Вич и спид – жизнь и диагноз. Форма выпуска и упаковка
Побочный эффекты от Эфавиренца (Стокрин) на ЦНС — практически единственные серьезными побочки этого препарата, хотя иногда именно из-за них приходится от него отказываться. Другие побочные эффекты слабо выражены, и это одна из причин, почему уже достаточно древний Стокрин по-прежнему остается препаратом первой линии АРТ среди ННИОТ при условии невысокой начальной ВН. В последних гайдах 2013 года он снова остался в первой линии.
Для начала хочу сказать, что для меня стало настоящим праздником, когда после 2-х летнего мучения с Калетрой, я наконец-то добился замены её на Стокрин. После ужаса с Калетрой меня уже не пугали никакие другие побочные эффекты, кроме как провести остаток жизни на унитазе. С момента замены прошло уже 8 лет, но вид капсул Калетры до сих пор вызывает у меня внутреннее содрогание и чувство тошноты.
Со Стокрином у меня наблюдаются три основных побочных эффекта:
1. Состояние опьянения. На самом деле это совсем не похоже на опьянение алкоголем, но это просто самая близкая аналогия. Опьянение от Стокрина не несёт в себе эмоциональную составляющую (нет чувства эйфории), но довольно сильно сдвигает точку сборки восприятие реальности. Из-за отсутствия аналогий описать это практически невозможно. Просто все вокруг становится другим. Нарушается внимание, сосредоточенность, т.е. заниматься чем-то важным в этом состоянии невозможно. Пожалуй, появляется что-то похожее на головокружение, но это не потеря равновесия, а какое-то немного другое ощущение... в общем, бесполезно описывать подобный наркотический приход побочный эффект, все равно ничего не понятно пока не попробуешь сам. :)) Я не могу назвать это состояние пугающим или, наоборот, приятным, но оно, как минимум, любопытно. Бывает редко. Последний раз помню около года назад, когда в отпуске забыл выпить таблетки на ночь, и пришлось принять их утром: трип длился около часа.
2. Пресловутые яркие сны. Тут все проще: сны как сны, бредовые как обычно, но они становятся настолько яркими и реалистичными, что уже само по себе пугает до усрачки ужаса. А если после такого сна резко проснуться, то долго не можешь придти в себя и понять где был сон, а где уже другой сон реальность. Если честно, мне это нравится, но это бывает довольно редко, наверное несколько раз в год. Только первая неделя после начала приёма Стокрина сделала из моего ночного сна аттракцион из смеси американских горок и комнаты ужасов.
3. Активизация памяти. Похоже на активизацию памяти запахом, когда связанный с каким-то событием, местом или человеком запах активизирует воспоминания, и ты как-будто возвращаешься в прошлое, причем со всей гаммой чувств, эмоций и переживаний, активных на тот момент времени. От Стокрина случается похожее, но без привязки к конкретному моменту прошлого, активизируется сразу вся память. При этом я не вспоминаю каких-то "новых" для себя вещей, но то, что я помню и так, становится объёмным и обрастает множеством подробностей и деталей, которых при "обычных" воспоминаниях не видно. И т.к. активизируется вся память, то я могу путешествовать по ней в любом направлении. Это бывает довольно часто, пару раз в месяц. Мне очень нравится.
капс. 200 мг: 30, 42 или 90 шт. Рег. №: П №011176
Клинико-фармакологическая группа:
Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ
Форма выпуска, состав и упаковка
* - непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ; в РФ принято написание международного наименования - ифавиренц.
90 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
6 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные.
Описание активных компонентов препарата «Стокрин »
Фармакологическое действие
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1).
Показания
— комбинированная противовирусная терапия взрослых, подростков и детей, инфицированных ВИЧ-1.
Режим дозирования
Стокрин следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (ингибиторами протеаз и/или нуклеозидами – ингибиторами обратной транскриптазы /НИОТ/).
Кратность приема 1 раз/сут. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.
Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2-4 недель лечения, а также больным, которые продолжают испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.
Побочное действие
В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 больных, получавших ежедневно по 600 мг Стокрина в сочетании с ингибиторами протеаз и/или НИОТ, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, связанными с лечением, по меньшей мере средней тяжести были: сыпь (13.1%), тошнота (10.4%), головокружение (9.2%), диарея (6.8%), головная боль (6.3%), бессонница (6.1%), утомляемость (5.6%), снижение концентрации внимания (5.3%). В контрольной группе тошнота наблюдалась чаще, а диарея - примерно с равной частотой.
В клинических испытаниях на 57 больных детях тип и частота побочных реакций были в целом аналогичными таковым у взрослых больных, за исключением того, что у детей чаще наблюдалось появление новой сыпи (35%).
Стокрин изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. Отмечались следующие побочные эффекты:
Дерматологические реакции: легкие или умеренные макуло-папулезные кожные высыпания (появлялись в течение первых двух недель и у большинства больных проходили в течение месяца без прекращения лечения). В клинических испытаниях сыпь отмечена у 28% больных, получавших препарат по 600 мг/сут, по сравнению с 18% среди больных, получавших препараты в контрольной группе. Кожная сыпь была сочтена вызванной лечением у 18% больных, получавших Стокрин. Тяжелая сыпь, сопровождавшаяся волдырями, мокнущим шелушением и язвами, развилась у 0.7% больных, получавших Стокрин. У 1.7% в связи с этим лечение пришлось отменить. Среди более чем 2000 больных, получавших Стокрин, частота мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составляла 0.14%.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: у больных, получавших Стокрин по 600 мг/сут, в ходе клинических испытаний отмечались: головокружение (9.2%), головная боль (6.3%), бессонница (6.1%), утомляемость (5.6%), снижение концентрации внимания (5.3%), нарушения сна. В контролируемых клинических испытаниях, в которых Стокрин в дозе 600 мг назначался вместе с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной интенсивности отмечались у 22% больных (по сравнению с 10.1% среди больных, получавших контрольную схему лечения). Эти симптомы были тяжелыми у 2.9% больных, получавших Стокрин по 600 мг/сут, и у 1.3% больных, получавших контрольное лечение. В клинических испытаниях у 2.7% больных, получавших по 600 мг Стокрина, в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы возникали в течение 1-2-го дня лечения и, как правило, проходили через 2-4 недели. В исследовании на неинфицированных добровольцах репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема дозы и длился в среднем 3 ч.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота (10.4%), диарея (6.8%).
Со стороны лабораторных показателей: в таблице обобщены клинически важные отклонения результатов лабораторных анализов, которые наблюдались в ходе трех контролируемых клинических испытаний.
| Лабораторные анализы | Объединенные данные клинических испытаний DMP 266-005; 266-006; 266-020 | |
| Стокрин (n=393) | Контроль (n=250) | |
| Общий анализ крови | ||
| Снижение количества нейтрофилов (<750/мкл) | 3% | 4% |
| Биохимия крови | ||
| Повышение общего билирубина (>2.5 х ВГН*) | 1% | 8% |
| Повышение АСТ (>5 х ВГН) | 2% | 3% |
| Повышение АЛТ (>5 х ВГН) | 3% | 2% |
| Повышение ГГТ (>5 х ВГН) | 4% | 2% |
| Повышение амилазы (>2 х ВГН) | 2% | 2% |
| Повышение уровня глюкозы (>250 мг/дл) | 1% | 2% |
*ВГН - Верхняя граница нормы.
Противопоказания
— клинически значимая повышенная чувствительность к препарату;
— одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или тризоламом (поскольку конкурирование ифавиренца за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений - сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).
Беременность и лактация
Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Стокрин следует применять при беременности только в том случае, если его предполагаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период применения препарата. Поскольку возможное взаимодействие ифавиренца с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежные методы барьерной контрацепции.
В экспериментальных исследованиях установлено, что ифавиренц вызывает тератогенный и эмбриотоксический эффект. Исследования на крысах показали, что ифавиренц экскретируется с молоком. Выделяется ли Стокрин с молоком у человека, неизвестно.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение для детей
Детям и подросткам (от 3 до 17 лет) дозы препарата устанавливают в зависимости от возраста и массы тела.
Стокрин следует назначать только детям, которые способны легко глотать капсулы. У детей в возрасте до 3 лет и массой тела менее 13 кг применение Стокрина не изучалось.
Особые указания
Стокрин нельзя применять в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного препарата к безуспешному лечению; препарат всегда назначают в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых данный больной ранее не получал. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании со Стокрином следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.
При отмене лечения Стокрином следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать появления резистентных вирусов.
Если какой-либо антиретровирусный препарат в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, следует серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных лекарств. После исчезновения симптомов непереносимости начинать вновь прием этих антиретровирусных препаратов следует одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.
В связи с интенсивным метаболизмом ифавиренца, опосредованным цитохромом Р 450 , и ограниченным клиническим опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при назначении Стокрина больным с выраженными нарушениями функции печени.
У больных с выраженными нарушениями функции почек фармакокинетика ифавиренца не изучалась. Однако с мочой в неизмененном виде выводится менее 1% дозы ифавиренца, и поэтому роль снижения функции почек в удалении ифавиренца из организма должна быть минимальной.
Число пожилых больных, изучавшихся в ходе клинических исследований, недостаточно, чтобы установить, отличается ли их реакция от реакции более молодых больных.
В клинических испытаниях Стокрина сообщалось о случаях легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходила при непрерывном лечении. Соответствующие антигистаминные препараты и/или ГКС могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, Стокрин нужно отменить.
Рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения Стокрином с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.
У больных, получающих Стокрин, следует вести постоянное наблюдение за уровнем холестерина.
Ифавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных добровольцев, получивших Стокрин, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при использовании анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, который применялся для скрининга, но не при использовании других анализов на каннабиноиды, включая тесты, которые применяются для подтверждения положительных результатов.
Опыт применения Стокрина у больных, которым отменили другие антиретровирусные препараты класса НИОТ, ограничен. Лечение Стокрином получали 19 больных, у которых в связи с сыпью был отменен невирапин. У 9 из этих больных, получавших Стокрин, появилась легкая или умеренная сыпь, а у 2 в связи с сыпью лечение было отменено.
Использование в педиатрии
У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие Стокрина не изучалось.
Сообщалось о появлении сыпи у 20 из 57 детей (35%), получавших Стокрин, причем у 2 больных (4%) она была тяжелой. У детей перед началом лечения Стокрином можно рассмотреть возможность профилактики соответствующими антигистаминными препаратами.
Передозировка
Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных, случайно принявших по 600 мг 2 раза/сут. У одного больного возникли непроизвольные мышечные сокращения.
Лечение: общие мероприятия, включая мониторирование показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления неабсорбированного препарата можно применить активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку ифавиренц активно связывается с белками, мало вероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.
Лекарственное взаимодействие
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить при температуре от 15° до 30°С.
Лекарственное взаимодействие
Ифавиренц является индуктором CYP3А4. При одновременном применении со Стокрином других соединений, являющихся субстратами CYP3А4, может снизиться их концентрация в плазме.
При введении индинавира (по 800 мг каждые 8 ч) вместе со Стокрином AUC и C max индинавира снижаются примерно на 31% и 16% соответственно (в результате индукции фермента CYP3А4). Поэтому при одновременном применении Стокрина и индинавира дозу индинавира следует увеличить с 800 мг до 1 г каждые 8 ч. Индинавир в дозе 1.2 г каждые 12 ч применялся одновременно со Стокрином лишь у ограниченного числа больных. При приеме вместе с индинавиром коррекции дозы Стокрина не требуется.
При изучении одновременного введения Стокрина (600 мг 1 раз/сут перед сном) и ритонавира (500 мг каждые 12 ч) неинфицированным добровольцам эта комбинация плохо переносилась и приводила к увеличению частоты клинических нежелательных явлений (в т.ч. головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей (повышение активности печеночных трансаминаз). При применении Стокрина вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.
При приеме саквинавира (1.2 г 3 раза/сут в форме мягкого желе) вместе со Стокрином AUC и C max саквинавира снижались на 62% и 45-50% соответственно. Применение Стокрина в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.
Одновременное применение Стокрина (400 мг 1 раз/сут) с кларитромицином (500 мг каждые 12 ч) в течение 7 дней приводило к значительному действию ифавиренца на фармакокинетику кларитромицина. При приеме вместе со Стокрином AUC и C max кларитромицина уменьшились на 39% и 26% соответственно, тогда как AUC и C max гидроксиметаболита кларитромицина увеличились на 35% и 49% соответственно. Клиническая значимость этих изменений уровня кларитромицина в плазме неизвестна. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме Стокрина и кларитромицина появилась сыпь. При применении Стокрина вместе с кларитромицином коррекции дозы Стокрина не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.
При одновременном применении Стокрина и гормональных контрацептивов для приема внутрь изучалось только влияние на фармакокинетику этинилэстрадиола. После разовой дозы этинилэстрадиола AUC под действием ифавиренца увеличилась (на 37%). Достоверных изменений C max не отмечено. Клиническое значение этих эффектов неизвестно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на C max или AUC ифавиренца не наблюдалось.
Механизм действия
Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.
Противовирусная активность
Противовирусная эффективность эфавиренза in vilro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК) эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования (ИК 90-95) штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0.46 до 6.8 нмоль/л.
Резнстентность
Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскиптазе в положениях 48, 108, 179, 181 или 236, .а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L1001, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагнн в положении 103 (K103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.
Замена K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в клинических исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с K103N, наблюдались замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.
Перекрестная резистентность
Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолята обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу.
Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна, (увеличение количества вирусных частиц) были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом, три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.
Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие наличия различных ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия.
Фармакокинетика
Всасывание
У здоровых добровольцев C max эфавиренза в плазме крови на уровне 1.6-9.1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 мг до 1600 мг. Дозозависимое увеличение C max и AUC отмечалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения дачных показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения C max в плазме крови (3-5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесная концентрация в плазме крови достигалась через 6-7 суток.
У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови средние значения C max , C min и AUC были линейны при приеме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренза 1 раз/сут. У 35 пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут, C max при достижении равновесной концентрации составляла 12.9±3.7 мкмоль/л C min - 5.6±3.2 мкмоль/л, AUC - 184±73 мкмоль/л/ч.
Влияние приема пищи на всасывание
При однократном приеме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось увеличение AUC на 28% и C max на 79% в сравнении с данными показателями при приеме препарата натощак.
Распределение
Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99.5-99.75%), прежде всего с альбумином. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n=9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз/сут в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляла от 0.26 до 1.19% (в среднем 0.69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.
Метаболизм
Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза. Исследования in vitro показали, что эфавиренз в концентрациях, соответствующих таковым в плазме, ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих таковые в клинической практике.
Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.
Было показано, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, чго приводит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у некоторых пациентов. При многократном приеме эфавиренза в дозе 200-400 мг/сут здоровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции эфавиренза (на 22-42% ниже предполагаемых значении) и более короткий T 1/2 - 40-55 ч (T 1/2 однократной дозы составляет 52-76 ч). Также было показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавирензом.
Несмотря на то, что в исследованиях in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.
Выведение
Эфавиренз имеет относительно большой T 1/2 , который составляет менее 52 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится почками, менее 1%дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции печени
При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение T 1/2 эфавиренза у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по системе Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по системе Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавирепза (см. "С осторожностью").
Нарушение функции почек
Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. "Особые указания").
Пол и расовая принадлежность
У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности, наблюдались сходные фармакокинетические параметры эфавиренза.
Пожилые пациенты
Каких-либо фармакокипетических различий у пациентов 65 лет и старше и более молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования зфавирепза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.
Дети
Прием эфавиренза не изучался у детей в возрасте до 3 лет и пациентов с весом менее 13 кг. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. 49 детей, принимавших эфавиренз в дозе, эквивалентной 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), значение С mах составило 14.1 мкмоль/л, C min - 5.6 мкмоль/л и AUC - 216 мкмоль/л/ч.
Показания
— в составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).
Режим дозирования
Препарат Стокрин принимается внутрь. Рекомендуется принимать препарат перед сном натощак. Повышение концентрации эфавиренза в крови, наблюдаемое при применении препарата Стокрин во время приема пищи, может привести к повышению частоты нежелательных реакций.
Терапию препаратом Стокрин должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат Стокрин должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами.
Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Взрослые
Препарат Стокрин назначается в комбинации с НИОТ с или без ингибитора протеазы ВИЧ по 600 мг 1 раз/сут.
Коррекция доз
Если препарат Стокрин применяется одновременно с вориконазолом, доза ворикопазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза/сут, а доза препарата Стокрин должна быть уменьшена на 50%, то есть до 300 мг* 1 раз/сут. После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
* при одновременном применении препарата Стокрин и вориконазола следует иметь в виду, что таблетки с низкой дозой эфавиренза в РФ не зарегистрированы.
Если препарат Стокрин применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, может потребоваться увеличение дозы препарата Стокрнн до 800 мг 1 раз/сут (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Дети от 3-х лет
Препарат Стокрин назначается в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ и/или НИОТ. Для детей от 3 лет дозы подбираются в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1).
Препарат Стокрин может назначаться только тем детям, которые могут проглатывать таблетки. Безопасность и эффективность применения препарата Стокрин у детей младше 3 лет или массой тела менее 13 кг не установлены.
Таблица 1. Дозы для детей при назначении препарата Стокрин1 раз/сут*
* дозы для пациентов с массой тела менее 40 кг приведены для информации и неприменимы для таблеток дозировкой 600 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинстика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиреиза (см. "Особые указания").
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с заболеваниями печени легкой степени тяжести коррекция дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на наличие возникновения нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. "Противопоказания" и "Особые указания").
Не рекомендуется применение препарата Стокрин у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.
Общий профиль безопасности
В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. В подгруппе пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг I раз/сут в комбинации с ингибиторами протсазы ВИЧ и/или НИОТ, наиболее частыми (по меньшей мере у 5% пациентов) нежелательными реакциями как минимум средней тяжести были кожная сыпь (11.6%), головокружение (8.5%), тошнота (8.0%), головная боль (5.7%) и повышенная утомляемость (5.5%).
Наиболее заметными нежелательными явлениями, связанными с приемом эфавиренза, являлись кожная сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы обычно появлялись вскоре после начала терапии и, как правило, исчезали после первых 2-4 недель терапии. Также у пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались тяжелые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стнвенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема; нарушения психики, включая тяжелую депрессию, смерть вследствие суицида и психозоподобпое поведение, а также судорожные припадки. При применении препарата Стокрин одновременно с пищей может увеличиваться системная экспозиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. "Особые указания").
Профиль безопасности при длительной терапии, включавшей эфавиренз, оценивали в ходе контролируемого исследования, в котором пациенты принимали либо эфавиренз+зидовудин+ламивудин в течение 180 недель, либо эфавиренз+индинавир в течение 102 недель, либо индинавир+зидовудин+ламивудин в течение 76 недель. Длительное применение эфавиренза в ходе данного исследования не сопровождалось появлением каких-либо новых данных по безопасности.
Ниже приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции, в отношении которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся режимом терапии (по мнению исследователей) и которые наблюдались в ходе клинических исследований эфавиренза, применявшегося а рекомендованной дозе в составе комбинированной АРВТ.
Курсивом выделены нежелательные явления, которые были зарегистрированы в пострегистрационный период применения эфавиренза в составе комбинированной терапии. Частота нежелательных явлений приведена по следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипертриглицеридемия 1 ; нечасто - гиперхолестеринемия 1 .
Нарушения психики: часто - патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница 1 ; нечасто - склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, настроение со склонностью к эйфории, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз 2 , суицидальная попытка, суицидальные намерения; редко - бред 3 , невроз 3 , смерть вследствие суицида 1,3 .
Нарушения со стороны нервной системы: часто - нарушения мозжечковой координации и равновесия 2 , расстройство внимания (3.6%), головокружение (8.5%), головные боли (5.7%), сонливость (2.0%) 1 ; нечасто - тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор 2 .
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах 2 , вертиго.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто - приливы крови к коже лица 2 .
Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто - панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение ACT 1 , АЛТ 1 и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) 1 ; нечасто - острый гепатит; редко - печеночная недостаточность 1,3 .
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (11.6%) 1 ; часто - кожный зуд; нечасто - многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона 1 ; редко - фотоаллергический дерматит 2 .
Нарушепия со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.
Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость.
1 Более подробноеописание см. ниже.
2 Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения; частоту этих реакций определяли, используя данные, полученные в ходе 16 клинических исследований (участвовало 3969 пациентов).
3 Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения, однако у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе 16 клинических исследований, о них не сообщалось как о явлениях, связанных с применением препарата. В соответствии с классификацией по частоте эти побочные явления были расценены как "наблюдавшиеся редко" (на основании оценки верхней границы 95% доверительного интервала для 0 явлений в расчете на количество пациентов, принимавших эфавиренз в ходе указанных клинических исследований (п=3969)).
Описание отдельных нежелательных явлений
Кожная сыпь: в ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26% пациентов, принимавших эфавиреяз в дозе 600 мг, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза, при этом у 1.7% пациентов прием препарата был прекращен из-за появления кожной сыпи. Частота развития многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивснса-Джонсона составила примерно 0.1%.
Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 58 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики. Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии эфавирензом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При возобновлении терапии эфавирензом рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов и/или кортикостероиды.
Имеется ограниченный опыт применения эфаниренза у пациентов, которые прекратили терапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота рецидива кожной сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в основном оцененная по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13% до 18%, и сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе клинических исследований (см. "Особые указания").
Симптомы со стороны психики: у некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях частота возникновения отдельных серьезных нежелательных явлений со стороны психики была следующей: тяжелая депрессия 1.6% в группе пациентов, принимавших комбинированную АРВТ с эфавирензом; 0.6% в контрольной группе пациентов, суицидальные намерения (0.6%; 0.3%), суицидальные попытки без летального исхода (0.4%; 0%), агрессивное поведение (0.4%; 0.3%), параноидальные реакции (0.4%; 0.3%), маниакальные реакции (0.1%; 0%) соответственно.
Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0.3% для маниакальных реакций до 2.0% для тяжелой депрессии и суицидальных намерений. Также в пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройствах и психозоподобном поведении.
у пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг - в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции: головокружение, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные сновидения. Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжелые и тяжелые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19% (тяжелые - у 2%) пациентов, тогда как у пациентов, получавших контрольную терапию, этот показатель составил 9% (тяжелые - у 1%). В ходе клинических исследований 2% пациентов, принимавших эфавиренз, прекратили терапию из-за вышеуказанных симптомов.
Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня после начала терапии и в большинстве случаев исчезают в течение первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч. Симптомы со стороны нервной системы развивались чаще, если эфавиренз принимали во время приема пищи. Возможно, это обусловлено повышением концентрации эфавиренза в плазме крови в таких условиях (см. "Фармакокинетика"). Для улучшения переносимости препарата в отношении данных симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. "Режим дозирования"). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.
Анализ данных по длительному применению препарата показал, что после 24 недель терапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфаниренз, была в целом сходной с таковой в контрольной группе.
Печеночная недостаточность: в пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев печеночной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи характеризовались молниеносным течением; в ряде случаев потребовалась трансплантация печени или сообщалось о смерти пациента.
у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения воспалительных реакций на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции {см. "Особые указания"),
Липодистрофия и метаболические нарушения: комбинированная АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи ("горб буйвола") и гипертрофию грудных желез.
Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. "Особые указания").
Остеонекроз: наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена (см. "Особые указания").
Лабораторные показатели
"Печеночные" ферменты: повышение активности ACT и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг/сут (5-8% при длительной АРВТ с эфавирензом). Аналогичное повышение наблюдалось у пациентов контрольной группы (5% при длительной АРВТ без эфавиренза). Повышение активности ГГТ более чем в 5 раз выше BГH наблюдалось у 4% всех пациентов, принимавших 600 мг эфавиренза, и у 1.5-2% пациентов из контрольной группы (7% при длительной АРВТ с эфавирензом и 3% при длительной АРВТ без эфавиренза). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может указывать па индукцию ферментов. В клиническом исследовании при длительной АРВТ около 1% пациентов в каждой изучаемой группе прекратили терапию в связи с нарушениями со стороны печени и желчевыводящих путей.
Амилаза: асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке крови, более чем в 1.5 раза превышающее ВГН, было выявлено у 10% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 6% пациентов контрольных групп. Клиническое значение асимптоматического повышения активности амилазы в сыворотке крови неизвестно.
Липиды: повышение концентрации общего холестерина (ОХС) на 10-20% наблюдалось у неинфицированных добровольцев. принимавших эфавиренз. В клинических исследованиях применения различной комбинированной АРВТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРВТ, в течение 48 недель лечения наблюдалось повышение концентрации ОХС на 21-31%, холестерина липопротеипов высокой плотности (ХС ЛПВП) на 23-34% и триглицеридов па 23—49%. Доля пациентов, у которых отношение ОХС/ХС ЛПВП было больше 5, не изменилась. Величина изменения концентраций липидов может быть обусловлена такими факторами, как длительность терапии и прием других лекаре: венных средств в составе комбинированной АРВТ.
Взаимодействие при тесте на каннабнноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших эфавиренз. Положительный результат скрининг-теста па каннабиноиды рекомендуется подтверждать, используя такие специальные методы, как газовая хроматография или масс-спектрометрия.
Дети и подростки
Тип и частота нежелательных явлений у детей в целом сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается чаще (у 46% детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь наблюдалась у 5.3% детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным назначение соответствующих блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом. Хотя симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно выявить, полагают, что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают легкими. У 3.5% пациентов наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной системы, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось тяжелых симптомов и не потребовалась отмена терапии из-за симптомов со стороны нервной системы.
Другие особые группы пациентов
Активность "печеночных" ферментов у пациентов, одновременно инфицированных гепатитом В или С
Среди пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, повышение активности ACT более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7% пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 20% и 7% пациентов соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией, 3% пациентов, принимавших эфавиренз, и 2% пациентов из контрольной группы прекратили терапию из-за нарушений функции печени (см. "Особые указания").
Противопоказания к применению
— гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
— тяжелая степень печеночной недостаточности) (см. "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика у особых групп пациентов");
— дети с массой тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы и дозировки);
— одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимоэидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин,
дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения
серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
— одновременное применение с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку снижается
концентрация эфавиренза в плазме крови и, как следствие, клинический эффект (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
— пациентам, имеющим в анамнезе психиатрические расстройства, находящимся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики;
— пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести;
— пациентам, имеющим судороги в анамнезе;
— пациентам, принимающим сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в крови).
Применение при беременности и кормлении грудью
При лечении эфавирензом следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в т.ч. пероральные или другие гормональные контрацептивы). Поскольку эфавиренз имеет длительный Т 1/2 , необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом. Перед началом лечения эфавирензом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.
Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении эфавиренза в составе комбинированной антиретровируспой терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличения частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-следственная связь не была изучена.
Было показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Не имеется достаточной информации о действии эфавиренза на новорожденных и младенцев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. Во избежание передачи ВИЧ ни при каких обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью.
Применение у детей
Для детей от 3 лет дозы подбираются в зависимости от массы тела. Препарат Стокрин может назначаться только тем детям, которые могут проглатывать таблетки.
Безопасность и эффективность применения препарата Стокрин у детей младше 3 лет или массой тела менее 13 кг не установлены.
Передозировка
У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза/сут, отмечалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.
В случае передозировки эфавиренза лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.
Эфавиренз in vivo ягаляется индуктором изофермептов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами данных изоферментов. может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект, наблюдаемый при одновременном применении эфавиренза с соединениями-субстратами данных изоферментов, не ясен (см. "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика").
Экспозиция эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными средствами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибирутот изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Соединения, которые индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови.
Противопоказанная комбинированная терапия
Противопоказано одновременное применение эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином и метилзргометрином), поскольку ингибирование их метаболизма эфавирензом может вызвать серьезные, угрожающие жизни последствия (см. "Противопоказания").
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены (см. "Противопоказания").
Другие взаимодействия
Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных препаратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение значения показателя обозначается стрелкой "", уменьшение значения - стрелкой "↓", если показатель остается без изменений - стрелкой "↔"; если препарат вводился через каждые 8 или 12 ч, то это обозначается как "к8ч" или "к12ч". При необходимости 90% и 95% доверительные интервалы представлены и скобках. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация.
Таблица 2. Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными средствами
| Лекарственные препараты, разделенные по фармакологическим группам (доза) | Влияние на концентрацию препарата в сыворотке. Среднее изменение значений AUC, Сmax, Cmin (%) и доверительные интервалы, если применимо a (механизм) | Рекомендации, касающиеся возможности одновременного применения с эфавирензом |
| Противомикробные препараты | ||
| Антиретровирусные лекарственные средства | ||
| Ингибиторы протеазы ВИЧ | ||
| (400 мг 1 раз/сут, 100 мг 1 раз/сут, 600 мг 1 раз/сут, все препараты принимались во время приема пищи) | Атазанавир (после полудня): AUC: ↔ * (от ↓9 до 10) С max: 17%* (от 8 до 27) С min: ↓42%* (от ↓31 до ↓51) | Одновременное применение эфавиренза с атазанавиром/ритонавиром не рекомендуется. Если требуется одновременное применение атанавира с ННИОТ, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы атазанавира до 400 мг и ритонавира до 200 мг, в комбинации с эфавирензом, с обеспечением с обеспеением тщательного клинического мониторинга. |
| Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг 1 раз/сут, 200 мг 1 раз/сут, 600 мг 1 раз/сут, все препараты принимались во время приема пищи) | Атазанавир (после полудня): AUC: ↔ * / ** (от ↓10 до 26) С max: ↔ * / ** (от ↓5 до 26) С min: 12%* / ** (от ↓16 до 49) (индукция CYP3A4) * при сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг 1 раз/сут вечером без афавиренза. Такое снижение С min атазанавира может отрицательно влиять на эффективность атазанавира. ** основано на историческом сравнении |
|
| Дарунавир/ритонавир/эфавиренз (300 мг 2 раз/сут*, 100 мг 2 раз/сут, 600 мг 1 раз/сут) * ниже рекомендованной дозы. Подобные результаты ожидаются и при применении в рекомендованных дозах. | Дарунавир: AUC:↓13% С max: ↓31% С min: ↓15% (индукция CYP3A4) Эфавиренз: AUC:21% С max: 17% С min: 15% (ингибирование CYP3A4) | Одновременный прием эфавиренза и дарунавира/ритонавира (800 мг/100 мг 1 раз/сут) может привести к снижению С min дарунавира. Если эфавиренз необходимо применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, следует применять комбинацию дарунавир/ритонавир в режиме 600 мг/100 мг 2 раза/сут. Однако такую комбинацию следует назначать с осторожностью. См. инструкцию по медицинскому применению дарунавира/ритонавира. См. также ниже информацию по ритонавиру. |
| Фосампренавир/ритонавир/эфавиренз (700 мг 2 раза/сут, 100 мг 2 раза/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Коррекция дозы ни одного из этих лекарственных средств не требуется. См. также ниже информацию по ритонавиру. | |
| Фосампренавир/нелфинавир/эфавиренэ | Взаимодействие не изучалось. | |
| Фосампренавир/саквииавир/эфавиренз | Взаимодействие не изучалось. | Использование такой комбинации не рекомендуется, поскольку ожидается значимое снижение экспозиции обоих ингибиторов протеазы ВИЧ. |
| Индинавир/эфавиренз (800 мг к8ч, 200 мг 1 раз/сут) | Индинавир: AUC: ↓31% (от ↓8 до↓47) С min: ↓40% Сходное снижение экспозиции индинавира наблюдалось в случаях, когда индинавир (1000 мг к8ч) вводился в комбинации с эфавирензом (600 мг 1 раз/сут). (индукция CYP3A4) Эфавиренз: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. | Хотя клиническая значимость снижения концентрации индинавира не установлена, наблюдавшееся фармакокинетическое взаимодействие должно приниматься во внимание при выборе режима терапии, включающего одновременно эфавиренз и индинавир. Коррекция дозы эфавиренза не требуется, если он назначается с индинавиром или с индинавиром/ритонавиром. См. также ниже сведения по ритонавиру. |
| Индинавир/ритонавир/эфавиренз (800 мг 2 раза/сут, 100 мг 2 раза/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Индинавир: AUC:↓25% (от ↓16 до ↓32) b С max: ↓17% (от ↓6 до ↓26) b С min: ↓50% (от ↓40 до ↓59) b Эфавиренз: Клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. Среднее геометрическое значение С min индинавира (0.33 мг/л) при его применении в комбинации с ритонавиром и эфавирензом было больше, чем при его применении в монотерапии по 800 мг к8ч (С min 0.15 мг/л). У пациентов, инфицированных ВИЧ-1 (п=6), показатели фармакокинетики индинавира и эфавиренза обычно были сопоставимы с таковыми у неинфицированных добровольцев. | |
| Лопинавир/ритонавир в мягких капсулах или в растворе для приема внутрь/эфавиренз | Существенное снижение экспозиции лопинавира. | При одновременном назначении с эфавирензом следует рассмотреть целесообразность увеличения доз лопинавира и ритонавира в мягких капсулах или в растворе для приема внутрь на 33% (по 4 капсулы/около 6.5 мл 2 раза/сут вместо 3 капсул/5 мл 2 раза/сут). Однако следует соблюдать осторожность, поскольку такая коррекция дозы для некоторых пациентов может оказаться недостаточной. Доза лопинавира и ритонавира в таблетках должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза/сут при одновременном применении с эфавирензом 600 мг 1 раз/сут. См. также ниже информацию по ритонавиру. |
| Лопинавир/ритонавир в таблетках/эфавиренз (400/100 мг 2 раза/сут, 600 мг 1 раз/сут) (500/125 мг 2 раза/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Концентрации лопинавира: ↓30-40% Концентрации лопинавира сходны с таковыми при применении лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза |
|
| Нелфинавир/эфавиренз (750 мг к8ч, 600 мг 1 раз/сут) | Нелфинавир: AUC: ↓20% (от 8 до 34) С max: 21% (от 10 до 33) Данная комбинация обычно хорошо переносится. | Коррекция дозы ни одного из этих лекарственных средств не требуется. |
| Ритоиавир/эфавиренз (500 мг 2 раза/сут. 600 мг 1 раз/сут) | Ритонавир: AUC утром: 18% (6 - 33) AUC вечером: ↔ С max утром: 24% (12 - 38) С max вечером: ↔ С min утром: 42% (9 - 86) b С min вечером: 24% (3 - 50)b Эфавиренз: AUC: 21% (10 - 34) С max: 14% (4 - 26) С min: 25% (7 - 46) b (ингибирование CYP- опосредованного окислительного метаболизма) При приеме эфавиренза в комбинации с ритонавиром по 500 мг или 600 мг 2 раза/сут переносимость была низкой (например, наблюдались головокружение, тошнота, парестезия, повышение активности "печеночных" ферментов). Достаточные данные о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в низких дозах (по 100 мг 1 или 2 раза/сут) отсутствуют. | При назначении эфавиренза с ритонавиром в низких дозах следует учитывать возможность увеличения частоты связанных с эфавирензом нежелательных явлений вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия. |
| Саквинавир/ритонавир/эфавиренз | Взаимодействие не изучалось. | Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования. См. также выше информацию по ритонавиру. Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ не рекомендуется. |
| Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 | ||
| Маравирок/эфавиренз (100 мг 2 раза/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Маравирок: AUC 12: ↓45% (↓38 - ↓51) С max: ↓51% (↓37 - ↓62) Концентрации эфавиренза не измерялись, взаимодействие не ожидается. | См. инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входит маравирок. |
| Ингибиторы интегразы ВИЧ | ||
| Ралтегравир/эфавиренз (400 мг однократная лоза/-) | Ралтегравир: AUC 12: ↓36% C 12: ↓21% С max: ↓36% (индукция фермента УДФ-ГТ1А1) | Коррекция дозы ралтегравира не требуется. |
| Лекарственные средства из групп НИОТ и ННИОТ | ||
| НИОТ/эфавиренз | Исследования взаимодействий эфавиренза и препаратов из группы НИОТ не проводились, за исключением взаимодействий с ламивудином, зидовудином и тенофовира дизопроксилфумаратом. Клинически значимые взаимодействия не предполагаются, поскольку метаболизм препаратов из группы НИОТ протекает путями, отличными от таковых для эфавиренза, и маловероятно, что они будут конкурировать за одни и те же метаболизирующие ферменты и пути выведения. | |
| ННИОТ/эфавиренз | Взаимодействие не изучалось. | Поскольку применение двух ННИОТ не обеспечивает преимущества с точки зрения эффективности и безопасности, одновременное применение эфавиренза и другого средства из группы ННИОТ не рекомендуется. |
| Лекарственные средства против вируса гепатита С | ||
| Боцепревир/эфавиренз (800 мг 3 раза/сут, 600 мг 1 раз/сут) | AUC: ↔ 19%* С max: ↔ 8% С min: ↓44% Эфавиренз: AUC: ↔ 20%* С max: ↔ 11% С min: ↓12% (↓24% - 1%) (индукция CYP3A влияет на боцепревир) *0-8 ч Отсутствие эффекта (↔) соответствует уменьшению среднего соотношения не > чем на 20% или увеличению не > чем на 25%. | Клиническая значимость уменьшения концентрации боцепревира в плазме крови не установлена. |
| Телапревир/эфавиренз (1125 мг каждые 8 ч/600 мг 1 раз/сут) | Телапревир (относительно к 750 мг каждые 8 ч): AUC: ↓18% (↓8 - ↓27) С max: ↓14% (↓3 - ↓24) С min: ↓25% (↓14 - ↓34)% Эфавиренз: AUC: ↓18% (↓10 - ↓26) С max: ↓24% (↓15 - ↓32) С min: ↓10% (↓1 - ↓19)% (индукция CYP3A4) | При совместном применении телапревира и эфавиренза рекомендуется увеличить дозу телапревира до 1125 мг каждые 8 ч. |
| Антибиотики | ||
| Азитромицин/эфавиренз (600 мг в виде однократной дозы,400 мг 1 раз/сут) | Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено. | Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется. |
| Кларитромицин/эфавиренз (500 мг к12ч/400 мг 1 раз/сут) | Кларитромицин: AUC: ↓39% (↓30 - ↓46) С max: ↓26% (↓15 - ↓35) 14-гидроксиметаболит кларитромицина: AUC: 34% (18 - 53) С max: 49% (32 - 69) Эфавиренз: AUC: ↔ С max: ↔ (индукция CYP3A4) Кожная сыпь наблюдалась у 46% неинфицированных добровольцев, одновременно принимавших эфавиренз и кларитромицин. | Клиническая значимость изменений концентрации кларитромицина в плазме крови не установлена. Вместо кларитромицина следует рассмотреть возможность применения другого антибиотика, например, азитромицина. |
| Другие антибиотики из группы макролидов (например, эритромицин}/эфавиренз | Взаимодействие не изучалось. | |
| Противотуберкулезные лекарственные средства | ||
| Рифабутнн/эфавиренэ (300 мг 1 раз/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Рифабутнн: AUC: ↓38% (↓28 - ↓47) С max: ↓32% (↓15- ↓46) С min: ↓45% (↓31 - ↓56) Эфавиренэ: AUC: ↔ С max: ↔ С min: ↓12% (↓24 - 1)% (индукция CYP3A4) | Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50%, если планируется одновременное применение с эфавирензом. Следует также рассмотреть целесообразность удвоения дозы рифабутина при применении рифабутима 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом. |
| Рифабутнн/эфавиренэ (600 мг 1 раз/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Эфавиренэ: AUC: ↓26% (↓15 - ↓36) С max: ↓20% (↓11- ↓28) С min: ↓32% (↓15 - ↓46) (индукция CYP3A4 и CYP2B6) | Если эфавиренз применяется одновременно с рифамгшшном у пациентов с массой тела 50 кг и более, суточную дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг, чтобы обеспечить экспозицию, сходную с таковой при применении эфавиренза в суточной дозе 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы до сих пор не изучен. При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ (см. "Фарамкологическое действие", "Фармкокинетика"). Коррекции дозы рифампицина не требуется. |
| Противогрибковые лекарственные средства | ||
| Итраконазол/эфавиренз (200 мг к12ч, 600 мг 1 раз/сут) | Итраконазол: AUC: ↓39% (↓21 - ↓53) С max: ↓37% (↓20 - ↓51) С min: ↓44% (↓27 - ↓58) (снижение концентраций итраконаэола вследствие индукции CYP3A4) Гидроксиитраконазол: AUC: ↓37% (↓14 - ↓55) С max: ↓35% (↓12 - ↓52) С min: ↓43% (↓18 - ↓60) Эфавиренз: не выявлено клинически значимых изменений. | Поскольку нельзя выработать рекомендаций по режиму дозирования итраконазола, следует рассмотреть возможность применения альтернативных противогрибковых лекарственных средств. |
| Позаконазол/эфавиренз (- , 400 мг 1 раз/сут) | Позаконазол: AUC: ↓50% С max: ↓45% (индукция УДФ-глюкуронирования) | Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если только ожидаемая польза, для пациента не превышает возможный риск. |
| Вориконазол/эфавиренз (200 мг 2 раза/сут, 400 мг 1 раз/сут) | Вориконазол: AUC: ↓77% С max: ↓61% Эфавиренз: AUC: 44% С max: 38% | При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза/сут, а доза зфавиренза снижена на 50%, т.е. до 300 мг 1 раз/сут. Если применение вориконазола будет прекращено, то доза эфавиремза должна быть восстановлена до начальной. Следует иметь в виду, что таблетки с низкой дозой эфавиренза в РФ не зарегистрированы. |
| Вориконазол/эфавиренз | Вориконазол: AUC: ↓7% (↓23 - 13)* С max: 23% (↓1 - 53)* Эфавиренз: AUC: 17% (6 - 29)** С max: ↔** * по сравнению с 200 мг 2 раза/сут при применении в монотерапии ** по сравнению с 600 мг 1 раз/сут при применении в монотерапии (конкурентное ингибировапие окислительного метаболизма) |
|
| Флуконазол/эфавиренз (400 мг 2 раза/сут, 300 мг 1 раз/сут) | Клинически значимого взаимодействия не изучалось. | Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется. |
| Кетоконазол и другие противогрибковые средства - производные имидазола | Взаимодействие не изучалось. | Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования. |
| Противомалярийные препараты | ||
| Атовахон/прогуанил/эфавиренз (250мг/100мг однократная доза, 600 мг 1 раз/сут) | Атовахон: AUC: ↓75% (от ↓62 до ↓84) С max: ↓44% (от ↓20 до ↓61) Прогуанил: AUC: ↓43% (от ↓7 до ↓65) С max: ↔ | По возможности следует избегать одновременного применения атовахона/прогуанила с эфавирензом. |
| Артеметер/люмефантрин/эфавиренз (20 мг/120 мг, 6 приемов по 4 таб. в течение 3 дней, 600 мг 1 раз/сут) | Артеметер: AUC: ↓51% С max: ↓21% Дигидроартемизинин: AUC: ↓46% С max: ↓38% Люмефантрин: AUC: ↓21% С max: ↔ Эфавиренз: AUC: ↓17% С max: ↔ (индукция CYP3A4) | Возможно снижение антималярийного эффекта вследствие снижения концентрации артеметера и люмефантрина при одновременном применении с эфавирензом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эфавиренза с артеметером и люмефантрином. |
| Антацидные лекарственные средства | ||
| Антациды, содержащие алюминия гндроксид - магния гндроксид - симетикон/эфавиренз (30 мл однократная доза, 400 мг однократная доза) Фамотидин/эфавиренз (40 мг однократная доза, 400 мг однократная доза) | Как антациды, содержащие алюминия гидроксид или магния гндроксид, так и фамотиднн не оказывают неблагоприятного влияния на всасывание эфавиренза. | Маловероятно, что при применении эфавиренза с лекарственными средствами, которые влияют на рН желудочного содержимого, изменится всасываемость эфавиренза. |
| Анксиолитики | ||
| Лоразепам/эфавиренэ (2 мг однократная доза, 600 мг 1 раз/сут) | Лоразепам: AUC: 7% (1 - 14) С max: 16% (2 - 32) Эти изменения не расцениваются как клинически значимые. | Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется. |
| Антикоагулянты | ||
| Варфарин/эфавиренз Аценокумарол/эфавиренз | Взаимодействие не изучалось. Возможно как увеличение, так и уменьшение концентрации варфарина/аценокумарола в плазме крови под влиянием эфавиренза. | Может потребоваться коррекция дозы варфарина/аценокумарола. |
| Противосудорожные лекарственные средства | ||
| Карбамаэепин/эфявиренз (400 мг 1 раз/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Карбамаэепин: AUC: ↓27% (↓20 - ↓33) С max: ↓20% (↓15 - ↓24) С min: ↓35% (↓24 - ↓44) Эфявиренз: AUC: ↓36% (↓32 - ↓40) С max: ↓21% (↓15 - ↓26) С min: ↓47% (↓41 - ↓53) (снижение концентраций карбамазепина вследствие индукции CYP3A4; снижение концентраций эфавиренза вследствие индукции CYP3A4 и CYP2B6). Равновесные значения AUC,С max и С min активного метаболита карбамазепина эпоксида не изменяются. Взаимодействие при одновременном применении более высоких доз эфавиренза или карбамазепина не изучалось. | Отсутствуют данные, на основании которых можно разработать рекомендации но режиму дозирования. Следует рассмотреть возможность применения другого противосудорожного лекарственного средства. Рекомендуется проводить периодический мониторинг концентрации карбамазепина в плазме крови. |
| Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные лекарственные средства, являющиеся субстратами изоферментов CYP450 | Взаимодействие не изучалось. Возможно как уменьшение, так и увеличение концентраций фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP450 (при одновременном применении с эфавирензом). | Если эфавиренз применяется одновременно с противосудорожными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP450, необходимо осуществлять периодический мониторинг концентраций противосудорожных препаратов в крови. |
| Вальпроевая кислота/эфавиренз (250 мг 2 раза/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренза не выявлено. Ограниченные данные показывают, что клинически значимое влияние на фармакокинетику вальпроевой кислоты отсутствует. | Коррекция дозы эфавиренза не требуется. Пациенты должны находиться под наблюдением для контроля судорожных припадков. |
| Вигабатрин/эфавиренз Габапентин/эфавиренз | Взаимодействие не изучалось. Клинически значимые взаимодействия маловероятны, поскольку вигабатрин и габапентнн выводятся исключительно почками в неизмененном виде и вряд ли будут конкурировать с метаболизирующими ферментами и путями выведения эфавиренза. | Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется. |
| Антидепрессанты | ||
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина | ||
| Сертралин/эфавиренз (50 мг 1 раз/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Сертралин: AUC: ↓39% (↓27 - ↓50) С max: ↓29% (↓15 - ↓40) С min: ↓46% (↓31 - ↓58) Эфявиренз: AUC: ↔ С max: 11% (6 - 16) С min: ↔ (индукция CYP3A4) | Увеличение дозы сертралина должно проводиться с учетом клинического ответа. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. |
| Пароксетин/эфавиренз (20 мг 1 раз/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не изучалось. | Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется. |
| Флуоксетин/эфавиренз | Взаимодействие не изучалось. Поскольку для флуоксетина характерен тот же метаболический профиль, что и для пароксетина, т.е. он является мощным ингибитором CYP2D6, можно ожидать, что флуоксетин также не будет взаимодействовать с эфавирензом. | Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется. |
| Селективные ингибиторы обратного захвата квтехоламинов (норадреналина, допамин) | ||
| Бупропион/эфавиренз (150 мг однократная доза (пролонгированного действия}, 600 мг 1 раз/сут) | Бупропион: AUC: ↓55% (↓48 - ↓62) С max: ↓34% (↓21 - ↓47) Гидроксибупропион: AUC: ↔ С max: 50% (20 - 80) (индукция CYP2B6) | Увеличение дозы бупропиона должно проводиться с учетом клинического ответа, однако доза не должна превышать максимально рекомендуемую дозу. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. |
| Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов | ||
| Цетиризин/эфавиренз (10 мг однократная доза, 600 мг 1 раз/сут) | Цетиризин: AUC: ↔ С max: ↓24% (↓18% - ↓30%) Данные изменения не расцениваются как клинически значимые. Эфавиренз: Клинически значимого взаимодействия не выявлено. | Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется. |
| Сердечно-сосудистые препараты | ||
| Блокаторы "медленных" кальциевых каналов | ||
| Дилтиазем/эфавиренз (240 мг 1 раз/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Дилтиазем: AUC: ↓69% (↓55 - ↓79) С max: ↓60% (↓50 - ↓68) С min: ↓63% (↓44 - ↓75) Диацетилдилтиазем: AUC: ↓75% (↓59 - ↓84) С max: ↓64% (↓57 - ↓69) С min: ↓62% (↓44 - ↓75) N-монодеметилдилтиазем: AUC: ↓37% (↓17 - ↓52) С max: ↓28% (↓7 - ↓44) С min: ↓37% (↓17 - ↓52) Эфавиренз: AUC: 11% (5 - 18) С max: 16% (6 - 26) С min: 13% (1 - 26) (индукция CYP3A4) Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренза не было расценено как клинически значимое. | Вопрос о необходимости коррекции дозы дилтиазема решается с учетом клинического ответа (см. инструкцию по медицинскому применению дилтиазема). Коррекция дозы эфавирепза не требуется. |
| Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин | Взаимодействие не изучалось. Если эфавиренз применяется одновременно с каким-либо препаратом из группы блокаторов "медленных" кальциевых каналов, которые являются субстратами изофермента CYP3A4, возможно снижение концентрации этого блокатора в плазме крови | Вопрос о необходимости коррекции доз блокаторов "медленных" кальциевых каналов решается с учетом клинического ответа (см. инструкции по медицинскому применению блокаторов "медленных" кальциевых каналов). |
| Гиполипидемические лекарственные средства | ||
| Ингибиторы ГМГ-КоА-рсдуктазы | ||
| Аторвастатин/эфавиренз (10 мг 1 раз/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Аторвастатин: AUC: ↓43% (↓34 - ↓50) С max: ↓12% (↓1 - ↓26) 2-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓35% (↓13 - ↓40) С max: ↓13% (↓0 - ↓23) 4-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓4% (↓0 - ↓31) С max: ↓47% (↓0 - ↓51) AUC: ↓34% (↓21 - ↓41) С max: ↓20% (↓2 - ↓26) | Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы аторвастатина (см. инструкцию по медицинскому применению аторвастатина). Коррекция дозы эфавиренза не требуется. |
| Правастатин/эфавиренз | Правастатин: AUC: ↓40% (↓26 - ↓57) С max: ↓18% (↓59 - 12) | Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы правастатина (см. инструкцию по едицинскому применению правастатина). Коррекция дозы эфавиренза не требуется. |
| Симвастатин/эфавиренз (40 мг 1 раз/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Симвастатин: AUC: ↓69% (↓62 - ↓73) С max: ↓76% (↓63 - ↓79) Симвастатин кислота: AUC: ↓58% (↓39 - ↓69) С max: ↓51% (↓32 - ↓58) Общая активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы: AUC: ↓60% (↓52- ↓68) С max: ↓62% (↓55- ↓78) (индукция CYP3A4) При одновременном применении эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином значения AUC и С max эфавиренза не изменяются. | Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина (см. инструкцию по медицинскому применению симвастатина). Коррекция дозы эфавиренза не требуется. |
| Розувастатин/эфавиренз | Взаимодействие не изучалось. Розувастатин выводится в основном в неизмененном виде через ЖКТ с желчью, поэтому взаимодействие с эфавирензом не ожидается. | Коррекция дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется. |
| Гормональные контрацептивы | ||
| Дня псрорального применения: Этинилзстрадиол+норгестимат/эфавиренз(0.035 мг+0.25 мг 1 раз/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Этинилзстрадиол: AUC: ↔ С max: ↔ С min: ↓8% (↓14 - ↓25) Норгестимат (активный метаболит): AUC: ↓64% (↓62 - ↓67) С max: ↓46% (↓39 - ↓52) С min: ↓82% (↓79 - ↓85) Левоноргестрел (активный метаболит): AUC: ↓83% (↓79 - ↓87) С max: ↓80% (↓77 - ↓83) С min: ↓86% (↓80 - ↓90) (индукция метаболизма) Эфавиренз: клинически значимого взаимодействия не выявлено. Клиническая значимость этих эффектов не известна. | |
| Пролонгированного действия для в/м введения: Депо-медроксипрогестерона ацетат (ДМПА)/эфавиренз (150 мг ДМПА в/м однократно) | В течение 3 месяцев исследования не было выявлено значимых различий в отношении фармакокинетических параметров медроксипрогестерона между добровольцами, получавшими АРВТ, с эфавирензом, и добровольцами, которые не получали АРВТ. Во втором исследовании были получены сходные результаты, хотя концентрации медроксипрогестерона в плазме крови различались в большей степени. В обоих исследованиях концентрации прогестерона в плазме крови у добровольцев, принимавших эфавиренз+депо-медроксипрогестерона ацетат, оставались низкими, что соответствовало подавлению овуляции. | В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции (см. "Применение при беременности и впериод грудного вскармливания"). |
| Иммунодепрессанты | ||
| Иммунодепрессанты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)/эфавиренз | Взаимодействие не изучалось. Можно ожидать снижения экспозиции иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Маловероятно, что указанные иммунодепрессанты будут оказывать влияние на экспозицию эфавиренза. | Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг концентраций иммунодепрессанта в крови в течение не менее 2 недель (до установления стабильных концентраций) с момента начала терапии эфавирензом или с момента ее отмены. |
| Опиоиды | ||
| Метадон/эфавиренз (стабильная поддерживающая доза, 35-100 мг 1 раз/сут, 600 мг 1 раз/сут) | Метадон: AUC: ↓52% (↓33 - ↓66) С max: ↓45% (↓25- ↓59) (индукция CYP3A4) В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, которые вводили себе наркотические средства в/в, установлено, что одновременное применение эфавиренза и метадона приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и к появлению симптомов отмены опиатов. Чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены. дозу метадона увеличивали в среднем на 22%. | Пациенты должны находиться иод наблюдением для своевременного выявления симптомов отмены. При необходимости дозу метадона следует увеличить, чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены. |
| Бупренорфин/налоксон/эфавиренз | Бупренорфин: AUC: ↓50% Норбупренорфин: AUC: ↓71% Эфавиренз: Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено. | Несмотря на снижение экспозиции бупренорфина, случаев проявления симптомов отмены у пациентов не наблюдалось. Не требуется коррекция дозы ни одного из лекарственных средств при одновременном назначении бупренорфина и эфавиренза. |
a 90% доверительные интервалы, если не указано другое.
b 95% доверительные интервалы.
УДФ - уридиндифосфат.
ГМГ-КоА-редуктаза - З-гидрокси-З-мстилглутарил-коэнзим А редуктаза.
Дети
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.
Не использовать препарат по истечении срока, который обозначен на упаковке.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с заболеваниями печени легкой степени тяжести коррекция дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на наличие возникновения нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы.
У пациентов с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести не требуется изменение дозы эфавиренза. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на наличие возникновения нежелательных побочных реакций, особенно со стороны нервной системы.
Применение при нарушениях функции почек
Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза. Опыт применения эфавиренза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения препарата.
Применение у пожилых пациентов
Пациенты пожилого возраста:Особые указания
Эфавиренз не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного средства к неэффективной схеме терапии. Как и в случае других ННИОТ, при применении эфавиренза в монотерапии может быстро развиться резистентность вируса. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать возможность развития перекрестной резистентности вируса (см. "Фармакодинамика").
Не рекомендуется применение эфавиренза одновременно с таблетированными лекарственными препаратами с фиксированными комбинациями эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксилфумарата, если только не требуется коррекция дозы (например, при одновременном применении с рифампицином).
При назначении препаратов для одновременного применения с препаратом Стокрин врач должен обратиться к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.
На фоне проведения АРВТ нельзя исключить риск передачи ВИЧ другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Сопутствующая антиретровнрусная терапия: если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной АРВТ отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных средств. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных средств из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.
Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза наблюдались легко и умеренно выраженные высыпания, которые обычно исчезают при продолжении терапии. Прием соответствующих блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов и/или ГКС может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению кожной сыпи. Тяжелая форма кожной сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией эпителия или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0.1% пациентов. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией эпителия с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых была угрожающая жизни кожная реакция (например, синдром Стивенса-Джонсона). В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровнрусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса (см. "Побочное действие")
Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 58 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Медиана времени начала появления сыпи у детей составила 27 дней (3-1504 дня). Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики.
Опыт применения эфаннрета у пациентов, которым были отменены другие антнретровирусные средства из класса ННИОТ, ограничен (см. "Побочное действие"). Эфавнренз не рекомендован пациентам, у которых ранее на фоне приема других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона).
Симптомы со стороны психики:
имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, принимавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повшенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее часто наблюдалась у пациентов с
депрессией в анамнезе. Также имеются пострегистрационные данные о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, бреда и психозоподобного поведения. Пациентов необходимо предупредить о том, что при развитии таких симптомов, как тяжелая депрессия, психозы или суицидальные идеи, они должны немедленно сообщить об этом врачу. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и
потенциальной пользы от приема препарата (см. "Побочное действие").
Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут в рамках клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также встречались другие нежелательные явления (см. "Побочное действие"). Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезали после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже.
Судорожные припадки: сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших эфавиренз, особенно у пациентов с судорогами в анамнезе. При одновременном применении противосудорожных лекарственных средств, метаболизирующихся в основном в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически проводить определение концентраций этих препаратов в плазме крови. Исследование взаимодействий лекарственных средств показало, что при одновременном применении карбамазепина с эфавирензом концентрации карбамазепина в плазме крови снижались (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под особым наблюдением.
Нежелательные явления со стороны печени: в пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений о развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска (см. "Побочное действие"). В связи с этим рекомендуется осуществлять мониторинг активности «печеночных» ферментов даже у пациентов без печеночной дисфункции в анамнезе или других факторов риска.
Влияние пищи: при применении препарата Стокрин во время приема пищи может возрастать экспозиция эфавиренза (см. "Фармакологическое действие"), что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. "Побочное действие"). В связи с этим рекомендуется принимать препарат Стокрин натощак, желательно на ночь.
Синдром восстановления иммунитета: данный синдром наблюдался у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в любой момент после начала проведения комбинированной АРВТ. В результате усиления иммунного ответа вследствие терапии в течение нескольких недель или месяцев от начала лечения может развиться воспалительная реакция на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония,вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название - Pneumocystis carinii). Такие воспалительные симптомы нуждаются в дальнейшей оценке и назначении соответствующего лечения.
Аутоиммунные нарушения (такие как диффузный тиреотоксический зоб) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время начальных проявлений сильно варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Лнподнстрофня и метаболические нарушении: комбинированная АРВТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы и липоатрофии и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная АРВТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови натощак и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями (см. "Побочное действие").
Остеонекроз: хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный ИМТ), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную АРВТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.
Особые группы пациентов
Пациенты с заболеваниями печени: эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд—Пью) (см. "Противопоказания", "Фармакологическое действие") и не рекомендуется пациентам с поражением печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза под действием системы цитохрома Р450 и ограниченного опыта клинического применения препарата у пациентов с хроническими заболеваниями печени, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Стокрин пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени (см. "Режим дохирования").
Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждены у пациентов со значимыми нарушениями функции печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированнуто АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз ВГН, польза от продолжения терапии эфавиреизом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичпости. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ (см. "Побочное действие").
При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностыо рекомендуется проводить контроль активности "печеночных" ферментов. Пациентам с гепатитом В или С при назначении комбинированной противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых препаратов для лечения гепатита В или С.
Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. "Фармакологическое действие"). Опыт применения эфавиренза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения препарата.
Пациенты пожилого возраста: поскольку в клинические исследования было включено небольшое количество пожилых пациентов, нет оснований предполагать, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у более молодых пациентов.
Дети: применение эфавиренза у детей младше 3 лет или с весом менее 13 кг не исследовалось.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, бессонницу и другие нежелательные лекарственные реакции со стороны ЦНС. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.
Стокрин: инструкция по применению и отзывы
Латинское название: Stocrin
Код ATX: J05AG03
Действующее вещество: Эфавиренз (Efavirenz)
Производитель: Мерк Шарп и Доум (Австралия)
Актуализация описания и фото: 02.11.2017
Стокрин – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1), противовирусный препарат.
Форма выпуска и состав
- капсулы (по 30 и 90 шт. во флаконах или по 6 шт. в контурных ячейковых упаковках, в пачке картонной 1 флакон или 7 упаковок);
- таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг: округлой формы, желтого цвета, на одной стороне гравировка «223»; на изломе – белого цвета (по 30, 60 и 90 шт. в пластиковых флаконах, 1 флакон в пачке картонной);
- таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг: капсуловидной формы, желтого цвета, на одной стороне гравировка «225» (по 30, 60 и 90 шт. в пластиковых флаконах, 1 флакон в пачке картонной).
Активное вещество – эфавиренз:
- 1 капсула – 50, 100 или 200 мг;
- 1 таблетка – 200 или 600 мг.
Дополнительные компоненты таблеток:
- вспомогательные вещества: гипролоза, магния стеарат, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат;
- состав оболочки: Опадрай желтый (Opadry ® Yellow), в состав которого входят титана диоксид (Е171), гипромеллоза 6сР (НРМС 2910), воск карнаубский, макрогол (PEG400), краситель железа оксид желтый (Е172).
Фармакологические свойства
Фармакодинамика и фармакокинетика
Противовирусное действие Стокрина обусловлено способностью эфавиренза к селективному ингибированию обратной транскриптазы ВИЧ-1. Доминантным является неконкурентный тип ингибирования.
Эфавиренз не угнетает синтез клеточных ДНК-полимераз и транскриптазы ВИЧ-2 у человека. Адсорбция и время достижения максимальной концентрации эфавиренза в плазме крови у инфицированных ВИЧ и у здоровых людей практически совпадают. У неинфицированных эфавиренз в концентрациях 1,6–9,1 мкМ обнаруживается в плазме крови спустя 5 часов после приема независимо от принятой дозы (она может варьироваться в диапазоне 100–1600 мг) и продолжительности курса лечения. Через неделю в плазме крови регистрируются стабильные концентрации данного вещества. У инфицированных максимальная концентрация и время ее достижения определяются величиной суточной дозы.
Отмечают, что при приеме таблеток вместе с жирной пищей концентрация эфавиренза в организме оставалась постоянной дольше.
Степень связывания эфавиренза с белками плазмы, преимущественно альбумином, достаточно высока. Концентрация связанного вещества в плазме приблизительно в 3 раза выше содержания его свободных фракций. Эфавиренз легко проникает в спинномозговую жидкость и метаболизируется в печени и плазме крови. Период полувыведения из крови составляет 52–76 часов при однократном приеме или 40–55 часов при регулярном лечении. Также время выведения из организма увеличивается при тяжелых дисфункциях печени. Эфавиренз выводится с мочой и фекалиями.
Показания к применению
Стокрин – препарат, применяемый для комбинированной терапии ВИЧ-инфекции.
Противопоказания
Для всех форм выпуска:
- печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
- одновременное применение алкалоидов спорыньи (например, дигидроэрготамина, эрготамина, эргоновина, метилэргоновина), триазолама, пимозида, мидазолама, бепридила, цизаприда, астемизола, терфенадина;
- одновременное применение препаратов/продуктов растительного происхождения, содержащих зверобой продырявленный;
- гиперчувствительность к любому компоненту препарата.
Дополнительно для капсул – детский возраст до 3 лет и масса тела менее 13 кг.
Дополнительно для таблеток:
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- детский возраст до 3 лет и дети с массой тела менее 13 кг (для таблеток 200 мг), дети с массой тела менее 40 кг (для таблеток 600 мг).
С осторожностью:
- психиатрические расстройства в анамнезе у пациентов в группе риска развития серьезных нежелательных реакций со стороны психики;
- заболевания печени легкой и средней степени тяжести;
- судороги в анамнезе;
- сопутствующее применение противосудорожных препаратов, метаболизирующихся преимущественно в печени, таких как фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин.
Инструкция по применению Стокрина: способ и дозировка
Стокрин следует принимать внутрь, желательно перед сном и натощак (поскольку при приеме во время еды возможно повышение частоты побочных эффектов).
Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.
Препарат применяют в комбинации с другими антиретровирусными средствами.
Взрослые
Препарат назначают по 600 мг 1 раз в сутки в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), без или с ингибитором протеазы ВИЧ. Однако следует учитывать:
- если Стокрин применяется в комбинации с рифампицином у пациентов с массой тела от 50 кг, может потребоваться увеличение дозы эфавиренза до 800 мг 1 раз в сутки;
- если Стокрин применяется одновременно с вориконазолом, дозу последнего необходимо увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза – снизить на 50%, т. е. до 300 мг (однако в Российской Федерации таблетки с такой дозой не зарегистрированы). После окончания курса приема вориконазола дозу Стокрина повышают до первоначальной – 600 мг.
Дети от 3 лет (или с массой тела более 13 кг)
Стокрин назначают в сочетании с ингибитором протеазы ВИЧ и/или НИОТ.
- 13–15 кг – 200 мг;
- 15–20 кг – 250 мг;
- 20–25 кг – 300 мг;
- 25–32,5 кг – 350 мг;
- 32,5–40 кг – 400 мг;
- более 40 кг – 600 мг.
Побочные действия
- нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто (≥1/10) – кожные высыпания; часто (≥1/100, <1/10) – кожный зуд; нечасто (≥ 1/1000, <1/100) – многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса – Джонсона; редко (≥ 1/10 000, < 1/1000) – фотоаллергический дерматит*;
- нарушения психики: часто – бессонница, патологические сновидения, депрессия, беспокойство; нечасто – параноидальное поведение, спутанность сознания, агрессивность, галлюцинации, склонность к эйфории, мания, суицидальные намерения и попытки, склонность к аффекту, психоз*; редко – невроз*, бред*, смерть вследствие суицида*;
- нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение, головные боли, расстройство внимания, сонливость, нарушения мозжечковой координации и равновесия*; нечасто – нарушение координации движений, атаксия, судороги, амнезия, нарушение мышления, тревожность, тремор*;
- нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности;
- нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ); нечасто – острый гепатит; редко – печеночная недостаточность*;
- нарушения со стороны сосудов: нечасто – приливы крови к коже лица*;
- нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боли в животе, тошнота, диарея, рвота; нечасто – панкреатит;
- нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – гинекомастия;
- нарушения со стороны органа зрения, органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – нечеткость зрительного восприятия, вертиго, шум в ушах*;
- нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – гипертриглицеридемия; нечасто – гиперхолестеринемия;
- общие расстройства: часто – повышенная утомляемость.
* Эти побочные эффекты были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения.
Передозировка
У некоторых больных, случайно принявших эфавиренз в дозировке 600 мг 2 раза в день, наблюдалось усиление побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (например, непроизвольные мышечные сокращения).
При передозировке препарата проводятся общие поддерживающие мероприятия, включающие мониторинг клинического состояния пациента и контроль основных показателей жизнедеятельности организма. Для выведения неабсорбированного эфавиренза назначают активированный уголь. Специфический антидот для случаев передозировки Стокрина отсутствует. Поскольку эфавиренз усиленно связывается с белками, маловероятно удаление большого количества данного вещества из организма путем диализа.
Особые указания
Стокрин не должен применяться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, поскольку может быстро развиться резистентность вируса. Также не следует добавлять эфавиренз в качестве единственного средства к неэффективной схеме терапии.
При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать вероятность развития перекрестной резистентности вируса.
Во время антиретровирусной терапии (АРВТ) риск передачи ВИЧ другим лицам через кровь или во время сексуального контакта не исключен, в связи с чем рекомендуется соблюдать соответствующие меры предосторожности.
При сочетанном назначении любого другого препарата следует учитывать медицинские инструкции по их применению.
Если какое-либо антиретровирусное средство, применяемое в составе комбинированной АРВТ, отменяют в связи с подозрением на его непереносимость, следует по возможности отменить одновременно все антиретровирусные препараты, а после исчезновения симптомов непереносимости возобновить прием. Не рекомендуется проводить прерываемую монотерапию и последовательно повторно назначать антиретровирусные средства, поскольку высока вероятность появления вируса, резистентного к терапии.
Согласно инструкции, Стокрин может вызывать побочные явления со стороны центральной нервной системы (в том числе бессонницу, нарушение внимания и головокружение). В случае их появления рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов работ.
Применение при беременности и лактации
Во время лечения эфавирензом необходимо избегать зачатия, поэтому рекомендуется применять надежные методы барьерной контрацепции в комбинации с другими методами (включая пероральные или другие гормональные контрацептивы). Поскольку период полувыведения эфавиренза из организма достаточно большой, следует прибегать к надежным методам контрацепции в течение 12 недель после отмены препарата. Перед началом приема Стокрина все женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность.
Лекарственное средство не рекомендуется применять во время беременности, за исключением случаев, когда вероятная польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода, а альтернативные методы лечения отсутствуют. Если пациентка принимает Стокрин во время I триместра беременности, или беременность наступила на фоне терапии эфавирензом, она должна быть предупреждена о возможных последствиях для здоровья плода.
Адекватные и контролируемые клинические исследования воздействия эфавиренза на организм беременной женщины не проводились. В отдельных случаях применения эфавиренза как элемента комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) на протяжении I триместра беременности в большинстве случаев не наблюдалось увеличение частоты пороков развития у новорожденных, за исключением единичных сообщений о диагностике у младенцев дефектов нервной трубки (включая менингомиелоцеле). Такие сообщения были ретроспективными, поэтому причинно-следственная связь не была достоверно определена.
Эфавиренз проникает в грудное молоко, однако клинически подтвержденные сведения о его воздействии на новорожденных и младенцев отсутствуют. Женщинам, которым препарат назначен во время лактации, рекомендуется прекратить грудное вскармливание. ВИЧ-инфицированным матерям во избежание заражения детей ВИЧ настоятельно рекомендуется ни при каких обстоятельствах не кормить ребенка грудью.
Применение в детском возрасте
Для детей старше 3 лет дозы подбираются в соответствии с массой тела. Эфавиренз назначают только детям, способным проглатывать таблетки. Безопасность и эффективность приема препарата у детей младше 3 лет или массой тела менее 13 кг не доказаны.
При нарушениях функции почек
У больных, страдающих почечной недостаточностью, фармакокинетика эфавиренза плохо изучена. Однако вследствие того, что через почки выводится менее 1% принятой дозы Стокрина, дисфункция почек не должна существенно влиять на выведение эфавиренза. Опыт лечения препаратом пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому в этом случае требуется тщательный мониторинг безопасности использования Стокрина.
При нарушениях функции печени
Назначение Стокрина противопоказано больным с печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд – Пью) и не рекомендуется больным с поражением печени умеренной степени тяжести, поскольку на сегодня отсутствуют достоверные сведения, на основании которых можно принять решение о коррекции дозы.
По причине интенсивного метаболизма эфавиренза с участием системы цитохрома Р 450 и ограниченного опыта использования лекарственного средства у пациентов с хроническими заболеваниями печени следует соблюдать осторожность во время прохождения курса лечения Стокрином при заболеваниях печени легкой степени тяжести. При этом больных оставляют под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных эффектов, особенно со стороны ЦНС. Также через определенные интервалы времени рекомендуется мониторинг лабораторных показателей, свидетельствующих о состоянии печени.
Безопасность и результативность терапии эфавирензом не доказаны у пациентов со значительными дисфункциями печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В либо С, проходящие комбинированную АРВТ, находятся в группе риска развития тяжелых осложнений со стороны печени, способных спровоцировать летальный исход.
У больных с нарушениями функционирования печени в анамнезе (в том числе с хроническим активным гепатитом) увеличивается частота развития дисфункций печени во время комбинированной АРВТ, поэтому они должны оставаться под наблюдением врача согласно стандартной схеме. Если у пациента выявлено ухудшение течения хронического заболевания печени или устойчивое повышение активности сывороточных трансаминаз, превышающее более чем в 5 раз ВГН, необходимо сопоставить пользу от лечения эфавирензом с вероятным риском возникновения гепатотоксического эффекта. В этом случае рекомендуется рассмотреть вопрос о целесообразности отмены или временного прерывания АРВТ.
При сочетании эфавиренза с другими препаратами с известной гепатотоксичностью следует проводить контроль активности печеночных ферментов. У пациентов с гепатитом В либо С при назначении комбинированной противовирусной терапии врачи руководствуются инструкциями по применению лекарственных средств, назначенных для лечения гепатита.
Применение в пожилом возрасте
В клинические исследования действия эфавиренза на организм были включены пациенты преклонного возраста. Их результаты показали, что влияние эфавиренза на организм у больных этой категории идентично таковому у больных более молодого возраста.
Лекарственное взаимодействие
Стокрин нельзя применять одновременно со следующими средствами: терфенадин, цизаприд, астемизол, мидазолам, бепридил, пимозид, алкалоиды спорыньи (например, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, дигидроэрготамин). Обусловлено это тем, что подобные комбинации могут привести к развитию серьезных и даже угрожающих жизни последствий.
Не следует одновременно принимать препараты или продукты, содержащие зверобой продырявленный, поскольку он может значительно снижать концентрацию в плазме крови эфавиренза. Необходимо учитывать, что влияние зверобоя может сохраняться в течение как минимум 2 недель после его отмены.
При сочетанном применении эфавиренз может снижать концентрацию в плазме крови соединений, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1.
Не рекомендуется назначать эфавиренз в комбинации с ритонавиром и атазанавиром. Если возникает необходимость их применения, следует рассмотреть целесообразность увеличения дозы ритонавира до 200 мг и атазанавира до 400 мг в комбинации с эфавирензом. Лечение в этом случае нужно проводить под тщательным клиническим мониторингом.
Следует избегать применения препарата в комбинации с фосампренавиром/саквинавиром, атовахоном/прогуанилом, позаконазолом.
При одновременном применении с эфавирензом дарунавира/ритонавира возможно снижение концентрации дарунавира.
Эфавиренз снижает концентрацию в плазме крови индинавира, боцепревира, вориконазола.
Если Стокрин назначается в комбинации с ритонавиром в низких дозах, возможно увеличения частоты связанных с эфавирензом нежелательных явлений.
В случае одновременного назначения лопинавира/ритонавира в форме мягких капсул или перорального раствора отмечается существенное снижение экспозиции лопинавира.
Если планируется применение рифабутина, его дозу нужно увеличить на 50%.
При необходимости назначения телапревира следует увеличить его дозу до 1125 мг 3 раза в сутки.
Эфавиренз снижает концентрацию кларитромицина. И хотя клиническая значимость этих изменений не установлена, рекомендуется применять другой антибиотик, например, азитромицин.
Рифампицин снижает концентрацию эфавиренза.
В связи с отсутствием рекомендаций по режиму дозирования итраконазола и кетоконазола следует рассмотреть возможность назначения альтернативных противогрибковых препаратов. То же самое касается карбамазепина – рекомендуется назначение другого противосудорожного средства.
При одновременном применении противосудорожных препаратов, которые являются субстратами изоферментов CYP450 (например, фенитоина, фенобарбитала), нужно контролировать их концентрации в крови.
Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении эфавиренза с артеметером и люмефантрином.
Взаимодействие эфавиренза с варфарином и аценокумаролом не изучалось. Предположительно, возможно как снижение, так и увеличение их концентраций, поэтому может потребоваться коррекция доз.
В случае одновременного применения вальпроевой кислоты пациенты должны находиться под врачебным наблюдением для контроля судорожных припадков.
Стокрин снижает эффективность гормональных контрацептивов (пероральных, пролонгированного действия для внутримышечного введения и имплантатов).
Пациентам, которые в период лечения получают аторвастатин, правастатин или симвастатин, требуется периодический мониторинг концентрации холестерина в крови.
При необходимости применения иммунодепрессантов следует осуществлять тщательный мониторинг их концентраций в крови в течение как минимум 2 недель с момента начала терапии эфавирензом или ее окончания (до момента установления стабильных концентраций). Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта.
В случае одновременного применения метадона пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного выявления симптомов отмены. Для снижения выраженности симптомов отмены может потребоваться увеличение дозы метадона.
Аналоги
Аналогами Стокрина являются: Арверенз, Эффахон, Эстива, Эфкур, Эфавир, Эфервен, Эфамат, Эфавиренз.
Сроки и условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 °C.
Срок годности – 3 года.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
Стокрин
Торговое название
Международное непатентованное название
Эфавиренз
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой, 600 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - эфавиренз 600 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат,
состав оболочки: опадрай желтый, воск карнаубский, чернила пурпурные Opacode ® WB (для надписи)
Описание
Таблетки капсуловидной формы, покрытые оболочкой желтого цвета, с маркировкой «225» на одной стороне
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты прямого действия.
Ненуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы. Эфавиренз
Код АТХ J05AG03
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание. У неинфицированных добровольцев максимальная концентрация эфавиренза в плазме крови 1.6-9.1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приема препарата в дозах от 100 мг до 1600 мг. Дозозависимое повышение максимальной концентрации (C max) и увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) наблюдались при приеме доз до 1600 мг. При повышении дозы увеличение этих показателей было непропорциональным ввиду того, что при повышенных дозах препарат абсорбировался не полностью. Время достижения максимальных концентраций в плазме крови (3 - 5 часов) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесные концентрации в плазме крови достигались через 6-7 дней.
У ВИЧ-инфицированных пациентов в стабильном состоянии, средние значения максимальной (C max) и минимальной (C min) концентрации и AUC были линейными при суточных дозах 200 мг, 400 мг и 600 мг. У 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут, C max в стабильном состоянии составила 12.9 µM, C min в стабильном состоянии - 5,6 µM, AUC- 184 µM.
Влияние приема пищи. Биодоступность разовой дозы 600 мг эфавиренза у неинфицированных добровольцев увеличилась на 28% и 79% при применении с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с биодоступностью дозы 600 мг, принятой натощак.
Распределение. Эфавиренз прочно связывается с белками плазмы крови (примерно на 99.5-99.75%), преимущественно с альбуминами. У пациентов, инфицированных ВИЧ?1 (n = 9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз/сут в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрации в спинномозговой жидкости составляли от 0.26 до 1.19% (в среднем - 0.69%) от соответствующей концентрации его в плазме крови. Этот процентный показатель приблизительно в 3 раза выше, чем показатель несвязанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.
Биотрансформация. Клинические исследования и исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется, главным образом, системой цитохрома P450 с образованием гидроксилированных метаболитов с последующей глюкуронидацией этих гидроксилированных метаболитов, которые в основном неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro указывают на то, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм эфавиренза, и эфавиренз ингибирует изоферменты 2C9, 2C19, и 3A4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.
Экспозиция эфавиренза в плазме крови может быть повышена у пациентов с гомозиготным G516T генетическим вариантом изофермента CYP2B6. Клиническое значение такой взаимосвязи неизвестно; однако возможность повышения частоты и тяжести эфавиренз-ассоциированных побочных реакций исключить нельзя.
Эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома P450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев многократные дозы по 200-400 мг в сутки в течение 10 дней приводили к более низкому накоплению, чем прогнозируемое (на 22-42% ниже), и к более короткому конечному периоду полувыведения по сравнению с приемом разовой дозы.
Выведение. Эфавиренз имеет сравнительно продолжительный период полувыведения до 52 часов после приема однократной дозы и 40-55 часов после многократных доз. С мочой выводится приблизительно 14-34% радиоактивно-меченной дозы эфавиренза и менее 1% дозы эфавиренза в неизменном виде.
Отдельные группы пациентов
Нарушение функции печени. Имеются данные об увеличении периода полувыведения эфавиренза в два раза у одного пациента с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) после однократного назначения Стокрина, что возможно свидетельствует о более высокой степени кумуляции эфавиренза у таких пациентов. Исследование с применением многократных доз продемонстрировало отсутствие существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) в сравнении с контрольной группой. Недостаточно данных, чтобы определить влияние на фармакокинетику эфавиренза умеренной и тяжелой форм нарушения функции печени (класс В или С по Чайлд-Пью).
Пол, раса, возраст. Имеются отдельные сообщения, что женщины, представители азиатских национальностей и жители Тихоокеанских островов более подвержены воздействию эфавиренза, хотя нет данных о меньшей переносимости препарата у данных групп. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не исследовалась.
Дети. Фармакокинетические параметры эфавиренза в стабильном состоянии у детей прогнозировались на основании популяционной фармакокинетической модели и представлены в Таблице 1.
Таблица 1 Прогнозируемая стабильная фармакокинетика эфавиренза у ВИЧ-инфицированных детей*
|
Средняя AUC (0-24) |
Средний C max |
Средний C min |
||
*Дозировка для пациентов весом менее 40 кг указана только для информации.
Исследования у 49 педиатрических пациентов, получавших эфавиренз в дозе эквивалентной 600 мг в соответствии с весом тела, установили, что C min составила 14.1 μM, C min - 5.6 μM, AUC 216 μM/час. Фармакокинетика эфавиренза у педиатрических и взрослых пациентов одинакова.
Фармакодинамика
Механизм действия. Эфавиренз - это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Активность эфавиренза обусловлена прямым блокированием фермента обратной транскриптазы (ОТ) вируса иммунодефицита человека. Эфавиренз не оказывает значительного ингибирующего действия на ОТ вируса иммунодефицита человека типа 2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы человека (α, β, γ или δ).
Антивирусная активность. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% подавления диких штаммов или зидовудин-резистентных лабораторных и клинических штаммов in vitro , колеблется в диапазоне от 0.46 до 6.8 нМ в лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и макрофагальных/моноцитарных культурах.
Резистентность. Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против штаммов ВИЧ-1 с аминокислотными заменами в позициях 48, 108, 179, 181 или 236 в ОТ или с аминокислотными заменами в протеазе ВИЧ-1 была аналогична наблюдаемой для диких штаммов вируса. Однократные замены, которые привели к самой высокой резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, соответствовали замене лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, повышение резистентности в 17-22 раза) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, повышение резистентности в 18-33 раза). В мутациях ВИЧ, экспрессирующих K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в ОТ, наблюдалось более чем 100-кратное уменьшение чувствительности.
Мутация K103N наиболее часто встречается в вирусных штаммах пациентов, у которых наблюдались рецидивы в ходе клинических исследований эфавиренза в сочетании с индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90% пациентов с вирусологической неэффективностью, получавших эфавиренз. Также наблюдались замены в позициях ОТ 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой, чаще они наблюдались только в сочетании с K103N. Мутация аминокислотного замещения в ОТ, связанного с резистентностью к эфавирензу, не зависела от других антиретровирусных препаратов (АРВП), используемых в комплексе с эфавирензом.
Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности для эфавиренза, невирапина и делавирдина в клеточной культуре показали, что мутация K103N ВИЧ-1 сопровождается потерей чувствительности ко всем трем ННИОТ. Два из трех испытанных клинических штаммов, резистентных к делавирдину, явились перекрестно резистентными к эфавирензу и содержали мутацию K103N. Третий штамм с заменой в позиции ОТ 236 не был перекрестно резистентным к эфавирензу.
Вирусные штаммы, выделенные из МКПК пациентов, участвовавших в клинических испытаниях эфавиренза, которые продемонстрировали неудачный результат лечения (по повышению вирусной нагрузки), оценивались на восприимчивость к ННИОТ. Тринадцать штаммов, ранее характеризуемых как резистентные к эфавирензу, также явились резистентными к невирапину и делавирдину. Пять из этих ННИОТ-резистентных штаммов имеют K103N или валин-изолейциновую замену в позиции 108 (V108I) в ОТ. Три из исследуемых штаммов, приведших к неудачному результату лечения эфавирензом, остались восприимчивыми к эфавирензу в клеточной культуре и также были восприимчивыми к невирапину и делавирдину.
Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеаз (ИП) является низкой вследствие наличия различных ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами ОТ также маловероятно, вследствие различных участков связывания с мишенью.
Показания к применению
ВИЧ-1 инфекция в составе комбинированной противовирусной терапии у взрослых, подростков и детей старше 6 лет
В настоящее время нет данных по применению Стокрина у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, когда число CD4 < 50 клеток/мм 3 или при неэффективности терапии с ингибитором протеаз (ИП). Вероятность перекрестной резистентности между Стокрином и ИП не подтверждена, поэтому неизвестна эффективность комбинированной терапии ИП после неэффективности терапии Стокрином.
Способ применения и дозы
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Комбинированная антиретровирусная терапия (КАРТ). Стокрин следует назначать в комбинации с другими АРВП. Стокрин рекомендовано принимать натощак. Повышения концентраций эфавиренза, наблюдавшиеся после применения Стокрина во время еды, могут приводить к повышению частоты возникновения побочных реакций. Для улучшения переносимости относительно побочных эффектов со стороны нервной системы, рекомендовано принимать препарат перед сном.
Коррекция доз. В случае совместного применения Стокрина с вориконазолом, доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг (каждые 12 ч), а доза Стокрина уменьшена в два раза до 300 мг/сут. При прекращении терапии вориконазолом, доза Стокрина может быть восстановлена до первоначальной дозы. При совместном назначении Стокрина с рифампицином у пациентов с массой тела ≥ 50кг, доза Стокрина может быть увеличена до 800 мг/сут.
Дети и подростки (с 6 до 17 лет с массой тела ≥ 40 кг). Рекомендованная суточная доза Стокрин в комбинации с ИП и/или НИОТ составляет 600 мг в сутки. Стокрин в таблетках следует назначать только детям и подросткам, которые способны легко глотать.
Дети и подростки (от 6 до 17 лет с массой тела <40 кг). Дети и подростки от 6 до 17 лет при массе тела менее 40 кг могут принимать Стокрин в таблетках по 200 мг и 50 мг. Стокрин в таблетках следует назначать детям, которые могут проглотить таблетку.
Дети от 3 до 6 лет с массой тела ≥13 кг . Детям в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела ≥ 13 кг назначается Стокрин в лекарственной форме в виде раствора.
Безопасность и эффективность применения таблеток Стокрина у детей до 3 лет и у детей с массой тела менее 13 кг не установлены.
Побочные действия
Побочные реакции, классифицированные по частоте их возникновения и согласно анатомо-терапевтическим группам. Частота определялась как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000).
Очень часто
Часто
Боли в животе, тошнота, рвота, диарея
Усталость, депрессия
Головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания и необычные сновидения, нарушение внимания, головные боли, нарушение мозжечковой координации и равновесия
Гипертриглицеридемия
Нечасто
Реакции гиперчувствительности, включая экссудативную полиморфную эритему, синдром Стивенса-Джонсона
Острый гепатит, панкреатит
Аффективная лабильность, спутанность сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации, психоз, суицидальные идеи, агрессивное поведение, параноидные реакции, маниакальные реакции
Ажитация, амнезия, атаксия, нарушение координации, судороги, патологическое мышление, тремор
Нечеткость зрительного восприятия
Звон в ушах, вертиго
Приливы крови к кожным покровам
Гинекомастия (у мужчин и женщин)
Гиперхолестеринемия
Редко
Печеночная недостаточность
Бред, невроз, завершенный суицид
Фотоаллергический дерматит
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировых отложений (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жирового слоя, увеличение внутрибрюшных и висцеральных жировых отложений, гипертрофию молочных желез и накопление жировых отложений в задней части шеи (горб бизона)
Инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактацемия
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ
Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью)
Одновременный прием эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин) вследствие конкурентного связывания эфавиренза с CYP3A4 и ингибирования метаболизма, которое может привести к серьезным или жизнеугрожающим состояниям, включая аритмию сердца, продолжительный седативный эффект или угнетение дыхания
Одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum ) (из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренза)
Беременность и период лактации
Детский возраст до 6 лет с массой тела менее 40 кг
Лекарственные взаимодействия
Ингибиторы или индукторы CYP3A4. Плазменные концентрации Стокрина могут изменяться под действием субстратов, ингибиторов или индукторов CYP3A4. В свою очередь, Стокрин способен изменять плазменные концентрации препаратов, являющихся субстратами для изоферментов CYP3A4 или CYP2B6, вследствие индукции данных изоферментов. При совместном приеме Стокрина с субстратами CYP3A4 в первые дни терапии необходимо соблюдать меры предосторожности вследствие риска повышения концентрации уровней препаратов и развития тяжелых и жизненно угрожающих состояний (сердечная аритмия, длительный седативный эффект, угнетение дыхания). Следует проявлять осторожность при совместном применении эфавиренза с такими препаратами, как производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), мидазоламом, триазоламом, бепридилом, цизапридом и пимозидом.
Одновременный прием со средствами против ретровирусов
Фосампренавир кальция/ритонавир. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению фосампренавира кальция.
Атазанавир. Стокрин уменьшает эффект атазанавира. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению атазанавира для регулирования совместного назначения со Стокрином.
Индинавир/ритонавир . Оптимальная доза индинавира, при назначении в комбинации с эфавирензом, неизвестна. Увеличение дозы индинавира до 1 000 мг каждые 8 часов не компенсирует повышенный метаболизм индинавира по причине приема эфавиренза. При приеме повышенной дозы индинавира (1 000 мг каждые 8 часов) с эфавирензом (600 мг 1 раз/сут), AUC и C max индинавира снизились в среднем на 33-46% и 39-57%, по сравнению с приемом только одного индинавира (800 мг каждые 8 часов). При приеме Стокрина по 600 мг 1 раз/сут с индинавиром/ритонавиром по 800/1 000 мг 2 раза/сут у пациентов с вирусом ВИЧ-1 (n=6), фармакокинетика индинавира и эфавиренза была в целом сопоставима с данными, полученными у неинфицированных добровольцев. При совместном назначении эфавиренза с индинавиром или индинавиром/ритонавиром не требуется коррекции дозы эфавиренза.
Лопинавир/ритонавир. При совместном приеме комбинации лопинавира/ритонавира со Стокрином наблюдается значительное снижение C min лопинавира по сравнению с приемом только комбинации лопинавира/ритонавира. Поэтому при комбинации со Стокрином необходимо увеличить назначаемую дозу комбинации лопинавира/ритонавира в виде таблеток до 500/125 мг или в виде раствора для перорального применения до 533/133 мг (4 капсулы или 6.5 мл) 2 раза/сут с едой. Следует изучить инструкцию по медицинскому применению лопинавира/ритонавира для коррекции совместного назначения этой комбинации со Стокрином.
Дарунавир/ритонавир . При приеме Стокрина (600 мг 1 раз/сут) в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (800/100 мг 1 раз/сут) отмечалось близкая к оптимальной C min дарунавира в плазме крови. Поэтому при применении дарунавира/ритонавира в комбинации со Стокрином следует назначать дарунавир/ритонавир в дозировке 600/100 мг 2 раза/сут. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению дарунавира/ритонавира для регулирования совместного назначения со Стокрином.
Маравирок . При совместном назначении маравирока (100 мг 2 раза/сут) со Стокрином (600 мг 1 раз/сут), AUC 12 и C max снижались на 45% и 51%, соответственно. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению маравирока для регулирования совместного применения со Стокрином.
Ралтегравир . При совместном применении эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) в комбинации с ралтегравиром (400 мг разовая доза) отмечалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC), максимальной и минимальной концентрации в плазме крови (C max и C min) ралтегравира на 36%, 36% и 21%, соответственно. Механизм взаимодействия основан на индуцировании эфавирензом изоферментов печени UGT1A1. Коррекции дозы для ралтегравира не требуется.
Ритонавир . Изучение одновременного применения Стокрина 600 мг (1 раз/сут перед сном) и ритонавира 500 мг (каждые 12 ч) у неинфицированных добровольцев показало, что эта комбинация плохо переносилась и приводила к увеличению частоты клинических нежелательных явлений (в т.ч. головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей (повышение печеночных ферментов). При применении Стокрина вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянный контроль уровня ферментов печени.
Саквинавир . При приеме саквинавира (1200 мг 3 раза/сут в форме мягких желатиновых капсул) вместе со Стокрином, AUC и C max саквинавира снижались на 62% и 45-50%, соответственно. Применение Стокрина в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ИП не рекомендуется.
Эфавиренз. Одновременное применение Стокрина с другими препаратами, содержащими эфавиренз (например, Атрипла), не рекомендовано, за исключением случаев необходимости коррекции дозы (например, при совместном применении с рифампицином).
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С
Боцепревир. При приеме эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с боцепревиром (800 мг 3 раза/сут) остаточная концентрация боцепревира в плазме снижается (C min ↓ 44%). Клиническое значение данного снижения неизвестно.
Телапревир . Одновременное применение телапревира и эфавиренза приводит к снижению экспозиции телапревира и эфавиренза. При совместном применении телапревира 1125 мг каждые 8 ч и эфавиренза 600 мг 1 раз/сут, AUC, C max и C min телапревира уменьшились на 18%, 14% и 25%, соответственно, в сравнении с применением только телапревира 750 мг каждые 8 ч. AUC, C max и C min эфавиренза уменьшились на 18%, 24% и 10%, соответственно. Для дополнительной информации о совместном применении телапревира и эфавиренза необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению телапревира.
Симепревир. Совместное назначение симепревира с эфавирензом приводит к значительному снижению концентраций симепревира в плазме крови из-за индукции цитохрома P3A эфавирензом, который может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Совместное введение симепревира со Стокрином не рекомендовано. Более подробную информацию см. в Инструкции по медицинскому применению симепревира.
Антимикробные препараты
Рифампицины. Рифампицин снизил AUC эфавиренза на 26% и C max на 20% у 12 неинфицированных добровольцев. При приеме с рифампицином дозу Стокрина необходимо увеличить до 800 мг/сут у пациентов весом 50 кг и более. Коррекции дозы рифампицина при приеме со Стокрином не требуется.
У неинфицированных добровольцев эфавиренз снижал C max и AUC рифабутина на 32% и 38%, соответственно, и повысил клиренс рифабутина. Рифабутин значительно не влияет на фармакокинетику эфавиренза. Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% при совместном применении с эфавирензом. При совместном назначении рифабутина (2-3 раза в неделю) со Стокрином доза рифабутина может быть увеличена на 50%.
Кларитромицин . Одновременное применение Стокрина 400 мг 1 раз/сут с кларитромицином в дозировке 500 мг (каждые 12 ч) в течение семи дней значительно влияет на фармакокинетику кларитромицина. AUC и C max кларитромицина уменьшились на 39% и 26%, соответственно, однако AUC и C max гидроксиметаболита кларитромицина увеличились на 34% и 49%, соответственно, при применении в комплексе со Стокрином. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. У 46% неинфицированных добровольцев при приеме Стокрина и кларитромицина появилась сыпь. При совместном применении Стокрина с кларитромицином коррекции дозы Стокрина не требуется. Кларитромицин может быть заменен на другой препарат.
Противогрибковые препараты
Вориконазол . Совместное применение Стокрина (400 мг внутрь 1 раз/сут) с вориконазолом (200 мг внутрь каждые 12 часов) у неинфицированных добровольцев приводило к двустороннему взаимодействию. AUC и C max вориконазола в стабильном состоянии снизилась на 77% и 61%, соответственно, тогда как AUC и C max эфавиренза в стабильном состоянии повысилась на 44% и 38%, соответственно. Совместное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказано.
После совместного введения эфавиренза (300 мг 1 раз/сут внутрь) с вориконазолом (300 мг 2 раза/сут) у неинфицированных добровольцев, AUC и C max вориконазола понизились на 55% и 36% соответственно, по сравнению с приемом только вориконазола в дозировке 200 мг 2 раза/сут; AUC эфавиренза был эквивалентен, но C max понизился на 14% в сравнении с приемом только эфавиренза в дозировке 600 мг 1 раз/сут.
После совместного введения эфавиренза (300 мг 1 раз/сут внутрь) с вориконазолом (400 мг 2 раза/сут) у неинфицированных добровольцев, AUC вориконазола понизился на 7% и C max увеличился на 36%, по сравнению с приемом только вориконазола в дозировке 200 мг 2 раза/сут. Такие различия не рассматривались как клинически значимые. AUC эфавиренза повысился на 17%, а C max был эквивалентен в сравнении с приемом только эфавиренза в дозировке 600 мг 1 раз/сут.
При совместном применении Стокрина с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола необходимо увеличить до 400 мг 2 раза/сут, а дозу Стокрина необходимо уменьшить на 50%, т.е. до 300 мг 1 раз/сут. При прекращении терапии вориконазолом необходимо восстановить первоначальную дозу Стокрина.
Итраконазол . Совместное применение эфавиренза (600 мг внутрь 1 раз/сут) с итраконазолом (200 мг внутрь каждые 12 часов) у неинфицированных добровольцев снизило стабильный уровень AUC, Cmax, и Cmin итраконазола на 39%, 37% и 44%, соответственно, а те же показатели гидроксиитраконазола на 37%, 35% и 43%, соответственно, по сравнению с приемом только итраконазола. Воздействия на фармакокинетику эфавиренза не оказывалось. Поскольку рекомендаций по дозировке итраконазола сделать нельзя, необходимо рассмотреть альтернативный вариант применения другого противогрибкового препарата.
Позаконазол . Совместное применение Стокрина (400 мг внутрь 1 раз/сут) с позаконазолом (400 мг внутрь 2 раза/сут) снизило AUC и C max позаконазола на 50% и 45%, соответственно, в сравнении с приемом только позаконазола. Следует избегать одновременного приема позаконазола и Стокрина, если польза для пациента не превышает риск.
Антималярийные вещества
Атоваквон и прогуанила гидрохлорид . Совместное применение Стокрина (600 мг 1 раз/сут) с атоваквоном и прогуанилом (250/100 мг 1 раз/сут) снизило AUC и C max на 75% и 44%, соответственно, для атоваквона и AUC на 43% для прогуанила, посредством индукции глюкуронидации. При любой возможности следует избегать одновременного приема атоваквона/прогуанила со Ст окрином .
Артеметер -люмефантрин. Одновременное применение эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с таблетками артеметер 20 мг/люмефантрин 120 мг (6 раз по 4 таблетки в течение 3 дней) приводило к снижению экспозиции артеметера, дигидроартемизинина (активного метаболита артеметера) и люмефантрина примерно на 51%, 46%, и 21%, соответственно. Экспозиция эфавиренза значительно не изменялась. Необходимо принимать во внимание то, что вследствие снижения концентрации артеметера, дигидроартемизинина и люмефантрина при совместном применении со Стокрином, противомалярийный эффект может снижаться.
Гиполипидемические вещества
Совместное применение эфавиренза с ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы: аторвастатином, правастатином или симвастатином показало снижение концентрации статина в плазме крови у неинфицированных добровольцев. Необходимо проводить периодический мониторинг уровня холестерина. Может потребоваться коррекция дозы статина.
Аторвастатин . Совместное применение Стокрина (600 мг внутрь 1 раз/сут) с аторвастатином (10 мг внутрь 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и C max аторвастатина в стабильном состоянии на 43% и 12%, соответственно, 2-гидрокси-аторвастатина - на 35% и 13%, соответственно, 4- гидрокси-аторвастатина - на 4% и 47%, соответственно, и общих ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы - на 34% и 20%, соответственно, по сравнению с применением только аторвастатина.
Правастатин. Совместное применение Стокрина (600 мг внутрь 1 раз/сут) с правастатином (40 мг внутрь 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и C max правастатина в стабильном состоянии на 40% и 18%, соответственно, в сравнении с режимом применения только правастатина.
Симвастатин. Совместное применение Стокрина (600 мг внутрь 1 раз/сут) с симвастатином (40 мг внутрь 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и C max симвастатина в стабильном состоянии на 69% и 76%, соответственно, активных метаболитов, таких как симвастатиновая кислота - на 58% и 51%, соответственно, общих активных ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) - на 60% и 62%, соответственно, а общих ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы - на 60% и 70%, соответственно, по сравнению с режимом приема только симвастатина. Совместное примененте эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином не оказало воздействия на значения AUC или Cmax эфавиренза. Коррекции дозы эфавиренза не требуется.
Антикоагулянты
Варфарин/аценокумарол . Взаимодействие варфарина/аценокумарола и Стокрина не изучалось, хотя возможно потенциальное увеличение или уменьшение концентрации в плазме и эффективности варфарина и аценокумарола. Поэтому может потребоваться коррекция дозы варфарина и аценокумарола.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин . Совместное применение Стокрина (600 мг внутрь 1 раз/сут) с карбамазепином (400 мг 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев привело к двухстороннему взаимодействию. AUC, C max и C min карбамазепина в стабильном состоянии снизились на 27%, 20% и 35%, соответственно, тогда как AUC, C max и C min Стокрина в стабильном состоянии снизились на 36%, 21%, и 47%, соответственно. AUC, C max и C min карбамазепин-эпоксида (активного метаболита) в стабильном состоянии остались неизменными. Уровни карбамазепина в плазме необходимо периодически контролировать. Данные о совместном применении более высоких доз эфавиренза или карбамазепина отсутствуют; следовательно, нельзя сделать рекомендации относительно дозировки, также необходимо рассмотреть альтернативную противосудорожную терапию.
Прочие противосудорожные препараты . Данные по потенциальному взаимодействию Стокрина с фенитоином, фенобарбиталом и другими противосудорожными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP450 отсутствуют. При применении Стокрина одновременно с такими препаратами существует возможность снижения или увеличения концентраций каждого вещества в плазме; следовательно, необходимо проводить периодический мониторинг уровней их содержания в плазме. Специальные исследования взаимодействия Стокрина с вигабатрином или габапентином не проводились. Не ожидалось наличие клинически значимых взаимодействий, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся исключительно неизменными в моче и маловероятно, что они будут конкурировать за метаболические ферменты и пути выведения, аналогичные метаболическим ферментам и путям выведения Стокрина.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Гормональные контрацептивы
Оральные . При совместном применении оральных контрацептивов (этинилэстрадиола 0.035 мг/норгестимата 0.25 мг 1 раз/сут) и Стокрина (600 мг 1 раз/сут) в течение 14 дней, Стокрин не оказывал воздействия на концентрации этинилэстрадиола. Концентрации в плазме норэлгестромина и левоногестрела, активных метаболитов норгестимата, значительно снижались в присутствии эфавиренза. AUC, C max и C min норэлгестромина снижались на 64%, 46% и 82%, соответственно, и AUC, C max и C min левоногестрела снижались на 83%, 80% и 86%, соответственно. Клиническая значимость этих эффектов не известна. Эффект этинилэстрадиола/норгестимата на концентрацию Стокрина в плазме не наблюдался.
Инъекции . Информация относительно Стокрина и инъекционной гормональной контрацепции ограничена. В трехмесячном исследовании лекарственного взаимодействия депо-медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) и Стокрина, уровни прогестерона в плазме для всех субъектов остались ниже 5 нг/мл, с учетом подавления овуляции.
Имплантаты . Взаимодействие между этоногестрелом и Стокрином не изучалось. Имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о неэффективности методов контрацепции этоногестрелом у пациентов, принимавших Стокрин. Снижение воздействия этоногестрела, возможно за счет индукции изофермента CYP3A4.
Иммунодепрессанты. При применении иммунодепрессантов, метаболизируемых CYP3A4 (например, циклоспорина, такролимуса или сиролимуса) с эфавирензом, можно ожидать понижения воздействия иммунодепрессантов вследствие индукции CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессантов. В начале и после прекращения терапии Стокрином рекомендуется тщательный мониторинг концентрации иммунодепрессантов в течение минимум 2 недель (до достижения стабильных концентраций).
Метадон . В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков совместное применение эфавиренза с метадоном привело к снижению концентрации метадона в плазме и развитию симптомов абстиненции. Для облегчения симптомов абстиненции требовалось повышение дозы метадона в среднем на 22%. Необходимо проводить мониторинг пациентов и при наличии симптомов абстиненции необходимо увеличивать дозу метадона.
Антидепрессанты. При совместном применении пароксетина и Стокрина клинически значимые эффекты на фармакокинетические параметры отсутствовали. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном применении Стокрина и пароксетина. Сертралин несущественно изменяет фармакокинетику эфавиренза. При совместном применении с эфавирензом C max , C min и AUC сертралина снижались на 28.6-46.3%. Поэтому дозу сертралина необходимо увеличить при применении с эфавирензом для компенсации индукции метаболизма сертралина эфавирензом. Увеличение дозы сертралина определяется клиническим ответом. Наблюдалось снижение AUC и C max бупропиона с замедленным высвобождением (150 мг 1 раз/сут) при применении со Стокрином (600 мг 1 раз/сут) на 55% и 34%, соответственно, AUC гидроксибупропиона не изменялась, а С max увеличилась на 50% вследствие индукции CYP2B6. Увеличение дозы бупропиона определяется клиническим ответом и не должно превышать максимальную рекомендуемую дозу. Коррекция дозы Стокрина не требуется.
Цетиризин . Цетиризин не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетические параметры эфавиренза. Стокрин понижал C max цетиризина на 24%, но не изменял AUC цетиризина. Такие изменения не рассматриваются в качестве клинически значимых. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном применении Стокрина и цетиризина.
Лоразепам. Стокрин повышал C max и AUC лоразепама на 16.3% и 7.3%, соответственно. Маловероятно, что фармакокинетическое взаимодействие Стокрина с лоразепамом будет клинически значимым. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном применении Стокрина и лоразепама.
Антагонисты кальция. Коррекции дозы Стокрина (600 мг 1 раз/сут) при приеме с дилтиаземом (240 мг 1 раз/сут внутрь) у неинфицированных добровольцев приводили к снижению AUC, C max , C max дилтиазема на 69%, 60% и 63%, соответственно; дезацетил дилтиазема на 75%, 64% и 62%, соответственно; N монодезметил дилтиазема на 37%, 28% и 37%, соответственно, в сравнении с введением только дилтиазема. Хотя фармакокинетические параметры эфавиренза были немного повышены (11% -16%), такие изменения не рассматриваются как клинически значимые, поэтому коррекции дозы эфавиренза при введении с дилтиаземом не требуется.
Данные по ожидаемому взаимодействию Стокрина с другими антагонистами кальция, кроме субстратов фермента CYP3A4 (например, верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин) отсутствуют. При одновременном применении Стокрина с одним из этих препаратов существует вероятность снижения концентрации антагониста кальция в плазме крови. Коррекция дозы антагонистов кальция определяется клиническим ответом.
Исследование взаимодействия с каннабиоидами. Стокрин не связывается с каннабиоидными рецепторами. У неинфицированных добровольцев, получивших Стокрин, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиоиды. Для подтверждения положительных результатов следует использовать более специфичный метод газовой хроматографии/масс-спектрометрии.
Особые указания
Стокрин не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, так как это приводит к неэффективности терапии.
Необходимо изучить инструкцию лекарственных препаратов, назначаемых совместно со Стокрином.
Если прием какого-либо АРВП, входящего в состав комбинированной терапии, прекращен в связи с подозрением на непереносимость, следует тщательно рассмотреть вопрос об одновременной отмене всех АРВП. После исчезновения симптомов непереносимости возобновление применения АРВП следует начать одновременно. Прерывистая монотерапия и последовательное повторное назначение АРВП не рекомендованы в связи с повышением вероятности образования мутантных штаммов, устойчивых к этим препаратам.
Совместное введение Стокрина в сочетании с препаратами, которые так же содержат эфавиренз не рекомендовано, за исключением случаев необходимости корректировки дозы, например с рифампином.
Кожная сыпь. В клинических исследованиях Стокрина сообщалось о случаях появления легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходила при продолжении лечения. Назначение антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов может улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Сообщалось о менее чем 1% случаев появления пузырей, влажной десквамации или образования язв у больных, принимающих Стокрин. Случаи возникновения полиморфной эритемы или синдрома Стивенса - Джонсона составили 0.14%. У больных с тяжелой степенью высыпаний, сопровождающейся образованием пузырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, Стокрин нужно отменить. Эфавиренз не рекомендуется пациентам, у которых наблюдались кожные реакции, представляющие угрозу жизни (например, синдром Стивенса-Джонсона). При отмене лечения Стокрином следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими АРВП, чтобы избежать появления резистентных вирусов.
В клинических исследованиях средней продолжительностью 123 дня по выявлению частоты развития высыпаний у детей после приема Стокрина, установлено, что высыпания на коже отмечены у 58 из 182 детей (32%), принимавших участие в исследовании. У 6 детей отмечались высыпания тяжелой степени тяжести. Элементы высыпаний проходили полностью на 27 день терапии при наблюдении за пациентами в течение 3-1507 дней. Детям рекомендуется профилактически назначать антигистаминные препараты до начала терапии Стокрином.
Психические симптомы. Пациенты, имевшие нарушения психики в анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны психоэмоциональной сферы. Также имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелой депрессии, смерти вследствие суицида, бреде и психозоподобном поведении, хотя прямой связи между развитием подобных симптомов и применением эфавиренза нет. Следует проинформировать пациентов, что при возникновении подобных симптомов, им следует немедленно обратиться к своему врачу, чтобы оценить возможную взаимосвязь возникновения симптомов с применением эфавиренза, и, при подтверждении взаимосвязи, определить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.
Расстройства со стороны нервной системы. В клинических исследованиях часто сообщалось о нежелательных явлениях, таких как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации внимания и патологические сновидения у пациентов, принимавших эфавиренз в дозировке 600 мг/сут. Симптомы нарушения со стороны нервной системы, как правило, начинают проявляться в течение первого или второго дня лечения и обычно проходят после первых 2-4 недель. При появлении таких общих симптомов, пациентов следует проинформировать о том, что они проходят при продолжении лечения и не являются предвестниками последующего развития других, реже встречающихся нарушений со стороны психоэмоциональной сферы.
Эпилептические припадки. У пациентов, принимавших Стокрин, судороги наблюдались редко, в основном, при наличии эпилептических припадков в анамнезе. Пациентам, одновременно принимающим противосудорожные препараты, которые первично метаболизируется в печени, например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходим постоянный контроль уровня данных лекарственных препаратов в плазме крови. При совместном применении карбамазепина со Стокрином, концентрация карбамазепина в плазме крови уменьшалась, поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении эфавиренза пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе.
Влияние пищи. Прием Стокрина с пищей может усилить воздействие эфавиренза и привести к повышению частоты возникновения побочных эффектов. Можно рекомендовать прием Стокрина на голодный желудок, предпочтительно перед сном.
Синдром реактивации иммунитета. Синдром реактивации иммунитета наблюдался у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ), включая Стокрин. На начальном этапе лечения у пациента, иммунная система которого реагирует на КАРТ, может развиться воспалительная реакция на латентные или остаточные оппортунистические инфекции. Подобные реакции следует своевременно выявить и назначить соответствующее лечение.
Развитие аутоиммунных заболеваний (таких, как болезнь Грейвса), стало следствием синдрома реактивации иммунитета, однако, эти заболевания проявлялись в разное время терапии, даже через несколько месяцев после начала лечения.
Специальные группы
Нарушения функции печени. Метаболизм эфавиренза осуществляется через систему цитохрома Р450. Клинический опыт по применению эфавиренза у больных с хроническими заболеваниями печени ограничен, поэтому не рекомендуется принимать Стокрин пациентам со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Существует повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально фатальных осложнений у пациентов с заболеваниями печени, включая хронический гепатит В или С, получающих КАРТ. В постмаркетинговых обзорах есть данные о возникновении печеночной недостаточности у пациентов с ранее не диагностированными заболеваниями печени.
Нарушение функции почек. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалась. С мочой выводится только 1% эфавиренза, поэтому снижение функции почек не играет большой роли в выведении эфавиренза. Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести.
Применение в педиатрии. Действие Стокрина не изучалось у детей младше 3 месяцев или с массой тела менее 3.5 кг. Стокрин в виде раствора не следует назначать детям младше 3 лет, потому что фармакокинетика эфавиренза может изменяться в данной возрастной группы. Дети в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела ≥ 13 кг могут принимать препарат в виде раствора. Дети и подростки от 6 до 17 лет при весе тела менее 40 кг могут принимать Стокрин в таблетках по 200 мг и 50 мг.
Применение у пожилых пациентов. Данные клинических исследований эфавиренза у пожилых пациентов недостаточны для установления влияния возраста на применение эфавиренза.
Ферменты печени. Необходим контроль функции ферментов печени у пациентов с диагностированным гепатитом В или С, с подозрением на наличие данных инфекций в анамнезе, и у больных, принимающих лекарственные препараты, оказывающие гепатотоксическое действие. При стойком повышении уровня сывороточных трансаминаз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы, у данных пациентов необходимо сопоставить пользу от продолжения лечения с риском развития печеночной недостаточности.
Беременность и период лактации
Имеются сообщения о развитии пороков развития у животных, которым назначался эфавиренз, поэтому пациенткам, принимающим Стокрин, следует избегать беременности. Необходимо всегда использовать методы барьерной контрацепции в дополнении к другим методам контрацепции, например, в сочетании с пероральными или другими гормональными контрацептивами.
Стокрин не следует применять во время беременности. Эфавиренз секретируется в грудное молоко кормящих женщин. Следует учитывать, что ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ ребенку.
Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортом или потенциально опасными механизмами
Применение Стокрина может вызывать головокружение, ухудшение концентрации внимания и/или сонливость. Необходимо сообщить пациентам, что при возникновении таких симптомов следует избегать таких потенциально опасных работ, как управление автотранспортом или движущимися механизмами.
Передозировка
Симптомы: наблюдается усиление симптомов со стороны нервной системы: головокружение, бессонница, сонливость, нарушение внимания и патология сновидений, головные боли.
Лечение: поддерживающая терапия, мониторинг жизненно важных показателей организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки Стокрина не существует. Поскольку Стокрин активно связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.
Форма выпуска и упаковка
По 30 таблеток помещают в пластмассовые флаконы из полиэтилена высокой плотности белого цвета, запаянные защитной мембраной и с навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми. На флакон наклеивают самоклеющуюся бумажную этикетку и вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
