης σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Διεθνής Ομάδα Μελέτης ΧΑΠ. Lancet 1998; 351:773-80.
44. Renkema TE, Schouten JP, Koeter GH, et al. Επιδράσεις μακροχρόνιας θεραπείας με κορτικοστεροειδή στη ΧΑΠ. Στήθος 1996; 109:1156-62.
45. van Schayck CP. Είναι η πνευμονική λειτουργία πραγματικά μια καλή παράμετρος για την αξιολόγηση των μακροπρόθεσμων επιδράσεων των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στη ΧΑΠ; Eur Respir J 2000; 15:238-9.
46 Χάρτης CE. Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή σε χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. N Engl J Med 2000; 343: 1890-1.
47. Hospers JJ, Postma DS, Rijcken B, Weiss ST, Schouten JP. Υπερ-ανταπόκριση των αεραγωγών ισταμίνης και θνησιμότητα από χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια: μια μελέτη κοόρτης. Lancet 2000; 356:1313-7.
48 Barnes PJ. Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή για το άσθμα. N Engl J Med 1995; 332:868-75.
49. Lipworth B.J. Συστημικές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Arch Intern Med 1999; 159:941-55.
50. Allen DB, Mullen M, Mullen B. Μια μετα-ανάλυση της επίδρασης των από του στόματος και εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στην ανάπτυξη. J Allergy Clin Immunol 1994; 93:967-76.

Για παραπομπή:Πριγκιπικό Ν.Π. Γλυκοκορτικοστεροειδή στη θεραπεία του βρογχικού άσθματος // RMJ. 2002. Νο 5. S. 245

Πνευμονολογικό Τμήμα FUV RSMU

ΣΤΟΤα τελευταία χρόνια σημειώθηκε σημαντική πρόοδος στη θεραπεία βρογχικό άσθμα (BA). Προφανώς, αυτό οφείλεται στον ορισμό του άσθματος ως χρόνιας φλεγμονώδους νόσου της αναπνευστικής οδού και, ως εκ τούτου, με την ευρεία χρήση εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδή (GCS)ως βασικά αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Ωστόσο, παρά την πρόοδο που έχει σημειωθεί, το επίπεδο ελέγχου της πορείας της νόσου δεν μπορεί να θεωρηθεί ικανοποιητικό. Έτσι, για παράδειγμα, σχεδόν κάθε τρίτος ασθενής με άσθμα ξυπνά τουλάχιστον μία φορά το μήνα τη νύχτα λόγω των συμπτωμάτων της νόσου. Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς έχουν περιορισμούς στη σωματική δραστηριότητα, περισσότεροι από το ένα τρίτο αναγκάζονται να χάσουν το σχολείο ή να λείπουν από την εργασία. Πάνω από το 40% των ασθενών αναγκάζονται να αναζητήσουν επείγουσα περίθαλψη λόγω έξαρσης της νόσου. Οι λόγοι για αυτήν την κατάσταση είναι διαφορετικοί και η έλλειψη επίγνωσης του γιατρού σχετικά με την παθογένεια της ΒΑ και, κατά συνέπεια, η επιλογή της λανθασμένης τακτικής θεραπείας παίζει σημαντικό ρόλο σε αυτό.

Ορισμός και ταξινόμηση του άσθματος

Το βρογχικό άσθμα είναι μια χρόνια νόσος της αναπνευστικής οδού, η οποία περιλαμβάνει πολλά κύτταρα: μαστοκύτταρα, ηωσινόφιλα και Τ-λεμφοκύτταρα. Σε ευαίσθητα άτομα, αυτή η φλεγμονή οδηγεί σε επαναλαμβανόμενα επεισόδια συριγμού, δύσπνοια, σφίξιμο στο στήθος και βήχα, ειδικά τη νύχτα ή/και νωρίς το πρωί. Αυτά τα συμπτώματα συνοδεύονται από εκτεταμένη αλλά μεταβλητή απόφραξη του βρογχικού δέντρου, η οποία είναι τουλάχιστον μερικώς αναστρέψιμη, αυθόρμητα ή υπό την επίδραση της θεραπείας. Η φλεγμονή προκαλεί επίσης αύξηση της ανταπόκρισης των αεραγωγών σε διάφορα ερεθίσματα (υπεραντιδραστικότητα).

Οι βασικές διατάξεις του ορισμού θα πρέπει να θεωρηθούν ως εξής:

1. Η ΒΑ είναι μια χρόνια επίμονη φλεγμονώδης νόσος της αναπνευστικής οδού, ανεξάρτητα από τη βαρύτητα της πορείας.

2. Η φλεγμονώδης διαδικασία οδηγεί σε βρογχική υπεραντιδραστικότητα, απόφραξη και αναπνευστικά συμπτώματα.

3. Η απόφραξη των αεραγωγών είναι αναστρέψιμη, τουλάχιστον εν μέρει.

4. Ατοπία - μια γενετική προδιάθεση για την παραγωγή ανοσοσφαιρινών κατηγορίας Ε (μπορεί να μην υπάρχει πάντα).

Το βρογχικό άσθμα μπορεί να ταξινομηθεί με βάση την αιτιολογία, τη σοβαρότητα της πορείας και τα χαρακτηριστικά της εκδήλωσης της βρογχικής απόφραξης.

Ωστόσο, επί του παρόντος, το βρογχικό άσθμα πρέπει πρώτα απ 'όλα να ταξινομηθεί σύμφωνα με τη σοβαρότητα, καθώς αυτό αντικατοπτρίζει τη σοβαρότητα της φλεγμονώδους διαδικασίας στην αναπνευστική οδό και καθορίζει τις τακτικές της αντιφλεγμονώδους θεραπείας.

Αυστηρότητακαθορίζεται από τους ακόλουθους δείκτες:

• Αριθμός νυχτερινών συμπτωμάτων ανά εβδομάδα.
• Αριθμός συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια της ημέρας ανά ημέρα και ανά εβδομάδα.
• Πολλαπλότητα εφαρμογής β 2 -αγωνιστών βραχείας δράσης.
• Η σοβαρότητα της σωματικής δραστηριότητας και οι διαταραχές ύπνου.
• Τιμές μέγιστης εκπνευστικής ροής (PEF) και το ποσοστό της με την κατάλληλη ή την καλύτερη τιμή.
• Καθημερινές διακυμάνσεις στο PSV.
• Το ποσό της θεραπείας.

Υπάρχουν 5 βαθμοί βαρύτητας της πορείας της ΒΑ: ήπια διαλείπουσα. ήπια επίμονη? μέτρια επίμονη? σοβαρή επίμονη? σοβαρή επίμονη εξαρτώμενη από στεροειδή (Πίνακας 1).

ΒΑ διακοπτόμενης ροής: συμπτώματα άσθματος λιγότερο από μία φορά την εβδομάδα. σύντομες παροξύνσεις (από αρκετές ώρες έως αρκετές ημέρες). Νυχτερινά συμπτώματα 2 φορές το μήνα ή λιγότερο. ασυμπτωματική και φυσιολογική πνευμονική λειτουργία μεταξύ των παροξύνσεων: προβλεπόμενη μέγιστη εκπνευστική ροή (PEF) > 80% και διακύμανση της PEF μικρότερη από 20%.

ήπιο επίμονο άσθμα. Συμπτώματα 1 φορά την εβδομάδα ή πιο συχνά, αλλά λιγότερο από 1 φορά την ημέρα. Οι παροξύνσεις της νόσου μπορεί να επηρεάσουν τη δραστηριότητα και τον ύπνο. Τα νυχτερινά συμπτώματα εμφανίζονται συχνότερα από 2 φορές το μήνα. PSV άνω του 80% των οφειλόμενων. διακυμάνσεις στο PSV 20-30%.

μέτριο άσθμα. καθημερινά συμπτώματα. Οι παροξύνσεις διαταράσσουν τη δραστηριότητα και τον ύπνο. Τα νυχτερινά συμπτώματα εμφανίζονται περισσότερες από μία φορά την εβδομάδα. Ημερήσια πρόσληψη b 2 αγωνιστών βραχείας δράσης. PSV 60-80% του οφειλόμενου. Διακυμάνσεις στο PSV πάνω από 30%.

Σοβαρή ΒΑ:επίμονα συμπτώματα, συχνές εξάρσεις, συχνά νυχτερινά συμπτώματα, σωματική δραστηριότητα περιορισμένη σε συμπτώματα άσθματος. PSV λιγότερο από το 60% του οφειλόμενου. διακυμάνσεις άνω του 30%.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο προσδιορισμός της σοβαρότητας του άσθματος από αυτούς τους δείκτες είναι δυνατός μόνο πριν από την έναρξη της θεραπείας. Εάν ο ασθενής λαμβάνει ήδη την απαραίτητη θεραπεία, τότε θα πρέπει να ληφθεί υπόψη και ο όγκος της. Έτσι, εάν ένας ασθενής έχει ήπιο επίμονο άσθμα σύμφωνα με την κλινική εικόνα, αλλά ταυτόχρονα λαμβάνει ιατρική περίθαλψη που αντιστοιχεί σε σοβαρό επίμονο άσθμα, τότε αυτός ο ασθενής διαγιγνώσκεται με σοβαρή ΒΑ.

Σοβαρή ΒΑ, εξαρτώμενη από στεροειδή:Ανεξάρτητα από την κλινική εικόνα, ένας ασθενής που λαμβάνει μακροχρόνια θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή θα πρέπει να θεωρείται ότι έχει σοβαρή AD.

Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή

Συνιστάται σταδιακή προσέγγιση στη θεραπεία του άσθματοςανάλογα με τη βαρύτητα της πορείας του (Πίνακας 1). Όλα τα φάρμακα για τη θεραπεία του άσθματος χωρίζονται σε δύο κύριες ομάδες: για μακροχρόνιο έλεγχο της φλεγμονώδους διαδικασίας και φάρμακα για την ανακούφιση των οξέων συμπτωμάτων του άσθματος. Η βάση της θεραπείας για μακροχρόνιο έλεγχο της φλεγμονώδους διαδικασίας είναι τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS), τα οποία θα πρέπει να χρησιμοποιούνται από το δεύτερο στάδιο (ήπια επίμονη πορεία) έως το πέμπτο (σοβαρή πορεία εξαρτώμενη από στεροειδή). Ως εκ τούτου, επί του παρόντος, τα ICS θεωρούνται ως παράγοντες πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της AD. Όσο υψηλότερη είναι η σοβαρότητα του άσθματος, τόσο υψηλότερες δόσεις ICS θα πρέπει να χρησιμοποιούνται. Ένας αριθμός μελετών έχει δείξει ότι οι ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με ICS εντός 2 ετών από την έναρξη εμφάνισαν σημαντικά οφέλη στη βελτίωση του ελέγχου των συμπτωμάτων του άσθματος σε σύγκριση με εκείνους που ξεκίνησαν θεραπεία με ICS περισσότερο από 5 χρόνια μετά την έναρξη της νόσου.

Μηχανισμοί δράσης και φαρμακοκινητική

Τα IGCS είναι σε θέση να συνδέονται με συγκεκριμένους υποδοχείς στο κυτταρόπλασμα, να τους ενεργοποιούν και να σχηματίζουν ένα σύμπλοκο μαζί τους, το οποίο στη συνέχεια διμερίζεται και μετακινείται στον πυρήνα του κυττάρου, όπου συνδέεται με το DNA και αλληλεπιδρά με τους μηχανισμούς μεταγραφής βασικών ενζύμων, υποδοχέων και άλλων σύνθετες πρωτεΐνες. Αυτό οδηγεί στην εκδήλωση φαρμακολογικής και θεραπευτικής δράσης.

Η αντιφλεγμονώδης δράση του ICS σχετίζεται με την ανασταλτική τους δράση στα φλεγμονώδη κύτταρα και τους μεσολαβητές τους, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής κυτοκινών, της παρεμβολής στο μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος και της σύνθεσης λευκοτριενίων και προσταγλανδινών και πρόληψη της μετανάστευσης και ενεργοποίησης των φλεγμονωδών κυττάρων. . Το ICS αυξάνει τη σύνθεση των αντιφλεγμονωδών πρωτεϊνών (λιποκορτίνη-1), αυξάνει την απόπτωση και μειώνει τον αριθμό των ηωσινόφιλων αναστέλλοντας την ιντερλευκίνη-5. Έτσι, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή οδηγούν σε σταθεροποίηση των κυτταρικών μεμβρανών, μειώνουν την αγγειακή διαπερατότητα, βελτιώνουν τη λειτουργία των β-υποδοχέων τόσο με τη σύνθεση νέων όσο και με την αύξηση της ευαισθησίας τους και διεγείρουν τα επιθηλιακά κύτταρα.

Τα IGCS διαφέρουν από τα συστηματικά γλυκοκορτικοστεροειδή ως προς τις φαρμακολογικές τους ιδιότητες: λιποφιλικότητα, ταχεία αδρανοποίηση, σύντομος χρόνος ημιζωής στο πλάσμα. Είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι η θεραπεία του ICS είναι τοπική (τοπική), η οποία παρέχει έντονα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα απευθείας στο βρογχικό δέντρο με ελάχιστες συστηματικές εκδηλώσεις. Η ποσότητα του ICS που χορηγείται στην αναπνευστική οδό εξαρτάται από την ονομαστική δόση του φαρμάκου, τον τύπο της συσκευής εισπνοής, την παρουσία ή την απουσία προωθητικού και την τεχνική εισπνοής. Έως και το 80% των ασθενών δυσκολεύονται να χρησιμοποιήσουν αερολύματα μετρημένης δόσης.

Το πιο σημαντικό χαρακτηριστικό για την εκδήλωση της επιλεκτικότητας και του χρόνου κατακράτησης του φαρμάκου στους ιστούς είναι λιποφιλικότητα. Λόγω της λιποφιλικότητας, τα ICS συσσωρεύονται στην αναπνευστική οδό, η απελευθέρωσή τους από τους ιστούς επιβραδύνεται και η συγγένειά τους για τον υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών αυξάνεται. Τα εξαιρετικά λιπόφιλα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή συλλαμβάνονται ταχύτερα και καλύτερα από τον αυλό των βρόγχων και διατηρούνται για μεγάλο χρονικό διάστημα στους ιστούς της αναπνευστικής οδού. Το IGCS διαφέρει από τα συστηματικά φάρμακα ως προς την τοπική (τοπική) δράση τους. Επομένως, είναι άχρηστο να συνταγογραφούνται εισπνοές συστηματικών κορτικοστεροειδών (υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη και δεξαμεθαζόνη): αυτά τα φάρμακα, ανεξάρτητα από τη μέθοδο εφαρμογής, έχουν μόνο συστηματική δράση.

Πολυάριθμες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε ασθενείς με άσθμα έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα όλων των δόσεων ICS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Συστήματος βιοδιαθεσιμότητααποτελείται από το στόμα και την εισπνοή. Από το 20 έως το 40% της εισπνεόμενης δόσης του φαρμάκου εισέρχεται στην αναπνευστική οδό (η τιμή αυτή ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τον τρόπο χορήγησης και την τεχνική εισπνοής του ασθενούς). Η πνευμονική βιοδιαθεσιμότητα εξαρτάται από το ποσοστό του φαρμάκου στους πνεύμονες, την παρουσία ή την απουσία του φορέα (οι καλύτεροι δείκτες είναι οι συσκευές εισπνοής που δεν περιέχουν φρέον) και από την απορρόφηση του φαρμάκου στην αναπνευστική οδό. Το 60-80% της εισπνεόμενης δόσης εγκαθίσταται στον στοματοφάρυγγα και καταπίνεται, στη συνέχεια υφίσταται πλήρη ή μερικό μεταβολισμό στη γαστρεντερική οδό και στο ήπαρ. Η από του στόματος διαθεσιμότητα εξαρτάται από την απορρόφηση στο γαστρεντερικό σωλήνα και από τη σοβαρότητα του φαινομένου «πρώτου διελεύματος» από το ήπαρ, λόγω του οποίου ήδη ανενεργοί μεταβολίτες εισέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία (με εξαίρεση τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη, τον ενεργό μεταβολίτη της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης ). Δόσεις ICS έως 1000 mcg/ημέρα (για φλουτικαζόνη έως 500 mcg/ημέρα) έχουν μικρή συστηματική επίδραση.

Όλα τα IGCS έχουν γρήγορο συστηματική κάθαρσησυγκρίσιμο με την ηπατική ροή αίματος. Αυτός είναι ένας από τους παράγοντες που μειώνουν τη συστημική επίδραση του ICS.

Χαρακτηριστικά των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων φαρμάκων

Τα ICS περιλαμβάνουν διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, βουδεσονίδη, προπιονική φλουτικαζόνη, φλουνισολίδη, ακετονίδη τριαμκινολόνης, φουροϊκή μομεταζόνη. Διατίθενται με τη μορφή αερολυμάτων μετρημένης δόσης, εισπνευστήρων σκόνης, καθώς και διαλυμάτων για εισπνοή μέσω νεφελοποιητή (βουδεσονίδη).

διπροπιονική βεκλομεθαζόνη . Χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη για περισσότερα από 20 χρόνια και παραμένει ένα από τα πιο αποτελεσματικά και συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα. Η χρήση του φαρμάκου σε έγκυες γυναίκες επιτρέπεται. Διατίθεται ως συσκευή εισπνοής αεροζόλ μετρημένης δόσης (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beclocort 50 και 250 mcg, Beclomet 50 και 250 mcg/δόση), ενεργοποιούμενη με αναπνοή μετρούμενη δόση BrexBeclass1000 /δόση), συσκευή εισπνοής σκόνης (Bekodisk 100 και 250 mcg/δόση συσκευή εισπνοής Diskhaler· συσκευή εισπνοής πολλαπλών δόσεων Easyhaler, Beclomet 200 mcg/δόση). Για τις συσκευές εισπνοής Becotid και Becloforte, παράγονται ειδικοί αποστάτες - Volumatic (διαχωριστής βαλβίδας μεγάλου όγκου για ενήλικες) και Babyhaler (μικρός όγκος διαχωριστής 2 βαλβίδων με μάσκα προσώπου σιλικόνης για μικρά παιδιά).

Βουδεσονίδη . Σύγχρονο εξαιρετικά δραστικό φάρμακο. Χρησιμοποιείται ως συσκευή εισπνοής αεροζόλ μετρημένης δόσης (Budesonide-mite 50 mcg/δόση; Budesonide-forte 200 mcg/δόση), συσκευή εισπνοής σκόνης (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/δόση; Benacort Cyclohaler 200 mcg/δόση nebulzer0 andpension. 0,25 mg/δόση). Το Pulmicort Turbuhaler είναι η μόνη δοσολογική μορφή IGCS που δεν περιέχει φορέα. Για εισπνευστήρες μετρημένης δόσης Budesonide Mite και Budesonide Forte, παράγεται ένας διαχωριστής. Η βουδεσονίδη είναι αναπόσπαστο μέρος του συνδυαστικού φαρμάκου Symbicort.

Η βουδεσονίδη έχει τον πιο ευνοϊκό θεραπευτικό δείκτη, λόγω της υψηλής συγγένειάς της με τους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών και του επιταχυνόμενου μεταβολισμού μετά από συστηματική απορρόφηση στους πνεύμονες και τα έντερα. Η βουδεσονίδη είναι το μόνο ICS για το οποίο έχει αποδειχθεί η εφάπαξ χρήση. Ο παράγοντας που διασφαλίζει την αποτελεσματικότητα της χρήσης της βουδεσονίδης μία φορά την ημέρα είναι η κατακράτηση της βουδεσονίδης στην αναπνευστική οδό με τη μορφή ενδοκυτταρικής αποθήκης λόγω αναστρέψιμης εστεροποίησης (σχηματισμός εστέρων λιπαρών οξέων). Με τη μείωση της συγκέντρωσης της ελεύθερης βουδεσονίδης στο κύτταρο, ενεργοποιούνται οι ενδοκυτταρικές λιπάσες και η βουδεσονίδη που απελευθερώνεται από τους εστέρες συνδέεται και πάλι με τον υποδοχέα. Αυτός ο μηχανισμός δεν είναι χαρακτηριστικός άλλων GCS και σας επιτρέπει να παρατείνετε το αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η ενδοκυτταρική αποθήκευση μπορεί να είναι πιο σημαντική όσον αφορά τη δραστικότητα του φαρμάκου από τη συγγένεια των υποδοχέων.

Πρόσφατες μελέτες για το φάρμακο Pulmicort Turbuhaler έδειξαν ότι δεν επηρεάζει την τελική ανάπτυξη με μακροχρόνια χρήση σε παιδιά, την ανοργανοποίηση των οστών, δεν προκαλεί αγγειοπάθεια και καταρράκτη. Το Pulmicort συνιστάται επίσης για χρήση σε έγκυες γυναίκες: έχει διαπιστωθεί ότι η χρήση του δεν προκαλεί αύξηση του αριθμού των εμβρυϊκών ανωμαλιών. Το Pulmicort Turbuhaler είναι το πρώτο και μοναδικό εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές που έχει βαθμολογηθεί με "Β" από τον FDA (Οργανισμός Ελέγχου Φαρμάκων των ΗΠΑ) στις αξιολογήσεις φαρμάκων εγκυμοσύνης. Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει φάρμακα που είναι ασφαλή για λήψη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Τα υπόλοιπα ICS ταξινομούνται στην κατηγορία C (δεν συνιστώνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης).

προπιονική φλουτικαζόνη . Το πιο ενεργό φάρμακο μέχρι σήμερα. Έχει ελάχιστη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Παρουσιάζεται με τη μορφή συσκευής εισπνοής αεροζόλ μετρημένης δόσης (Flixotide 50, 125 και 250 mcg / δόση) και συσκευή εισπνοής σκόνης (Flixotide Diskhaler - rotadisks 50, 100, 250 και 500 mcg / δόση, Flixotide Diskhaler ). Για εισπνευστήρες αεροζόλ, παράγονται ειδικοί αποστάτες - Volumatic (διαχωριστής βαλβίδας μεγάλου όγκου για ενήλικες) και Babyhaler (μικρός όγκος διαχωριστής 2 βαλβίδων με μάσκα προσώπου σιλικόνης για μικρά παιδιά). Η φλουτικαζόνη είναι αναπόσπαστο μέρος του συνδυαστικού φαρμάκου Seretide Multidisk.

Flunisolide . Ένα φάρμακο με χαμηλή γλυκοκορτικοειδή δράση. Στην εγχώρια αγορά αντιπροσωπεύεται από το εμπορικό σήμα Ingacort (μετρημένη δόση εισπνοής 250 mcg / δόση, με διαχωριστικό). Παρά τις υψηλές θεραπευτικές δόσεις, πρακτικά δεν έχει συστημικά αποτελέσματα λόγω του γεγονότος ότι ήδη κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ, το 95% μετατρέπεται σε ανενεργή ουσία. Επί του παρόντος, χρησιμοποιείται σπάνια στην κλινική πράξη.

Ακετονίδιο τριαμκινολόνης . Ένα φάρμακο με χαμηλή ορμονική δραστηριότητα. Συσκευή εισπνοής μετρημένης δόσης 100 mcg/δόση. Εμπορικό σήμα Azmakort, που δεν αντιπροσωπεύεται στη ρωσική αγορά.

φουροϊκή μομεταζόνη . Ένα φάρμακο με υψηλή γλυκοκορτικοειδή δράση. Στη ρωσική αγορά παρουσιάζεται μόνο με τη μορφή ρινικού σπρέι Nasonex.

Κλινικές δοκιμές που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα του ICS όσον αφορά τη βελτίωση των συμπτωμάτων και τα μέτρα της αναπνευστικής λειτουργίας δείχνουν ότι:

• Η βουδεσονίδη και η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη σε συσκευές εισπνοής αεροζόλ στις ίδιες δόσεις ουσιαστικά δεν διαφέρουν ως προς την αποτελεσματικότητα.
• Η προπιονική φλουτικαζόνη παρέχει το ίδιο αποτέλεσμα με τη διπλάσια δόση βεκλομεθαζόνης ή βουδεσονίδης σε αεροζόλ μετρημένης δόσης.
• Η βουδεσονίδη που χορηγείται μέσω του Turbuhaler έχει το ίδιο αποτέλεσμα με τον διπλασιασμό της δόσης της βουδεσονίδης σε αεροζόλ μετρημένης δόσης.

Ανεπιθύμητες Επιδράσεις

Τα σύγχρονα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή είναι φάρμακα με υψηλό θεραπευτικό δείκτη και έχουν υψηλό προφίλ ασφάλειας ακόμη και με μακροχρόνια χρήση. Κατανομή συστημικών και τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να γίνουν κλινικά σημαντικές μόνο όταν χρησιμοποιούνται υψηλές δόσεις. Εξαρτώνται από τη συγγένεια των φαρμάκων για τον υποδοχέα, τη λιποφιλικότητα, τον όγκο κατανομής, τον χρόνο ημιζωής, τη βιοδιαθεσιμότητα και άλλους παράγοντες. Ο κίνδυνος συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών για όλα τα επί του παρόντος διαθέσιμα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή συσχετίζεται με τις επιθυμητές επιδράσεις στην αναπνευστική οδό. Η χρήση του ICS σε μεσαίες θεραπευτικές δόσεις μειώνει τον κίνδυνο συστηματικών επιδράσεων.

Οι κύριες παρενέργειες του ICS σχετίζονται με την οδό χορήγησής τους και περιορίζονται σε στοματική καντιντίαση, βραχνάδα, ερεθισμό του βλεννογόνου και βήχα. Για να αποφευχθούν αυτά τα φαινόμενα, είναι απαραίτητη η σωστή τεχνική εισπνοής και η ατομική επιλογή του IGCS.

Συνδυασμένα φάρμακα

Παρά το γεγονός ότι τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή αποτελούν τη βάση της θεραπείας του άσθματος, δεν επιτρέπουν πάντα τον πλήρη έλεγχο της φλεγμονώδους διαδικασίας στο βρογχικό δέντρο και, κατά συνέπεια, των εκδηλώσεων του άσθματος. Από αυτή την άποψη, κατέστη αναγκαίο να συνταγογραφούνται βραχείας δράσης b2-αγωνιστές κατόπιν ζήτησης ή τακτικά. Επομένως, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για μια νέα κατηγορία φαρμάκων, απαλλαγμένων από τις εγγενείς ελλείψεις των β 2-αγωνιστών βραχείας δράσης και με αποδεδειγμένη μακροχρόνια προστατευτική και αντιφλεγμονώδη δράση στην αναπνευστική οδό.

Έχουν δημιουργηθεί και χρησιμοποιούνται ευρέως επί του παρόντος β2-αγωνιστές μακράς δράσης, οι οποίοι αντιπροσωπεύονται στη φαρμακευτική αγορά από δύο φάρμακα: τη φουμαρική φορμοτερόλη και τη ξιναφοϊκή σαλμετερόλη. Στις σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία του άσθματος, συνιστάται η προσθήκη β 2-αγωνιστών μακράς δράσης με ανεπαρκή έλεγχο του άσθματος με μονοθεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ξεκινώντας από το δεύτερο στάδιο). Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός ενός εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς με έναν β2-αγωνιστή μακράς δράσης είναι πιο αποτελεσματικός από τον διπλασιασμό της δόσης των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και οδηγεί σε πιο σημαντική βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και καλύτερο έλεγχο των συμπτωμάτων του άσθματος. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει τον αριθμό των παροξύνσεων και σημαντική βελτίωση στην ποιότητα ζωής σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυαστική θεραπεία. Έτσι, η εμφάνιση συνδυασμένων σκευασμάτων που περιέχουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και έναν b2-αγωνιστή μακράς δράσης είναι μια αντανάκλαση της εξέλιξης των απόψεων για τη θεραπεία της AD.

Το κύριο πλεονέκτημα της συνδυαστικής θεραπείας είναι η αυξημένη αποτελεσματικότητα της θεραπείας με τη χρήση χαμηλότερων δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. Επιπλέον, ο συνδυασμός δύο φαρμάκων σε μία συσκευή εισπνοής διευκολύνει τον ασθενή να ακολουθεί τις συνταγές του γιατρού και δυνητικά βελτιώνει τη συμμόρφωση.

Seretide Multidisk . Τα συστατικά είναι ξιναφοϊκή σαλμετερόλη και προπιονική φλουτικαζόνη. Παρέχει υψηλό επίπεδο ελέγχου των συμπτωμάτων άσθματος. Χρησιμοποιείται μόνο ως βασική θεραπεία, μπορεί να συνταγογραφηθεί ξεκινώντας από το δεύτερο στάδιο. Το φάρμακο παρουσιάζεται σε διάφορες δόσεις: 50/100, 50/250, 50/500 mcg σαλμετερόλης / φλουτικαζόνης σε 1 δόση. Ο πολυδίσκος είναι μια συσκευή εισπνοής χαμηλής αντίστασης, η οποία επιτρέπει τη χρήση του σε ασθενείς με μειωμένο ρυθμό εισπνοής.

Symbicort Turbuhaler . Τα συστατικά είναι η βουδεσονίδη και η φουμαρική φορμοτερόλη. Παρουσιάζεται στη ρωσική αγορά σε δόση 160 / 4,5 mcg σε 1 δόση (οι δόσεις των φαρμάκων υποδεικνύονται ως δόση εξόδου). Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό του Symbicort είναι η δυνατότητα χρήσης του τόσο για βασική θεραπεία (για τον έλεγχο της φλεγμονώδους διαδικασίας) όσο και για την άμεση ανακούφιση των συμπτωμάτων του άσθματος. Αυτό οφείλεται κυρίως στις ιδιότητες της φορμοτερόλης (ταχεία έναρξη δράσης) και στην ικανότητα της βουδεσονίδης να δρα ενεργά για 24 ώρες στη βλεννογόνο μεμβράνη του βρογχικού δέντρου.

Το Symbicort επιτρέπει ατομική ευέλικτη δοσολογία (1-4 δόσεις εισπνοής την ημέρα). Το Symbicort μπορεί να χρησιμοποιηθεί από το στάδιο 2, αλλά ενδείκνυται ιδιαίτερα για ασθενείς με ασταθές άσθμα, το οποίο χαρακτηρίζεται από ξαφνικές σοβαρές κρίσεις δυσκολίας στην αναπνοή.

Συστημικό GCS

Τα συστηματικά κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται κυρίως για την ανακούφιση των παροξύνσεων του άσθματος. Τα κορτικοστεροειδή από το στόμα είναι τα πιο αποτελεσματικά. Τα ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή χορηγούνται για παροξύνσεις άσθματος, εάν η ενδοφλέβια πρόσβαση είναι πιο επιθυμητή ή για δυσαπορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα, χρησιμοποιώντας υψηλές δόσεις (έως 1 g πρεδνιζολόνης, μεθυλπρεδνιζολόνης και υδροκορτιζόνης). Τα κορτικοστεροειδή οδηγούν σε κλινικά σημαντική βελτίωση 4 ώρες μετά τη χορήγησή τους.

Σε περίπτωση έξαρσης του άσθματος, ενδείκνυται μια σύντομη λήψη κορτικοστεροειδών από το στόμα (7-14 ημέρες) και ξεκινούν με υψηλές δόσεις (30-60 mg πρεδνιζολόνης). Πρόσφατες δημοσιεύσεις συνιστούν την ακόλουθη σύντομη θεραπεία συστηματικών κορτικοστεροειδών για μη απειλητικές για τη ζωή παροξύνσεις: 6 δισκία πρεδνιζολόνης το πρωί (30 mg) για 10 ημέρες, ακολουθούμενα από διακοπή. Αν και τα θεραπευτικά σχήματα με συστηματικά κορτικοστεροειδή μπορεί να διαφέρουν, οι θεμελιώδεις αρχές είναι ο διορισμός τους σε υψηλές δόσεις για την επίτευξη ταχείας δράσης και επακόλουθης ταχείας απόσυρσης. Θα πρέπει να θυμόμαστε ότι μόλις ο ασθενής είναι έτοιμος να λάβει εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, θα πρέπει να του συνταγογραφούνται με σταδιακή προσέγγιση.

Τα συστηματικά γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να συνταγογραφούνται εάν:

• Επιδείνωση μέτριας ή σοβαρής.
• Ο διορισμός εισπνεόμενων b2-αγωνιστών βραχείας δράσης στην αρχή της θεραπείας δεν οδήγησε σε βελτίωση.
• Η έξαρση αναπτύχθηκε παρά το γεγονός ότι ο ασθενής βρισκόταν σε μακροχρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή από το στόμα.
• Χρειάστηκαν κορτικοστεροειδή από το στόμα για τον έλεγχο προηγούμενων παροξύνσεων.
• Τα μαθήματα γλυκοκορτικοειδών πραγματοποιούνταν 3 ή περισσότερες φορές το χρόνο.
• Ο ασθενής βρίσκεται σε αναπνευστήρα.
• Προηγουμένως, υπήρχαν επικίνδυνες για τη ζωή παροξύνσεις.

Δεν είναι επιθυμητή η χρήση παρατεταμένων μορφών συστηματικών στεροειδών για την ανακούφιση των παροξύνσεων και τη διεξαγωγή θεραπείας συντήρησης για το άσθμα.

Για μακροχρόνια θεραπεία σε σοβαρό άσθμα, τα συστηματικά κορτικοστεροειδή (μεθυλπρεδνιζολόνη, πρεδνιζολόνη, τριαμκινολόνη, βηταμεθαζόνη) θα πρέπει να χορηγούνται στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Με μακροχρόνια θεραπεία, ένα εναλλασσόμενο σχήμα χορήγησης και χορήγησης το πρωί (για μείωση της επίδρασης στους κιρκάδιους ρυθμούς έκκρισης κορτιζόλης) προκαλεί τον μικρότερο αριθμό παρενεργειών. Θα πρέπει να τονιστεί ότι σε όλες τις περιπτώσεις χορήγησης συστηματικών στεροειδών θα πρέπει να συνταγογραφούνται στον ασθενή υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. Από τα από του στόματος κορτικοστεροειδή, προτιμώνται εκείνα που έχουν ελάχιστη ορυκτοκορτικοειδή δράση, σχετικά σύντομο χρόνο ημιζωής και περιορισμένη επίδραση στους γραμμωτούς μύες (πρεδνιζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη).

Εθισμός στα στεροειδή

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στους ασθενείς που αναγκάζονται να λαμβάνουν συνεχώς συστηματικά κορτικοστεροειδή. Υπάρχουν διάφορες επιλογές για το σχηματισμό εξάρτησης από στεροειδή σε ασθενείς με άσθμα και άλλες ασθένειες που συνοδεύονται από βρογχική απόφραξη:

• Έλλειψη συμμόρφωσης (αλληλεπίδρασης) μεταξύ γιατρού και ασθενούς.
• Παράλειψη συνταγογράφησης εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε ασθενείς. Πολλοί γιατροί πιστεύουν ότι δεν υπάρχει ανάγκη να συνταγογραφούνται εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματικά στεροειδή. Εάν ένας ασθενής με άσθμα λαμβάνει συστηματικά στεροειδή, θα πρέπει να θεωρείται ως ασθενής με σοβαρό άσθμα, ο οποίος έχει άμεσες ενδείξεις για τη χορήγηση υψηλών δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών.
• Σε ασθενείς με συστηματικά νοσήματα (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής αγγειίτιδας, όπως το σύνδρομο Churg-Strauss), η βρογχική απόφραξη μπορεί να θεωρηθεί ως άσθμα. Η ακύρωση των συστηματικών στεροειδών σε αυτούς τους ασθενείς μπορεί να συνοδεύεται από σοβαρές εκδηλώσεις συστηματικής νόσου.
• Στο 5% των περιπτώσεων εμφανίζεται αντίσταση στα στεροειδή, η οποία χαρακτηρίζεται από αντίσταση των υποδοχέων των στεροειδών στα στεροειδή φάρμακα. Επί του παρόντος, διακρίνονται δύο υποομάδες: ασθενείς με πραγματική αντοχή στα στεροειδή (τύπου ΙΙ), που δεν έχουν παρενέργειες με μακροχρόνια χρήση υψηλών δόσεων συστηματικών κορτικοστεροειδών και ασθενείς με επίκτητη αντοχή (τύπου Ι) - που έχουν παρενέργειες συστηματικά κορτικοστεροειδή. Στην τελευταία υποομάδα, η αντίσταση μπορεί πιθανότατα να ξεπεραστεί με την αύξηση της δόσης των κορτικοστεροειδών και τη συνταγογράφηση φαρμάκων που έχουν αθροιστική δράση.

Είναι απαραίτητο να αναπτυχθούν διαγνωστικά προγράμματα για ασθενείς που λαμβάνουν επαρκή θεραπεία, είναι ευαίσθητοι στα κορτικοστεροειδή, έχουν υψηλή συμμόρφωση, αλλά παρ' όλα αυτά παρουσιάζουν συμπτώματα άσθματος. Αυτοί οι ασθενείς είναι οι πιο «ακατανόητοι» από πλευράς θεραπείας και από πλευράς παθοφυσιολογίας. Θα πρέπει να διαφοροποιούνται προσεκτικά για να αποκλειστούν άλλες ασθένειες που μιμούνται την κλινική εικόνα της AD. Βιβλιογραφία:

1. Βρογχικό άσθμα. Παγκόσμια στρατηγική: κοινή έκθεση του Εθνικού Ινστιτούτου Καρδιάς, Πνεύμονα, Αίματος και του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Πνευμονολογία, 1996.

2. Βρογχικό άσθμα. Οδηγίες για γιατρούς στη Ρωσία (σύστημα τύπου). «Πνευμονολογία», Παράρτημα-99.

3. Κορυφαίες τάσεις στη διάγνωση και θεραπεία του βρογχικού άσθματος. Σύνοψη της Έκθεσης της Ομάδας Εμπειρογνωμόνων EPR-2. Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας. Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνεύμονα και Αίματος. Έκδοση NIH-97. Μετάφραση εκδ. Prof. Tsoi A.N., M, Grant, 1998.

4. Ilyina N.I. εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή. Asthma.ru. Αλλεργικές και αναπνευστικές παθήσεις. 0*2001 (πιλοτική έκδοση).

5. Ogorodova L.M. Συστήματα εισπνοής χορήγησης φαρμάκων στην αναπνευστική οδό. Pulmonology, 1999; №1, 84-87

6. Σύστημα σύνθεσης: θεραπεία βρογχικού άσθματος. Βρογχικο Ασθμα. ru,0. 2001, 6-9

7. Chuchalin A.G. Βρογχικό άσθμα. Μόσχα, 1997.

8. Τσόη Α.Ν. Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή: αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. RMJ 2001; 9:182-185

9. Τσόη Α.Ν. Συγκριτική φαρμακοκινητική εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών. Allergology 1999; 3:25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Επίδραση μακροχρόνιας θεραπείας με εισπνεόμενη βουδεσονίδη στο ύψος των ενηλίκων σε παιδιά με άσθμα. N Engl J Med 2000; 343:1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Μια υψηλή δόση βουδεσονίδης/φορμοτερόλης σε μία μόνο συσκευή εισπνοής ήταν καλά ανεκτή από ασθματικούς ασθενείς. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster

12 Barnes P.J. Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή για το άσθμα. N. Engl. Med. 1995; 332:868-75

13 Διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και βουδεσονίδη. Τα κλινικά στοιχεία αναθεωρήθηκαν. Respir Med 1998; 92 (Παράρτημα Β)

14. The British Guidelines on Asthma Management. Thorax, 1997; 52 (Παράρτημα 1) 1-20.

15. Burney PGJ. Τρέχουσες ερωτήσεις στην επιδημιολογία του άσθματος, στο Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Ανοσολογία και Θεραπεία. London, Academic Press, 1993, σελ. 3-25.

16 Crisholm S et al. Μια φορά την ημέρα βουδεσονίδη σε ήπιο άσθμα. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. Μια μακροχρόνια μελέτη της αντιφλεγμονώδους δράσης της βουδεσονίδης σε χαμηλή δόση συν φορμοτερόλη έναντι της βουδεσονίδης σε υψηλή δόση στο άσθμα. Am Respir Crit Care Med 2000; 161:996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Χορήγηση βουδεσονίδης μία φορά την ημέρα μέσω Turbuhaler σε άτομα με σταθερό άσθμα. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:46-52

19. Miller-Larsson Α., Mattsson Η., Hjertberg Ε., Dahlback Μ., Tunek Α., Brattsand R. Αναστρέψιμη σύζευξη λιπαρών οξέων της βουδεσονίδης: νέος μηχανισμός που ενίσχυσε την κατακράτηση τοπικά εφαρμοζόμενου στεροειδούς στον ιστό των αεραγωγών. Drug Metab Dispos 1998; 26:623-30

20. Miller-Larsson Α. et al. Παρατεταμένη δραστηριότητα των αεραγωγών και βελτιωμένη εκλεκτικότητα της βουδεσονίδης πιθανώς λόγω εστεροποίησης. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1455-1461

21. Pauwels RA et al. Επίδραση εισπνεόμενης φορμοτερόλης και βουδεσονίδης στις παροξύνσεις του άσθματος. N Engl J Med 1997; 337:1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. Σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στο άσθμα. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1-34.

23. Woolcock Α. et al. Σύγκριση προσθήκης σαλμετερόλης σε εισπνεόμενα στεροειδή με διπλασιασμό της δόσης εισπνεόμενων στεροειδών. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153, 1481-8.

Ιδιαιτερότητες:Τα φάρμακα έχουν αντιφλεγμονώδη, αντιαλλεργικά και ανοσοκατασταλτικά αποτελέσματα. Θεωρούνται τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα για τη μακροχρόνια καθημερινή θεραπεία συντήρησης του βρογχικού άσθματος. Με τακτική χρήση, φέρνουν σημαντική ανακούφιση. Η απόσυρση μπορεί να επιδεινώσει την πορεία της νόσου.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες:καντιντίαση του βλεννογόνου της στοματικής κοιλότητας και του φάρυγγα, βραχνάδα της φωνής.

Βασικές αντενδείξεις:ατομική δυσανεξία, μη ασθματική βρογχίτιδα.

Σημαντικές πληροφορίες για τον ασθενή:

• Τα φάρμακα προορίζονται για μακροχρόνια θεραπεία του βρογχικού άσθματος και όχι για την ανακούφιση των κρίσεων.
• Η βελτίωση έρχεται αργά, η έναρξη του αποτελέσματος συνήθως σημειώνεται μετά από 5-7 ημέρες και το μέγιστο αποτέλεσμα εκδηλώνεται μετά από 1-3 μήνες από την έναρξη της τακτικής χρήσης.
• Για να αποφύγετε τις παρενέργειες των φαρμάκων, μετά την εισπνοή, πρέπει να ξεπλύνετε το στόμα και το λαιμό σας με βραστό νερό.

Εμπορική ονομασία του φαρμάκου	Εύρος τιμών (Ρωσία, τρίψιμο.)	Χαρακτηριστικά του φαρμάκου, τα οποία είναι σημαντικό να γνωρίζει ο ασθενής
Δραστική ουσία: μπεκλομεθαζόνη
Beclazone Eco(δοχείο ψεκασμού) (Norton Healthcare) beclason Eco Light Αναπνοή (δοχείο ψεκασμού) (Norton Healthcare) Κλένιλ (δοχείο ψεκασμού) (Chiesi)		Κλασικό εισπνεόμενο γλυκοκορτικοειδές. "Beklazon Eco", "Beklazon Eco Light Breath"αντενδείκνυται σε παιδιά κάτω των 4 ετών, "Κλένιλ"- παιδιά κάτω των 4 ετών (σε δόση 50 mcg) και παιδιά κάτω των 6 ετών (σε δόση 250 mcg).
Δραστική ουσία: Μομεταζόνη
Asmanex στριφτάρι(σκόνη για εισπνοή) (Merck Sharp end Dome)		Ένα ισχυρό φάρμακο που μπορεί να χρησιμοποιηθεί όταν άλλα εισπνεόμενα είναι αναποτελεσματικά. Αντενδείκνυται κάτω των 12 ετών.
Δραστική ουσία: Βουδεσονίδη
Βουδενίτιδα Steri Sky (εναιώρημα για εισπνοή μέσω νεφελοποιητή) (διάφορος κατασκευαστές) Pulmicort(εναιώρημα για εισπνοή μέσω νεφελοποιητή) (AstraZeneca) Pulmicort Turbuhaler (σκόνη για εισπνοή) (AstraZeneca)		Ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο αποτελεσματικό φάρμακο εισπνοής. Με αντιφλεγμονώδη δράση, είναι 2-3 φορές ισχυρότερο από την μπεκλομεθαζόνη. "Budenit Steri-Sky"αντενδείκνυται σε παιδιά κάτω του 1 έτους, "Pulmicort" - έως 6 μηνών, "Pulmicort Turbuhaler" - έως 6 ετών.
Δραστική ουσία: Φλουτικαζόνη
Flixotide (δοχείο ψεκασμού) (GlaxoSmithKline)		Έχει έντονο αντιφλεγμονώδες και αντιαλλεργικό αποτέλεσμα. Αντενδείκνυται σε παιδιά κάτω του 1 έτους.
Δραστική ουσία: Κυκλεσονίδη
αλβέσκο (δοχείο ψεκασμού) (Νικομήδης)		Γλυκοκορτικοειδές νέας γενιάς. Συσσωρεύεται καλά στον πνευμονικό ιστό, παρέχοντας θεραπευτικό αποτέλεσμα σε επίπεδο όχι μόνο μεγάλων, αλλά και μικρών αεραγωγών. Σπάνια προκαλεί παρενέργειες. Δρα γρηγορότερα από άλλα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή. Χρησιμοποιείται σε παιδιά άνω των 6 ετών.

Θυμηθείτε, η αυτοθεραπεία είναι απειλητική για τη ζωή, συμβουλευτείτε έναν γιατρό για συμβουλές σχετικά με τη χρήση οποιωνδήποτε φαρμάκων.

Υδροκορτιζόνη (Hydrocortisone, Cortef, Laticort, Oxycort).

Δεξαμεθαζόνη (Ambene, Dex-Gentamicin, Maxidex, Maxitrol, Polydex, Tobradex).

Μεθυλπρεδνιζολόνη (Advantan, Metipred, Solu-Medrol).

Φουροϊκή μομεταζόνη (Momat, Nasonex, Elocom).

Πρεδνιζολόνη (Aurobin, Dermosolone, Prednisolone).

Ακετονίδιο τριαμκινολόνης (Kenalog, Polcortolone, Fluorocort).

Προπιονική φλουτικαζόνη (Flixonase, Flixotide).

Φλουκορτολόνη (Ultraprokt).

• Μηχανισμός δράσης

  Τα γλυκοκορτικοστεροειδή με διάχυση διεισδύουν στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου και αλληλεπιδρούν με τους ενδοκυτταρικούς υποδοχείς στεροειδών.

  Οι ανενεργοί υποδοχείς γλυκοκορτικοστεροειδών είναι ετεροολιγομερή σύμπλοκα, τα οποία, εκτός από τον ίδιο τον υποδοχέα, περιλαμβάνουν πρωτεΐνες θερμικού σοκ, διάφορους τύπους RNA και άλλες δομές.

  Το C-άκρο των υποδοχέων στεροειδών σχετίζεται με ένα μεγάλο σύμπλεγμα πρωτεϊνών που περιλαμβάνει δύο υπομονάδες της πρωτεΐνης hsp90. Μετά την αλληλεπίδραση του γλυκοκορτικοστεροειδούς με τον υποδοχέα, η hsp90 αποκόπτεται και το σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα που προκύπτει μετακινείται στον πυρήνα, όπου δρα σε ορισμένες περιοχές του DNA.

  Τα σύμπλοκα ορμόνης-υποδοχέα αλληλεπιδρούν επίσης με διάφορους μεταγραφικούς παράγοντες ή πυρηνικούς παράγοντες. Οι πυρηνικοί παράγοντες (π.χ. πρωτεΐνη ενεργοποιημένου παράγοντα μεταγραφής) είναι φυσικοί ρυθμιστές πολλών γονιδίων που εμπλέκονται στην ανοσολογική απόκριση και τη φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων για τις κυτοκίνες, τους υποδοχείς τους, τα μόρια προσκόλλησης και τις πρωτεΐνες.

  Διεγείροντας τους υποδοχείς στεροειδών, τα γλυκοκορτικοστεροειδή επάγουν τη σύνθεση μιας ειδικής κατηγορίας πρωτεϊνών - λιποκορτινών, συμπεριλαμβανομένης της λιπομοντουλίνης, η οποία αναστέλλει τη δραστηριότητα της φωσφολιπάσης Α 2.

  Κύριες επιδράσεις των γλυκοκορτικοστεροειδών.
  

  Τα γλυκοκορτικοστεροειδή, λόγω της πολυμερούς επιρροής τους στο μεταβολισμό, μεσολαβούν στην προσαρμογή του οργανισμού σε στρεσογόνες επιδράσεις από το εξωτερικό περιβάλλον.

  Τα γλυκοκορτικοστεροειδή έχουν αντιφλεγμονώδη, απευαισθητοποιητική, ανοσοκατασταλτική, αντι-σοκ και αντιτοξική δράση.

  Η αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοστεροειδών οφείλεται στη σταθεροποίηση των κυτταρικών μεμβρανών, στην καταστολή της δραστηριότητας της φωσφολιπάσης Α 2 και της υαλουρονιδάσης, στην αναστολή της απελευθέρωσης του αραχιδονικού οξέος από τα φωσφολιπίδια των κυτταρικών μεμβρανών (με μείωση των επιπέδων των μεταβολικών προϊόντων του - προσταγλανδίνες, θρομβοξάνη, λευκοτριένια), καθώς και αναστολή των διεργασιών αποκοκκίωσης των μαστοκυττάρων (με απελευθέρωση ισταμίνης, σεροτονίνης, βραδυκινίνης), σύνθεση παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων και πολλαπλασιασμό συνδετικού ιστού.

  Η ανοσοκατασταλτική δράση των γλυκοκορτικοστεροειδών είναι το συνολικό αποτέλεσμα της καταστολής διαφόρων σταδίων ανοσογένεσης: η μετανάστευση βλαστοκυττάρων και Β-λεμφοκυττάρων, η αλληλεπίδραση Τ- και Β-λεμφοκυττάρων.

  Η αντι-σοκ και αντιτοξική δράση των γλυκοκορτικοστεροειδών εξηγείται κυρίως από την αύξηση της αρτηριακής πίεσης (λόγω της αύξησης της συγκέντρωσης των κατεχολαμινών που κυκλοφορούν στο αίμα, την αποκατάσταση της ευαισθησίας των αδρενεργικών υποδοχέων σε αυτές, καθώς και τη αγγειοσυστολή), τη μείωση των αγγειακών διαπερατότητα και ενεργοποίηση ηπατικών ενζύμων που εμπλέκονται στον βιομετασχηματισμό των ενδο- και ξενοβιοτικών.

  Τα γλυκοκορτικοστεροειδή ενεργοποιούν την ηπατική γλυκονεογένεση και ενισχύουν τον καταβολισμό των πρωτεϊνών, διεγείροντας έτσι την απελευθέρωση αμινοξέων - υποστρωμάτων γλυκονεογένεσης από τους περιφερικούς ιστούς. Αυτές οι διεργασίες οδηγούν στην ανάπτυξη υπεργλυκαιμίας.

  Τα γλυκοκορτικοστεροειδή ενισχύουν τη λιπολυτική δράση των κατεχολαμινών και της αυξητικής ορμόνης, καθώς και μειώνουν την κατανάλωση και τη χρήση της γλυκόζης από τον λιπώδη ιστό. Η υπερβολική ποσότητα γλυκοκορτικοστεροειδών οδηγεί σε διέγερση της λιπόλυσης σε ορισμένα μέρη του σώματος (άκρα) και λιπογένεσης σε άλλα (στο πρόσωπο και τον κορμό), καθώς και σε αύξηση του επιπέδου των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα.

  Τα γλυκοκορτικοστεροειδή έχουν αναβολική επίδραση στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών στο ήπαρ και καταβολική επίδραση στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών στους μύες, στους λιπώδεις και λεμφικούς ιστούς, στο δέρμα και στα οστά. Αναστέλλουν την ανάπτυξη και τη διαίρεση των ινοβλαστών, το σχηματισμό κολλαγόνου.

  Στο σύστημα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια, τα γλυκοκορτικοστεροειδή αναστέλλουν τον σχηματισμό της ορμόνης απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης και της αδρενοκορτικοτροπικής ορμόνης.

  Οι βιολογικές επιδράσεις των γλυκοκορτικοστεροειδών επιμένουν για μεγάλο χρονικό διάστημα.

  
  Με διάρκεια δράσηςδιανέμω:
  • Γλυκοκορτικοστεροειδή βραχείας δράσης (υδροκορτιζόνη).
  • Γλυκοκορτικοστεροειδή ενδιάμεσης δράσης (μεθυλπρεδνιζολόνη, πρεδνιζολόνη).
  • Γλυκοκορτικοστεροειδή μακράς δράσης (βηταμεθαζόνη, δεξαμεθαζόνη, ακετονίδιο τριαμκινολόνης).

• ΦαρμακοκινητικήΜε οδός χορήγησηςδιακρίνω:
  • Από του στόματος γλυκοκορτικοστεροειδή.
  • Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή.
  • Ενδορινικά γλυκοκορτικοστεροειδή.
  Από του στόματος γλυκοκορτικοστεροειδή.
  

  Όταν λαμβάνονται από το στόμα, τα γλυκοκορτικοστεροειδή απορροφώνται καλά στη γαστρεντερική οδό και συνδέονται ενεργά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (λευκωματίνη, τρανκορτίνη).

  Η μέγιστη συγκέντρωση φαρμάκων στο αίμα επιτυγχάνεται μετά από περίπου 1,5 ώρα Τα γλυκοκορτικοστεροειδή υφίστανται βιομετατροπή στο ήπαρ, εν μέρει στους νεφρούς και σε άλλους ιστούς, κυρίως με σύζευξη με γλυκουρονίδιο ή θειικό άλας.

  Περίπου το 70% των συζευγμένων γλυκοκορτικοστεροειδών απεκκρίνονται με τα ούρα, το 20% - με τα κόπρανα, το υπόλοιπο - μέσω του δέρματος και με άλλα βιολογικά υγρά.

  Ο χρόνος ημιζωής των από του στόματος γλυκοκορτικοστεροειδών είναι κατά μέσο όρο 2-4 ώρες.

  
  Ορισμένες φαρμακοκινητικές παράμετροι των γλυκοκορτικοστεροειδών

  Ένα φάρμακο	Χρόνος ημιζωής στο πλάσμα, h	Χρόνος ημιζωής ιστού, h
  Υδροκορτιζόνη	0,5-1,5	8-12
  Κορτιζόνη	0,7-2	8-12
  Πρεδνιζολόνη	2-4	18-36
  Μεθυλπρεδνιζολόνη	2-4	18-36
  φλουδροκορτιζόνη	3,5	18-36
  Δεξαμεθαζόνη	5	36-54

  
  Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή.
  

  Επί του παρόντος, η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, η βουδεσονίδη, η φουροϊκή μομεταζόνη, η φλουνισολίδη, η προπιονική φλουτικαζόνη και η ακετονίδη τριαμκινολόνης χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη.

  
  Φαρμακοκινητικές παράμετροι εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών

  Προετοιμασίες	Βιοδιαθεσιμότητα, %	Η επίδραση της πρώτης διέλευσης από το ήπαρ, %	Χρόνος ημιζωής από πλάσμα αίματος, h	Όγκος κατανομής, l/kg	Τοπική αντιφλεγμονώδης δράση, μονάδες
  διπροπιονική βεκλομεθαζόνη	25	70	0,5	-	0,64
  Βουδεσονίδη	26-38	90	1,7-3,4 (2,8)	4,3	1
  Ακετονίδιο τριαμκινολόνης	22	80-90	1,4-2 (1,5)	1,2	0,27
  προπιονική φλουτικαζόνη	16-30	99	3,1	3,7	1
  Flunisolide	30-40		1,6	1,8	0,34

  
  Ενδορινικά γλυκοκορτικοστεροειδή.
  

  Επί του παρόντος, η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, η βουδεσονίδη, η φουροϊκή μομεταζόνη, η ακετονίδη τριαμκινολόνης, η φλουνισολίδη, η προπιονική φλουτικαζόνη χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη για ενδορινική χρήση.

  Μετά την ενδορρινική χορήγηση γλυκοκορτικοστεροειδών, μέρος της δόσης που εγκαθίσταται στον φάρυγγα καταπίνεται και απορροφάται στα έντερα και μέρος εισέρχεται στο αίμα από τον βλεννογόνο της αναπνευστικής οδού.

  Τα γλυκοκορτικοστεροειδή που εισέρχονται στη γαστρεντερική οδό μετά από ενδορρινική χορήγηση απορροφώνται κατά 1-8% και σχεδόν πλήρως βιομετασχηματίζονται σε ανενεργούς μεταβολίτες κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ.

  Αυτό το μέρος των γλυκοκορτικοστεροειδών, το οποίο απορροφάται από τη βλεννογόνο μεμβράνη της αναπνευστικής οδού, υδρολύεται σε ανενεργές ουσίες.

  Βιοδιαθεσιμότητα γλυκοκορτικοστεροειδών με ενδορινική χορήγηση

  Ένα φάρμακο	Βιοδιαθεσιμότητα κατά την απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα, %	Βιοδιαθεσιμότητα κατά την απορρόφηση από τη βλεννογόνο μεμβράνη της αναπνευστικής οδού,%
  Διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη	20-25	44
  Βουδεσονίδη	11	34
  Ακετονίδιο τριαμκινολόνης	10,6-23	Χωρίς δεδομένα
  φουροϊκή μομεταζόνη
  Flunisolide	21	40-50
  προπιονική φλουτικαζόνη		0,5-2

• Θέση στη θεραπεία Ενδείξεις για τη χρήση από του στόματος γλυκοκορτικοστεροειδών.
  • Θεραπεία υποκατάστασης για πρωτοπαθή επινεφριδιακή ανεπάρκεια.
  • Θεραπεία υποκατάστασης δευτεροπαθούς χρόνιας επινεφριδιακής ανεπάρκειας.
  • Οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια.
  • Συγγενής δυσλειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων.
  • Υποξεία θυρεοειδίτιδα.
  • Βρογχικό άσθμα.
  • Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (στην οξεία φάση).
  • Σοβαρή πνευμονία.
  • Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας.
  • Διάμεσες πνευμονικές παθήσεις.
  • Μη ειδική ελκώδης κολίτιδα.
  • Η νόσος του Κρον.
  Ενδείξεις για τη χρήση ενδορινικών γλυκοκορτικοειδών.
  • Εποχιακή (διαλείπουσα) αλλεργική ρινίτιδα.
  • Πολυετής (επίμονη) αλλεργική ρινίτιδα.
  • Ρινική πολύποδα.
  • Μη αλλεργική ρινίτιδα με ηωσινοφιλία.
  • Ιδιοπαθής (αγγειοκινητική) ρινίτιδα.

  Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδήχρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του βρογχικού άσθματος, της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας.

• Αντενδείξεις Τα γλυκοκορτικοστεροειδή συνταγογραφούνται με προσοχή στις ακόλουθες κλινικές καταστάσεις:
  • Νόσος Itsenko-Cushing.
  • Διαβήτης.
  • Πεπτικό έλκος στομάχου ή δωδεκαδακτύλου.
  • Θρομβοεμβολή.
  • Αρτηριακή υπέρταση.
  • Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.
  • Ψυχική ασθένεια με παραγωγικά συμπτώματα.
  • Συστηματικές μυκητιάσεις.
  • ερπητική λοίμωξη.
  • Φυματίωση (ενεργός μορφή).
  • Σύφιλη.
  • περίοδος εμβολιασμού.
  • Πυώδεις λοιμώξεις.
  • Ιογενείς ή μυκητιασικές ασθένειες των ματιών.
  • Ασθένειες του κερατοειδούς που σχετίζονται με επιθηλιακά ελαττώματα.
  • Γλαυκώμα.
  • περίοδος γαλουχίας.
  Η ενδορινική χορήγηση γλυκοκορτικοειδών αντενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις:
  • Υπερευαισθησία.
  • Αιμορραγική διάθεση.
  • Ιστορικό επαναλαμβανόμενων ρινορραγιών.

• Παρενέργειες Συστημικές παρενέργειες των γλυκοκορτικοστεροειδών:
  • Από την πλευρά του κεντρικού νευρικού συστήματος:
    • Αυξημένη νευρική διεγερσιμότητα.
    • Αυπνία.
    • Ευφορία.
    • Κατάθλιψη.
    • Ψυχώσεις.
  • Από την πλευρά του καρδιαγγειακού συστήματος:
    • Δυστροφία του μυοκαρδίου.
    • Αύξηση της αρτηριακής πίεσης.
    • Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση.
    • Θρομβοεμβολή.
  • Από το πεπτικό σύστημα:
    • Στεροειδή έλκη στομάχου και εντέρων.
    • Αιμορραγία από το γαστρεντερικό σωλήνα.
    • Παγκρεατίτιδα.
    • Λιπαρός εκφυλισμός του ήπατος.
  • Από τα αισθητήρια όργανα:
    • Οπίσθιος υποκαψικός καταρράκτης.
    • Γλαυκώμα.
  • Από το ενδοκρινικό σύστημα:
    • Αναστολή λειτουργίας και ατροφία του φλοιού των επινεφριδίων.
    • Διαβήτης.
    • Ευσαρκία.
    • σύνδρομο Cushing.
  • Από την πλευρά του δέρματος:
    • Αραίωση του δέρματος.
    • Striae.
    • Αλωπεκίαση.
  • Από το μυοσκελετικό σύστημα:
    • Οστεοπόρωση.
    • Κατάγματα και άσηπτη νέκρωση των οστών.
    • Καθυστέρηση ανάπτυξης στα παιδιά.
    • Μυοπάθεια.
    • Μυϊκή υποτροφία.
  • Από το αναπαραγωγικό σύστημα:
    • Διαταραχές εμμήνου ρύσεως.
    • Παραβιάσεις των σεξουαλικών λειτουργιών.
    • Καθυστερημένη σεξουαλική ανάπτυξη.
    • υπερτρίχωση.
  • Από την πλευρά των εργαστηριακών δεικτών:
    • Υποκαλιαιμία.
    • Υπεργλυκαιμία.
    • Υπερλιπιδαιμία.
    • Υπερχοληστερολαιμία.
    • Ουδετεροφιλική λευκοκυττάρωση.
  • Οι υπολοιποι:
    • Κατακράτηση νατρίου και νερού.
    • Οίδημα.
    • Παροξύνσεις χρόνιων μολυσματικών και φλεγμονωδών διεργασιών.
  τοπικές παρενέργειες.
  Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή:
  • Καντιντίαση της στοματικής κοιλότητας και του φάρυγγα.
  • Δυσφωνία.
  • Βήχας.
  Ενδορινικά γλυκοκορτικοστεροειδή:
  • Κνησμός στη μύτη.
  • Φτάρνισμα.
  • Ξηρότητα και κάψιμο του ρινικού και του φάρυγγα βλεννογόνου.
  • Αιμορραγίες από τη μύτη.
  • Διάτρηση του ρινικού διαφράγματος.

• Προληπτικά μέτρα

  Σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό, κίρρωση του ήπατος, υπολευκωματιναιμία, καθώς και σε ηλικιωμένους και γεροντικούς ασθενείς, η επίδραση των γλυκοκορτικοστεροειδών μπορεί να αυξηθεί.

  Κατά τη συνταγογράφηση γλυκοκορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το αναμενόμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα για τη μητέρα και ο κίνδυνος αρνητικών επιπτώσεων στο έμβρυο, καθώς η χρήση αυτών των φαρμάκων μπορεί να οδηγήσει σε εξασθενημένη ανάπτυξη του εμβρύου, ορισμένα αναπτυξιακά ελαττώματα (σχιστία υπερώας), ατροφία του φλοιού των επινεφριδίων στο έμβρυο (στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης).

  Σε παιδιά και ενήλικες που λαμβάνουν γλυκοκορτικοστεροειδή, μολυσματικές ασθένειες όπως η ιλαρά, η ανεμοβλογιά, μπορεί να είναι σοβαρές.

  Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικές δόσεις γλυκοκορτικοστεροειδών δεν πρέπει να λαμβάνουν ζωντανά εμβόλια.

  Η οστεοπόρωση αναπτύσσεται στο 30-50% των ασθενών που λαμβάνουν συστηματικά γλυκοκορτικοστεροειδή για μεγάλο χρονικό διάστημα (από του στόματος ή ενέσιμες δοσολογικές μορφές). Κατά κανόνα επηρεάζονται η σπονδυλική στήλη, τα οστά της λεκάνης, τα πλευρά, τα χέρια, τα πόδια.

  Τα στεροειδή έλκη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γλυκοκορτικοστεροειδή μπορεί να είναι ασυμπτωματικά ή ασυμπτωματικά, εκδηλώνοντας αιμορραγία και διάτρηση. Επομένως, οι ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος γλυκοκορτικοστεροειδή για μεγάλο χρονικό διάστημα θα πρέπει να υποβάλλονται περιοδικά σε ινοοισοφαγογαστροδωδεκαδακτυλοσκόπηση και ανάλυση κρυφού αίματος στα κόπρανα.

  Σε διάφορα φλεγμονώδη ή αυτοάνοσα νοσήματα (ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και νόσος του εντέρου) μπορούν να παρατηρηθούν περιπτώσεις αντοχής στα στεροειδή.

Ο καθηγητής Α.Ν. Choi
ΜΜΑ που πήρε το όνομά του από τον Ι.Μ. Σετσένοφ

Το βρογχικό άσθμα (ΒΑ), ανεξάρτητα από τη βαρύτητα της πορείας, θεωρείται ως χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών ηωσινοφιλικής φύσης. Ως εκ τούτου, μία από τις σημαντικότερες αλλαγές στη διαχείριση του άσθματος που εισήχθη στις εθνικές και διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές ήταν η εισαγωγή εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS)ως παράγοντες πρώτης γραμμής και συνιστούν τη μακροχρόνια χρήση τους. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή αναγνωρίζονται ως τα πιο αποτελεσματικά αντιφλεγμονώδη φάρμακα, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον έλεγχο της πορείας του άσθματος. Ωστόσο, για την αρχική αντιφλεγμονώδη θεραπεία στο οπλοστάσιο του γιατρού, υπάρχουν και άλλες ομάδες φαρμάκων που έχουν αντιφλεγμονώδη δράση: νάτριο nedocromil, χρωμογλυκικό νάτριο, σκευάσματα θεοφυλλίνης, β2-ανταγωνιστές μακράς δράσης (φορμοτερόλη, σαλμετερόλη), λευκοτριένιο. ανταγωνιστές. Αυτό δίνει στον γιατρό την ευκαιρία να επιλέξει φάρμακα κατά του άσθματος για εξατομικευμένη φαρμακοθεραπεία, η οποία εξαρτάται από τη φύση της πορείας της νόσου, την ηλικία, το ιστορικό, τη διάρκεια της νόσου σε έναν συγκεκριμένο ασθενή, τη σοβαρότητα των κλινικών συμπτωμάτων, τους δείκτες της πνευμονικής λειτουργικές εξετάσεις, την αποτελεσματικότητα προηγούμενης θεραπείας και γνώση των φυσικοχημικών, φαρμακοκινητικών και άλλων ιδιοτήτων των ίδιων των φαρμάκων.

Μετά τη δημοσίευση του GINA, άρχισαν να εμφανίζονται πληροφορίες που είχαν αντιφατικό χαρακτήρα και απαιτούσαν αναθεώρηση ορισμένων από τις διατάξεις του εγγράφου. Ως αποτέλεσμα, μια ομάδα ειδικών από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνεύμονα και Αίματος (ΗΠΑ) ετοίμασε και δημοσίευσε την έκθεση "Συστάσεις για τη διάγνωση και τη θεραπεία του άσθματος" (EPR-2) . Συγκεκριμένα, η έκθεση άλλαξε τον όρο «αντιφλεγμονώδεις παράγοντες» σε «παράγοντες μακροπρόθεσμου ελέγχου που χρησιμοποιούνται για την επίτευξη και τη διατήρηση του ελέγχου του επίμονου άσθματος». Ένας από τους λόγους για αυτό φαίνεται να είναι η έλλειψη σαφούς ένδειξης εντός του FDA για το τι σημαίνει πραγματικά το «χρυσό πρότυπο» της αντιφλεγμονώδους θεραπείας για το άσθμα. Όσον αφορά τα βρογχοδιασταλτικά, βραχείας δράσης β2-αγωνιστές, αναφέρονται ως «ταχέως βοηθήματα για την ανακούφιση οξέων συμπτωμάτων και παροξύνσεων».

Έτσι, τα φάρμακα για τη θεραπεία του άσθματος χωρίζονται σε 2 ομάδες: φάρμακα για μακροχρόνιο έλεγχο και φάρμακα για την ανακούφιση των οξέων συμπτωμάτων της βρογχικής στένωσης. Ο πρωταρχικός στόχος της θεραπείας του άσθματος θα πρέπει να είναι η πρόληψη των παροξύνσεων της νόσου και η διατήρηση της ποιότητας ζωής των ασθενών, που επιτυγχάνεται με τον επαρκή έλεγχο των συμπτωμάτων της νόσου με τη βοήθεια μακροχρόνιας θεραπείας με ICS.

Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή συνιστώνται να χρησιμοποιούνται ξεκινώντας από το στάδιο 2 (σοβαρότητα άσθματος από ήπιο επίμονο και άνω) και, σε αντίθεση με τη σύσταση GINA, η αρχική δόση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών πρέπει να είναι υψηλή και να υπερβαίνει τα 800 mcg / ημέρα, όταν η κατάσταση σταθεροποιηθεί. η δόση θα πρέπει να μειωθεί σταδιακά στη χαμηλότερη αποτελεσματική, χαμηλή δόση (Πίνακας

Σε ασθενείς με μέτρια σοβαρό ή επιδεινωμένο άσθμα, η ημερήσια δόση του ICS, εάν είναι απαραίτητο, μπορεί να αυξηθεί και να ξεπεράσει τα 2 mg / ημέρα ή η θεραπεία μπορεί να συμπληρωθεί με β2-αγωνιστές μακράς δράσης - σαλμετερόλη, φορμοτερόλη ή παρατεταμένα σκευάσματα θεοφυλλίνης. Ως παράδειγμα, μπορούμε να αναφέρουμε τα αποτελέσματα μιας πολυκεντρικής μελέτης με βουδεσονίδη (FACET), η οποία έδειξε ότι σε περιπτώσεις έξαρσης στο πλαίσιο λήψης χαμηλών δόσεων γλυκοκορτικοστεροειδών σε ασθενείς με μέτρια επίμονο άσθμα, το όφελος στην πραγματικότητα, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης στη συχνότητα των παροξύνσεων, παρατηρήθηκε από αύξηση της δόσης της βουδεσονίδης, ενώ διατηρήθηκαν τα συμπτώματα άσθματος και οι χαμηλότερες τιμές πνευμονικής λειτουργίας, ήταν πιο αποτελεσματική η αύξηση της δόσης της βουδεσονίδης (έως 800 mcg / ημέρα) σε συνδυασμό με φορμοτερόλη.

Σε μια συγκριτική αξιολόγηση αποτελέσματα του πρώιμου ραντεβού του IGCSσε ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία το αργότερο 2 χρόνια από την έναρξη της νόσου ή που είχαν σύντομο ιστορικό της νόσου, μετά από 1 έτος θεραπείας με βουδεσονίδη, βρέθηκε πλεονέκτημα στη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας (RF) και στον έλεγχο των συμπτωμάτων άσθματος , σε σύγκριση με την ομάδα που ξεκίνησε τη θεραπεία μετά από 5 χρόνια από την έναρξη της νόσου ή με ασθενείς με μακρύ ιστορικό άσθματος. Όσον αφορά τους ανταγωνιστές λευκοτριενίων, συνιστώνται σε ασθενείς με ήπιο επίμονο άσθμα ως εναλλακτική λύση στο ICS.

Μακροχρόνια θεραπεία με ICSβελτιώνει ή ομαλοποιεί τη λειτουργία των πνευμόνων, μειώνει τις καθημερινές διακυμάνσεις της μέγιστης εκπνευστικής ροής και την ανάγκη για συστηματικά γλυκοκορτικοστεροειδή (GCS), μέχρι την πλήρη κατάργησή τους. Επιπλέον, με τη μακροχρόνια χρήση φαρμάκων, προλαμβάνεται ο βρογχόσπασμος που προκαλείται από αντιγόνο και η ανάπτυξη μη αναστρέψιμης απόφραξης των αεραγωγών, καθώς και η συχνότητα των παροξύνσεων, των νοσηλειών και η θνησιμότητα των ασθενών μειώνεται.

Στην κλινική πράξη η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ICS καθορίζεται από την τιμή του θεραπευτικού δείκτη , που είναι η αναλογία της σοβαρότητας των κλινικών (επιθυμητών) επιδράσεων και των συστημικών (ανεπιθύμητων) επιδράσεων (NE) ή την επιλεκτικότητά τους για τους αεραγωγούς . Τα επιθυμητά αποτελέσματα του ICS επιτυγχάνονται με τοπική δράση φαρμάκων στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών (GCR) στην αναπνευστική οδό και οι ανεπιθύμητες παρενέργειες είναι το αποτέλεσμα της συστηματικής δράσης των φαρμάκων σε όλα τα GCR του σώματος. Επομένως, με υψηλό θεραπευτικό δείκτη, αναμένεται καλύτερη αναλογία οφέλους/κινδύνου.

Αντιφλεγμονώδης δράση του ICS

Η αντιφλεγμονώδης δράση σχετίζεται με την ανασταλτική δράση του ICS στα φλεγμονώδη κύτταρα και στους μεσολαβητές τους, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής κυτοκινών (ιντερλευκινών), προφλεγμονωδών μεσολαβητών και των αλληλεπιδράσεων τους με τα κύτταρα στόχους.

Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή επηρεάζουν όλες τις φάσεις της φλεγμονής, ανεξάρτητα από τη φύση της, ενώ τα επιθηλιακά κύτταρα της αναπνευστικής οδού μπορούν να αποτελέσουν βασικό κυτταρικό στόχο. Το IGCS ρυθμίζει άμεσα ή έμμεσα τη μεταγραφή των γονιδίων των κυττάρων-στόχων. Αυξάνουν τη σύνθεση αντιφλεγμονωδών πρωτεϊνών (λιποκορτίνη-1) ή μειώνουν τη σύνθεση προφλεγμονωδών κυτοκινών - ιντερλευκινών (IL-1, IL-6 και IL-8), παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF-a), κοκκιοκυττάρων- παράγοντας διέγερσης αποικιών μακροφάγων (GM / CSF) κ.λπ.

Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή μεταβάλλουν σημαντικά την κυτταρική ανοσία, μειώνοντας τον αριθμό των Τ κυττάρων και είναι σε θέση να καταστέλλουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου χωρίς να αλλάζουν την παραγωγή αντισωμάτων από τα Β κύτταρα. Το ICS αυξάνει την απόπτωση και μειώνει τον αριθμό των ηωσινόφιλων αναστέλλοντας την IL-5. Με τη μακροχρόνια θεραπεία ασθενών με ΒΑ, το IGCS μειώνει σημαντικά τον αριθμό των μαστοκυττάρων στους βλεννογόνους της αναπνευστικής οδού. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή μειώνουν τη μεταγραφή των γονιδίων της φλεγμονώδους πρωτεΐνης, συμπεριλαμβανομένης της επαγώγιμης κυκλοοξυγενάσης-2 και της προσταγλανδίνης Α2, καθώς και της ενδοθηλίνης, οδηγούν στη σταθεροποίηση των κυτταρικών μεμβρανών, των μεμβρανών του λυσοσώματος και σε μείωση της αγγειακής διαπερατότητας.

Το GCS καταστέλλει την έκφραση της επαγώγιμης συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (iNOS). Το ICS μειώνει τη βρογχική υπερκινητικότητα. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή βελτιώνουν τη λειτουργία των β2-αδρενεργικών υποδοχέων (b2-AR) τόσο με τη σύνθεση νέου b2-AR όσο και με την αύξηση της ευαισθησίας τους. Ως εκ τούτου, τα ICS ενισχύουν τις επιδράσεις των β2-αγωνιστών: βρογχοδιαστολή, αναστολή μεσολαβητών μαστοκυττάρων και μεσολαβητών του χολινεργικού νευρικού συστήματος, διέγερση των επιθηλιακών κυττάρων με αύξηση της βλεννογονιδιακής κάθαρσης.

IGCS περιλαμβάνουν flunisolide , ακετονίδιο τριαμκινολόνης (TAA), διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (BDP) και φάρμακα της σύγχρονης γενιάς: βουδεσονίδη και προπιονική φλουτικαζόνη (FP). Διατίθενται ως εισπνευστήρες αεροζόλ μετρημένης δόσης. ξηρή σκόνη με κατάλληλους εισπνευστήρες για τη χρήση τους: turbuhaler, cyclohaler κ.λπ., καθώς και διαλύματα ή εναιωρήματα για χρήση με νεφελοποιητές.

Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή διαφέρουν από τα συστηματικά κορτικοστεροειδή κυρίως ως προς τις φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες: λιποφιλικότητα, ταχεία αδρανοποίηση, σύντομος χρόνος ημιζωής (T1 / 2) από το πλάσμα του αίματος. Η χρήση εισπνοής δημιουργεί υψηλές συγκεντρώσεις φαρμάκων στην αναπνευστική οδό, η οποία παρέχει την πιο έντονη τοπική (επιθυμητή) αντιφλεγμονώδη δράση και ελάχιστες εκδηλώσεις συστηματικών (ανεπιθύμητων) επιδράσεων.

Η αντιφλεγμονώδης (τοπική) δράση του ICS καθορίζεται από τις ακόλουθες ιδιότητες: λιποφιλικότητα, ικανότητα του φαρμάκου να παραμένει στους ιστούς. μη ειδική (μη υποδοχέα) συγγένεια και συγγένεια ιστού για HCR, το επίπεδο πρωτογενούς αδρανοποίησης στο ήπαρ και τη διάρκεια σύνδεσης με τα κύτταρα στόχους.

Φαρμακοκινητική

Η ποσότητα του ICS που παρέχεται στην αναπνευστική οδό με τη μορφή αερολυμάτων ή ξηρής σκόνης θα εξαρτηθεί όχι μόνο από την ονομαστική δόση του GCS, αλλά και από τα χαρακτηριστικά της συσκευής εισπνοής: ο τύπος συσκευής εισπνοής που έχει σχεδιαστεί για την παροχή υδατικών διαλυμάτων, ξηρή σκόνη ( βλέπε πίνακα.

1), την παρουσία χλωροφθοράνθρακα (Freon) ως προωθητικό ή την απουσία του (εισπνευστήρες χωρίς CFC), τον όγκο του διαχωριστή που χρησιμοποιείται, καθώς και την τεχνική για την πραγματοποίηση της εισπνοής από τους ασθενείς. Το 30% των ενηλίκων και το 70-90% των παιδιών αντιμετωπίζουν δυσκολίες όταν χρησιμοποιούν εισπνευστήρες μετρημένης δόσης αεροζόλ λόγω του προβλήματος συγχρονισμού της πίεσης του δοχείου με τον ελιγμό αναπνοής. Η κακή τεχνική επηρεάζει τη χορήγηση της δόσης στην αναπνευστική οδό και επηρεάζει την τιμή του θεραπευτικού δείκτη, μειώνοντας την πνευμονική βιοδιαθεσιμότητα και, κατά συνέπεια, την εκλεκτικότητα του φαρμάκου. Επιπλέον, η κακή τεχνική οδηγεί σε μη ικανοποιητική ανταπόκριση στη θεραπεία. Οι ασθενείς που δυσκολεύονται να χρησιμοποιήσουν συσκευές εισπνοής αισθάνονται ότι το φάρμακο δεν βελτιώνεται και σταματούν να το χρησιμοποιούν. Ως εκ τούτου, στη θεραπεία του IGCS, είναι απαραίτητο να παρακολουθείται συνεχώς η τεχνική της εισπνοής και να εκπαιδεύονται οι ασθενείς.

Τα IGCS απορροφώνται γρήγορα από τις κυτταρικές μεμβράνες της γαστρεντερικής οδού και της αναπνευστικής οδού. Μόνο το 10-20% της εισπνεόμενης δόσης εναποτίθεται στη στοματοφαρυγγική περιοχή, καταπίνεται και, μετά την απορρόφηση, εισέρχεται στην ηπατική κυκλοφορία, όπου το μεγαλύτερο μέρος (~80%) αδρανοποιείται, δηλ. Τα ICS υπόκεινται στην πρωταρχική επίδραση της διέλευσης από το ήπαρ. Εισέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών (με εξαίρεση τη 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη (17-BMP) - τον ενεργό μεταβολίτη του BDP) και μια μικρή ποσότητα (από 23% TAA έως λιγότερο από 1% FP) - σε τη μορφή ενός αμετάβλητου φαρμάκου). Έτσι, το σύστημα από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα(Στο στόμα) το IGCS είναι πολύ χαμηλό, κάτω στο 0 στην AF.

Από την άλλη πλευρά, περίπου το 20% της ονομαστικά αποδεκτής δόσης που εισέρχεται στην αναπνευστική οδό απορροφάται γρήγορα και εισέρχεται στην πνευμονική, δηλ. στη συστηματική κυκλοφορία και είναι μια εισπνοή, πνευμονική βιοδιαθεσιμότητα(Α πνευμονικό), το οποίο μπορεί να προκαλέσει εξωπνευμονικά, συστηματικά ΑΕ, ειδικά με υψηλές δόσεις ICS. Σε αυτή την περίπτωση, ο τύπος της συσκευής εισπνοής που χρησιμοποιείται έχει μεγάλη σημασία, καθώς κατά την εισπνοή ξηρής σκόνης βουδεσονίδης μέσω στροβιλοαναπνευστήρα, η πνευμονική εναπόθεση του φαρμάκου αυξήθηκε κατά 2 φορές ή περισσότερο σε σύγκριση με την εισπνοή αερολυμάτων μετρημένης δόσης, τα οποία ελήφθησαν υπόψη κατά τον καθορισμό συγκριτικών δόσεων διαφόρων ICS (Πίνακας 1).

Επιπλέον, σε μια συγκριτική μελέτη της βιοδιαθεσιμότητας αερολυμάτων μετρούμενης δόσης BDP που περιέχουν φρέον(F-BDP) ή χωρίς αυτό (BF-BDP), υπήρχε σημαντικό πλεονέκτημα της τοπικής πνευμονικής απορρόφησης έναντι της συστηματικής από του στόματος κατά τη χρήση του φαρμάκου χωρίς φρέον: η αναλογία βιοδιαθεσιμότητας "πνεύμονα / κλάσματος από του στόματος" ήταν 0,92 (BF-BDP) έναντι 0,27 (F-BDP).

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι θα πρέπει να απαιτούνται χαμηλότερες δόσεις BF-BDP από το P-BDP για μια ισοδύναμη απόκριση.

Το ποσοστό χορήγησης φαρμάκου στην περιφερική αναπνευστική οδό αυξάνεται με την εισπνοή αερολυμάτων μετρημένης δόσης. μέσω του αποστάτημε μεγάλο όγκο (0,75 l). Η απορρόφηση του ICS από τους πνεύμονες επηρεάζεται από το μέγεθος των εισπνεόμενων σωματιδίων, σωματίδια μικρότερα από 0,3 μικρά εναποτίθενται στις κυψελίδες και απορροφώνται στην πνευμονική κυκλοφορία. Ένα υψηλό ποσοστό εναπόθεσης φαρμάκου στους ενδοπνευμονικούς αεραγωγούς θα οδηγήσει σε καλύτερο θεραπευτικό δείκτη για πιο εκλεκτικά ICS που έχουν χαμηλή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (π.χ. φλουτικαζόνη και βουδεσονίδη, τα οποία έχουν συστηματική βιοδιαθεσιμότητα κυρίως λόγω πνευμονικής απορρόφησης, σε αντίθεση με το BDP, έχει συστηματική βιοδιαθεσιμότητα λόγω εντερικής απορρόφησης).απορρόφηση).

Για ICS με μηδενική βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (φλουτικαζόνη), η φύση της συσκευής και η τεχνική εισπνοής του ασθενούς καθορίζουν μόνο την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και δεν επηρεάζουν τον θεραπευτικό δείκτη.

Από την άλλη πλευρά, ο υπολογισμός του απορροφούμενου κλάσματος του πνεύμονα (L) στη συνολική συστηματική βιοδιαθεσιμότητα (C) μπορεί να χρησιμεύσει ως τρόπος σύγκρισης της αποτελεσματικότητας μιας εισπνεόμενης συσκευής για το ίδιο ICS. Η ιδανική αναλογία είναι L/C = 1,0, που σημαίνει ότι όλο το φάρμακο έχει απορροφηθεί από τους πνεύμονες.

Όγκος διανομής(Vd) Το ICS υποδεικνύει τον βαθμό εξωπνευμονικής κατανομής του φαρμάκου στον ιστό, επομένως ένα μεγάλο Vd υποδηλώνει ότι μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου κατανέμεται στους περιφερικούς ιστούς, αλλά δεν μπορεί να είναι δείκτης υψηλής συστηματικής φαρμακολογικής δραστηριότητας του ICS, καθώς το τελευταίο εξαρτάται από την ποσότητα του ελεύθερου κλάσματος του φαρμάκου που μπορεί να επικοινωνήσει με το GKR. Το υψηλότερο Vd βρέθηκε στο EP (12,1 l/kg) (Πίνακας 2), το οποίο μπορεί να υποδεικνύει υψηλή λιποφιλικότητα του EP.

Λιποφιλικότητααποτελεί βασικό συστατικό για την εκδήλωση επιλεκτικότητας και χρόνου κατακράτησης φαρμάκων στους ιστούς, καθώς συμβάλλει στη συσσώρευση ICS στην αναπνευστική οδό, επιβραδύνει την απελευθέρωσή τους από τους ιστούς, αυξάνει τη συγγένεια και επιμηκύνει τη συσχέτιση με το GCR. Τα εξαιρετικά λιπόφιλα γλυκοκορτικοστεροειδή (FP, βουδεσονίδη και BDP) συλλαμβάνονται πιο γρήγορα και καλύτερα από τον αναπνευστικό αυλό και διατηρούνται στους ιστούς της αναπνευστικής οδού για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε σύγκριση με τα μη εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή - υδροκορτιζόνη και δεξαμεθαζόνη, τα οποία χορηγούνται με εισπνοή, μπορεί να εξηγήσει την κακή αντιασθματική δράση και την επιλεκτικότητα του τελευταίου.

Ταυτόχρονα, έχει αποδειχθεί ότι η λιγότερο λιπόφιλη βουδεσονίδη παραμένει στον πνευμονικό ιστό για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από την AF και την BDP.

Ο λόγος για αυτό είναι η εστεροποίηση της βουδεσονίδης και ο σχηματισμός συζυγών βουδεσονίδης με λιπαρά οξέα, που εμφανίζεται ενδοκυτταρικά στους ιστούς των πνευμόνων, της αναπνευστικής οδού και των ηπατικών μικροσωμάτων. Η λιποφιλικότητα των συζυγών είναι πολλές δεκάδες φορές μεγαλύτερη από τη λιποφιλικότητα της άθικτης βουδεσονίδης (βλ. Πίνακα 2), γεγονός που εξηγεί τη διάρκεια της παραμονής της στους ιστούς της αναπνευστικής οδού. Η διαδικασία σύζευξης της βουδεσονίδης στους αεραγωγούς και τους πνεύμονες είναι γρήγορη. Τα συζυγή βουδεσονίδης έχουν πολύ χαμηλή συγγένεια για το GCR και δεν έχουν φαρμακολογική δράση. Η συζευγμένη βουδεσονίδη υδρολύεται από ενδοκυτταρικές λιπάσες, απελευθερώνοντας σταδιακά την ελεύθερη φαρμακολογικά ενεργή βουδεσονίδη, η οποία μπορεί να παρατείνει τη δράση των γλυκοκορτικοειδών του φαρμάκου. Στο μέγιστο βαθμό, η λιποφιλία εκδηλώνεται στο FP, μετά στο BDP, η βουδεσονίδη και το ΤΑΑ και η φλουνισολίδη είναι υδατοδιαλυτά φάρμακα.

Η σύνδεση του GCS με τον υποδοχέακαι ο σχηματισμός του συμπλέγματος GCS + GCR οδηγεί στην εκδήλωση παρατεταμένης φαρμακολογικής και θεραπευτικής δράσης του ICS. Η έναρξη συσχέτισης της βουδεσονίδης με την HCR είναι πιο αργή από την κολπική μαρμαρυγή, αλλά ταχύτερη από τη δεξαμεθαζόνη. Ωστόσο, μετά από 4 ώρες, δεν υπήρχε διαφορά στη συνολική ποσότητα δέσμευσης με HCR μεταξύ βουδεσονίδης και AF, ενώ για τη δεξαμεθαζόνη ήταν μόνο το 1/3 του δεσμευμένου κλάσματος της AF και της βουδεσονίδης.

Η διάσταση του υποδοχέα από το σύμπλεγμα βουδεσονίδης+HCR είναι ταχύτερη σε σύγκριση με την AF. Η διάρκεια ύπαρξης του συμπλόκου βουδεσονίδη + HCR in vitro είναι μόνο 5-6 ώρες σε σύγκριση με 10 ώρες για την ΚΜ και 8 ώρες για το 17-BMP, αλλά είναι πιο σταθερό από τη δεξαμεθαζόνη. Από αυτό προκύπτει ότι οι διαφορές μεταξύ βουδεσονίδης, FP και BDP στην τοπική ιστική επικοινωνία δεν καθορίζονται από αλληλεπιδράσεις με υποδοχείς, αλλά κυρίως από διαφορές στον βαθμό μη ειδικής επικοινωνίας του GCS με κυτταρικές και υποκυτταρικές μεμβράνες, δηλ. συσχετίζονται άμεσα με τη λιποφιλία.

IGCS έχουν γρήγορα εκτελωνισμός(CL), η τιμή του είναι περίπου ίδια με την τιμή της ηπατικής ροής αίματος και αυτός είναι ένας από τους λόγους για τις ελάχιστες εκδηλώσεις της συστηματικής ΝΕ. Από την άλλη πλευρά, η ταχεία κάθαρση παρέχει στο ICS υψηλό θεραπευτικό δείκτη. Η ταχύτερη κάθαρση, που υπερβαίνει τον ρυθμό ηπατικής ροής αίματος, βρέθηκε στο BDP (3,8 l/min ή 230 l/h) (βλ. Πίνακα 2), γεγονός που υποδηλώνει την παρουσία εξωηπατικού μεταβολισμού του BDP (ο ενεργός μεταβολίτης 17-BMP είναι σχηματίζεται στους πνεύμονες).

Χρόνος ημιζωής (T1 / 2)από το πλάσμα εξαρτάται από τον όγκο κατανομής και τη συστηματική κάθαρση και υποδηλώνει αλλαγή στη συγκέντρωση του φαρμάκου με την πάροδο του χρόνου.

Το T1 / 2 IGCS είναι αρκετά σύντομο - από 1,5 έως 2,8 ώρες (TAA, flunisolide και βουδεσονίδη) και μεγαλύτερο - 6,5 ώρες για 17-BMP. Η T1 / 2 AF διαφέρει ανάλογα με τη μέθοδο χορήγησης του φαρμάκου: μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 7-8 ώρες και μετά από εισπνοή η T1 / 2 από τον περιφερικό θάλαμο είναι 10 ώρες. Υπάρχουν και άλλα δεδομένα, για παράδειγμα, εάν η T1/2 από το πλάσμα του αίματος μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν ίση με 2,7 ώρες, τότε η T1/2 από τον περιφερειακό θάλαμο, που υπολογίζεται σύμφωνα με το μοντέλο τριών φάσεων, ήταν κατά μέσο όρο 14,4 ώρες, η οποία σχετίζεται με σχετικά γρήγορη απορρόφηση του φαρμάκου από τους πνεύμονες (T1 / 2 2,0 ώρες) σε σύγκριση με την αργή συστηματική αποβολή του φαρμάκου. Το τελευταίο μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση του φαρμάκου με παρατεταμένη χρήση. Μετά από χορήγηση 7 ημερών του φαρμάκου μέσω diskhaler σε δόση 1000 mcg 2 φορές την ημέρα, η συγκέντρωση της AF στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 1,7 φορές σε σύγκριση με τη συγκέντρωση μετά από μια εφάπαξ δόση των 1000 mcg. Η συσσώρευση συνοδεύτηκε από προοδευτική καταστολή της ενδογενούς έκκρισης κορτιζόλης (95% έναντι 47%).

Αξιολόγηση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας

Πολυάριθμες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και συγκριτικές δοσοεξαρτώμενες μελέτες εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με άσθμα έχουν δείξει ότι υπάρχουν σημαντικές και στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ της αποτελεσματικότητας όλων των δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και του εικονικού φαρμάκου. Στις περισσότερες περιπτώσεις, αποκαλύφθηκε σημαντική εξάρτηση της επίδρασης από τη δόση. Ωστόσο, δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ της εκδήλωσης των κλινικών επιδράσεων επιλεγμένων δόσεων και της καμπύλης δόσης-απόκρισης. Τα αποτελέσματα της μελέτης της αποτελεσματικότητας του ICS στο άσθμα αποκάλυψαν ένα φαινόμενο που συχνά δεν αναγνωρίζεται: η καμπύλη δόσης-απόκρισης διαφέρει για διαφορετικές παραμέτρους. Οι δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών που έχουν σημαντική επίδραση στη σοβαρότητα των συμπτωμάτων και στην αναπνευστική λειτουργία είναι διαφορετικές από αυτές που απαιτούνται για την ομαλοποίηση του επιπέδου του μονοξειδίου του αζώτου στον εκπνεόμενο αέρα. Η δόση του ICS που απαιτείται για την πρόληψη της έξαρσης του άσθματος μπορεί να είναι διαφορετική από εκείνη που απαιτείται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων του σταθερού άσθματος. Όλα αυτά υποδηλώνουν την ανάγκη αλλαγής της δοσολογίας ή του ίδιου του ICS, ανάλογα με την κατάσταση του ασθενούς με άσθμα και λαμβάνοντας υπόψη το φαρμακοκινητικό προφίλ του ICS.

Πληροφορίες για συστημικές ανεπιθύμητες ενέργειες του ICSείναι της πιο αμφιλεγόμενης φύσης, από την απουσία τους έως και έντονες, που αποτελούν κίνδυνο για τους ασθενείς, ιδιαίτερα στα παιδιά. Τέτοιες επιδράσεις περιλαμβάνουν την καταστολή της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων, την επίδραση στον μεταβολισμό των οστών, τους μώλωπες και τη λέπτυνση του δέρματος και τον σχηματισμό καταρράκτη.

Πολυάριθμες δημοσιεύσεις που είναι αφιερωμένες στο πρόβλημα των συστηματικών επιδράσεων σχετίζονται με την ικανότητα ελέγχου του επιπέδου διαφόρων δεικτών ειδικών για ιστούς και αφορούν κυρίως δείκτες 3 διαφορετικών ιστών: επινεφριδίων, οστικού ιστού και αίματος. Οι πιο ευρέως χρησιμοποιούμενοι και ευαίσθητοι δείκτες για τον προσδιορισμό της συστηματικής βιοδιαθεσιμότητας του GCS είναι η καταστολή της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων και του αριθμού των ηωσινόφιλων στο αίμα. Ένα άλλο σημαντικό ζήτημα είναι οι αλλαγές που παρατηρούνται στον μεταβολισμό των οστών και ο σχετικός κίνδυνος καταγμάτων λόγω της ανάπτυξης οστεοπόρωσης. Η κυρίαρχη επίδραση στον μεταβολισμό των κορτικοστεροειδών στα οστά είναι η μείωση της δραστηριότητας των οστεοβλαστών, η οποία μπορεί να προσδιοριστεί με τη μέτρηση του επιπέδου της οστεοκαλσίνης στο πλάσμα του αίματος.

Έτσι, με τοπική χορήγηση ICS, διατηρούνται στους ιστούς της αναπνευστικής οδού για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, εξασφαλίζεται υψηλή εκλεκτικότητα, ειδικά για προπιονική φλουτικαζόνη και βουδεσονίδη, καλύτερη αναλογία οφέλους/κινδύνου και υψηλός θεραπευτικός δείκτης φαρμάκων. Όλα αυτά τα δεδομένα θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την επιλογή του ICS, για την καθιέρωση ενός επαρκούς δοσολογικού σχήματος και της διάρκειας της θεραπείας σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα.

Βιβλιογραφία:

1. Βρογχικό άσθμα. Παγκόσμια στρατηγική. Οι κύριες κατευθύνσεις θεραπείας και πρόληψης του άσθματος. Κοινή έκθεση του Εθνικού Ινστιτούτου Καρδιάς, Πνεύμονα και Αίματος και του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Ρωσική έκδοση υπό τη γενική επιμέλεια του Ακαδημαϊκού A.G. Chuchalina // Πνευμονολογία. 1996 (εφαρμογές); 1-157.

2. Εθνικό πρόγραμμα Εκπαίδευσης και Πρόληψης για το Άσθμα. Έκθεση της ομάδας εμπειρογνωμόνων αριθ. 2/ Κατευθυντήριες γραμμές για τη διάγνωση και τη διαχείριση του άσθματος. Us Dept. 7-Health & Human Services - NIH Publication No. 97-4051/.

3. Buist S. Ανάπτυξη στοιχείων για εισπνεόμενες θεραπευτικές παρεμβάσεις στο άσθμα. // Eur Respir Rev. 1998; 8(58):322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Φαρμακοκινητική και συστημικές επιδράσεις της εισπνεόμενης προπιονικής φλουτικαζόνης σε υγιή άτομα. // Βρετανός. J. Clinic Pharmacol. 1997; 43:155-61.

5.Μ.Μ. O Byrne. Επιδράσεις της εισπνεόμενης φορμοτερόλης και βουδεσονίδης στη μείωση των παροξύνσεων του άσθματος // Eur Rspir Rev. 1998; 8(55):221-4.

6 Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. λεωφορείο. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. νέες εξελίξεις. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) part 2 (Suppl.): s1-s53.

7. Τσόη Α.Ν. Φαρμακοκινητικές παράμετροι σύγχρονων εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών. // Πνευμονολογία. 1999; 2:73-9.

8 Harrison L.I. Βελτιωμένη τοπική πνευμονική διαθεσιμότητα διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης (BDP) από ένα νέο BDP MDI χωρίς CFC // Eur Respir J. 1998; 12 (Suppl. 28) 624. 79s-80s.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, Ε. Hjertberg et αϊ. Αναστρέψιμη σύζευξη λιπαρών οξέων βουδεσονίδης: νέος μηχανισμός για παρατεταμένη κατακράτηση στεροειδούς που εφαρμόζεται τοπικά στον ιστό των αεραγωγών. μεταβολική διάθεση φαρμάκων. 1998; 26(7): 623-30.