Схема химиотерапии ep. Химиотерапия - виды, схемы, побочные эффекты, стоимость

2477 0

Злокачественные опухоли яичников

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международной ассоциацией акушеров и гинекологов (FIGO) принята единая морфологическая классификация злокачественных опухолей яичников, выделяющая эпителиальные опухоли, опухоли стромы полового тяжа и герминогенные опухоли.

Большинство злокачественных опухолей (80-90%) - эпителиальные.

Среди них серозная цистаденокарцинома - 42%, муцинозная цистаденокарцинома - 12%, эндометриоидная карцинома - 15%, недифференцированная карцинома - 17 %, светлоклеточная карцинома - 6%.

В основных типах выделены пограничные (потенциально низкой злокачественности) опухоли. Они составляют около 15 % эпителиальных опухолей. Помимо морфологического типа опухоли, важнейшим независимым прогностическим фактором эффективности лечения и выживаемости больных служит степень клеточной дифференцировки эпителиальных опухолей, определяющая степень ее злокачественности. Используется система гистологической оценки по Бродерсу, причем прогностически более благоприятна I степень дифференцировки и наименее благоприятна - III (G1 - высокодифференцированная, G2 - средняя, G3 - низкодифференцированная).

Из всех опухолей стромального происхождения, включающих гранулезо-, текаколлагенпродуцирующие, а также Сертоли/Лейдиго-стромальные клетки или их эмбриональные предшественники, наиболее часто встречается гранулезоклеточная опухоль.

Герминогенные опухоли составляют менее 5% всех злокачественных опухолей яичников, но имеют важное значение, т.к. возникают у молодых девушек и женщин и требуют особого лечения, отличного от других опухолей яичников. Наиболее частыми среди этих опухолей являются дисгерминома, похожая на семиному яичек (опухоль эндодермального генеза), и эмбриональный рак, при котором отмечается повышение уровня опухолевых маркеров (сывороточного и а-фетопротеина).

Пограничные опухоли, или опухоли со слабым потенциалом малигнизации, составляют примерно 15 % всех эпителиальных опухолей яичников.

Необходимо обязательное морфологическое подтверждение диагноза подобной опухоли, поскольку ее прогноз и лечение абсолютно отличаются от других злокачественных новообразований.
Обзор 22 исследований (953 больных) со средним периодом наблюдения 7 лет показал выживаемость 92% при распространенном процессе с исключением случаев инвазивных имплантатов опухоли.

Метод лечения пограничных опухолей - операция, объем которой определяется стадией процесса, возрастом больной и ее желанием сохранить репродуктивную функцию. Больным с распространенным процессом выполняют радикальные операции в объеме экстирпации или надвлагалищной ампутации матки с придатками, удаление большого сальника и всех опухолевых узлов в виде так называемой агрессивной циторедукции.

Больным с остаточными пограничными опухолями химио- и лучевая терапия не проводятся, т. к. в многочисленных исследованиях (в т. ч. и в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН) не показано ее значение. Больные без остаточных опухолей, не получающие адъювантного лечения, имеют такие же или лучшие результаты выживаемости при сравнении с лечебной группой.

В случаях быстрого роста остаточных опухолей и их повторного удаления некоторые авторы используют мелфалан или цисплатин.

Рак яичников

Рак яичников - одна из наиболее частых злокачественных гинекологических опухолей, занимает 5-е место в смертности от ракау женщин. 50 % всех случаев заболевания приходится на возраст старше 65 лет. 5-летняя выживаемость значительно улучшается с течением времени: с 36% в середине 1970-х годов до 45% в 2002 г. Приблизительно 5-10% рака яичников - семейное заболевание в трех наиболее частых вариантах: только рак яичников, рак яичников и рак молочной железы, рак яичников и рак толстой кишки.

В первую очередь прослеживается наследственность у родственников первой степени (мать, дочь, сестра). Меньший риску женщин второй степени родства (бабушка, тетя). При генетических исследованиях обнаруживаются мутации BRCA1 в локусе 17q21. Ген BRCA2, также отвечающий за возникновение семейного рака яичников и рака молочной железы (РМЖ) , расположен на хромосоме 13q12.

У женщин с повышенным риском заболевания старше 35 лет, имеющих детей, может рассматриваться вопрос о профилактической овариэктомии, однако ее значимость до сих пор окончательно не установлена. Описаны случаи заболевания после профилактической операции, начинающиеся с перитонеальных опухолевых разрастаний, подобных раку яичников.

Особенность рака яичников - распространение в брюшную полость путем имплантации клеток и локальная инвазия в мочевой пузырь и кишечник. Частота поражения лимфоузлов составляет 24% при I стадии, 50% - при II, 74% - при III и 73% - при IV стадии. Тазовые лимфоузлы вовлекаются так же часто, как и парааортальные. Опухоль путем трансдиафрагмального распространения может блокировать диафрагмальный лимфоотток, что служит причиной асцита и плеврита.

Наиболее информативные факторы прогноза при раке яичников включают следующие (табл. 9.23).

Таблица 9.23. Основные факторы прогноза при раке яичников

Примечание.«+» - благоприятный;«-»- неблагоприятный, «±» - промежуточный

Для больных с I стадией наиболее важна степень морфологической дифференцировки опухоли. Проточный цитометрический анализ ДНК при I и IIА стадиях может выявить группу повышенного риска.

После оптимальных операций при III стадии медиана выживаемости составляет 52-63 мес.

В табл. 9.24 приводится классификация рака яичников по FIGO.

Таблица 9.24. Классификация рака яичников (FIGO)

Выживаемость больных напрямую зависит от стадии процесса (табл. 9.25).

Таблица 9.25. Выживаемость больных соответственно стадиям FIGO

Для диагностики и контроля за эффективностью лечения при эпителиальных опухолях используют такие опухолевые маркеры, как раковоэмбриональный антиген (РЭА) и опухолево-специфический антиген СА-125. Имеется высокая корреляция уровня СА-125 через месяц после 3-го курса химиотерапии (XT) при III и IV стадиях и выживаемости. В случаях нормализации этого маркера в процессе лечения повторное его повышение определяет активацию процесса, хотя и не означает необходимость незамедлительного лечения.

Повышенный уровень СА-125 указывает на высокую вероятность рака яичников, в то же время отрицательный ответ не исключает наличие остаточной опухоли. Уровень СА-125 может быть повышен как при других злокачественных опухолях, так и при разных заболеваниях половых органов, например при эндометриозе.

Методы лечения зависят от стадии процесса. Ключевым моментом в лечении является операция. В отличие от других опухолей женских половых органов, стадия процесса при ракеяичниковустанавливается после хирургического вмешательства. Несмотря на то что лишь незначительное число больных может быть излечено одной операцией, успех терапии определяется объемом первоначального вмешательства. Возможность достижения в последующем полной ремиссии, подтвержденной морфологически, зависит от размера остаточных опухолей.

Радикальной операцией при раке яичников считается двусторонняя овариосальпингэктомия с экстирпацией матки и удалением большого сальника. У молодых женщин, настаивающих на сохранении репродуктивной функции, при I стадии и I степени злокачественности (G1) возможна односторонняя овариэктомия.

Во время операции для уточнения стадии и морфологического варианта берут биоптат из латеральных каналов, тазовой брюшины и диафрагмы, связки, подвешивающей яичник, парааортальных, общих подвздошных, наружных и внутренних подвздошных лимфоузлов, серозы прямой кишки и мочевого пузыря.

Проведенные исследования не показали улучшения отдаленных результатов с помощью неоадъювантной XT. В настоящее время агрессивная оперативная тактика в качестве начальной терапии считается предпочтительной для наилучшей выживаемости. Однако в случае сомнительного успеха операции у больных с потенциальными осложнениями и сопутствующими заболеваниями возможна неоадъювантная XT.

Тактика лечения

Стадия I

Больным с опухолями в IA-IB стадии с высокой или средней степенью дифференцировки (т.е. I-II степенью злокачественности, G1-G2) после операции не требуется дополнительного лечения.

При III степени злокачественности (G3) 1С стадии высока вероятность рецидива (до 20 %), что требует дополнительных методов лечения.

Возможны системная химиотерапия, внутрибрюшинное (в/б) введение радиоактивного фосфора 32Р или облучение брюшной полости и малого таза. Однако введение 32Р оказалось более токсичным при одинаковой эффективности при сравнении с проведением 6 курсов цисплатина.

Стадия II

После хирургического лечения проводится адъювантная XT по схеме ТС.

Стадия III

Экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с придатками с резекцией большого сальника и удалением всех или большинства опухолей. При отсутствии видимых опухолей проводят множественные биопсии и смывы из брюшной полости.

Дальнейшее лечение включает следующее:

1. При минимальных остаточных опухолях (
Возможно тотальное облучение брюшной полости и малого таза (только в случае, если нет макроскопических проявлений болезни в брюшной полости и имеются минимальные остаточные опухоли менее 0,5 см в диаметре в полости малого таза) либо в/б введение 32Р (только, если остаточные опухоли менее 1 см) или коллоидного радиоактивного золота.

2. При макроскопических остаточных опухолях более 2 см в диаметре в полости таза проводят комбинированную химиотерапию в режиме ТС, TP, CP или СС.

Эффективность XT оценивается клинически, радиологически и по уровню маркера. Все большее значение для подтверждения полной ремиссии приобретает позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) .

Исследовательские программы продемонстрировали статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости у больных с минимальными остаточными опухолями, которым цисплатин вводили в/б, а паклитаксел - в/б и в/в, по сравнению с теми, кто получал лишь в/в режим цисплатина с паклитакселом. Эти данные открывают перспективы для внутрибрюшинной ХТ у больных с минимальными остаточными опухолями.

Стадии III и IV. Операции в полном объеме и циторедуктивные для удаления наибольшего объема опухолевых масс, после которых проводят комбинированную XT.

Терапевтические подходы при III и IV стадиях рака яичников одинаковые, несмотря на то что прогноз для больных с IV стадией хуже. У больных с IV стадией основным проявлением, как правило, являются большие опухоли в брюшной полости и циторедуктивная операция, если возможна, должна проводиться с целью возможного максимального уменьшения объема опухолевых масс.

Объем остаточных опухолей - прогностический фактор, существенно влияющий на выживаемость. Медиана выживаемости у больных после оптимальной циторедуктивной операции составляет 39 мес, а после субоптимальной циторедукции - только 17 мес. В случае технической невозможности выполнения операции лечение может быть начато с химиотерапией, чтобы после 3 курсов повторно оценить возможность циторедуктивной операции. Значение повторных циторедуктивных операций не доказано.

Химиотерапия

Платиновые производные составляют основу комбинаций первой линии XT распространенного рака яичников. Стандартной считается доза цисплатина 75 мг/м2 и карбоплатина AUC-6,0~7,5.

Цисплатин и карбоплатин эквивалентны по эффективности при раке яичников. Лишь в отдельных исследованиях показано преимущество карбоплатина (AUC 7,5) + паклитаксела (175 мг/м2) 3-часовая инфузия по сравнению с цисплатином (75 мг/м2) + паклитаксел (135 мг/м2) 24-часовая инфузия.

Альтернативой режиму с паклитакселом служит схема с доцетакселом и карбоплатином, показавшая одинаковую эффективность в сравнительном исследовании при большей гематологической и меньшей нейротоксичности. Выживаемость к 2 годам наблюдения остается одинаковой. Наилучшим для первоначальной XT с учетом эффективности, токсичности и качества жизни пациента считается режим ТС (паклитаксел и карбоплатин). Цисплатин ассоциируется с большей нейро-, нефро-, ото- и гастроинтестинальной токсичностью, но меньшей миелосупрессией, чем карбоплатин.

Несмотря на отдельные данные об эквивалентной эффективности режимов ТС, САР и монотерапии карбоплатином (ICON-3), большинство авторов считают предпочтительной схему ТС.

Доцетаксел может заменить паклитаксел в случаях, требующих уменьшения нейротоксичности. Добавление третьего агента к таким комбинациям не оправдано.

Стартовый режим: паклитаксел 175 мг/м2 3-часовая инфузия и карбоплатин AUC 6,0-7,5 (высокая доза для больных в хорошем общем состоянии) каждые 3 нед., всего 6 циклов. Химиотерапия должна быть начата спустя 4-6 нед. после операции.

Внутрибрюшинная XT в сравнительном исследовании продемонстрировала значительное улучшение медианы выживаемости без прогрессирования (29,8 vs 18,3 мес.) и общей выживаемости (65,6 vs 49,7 мес).

Этот вид лечения может обсуждаться для больных с минимальными остаточными опухолями, т.к. именно для этой категории пациенток он имеет преимущество: медиана выживаемости при минимальных опухолях равна 66 мес, а при больших остаточных опухолях - 26 мес.

Предпочтительным изученным режимом является следующий: паклитаксел 135 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день. Последовательно цисплатин 100 мг/м2 в/б во 2-й день и паклитаксел 60 мг/м2 в/б в 8-й день. Всего проводится шесть 21-дневных курсов лечения.

Этот подход должен быть детально обсужден с пациенткой, т.к. сопряжен с более значительной токсичностью, чем внутривенная XT. В дополнение к катетер-ассоциированным осложнениям (инфекция, выпадение, закупорка) она может сопровождаться III-IV степенью усталости, нейтро- и тромбоцитопении, а также гастроинтестинальной токсичностью, болью в животе, метаболическими нарушениями, нейропатией. Проводить внутрибрюшинную терапию следует только в клиниках, имеющих соответствующий опыт.

Новые препараты, такие как гемцитабин (Гемзар), оксалиплатин, топотекан, и трехкомпонентные режимы, включающие эпирубицин (Фарморубицин) и альтретамин, продолжают изучаться и показывают обнадеживающие результаты.

Поддерживающая и консолидирующая химиотерапия, так же как и высокодозная XT, не оправдана в связи с отсутствием данных об улучшении общей выживаемости.

Рецидивы рака яичников. Вторая линия химиотерапии

Наиболее важными факторами прогноза рецидива рака яичников служат клиническая стадия и размер остаточных опухолей (табл. 9.26).

Таблица 9.26. Факторы прогноза рецидива рака яичников

Имеет значение и возраст больных: 5-летняя выживаемость у женщин моложе и старше 40 лет соотносится как 65 и 20%. Другие отрицательные факторы включают светлоклеточную или муцинозную гистологию, низкую дифференцировку, плохое общее состояние, неплатиновые режимы первой линии XT, наличие асцита. В целом частота рецидивов составляет 62 %.

Выбор второй линии химиотерапии основывается на чувствительности опухоли к первой линии XT.

Выделяют:

Платино-чувствительные опухоли - первая линия с производными платины эффективна, безрецидивный интервал составляет более 6 мес.;
платино-резистентные - безрецидивный интервал составляет менее 6 мес.;
рефрактерные случаи - больные прогрессируют в процессе первой линии XT.

Рецидивы рака яичников могут клинически манифестировать появлением новых симптомов или радиографическими находками по данным компьютерной томографии (КТ) , а также ростом уровня СА-125, который может предшествовать другим симптомам за 6 мес. и более.

Для женщин с бессимптомными рецидивами вопрос о целесообразности немедленного начала лечения должен быть тщательно продуман и обсужден.

Цель - паллиативное лечение с длительными ремиссиями, поскольку излечение в данной ситуации маловероятно. Немедленное начало лечения оправдано для больных с симптомами болезни, а также при наличии маленького объема опухоли, лучше отвечающего на химиотерапию. Наибольшая эффективность вероятнау больных с платино-чувствительным рецидивом и безрецидивным интервалом 12-24 мес. и более. Она составляет до 60% с медианой выживаемости до 2-4 лет. Эти больные подлежат незамедлительному началу лечения.

Для больных же с платино-резистентным рецидивом и коротким безрецидивным промежутком времени лечение может быть отсрочено до определенного момента (появление симптомов и др.), а только рост маркера СА-125 требует дальнейшего наблюдения.

Для платино-чувствительных рецидивов методом выбора является возобновление платиносодержащих режимов, в первую очередь ТС или ТР. Исключение составляет светлоклеточная аденокарцинома (мезонефроидная), которая относительно резистентна к этим режимам.

Другими режимами могут быть: липосомный доксорубицин + карбоплатин или карбоплатин + гемцитабин. Последний режим предпочтителен для больных с остаточной нейротоксичностью после первой линии XT.

Комбинированная XT продемонстрировала лучшие результаты по сравнению с монотерапией одним из платиновых производных. Успех зависит от продолжительности безрецидивного интервала: если он 5-12 мес. - эффект 27%, с патоморфологической полной ремиссией (пПР) - 5 %, 13-24 мес. - 33 % и пПР - 11 %, более 24 мес. - 51% и пПР- 22%.

Платино-резистентные рецидивы

Паклитаксел должен быть использован, если он не применялся в первой линии химиотерапии.

Препаратом выбора для платино- и таксано-резистентных рецидивов служит липосомный доксорубицин (Доксил - в США, Келикс - в Европе). Пероральный этопозид, топотекан, гемцитабин, винорелбин, 5-фторурацил (5-ФУ) с лейковорином и ифосфамид обладают определенной эффективностью. Альтретамин (Гексален) и оксалиплатин также могут быть использованы.

Тамоксифен дает 9,6% объективных эффектов.

Для второй линии XT более эффективны еженедельные режимы паклитаксела и карбоплатина или же доцетаксела и карбоплатина.

Активным и относительно хорошо переносимым режимом является комбинация гемцитабина 650 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и липосомного доксорубицина 30 мг/м2 в 1-й день. Гемцитабин может быть использован в комбинации с цисплатином и оксалипла-тином.

Топотекан используют в разных дозовых режимах: стандартный 5-дневный по 1,5 мг/м2/сут (нейтропения IV степени составляет 70-80% и требует снижения дозы до 1 мг/м2/сут). Для снижения гематологической токсичности топотекан может быть дополнен амифостином.

Еженедельный режим топотекана 4 мг/м2 в 1,8 и 15-й дни 28-дневного цикла менее токсичен. На практике 15-й день введения зачастую должен быть пропущен. Изучается 24-часовая инфузия 8,5 мг/м2 каждые 3 нед., а также пероральная форма топотекана 2,3 мг/м2 ежедневно 5 дней каждые 3 нед. Миелосупрессия при этом ниже. Имеются литературные данные об эффективности иринотекана у платино-резистентных или рефрактерных больных (250-300 мг/м2 90-минутная инфузия каждые 3 нед.).

Эффективность при рефрактерном раке составляет: ифосфамид - 12-20 %, альтретамин (Гексаметилмеламин) - 12-14%, фторурацил с фолинатом кальция (Лейковорин) - 10-17%, этопозид (перорально) - 6-26%, эпирубицин (Фарморубицин) - 16-30%.

Эффективность доцетаксела - 24-41 %, винорелбина - 15%, топотекана - 14-37%, иринотекана (Кампто) - 21%, гемцитабина (Гемзар) - 15-28%, оксалиплатина (Элоксатин) - 29% (46% - при потенциально платино-чувствительных опухолях, 17% - при резистентных), липосомного доксорубицина - 19,7%.

Некоторые исследования продемонстрировали эффективность талидомида и леналидомида как самостоятельно, так и в комбинации с другими агентами.

Перспективным является новый препарат трабектедин (Йонделис), выделенный из морского продукта Ecteinascidia turbinate, а затем производимый синтетическим путем, который характеризуется уникальным механизмом действия.

При платино-чувствительных рецидивах трабектедин 1,3 мг/м2 в виде 3-часовой инфузий каждые 3 нед. вызвал объективный эффекту 43 % больных с медианой до прогрессирования 7,9 мес.

Преимущественной токсичностью были астения, нейтропения и повышение активности аминотрансфераз. Другие исследования подтвердили эффективность 28,3% у режима 1,3 мг/м2 3-часовая инфузия каждые 3 нед. и 29,6 % у режима 1,5 мг/м2 24-часовая инфузия каждые 3 нед.

Эффективность, согласно 3 исследованиям II фазы, составила 34% с медианой до прогрессирования 5,8 мес. у больных с платино-чувствительными опухолями и 8% и 2,1 мес. - с платино-резистентными. Комбинированный режим трабектедина с доксорубицином считается перспективным в качестве второй линии XT рецидивов рака яичников.

Бевацизумаб (Авастин) в дозе 15 мг/кг в/в каждые 3 нед. показал обнадеживающие результаты. Он может применяться в комбинации с паклитакселом (3-недельный или еженедельный режим) или с эндоксаном (50 мг/сут внутрь длительно под контролем за показателями крови). Следует иметь в виду побочные эффекты бевацизумаба, особенно опасность перфорации кишки при ее вовлечении в процесс или же после облучения брюшной полости.

Режимы терапии

Монохимиотерапия

Паклитаксел (Таксол) - 175-250 мг/м2 ± гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) 3-часовая в/в инфузия 1 раз в 3 нед. с премедикацией кортикостероидами, антигистаминными препаратами и блокаторами Н2-рецепторов: 20 мг дексаметазона внутрь или в/м за 12 и 6 ч, 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина и 50 мг димедрола (дифенилгидралин гидрохлорид) в/в струйно за 30-60 мин до введения. Необходимо использование специальных инфузионных систем, не содержащих поливинилхлорид (ПВХ) .

Паклитаксел 70-80 мг/м2 в растворе 0,9% натрия хлорида или 5% глюкозы до концентрации 0,3-1,2 мг/мл в/в 60-минутная инфузия еженедельно в течение 6 нед. или в 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней. Премедикация: дексаметазон 20 мг в/в струйно за 30 мин, димедрол 50 мг в/в за 30 мин и ранитидин 50 мг в/в в 20-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы за 30 мин до введения паклитаксела.

Доцетаксел - 75-100 мг/м2 1-часовая в/в инфузия 1 раз в 3 нед. с пре- и постмедикацией кортикостероидами: 32 мг метилпреднизолона или 8 мг дексаметазона внутрь за 13, 7 и 1 ч до введения и затем 2 раза в сутки в течение 3-4 дней.

Цисплатин - 75-100 мг/м2 в/в капельно с гипергидратацией и форсированным диурезом каждые 3 нед.

Карбоплатин - 400-450 мг/м2 в/в капельно 1 раз в 4 нед. Учитывая значительное различие AUC и клиренса креатинина у больных с нормальной и нарушенной почечной функцией, рекомендуется расчет дозы по формуле Калверта.

Доксорубицин липосомный (Доксил, Келикс) - 40-50 мг/м2 в/в инфузия в 250 мл 5% глюкозы для дозы до 90 мг и в 500 мл - для дозы более 90 мг каждые 3-4 нед. Начальная скорость введения 1 мг/мин в течение 10-15 мин. При отсутствии реакций скорость увеличивают и вся доза может быть введена за 60 мин.

Альтретамин (Гексаметилмеламин, Гексален) - 6-8 мг/кг внутрь ежедневно в течение 21-28 дней, или 65 мг/м2 внутрь 4 раза в сутки после еды и на ночь ежедневно в течение 14 дней 28-дневного цикла (общая доза на цикл - 3640 мг/м2), или 65 мг/м2 внутрь 4 раза в сутки после еды и на ночь ежедневно в течение 21 дня 28-дневного цикла (общая доза на цикл - 5460 мг/м2).

Оксалиплатин - 135 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия каждые 3 нед., разводить в 5% растворе глюкозы.

Винорелбин (Навельбин) - 25-30 мг/м2 в/в еженедельно в течение 8-10 нед.

Гемцитабин (Гемзар) - 800-1250 мг/м2 в/в в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла.

Топотекан -1,5 мг/м2/сут в/в 30-минутная инфузия в течение 5 дней, или 2,3 мг/м2/сут внутрь в течение 5 дней, или 2,25-4 мг/м2 30-минутная инфузия в 50-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы в 1,8 и 15-й дни 28-дневного цикла.

Иринотекан - 250-350 мг/м2 30-минутная в/в инфузия 1 раз в 3 нед.; в случае диареи дозу снижают до не более 250 мг/м2.

Эпирубицин (Фарморубицин) - 75-100 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед.

Этопозид (Вепезид, Ластед) - 50 мг/сут внутрь в течение 21 дня каждые 4 нед. (общая доза на цикл - 1050 мг).

5-ФУ + ЛВ: лейковорин - 500 мг/м2 в 25-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы в/в 30-минутная инфузия ежедневно в 1-5-й день 21-дневного цикла. Через 1 ч 5-ФУ - 375 мг/м2 в/в струйно за 3-5 мин ежедневно в 1-5-й день 21-дневного цикла.

Трабектедин (Йонделис) - 1,3 мг/м2 3-часовая инфузия или 1,5 мг/м2 24-часовая инфузия каждые 3 нед.

Комбинированная химиотерапия ТС

Паклитаксел (Таксол) - 175 мг/м2 3-часовая в/в инфузия с премедикацией.
Карбоплатин - AUC 5,0-7,5 в/в. Повторение цикла каждые 3 нед.

Паклитаксел (Таксол) - 175 мг/м2 3-часовая в/в инфузия с премедикацией
Цисплатин - 75 мг/м2 в/в капельно с гидратацией. Повторение цикла каждые 3 нед.
Паклитаксел (Таксол) - 135 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день. Цисплатин - 75 мг/м2 в/в во 2-й день.

Доцетаксел (Таксотер) - 75 мг/м2 в 1-й день с пре- и постмедикацией.
Карбоплатин - AUC 6 в/в или цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

Цисплатин - 75 мг/м2 в 1-й день или 20 мг/м2/сут в течение 5 дней.
Циклофосфамид - 600-750 мг/м2 в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

Циклофосфамид - 600 мг/м2 в/в в 1-й день.
Карбоплатин - AUC 5-6 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3-4 нед.

Цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доксорубицин - 40-50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид - 600 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

Ифосфамид - 3000-4000 мг/м2 в/в (+ месна) в 1-й день или 1500 мг/м2 в/в в 1-5-й день (+ месна).
Цисплатин - 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

Гемцитабин (Гемзар) - 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Цисплатин - 75 мг/м2 в 1-й или 8-й день. Повторение цикла через 2 нед.
Гемцитабин - 750 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Цисплатин - 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 21 день.
Гемцитабин - 650 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Липосомный доксорубицин - 30 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

Винорелбин (Навельбин) - 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1-й или 8-й дни. Повторение цикла каждые 21 день.
Липосомный доксорубицин (Доксил, Келикс) - 30 мг/м2 90-минутная инфузия, затем Трабектедин -1,1 мг/м2 3-часовая инфузия. Повторение цикла каждые 3 нед.

При лечении экссудативных плевритов и асцитов эффективны производные платины, а также следующие препараты, вводимые внутрибрюшинно или внутриплеврально после эвакуации экссудата: тиотепа - 20-40 мг, фторурацил - 0,75-1 г (или их комбинация), блеомицин - 30-60 мг, митоксантрон - 25-50 мг. В/б можно ввести и большую дозу тиотепы - 60-100 мг. Эффективно в/б введение цисплатина (100-200 мг в 200-1000 мл физиологического раствора с в/в гидратацией) или карбоплатина (600-750 мг), а также ИФН-а2 по 5-50 млн ЕД.

Стромальные и герминогенные опухоли яичников

Эти опухоли составляют от 5 до 10% всех злокачественных опухолей яичников.

Они могут быть разделены на три группы:

Стромальные опухоли яичников связаны с повышенной секрецией эстрогенов и сопутствующим раком эндометрия у 7,8% больных. 43% опухолей бывают текаклеточными, 24% - гранулезоклеточными и 33% - смешанными тека- и гранулезоклеточными. Наихудший прогноз при гранулезоклеточных опухолях с метастазами. В случае остаточных опухолей после операции используют лучевую терапию в дозе 50-60 Гр на область малого таза. При распространенных метастазах применяют алкилирующие агенты, доксорубицин, комбинацию PVB и комбинации, используемые при раке яичников.

Опыт лечения Сертоли/Лейдиго-клеточных опухолей невелик в связи с их редкостью. Описана эффективность комбинаций VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид) и САР (циклофосфамид + доксорубицин + цисплатин).

При злокачественных смешанных опухолях яичников размер опухоли и гистологическое строение служат основными факторами, определяющими прогноз. Прогноз, как правило, бывает плохим при больших опухолях, в которых более У3 составляют элементы опухоли эндодермального синуса, хориокарциномы или незрелой тератомы III степени злокачественности.

При герминогенных опухолях, которые чаще всего встречаются в юном и подростковом возрасте, операцией выбора при поражении одного яичника служит односторонняя овариосальпингэктомия и биопсия второго яичника. При двустороннем поражении проводится пангистерэктомия.

Многие опухоли продуцируют белки и ферменты, которые могут быть определены в сыворотке в качестве маркеров опухоли: альфафетопротеина (АФП) , хорионического гонадотропина (ХГ) , лактатдегидрогеназы (ЛДГ) .

5-летняя выживаемость зависит от стадии: при стадии 1С - 100%, стадии II - 85%, стадии III - 79%, стадии IV - 71 %.

При дисгерминомах менее 10 см в диаметре без нарушения капсулы и прорастания в другие органы и без асцита 10-летняя выживаемость после консервативных операций составила 88,6% в одной серии исследований; при этом многие женщины имели по одной и более нормальной беременности, закончившейся родами после односторонней овариосальпингэктомии. Даже в случае нерадикальных операций после последующей химиотерапии по схеме ВЕР или PVB возможны хорошие отдаленные результаты.

Все больные, за исключением тех, кто имеет I стадию и I степень злокачественности (G1) незрелой тератомы и стадию IA дисгерминомы, нуждаются в послеоперационной XT.

Больным после операций с неполным удалением опухолей (циторедуктивные) также проводится 3-4 курса XT по схеме ВЕР или PVB (табл. 9.27).

У больных, имеющих множественные внебрюшинные поражения или же не подлежащих оперативному лечению по общему состоянию, на I этапе лечения проводится химиотерапия. Больные, не ответившие на схему ВЕР, получают в качестве второй линии XT по схеме VAC или VIP. Вопрос о последующей операции решается после тщательного обследования и контроля уровня маркеров.

Комбинированная XT включает набор препаратов и схем лечения, используемых при герминогенных опухолях яичка. С целью уменьшения легочной токсичности блеомицина для юных пациенток предложена некоторая модификация режимов лечения по схемам PVB и ВЕР.

Может ли карбоплатин заменить цисплатин в используемых комбинациях? Карбоплатин ассоциируется с меньшей ото- и нейротоксичностью. При многих опухолях, однако не при всех, карбоплатин может заменить цисплатин, не снижая эффективности. Однако это не относится к герминогенным опухолям яичка. При овариальных герминогенных опухолях карбоплатин может быть заменой цисплатину.

При лечении детей с экстракраниальными герминогенными опухолями 5-летняя выживаемость и безрецидивная выживаемость составили 91 и 88% соответственно при использовании комбинации карбоплатина, этопозида и блеомицина.

Режимы терапии

Схемы первой линии химиотерапии

Блеомицин - 30 мг в/в или в/м 1 раз в неделю в течение 12 нед.
Этопозид (VP-16) - 100 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день.

PVB или УВС

Винбластин - 3 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни.
Блеомицин - 15 мг/м2 (максимально 20 мг) непрерывная в/в 24-часовая инфузия ежедневно в 1-3-й день.
Цисплатин - 20 мг/м2 в/в капельно в 4-8-й день. Повторение циклов каждые 3 нед.

Этопозид (Вепезид) - 100 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й дни.

Цисплатин - 20 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день. Повторение циклов каждые 3 нед.

Этопозид (Вепезид) - 100 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день.
Ифосфамид - 1500 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день с месной в стандартном режиме.

Винбластин - 0,11 мг/м2/сут в/в в 1-й и 2-й дни.
Ифосфамид - 1200 мг/м2/сут в/в в 1-5-й день.
Цисплатин - 25 мг/м2/сут в/в в 1-5-й день.

Паклитаксел (Таксол) - 250 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день
Ифосфамид - 1500 мг/м2/сут в/в во 2-6-й день.
Цисплатин - 20 мг/м2/сут в/в во 2-6-й день.
Карбоплатин - 600 мг/м2 в/в во 2-й день.
Этопозид - 1 20 мг/м2 в/в в 1-3-й день.
Блеомицин - 15 мг/м2 в/в в 3-й день. Повторение циклов каждые 3-4 нед.

Схемы второй линии химиотерапии

VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид)

Для незрелых тератом II и III степени злокачественности лучшей считается схема VAC или подобная комбинация с винбластином: Винбластин - 3 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни. Дактиномицин - 0,5 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Циклофосфамид - 800 мг/м2 в/в в 3-й день.

В.А. Горбунова

(Москва, 2003) ПО МАТЕРИАЛАМ КОНГРЕССА ASCO 2002г. (ОРЛАНДО, США)

Бычков М. Б.

В материалах конгресса ASCO-2002 рак легкого занял ведущее место. По этой проблеме представлены 314 работ, в которых обсуждаются различные вопросы эпидемиологии, диагностики, морфологии и лечения как немелкоклеточного (НМРЛ), так и мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). По одной работе посвящено отдельно бронхиолоальвеолярному раку и карциноидам. Изучались различные схемы и режимы лечения как I, так и II линий лечения НМРЛ и МРЛ, эффективность комбинированной химиотерапии с использованием Таксола, Таксотера, гемцитабина, Навельбина и других новых цитостатиков. Несколько работ рассматривают проблемы неоадъювантной химиотерапии и химиолучевой терапии НМРЛ и МРЛ.

Особое внимание уделялось проблеме молекулярно-биологических особенностей рака легкого и разработке методов молекулярно нацеленной (таргетной) терапии.

НМРЛ характеризуется наличием экспрессии или гиперэкспрессии рецептора эпидермального фактора роста (EGRF), поэтому EGRF является перспективной мишенью в лечении НМРЛ. Моноклональное антитело имеющее мишенью EGRF (IMC-C225) продемонстрировало обещающие результаты при опухолях головы и шеи в комбинации с лучевой терапией или цисплатином и поэтому множество ингибиторов тирозин киназы EGRF в настоящее время проходят научные исследования. Из них лишь Иресса, OSI-774, PD-183805 и РК1-166 проходят клинические испытания. Эти препараты в предклинических исследованиях в комбинации с цитостатиками или лучевой терапией проявили аддитивный или синергитический эффект. Это послужило основанием для проведения III фазы клинических испытаний с включением больных с НМРЛ. Первые успехи, полученные при НМРЛ путем блокирования EGRF и прерывания внутриклеточных сигналов, должны привести к установлению первой целенаправленной терапии этого заболевания.

Kris M. с соавт. (abs. 1166) представили данные нескольких медицинских центров США по II фазе клинических испытаний препарата Иресса (ZD1839) при распространенном НМРЛ у больных с прогрессированием процесса после платин- и Таксотерсодержащих режимов химиотерапии (исследование Ideal-2). Иресса - оральный, селективный ингибитор тирозин киназы EGRF, который блокирует сигнальные пути, участвующие в пролиферации и выживании злокачественных клеток. Лечили 216 больных с локальнораспространенным или метастатическим НМРЛ. 102 пациента получали Ирессу по 250 мг в день, а 114 - по 500 мг. Эффект был достигнут у 11,8% и 8,8% соответственно. Эффект длился от 3 до 7+ месяцев. 31% и 27% больных имели стабилизацию процесса, а у 43% и 35% (соответственно) отмечалось симптоматическое улучшение. У 60% пациентов симптоматический эффект достигался на 2 неделе лечения. Медиана выживаемости в обеих группах была 6,1 и 6,0 мес. соответственно. Побочные явления были умеренные: диарея и кожная сыпь I-II ст. и III-IV ст. токсичности отмечались лишь у 6,9 и 17,5% больных соответственно. Авторы делают заключение, что у этой группы больных с большим распространением процесса Иресса показала клинически значимую противоопухолевую активность с приемлемым, вполне удовлетворительным профилем побочного действия.

Bissett D. (abs. 1183) с многочисленными соавторами из Великобритании, Канады, США и Германии сообщили о результатах III фазы клинических испытаний приномастата (AG3340) -ингибитора матриксной металлопреиназы (ММР) - в комбинации с гемцитабином и цисплатином в качестве I линии лечения при распространенном III-B (T4) и IV ст. НМРЛ. Больные были рандомизированы: I гр. получала приномастат - 15 мг 2 раза в день внутрь, а II - плацебо. Пациенты обеих групп лечились также гемцитабином - 1250 мг/м 2 1, 8 дни и цисплатином - 75 мг/м 2 в 1 день, 1 раз в 3 недели. Токсичность проявлялась в "мышечно-костном" эффекте (МК), предположительно обусловленном ингибированием ММР. Вторая и более высокие степени МК токсичности отмечались у 40% в 1 гр. и у 16% - в гр. плацебо, и выражались в артралгии, миалгии, ограничении подвижности суставов и их припухлости. Эти явления длились 3 недели и более и стихали после перерыва в приеме препарата и снижения дозы. Перерыв был необходим у 37% I гр. и у 12% - во II гр. Медиана выживаемости была 11,5 и 10,8 мес. (р=0,82), одногодичная выживаемость 43 и 38%, выживаемость без признаков прогрессирования заболевания 6,1 и 5,5 мес., а общая эффективность - 25 и 24% соответственно. Авторы сделали вывод, что добавление ингибитора ММР не увеличило противоопухолевую активность схемы гемцитабин + цисплатин у больных с распространенным НМРЛ.

Patel J. D. С соавт. в США (abs. 1218) изучали отдаленные результаты лечения трастузумабом + либо Таксотер, либо Таксол у больных с распространенным НМРЛ, в зависимости от экспрессии HER-2. Было проведено рандомизированное исследование по II фазе клинических испытаний у нелеченных больных НМРЛ. Лечили 57 больных, из них 13 (22%) были HER-2 позитивны и 44 (77%) - HER-2 негативны. Общая эффективность и токсичность были одинаковы в группах с Таксотером или Таксолом, без выраженных различий в зависимости от HER-2 стратификации. При 12 мес. наблюдении медиана и 1 летняя выживаемость для HER-2 + была 14 мес., а для HER-2 - 19 мес. Авторы сделали заключение, что 1) трастузумаб в комбинации с таксанами, вводимыми еженедельно, показал отличные медиану выживаемости и 1-летнюю выживаемость; 2) вклад трастузумаба в данные о выживаемости каждой популяции остается неясным; 3) пациенты, леченные по одинаковой схеме с HER-2 + имели более неблагоприятные характеристики и более короткую выживаемость. Если эти различия в выживаемости подтвердятся при мультивариантном анализе, то наличие или отсутствие экспрессии HER-2 необходимо будет измерять в будущих рандомизированных испытаниях при НМРЛ.

Johnson B. E. с соавт. (abs. 1171) изучали эффективность Гливека у больных МРЛ. Ими проведена II фаза клинического изучения препарата у 19 больных (9 человек получали Гливек в качестве I линии, а 10 человек - II линии лечения, но у чувствительных больных с эффектом, длившимся более 60 дней). Первой задачей было оценить объективное улучшение при использовании суточной дозы 600 мг. Объективного эффекта получено не было, шестимесячная выживаемость была 68%. Авторы дают заключение, что было мало больных МРЛ с Kit + (CD 117) и что дальнейшее изучение Гливека в качестве монохимиотерапии при МРЛ будет фокусироваться на больных с наличием молекулярной мишени с Kit+ (CD 117).

Read W. L с соавт. (США) (abs. 1267) приводят большой обзор по эпидемиологии бронхиоло-альвеолярного рака (БАР) за последние 20 лет с 1979 г. за каждые 5 лет. Так, при росте числа больных с НМРЛ - с 1979 по 1998 гг. в 1, 8 раза, число пациентов аденокарциномой (без БАР) увеличилось на 6,8% (с 28,6% до 35,4%), а процент больных с БАР за эти годы был почти одинаковым (3,3% в 1979-1983 гг., 2,8% - в 1984-1988 гг. и 3,8% - в 1994-1998 гг.). БАР по отношению к общему числу больных с НМРЛ составил 3,4%, при этом средний возраст больных с БАР был таким же, как и для всех пациентов с НМРЛ (67,1 и 67,2 лет), несколько превышая возраст больных с аденокарциномой (без БАР) - 65, 4 года. Среди женщин с НМРЛ процент пациенток с плоскоклеточным раком составил 36,8%, с аденокарциномой (без БАР) - 44%, а с БАР - 53,8%, т. е. почти в 2 раза больше, чем при плоскоклеточном раке. 1-летняя выживаемость была наименьшей при крупноклеточном раке - 32%, а при БАР - 64,9%.

Wirth L. I. с соавт. (abs. 1293) изучали проблему карциноидов легкого и их чувствительность к химиотерапии. 93 больных получали химиотерапию по схемам ЕР или CAV. По морфологической картине все карциноиды были разделены на: I - типичный карциноид, II -атипичный карциноид, III - крупноклеточная нейроэндокринная карцинома и IV - мелкоклеточный рак. Эффективность химиотерапии была оценена в первых 2 группах и составила 31%. 10-летняя выживаемость оценена во всех 4 группах и была в I гр. - более 80%, во II гр. - 35-56%, a III и IV гр. - менее 10%.

Комбинированная химиотерапия НМРЛ.

Schiller I. H. (США) представил анализ ECOG испытаний с 1980 по 2000 гг. по сравнению отдаленных результатов и характеристике больных с распространенным НМРЛ, получавших различные схемы химиотерапии. В анализ автор включал 3398 больных, разделенных на 2 группы: в I гр. лечившиеся до 1990 г. (1574 человека), а во II - после 1990 г. (т. е. получавших новые цитостатики - таксаны, гемцитабин, навельбин и др.) -1824 человека. Медиана выживаемости в I гр. была 5, 9 мес., а во II гр. - 8,1 мес., т. е. увеличилась в 1. 4 раза. Время до прогрессирования в I гр. было 2,7 мес., а во II гр. 3,5, т. е. также увеличилось в 1,3 раза. Интервал времени от начала прогрессирования до смерти в I гр. был 2,7 мес., а во II гр. - 4,1 мес. (также увеличился в 1,6 раза). Автор приводит также некоторые другие характеристики, которые претерпели изменения за эти годы. Так до 1990 г. потеря веса у больных больше 10 кг была у 15,4% больных, а после 1990 г. лишь у 11,9%. Число больных с более чем 1 метастазом во II гр. уменьшилось в 2 раза (45,3 и 22,8% соответственно), а интервалы от момента установления диагноза до начала лечения уменьшились с 1,4 мес. до 1 мес.

Raftopoulos H. с соавт. (abs. 1284) провели ретроспективный анализ рандомизированных клинических испытаний за 10 лет с 1991 по 2001 гг. с целью определения роли химиотерапии при распространенном НМРЛ. Исследованию подверглось 8468 больных. Медиана выживаемости была наименьшей в группе 783 больных, получавших лечение одним цисплатином - 7,2 мес., в группе 509 пациентов, лечившихся по схеме цисплатин + этопозид, она равнялась 7,8 мес., а наибольшей медиана выживаемости была в группе больных, получавших цисплатин с новыми цитостатиками - 9,2 мес.

Baggstrom M. Q. с соавт. (США) (abs. 1222) провели метаанализ опубликованной литературы о влиянии различных режимов химиотерапии в качестве 1 линии лечения на выживаемость больных III-IV ст. НМРЛ. Авторы отметили, что III поколение современной химиотерапии - это комбинация платиновых препаратов с таксанами, гемцитабином, Навельбином увеличивает число объективных эффектов на 13% (р=0,001) и медиану выживаемости на 4% (р=0,001) по сравнению со II поколением комбинированной химиотерапии (комбинация платиновых препаратов с другими цитостатиками). Для проведения этого метаанализа авторы использовали 8 больших клинических испытаний, в которые было включено 3296 пациентов с НМРЛ.

Massarelli E. (abs. 1223) с соавт. провели ретроспективный анализ отдаленных результатов лечения в различных клиниках США и Великобритании больных, которые получали ранее 2 режима химиотерапии, включающие в себя платиновые производные и Таксотер при рецидивирующем НМРЛ. Объективный эффект отмечался у 21% пациентов после 1 линии лечения, 16,3% после 2 линии, а после 3 и 4 линий лечения, когда применялся гемцитабин и комбинации с другими препаратами объективное улучшение было отмечено лишь у 2,3% до 0%. Контроль болезни (ОЭ+ стаб.) после 1 линии достигался у 62,8% больных, а после 3 и 4 линии -лишь у 21,4%. Общая однолетняя выживаемость при всех линиях химиотерапии была 81,2%, а 2-летняя - 18,7%. Авторы делают вывод о низкой эффективности 2 линии лечения НМРЛ и о минимальной эффективности 3 и 4 линий лечения, что требует дальнейшей разработки новых схем химиотерапии для 2 и других линий лечения НМРЛ.

Rudd R. M. с соавт. (abs. 1170) в Великобритании провели III фазу клинических испытаний по сравнению схемы GC (гемцитабин + карбоплатин) со схемой MIP (митомицин + ифосфамид + цисплатин). В исследование было включено 422 больных с распространенным НМРЛ. В I гр. гемцитабин вводили в дозе 1200 мг/м 2 1 и 8 дни, а карбоплатин AUC-5 в 1 день 1 раз в 3 недели (212 чел.). Во II гр. (210 чел.) митомицин вводили в дозе 6 мг/м 2 , ифосфамид 3,0 г/м 2 , цисплатин 50 мг/м 2 в 1 день 1 раз в 3 недели. Число курсов лечения в обеих группах было по 4, авторы не отметили разницы в обеих группах по числу эффектов (37% в I гр. и 40% во II гр.), однако медиана выживаемости была статистически достоверно выше в I гр. - 10 мес. по сравнению со II гр. - 6,5 мес. Кроме того, в I гр. только в 14% курсов требовалась госпитализация, а во II гр - у 89% курсов. Тошнота, рвота и алопеция также статистически меньше были в I гр.

Результаты II фазы клинических испытаний SWOG по лечению больных III ст. НМРЛ с плохим прогнозом представили Davis A. M. с соавт. (США) (abs. 1191). Они проводили одновременную химиотерапию карбоплатином и этопозидом и лучевую терапию с последующей терапией Таксолом с целью консолидации. Карбоплатин вводили по 200 мг/м 2 1, 3, 29, 31 дни, этопозид 50 мг/м 2 с 1 по 4 дни и с 29 по 32 дни. Лучевая терапия проводилась с 1 дня лечения разовой дозой 1, 8-2 Гр, суммарно 61 Гр. Таксол вводили в дозе 175 мг/м 2 1 раз в 3 недели, начиная с 11 дня 3 цикла химиотерапии. Всего лечили 56 больных. Объективный эффект после химиолучевой терапии был достигнут у 49%, а после лечения Таксолом он увеличился до 58%. Медиана выживаемости составила 10,3 мес., а 2-летняя выживаемость была 27%. Нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. были соответственно у 45% и 23% пациентов. Авторы сравнили результаты данного исследования с данными своего другого исследования, в котором не вводили Таксол для консолидации, и отметили, что хотя данная схема лечения приводит к увеличению объективного эффект в 2 раза (58% и 29%), но медиана выживаемости и 2-летняя выживаемость не увеличились, что возможно связано с высокой цифрой лекарственной смертности (9,2%) в группе получавших Таксол во время консолидирующей терапии.

Kakolyris S. с соавт. (abs. 1182) провели в Греции мультицентровое рандомизированное исследование по III фазе, где сравнили эффективность двух схем химиотерапии: Таксотер + гемцитабин (гр. А) и Навельбин + цисплатин (гр. В). Всего лечили 251 больного. Оценке подлежало 229 пациентов. В гр. А (117 чел.) Таксотер вводили в дозе 100 мг/м 2 на 8 день + гемцитабин 1, 0 г/м 2 1 и 8 дни, а в гр. В (102 чел.) - Навельбин 30 мг/м 2 1 и 8 дни + цисплатин 80 г/м 2 8 день, всем больным вводили rhG-CSF - 150 мкг/м 2 на 9-15 дни. Циклы повторялись каждые 3 недели. Всего проведено 917 циклов (медиана 3 цикла на 1 больного). О.Э. в гр. А был 29%, в гр. В -36%. Длительность эффекта, время до прогрессирования и медиана выживаемости были 6 мес, 8 мес. и 9 мес. в гр. А и 6,5 мес., 8,5 мес. и 11,5 мес. в гр. В. Авторы делают вывод, что схемы Таксотер + гемцитабин и Навельбин + цисплатин имеют сравнимую активность у больных с распространенным НМРЛ, но II режим является более токсичным.

Huang C. H. с соавт. (abs. 1347) провели в США III фазу по сравнению токсичности двух режимов химиотерапии карбоплатин + Таксотер (или + Таксол) при распространенном НМРЛ. В исследование было включено 99 больных, оценено к моменту сообщения 75 чел. В I гр. было значительно меньше нейропатий (14% и 44%, р=0, 002) и миалгий (8% и 31%, р=0,01), но больше нейтропений (61% и 51%, р=0,390 и анемий (45% и 38%, р=0,6) III-IV ст. О.Э. был сравним (22% и 31%, р=0,23).

Gandara D. R. с соавт. (abs. 1247) представили материалы исследования Калифорнийского консорциума по изучению рака, в которых изучалось влияние уровня гена р53 на результаты лечения больных НМРЛ. 33 больных получали химиотерапию по схеме: гемцитабин 1000 мг/м 2 1 и 8 дни в качестве 2 линии лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования и общая медиана выживаемости у больных с гиперэкспрессией р53 была почти в 2 раза меньше, чем у пациентов без гиперэкспрессии.

Таксол в комбинированной химиотерапии НМРЛ.

Большое количество работ посвящено роли Таксола в комбинированной химиотерапии НМРЛ. Так Lilenbaum R. C. с соавт. (abs. 2) сообщили о большом рандомизированном исследовании, проведенном в США, по сравнению эффективности Таксола и комбинации Таксол + карбоплатин у 584 больных с распространенным НМРЛ. Объективный эффект был почти в 2 раза больше в группе комбинированной химиотерапии (30%) по сравнению с одним Таксолом (15%) (разница статистически достоверна). Достоверная разница была также и по медиане выживаемости (соответственно 8,5 мес. и 6,5 мес.).

Belani С. Р. с соавт. (abs. 1245) сообщили о сравнительной оценке 2-х схем комбинированной химиотерапии Таксолом и гемцитабином у 53 больных НМРЛ. В 1 гр. (25 чел.) Таксол вводили в дозе 200 мг/м 2 1 раз в 3 недели, а во 2 гр. (28 чел.) - 100 мг/м 2 1 и 8 дни. Гемцитабин в обоих схемах вводили по 1000 мг/м 2 1 и 8 дни. Авторы не отметили существенных различий в обеих группах как по числу объективных эффектов (52% и 50%), полных ремиссий (8% и 11%), так и по числу стабилизаций (36% и 43% соответственно). Нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. отмечалась значительно чаще в 1 гр., чем во 2 (24% и 12% в 1 гр. и 14,2% и 3,5% во 2 гр.). Нейротоксичность III-IV ст. была отмечена только во 2 гр. (3,5%).

Suzuki R. с соавт. (abs. 1299) изучали эффективность 2 линии химиотерапии Таксолом при его введении 1 раз в неделю у больных с резистентным или рецидивирующим НМРЛ, ранее леченных комбинацией Таксотера и карбоплатина. Авторы лечили 32 больных Таксолом в дозе 80 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 6 недель. Было проведено 70 циклов химиотерапии. Авторы получили объективное улучшение у 17% пациентов и еще у 43% была отмечена стабилизация процесса. Нейтропения и анемия III-IV ст. была соответственно у 41% и 15% больных.

Cortes J. с соавт. (abs. 1297) провели интересное исследование по оценке эффективности 1 линии химиотерапии у больных НМРЛ с метастазами в мозг. Авторы лечили 26 больных по следующей схеме: Таксол 135 мг/м 2 1 день, цисплатин 120 мг/м 2 в 1 день, + Навельбин по 30 мг/м 2 1 и 15 дни, либо гемцитабин 800 мг/м 2 1 и 8 дни. Всего больным было проведено 84 курса лечения. Объективный эффект был достигнут у 10 из 26 пациентов (38,5%), при этом у 1 больного была полная регрессия метастазов в мозг. При неэффективности химиотерапии или при прогрессировании на область мозга проводилась лучевая терапия.

И, наконец, Felip E. с соавт. (abs. 1217) представили данные о проведении мультицентрового исследования по II фазе изучения нового таксанового аналога фирмы Бристол-Майерс Сквибб, препарата BMS-184476 в качестве 2 линии химиотерапии. Его вводили в дозе 60 мг/м 2 1 раз в 3 недели 56 больным НМРЛ, число циклов - 262. Авторы отметили активность препарата у 15,6% больных и еще стабилизацию процесса у 59%. Таким образом, контроль роста опухоли достигнут у 74% больных. Авторы считают этот препарат перспективным для его включения в различные режимы комбинированной химиотерапии НМРЛ.

Таксотер в комбинированной химиотерапии НМРЛ.

Jensen N. V. с соавт. (abs. 1285) провели в Дании рандомизированное исследование по сравнению эффективности комбинации Таксотер + карбоплатин с одним карбоплатином в качестве 1 линии лечения НМРЛ. Карбоплатин вводили в дозе AUC-6 с 3-недельным интервалом, всего 6 циклов (1 гр.). Ту же дозу карбоплатина во 2 гр. вводили в комбинации с Таксотером 80 мг/м 2 1 раз в 3 недели, также 6 циклов. Всего лечение проведено у 66 больных (по 33 в каждой группе). В 1 гр. объективный эффект получен у 12% пациентов, а во 2 гр. - у 36%. Медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость в 1 гр. были 6,8 мес. и 18%, а во 2 гр. соответственно 7,9 мес. и 29%. Авторы отмечают значительное преимущество комбинированной химиотерапии (ОЭ - в 3 раза выше, а однолетняя выживаемость более чем в 1,5 раза).

Ту же комбинацию Таксотер + карбоплатин при распространенном НМРЛ изучали Ramalingam S. с соавт. (США) (abs. 1263). Задачей исследования было изучить влияние дозы карбоплатина на выживаемость. В исследование было включено 78 больных, оценено из них 66. В обеих группах Таксотер вводили по 80 мг/м 2 , а карбоплатин в 1 гр. назначали в дозе AUC-6 (28 больных), а во 2 гр. - AUC-5 (38 больных). Число циклов было до 9 в 1 гр. и до 6 - во 2 гр. Объективный эффект был 46% и 29%, медиана выживаемости - 13,1 и 11, 4 мес. соответственно. В то же время фебрильная нейтропения в 1 гр. была чаще - 24,2%, а во 2 гр. - 17,8%. Авторы сделали вывод, что доза карбоплатина, используемого в сочетании с Таксотером, влияет на эффективность комбинации.

Роль 2 линии химиотерапии при метастатическом НМРЛ представил van Putten J. W. G. с соавт. (Голландия) (abs. 2667). 57 больных с III B-IV ст. НМРЛ, у которых отмечалось прогрессирование болезни после 1 линии лечения, гемцитабином в комбинации с эпирубицином или цисплатином, лечили Таксотером в дозе 75 мг/м 2 + карбоплатин AUC-6 1 раз в 3 недели, 5 циклов, Объективный эффект был достигнут у 37% больных, при этом, у получавших ранее платиносодержащие схемы, ОЭ составил 31%, а у лечившихся неплатиносодержащими схемами - 41%. Медиана времени до прогрессирования была 17 нед., а медиана выживаемости - 31 нед. Авторы сделали вывод, что схема Таксотер + карбоплатин является активной комбинацией для 2 линии лечения больных с распространенным НМРЛ, ранее получавших гемцитабинсодержащие схемы химиотерапии, и не обладает перекрестной устойчивостью.

Гемцитабин в комбинированной химиотерапии при НМРЛ.

Большое число работ в материалах ASCO по химиотерапии НМРЛ посвящено гемцитабину.

Sederholm С. (abs. 1162) сообщил о III фазе клинических испытаний, проведенной шведской группой по изучению рака легкого. Это большое исследование, в котором лечили 332 больных с распространенным НМРЛ. Гемцитабин в дозе 1250 мг/м 2 , вводили 1 и 8 дни 1 раз в 3 недели (1 гр. - 170 чел.) и сравнивали с той же дозой гемцитабина в комбинации с карбоплатином AUC-5 в 1 день (2 гр. - 162 чел.). Объективный эффект в 1 гр. был отмечен у 12%, а во 2 гр. - у 30%. Время до прогрессирования во 2 гр. было 6 мес., а в 1 гр. - 4 мес., разница в обоих показателях статистически достоверна. Анемия, лейкопения и тромбоцитопения III-IV ст. отмечались только во 2 гр. и равнялись 1,5%, 12,6% и 15,2% соответственно.

Manegold С. с соавт. (Германия) (abs. 1273) опубликовали финальный отчет о двух рандомизированных исследованиях по II фазе монохимиотерапии гемцитабином и Таксотером, вводимых последовательно в различных дозах и схемах в качестве 1 линии лечения при распространенном НМРЛ. Всего в исследование включено 380 больных, разделенных на 2 группы. В 1 гр. гемцитабин вводили по 1000 мг/м 2 1, 8, 15 дни, а Таксотер -35 мг/м 2 в те же дни с повторением цикла каждые 4 недели, во 2 гр. - гемцитабин 1250 мг/м 2 1 и 8 дни, Таксотер 80 мг/м 2 в 1 день 1 раз в 3 недели. Авторы не нашли разницы во влиянии гемцитабина на медиану выживаемости, 6 мес., 1-летнюю и 2-летнюю выживаемость. Статистически достоверным было лишь влияние режима введения Таксотера на медиану выживаемости (5 мес. в 1 гр. и 9,2 мес. - во 2 гр., p=0,002).

Kouroussis С. с соавт. (abs. 1212) сообщили о результатах мультицентрового исследования по II фазе 2 линии химиотерапии у больных НМРЛ, ранее получавших лечение таксанами и цисплатином. В исследование было включено 135 больных. В 1 гр. больные получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 1 и 8 дни + иринотекан 300 мг/м 2 в 8 день (71 чел.), а во 2 гр. (64 чел.) - только иринотекан в той же дозе в 1 день. Объективный эффект в 1 гр. был достигнут у 21% пациентов, а во 2 гр. - у 5,5%. Медиана времени до прогрессирования была 8 мес. и 5 мес. Нейтропения, анемия и тромбоцитопения III-IV ст. чаще встречались в 1 гр., чем во 2 гр. 26%, 9%, 9% и 20%, 0%, 3% соответственно.

Novakova L. с соавт. (abs. 1225) сообщили о III фазе клинического исследования по сравнению 2 комбинаций гемцитабина с цисплатином и карбоплатином. В исследование было включено 63 пациента с IIIB и IV ст. НМРЛ, которым проводилась 1 линия химиотерапии. Гемцитабин в обеих группах вводили в дозе 1200 мг/м 2 1 и 8 дни. В 1 гр. (29 чел.) - цисплатин вводили по 80 мг/м 2 в 1 день, а во 2 гр. - карбоплатин AUC-5 в 1 день. Курсы лечения повторяли 1 раз в 3 недели. Авторы не нашли разницы в обеих группах как по числу объективных эффектов (48% и 47%), так и по числу полных ремиссий и частичных ремиссий (7% и 41% в 1 гр., и 6% и 41% во 2 гр.). Анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения была выявлена у 23,8%, 27%, 54% и 44,4% соответственно в обеих группах вместе взятых).

Японские авторы (Hosoe S. et al) (abs. 1259) представили финальный отчет о II фазе клинических испытаний неплатиносодержащих триплетов у больных с распространенным НМРЛ. 44 больных получали гемцитабин 1000 мг/м 2 и Навельбин 25 мг/м 2 1 и 8 дни (3 цикла) с последующим введением Таксотера 60 мг/м 2 1 раз в 3 недели, также 3 цикла. Объективный эффект был получен у 47,7% больных, медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость были достаточно высокими (15,7 мес. и 59% соответственно). Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. были соответственно у 36%, 22% и 2% пациентов. Авторы делают вывод о хорошей переносимости и эффективности этой неплатиносодержащей схемы комбинированной химиотеоапии НМРЛ.

Joppet M. с соавт. (США) (abs. 2671) сообщили об использовании новой комбинации для лечения распространенного НМРЛ - гемцитабин + топотекан в качестве 1 линии лечения. Авторы лечили 53 больных с IIIБ и IV ст. НМРЛ. Гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м 2 1 и 15 дни, топотекан 1 мг/м 2 1-5 дни. Объективный эффект был получен у 17% пациентов и еще у 23% -стабилизация. Медиана времени до прогрессирования была 3,4 мес. (от 1 до 15 мес., длительность эффекта - 4,7 мес. (от 2,1 до 10,8 мес.). 1-летняя выживаемость = 37%, а медиана выживаемости 7,6 мес. (от 1 до 16,2 мес.). III-IV ст. токсичности была: нейтропения - 53%, анемия -18%, тромбоцитопения - 12%. Авторы считают, что схема комбинированной химиотерапии гемцитабин + топотекан дает сходную однолетнюю выживаемость с платино-содержащими режимами при 1 линии химиотерапии распространенного НМРЛ с приемлемым токсическим профилем.

Комбинацию гемцитабина с цисплатином и с Герцептином в качестве 1 линии лечения больных с распространенным НМРЛ с гиперэкспрессией HER-2 изучали Tran H. T. с соавт. (США) (abs. 1226). Они представили окончательный отчет о лечении 19 больных НМРЛ, которые получали гемцитабин в дозе 1250 мг/м 2 1 и 8 дни, цисплатин 75 мг/м 2 в 1 день и Герцептин в дозе 4-2 мг/кг 1 раз в неделю. У 8 из 19 пациентов был достигнут объективный эффект (42%) и еще у 8 -стабилизация. Таким образом, контроль болезни был отмечен у 84% больных. Данные о медиане выживаемости и времени до прогрессирования не представлены.

Ettinger D. S. с соавт. (abs. 1243) изучали новую комбинацию: гемцитабин + Алимта у 54 больных с распространенным НМРЛ. Гемцитабин вводили в дозе 1250 мг/м 2 1 и 8 дни, а Алимту -по 500 мг/м 2 в 8 день. Было проведено 228 циклов лечения. Объективный эффект был достигнут у 17% больных. Медиана времени до прогрессирования был 5,1 мес., медиана выживаемости - 11,3 мес., 1-летняя выживаемость - 46%. У 63% пациентов была отмечена нейтропения III-IV ст., а тромбоцитопения III-IV ст. - у 7%. Авторы считают перспективной дальнейшее изучение этой ком-

Индукционная (неоалъювантная) химиотерапия НМРЛ.

Betticher D. C. с соавт. (abs. 1231) сообщили о мультицентровом нерандомизированном исследовании по использованию индукционной (предоперационной) химиотерапии у больных IIIA pN2 НМРЛ. 77 больных с гистологически доказанной при медиастиноскопии pN2 стадией НМРЛ получали Таксотер 85 мг/м 2 в 1 день + цисплатин 40-50 мг/м 2 1 и 2 дни 1 раз в 3 недели. Проводилось 3 цикла химиотерапии, после чего на 22 день после 3 цикла проводилась радикальная резекция с медиастинальной лимфаденэктомией. Объективный эффект после химиотерапии был достигнут у 67% больных, при этом у 8% получена полная регрессия. Радикальную резекцию удалось произвести у 56% пациентов, при этом гистологически полная регрессия была отмечена у 16%. У больных с нерадикальной резекцией проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр. 2-летняя выживаемость в этой группе больных составила 41%. Медиана выживаемости была 28 мес., медиана выживаемости без признаков прогрессирования и общей выживаемости была 12 и 28 мес. соответственно. Наиболее частыми метастазами (у 13% радикально оперированных) были метастазы в мозг, а локальные рецидивы - у 22% всех больных.

В работе итальянских авторов (Cappuzzo et al) (abs. 1313) представлена II фаза клинических испытаний схемы гемцитабин + цисплатин + Таксол в качестве неоадъювантной терапии нерезектабельной IIIA (N2) и IIIB ст. НМРЛ. Гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м 2 , цисплатин 50 мг/м 2 и Таксол 125 мг/м 2 , все препараты вводили в 1 и 8 дни каждые 3 недели. Проводили 3 цикла у 36 пациентов. Объективный эффект был очень высоким - 72% (у 21 из 36 больных), при этом у 2% была достигнута полная ремиссия. Радикальная операция проведена у всех больных с объективным эффектом, при этом у 3 (8%) отмечена гистологически доказанная полная регрессия. 11 больным, которым не была произведена радикальная резекция, проводилась лучевая терапия. III-IV ст. нейтропении и тромбоцитопении были у 27% и 3% соответственно. Эти предварительные данные показали, что данная комбинация переносимой при локально распространенном НМРЛ.

Химиотерапия в комбинации с лучевой терапией при НМРЛ.

Kawahara M. с соавт. (abs. 1262) представили финальный отчет Японской группы клинической онкологии о сложном исследовании по II фазе индукционной химиотерапии с последовательной лучевой терапией в комбинации с еженедельным введением иринотекана у 68 больных с нерезектабельной III ст. НМРЛ. Цисплатин вводили в дозе 80 мг/м 2 в 1 и 29 дни, иринотекан в дозе 60 мг/м 2 в 1, 8, 15, 29, 36, 43 дни, а затем на фоне лучевой терапии в дозе 30 мг/м 2 в 57, 64, 71, 78, 85 и 92 дни. Лучевая терапия в разовой дозе 2 Гр в день начиналась с 57 дня, суммарная доза - 60 Гр. Объективный эффект достигнут у 64,7% больных, а полная ремиссия у 9%. Медиана выживаемости составила 16,5 мес., 1-летняя выживаемость 65,8%, а 2-летняя - 33%. Нейтропения и эзофагит III-IV ст. были у 18% и 4% соответственно. Авторы сделали заключение об эффективности данного режима химиотерапии при локально распространенном НМРЛ.

Zatloukal P. V. с соавт. (Чехия) (abs. 1159) провели рандомизированное исследование по сравнению одновременной и последовательной химиолучевой терапии при НМРЛ. Авторы сравнили 2 группы больных: получавших одновременную с химиотерапией лучевую терапию - 52 больных (1 гр.) и последовательную лучевую терапию - 50 больных (2 гр.). всем больным проводили химиотерапию по схеме: цисплатин 80 мг/м 2 в 1 день и Навельбин 25 мг/м 2 в 1, 8, 15 дни. Интервал между курсами составлял 4 недели, всем больным проводили 4 курса химиотерапии. Лучевая терапия в 1 гр. начиналась с 4 дня 2 цикла химиотерапии (60 Гр за 30 фракций в течение 6 нед.). Во 2 гр. лучевая терапия в том же режиме начиналась через 2 недели после окончания химиотерапии. Объективный эффект в 1 гр. был достигнут у 80,4% больных, а во 2 гр. - у 46,8%. Полная ремиссия была получена соответственно у 21,6% и 17% пациентов. Медиана выживаемости была достоверно выше в 1 гр. - 619 дней по сравнению со 2 гр. - 396 дней (р=0,021). Медиана времени до прогрессирования была также статистически достоверно большей в 1 гр. - 366 дней по сравнению со 2 гр. - 288 дней (р=0,05). Авторы считают, что их данные подтверждают преимущество одновременной химиолучевой терапии над последовательной как по объективному эффекту, так и по длительности жизни. Более высокая токсичность в группе с одновременной лучевой терапией является приемлемой.

Комбинированная химиотерапия МРЛ.

Японские авторы представили несколько сообщений об эффективности иринотекана при МРЛ. Так, Kinoshita A. (abs. 1260) с соавт. сообщили о результатах II фазы комбинированной химиотерапии 60 больных МРЛ (26 - с локализованным процессом и 34 - с распространенным) иринотеканом 50 мг/м 2 1, 8 и 15 дни в комбинации с карбоплатином AUC-5 в 1 день в качестве I линии лечения. Курсы лечения повторялись 1 раз в 4 недели. О.Э. был достигнут у 51 пациента (85%), при локализованном процессе (ЛП) - у 89%, а при распространенном (РП) - у 84%. Полная ремиссия отмечена у 28,3%, а частичная - у 56,7% больных. Медиана выживаемости равнялась 15, 7 мес. (18,2 мес. при ЛП и 9,7 мес. - при РП. 1-летняя выживаемость достигла 55% (при ЛП -88%, а при РП - 26,5%). 2 летняя выживаемость была соответственно у 29,6%, 49,8% и 11%). Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. была у 35%, 76% и 42% больных соответственно.

Ikuo S. с соавт, (abs. 1223) представили материалы большого рандомизированного исследования по II фазе изучения эффективности комбинации иринотекан + цисплатин + этопозид, вводимых еженедельно или 1 раз в 4 недели у 60 больных с РП МРЛ. В I группе иринотекан вводили в дозе 90 мг/м 2 в 1, 3, 5, 7, 9 недели лечения, цисплатин - 25 мг/м 2 еженедельно в течение 9 недель, этопозид вводили по 60 мг/м 2 в 1-3 дни на 2, 4, 6, 8 неделях лечения. Во II группе иринотекан вводили по 60 мг/м 2 в 1, 8, 15 дни, цисплатин - 60 мг/м 2 в 1 день, этопозид - 50 мг/м 2 в 1-3 дни. Курсы лечения во II гр. повторяли 1 раз в 4 недели. В каждой группе было по 30 пациентов. О.Э. был почти одинаков: в I группе - у 84%, а во II - у 87%. Однако во II гр. ПР была достигнута у 17% во II гр. и лишь у 7% - в I гр. Медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость также были выше во II гр. (13,8 мес. и 56% по сравнению с 8,9 мес. и 40% - в I гр.). Нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. были 57% и 27% больных в I гр., и у 87% и 10% - во II гр. Диарея III-IV ст. была практически одинакова в обеих группах (у 7% и 10%). Авторы делают вывод о большей эффективности II схемы комбинированной химиотерапии и планируют именно ее использовать в дальнейших научных разработках.

Niell H. B. с соавт. (аЬз. 1169) представил данные большого рандомизированного исследования по сравнению схемы этопозид + цисплатин (ЕР) с Таксолом или без него у 587 больных с распространенным МРЛ. В I группе (294 пациента) этопозид вводили по 80 мг/м 2 1 -3 дни и цисплатин в этой же дозе 1 раз в 3 недели. Во II группе к той же схеме химиотерапии добавляли Таксол -175 мг/м 2 в 1 день и G-CSF 5 мкг/кг 4-18 дни каждого цикла. Медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость в I гр. были 9,85 мес. и 35,7%, а во II гр. - соответственно 10,3 мес. и 36,2%. Токсичность в группах >lll степени была: нейтропения - 63% и 44%, тромбоцитопения -11 и 21%, анемия - 15 и 18%, неврологическая - 10 и 25%, и общая токсичность у 84% и 77%, V степень токсичности (лекарственная смерть) была у 2,7% и 6,4% соответственно. Авторы делают заключение, что добавление Таксола к схеме ЕР в качестве начальной терапии при распространенном МРЛ увеличивает V степень токсичности без влияния на выживаемость.

Dunphy F. c соавт. (abs. 1184) приводит данные II фазы клинических исследований SWOG-9914 об эффективности комбинации Таксол + карбоплатин + топотекан (схема РСТ) при распространенном МРЛ в качестве I линии лечения. Это рандомизированное исследование, проведенное в США, в котором участвовало 86 больных МРЛ. Схема лечения: Таксол -175 мг/м 2 на 4 день, карбоплатин AUC-5 на 4 день и топотекан 1,0 мг/м 2 1 -4 дни с G-CSF 5 мкг/кг с 5 дня до увеличения абсолютного числа нейтрофилов > 10000. Лечение проводилось 1 раз в 3 недели, всего 6 циклов. Медиана выживаемости составила 12 мес., медиана до прогрессирования - 7 мес., 1-летняя выживаемость 50%. Авторы сравнили эти результаты (исторический контроль) с двумя другими схемами химиотерапии PET (Таксол + цисплатин + этопозид) и GE (гемцитабин + цисплатин) по 88 пациентов в каждой группе. Медиана выживаемости, медиана времени до прогрессирования и 1-летняя выживаемость были соответственно 11 мес., 6 мес., и 43% в группе PET и 9 мес., 5 мес., и 28% в гр. GE. Токсичность IV ст. в группе РСТ была 33%, PET - 39%, GE - 27%. Авторы считают, что сравнение схем РСТ, PET, и GE указывает на благоприятные медиану выживаемости и медиану до прогрессирования схемы РСТ без увеличения токсичности, а также на выраженное увеличение 1-летней выживаемости в этой группе больных МРЛ, что дает определенные надежды.

Сравнение двух схем комбинированной химиотерапии у больных МРЛ с плохим прогнозом провели James L. E. с соавт. (abs. 1170) в Великобритании. Это была III фаза рандомизированного клинического исследования, где сравнивали эффективность схемы гемцитабин + карбоплатин (GC) со стандартной схемой РЕ (этопозид + цисплатин). Лечение проведено у 241 больного (120 в I гр. и 121 - во II гр.). Схема GC: гемцитабин 1, 2 г/м 2 1 и 8 дни, карбоплатин AUC-5 в 1 день 1 раз в 3 недели, 4-6 курсов. Схема РЕ: цисплатин 60 мг/м 2 в 1 день, этопозид 120 мг/м 2 1-3 дни, также 1 раз в 3 недели, 4-6 курсов. О.Э. в I гр. - 58%, во II гр. - 63%, медиана выживаемости 8, 1 мес и 8, 2 мес. соответственно. Ill и IV ст. токсичности была следующей: анемия 3% и 1%, лейкопения 5% и 1%, нейтропения 11% и 9%, тромбоцитопения 5% и 1%. Результаты исследования подтвердили, что схема GC обладает большей гематологической, но меньшей негематологической токсичностью, чем стандартная схема РЕ, и дает хорошую выживаемость.

De Marinis F. c соавт. (abs. 1219) провели в Италии мультицентровое рандомизированное исследование по II фазе сравнительной оценки схемы гемцитабин + цисплатин + этопозид (PEG) и схемы гемцитабин + цисплатин (PG) в качестве I линии лечения МРЛ. Схема PEG: цисплатин 70 мг/м 2 во 2 день, этопозид 50 мг/м 2 1-3 дни, гемцитабин 1,0 мг/м 2 1 и 8 дни. Интервалы между курсами 3 недели, лечили 62 больных, число циклов лечения 207 (медиана 4 цикла). Схема PG: цисплатин 70 мг/м 2 во 2 день, гемцитабин 1,2 г/м 2 1 и 8 дни, интервалы 3 недели, число больных - 60, число циклов - 178 (медиана 3 цикла). О.Э. в гр. PEG получен у 69%, а гр. PG - у 70%, в то же время полная ремиссия отмечалась у 25% и 4% соответственно (р=0,0001). При локализованном МРЛ О.Э. был у 70% и 80%, а при распространенном у 68% и 59% соответственно. Токсичность III-IV ст.: лейкопения -14% и 4%, нейтропения - 44% и 24%, анемия -16% и 8%, тромбоцитопения - 42% и 26%. Авторы отмечают, что оба режима PEG и PG являются активными и хорошо переносимыми при лечении больных МРЛ. В то же время триплет приводит к большему числу III-IV ст. токсичности (статистически недостоверной) и большей активности пациентов. Несмотря на это, среди комбинации с "новыми" препаратами, схемы PEG и PG кажутся менее токсичными и обладающими аналогичной активностью.

Jett J. R. с соавт. (abs. 1301) использовал оральную форму топотекана в комбинации с Таксолом и поддержкой G-CSF у больных с нелеченным распространенным МРЛ. 38 больных получали топотекан внутрь в дозе 1,75 мг/м 2 5 дней подряд, Таксол -175 мг/м 2 на 5 день, G-CSF начиная с 6 дня, интервалы между курсами - 28 дней, всего 4-6 циклов лечения. О.Э. был достигнут у 17 пациентов (45%), при этом ПР была у 3, а ЧР -у 14 человек. Медиана выживаемости была 8,6 мес., медиана времени до прогрессирования - 5 мес., 1-летняя выживаемость составила 43%. Авторы считают, что оральный топотекан в комбинации с Таксолом является активной схемой при распространенном МРЛ, но возможно, не улучшает результаты стандартного лечения. Токсичность этой схемы была средней. Планируется продолжить изучение оральной формы топотекана в комбинации с другими цитостатиками.

При локализованном МРЛ продолжается изучение возможностей химиолучевой терапии с использованием различных схем комбинированной химиотерапии и различных режимов лучевой терапии (ЛТ).

Так Gray J. R. с соавт. (abs. 1189) провели в США II фазу клинических испытаний схемы Таксол + карбоплатин + топотекан в комбинации с одновременной ЛТ при лечении локализованного МРЛ (ЛП МРЛ) в качестве I линии лечения. Схема лечения: Таксол 135 мг/м 2 в 1 день, карбоплатин AUC-5 в 1 день, топотекан 0,75 мг/м 2 1 -3 дни, интервалы между курсами - 3 нед, всего проводилось 4 курса XT. ЛТ начиналась одновременно с III циклом XT в разовой дозе 1,8 Гр. ежедневно 5 раз в неделю, СД=61,2 Гр. Лечение проведено у 78 больных, 68 из них закончили полный цикл лечения. У 35 из 68 пациентов была достигнута полная ремиссия (51%). В течение 1 года 65% больных были без признаков болезни. Медиана выживаемости была 20 мес., а 1-летняя выживаемость 64%. III-IV ст. токсичности: лейкопения -60%, тромбоцитопения -42%, госпитализация с нейтропенической лихорадкой -14%, усталость -14%, эзофагит 8%, пневмонит -1%. 3 больных умерли от лекарственной токсичности (лучевой пульмонит -2, пневмония - нейтропения -1). Авторы делают вывод, что применение этого триплета в сочетании с 61,2 Гр ЛТ является возможным методом лечения при хорошем PS больных с ЛП МРЛ и приводит к высокому числу полных ремиссий.

Belderbos J. с соавт. (abs. 1300) в Голландии провели также исследование по оценке эффективности комбинированной XT и ранней ЛТ у больных с ЛПМРЛ.

Схема лечения: химиотерапия СТЕ -карбоплатин AUC-6 в 1 день, Таксол 200 мг/м 2 в 1 день, этопозид 100 мг/м 2 в день 1-5 дни, курсы лечения 1 раз в 3 недели, всего 4 курса. ЛТ - по 1,8 Гр в день начиная с 3 дня II курса XT, суммарная доза ЛТ-45 Гр. При достижении ПР проводилось профилактическое облучение мозга (ПОМ) в СД-30 Гр. Лечение было проведено у 26 больных, число курсов XT - 98. Объективный эффект был получен у 24 чел. (92%), ПР достигнута у 38% пациентов. Медиана выживаемости была 19,7 мес. Метастазы в мозг были выявлены после лечения у 15% больных. Токсичность III-IV ст.: нейтропения - 70%, тромбоцитопения - 35%, эзофагит -27%. Авторы сделали вывод, что схема СТЕ с ранней лучевой терапией является активной при ЛПМРЛ, но имеет выраженную гематологическую токсичность. Раннее облучение первичной опухоли и регионарных лимфоузлов является безопасным, но время проведения ПОМ должно быть уточнено.

Mori К. с соавт. (abs. 1173) сообщили о комбинированной химиолучевой терапии МРЛ с последующим использованием иринотекана и цисплатина. Авторы лечили 31 больного с ЛМРЛ по схеме цисплатин 80 мг/м 2 в 1 день, + этопозид 100 мг/м 2 1 -3 дни. Лучевая терапия проводилась по 1,5 Гр. 2 раза в день в течение 3 недель в суммарной дозе 45 Гр. С 29 дня лечения больным вводили иринотекан 60 мг/м 2 1, 8, 15 дни в комбинации с цисплатином 60 мг/м 2 1 раз в 4 недели, всего 3 цикла. Объективный эффект был достигнут у 29 из 30 больных, закончивших лечение (96,6%), при этом у 11 человек получена полная ремиссия (36,6%). 1-летняя выживаемость была также очень высокой -79,3% для лечившихся по основному протоколу (25 человек) и 87,5% для получавших также иринотекан + цисплатин. III-IV ст. токсичности во время химиотерапии СР была следующей: лейкопения 48% и 12%, тромбоцитопения - 4% и 0%, анемия - 44% и 0%, диарея - 4% и 4%. Авторы делают заключение, что химиотерапия по схеме СР с одновременной ЛТ 2 раза в день с последующими 3 циклами IP является безопасным и активным методом лечениия с обнадеживающей 1-летней выживаемостью. Планируется проведение III фазы клинических испытаний с применением данного режима лечения.

Roof K. S. с соавт. (abs. 1303) провели ретроспективный анализ эскалации дозы облучения при локализованном МРЛ по материалам Массачусетского госпиталя США за период 1990-2000 гг. Больные были разделены на 2 группы I - получившие 50-54 Гр, II - больше 54 Гр. Медиана общей выживаемости была 41 мес., 2- и 3-летняя выживаемость - 61% и 50% соответственно. Выживаемость без признаков заболевания, локальный контроль и отсутствие отдаленных метастазов к 3 годам наблюдения были 47%, 76% и 69% соответственно. По этим показателям не отмечено значительных различий в обеих дозовых группах. Токсичность >3 ст. также была сходной в обеих группах. Было 5 случаев смерти, связанных с проведенным лечением: у 3 в связи с нейтропенией, у 2 - с легочным фиброзом, при этом 4 случая были во II группе. И хотя авторы не выявили существенных различий по отдаленным результатам и токсичности в обеих группах, они считают оправданным проведение III фазы проспективных рандомизированных испытаний для оценки эскалации дозы при локализованном МРЛ.

Об интересном исследовании сообщили Videtic G. M. M. с соавт. (abs. 1176), которые представили материалы клиник США, Англии и Канады по изучению выживаемости больных с локализованным МРЛ в зависимости от курения во время химиолучевой терапии.

Авторы наблюдали 293 больных МРЛ, которые получали химиотерапию по схеме CAV->EP и лучевую терапию - 40 Гр. I гр. -186 чел. - больные, курившие во время лечения, а II гр. -107 чел. - не курившие, 2-летняя выживаемость в I группе была 16%, а во 11-28%, 5-летняя - 4% и 8,9%, а медиана выживаемости 13,6 мес. и 18 мес. соответственно. 2-х и 5 летняя выживаемости без признаков болезни была у курящих -18% и 5%, а у некуривших - 32% и 18%. Уменьшение выживаемости в 2 и более раз среди больных, продолжавших курить во время химиолучевой терапии, по сравнению с некурившими, сопровождалось также меньшими цифрами выживаемости без признаков заболевания у куривших больных (2-летняя - 18%, 5-летняя - 7%), по сравнению с некурившими (32% и 18% соответственно). В то же время авторы отмечают, что переносимость лечения в обеих группах была почти одинаковой.

Все использованные в данном обзоре работы опубликованы в Program/Proceedings ASCO, vol. 21, 2002, ссылки на них даны в тексте.

Список литературы к данной статье предоставляется .
Пожалуйста, представьтесь.

Таблица 3. 14-дневный вариант ПХТ по схеме CMF

	Препарат	Разовая доза,	Путь введения	Дни введе­ния
	Циклофос-фамид			Ежеднев но с 1-го по 14-й
	Метотрексат
	5-фторурацил
Курсы лечения повторяют каждые 4 недели (повторяют курс на 29-й день, т.е. интервал между курсами 2 недели). 6 курсов.

Для больных старше 60 лет доза метотрексата составляет 30 мг/м 2 , 5-фторурацила - 400 мг/м 2 .

терапии с целью предупреждения возможного развития посттерапевтических изменений.

Перед началом лечения производится катетеризация перифери­ческой или центральной вены. Наиболее рациональной является аппаратная инфузия.

Больным РМЖ с неблагоприятным прогнозом рекомен­дуется проведение ПХТ с антрациклинсодержащими производ­ными (доксорубицин, эпирубицин). 4 курса.

При метастатическом поражении 4 и более регионарных лимфатических узлов проводится 4 курса ПХТ по схеме ЕС и затем 3 курса ПХТ по схеме CMF.

Проведение ПХТ по схеме CAP:

циклофосфамид 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

доксорубицин 50 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

5-фторурацил 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день.

Интервал 3 недели.

Больным РМЖ с неблагоприятным прогнозом, у которых имеется патология со стороны сердечно-сосудистой системы, проводятся схемы ПХТ с эпирубицином.

Проведение ПХТ по схеме ЕС:

- эпирубицин 60-90 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

Циклофосфамид 600 мг/м 2 внутривенно в 1-й день.
Интервал 3 недели. 4 курса.

Проведение ПХТ по схеме АС:

доксорубицин 60 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

циклофосфамид 600 мг/м 2 внутривенно в 1-й день.
Интервал 3 недели. 4 курса.

ГОРМОНОТЕРАПИЯ

У женщин в пременопаузе при наличии 8 и более метастатических лимфатических узлов после завершения 6 курсов ПХТ и продолжающейся менструальной функции показано выполнение двусторонней овариэктомии с последующим назначением тамоксифена по 20 мг в сутки в течение 5 лет. При

прекращении менструальной функции после 6 курсов ПХТ назначают тамоксифен по 20 мг в сутки в течение 5 лет.

Всем больным РМЖ III стадии в постменопаузе с положительным гормонорецепторным статусом опухоли после проведенного комбинированного и комплексного лечения рекомендуется в качестве адъювантной гормонотерапии в течение 5 лет принимать тамоксифен в дозе 20 мг в сутки.

IV стадия

Лечение больных с сохраненной функцией яичников.

Больным РМЖ с изъязвленной опухолью, осложненной инфицированием, кровотечением, выполняется паллиативная мастэктомия с санитарной целью. Лечение дополняется химиолучевой. гормональной терапией.

Больным с сохраненной функцией яичников выполняется двусторонняя овариэктомия с последующим назначением тамоксифена по 20 мг в сутки в течение 5 лет или до момента прогрессирования после проведенного лечения. После окончания эффекта от тамоксифена назначают гормонотерапию второй, третьей линии (медроксипрогестерона ацетат, анастрозол. экземестан, летрозол), а затем назначают курсы ПХТ.

Назначение других видов специального лечения зависит от локализации метастазов.

1. При раке с метастазами в контралатеральных надключичных и шейных лимфатических узлах:

Лучевая терапия: облучается вся молочная железа и все зоны регионарного метастазирования (надподключично-подмышечная и парастернальная. при необходимости - шейные лимфатические узлы). На все зоны подводится РОД 4 Гр, СОД 28 Гр (эквивалент дозы 40 Гр при традиционном режиме фракционирования). Через две-три недели лучевая терапия продолжается в режиме традиционного фракционирования дозы (РОД 2 Гр) до СОД 30 Гр. За весь курс лечения СОД эквивалентна 60 Гр. Возможно локальное (с прицельного поля.

соответствующего размеру остаточной опухоли молочной железы) дополнительное увеличение дозы до СОД. эквивалентной 80 Гр.

6 курсов ПХТ по схеме CMF или CAP.

В менопаузе добавляется гормонотерапия (антиэстрогены).

Иногда выполняется паллиативная мастэктомия для
повышения эффективности ПХТ (при значительных размерах
опухоли).

2. При раке с метастазами в других органах проводится, как правило, системная терапия (химиогормональная).

Одновременно с гормональным лечением при наличии метастатического поражения костей с выраженным болевым синдромом проводится паллиативная лучевая терапия на область метастазов.

Проведение химиотерапии следует прекращать после получения полного лечебного эффекта или при неэффективности лечения.

Наиболее приемлемыми режимами химиотерапевтических воздействий у больных РМЖ с метастазами в печени являются схемы. предполагающие использование доцетаксела и паклиггаксела в монорежиме или в комбинации с доксорубицином.

При лечении больных РМЖ с преимущественной локализацией метастазов в мягких тканях целесообразно отдавать предпочтение схеме винорельбин - 5-фторурацил.

Противоопухолевая эффективность винорельбина в инъекционной форме и для приема внутрь (капсулы) одинакова. Однако дозы разные: 25 мг/м и 30 мг/м 2 при внутривенном введении эквивалентны 60 мг/м"; и 80 мг/м"; при приеме внутрь.

Монотерапия:

Винорельбин - 25-30 мг/м 2 внутривенно или 60-80 мг/м 2
внутрь 1 раз в неделю.

Эпирубицин - 30 мг/м 2 внутривенно в 1, 8, 15-й дни.

Интервал 3 недели.

3. Кальция фолинат 100 мг/м 2 с 1-го по 5-й дни.

5-фторурацил 425 мг/м 2 внутривенно болюсно с 1-го по 5-й дни. Интервал 4 недели.

4. Митоксантрон 10-14 мг/м 2 внутривенно в 1-й день (30-
минутная инфузия).

Интервал 3 недели.

5. Доцетаксел 100 мг/м 2 внутривенно в 1-й день (1-часовая
инфузия).

Интервал 4 недели.

6. Паклитаксел 175 мг/м 2 (3-часовая внутривенная инфузия).

Интервал 3 недели. Полихимиотерапия 1.CMF

циклофосфамид 600 мг/м"; в 1-й и 8-й дни;

метотрексат 40 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни;

5-фторурацил 600 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни.
Интервал 3 недели (курс повторяют на 28-й день).

эпирубицин 60-90 мг/м 2 в 1-й день;

циклофосфамид 600 мг/м 2 (инфузия 8-15 мин) в 1-й день.
Интервал 3 недели.

3. Винорельбин + митоксантрон

винорельбин 25 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни;

митоксантрон 12 мг/м 2 в 1-й день.
Интервал 3 недели (курс повторяют на 29-й день).

4. Доксорубицин + доцетаксел

доксорубицин 60 мг/м в 1-й день;

доцетаксел 75 мг/м 2 в 1-й день, инфузия 1 час.
Интервал 3-4 недели.

5. Доксорубицин + паклитаксел

доксорубицин 60 мг/м"; внутривенно в 1-й день;

паклитаксел 175 мг/м 2 внутривенно (инфузия 3 часа) в 1-й
день.

Интервал 3-4 недели.

5-фторурацил 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

эпирубицин 50-120 мг/м"; внутривенно в 1-й день;

циклофосфамид 500 мг/м"; внутривенно в 1 день.
Интервал 3-4 недели.

7. Винорельбин + 5-фторурацил

винорельбин 30 мг/м внутривенно в 1-й и 5-й дни;

5-фторурацил - постоянное внутривенное введение
750 мг/м /сут с 1-го по 5-й дни.

Интервал 3 недели.

8. Винорельбин -ьдоксорубицин

Винорельбин 25 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни;

Доксорубицин 50 мг/м 2 в 1-й день.
Интервал 3 недели.

Лечение больных в менопаузе

Лечение больных РМЖ в менопаузе начинают с назначения тамоксифена в дозе 20 мг ежедневно. Через месяц оценивают реакции опухоли и метастазов на эндокринотерапию. В зависимости от вида лечебного эффекта определяются варианты гормональной чувствительности опухоли и в соответствии с ними проводят либо последовательные схемы гормонотерапии, либо химиогормональное лечение, либо полихимиотерапию. Дальнейшее лечение идентично таковому у больных РМЖ IV стадии с сохраненной функцией яичников.

При появлении рецидивов болезни после ранее проведенной терапии лечение всегда индивидуальное.

Рак грудной железы у мужчин

Рак грудной железы у мужчин лечится также, как и рак молочной железы у женщин при центральной локализации опухоли. Следует помнить, что органосохраняющие операции у мужчин не выполняются. Во всех случаях производится мастэктомия.

Рак Педжета.

При отсутствии опухолевого узла в молочной железе проводится только хирургическое лечение (мастэктомия по Madden или Patey). Допустимо выполнение широкой центральной резекции с послеоперационной лучевой терапией на молочную железу (при желании женщины ее сохранить). При

наличии опухоли в молочной железе болезнь Педжета лечится как рак соответствующей стадии.

Отечно-инфильтративный рак

1. Лучевая терапия по радикальной программе (первый этап -
по 4 Гр 7 раз на молочную железу и регионарные зоны, второй -
через 3 недели по 2 Гр до суммарной дозы 60-70 Гр). В
промежутке между первым и вторым этапами может быть
выполнена двусторонняя овариэктомия женщинам в
пременопаузе (до начала лечения таким больным целесообразно
выполнить трепан-биопсию для изучения гормонорецепторного
статуса опухоли).

2. При рецепторположительной опухоли в менопаузе (или в
пременопаузе после овариэктомии) назначается тамоксифен по
20 мг ежедневно в течение 5 лет и 6 курсов ПХТ по схемам CMF
или CAP, при рецепторотрицательной опухоли - 6 курсов ПХТ
по схемам CMF или CAP.

В дальнейшем - наблюдение либо паллиативная мастэктомия (при возобновлении роста опухоли или метастазов в лимфатических узлах).

НАБЛЮДЕНИЕ, СРОКИ И ОБЪЕМ ОБСЛЕДОВАНИЯ

После окончания специального лечения в течение первых двух лет больные наблюдаются каждые 3 месяца, на третьем году - каждые 4 месяца, на 4-5-м году - 1 раз в полгода, затем 1 раз в год.

При наблюдении в течение первых 5 лет раз в полгода необходим общий анализ крови, в последующем это исследование проводится 1 раз в год.

При каждом посещении необходим осмотр онкологом, онкогинеко логом.

Рентгенологическое исследование легких в течение первых 3-х лет необходимо выполнять 1 раз в полгода, затем 1 раз в год.

РАК ШЕЙКИ МАТКИ (С 53)

По данным Белорусского канцеррегистра (Злокачественные новообразования в Беларуси. Минск, 2003) заболеваемость злокачественными новообразованиями шейки матки в РБ составила 14,4 на 100 000 жителей в 1993 году и 16,1 - в 2002

В 1993 году у женщин было выявлено 783 новых случая указанной патологии и 848 - в 2002 году.

В структуре заболеваемости женского населения в 2002 году рак шейки матки составил 4,9%, занимая восьмое ранговое место.

Среди больных раком шейки матки преобладают женщины в возрасте 40-60 лет. Средний возраст пациенток составляет 54,5 года. В последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости раком шейки матки у женщин молодого возраста. Ранние формы болезни (рак шейки матки I-II стадий) диагностируются в 63,8% случаев, запущенные (III-IV стадии) -в 33,2%. В 3,0% случаев стадию установить не удается.

Характерно раннее возникновение метастазов в регионарных лимфоузлах. Их частота при размерах опухоли в пределах Т1 составляет 10-25%, Т2 - 25-45%, ТЗ - 30-65%. Гематогенное метастазирование наиболее характерно для мезо-нефроидного, светлоклеточного и низкодифференцированного гистологического типа опухоли. При вовлечении в патоло­гический процесс яичников возможен имплантационный путь метастаз ирования.

Гистологическая классификация рака шейки матки

(ВОЗ, 1992г.) Плоскоклеточный рак:

ороговевающий; неороговевающий; бородавчатый; кондиломатозный; переходно-клеточный; Лимфоэпителиальноподобный.

Ад енокарцином а:

муцинозная (эндоцервикальная, кишечная и перстневидно-клеточная;) эндометриоидная; светлоклеточная; малигнизированная аденома; железисто-папиллярная; серозная; мезонефроидная; Другие эпителиальные опухоли:

аденоплоскоклеточная карцинома; светлоклеточный рак; аденоидно-кистозный рак; аденоидно-базальный рак; карциноидподобная опухоль; мелкоклеточный рак; недифференцированный рак.

Анатомические области

Злокачественные новообразования шейки матки (С 53).

Внутренней части (С 53.0).

Наружной части (С 53.1).

Поражение шейки матки, выходящее за пределы одной и
более вышеуказанных локализаций (С 53.8).

Шейка матки неуточненной части (С 53.9).

Классификации (FIGO и TNM, 2002 г.)

В настоящее время распространенность рака шейки матки определяется в рамках стадирования по FIGO и TNM. Классификация применима только для рака шейки матки. Должно быть гистологическое подтверждение диагноза.

Поскольку многие пациентки лечатся лучевым методом и не подвергаются операции, у всех больных раком шейки матки проводится клиническое стадирование. При оценке стадий используют физикальный осмотр, методы визуализации и морфологическое изучение ткани, полученной при биопсии шейки матки (в том числе конической).

Для определения T,N и М категорий необходимы следующие процедуры:

* При Tis цистоскопия не выполняется.

Стадии по FIGO основаны на хирургическом стадировании. Это включает гистологическое исследование удаленного конуса или ампутированной части шейки матки (TNM стадии базируются на клинической и/или патологической классификации).

Регионарные лимфатические узлы

Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы таза: парацервикальные, параметриальные, гипогастральные (внутренние подвздошные, обтураторные), общие подвздошные, наружные подвздошные, пресакральные, латеральные сакральные.

Поражение других лимфатических узлов, таких как парааортальные, классифицируется как отдаленные метастазы.

	Препарат	Разовая доза, мг/м 2	Путь введения	Дни введения
	Циклофосфамид			ежедневно с 1-го по 14-й
	Метотрексат		внутривенно струйно
	Флуороурацил		внутривенно струйно
Курсы лечения повторяют каждые 4 недели (повторяют курс на 29 день, т.е. интервал между курсами 2 недели) 6 курсов.

Для больных старше 60 лет доза метотрексата составляет 30 мг/м 2 , флуороурацила – 400 мг/м 2 .

Перед началом лечения производится катетеризация периферической или центральной вены. Наиболее рациональной является аппаратная инфузия.

циклофосфамид 500 мг/м 2 внутривенно в течение 20-30 мин в 1-й день;

флуороурацил 500 мг/м 2 внутривенно струйно в 1-й день.

Интервал 3 недели (6 курсов).

201.10. 3. A–CMF:

201.10. 4. АТ– CMF:

доксорубицин 50 мг/м 2 внутривенно в течение 20-30 мин в 1-й день;

паклитаксел 200 мг/м 2 внутривенно в 1-й день на фоне пре- постмедикации;

Интервал 3 недели (4 курса); затем

CMF 4 курса (14-дневный вариант) интервал 2 недели;

201.10. 5. АС–Т еженедельно:

доксорубицин 60 мг/м 2 внутривенно в течение 20-30 мин в 1 день;

Интервал 3 недели (4 курса); затем

паклитаксел 80 мг/м 2 внутривенно в 1 день;

Интервал 1 неделя (12 курсов);

201.10. 6. ddAC– ddT (G–СSF):

доксорубицин 60 мг/м 2 внутривенно в течение 20-30 мин в 1 день;

циклофосфамид 600 мг/м 2 внутривенно в 1 день;

Интервал 2 недели (4 курса); затем

паклитаксел 175 мг/м 2 внутривенно в 1 день;

филграстим 5 мкг/кг в день подкожно с 3 по 10 дни;

Интервал 2 недели (4 курса);

201.10. 7. CRBPDOCETRAS:

доцетаксел 75 мг/м 2 Внутривенно в 1 день;

карбоплатин AUC6 внутривенно в 1 день;

трастузумаб 8 мг/кг (первое введение 90-минутная инфузия), последующие введения 6 мг/кг(30- минутная инфузия) внутривенно в 1 день;

Интервал 3 недели (6 курсов);

201.10.8. Трастузумаб с адьювантной целью при наличии совокупности следующих признаков: с Her2/neu 3+ (или Her2/neu 2+ и положительной Fish-реакцией), поражением 4 и более лимфатических узлов, высокой пролиферативной активностью опухоли (уровень экспрессии Ki-67 более 15%). Схемы введения трастузумаба: первое введение (обязательно в условиях стационара) в дозе 4 мг/кг, последующие введения 2 мг/кг еженедельно или первое введение (обязательно в условиях стационара) 8 мг/кг, последующие введения 6 мг/кг с интервалом в 3 недели. Продолжительность адъювантной терапии трастузумабом 1 год.

При введении трастузумаба необходимо контролировать фракцию выброса левого желудочка сердца.

201.11. IV стадия.

В этой стадии процесса РМЖ неизлечим. В ряде случаев в результате лечения можно получить длительную многолетнюю выживаемость и сохранить качество жизни пациенток.

При IV стадии рака молочной железы больные получают системную терапию. Лучевая терапия может быть использована с симптоматической целью.

Больным РМЖ с изъязвленной опухолью, осложненной инфицированием, кровотечением выполняется паллиативная мастэктомия или ампутация молочной железы с санитарной целью. Лечение дополняется химиолучевой, гормональной терапией.

Если хирургическое лечение не планируется, то на первом этапе выполняют трепан-биопсию опухоли, либо биопсию метастатического лимфатического узла. Определяют гормонорецепторный, HER2/neu статус опухоли, уровень пролиферативной активности опухоли Ki-67. В соответствии с результатом исследования проводят либо последовательные схемы гормонотерапии, либо химиогормональное лечение, либо полихимиотерапию, либо лечение трастузумабом. По показаниям проводится лучевая терапия.

При положительном гормонорецепторном статусе опухоли, и наличии метастазов в костях и (или) в мягких тканях (при условии отсутствия метастазов в висцеральных органах) у больных в менопаузе проводится первая линия эндокринотерапии – тамоксифен по 20 мг внутрь длительно до прогрессирования. При появлении признаков прогрессирования заболевания на фоне приема тамоксифена, последний отменяется, назначается 2-я линия эндокринотерапии – ингибиторы ароматазы, затем 3-я линия – прогестины).

При отсутствии эффекта от гормонотерапии назначаются последовательные линии монохимиотерапии.

После окончания ремиссии от последовательных схем монохимиотерапии проводится полихимиотерапия.

У больных в пременопаузе с вышеуказанной локализацией метастазов и с положительным гормонорецепторным статусом опухоли производится кастрация: хирургическая либо фармакологическая (гозерелин). Затем проводится антиэстрогенотерапия тамоксифеном, после окончания которой назначают ингибиторы ароматазы. 3-я линия гормонотерапии – прогестины. При отсутствии эффекта от гормонотерапии назначаются последовательные схемы монохимиотерапии. После окончания ремиссии от последовательных схем монохимиотерапии проводится полихимиотерапия.

При отрицательном гормонорецепторном статусе опухоли проводится системная химиотерапия. При этом у больных с гиперэкспрессией/амплификацией HER2/neu назначается трастузумаб в сочетании или без ПХТ.

Схемы химиотерапии такие же как и при лечении рецидов и метастазов рака молочной железы после ранее проведенного лечения.

При гиперкальциемии и литических метастазах в костях длительно назначаются бисфосфонаты.

Folfox схема химиотерапии - это обширно применяемая методика для лечения и продления периода ремиссии злокачественных новообразований толстой кишки.

Химиотерапия обобщает различные схемы для лечения онкологических новообразований, отличающихся по степени, выраженности и необходимой дозировке. FOLFOX, как и другие методики, имеет токсичное действие на организм человека, но отличается большим процентом эффективности лечения в сравнении с аналогичными методиками.

Химиотерапия - это курс сильных препаратов, применяемых во время тяжелых бактериальных заболеваний, а также онкологии. Система приема лекарств разрабатывается для каждого пациента индивидуально с учетом необходимого воздействия, формы и стадии болезни.

Название системы химиотерапии происходит из первых букв препаратов, используемых во время курса. Также порядок букв в названии определяет очередность приема препаратов в этой системе.

Наиболее значимые отличия среди систем препаратов - дозировки, вещества, входящие в состав препаратов, и природа воздействия.

Каждая из перечисленных форм имеет общее токсичное действие, однако разные формы воздействия позволяют выявить и уничтожить агентов болезни.

Воздействие определяется свойствами возбудителя заболевания и его биологическими качествами. Действие слабой стороны патогена позволяет снизить распространение инфекции в теле человека.

Система «FOLFOX» называется по первым буквам входящих в методику препаратов цитостатического действия.

Цитостатики - препараты, основной функцией которых является замедление роста, развития, нарушение процесса деления клеток организма. Наиболее подверженные воздействию клетки опухолей снижают свою активность из-за развития апоптоза (программированной смерти клеток из-за нарушенных жизненных процессов).

Система FOLFOX включает следующие препараты:

1. Folinsäure (фолиновая кислота).
2. 5-Fluoruracil.
3. Oxaliplatin.

Второй элемент системы - 5-Fluoruracil применяется в два этапа с помощью инъекции и капельного введения в течение двух суток.

Эта система чаще всего применяется для лечения колоректального рака (тяжелая форма онкологии, наиболее частый пример - рак толстой кишки и канцероматоз).

Эффективность режима Folfox

Эффект и скорость лечения по методике Folfox зависит от стадии, на которой было выявлено заболевание.

Статистикой замечено, что:

• начало ремиссии онкологического заболевания выявляется в 10% случаях;
• процент ремиссии заболевания во время прохождения курса почти в 8 раз превышает положительный результат в сравнении с прохождением таких методик, как фторурацил и фолинатом кальция, оксалиплатином.

Эта методика применяется для лечения больных в стабильном состоянии и с общим хорошим самочувствием.

Схема химиотерапии folfox - это система сильных препаратов, оказывающих токсичное воздействие на весь организм.

Из-за природы применяемых веществ, методика имеет выраженные побочные эффекты:

1. Диарея.
2. Тошнота.
3. Появления стоматита в полости рта.
4. Снижение количества нейтрофильных лейкоцитов в крови (нейтропения).
5. Снижение количества тромбоцитов в крови (тромбоцитопения).

Основным последствием является снижение защиты организма, что делает человека более восприимчивым к инфекционным заболеваниям (в том числе и стоматиту при повреждении эпителия полости рта).

Из отзывов пациентов, применявших эту схему, замечено, что проявление побочных эффектов в каждом случае индивидуально.

Другие методики химиотерапии

Химиотерапия имеет несколько разных систем.

К ним относятся:

1. ABVD.
2. XELOX.
3. BEACOPP escalated.
4. Мейо.
5. Антрациклины.

Химиотерапия методом фолфокс далеко не единственная. Назначение той или иной терапии зависит от требуемого результата и необходимой дозировки препаратов во время лечения.

Химиотерапия по схеме AC

Методика включает применение препаратов:

1. Циклофосфамид - 1 прием в 21 суток.
2. Адриамицин - 1 прием в 21 суток.

У последнего имеется аналог «Доксорубицин», используемый довольно часто.

Побочные эффекты методики:

• сильная тошнота и рвота;
• выпадение волос;
• снижение уровня нейтрофильных лейкоцитов в крови.

Перед началом курса необходимо ознакомиться со списком противопоказаний. Этот метод терапии используется для начала ремиссии и лечения злокачественных новообразований молочной железы.

Химиотерапия по схеме XELOX (CapeOx)

Во время курса терапии используются препараты:

1. Капецитабин.
2. Оксалиплатин.

Методика повторяется через 3 недели.

Побочные эффекты методики:

• сильный понос;
• выраженная тошнота, рвота;
• снижение уровня нейтрофильных лейкоцитов в крови;
• признаки раздраженных ладоней и подошв стопы.

Как и химиотерапия по схеме folfox, назначается для лечения злокачественных новообразований пищевода и кишечника.

Лимфома - это онкологическое заболевание лимфатической системы.

Для лечения этого заболевания используется комплекс препаратов ABVD, включающий:

1. Адриамицин.
2. Блеомицин.
3. Винбластин.
4. Дакарбазин.

Инъекции препаратов используются на первые и 15 сутки.

Возможные побочные эффекты методики:

• появление головной боли;
• выпадение волос;
• снижение уровня кровяного давления;
• снижение массы тела (анорексия);
• снижения уровня лейкоцитов в крови (лейкоцитопения).

Также для лечения этого заболевания используется методика BEACOPP escalated.

Эта схема включает следующие препараты:

1. Блеомицин.
2. Этопозид.
3. Адриамицин.
4. Циклофосфамид.
5. Винкристин.
6. Прокарбазин.
7. Преднизолон.

Этот комплекс повышает вероятность благополучного исхода лечения, однако сами по себе элементы терапии тоже являются токсичными.

Химиотерапия по схеме FAC

Методика FAC применяется для лечения рака молочной железы на начальных стадиях.

Схема включает:

1. Фторурацил на 1 и 8 сутки (внутривенно).
2. Адриамицин на 1 сутки (внутривенно).
3. Циклофосфамид на 1 сутки.

К побочным эффектам методики относится:

• угнетение функции кровообразования;
• нарушение работы ЖКТ;
• выпадение волос;
• нарушение детородной функции, бесплодие;
• нарушение работы печени.

Эта методика имеет зеркальное отражение CAF.

Применяется как дополнение во время основного курса лечения.

Схема включает:

1. Лейковорин с 1 по 5 сутки.
2. 5-фторурацил с 1 по 5 сутки.

Между курсами терапии принят промежуток 4 недели, после перехода на третий курс - 5 недель. Вещества и их количество может изменяться в зависимости от назначений лечащего врача.

Возможные побочные эффекты терапии:

• диарея;
• появления признаков стоматита;
• угнетение кроветворения;
• образование дерматитов.

Дополнительный метод используется для лечения онкологических новообразований в разных клиниках из-за своих очевидных свойств.

Антрациклиновые схемы химиотерапии

Антрациклинами принято называть вещества со свойствами антибиотиков.

К ним относятся:

1. Доксорубицином.
2. Даунорубицином.
3. Идарубицином.
4. Эпирубицином.

Основным действием этого ряда препаратов является угнетение фермента ДНК-изомеразы и активация окисление. Антрациклины оказывают сильное токсичное действие на кровеносную систему и ЖКТ, а места введения препаратов поражаются дерматонекрозом.

Обо всех возможных побочных эффектах и осложнениях в период проведения терапии должны быть осведомлены и врачи, и пациенты.

Химиотерапия - эффективная методика, часто применяемая при лечении онкологических заболеваний. Этот метод назначают только с учетом возможных улучшений, побочных эффектов и последствий лечения. Перед началом терапии пациенту предоставляется возможность отказаться от предложенного метода.