Примеры фенотипического проявления генных мутаций. Наследственные болезни человека

Пороки развития черепно-лицевой области занимают 3-е место среди других видов врожденных аномалий. По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (1999), около 7% живорожденных детей имеют врожденные пороки и уродства черепно-лицевой области. Среди врожденных черепно-лицевых деформаций около 30% приходится на краниосиностозы. Из всех синдромальных форм краниосиностозов наиболее часто встречается, по мнению подавляющего большинства специалистов, синдром Апера . В отечественной литературе, к сожалению, часто можно встретить неполную, а иногда и противоречивую информацию о данном синдроме. D. Leibek и C. Olbrich указывают следующие признаки синдрома Апера : дизостозы костей черепа, преждевременный синостоз венечного шва (акроцефалия, высокий шпилеподобный череп), стреловидного шва (скафоцефалия) или других швов; дисморфия лицевого черепа: глазной гипертелоризм, широкий корень носа, щелевидный нос, плоские глазницы, экзофтальм; кожные или костные синдактилии, обычно двусторонние; редко — полидактилия . Ранее считались факультативными признаками лучелоктевые синостозы, синостозы крупных суставов, особенно локтевого, hallux varus, пороки развития позвонков, аплазия акромиоклавикулярных суставов, высокое стояние неба, расщепленный язычок, атрезия заднепроходного отверстия, атрофия зрительного нерва, задержка психического развития, малый рост.

Л. О. Бадалян в своем труде, посвященном описанию клинических проявлений различных синдромов, отмечает, что синдром Апера проявляется изменением формы головы (акроцефалия) и полисиндактилией, большие пальцы ног увеличены в размерах, имеются добавочные большие пальцы, психическое развитие не нарушено .

Давая клиническую характеристику синдрома Апера , Х. А. Калмакаров, Н. А. Рабухина, В. М Безруков отмечают, что у синдрома Апера , сочетающего в себе краниофациальный дизостоз с акроцефалией и синдактилией, имеется много общего с дизостозом Крузона . В противоположность дизостозу Крузона, при этом виде дискраний наблюдается раннее синостозирование черепных швов. Этот процесс захватывает все черепные швы, за исключением венечных. Поэтому рост идет преимущественно в высоту, череп приобретает башенную форму и остается узким в переднезаднем и поперечном направлениях. Лоб и затылок широкие и плоские. Как и при дизостозе Крузона, отмечается выраженный экзофтальм из-за уменьшения глубины орбиты и глазной гипертелоризм из-за увеличения размеров решетчатого лабиринта. Верхняя челюсть недоразвита, соотношения зубных рядов нарушены, однако сами зубы развиваются нормально. При синдроме Апера встречается характерная деформация век — они несколько приподняты и образуют складки, поддерживающие глазные яблоки. Наблюдается также птоз верхних век и косоглазие, уплощение носа. Умственное развитие больных с этим синдромом обычно не нарушается, но отмечается очень резкая эмоциональная возбудимость. Характерно сращение нескольких пальцев верхних или нижних конечностей.

С. И. Козлова и соавторы указывают, что синдром Апера характеризуется изменениями черепа — синостоз различной выраженности в основном венечных швов в сочетании со сфеноэтмоидомаксиллярной гипоплазией основания черепа; изменениями лица — плоский лоб, глазной гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз; запавшая переносица, прогнатизм, полное сращение 2-5-го пальцев кистей и стоп .

И.Р.Лазовскис описывает синдром Апера как комплекс наследственных аномалий (аутосомно-доминантное наследование): дизостоз черепа — преждевременный синостоз венечного шва (с образованием акроцефалии), ламбдовидного шва (со скафоцефалией), часто преждевременный синостоз всех швов; дисморфия лицевого черепа: глазной гипертелоризм, расширенный корень носа, плоские орбиты, пучеглазие (экзофтальм); кожные или костные синдактилии, обычно двусторонние, реже — полидактилия; изредка наблюдаются синостоз лучевой и локтевой костей и крупных суставов, анкилоз локтевого сустава, аномалии позвоночника, высокое небо, расщепление небного язычка, офтальмоплегия, ослабление зрения; атрезия анального отверстия, умственная отсталость, карликовый рост .

Вся эта противоречивая информация, представленная в отечественных источниках, вносит определенную путаницу и усложняет выбор адекватного метода лечения. В основном данные, касающиеся данной темы, отражены в зарубежных источниках.

Клинические проявления синдрома Апера

Основные клинические проявления синдрома акроцефалосиндактилии, описанные французским врачом E. Apert в 1906 г. и названные его именем, сводились к следующему: краниосиностоз, гипоплазия средней зоны лица, симметричная синдактилия кистей и стоп с вовлечением 2-4-го пальцев.

В США распространенность оценивается как 1 на 65 000 (приблизительно 15,5 на 1 000 000) живорожденных. Blank описал собранный материал по 54 пациентам, рожденным в Великобритании . Он разделил пациентов на две клинические категории: «типичная» акроцефалосиндактелия, к которой он применил название «синдром Апера» , и другие формы, смешанные в общую группу как «нетипичные» акроцефалосиндактилии. Особенность, отличающая эти типы, — «средний палец», состоящий из нескольких пальцев (обычно 2-4-й), с единственным общим ногтем, наблюдаемый при синдроме Апера и не встречающийся в другой группе. Из этих 54 пациентов 39 имели синдром Апера . Частота синдрома Апера оценивалась им как 1 на 160 000 живорожденных. Cohen и соавторы изучили распространенность случаев рождений с синдромом Апера в Дании, Италии, Испании и частично в Соединенных Штатах . Общее количество дало возможность вывести расчетную частоту рождений с синдромом Апера — приблизительно 15,5 на 1 000 0000 живорождений. Данная цифра превышает примерно вдвое результаты других исследований. Czeizel и соавторы сделали сообщение о частоте рождений больных с синдромом Апера в Венгрии, она составила 9,9 на 1 000 000 живорожденных. Tolarova и соавторы сообщили, что по результатам Калифорнийской программы мониторинга врожденных заболеваний за период с 1983 по 1993 г. было идентифицировано 33 новорожденных с синдромом Апера . Данные были дополнены 22 случаями, описанными в Центре краниофациальных пороков (Сан-Франциско). Частота, определенная на основании этих данных, составила 31 случай на 12,4 млн живорожденных. Больные с синдромом Апера составляют 4,5% всех случаев краниосиностозов. Большинство случаев спорадические и являются следствием новых мутаций, однако в литературных источниках имеется описание семейных случаев с полной пенетрантностью. Weech описал мать и дочь , Van den Bosch, по данным Blank , наблюдал типичную картину у матери и сына. Rollnick описал больных отца и дочь, что явилось первым примером передачи заболевания по отцовской линии . Данные факты позволяют предположить аутосомно-доминантный тип наследования.

Азиаты имеют самую высокую распространенность синдрома — 22,3 на 1 млн живорождений, испанцы, напротив, самую низкую — 7,6 на 1 млн живорождений . Связь с половой принадлежностью не была выявлена ни одним из исследователей.

Синдром Апера обычно диагностируется в раннем возрасте из-за обнаружения после рождения краниосиностоза и синдактилии. Для синдрома характерно наличие первичных изменений со стороны черепа уже при рождении, однако окончательное формирование патологической формы происходит в течение первых трех лет жизни. У многих пациентов имеется затруднение носового дыхания, из-за сокращения размера носоглотки и хоан, также могут быть затруднения прохождения воздуха через трахею, из-за врожденной аномалии хрящей трахеи, что может привести к ранней смерти. Возможны головная боль и рвота — признаки увеличенного внутричерепного давления, особенно в случаях, когда в процесс вовлечено несколько швов. Генеалогический анамнез представляется не столь важным, поскольку большинство случаев рождений детей с данным синдромом являются спорадическими.

Фенотипические признаки синдрома Апера

Черепно-лицевая область. Наиболее часто встречается коронарный краниосиностоз, приводящий к акроцефалии, брахицефалии, туррибрахицефалии. Синостозированию подвергаются также сагиттальные, ламбдовидные, лобно-основные швы. Редкая аномалия черепа в виде трилистника найдена приблизительно у 4% младенцев. Основание черепа уменьшено в размерах и часто асимметрично, передняя черепная ямка очень короткая. Передний и задний роднички увеличены в размерах и не заращены. Средняя линия свода черепа может иметь зияющий дефект, простирающийся от области глабеллы через область метопического шва до переднего родничка, через область сагиттального шва до заднего родничка. Отмечаются: глазной гипертелоризм, экзорбитизм, мелкие орбиты, нависающие надбровные дуги. Со стороны глаз наблюдаются: экзофтальм, «прерывистые брови», пальпебральные трещины, косоглазие, амблиопия, атрофия зрительного нерва, и (редко) вывих глазного яблока, снижение пигмента, врожденная глаукома, обратимая потеря зрения. Переносица часто запавшая. Нос короткий с уплощенной спинкой и с широким кончиком со стенозом или атрезией хоан, носогубные складки глубокие, возможна девиация носовой перегородки. Имеется гипоплазия средней зоны лица — верхняя челюсть гипоплазирована, скуловые дуги короткие, скуловые кости мелкие. В связи с этим отмечается относительный нижнечелюстной прогнатизм. Рот в состоянии покоя имеет трапециевидную форму. Высокое аркообразное небо, расщелина мягкого неба и язычка наблюдается в 30% случаев. Твердое небо короче, чем в норме, мягкое небо — длиннее и толще, верхнечелюстная зубная дуга имеет V-образную форму. Могут быть выступающие из ряда верхние зубы, имеющие форму совка резцы, сверхкомплектные зубы и выступающие альвеолярные гребни. Пациенты имеют низко посаженные уши и высокую вероятность снижения слуха в дальнейшем (рис. 1, 2).

Конечности и скелет. Одним из основных проявлений синдрома является синдактилия кистей и стоп с вовлечением 2, 3 и 4-го пальцев. Реже в процесс вовлекаются 1-й и 5-й пальцы (рис. 3). Проксимальные фаланги больших пальцев кистей и стоп укорочены, дистальные имеют трапециевидную форму. При изучении синдрома Апера Wilkie и соавторы внесли изменения в классификацию синдактилий Upton (1991). При синдроме Апера центральные три пальца всегда подвергнуты синдактилии. Тип 1 — большой палец и часть 5-го пальца отделены от сросшихся пальцев; при типе 2 — только большой палец отделен от «среднего пальца»; при типе 3 — все пальцы сросшиеся. Точно так же синдактилия пальцев стопы может вовлекать три боковых пальца (тип 1), или 2-5-й пальцы с отдельным большим пальцем ноги (тип 2), или может быть непрерывной (тип 3). Cohen и Kreiborg изучили 44 пары рук и 37 пар ног пациентов с синдромом Апера, используя клинический, радиографический методы и дерматоглифику , а также изучили гистологические препараты верхних конечностей мертворожденного плода со сроком 31 нед. Они предположили, что различие между акроцефалосиндактилией и акроцефалополисиндактилией является ложным и что от использования этих терминов следует отказаться. Исследователи также указали на то, что при синдроме Апера патология верхних конечностей всегда более выражена, чем нижних. Сращение костей запястья с дистальными фалангами не имеет своего аналога на стопе. Возможны и другие патологические изменения конечностей: радиальное отклонение коротких и широких больших пальцев, из-за измененной проксимальной фаланги — брахидактилия; ограничение подвижности в плечевом суставе, ограниченная подвижность локтевого сустава с затруднением пронации и супинации, ограничение подвижности в коленном суставе, аплазия или анкилоз плечевого, локтевого и тазобедренного сустава. Одной из сравнительно часто встречаемых аномалий скелета при синдроме Апера является врожденное сращение позвонков. Kleiborg и соавторы обнаружили, что сращение позвонков в шейном отделе наблюдалось у 68% пациентов с синдромом Апера : единичные сращения у 37% и множественные сращения у 31% . Наиболее характерно было сращение C5-C6. Напротив, сращение в шейном отделе происходит только у 25% пациентов с синдромом Крузона и наиболее часто изменены C2-C3. Kleiborg и соавторы сделали заключение, что сращение C5-C6 более характерно для синдрома Апера , а C2-C3 для синдрома Крузона, что помогает дифференцировать эти два заболевания . Рентгенографическое исследование шейного отдела позвоночника является обязательным перед анестезиологическим пособием для этих пациентов. Schauerte и St-Aubin показали, что прогрессивный синостоз отмечается не только в черепных швах, но и в костях ног, рук, запястьях, шейном отделе позвоночника и предложили термин «прогрессирующий синостоз с синдактилией» как наиболее адекватно отражающий клиническую картину .

Кожа. По некоторым данным, для синдрома Апера характерны элементы глазо-кожного альбинизма (светлые волосы и бледная окраска кожных покровов). Cohen и Kreiborg описали кожные проявления в 136 случаях синдрома . Они обнаружили гипергидроз у всех пациентов. Также они описали акнеформные элементы, которые были особенно распространены на лице, груди, спине, руках. Помимо этого возможны проявления гипопигментации и гиперкератоза ладоней, западения кожи над крупными суставами конечностей. У некоторых пациентов имеется избыточная кожа складок лба.

Центральная нервная система (ЦНС). С синдромом связаны различные степени умственного дефицита, однако есть сообщения и о больных с нормальным интеллектом. Повреждения ЦНС в большинстве случаев могут быть причиной умственной отсталости. Возможно, проведение краниоэктомии на ранних этапах способствует нормальному умственному развитию. Patton и соавторы проводили долгосрочное исследование 29 пациентов, из которых 14 имели нормальный или пограничный показатель интеллекта, у 9 отмечалась незначительнуая умственная отсталость (коэффициет интеллекта (IQ) 50-70), 4 были умеренно отсталыми (IQ 35-49) и 2 были выраженно отсталыми (IQ меньше 35). Ранняя краниоэктомия, казалось, не улучшала интеллектуальный статус. Шесть из 7 пациентов, окончивших школу, были приняты на работу или проходили дальнейшее обучение. Вопреки этим заключениям, Park и Powers, Cohen и Kreiborg утверждают, что многие из пациентов умственно отсталые . Они собрали информацию по 30 пациентам с патологией мозолистого тела, или структур лимба, или того и другого. Также у данных больных имелись и другие разнообразные нарушения. Авторы предположили, что эти аномалии могут быть причиной умственной отсталости. Прогрессирующая гидроцефалия встречалась редко, и часто ее не удавалось дифференцировать с непрогрессирующей вентрикуломегалией. Cinalli и соавторы обнаружили, что только 4 из 65 пациентов с синдромом Апера были шунтированы в связи с прогрессирующей гидроцефалией . Renier и соавторы нашли уровень интеллекта 70 и больше у 50% детей из тех, кто имел декомпрессию черепа до 1 года, против 7,1% из тех, кто перенес оперативное лечение в позднем возрасте . Патология corpus callosum (мозолистое тело) и размер желудочков мозга не коррелировались с заключительным показателем интеллекта, в отличие от патологии septum pellucidum (прозрачная перегородка). Качество окружающей среды и семейное окружение также определяют интеллектуальное развитие. Только 12,5% детей с данным синдромом имеют нормальные показатели интеллекта, по сравнению с 39,3% детей с нормальным внутрисемейным фоном.

Внутренние органы и системы. Для синдрома Апера характерны незначительные изменения со стороны внутренних органов. Патология со стороны сердечно-сосудистой системы (дефект межжелудочковой перегородки, несращенный Баталлов проток, стеноз легочной артерии, коарктация аорты, декстракардия, тетрада Фалло, эндрокардиальный фиброэластоз) отмечается у 10-20% больных. Аномалии мочеполовой системы (поликистоз почек, добавочные почечные лоханки, гидронефроз, стеноз шейки мочевого пузыря, двурогая матка, атрезия влагалища, увеличенные большие половые губы, клиторомегалия, крипторхизм) выявлены у 9,6%. Аномалии пищеварительной системы (пилоростеноз, атрезия пищевода, эктопия заднего прохода, частичная атрезия или недоразвитие желчного пузыря) обнаружены у 1,5%. Pelz и соавторы описали 18-месячную девочку, которая имела дистальный эзофагальный синдром в дополнение к типичным проявлениям синдрома Апера . Также в литературе упоминаются патологические изменения дыхательной системы — аномальные хрящи трахеи, трахеопищеводный свищ, легочная аплазия, отсутствие средней доли легкого, отсутствующие междолевые борозды .

Этиология синдрома Апера

За редкими исключениями синдром Апера вызывается одной из двух миссенс-мутаций гена FGFR2, вовлекающей две смежные аминокислоты: S252W и P253R, у 63% и 37% пациентов соответственно, по данным Wilkie и соавторов . Park и соавторы исследовали корреляции фенотип/генотип у 36 больных с синдромом Апера . Почти у всех, за исключением одного пациента, были найдены мутации S252W или P253R в гене FGFR2; частота составила 71 и 26% соответственно. Факт, что один пациент не имел мутации в этой области, дает основание предполагать наличие генетической гетерогенности синдрома Апера . Изучение 29 различных клинических проявлений продемонстрировало статистически несущественные различия между двумя подгруппами пациентов, имевших две основные мутации. Moloney и соавторы предоставили информацию относительно спектра мутаций и наследственного характера мутаций при синдроме Апера . Их анализ 118 пациентов показал, что мутационный спектр при синдроме Апера узок. Мутация S252W наблюдалась у 74, а P253R — у 44 пациентов. Slaney и соавторы обнаружили отличия между клиническими проявлениями синдактилии и небной расщелины при двух основных мутациях гена FGFR2 при синдроме Апера . Среди 70 пациентов с синдромом Апера 45 имели мутацию S252W и 25 — мутацию P253R. Синдактилия кистей и стоп была более серьезно выражена у пациентов с мутацией P253R. Напротив, расщелины неба оказались более характерны для пациентов с мутацией S252W. Различий в проявлении других патологий, связанных с синдромом Апера, найдено не было. Lajeunie и соавторы проводили скрининговое исследование 36 пациентов с синдромом Апера в целях обнаружения мутаций в гене FGFR2 . Мутации были обнаружены во всех случаях. У 23 пациентов (64%) была обнаружена мутация ser252trp. У 12 пациентов (33%) была выявлена мутация pro253arg. Oldridge и соавторы проанализировали истории болезни 260 неродственных пациентов с синдромом Апера и нашли, что 258 имели миссенс-мутацию в экзоне 7 гена FGFR2, которая повреждала белок в линкерном районе между вторыми и третьими иммуноглобулиноподобными доменами . Следовательно, генетическая причина возникновения синдрома Апера достаточно точно определена. Авторы установили, что 2 пациента имели вставки Alu-элемента в экзоне 9 или около него. Изучение фибробластов показало эктопическую экспрессию KGFR области FGFR2, которая была связана с выраженностью патологий конечностей. Эта корреляция оказалась первым генетическим свидетельством того, что аномальная экспрессия KGFR является причиной синдактилии при синдроме Апера. Основные миссенс-мутации в экзоне 7 (ser252trp и ser252phe) были выявлены у 258 и 172 пациентов соответственно. Von Gernet и соавторы проводили исследования относительно постхирургических проявлений в черепно-лицевой области у больных с различной степенью синдактилии . У 21 пациента с синдромом Апера, из тех, кто подвергся хирургическому лечению краниофациальной области, лучшая клиническая картина была у больных с мутацией P253R, хотя они имели более серьезную форму синдактилии. Мутация P253R была определена у 6, а S252W — у 15 пациентов.

Диагностика и лечение

Удалось доказать, что больше чем 98% случаев вызваны определенными миссенс-мутациями, вовлекающими смежные аминокислоты (Ser252Trp, Ser252Phe или Pro253Arg) в экзоне 7 гена FGFR2, в связи с чем появилась возможность молекулярно-генетической диагностики синдрома Апера. Пока же этот метод не получил широкого распространения, основным способом диагностики является проведение компьютерной томографии (КТ) черепа. При помощи КТ выявляются такие характерные патологические изменения костей черепа, как коронарный синостоз, гипоплазия верхней челюсти, мелкие орбиты, изменения основания черепа и т. д. Наиболее наглядными являются данные, полученные при проведении КТ в формате ЗD. Магнитно-резонансная томография (МРТ) помогает оценить изменения мягких тканей черепа, связанные с костной патологией. Также для уточнения клинических проявлений синдрома Апера проводятся рентгенологические исследования костей верхних и нижних конечностей, целью которых является обнаружение различных форм костных синдактилий и изменений костей стоп и кистей. Помимо вышеперечисленных исследований, в диагностике степени выраженности фенотипических проявлений синдрома Апера и для прогноза развития заболевания важны данные психометрической оценки, исследования слуха, состояния дыхательных путей, а кроме того, заключения таких специалистов, как педиатр, клинический генетик, нейрохирург, ортодонт, отоларинголог, офтальмолог, невролог, психолог, логопед.

Хирургическое лечение включает в себя раннюю краниоэктомию коронарного шва и фронто-орбитальную репозицию для уменьшения проявлений дисморфизма и патологических изменений формы черепа. Операции по поводу синдрома Апера часто состоят из нескольких этапов, последний проводится в подростковом возрасте. Первый этап часто выполняется уже в 3 мес.

В последнее время стала широко использоваться новая техника краниофацильной дистракции с постепенным вытяжением кости. Этот метод приводит к хорошим косметическим результатам и снимает необходимость проведения костной пластики у пациентов в возрасте 6-11 лет. Помимо хирургического лечения патологии костей черепа, пациентам с синдактилией кистей и стоп проводится хирургическое лечение пальцев конечностей. Для формирования физиологического прикуса детям с синдромом Апера назначается ортодонтическое лечение.

Успехи в молекулярной генетике и неуклонное развитие клеточной биологии делают возможным понимание механизмов пороков развития у людей и их пренатальной диагностики. Определение фенотипа и генотипа и их корреляция очень важны для врача. Знание всех клинических проявлений того или иного синдрома позволяет хирургу выбрать правильную тактику ведения больных в пред- и послеоперационном периоде; помогает определить круг специалистов и исследований, необходимых для обследования пациентов. Практика показывает, что проблему лечения больных с синдромальными краниосиностозами нельзя решить при помощи изолированной работы краниофациальных хирургов. Как видно на примере синдрома Апера, синдромальные краниосиностозы сопровождаются не только деформацией костей черепа, но и патологическими изменениями как всего комплекса органов и тканей головы, так и костей скелета и внутренних органов. Для адекватного лечения больных с синдромальными формами краниосиностозов необходимо привлечение нейрохирургов, детских хирургов, педиатров, психологов, неврологов, окулистов, рентгенологов, отоларингологов, логопедов и генетиков. Наилучшие результаты достигаются при объединении усилий врачей всех перечисленных специальностей.

Литература

1. Наследственные болезни: справочник. Ташкент: Медицина, 1980. С. 209.
2. Калмакаров Х. А., Рабухина Н. А., Безруков В. М. Деформации лицевого черепа. М.: Медицина, 1981. С. 72-96.
3. Козлова С. И., Семанова Е., Демикова Н. С., Блинникова О. Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Медицина, 1987. С. 14-16.
4. Лазовскис И. Р. 2668 клинических симптомов и синдромов. М., 1995. С. 80.
5. Leibek D., Oldbrich C. Клинические синдромы: пер. с англ. Л. С. Рабен. М.: Медицина, 1974. С. 23.
6. Apert M. E. De l’acrocephalosyndactylie//Bull. Mem. Soc. Med. Hop. 1906; 23: 1310-1330.
7. Blank C. E. Apert’s syndrome (a type of acrocephalosyndactyly) — observations on a British series of thirty-nine cases//Ann. Hum. Genet. 1960; 24: 151-164.
8. Cinalli G., Renier D., Sebag G., Sainte-Rose C., Arnaund E., Pierre-Kahn A. Chronic tonsillar herniation in Crouzon’s and Apert’s syndromes: the role of premature synostosis of the lambdoid suture// J. Neurosurg. 1995; 83 (4): 575-582.
9. Cohen M. M. Jr., Kreiborg S. Lammer E. J., Cordero J. F. et al. Birth prevalence study of the Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1992; 1: 42 (5): 655-659.
10. Cohen M. M., Kreiborg S. Hands and feet in the Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1995; 22: 57 (1): 82-96.
11. Cohen M. M., Kreiborg S. The central nervous system in the Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1990; 35 (1): 36-45.
12. Kreiborg S., Cohen M. Is craniofacial morphology in Apert and Crouzon syndromes the same?//Acta. Odontol. Scand. 1998; 56 (6): 339-341.
13. Kreiborg S., Barr M., Cohen M. M. Cervical spine in the Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1992; 43 (4): 704-708.
14. Lajeunie E., Cameron R., El Ghouzzi V., de Parseval N., Journeau P., Gonzales M., Delezoide A. L., Bonaventure J., Le Merrer M., Renier D. Clinical variability in patients with Apert’s syndrome// J. Neurosurg. 1999; 90 (3): 443-447.
15. Marsh J., Galic M., Vannier M. Surgical correction of the craniofacial dysmorphology of Apert syndrome//Clin. Plast. Surg. 1991; 18 (2): 251-258.
16. Moloney D. Hunterian Lecture. What can we learn about mechanisms of mutation from a study of craniosynostosis?//Ann. R. Coll. Surg. Engl. 2001; 83 (1): 1-9.
17. Oldridge M., Zackai E. H., McDonald-McGinn D. M., Iseki S. et al. De novo alu-element insertions in FGFR2 identify a distinct pathological basis for Apert syndrome//Am. J. 19. Hum. Genet. 1999; 64 (2): 446-461.
18. Park W. J., Meyers G. A., Li X. et al. Novel FGFR2 mutations in Crouzon and Jackson-Weiss syndromes show allelic heterogeneity and phenotypic variability//Hum. Mol. Genet. 1995; 4 (7): 1229-1233.
19. Park E. A., Powers G. F. Acrocephaly and scaphocephaly with symmetrically distributed malformations of the extremities//Am. J. Dis. Child. 1920; 20: 235-315.
20. Patton M. A., Goodship J., Hayward R., Lansdown R. Intellectual development in Apert’s syndrome: a long term follow up of 29 patients//J. Med. Genet. 1988; 25(3): 164-167.
21. Pelz L., Unger K., Radke M. Esophageal stenosis in acrocephalosyndactyly type I//Am. J. Med. Genet. 1994; 53 (1): 91.
22. Renier D., Arnaud E., Cinalli G., Sebag G. et al. Prognosis for mental function in Apert’s syndrome//J. Neurosurg. 1996; 85(1): 66-72.
23. Rollnick B. Male transmission of Apert syndrome//Clin. Genet. 1988; 33 (2): 87-90.
24. Schauerte E. W., St-Aubin P. M. Progressive synosteosis in Apert’s syndrome (acrocephalosyndactyly), with a description of roentgenographic changes in the feet//Am. J. Roentgenol. Radium. Ther. Nid. Med. 1996; 97 (1): 67-73.
25. Slaney S. F., Oldridge M., Hurst J. A., Moriss-Kay G. M. et al. Differential effects of FGFR2 mutations on syndactyly and cleft palate in Apert syndrome//Am. J. Hum. Genet. 1996; 58 (5): 923-932.
26. Tolarova M. M., Harris J. A., Ordway D. E., Vargervik K. Birth prevalence, mutation rate, sex ratio, parents’ age, and ethnicity in Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1997; 72 (4): 394-398.
27. Von Gernet S., Golla A., Ehrenfels Y., Schuffenhauer S., Fairley J. D. Genotype-phenotype analysis in Apert syndrome suggests opposite effects of the two recurrent mutations on syndactyly and outcome of craniofacial surgery//Clin. Genet. 2000; 57(2): 137-139.
28 .Weech A. A. Combined acrocephaly and syndactylism occurring in mother and daughter: a case report//Bull. Johns. Hopkins. Hosp. 1927; 40: 73-76.
29. Wilkie A. O. Fibroblast growth factor receptor mutations and craniosynostosis: three receptors, five syndromes//Indian. J. Pediatr. 1996; 63 (3): 351-356.
30. Wilkie A. O. M., Slaney S. F., Oldridge M., Poole M. D., Ashworth G. J., Hockley A. D., Hayward R. D., David D. J., Pulleyn L. J., Rutland P., Malcolm S., Winter R. M., Reardon W. Apert syndrome results from localized mutations of FGFR2 and is allelic with Crouzon syndrome//Nature. Genet. 1995; 9 (2): 165-172.

Д. Е. Колтунов, кандидат медицинских наук НПЦ медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы, Москва

Генотип - это совокупность всех генов организма, являющихся его наследственной основой.

Фенотип - совокупность всех признаков и свойств организма, которые выявляются в процессе индивидуального развития в данных условиях и являются результатом взаимодействия генотипа с комплексом факторов внутренней и внешней среды.

Фенотип в общем случае - это то, что можно увидеть (окрас кошки), услышать, ощутить (запах), а также поведение животного. Договоримся, что мы будем рассматривать фенотип только с точки зрения окраса.

Что касается генотипа, то о нем чаще всего говорят, имея в виду некую небольшую группу генов. Пока же давайте считать, что наш генотип состоит всего лишь из одного гена W (в следующих параграфах мы будем последовательно добавлять к нему другие гены).

У гомозиготного животного генотип совпадает с фенотипом, а у гетерозиготного - нет.

Действительно, в случае генотипа WW , обе аллели отвечают за белый окрас, и кошка будет белой. Аналогично ww - обе аллели отвечают за не белый окрас, и кошка будет не белой.

А вот в случае генотипа Ww кошка внешне (фенотипически) будет белой, однако в своем генотипе она будет нести рецессивную аллель не белого окраса w .

Каждый биологический вид имеет свойственный только ему фенотип. Он формируется в соответствии с наследственной информацией, заложенной в генах. Однако в зависимости от изменений внешней среды состояние признаков варьирует от организма к организму, в результате чего возникают индивидуальные различия - изменчивость.

На основе изменчивости организмов появляется генетическое разнообразие форм. Различают изменчивость модификационную, или фенотипическую, и генетическую, или мутационную.

Модификационная изменчивость не вызывает изменений генотипа, она связана с реакцией данного, одного и того же генотипа на изменение внешней среды: в оптимальных условиях выявляется максимум возможностей, присущих данному генотипу. Модификационная изменчивость проявляется в количественных и качественных отклонениях от исходной нормы, которые не передаются по наследству, а носят лишь приспособительный характер, например, усиление пигментации кожи человека под действием ультрафиолетовых лучей или развития мышечной системы под действием физических упражнений и т.д.

Степень варьирования признака у организма, то есть пределы модификационной изменчивости называются нормой реакции. Таким образом, фенотип формируется в результате взаимодействия генотипа и факторов среды, Фенотипические признаки не передаются от родителей к потомкам, наследуется лишь норма реакции, то есть характер реагирования на изменение окружающих условий.
Генетическая изменчивость бывает комбинативной и мутационной.

Комбинативная изменчивость возникает в результате обмена гомологичными участками гомологичных хромосом в процессе мейоза, что приводит к образованию новых объединений генов в генотипе. Возникает в результате трех процессов:

1) независимого расхождения хромосом в процессе мейоза;
2) случайного соединения их при оплодотворении;
3) обмена участками гомологичных хромосом или конъюгации.

Мутационная изменчивость. Мутациями называют скачкообразные и устойчивые изменения единиц наследственности - генов, влекущие за собой изменения наследственных признаков. Они обязательно вызывают изменения генотипа, которые наследуются потомством и не связаны со скрещиванием и рекомбинацией генов.
Существуют хромосомные и генные мутации. Хромосомные мутации связаны с изменением структуры хромосом. Это может быть изменение числа хромосом кратное или не кратное гаплоидному набору (у растений - полиплоидия, у человека - гетероплоидия). Примером гетероплоидии у человека может быть синдром Дауна (одна лишняя хромосома и в кариотипе 47 хромосом), синдром Шерешевского - Тернера (отсутствует одна Х-хромосома, 45). Такие отклонения в кариотипе человека сопровождаются расстройством здоровья, нарушение психики и телосложения, снижением жизнеспособности и др.

Генные мутации - затрагивают структуру самого гена и влекут за собой изменение свойств организма (гемофилия, дальтонизм, альбинизм и др.). Генные мутации возникают как в соматических, так и в половых клетках.
Мутации, возникающие в половых клетках, передаются по наследству. Их называют генеративными мутациями. Изменения в соматических клетках вызывают соматические мутации, распространяющиеся на ту часть тела, которая развивается из изменившейся клетки. Для видов, размножающихся половым путем, они не имеют существенного значения, для вегетативного размножения растений они важны.

Наследственные болезни человека

1. Роль наследственности и среды в формировании фенотипа человека.
2. Хромосомные болезни.
3. Генные болезни.
4. Болезни с наследственным предрасположением.

Фенотип человека, формирующийся на различных стадиях его онтогенеза, так же как фенотип любого живого организма, является в первую очередь продуктом реализации наследственной програм­мы. Степень зависимости результатов этого процесса от условий, в которых он протекает, у человека определяется его социальной природой. Определяя формирование фенотипа организма в процессе его онтогенеза, наследственность и среда могут быть причиной или играть определенную роль в развитии порока или заболевания. Вместе с тем доля участия генетических и средовых факторов варьирует при разных состояниях. С этой точки зрения формы отклонений от нормального развития принято делить на три основ­ные группы.

Наследственные болезни. Развитие этих заболеваний целиком обусловлено дефектностью наследственной программы, а роль сре­ды заключается лишь в модифицировании фенотипических прояв­лений болезни. К этой группе патологических состояний относят хромосомные болезни, в основе которых лежат хромосомные и геном­ные мутации, и моногенно наследуемые заболевания, обусловленные генными мутациями.

Наследственные болезни всегда связаны с мутацией, однако фенотипическое проявление последней, степень выраженности па­тологических симптомов у разных индивидумов могут различаться. В одних случаях эти различия обусловлены дозой мутантного аллеля в генотипе. В других - степень выраженности симптомов зависит от факторов среды, в том числе от наличия специфических условий для проявления соответствующей мутации.Мультифакториальные заболевания, или болезни с наследствен­ной предрасположенностью . К ним относится большая группа рас­пространенных заболеваний, особенно болезни зрелого и преклон­ного возраста, такие, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и т. д. Причинными факторами их развития выступают неблагоприятные воздействия среды, однако реализация этих воз­действий зависит от генетической конституции, определяющей предрасположенность организма. Соотносительная роль наследст­венности и среды в развитии разных болезней с наследственным предрасположением неодинакова.

Лишь немногие формы патологии обусловлены исключительно воздействием факторов среды. Как правило, это исключительные воздействия - травма, ожог, обморожение, особо опасные инфек­ции. Но и при этих формах патологии течение и исход заболевания в значительной степени определяются генетическими факторами.

По уровню повреждения наследственного материала, вызываю­щего развитие заболеваний, различают хромосомные и генные болез­ни.

Хромосомные болезни . Это группа заболеваний обусловлена изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе. Как правило, при таких мутациях наблюдается дис­баланс наследственного материала, который и ведет к нарушению развития организма. У человека описаны геномные мутации по типу полиплоидии , которые редко наблюдаются у живорожденных, а в основном обнаруживаются у абортированных эмбрионов и плодов и у мертворожденных. Основную часть хромосомных болезней составляют анэуплоидии , причем моносомии по аутосомам у жи­ворожденных встречаются крайне редко. Большинство из них ка­саются 21-й и 22-й хромосом и чаще обнаруживаются у мозаиков, имеющих одновременно клетки с нормальным и мутантным кариотипом. Достаточно редко обнаруживается моносомия и по Х-хромосоме (синдром Шерешевского -Тернера).

В отличие от моносомий трисомии описаны по большому числу аутосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22-й и Х-хромосоме, которая может присутствовать в кариотипе в 4-5 экземплярах, что вполне совме­стимо с жизнью.

Структурные перестройки хромосом также сопро­вождаются дисбалансом генетического материала (делеции, дупли­кации). Степень снижения жизнеспособности при хромосомных аберрациях зависит от количества недостающего или избыточного наследственного материала и от вида измененной хромосомы.

Хромосомные изменения, приводящие к порокам развития, чаще всего привносятся в зиготу с гаметой одного из родителей при оплодотворении. При этом все клетки нового организма будут содержать аномальный хромосомный набор и для диагностики такого заболевания достаточно проанализировать кариотип клеток какой-нибудь ткани.

Наиболее частым хромосомным заболеванием у человека явля­ется синдром Дауна, обусловленный трисомией по 21-й хромосоме, встречающийся с частотой 1-2 на 1000. Нередко трисомия 21 является причиной гибели плода, однако иногда люди с синдро­мом Дауна доживают до значительного возраста, хотя в целом продолжительность их жизни сокращена. Трисомия 21 может быть результатом случайного нерасхождения гомологичных хромо­сом в мейозе. Наряду с этим известны случаи регулярной трисомии. связанной с транслокацией 21-й хромосомы на другую -21, 22, 13. 14 или 15-ю хромосому.

Среди других аутосомных трисомии известны трисомии по 13-й хромосоме - Синдром Патау , а также по 18-й хромосоме - синдром Эдвардса ), при которых жизнеспособность новорожденных резко снижена. Они гибнут в первые месяцы жизни из-за множественных пороков развития. Среди анэуплоидных синдромов по половым хромосомам часто встречается трисомия Х и синдром Клайнфельтера (ХХУ,ХХХУ, ХУУ).

Из синдромов, связанных со структурными аномалиями хромо­сом, описан транслокационный синдром Дауна , при котором число хромосом в кариотипе формально не изменено и равно 46, так как дополнительная 21-я хромосома транспонирована на одну из акроцентрических хромосом. При транслокации длин­ного плеча 22-й хромосомы на 9-ю развивается хронический миелолейкоз. При делеции короткого плеча 5-й хромосомы развивается синдром кошачьего крика, при котором наблюдаются общее отстава­ние в развитии, низкая масса при рождении, лунообразное лицо с широко расставленными глазами и характерный плач ребенка, напоминающий кошачье мяукание, причиной которого является недоразвитие гортани.

У носителей некоторых перицентрических инверсий нередко на­блюдаются аномалии в виде умственной отсталости той или иной степени и пороков развития. Довольно часто такие перестройки наблюдаются в 9-й хромосоме человека, однако они существенно не влияют на развитие организма.

Специфичность проявления хромосомного заболевания опреде­ляется изменением содержания определенных структурных генов, кодирующих синтез специфических белков. Так, при болезни Дауна обнаружено повышение в 1,5 раза активности фермента суперок-сиддисмутазы I, ген которого располагается в 21-й хромосоме и представлен у больных в трехкратной дозе. Эффект «дозы гена» обнаружен более чем для 30 генов, локализованных в разных хромосомах человека.

Полуспецифические симптомы проявления хромосомных бо­лезней связаны в значительной мере с дисбалансом генов, представ­ленных многими копиями, которые контролируют ключевые про­цессы в жизнедеятельности клеток и кодируют, к примеру, структуру рРНК, тРНК, гистонов, рибосомальных белков, актина, тубулина.

Неспецифические проявления при хромосомных болезнях свя­зывают с изменением содержания гетерохроматина в клетках, ко­торый оказывает влияние на нормальное течение клеточного деле­ния и роста, формирование в онтогенезе количественных призна­ков, определяемых полигенами.

Генные болезни . Среди генных болезней различают как моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя, так и полигенные болезни. К последним относят прежде всего болезни с наследственным предрасположением, наследующи­еся сложно и называемые многофакторными.

В зависимости от функциональной значимости первичных про­дуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на:

· наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии),

· дефекты белков крови (гемоглобинопатии),

· дефекты структурных белков (коллагеновые болезни)

· генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом.

Энзимопатии. В основе энзимопатий лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специ­альными исследованиями.

В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках среди энзимопатий различают следующие формы:

1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия -
нарушение метаболизма молочного сахара-лактозы; мукополиса-
харидозы - нарушение расщепления полисахаридов).

2. Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов
(сфинголипидозы - нарушение расщепления структурных липи­
дов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся
увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).

3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкето-
нурия - нарушение обмена фенилаланина; тирозиноз - наруше­
ние обмена тирозина; альбинизм-нарушение синтеза пигмента
меланина из тирозина и др.).

4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия -
развивается как результат генетического дефекта кофермента вита-­
минов В6 и В12, наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидино-
вых азотистых оснований (синдром Леша - Найяна, связанный с
недостаточностью фермента, который катализирует превращение
свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по
Х-сцепленному рецессивному типу).

6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногени-
тальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контро­-
лируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при кото­-
рой не образуются рецепторы андрогенов).

7. Наследственные дефекты ферментов эритроцитов (некоторые
гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся
нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной
системы, участвующей в анаэробном (бескислородном) расщепле-­
нии глюкозы. Наследуются как по аутосомно-рецессивному, так и
по Х-сцепленному рецессивному типу).

Гемоглобинопатии. Это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций. К ним относят метгемоглобинемии, эритроцитозы, серповидно-клеточ­ную анемию, талассемии.

Коллагеновые болезни. Воснове возникновения этих заболева­ний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена - важнейшего структурного компонента соединительной ткани. К этой группе относят болезнь Эллерса -Данлоса, характеризующу­юся большим генетическим полиморфизмом и наследующуюся как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминант­ному типу, и ряд других заболеваний.

Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимиче­ским дефектом. Кэтой группе принадлежит подавляющее большин­ство моногенных наследственных болезней. Наиболее распростра­ненными являются следующие:

1. Муковисцидозы - встречаются с частотой 1:2500 новорожденных; наследуются по аутосомно-доминантному типу. В основе патогенеза заболевания - наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия.

2. Ахондроплазия - заболевание, в 80-95% случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа.

3. Мышечные дистрофии (миопатии) - заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена на­следуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни.

Болезни с наследственным предрасположением. Эта группа болезней отличается от генных болезней тем, что для своего проявления нуждается в действии факторов внешней среды. Среди них также различают моногенные, при которых наследствен­ная предрасположенность обусловлена одним патологически изме­ненным геном, и полигенные. Последние определяются многими генами, которые в нормальном состоянии, но при определенном взаимодействии между собой и с факторами среды создают пред­расположение к появлению заболевания. Такие заболевания назы­ваются мультифакториальными болезнями.

Заболевания моногенные с наследственным предрасположени­ем относительно немногочисленны. Учитывая важную роль среды в их проявлении, они рассматриваются как наследственно обуслов­ленные патологические реакции на действие различных внешних факторов (лекарственных препаратов, пищевых добавок, физиче­ских и биологических агентов), в основе которых лежит наследст­венная недостаточность некоторых ферментов.

К таким реакциям могут быть отнесены наследственно обуслов­ленная непереносимость сульфаниламидных препаратов, проявля­ющаяся в гемолизе эритроцитов, повышение температуры при применении общих анестезирующих средств.

Наряду с химическими агентами у людей отмечается наследуе­мая патологическая реакция на физические факторы (тепло, холод, солнечный свет) и факторы биологической природы (вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, вакцины). Иногда отмечается наследственная устойчивость к действию биологических агентов. Например, гетерозиготы НЬА, НЬS устойчивы к заражению возбуди­телем тропической малярии.

К болезням с наследственной предрасположенностью, обуслов­ленной многими генетическими и средовыми факторами, относятся сахарный диабет, псориаз, шизофрения. Этим заболеваниям присущ семейный характер, и участие наследственных факторов в возникновении не вызывает сомнений.

Методы изучения генетики человека

1. Особенности человека как объекта генетических исследований
2. Методы генетики человека.

Основные закономерности наследственности и изменчивости живых организмов были открыты благодаря разработке и примене­нию гибридологического метода генетического анализа, основопо­ложником которого является Г. Мендель. Наиболее удобными объектами, широко используемыми генетиками для гибридизации и последующего анализа потомства, стали горох, дрозофила, дрож­жи, некоторые бактерии и другие виды, легко скрещивающиеся в искусственных условиях. Отличительной особенностью этих видов является достаточно высокая плодовитость, позволяющая приме­нять статистический подход при анализе потомства. Короткий жизненный цикл и быстрая смена поколений позволяют исследо­вателям в относительно небольшие промежутки времени наблюдать передачу признаков в последовательном ряду многих поколений. Немаловажной характеристикой видов, используемых в генетиче­ских экспериментах, является также небольшое число групп сцеп­ления в их геномах и умеренное модифицирование признаков под влиянием окружающей среды.

С точки зрения приведенных выше характеристик видов, удоб­ных для применения гибридологического метода генетического анализа, человек как вид обладает целым рядом особенностей, не позволяющих применять этот метод для изучения его наследствен­ности и изменчивости. Во-первых , у человека не может быть произведено искусственного направленного скрещивания в инте­ресах исследователя. Во-вторых , низкая плодовитость делает невоз­можным применение статистического подхода при оценке немно­гочисленного потомства одной пары родителей. В-третьих , редкая смена поколений, происходящая в среднем через 25 лет, при значительной продолжительности жизни дает возможность одному исследователю наблюдать не более 3-4 последовательных поколе­ний. Наконец, изучение генетики человека затрудняется наличием в его геноме большого числа групп сцепления генов (23 у женщин и 24 у мужчин), а также высокой степенью фенотипического полиморфизма, связанного с влиянием среды.

Все перечисленные особенности человека делают невозможным применение для изучения его наследственности и изменчивости классического гибридологического метода генетического анализа, с помощью которого были открыты все основные закономерности наследования признаков и установлены законы наследственности. Однако генетиками разработаны приемы, позволяющие изучать наследование и изменчивость признаков у человека, несмотря на перечисленные выше ограничения.

Методы изучения генетики человека. К методам, широко используемым при изучении генетики че­ловека, относятся генеалогический, популяционно-статистический, близнецовый, метод дерматоглифики, цитогенетический, биохими­ческий, методы генетики соматических клеток.

Генеалогический метод. В основе этого метода лежит составление и анализ родословных. С помощью генеалогического метода может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный доминантный или рецессивный, У-сцепленный). При анализе родословных по нескольким признакам может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что исполь­зуют при составлении хромосомных карт. Этот метод позволяет изучать интенсивность мутационного процесса, оценить экспрес­сивность и пенетрантность аллеля. Он широко используется в медико-генетическом консультировании для прогнозирования по­томства. Однако необходимо отметить, что генеалогический анализ существенно осложняется при малодетности семей.

Близнецовый метод. Этот метод заключается в изучении закономерностей наследо­вания признаков в парах одно- и двуяйцовых близнецов. Он пред­ложен в 1875 г. Гальтоном первоначально для оценки роли наслед­ственности и среды в развитии психических свойств человека. В настоящее время этот метод широко применяют в изучении наслед­ственности и изменчивости у человека для определения соотноси­тельной роли наследственности и среды в формировании различных признаков, как нормальных, так и патологических. Он позволяет выявить наследственный характер признака, определить пенетрантность аллеля, оценить эффективность действия на организм неко­торых внешних факторов (лекарственных препаратов, обучения, воспитания). Суть метода заключается в сравнении проявления признака в разных группах близнецов при учете сходства или различия их генотипов. Монозиготные близнецы, развивающиеся из одной опло­дотворенной яйцеклетки, генетически идентичны, так как имеют 100% общих генов.

Популяционно-статистический метод. С помощью популяционно-статистического метода изучают на­следственные признаки в больших группах населения, в одном или нескольких поколениях. Существенным моментом при использова­нии этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Этим методом можно рассчитать частоту встречаемости в популяции различных аллелей гена и разных генотипов по этим аллелям, выяснить распространение в ней различных наследствен­ных признаков, в том числе заболеваний. Он позволяет изучать мутационный процесс, роль наследственности и среды в формиро­вании фенотипического полиморфизма человека по нормальным признакам, а также в возникновении болезней, особенно с наслед­ственной предрасположенностью. Этот метод используют и для выяснения значения генетических факторов в антропогенезе, в частности в расообразовании.

Методы дерматоглифики и пальмоскопии В 1892 г. Ф. Гальтоном в качестве одного из методов исследо­вания человека был предложен метод изучения кожных гребешковых узоров пальцев и ладоней, а также сгибательных ладонных борозд. Он установил, что указанные узоры являются индивидуаль­ной характеристикой человека и не изменяются в течение его жизни. Ф. Гальтон уточнил и дополнил классификацию рельефа кожных узоров, основы которой были разработаны Я. Пуркинье еще в 1823 г. Позднее классификацию Гальтона усовершенствовали ряд ученых; она и сейчас широко используется в криминалистике и генетических исследованиях.

В настоящее время установлена наследственная обусловлен­ность кожных узоров, хотя характер наследования окончательно не выяснен. Вероятно, этот признак наследуется по полигенному типу. На характер папьцевого и ладонного узоров организма большое влияние оказывает мать через механизм цитоплазматической на­следственности.

Дерматоглифические исследования важны при идентификации зиготности близнецов. Считают, что если из 10 пар гомологичных пальцев не менее 7 имеют сходные узоры, это указывает на однояйцовость. Сходство узоров лишь 4-5 пальцев свидетельствует в пользу разнояйцивости близнецов.

Методы генетики соматических клеток. С помощью этих методов изучают наследственность и изменчи­вость соматических клеток, что в значительной мере компенсирует невозможность применения к человеку метода гибридологического анализа.

Методы генетики соматических клеток, основанные на размно­жении этих клеток в искусственных условиях, позволяют не только анализировать генетические процессы в отдельных клетках организ­ма, но благодаря полноценности наследственного материала, за­ключенного в них, использовать их для изучения генетических закономерностей целостного организма.

Культивирование позволяет получить достаточное количество клеточного материала для цитогенетических, биохимических, им­мунологических и других исследований.

Клонирование - получение потомков одной клетки; дает воз­можность проводить в генетически идентичных клетках биохими­ческий анализ наследственно обусловленных процессов.

Селекция соматических клеток с помощью искусственных сред используется для отбора мутантных клеток с определенными свой­ствами и других клеток с интересующими исследователя характе­ристиками.

Гибридизация соматических клеток основана на слиянии совме­стно культивируемых клеток разных типов, образующих гибридные клетки со свойствами обоих родительских видов.

Цитогенетический метод. Цитогенетический метод основан на микроскопическом изуче­нии хромосом в клетках человека. Его стали широко применять в исследованиях генетики человека с 1956 г., когда шведские ученые Дж. Тийо и А. Леван, предложив новую методику изучения хромо­сом, установили, что в кариотипе человека 46, а не 48 хромосом, как считали ранее.

Современный этап в применении цитогенетического метода связан с разработанным в 1969 г. Т. Касперсоном методом диффе­ренциального окрашивания хромосом, который расширил возможно­сти цитогенетического анализа, позволив точно идентифицировать хромосомы по характеру распределения в них окрашиваемых сег­ментов.

Биохимический метод . Впервые эти методы стали применять для диагностики генных болезней еше в начале XX в. В последние 30 лет их широко используют в поиске новых форм мутантных аллелей. С их помощью описано более 1000 врожденных болезней обмена веществ. Для многих из них выявлен дефект первичного генного продукта. Наи­более распространенными среди таких заболеваний являются бо­лезни, связанные с дефектностью ферментов, структурных, транс­портных или иных белков.

Фенотипическая изменчивость — очень важный процесс, который обеспечивает способность организма к выживанию. Именно благодаря ей он способен адаптироваться к условиям внешней среды.

Впервые модификационная изменчивость организмов была отмечена еще в исследованиях Чарльза Дарвина. Ученый считал, что именно так происходит в дикой природе.

Фенотипическая изменчивость и ее основные характеристики

Ни для кого не секрет, что в процессе эволюции постоянно изменялись, приспособляясь к выживанию в условиях внешней среды. Возникновение новых видов обеспечивалось несколькими факторами — изменением структуры наследственного материала (генотипическая изменчивость), а также появлением новых свойств, которые делали организм жизнеспособным при изменении условий внешней среды.

Фенотипическая изменчивость имеет ряд особенностей:

• Во-первых, при такой форме затрагивается лишь фенотип — комплекс внешних характеристик и свойств живого организма. Генетический материал при этом не изменяется. Например, две популяции животных, которые обитают в разных условиях, имеют некоторые внешние различия, несмотря на идентичный генотип.
• С другой стороны, фенотипическая изменчивость носит групповой характер. Изменения в строении и свойствах возникают у всех организмов данной популяции. Для сравнения стоит сказать, что перемены генотипа одиночны и спонтанны.
• обратима. Если убрать те специфические факторы, которые вызвали реакцию со стороны организма, то со временем отличительные признаки исчезнут.
• Фенотипические изменения не передаются по наследству, в отличие от генетических модификаций.

Фенотипическая изменчивость и норма реакции

Как уже упоминалось, смены фенотипа не являются результатом каких-либо генетических модификаций. В первую очередь это реакция генотипа на воздействие В этом случае изменяется не сам набор генов, но интенсивность их проявления.

Конечно же, такие изменения имеют собственные пределы, которые и называются нормой реакции. Норма реакции - это спектр всех возможных изменений, из которых отбираются только те варианты, которые будут подходящими для обитания в определенных условиях. Этот показатель зависит исключительно от генотипа и имеет собственные верхние и нижние границы.

Фенотипическая изменчивость и ее классификация

Конечно же, типология изменчивости носит весьма относительный характер, так как все процессы и этапы развития организма до конца еще не изучены. Тем не менее, модификации принято разделять на группы, в зависимости от некоторых характеристик.

Если брать во внимание измененные признаки организма, то их можно разделить на:

• Морфологические (изменяется внешний вид организма, например, густота и цвет шерсти).
• Физиологические (наблюдаются изменения в метаболизме и физиологических свойствах организма; например, у человека, поднявшегося в горы, резко увеличивается количество эритроцитов).

По длительности выделяют модификации:

• Ненаследуемые — изменения присутствуют лишь у той особи или популяции, которые подверглись непосредственному влиянию внешней среды.
• Длительные модификации — о них говорят тогда, когда приобретенная адаптация передается отпрыскам и сохраняется еще в течение 1-3 поколений.

Существуют также и некоторые формы фенотипической изменчивости, которые не всегда имеют одинаковой значение:

• Модификации — это изменения, которые приносят организму пользу, обеспечивают адаптацию и нормальную жизнедеятельность в условиях окружающей среды.
• Морфозы — это те изменения фенотипа, которые происходят под влиянием агрессивных, экстремальных факторов внешней среды. Здесь изменчивость выходит далеко за пределы и может привести даже к гибели организма.

Гены и генотип (см. главу 2);

Механизмы взаимодействия между материнским и отцовским геномами (см. главу 4);

Факторы окружающей среды (см. главы 4 и 5).

Для упрощенного рассмотрения действия этих факторов при формировании признаков и фенотипа в середине XX в. предложено основное уравнение: Р = G + E, в котором Р - это признак (фенотип), G - ген (генотип), Е - фактор(ы) среды.

Следовательно, признак (фенотип) охарактеризован как результат действия гена (генотипа), фактора среды или их совместного влияния (общий эффект).

Иными словами, Р - это регистрируемый результат (внутренний и/или внешний) действия (функции) генов и факторов среды, их фенотипическое проявление.

Таким образом, за любым признаком (фенотипом) стоит функция конкретного гена (генотипа) и/или эффект фактора(ов) среды.

С позиций протеомики, признак (фенотип) - это результат экспрессии гена, проявляющийся в виде структурного или регуляторного белка (белка-фермента) или их комплексов.

Теперь сформулируем основные понятия протеомики.

Признак, нормальный признак, патологический признак

Признак - это фенотипическое проявление или результат действия гена(ов), фактора(ов) среды или их совместного действия.

Другое определение признака: это дискретная единица, характеризующая конкретный уровень организма (молекулярный, биохимический, клеточный, тканевый, органный или системный); она отличает один организм от другого.

Разные организмы (в пределах одного биологического вида) имеют разные признаки (окраска глаз, курчавость волос, длина и масса тела и т.п.).

К признакам клетки и организма, проявляющимся на молекулярном (генетическом и биохимическом) уровне, или молекулярным признакам, относятся так называемые строительные материалы клеток и тканей, органов и систем, т.е. макромолекулы и микромолекулы органических соединений со встроенными в них неорганическими веществами. Главные из таких молекул - нуклеиновые кислоты (полинуклеотиды и нуклеотиды), белки (полипептиды, пептиды и аминокислоты), полисахариды и моносахариды, липиды и их компоненты.

К надмолекулярным (супрамолекулярным) признакам, проявляющимся на клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях, относятся: антропометрические, анатомические, морфологические (гистологические), физиологические (функциональные), неврологические, эндокринологические, иммунологические, психические, психологические и другие фенотипические особенности организма.

Признаки делятся на нормальные и патологические.

Нормальный признак - это фенотипическое проявление определенного признака в пределах установленных для него границ нормы, результат нормального действия гена, фактора окружающей среды или их совместного влияния.

Например, нормальное количество лейкоцитов в крови ребенка - 6-9 тыс.

Патологический признак - это фенотипическое проявление определенного признака, выходящее за пределы установленных для него границ нормы, либо это проявление ранее неизвестного (нового) признака.

Например, если в крови у ребенка меньше 6 тыс. лейкоцитов - это лейкопения, а больше 9 тыс. - это лейкоцитоз.

Патологический признак как симптом болезни - это результат патологического действия гена, фактора окружающей среды или их совместного влияния.

Фенотип, нормальный фенотип, патологический фенотип

Фенотип - это совокупность всех признаков организма, обусловленных совместным действием генотипа и факторов среды.

Нормальный фенотип - это совокупность всех нормальных признаков организма, обусловленных нормальным действием генотипа и факторов среды (результат их взаимодействия).

Патологический фенотип - это наличие ряда патологических признаков организма, обусловленных патологическим действием генотипа и факторов среды (результат их взаимодействия), на фоне других нормальных признаков организма.

Здесь следует пояснить смысл формулировки «...на фоне других нормальных признаков».

Если у больного человека выявлен конкретный патологический признак или фенотип (например, симптоматика ОРВИ), то это совсем не означает, что у него исчезли другие (нормальные) признаки, например голубая окраска глаз, курчавость волос и др.

Патологический фенотип как симптомокомплекс болезни - это результат совместного патологического действия генотипа и факторов окружающей среды.

Фенотипический полиморфизм

Фенотипический полиморфизм - это многообразие нормальных и патологических признаков и фенотипов, выявляемых на любых уровнях дискретности организма: молекулярном, клеточном, тканевом, органном и организменном.

С фенотипическим полиморфизмом тесно связаны:

Полиморфизм последовательностей ДНК или генетический полиморфизм (см. главу 2), служащий основой генетической уникальности (индивидуальности) человека;

Полиморфизм белков, или протеомный (биохимический) полиморфизм (см. выше), служащий основой фенотипической уникальности (индивидуальности) человека.

Понятия клинической протеомики

Клиническая протеомика - это патологические (клинические) признаки и фенотипы, с которыми имеет дело врач любой специальности, проводящий осмотр пациентов.

К клиническим признакам и фенотипам относятся:

Симптом болезни (см. «патологический признак»);

Симптомокомплекс болезни (см. «патологический фенотип»);

Болезнь, патокинез и прогредиентность.

Болезнь - это патологический процесс, возникший в ходе онтогенеза, это временный или постоянный патологический фенотип (симптомокомплекс болезни), характеризующийся патокинезом и прогредиентностью.

Понятия «патокинез» и «прогредиентность» впервые введены И.В. Давыдовским (1961).

Патокинез - это движение патологического процесса, т.е. болезнь движется от начала до конца, последовательно проходя стадии продромы (скрытый, или латентный период), манифестации первых признаков, течения болезни (начало, совпадающее с манифестацией, середина течения и исход). Исход - это выздоровление, переход болезни в хроническое состояние или смерть.

Прогредиентность - это прогрессирование патологического процесса или нарастание степени тяжести (экспрессивности) болезни по мере ее течения.

Наследственная болезнь

Наследственная болезнь - это возникший в ходе онтогенеза постоянный (конституциональный) патологический фенотип с признаками патокинеза и прогредиентности, передаваемый из поколения в поколение.

Врожденная болезнь

Врожденная болезнь - это возникший внутриутробно постоянный патологический фенотип без признаков патокинеза и прогредиентности, передаваемый или не передаваемый из поколения в поколение, что связано с генетической или негенетической причиной болезни.

Например, если диагноз синдрома Дауна поставлен уже при рождении ребенка, то фенотип такого больного остается стабильным в течение всей его жизни, ибо он обусловлен хромосомным нарушением.

Хромосомный синдром

Хромосомный синдром - это вариант врожденной болезни, вызванный генетической причиной (структурной или геномной мутацией), но, как правило, не наследуемой, за исключением случаев сбалансированных семейных транслокаций (см. главу 17).

Клинический синдром

Понятие «клинический синдром« созвучно понятию «хромосомный синдром», но отнюдь не совпадает с ним.

Клинический синдром характеризует наиболее выраженные клинические особенности отдельного заболевания (их группы) или отдельные периоды болезни. Таких синдромов насчитывается несколько десятков. В качестве примеров следует привести:

Респираторный нейродистресс-синдром - вариант начала гликогенозов разных типов (см. главу 21);

Синдром дыхательной недостаточности - развивается у новорожденного из-за незавершившейся дифференцировки альвеолярного эпителия и слабой выработки сурфактанта (см. главу 14);

Синдром «внезапной смерти» («смерти в колыбели») - вариант исходов гликогеноза Помпе и адреналового криза при сольтеряющей форме АГС (см. главы 14,17 и 21);

Синдром мальабсорбции или нарушенного кишечного всасывания - одна из характерных особенностей многих наследственных болезней обмена (см. главу 21);

Синдром гормонального криза (см. главу 14);

Синдром нечувствительности к андрогенам (см. главу 16);

Талидомидный синдром (см. главу 23).

Синдром как понятие тератологии

В тератологии (дисморфологии) понятие «синдром« обозначает устойчивое сочетание двух или более пороков развития, выявляемых в разных системах организма и патогенетически связанных между собой (см. главу 23). В основе такого синдрома лежит одна причина, которая может быть обусловлена генной мутацией, хромосомной аберрацией или действием тератогена.

Врожденный порок развития

Врожденный порок развития (ВПР) или большая аномалия развития (БАР) - стабильный патологический признак, регистрируемый как морфологическое изменение органа (большого участка тела), выходящее за пределы вариаций границ строения (за границы нормы) и сопровождающееся нарушением функции, т.е. стойкое морфофункциональное нарушение.

В зависимости от этиологической причины ВПР (БАР) либо передается из поколения в поколение, либо нет. В первом случае это

ВПР, обусловленные доминантно и рецессивно наследуемыми генными мутациями, пороками мультифакториальной природы, а также семейными транслокациями. Во втором случае это пороки экзогенного происхождения.

Малая аномалия развития

Малая аномалия развития (МАР) - это, как правило, стабильный патологический признак или изменение органа (участка тела) на конечной стадии морфогенеза (стадии гистогенеза), не выходящее за пределы вариаций границ строения и не сопровождающееся нарушением функции, т.е. стойкое (в большинстве случаев) гистологическое нарушение.

В зависимости от этиологической причины МАР могут передаваться или не передаваться из поколения в поколение, а в ряде случаев изменяться с возрастом вплоть до полного исчезновения (см. главу 23).

Клинический полиморфизм, уровни его проявления и признаки

Клинический полиморфизм как понятие клинической протеомики подразумевает различия в клинической картине одного и того же заболевания у разных больных, т.е. несовпадение отдельных симптомов (симптомокомплексов).

Известно, что в древности и особенно в средние века врачи отличались глубокими знаниями анатомии на тканевом, органном и системном уровнях организма.

Медики XVIII-XIX вв. изучали человека уже на клеточном уровне; стали востребованы гистология, биохимия, физиология, патологическая анатомия и физиология, микробиология. В XX в. приобрели актуальность вирусология, аллергология, иммунология, общая и медицинская генетика, молекулярная биология и генетика, биофизика, физико-химическая медицина; во второй половине века начались исследования на молекулярном уровне.

Современная молекулярная медицина основана на знаниях геномики, протеомики и биоинформатики. Начался переход на атомный, субатомный (аттомолярный) уровни, наноуровень (см. главу 20).

Причем, если раньше медицина прогрессировала медленно, веками, то в современных условиях появление и внедрение нового происходит значительно быстрее - в течение нескольких десятилетий.

Параллельно с развитием медицины усложнялась проблема клинического полиморфизма патологических признаков и фенотипов. Как сказано выше, клинический полиморфизм обусловлен действием генов в составе генотипа организма (взаимодействием материнского и отцовского геномов) с участием или без участия факторов окружающей среды. В отличие от генетического и биохимического полиморфизмов, определяемых на молекулярном уровне, клинический полиморфизм проявляется на тканевом, органном и системном уровнях, в связи с чем врач самостоятельно оценивает патологические признаки и фенотипы в ходе осмотра пациентов, применяя доступные только ему общие клинические, клинико-инструментальные и клинико-лабораторные методы обследования больных с наследственной и ненаследственной патологией (см. главу 18).

Кроме того, если врач осматривает в конкретной семье помимо самого больного еще его родственников, страдающих тем же заболеванием, то имеет место следующий уровень клинического полиморфизма - уровень внутрисемейных различий.

Если же врач осматривает разных больных с одним заболеванием в неродственных семьях, то имеет место еще один уровень клинического полиморфизма - уровень межсемейных различий.

Таким образом, всего выделяют 5 уровней клинического проявления патологических признаков и фенотипов: тканевый, органный, организменный, внутри- и межсемейный.

К признакам клинического полиморфизма, выявляемым на всех уровнях, относятся: антропометрические, анатомические, морфологические (гистологические), физиологические (функциональные), неврологические, эндокринологические, иммунологические, психические, психологические и другие особенности организма, фиксируемые самим врачом при осмотре (обследовании) больного.

Таким образом, понятие «клинический полиморфизм» по спектру признаков и фенотипов значительно уже (только патология), чем понятие «фенотипический полиморфизм» (и норма, и патология). В свою очередь, и методов исследования проблемы клинического полиморфизма пока известно значительно меньше (см. главу 18), чем методов для изучения проблемы фенотипического полиморфизма (см. главу 19).

Вместе с тем, в условиях современной молекулярной медицины у врачей не должно быть никаких сомнений в отношении будущего существенного расширения спектра молекулярных и субмолекулярных методов изучения клинического полиморфизма.