Нарушение репродуктивной функции. Причины нарушение репродуктивной функции у женщин

Общие данные

Репродуктивный процесс или воспроизводство человека осуществляется многозвеньевой системой репродуктивных органов, которые обеспечивают способность гамет к оплодотворению, зачатие, преимплантацию и имплантацию зиготы, внутриутробное развитие зародыша, эмбриона и плода, детородную функцию женщины, а также подготовку организма новорожденного к встрече с новыми условиями существования в окружающей внешней среде.

Онтогенез репродуктивных органов - это составная часть генетической программы общего развития организма, направленная на обеспечение оптимальных условий для воспроизводства потомства, начиная с формирования гонад и производимых ими гамет, их оплодотворения и кончая рождением здорового ребенка.

В настоящее время идентифицируется общая генная сеть, ответственная за онтогенез и формирование органов репродуктивной системы. В нее входят: 1200 генов, участвующих в развитии матки, 1200 генов простаты, 1200 генов яичек, 500 генов яичников и 39 генов, контролирующих дифференцировку зародышевых клеток. Среди них выделены гены, определяющие направление дифференцировки бипотенциальных клеток либо по мужскому, либо по женскому типу.

Все звенья репродуктивного процесса крайне чувствительны к отрицательному воздействию факторов среды, приводящему к нарушениям репродуктивной функции, мужскому и женскому бесплодию, появлению генетических и негенетических заболеваний.

ОНТОГЕНЕЗ ОРГАНОВ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Ранний онтогенез

Онтогенез репродуктивных органов начинается с появления первичных половых клеток или гоноцитов, которые выявляются уже на

стадии двухнедельного эмбриона. Гоноциты мигрируют из области кишечной эктодермы через энтодерму желточного мешка в область зачатков гонад или половых валиков, где делятся путем митоза, формируя пул будущих зародышевых клеток (вплоть до 32 дня эмбриогенеза). Хронология и динамика дальнейшей дифференцировки гоноцитов зависят от пола развивающегося организма, при этом онтогенез гонад сопряжен с онтогенезом органов мочевыводящей системы и надпочечников, совместно формирующих пол.

В самом начале онтогенеза у трехнедельного эмбриона в области нефрогенного тяжа (производное промежуточной мезодермы) формируется зачаток канальцев первичной почки (предпочки) или пронефрос. На 3-4 нед развития каудальнее канальцев пронефроса (область нефротома) формируется зачаток первичной почки или мезонефрос. К концу 4 нед на вентральной стороне мезонефроса начинают формироваться зачатки гонад, развивающиеся из мезотелия и представляющие собой индифферентные (бипотенциальные) клеточные образования, а пронефротические канальцы (протоки) соединяются с канальцами мезонефроса, которые называются вольфовыми протоками. В свою очередь парамезонефральные, или мюллеровы протоки формируются из участков промежуточной мезодермы, которые обособляются под влиянием вольфова протока.

На дистальном конце каждого из двух вольфовых протоков в зоне их вхождения в клоаку формируются выросты в виде зачатков мочеточников. На 6-8 нед развития они прорастают в промежуточную мезодерму и формируют канальцы метанефроса - это вторичная или окончательная (дефинитивная) почка, образуемая клетками, производными задних частей вольфовых каналов и нефрогенной ткани задней части мезонефроса.

Теперь рассмотрим онтогенез биологического пола человека.

Формирование мужского пола

Формирование мужского пола начинается на 5-6 нед развития эмбриона с преобразований вольфовых протоков и завершается к 5-му месяцу развития плода.

На 6-8 нед развития эмбриона из производных задних частей вольфовых каналов и нефрогенной ткани задней части мезонефроса по верхнему краю первичной почки прорастает мезенхима, формирующая половой тяж (шнур), который разделяется, соединяясь с канальцами первичной почки, впадающими в ее проток, и дает

начало семенным трубочкам семенников. Из вольфовых же протоков формируются выводящие пути. Средняя часть вольфовых протоков удлиняется и преобразуется в выносящие протоки, а из нижней части образуются семенные пузырьки. Верхняя часть протока первичной почки становится придатком семенника (эпидидимис), а нижняя часть протока превращается в выносящий канал. После этого редуцируются (атрофируются) мюллеровы протоки, и от них остаются только верхние концы (морганья гидатида) и нижние концы (мужская маточка). Последняя находится в толще предстательной железы (простаты) у места впадения семявыносящего протока в мочеиспускательный канал. Простата, семенники и куперовы (бульбоуретральные) железы развиваются из эпителия стенки мочеполового синуса (мочеиспускательного канала) под влиянием тестостерона, уровень которого в крови 3-5-мес плода достигает такового в крови половозрелого мужчины, что обеспечивает маскулинизацию половых органов.

Под контролем тестостерона из вольфовых протоков и канальцев верхнего мезонефроса развиваются структуры внутренних мужских половых органов, а при воздействии дигидротестостерона (производное тестостерона) формируются наружные мужские половые органы. Мышечные и соединительнотканные элементы простаты развиваются из мезенхимы, а просветы простаты формируются уже после рождения в пубертатном периоде. Половой член формируется из зачатка головки члена в половом бугорке. При этом половые складки срастаются и образуют кожную часть мошонки, в которую через паховый канал врастают выпячивания брюшины, в которые затем смещаются яички. Смещение яичек в область таза к месту будущих паховых каналов начинается у 12-недельного эмбриона. Оно зависит от действия андрогенов и хорионического гормона и происходит за счет смещения анатомических структур. Яички проходят через паховые каналы и достигают мошонки только на 7-8 мес развития. В случае задержки опускания яичек в мошонку (из-за разных причин, включая генетические) развивается одноили двусторонний крипторхизм.

Формирование женского пола

Формирование женского пола происходит при участии мюллеровых протоков, из которых на 4-5 нед развития образуются зачатки внутренних женских половых органов: матка, фаллопиевы трубы,

верхние две трети влагалища. Канализация влагалища, образование полости, тела и шейки матки происходят только у 4-5-месячного плода путем развития мезенхимы из основания тела первичной почки, что способствует уничтожению свободных концов половых шнуров.

Мозговая часть яичников образуется из остатков тела первичной почки, а из полового валика (зачаток эпителия) продолжается врастание половых шнуров в корковую часть будущих яичников. В результате дальнейшего прорастания эти тяжи делятся на примордиальные фолликулы, каждый из которых состоит из гоноцита, окруженного слоем фолликулярного эпителия, - это резерв для образования в ходе овуляции будущих зрелых ооцитов (около 2 тыс.). Врастание половых тяжей продолжается после рождения девочки (до конца первого года жизни), но новые примордиальные фолликулы уже не образуются.

В конце первого года жизни мезенхима отделяет начало половых шнуров от половых валиков, и этот слой формирует соединительнотканную (белочную) оболочку яичника, поверх которой сохраняются остатки половых валиков в виде неактивного зачаткового эпителия.

Уровни дифференцировки пола и их нарушения

Пол человека тесно связан с особенностями онтогенеза и репродукции. Выделяют 8 уровней дифференцировки пола:

Генетический пол (молекулярный и хромосомный), или пол на уровне генов и хромосом;

Гаметный пол, или морфогенетическая структура мужских и женских гамет;

Гонадный пол, или морфогенетическая структура семенников и яичников;

Гормональный пол, или баланс мужских или женских половых гормонов в организме;

Соматический (морфологический) пол, или антропометрические и морфологические данные о половых органах и вторичных половых признаках;

Психический пол, или психическое и сексуальное самоопределение индивида;

Социальный пол, или определение роли индивида в семье и обществе;

Гражданский пол, или пол, регистрируемый при выдаче паспорта. Его также называют полом воспитания.

При совпадении всех уровней дифференцировки пола и нормализации всех звеньев репродуктивного процесса развивается человек с нормальным биологическим мужским или женским полом, нормальными половыми и генеративными потенциями, половым самосознанием, психосексуальной ориентацией и поведением.

Схема взаимосвязей между разными уровнями дифференцировки пола у человека приведена на рис. 56.

Началом дифференцировки пола следует считать 5 нед эмбриогенеза, когда путем разрастания мезенхимы формируется половой бугорок, потенциально представляющий собой либо зачаток головки полового члена, либо зачаток клитора - это зависит от формирования будущего биологического пола. Примерно с этого времени половые складки преобразовываются либо в мошонку, либо в половые губы. Во втором случае между половым бугорком и половыми складками открывается первичное половое отверстие. Любой уровень дифференцировки пола тесно связан с формированием как нормальной репродуктивной функции, так и ее нарушений, сопровождающихся полным или неполным бесплодием.

Генетический пол

Генный уровень

Генный уровень дифференцировки пола характеризуется экспрессией генов, определяющих направление половой дифференцировки бипотенциальных клеточных образований (см. выше) либо по мужскому, либо по женскому типу. Речь идет о целой генной сети, включающей гены, расположенные как на гоносомах, так и на аутосомах.

По состоянию на конец 2001 г.к генам, контролирующим онтогенез репродуктивных органов и дифференцировку зародышевых клеток, были отнесены 39 генов (Черных В.Б., Курило Л.Ф., 2001). По-видимому, теперь их стало еще больше. Рассмотрим наиболее важные из них.

Несомненно, что центральное место в сети генетического контроля дифференцировки пола по мужскому типу принадлежит гену SRY. Этот однокопийный, не имеющий интронов ген, локализован в дистальной части короткого плеча Y-хромосомы (Yp11.31-32). Он продуцирует фактор детерминации яичек (TDF), обнаруженный также у ХХ-мужчин и XY-женщин.

Рис. 56. Схема взаимосвязей между разными уровнями дифференцировки пола у человека (по Черных В.Б. и Курило Л.Ф., 2001). Гены, участвующие в дифференнцировке гонад и онтогенезе половых органов: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Гормоны и рецепторы к гормонам: FSH (фолликулостимулирующий гормон), LH (лютеинизирующий гормон), АМН (антимюллеров гормон), AMHR (ген рецептора AMHR), T, AR (ген андрогенного рецептора), GnRH (ген гонадотропин-рилизинг-гормона), GnRH-R (ген рецептора GnRH), LH-R (ген рецептора LH), FSH-R (ген рецептора FSH). Знаки: «-» и «+» обозначают отсутствие и наличие эффекта

Изначально активация гена SRY происходит в клетках Сертоли, продуцирующих антимюллеров гормон, воздействующий на чувствительные к нему клетки Лейдига, что индуцирует развитие семенных канальцев и регрессию мюллеровых протоков в формирующемся мужском организме. В этом гене обнаружено большое количество точковых мутаций, связанных с дизгенезией гонад и/или инверсией пола.

В частности, ген SRY может быть делетирован на Y-хромосоме, а при конъюгации хромосом в профазе первого мейотического деления может транслоцироваться на Х-хромосому или какую-либо аутосому, что также ведет к дисгенезии гонад и/или инверсии пола.

Во втором случае развивается организм XY-женщины, имеющей тяжевидные стрек-гонады при женских наружных гениталиях и феминизации телосложения (см. ниже).

Вместе с тем, вероятно формирование организма ХХ-мужчины, характеризующегося мужским фенотипом при женском кариотипе - это синдром де ля Шапелля (см. ниже). Транслокация гена SRY на Х-хромосому во время мейоза у мужчин встречается с частотой 2% и сопровождается тяжелыми нарушениями сперматогенеза.

В последние годы отмечено, что в процесс половой дифференцировки по мужскому типу вовлечен целый ряд генов, расположенных вне зоны локуса SRY (их несколько десятков). Например, для нормального сперматогенеза требуется не только наличие гонад, дифференцированных по мужскому типу, но и экспрессия генов, контролирующих развитие зародышевых клеток. К таким генам относится ген фактора азооспермии AZF (Yq11), микроделеции которого вызывают нарушения сперматогенеза; при них отмечаются и почти нормальное количество сперматозоидов, и олигозооспермия. Важная роль принадлежит генам, расположенным на Х-хромосоме и аутосомах.

В случае локализации на Х-хромосоме это ген DAX1. Он локализован в Хр21.2-21.3, в так называемом доза-чувствительном локусе инверсии пола (DDS). Считается, что этот ген в норме экспрессируется у мужчин и участвует в контроле развития их семенников и надпочечников, что может привести к адреногенитальному синдрому (АГС). Например, обнаружено, что дупликация DDS-участка ассоциируется с инверсией пола у XY-индивидов, а его утрата сопровождается мужским фенотипом и Х-сцепленной врожденной недостаточностью коры надпочечников. Всего в гене DAX1 выделены три типа мутаций: крупные делеции, однонуклеотидные делеции и замены оснований. Все они ведут к гипоплазии коры надпочечников и гипоплазии яичек вследствие нарушения диффе-

ренцировки стероидогенных клеток в ходе онтогенеза надпочечников и гонад, что проявляется АГС и гипогонадотропным гипогонадизмом из-за дефицита глюкокортикоидов, минералокортикоидов и тестостерона. У таких больных наблюдаются тяжелые нарушения сперматогенеза (вплоть до полного его блока) и дисплазия клеточной структуры яичек. И хотя у больных развиваются вторичные половые признаки, однако часто наблюдается крипторхизм вследствие дефицита тестостерона во время миграции яичек в мошонку.

Другим примером локализации гена на Х-хромосоме служит ген SOX3, принадлежащий к семейству SOX и относящийся к генам раннего развития (см. главу 12).

В случае локализации генов на аутосомах это, во-первых, ген SOX9, родственный гену SRY и содержащий HMG-бокс. Ген локализован на длинном плече хромосомы 17 (17q24-q25). Его мутации вызывают кампомелическую дисплазию, проявляющуюся множественными аномалиями скелета и внутренних органов. Кроме того, мутации гена SOX9 приводят к XY-инверсии пола (больные с женским фенотипом и мужским кариотипом). У таких больных наружные половые органы развиты по женскому типу или имеют двойственное строение, а их дисгенетические гонады могут содержать единичные половые клетки, но чаще представлены стрик-структурами (тяжами).

Следующие гены - это группа генов, регулирующих транскрипцию в ходе дифференцировки клеток, участвующих в онтогенезе гонад. Среди них гены WT1, LIM1, SF1 и GATA4. Причем первые 2 гена участвуют в первичной, а вторые два гена - во вторичной детерминации пола.

Первичная детерминация гонад по полу начинается с 6-недельного возраста эмбриона, а вторичная дифференцировка обусловлена гормонами, которые вырабатываются семенниками и яичниками.

Рассмотрим некоторые из этих генов. В частности, ген WT1, локализованный на коротком плече хромосомы 11 (11р13) и ассоциированный с опухолью Вилмса. Его экспрессия обнаружена в промежуточной мезодерме, дифференцирующейся мезенхиме метанефроса и гонадах. Показана роль этого гена как активатора, коактиватора или даже репрессора транскрипции, необходимого уже на стадии бипотенциальных клеток (до стадии активации гена SRY).

Предполагается, что ген WT1 ответственен за развитие полового бугорка и регулирует выход клеток из целомического эпителия, дающего начало клеткам Сертоли.

Также считается, что мутации гена WT1 могут вызвать инверсию пола при дефиците регуляторных факторов, участвующих в половой дифференцировке. Нередко такие мутации связаны с синдромами, характеризующимися аутосомно-доминантным типом наследования, включая WAGR-синдром, синдром Денис-Дрэша и синдром Фрэзье.

Например, WAGR-синдром обусловлен делецией гена WT1 и сопровождается опухолью Вилмса, аниридией, врожденными пороками развития мочеполовой системы, умственной отсталостью, дисгенезией гонад и предрасположенностью к гонадобластомам.

Синдром Денис-Дрэша обусловлен миссенс-мутацией в гене WT1 и только иногда сочетается с опухолью Вилмса, но для него почти всегда характерны ранняя манифестация тяжелой нефропатии с потерей белка и нарушениями полового развития.

Синдром Фрэзье обусловлен мутацией в донорном сайте сплайсинга экзона 9 гена WT1 и проявляется дисгенезией гонад (женский фенотип при мужском кариотипе), поздним началом нефропатии и очаговым склерозом клубочков почек.

Рассмотрим также ген SF1, локализованный на хромосоме 9 и действующий как активатор (рецептор) транскрипции генов, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов. Продукт этого гена активирует синтез тестостерона в клетках Лейдига и регулирует экспрессию ферментов, контролирующих биосинтез стероидных гормонов в надпочечниках. Кроме того, ген SF1 регулирует экспрессию гена DAX1, у которого в промоторе обнаружен SF1-сайт. Предполагается, что в ходе морфогенеза яичников ген DAX1 предотвращает транскрипцию гена SOX9 через репрессию транскрипции гена SF1. И наконец, ген CFTR , известный как ген муковисцидоза, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу. Этот ген локализован на длинном плече хромосомы 7 (7q31) и кодирует белок, отвечающий за трансмембранный перенос ионов хлора. Рассмотрение этого гена уместно, так как у мужчин - носителей мутантного аллеля гена CFTR часто наблюдаются двустороннее отсутствие семявыносящих протоков и аномалии придатков яичек, приводящие к обструктивной азооспермии.

Хромосомный уровень

Как известно, яйцеклетка всегда несет одну Х-хромосому, тогда как сперматозоид несет либо одну Х-хромосому, либо одну Y-хромосому (их соотношение примерно одинаковое). Если яйцеклетка оплодот-

воряется сперматозоидом с Х-хромосомой, то у будущего организма формируется женский пол (кариотип: 46, ХХ; содержит две одинаковые гоносомы). Если яйцеклетка оплодотворяется сперматозоидом с Y-хромосомой, то формируется мужской пол (кариотип: 46, XY; содержит две разные гоносомы).

Таким образом, формирование мужского пола в норме зависит от наличия в хромосомном наборе одной Х- и одной Y-хромосомы. В дифференцировке пола решающая роль принадлежит Y-хромосоме. Если ее нет, то дифференцировка пола идет по женскому типу независимо от числа Х-хромосом. В настоящее время на Y-хромосоме идентифицированы 92 гена. Помимо генов, формирующих мужской пол, на длинном плече этой хромосомы локализованы:

GBY (ген гонадобластомы) или онкоген, инициирующий опухоль в дисгенетичных гонадах, развивающихся при мозаичных формах с кариотипом 45,X/46,XY у лиц с мужским и женским фенотипом;

GCY (локус контроля роста), находящийся проксимальнее части Yq11; его утрата или нарушение последовательностей обусловливает низкорослость;

SHOX (локус псевдоаутосомного региона I), участвующий в контроле роста;

Ген белка клеточных мембран или H-Y-антиген гистосовместимости, ранее ошибочно считавшийся главным фактором детерминации пола.

Теперь рассмотрим нарушения генетического пола на хромосомном уровне. Такого рода нарушения, как правило, связаны с неправильным расхождением хромосом в анафазе митоза и профазе мейоза, а также с хромосомными и геномными мутациями, в результате которых вместо наличия двух одинаковых или двух разных гоносом и аутосом могут быть:

Числовые аномалии хромосом, при которых в кариотипе выявляются одна и более дополнительные гоносомы или аутосомы, отсутствие одной из двух гоносом или их мозаичные варианты. Среди примеров таких нарушений: синдромы Клайнфельтера - полисомия по Х-хромосоме у мужчин (47, XXY), полисомия по Y-хромосоме у мужчин (47, XYY), синдром трипло-Х (полисомия по Х-хромосоме у женщин (47, ХХХ), синдром Шерешевского -Тернера (моносомия по Х-хромосоме у женщин, 45, Х0), мозаичные случаи анеуплоидии по гоносомам; маркерные

Или мини-хромосомы, происходящие от одной из гоносом (ее дериваты), а также синдромы трисомии по аутосомам, в том числе синдром Дауна (47, ХХ,+21), синдром Патау (47, XY,+13) и синдром Эдвардса (47, ХХ,+18)). Структурные аномалии хромосом, при которых в кариотипе выявляется часть одной гоносомы или аутосомы, что определяется как микро- и макроделеции хромосом (потеря отдельных генов и целых участков соответственно). К числу микроделеций относятся: делеция участка длинного плеча Y-хромосомы (локус Yq11) и связанная с ней потеря локуса AZF или фактора азооспермии, а также делеция гена SRY, приводящая к нарушениям сперматогенеза, дифференцировки гонад и инверсии пола XY. В частности, в локусе AZF имеется ряд генов и генных семейств, ответственных за определенные стадии сперматогенеза и фертильность у мужчин. В локусе три активных субрегиона: а, b и с. Локус присутствует во всех клетках, кроме эритроцитов. Однако локус активен только в клетках Сертоли.

Считается, что частота мутаций локуса AZF в 10 раз выше, чем частота мутаций в аутосомах. Причиной мужского бесплодия служит высокий риск передачи сыновьм Y-делеций, затрагивающих этот локус. В последние годы исследование локуса стало обязательным правилом при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), а также у мужчин с показателем сперматозоидов менее 5 млн/мл (азооспермия и олигоспермия тяжелой степени).

К числу макроделеций относятся: синдром де ля Шапелля (46,ХХ-мужчина), синдром Вольфа-Хиршхорна (46, ХХ,4р-), синдром «кошачьего крика» (46, XY,5p-), синдром частичной моносомии хромосомы 9 (46, XX, 9р-). Например, синдром де ля Шапелля - это гипогонадизм при мужском фенотипе, мужской психосоциальной ориентации и женском генотипе. По клинике имеет сходство с синдромом Клайнфельтера, сочетается с гипоплазией яичек, азооспермией, гипоспадией (дефицит тестостерона вследствие внутриутробной недостаточности его синтеза клетками Лейдига), умеренно выраженной гинекомастией, глазной симптоматикой, нарушением сердечной проводимости и задержкой роста. Патогенетические механизмы тесно связаны с механизмами истинного гермафродитизма (см. ниже). И та, и другая патологии развиваются спорадически, часто в одних и тех же семьях; большинство случаев SRY - негативные.

Кроме микро- и макроделеций, выделяют пери- и парацентрические инверсии (участок хромосомы переворачивается на 180° внутри хромосомы с вовлечением центромеры или внутри плеча без вовлечения центромеры). По последней номенклатуре хромосом, инверсия обозначается символом Ph. У больных с бесплодием и невынашиванием беременности часто выявляются мозаичный сперматогенез и олигоспермия, связанные с инверсиями следующих хромосом:

Хромосома 1; часто наблюдается Ph 1p34q23, вызывающая полный блок сперматогенеза; реже выявляется Ph 1p32q42, приводящая к блоку сперматогенеза на стадии пахитены;

Хромосомы 3, 6, 7, 9, 13, 20 и 21.

Реципрокные и нереципрокные транслокации (взаимный равный и неравный обмен между негомологичными хромосомами) встречаются между хромосомами всех классифицированных групп. Примером реципрокной транслокации является Y-аутосомная транслокация, сопровождающаяся нарушением дифференцировки пола, репродукции и бесплодием у мужчин вследствие аплазии сперматогенного эпителия, торможения или блока сперматогенеза. Другой пример - редкие транслокации между гоносомами X-Y, Y-Y. Фенотип у таких больных может быть женским, мужским или двойственным. У мужчин с транслокацией Y-Y наблюдается олигоили азооспермия в результате частичного или полного блока сперматогенеза на стадии образования сперматоцита I.

Особый класс - это транслокации робертсоновского типа между акроцентрическими хромосомами. Они встречаются у мужчин с нарушением сперматогенеза и/или бесплодием чаще, чем реципрокные транслокации. Например, робертсоновская транслокация между хромосомами 13 и 14 приводит либо к полному отсутствию сперматогониев в семенных канальцах, либо к незначительным изменениям их эпителия. Во втором случае мужчины могут сохранять фертильность, хотя чаще всего у них обнаруживается блок сперматогенеза на стадии сперматоцитов. К классу транслокаций относятся также полицентрические или дицентрические хромосомы (с двумя центромерами) и кольцевые хромосомы (центрические кольца). Первые возникают в результате обмена двух центрических фрагментов гомологичных хромосом, они выявляются у пациентов с нарушением репродукции. Вторые представляют собой замкнутые в кольцо структуры с вовлечением центромеры. Их образование связано с повреждением обоих плеч хромосомы, в результате чего свободные концы ее фрагмента,

Гаметный пол

Для иллюстрации возможных причин и механизмов нарушений гаметного уровня дифференцировки пола рассмотрим на основе данных электронной микроскопии процесс образования гамет в ходе нормального мейоза. На рис. 57 приведена модель синаптонемного комплекса (СК), отражающая последовательность событий при синапсисе и десинапсисе хромосом, участвующих в кроссинговере.

На начальной стадии первого деления мейоза, соответствующей окончанию интерфазы (стадия пролептотены), гомологичные родительские хромосомы деконденсированы, и в них видны начинающие формироваться осевые элементы. Каждый из двух элементов включает две сестринские хроматиды (соответственно 1 и 2, а также 3 и 4). На этой и следующей (второй) стадии - лептотене - происходит непосредственное формирование осевых элементов гомологичных хромосом (видны петли хроматина). Начало третьей стадии - зиготены - характеризуется подготовкой к сборке центрального элемента СК, а в конце зиготены начинается синапсис или конъюгация (слипание по

Рис. 57. Модель синаптонемного комплекса (по Preston D., 2000). Цифры 1, 2 и 3, 4 обозначают сестринские хроматиды гомологичных хромосом. Другие разъяснения приведены в тексте

длине) двух боковых элементов СК, совместно формирующих центральный элемент, или бивалент, включающий четыре хроматиды.

При прохождении зиготены гомологичные хромосомы ориентируются теломерными концами к одному из полюсов ядра. Формирование центрального элемента СК полностью завершается на следующей (четвертой) стадии - пахитене, когда в результате процесса конъюгации образуется гаплоидное число половых бивалентов. В каждом биваленте четыре хроматиды - это так называемое хромомерное строение. Начиная со стадии пахитены, половой бивалент постепенно смещается к периферии ядра клетки, где преобразуется в плотное половое тельце. В случае мужского мейоза это будет сперматозоид I порядка. На следующей (пятой) стадии - диплотене - завершается синапсис гомологичных хромосом и происходит их десинапсис или взаимное отталкивание. При этом СК постепенно редуцируется и сохраняется лишь в участках хиазм или зонах, в которых непосредственно происходит кроссинговер или рекомбинационный обмен наследственным материалом между хроматидами (см. главу 5). Такие зоны называются рекомбинационными узелками.

Таким образом, хиазма - это участок хромосомы, в котором две из четыре хроматид полового бивалента вступают между собой в кроссинговер. Именно хиазмы удерживают гомологичные хромосомы в одной паре и обеспечивают расхождение гомологов к разным полюсам в анафазе I. Наступившее в диплотене отталкивание продолжается на следующей (шестой) стадии - диакинезе, когда происходит модификация осевых элементов с разделением осей хроматид. Диакинез завершается конденсацией хромосом и разрушением ядерной мембраны, что соответствует переходу клеток в метафазу I.

На рис. 58 приведено схематическое изображение осевых элементов или двух боковых (овальных) тяжей - стержней центрального пространства СК с формированием тонких поперечных линий между ними. В центральном пространстве СК между боковыми стержнями видна плотная зона наложения поперечных линий, и видны петли хроматина, отходящие от боковых стержней. Более светлый эллипс в центральном пространстве СК - это рекомбинационный узелок. В ходе дальнейшего мейоза (например, мужского) в наступившей анафазе II расходятся четыре хроматиды, формирующие униваленты по отдельным гоносомам Х и Y, и таким образом из каждой делящейся клетки образуются четыре сестринские клетки, или сперматиды. Каждая сперматида имеет гаплоидный набор

хромосом (редуцирована вдвое) и содержит перекомбинированный генетический материал.

В периоде половой зрелости мужского организма сперматиды вступают в сперматогенез и благодаря серии морфофизиологических трансформаций превращаются в функционально активные сперматозоиды.

Нарушения гаметного пола - это либо результат нарушенного генетического контроля миграции первичных половых клеток (ППК) в закладки гонад, что приводит к снижению количества или даже полному отсутствию клеток Сертоли (синдром клеток Сертоли), либо результат возникновения мейотических мутаций, обусловливающих нарушение конъюгации гомологичных хромосом в зиготене.

Как правило, нарушения гаметного пола вызваны аномалиями хромосом в самих гаметах, что, например, в случае мужского мейоза проявляется олиго-, азоо- и тератозооспермией, отрицательно сказывающейся на репродуктивной способности мужчины.

Показано, что аномалии хромосом в гаметах ведут к их элиминации, гибели зиготы, эмбриона, плода и новорожденного, обусловливают абсолютное и относительное мужское и женское бесплодие, являются причинами спонтанных абортов, замерших беременностей, мертворождений, рождений детей с пороками развития и ранней детской смертности.

Гонадный пол

Дифференцировка гонадного пола предусматривает создание в организме морфогенетической структуры гонад: или семенников, или яичников (см. выше рис. 54).

При изменениях гонадного пола, вызванных действием генетических и средовых факторов, основными нарушениями являются: аге-

Рис. 58. Схематическое изображение центрального пространства синаптонемного комплекса (по Сорокиной Т.М., 2006)

незия или дисгенезия гонад (включая смешанный тип) и истинный гермафродитизм. Половая система обоих полов развивается в начале внутриутробного онтогенеза по единому плану параллельно с развитием выделительной системы и надпочечников - так называемая индифферентная стадия. Первая закладка половой системы в виде целомического эпителия происходит у зародыша на поверхности первичной почки - вольфово тело. Затем наступает стадия гонобластов (эпителий половых валиков), из которых развиваются гоноциты. Их окружают клетки фолликулярного эпителия, обеспечивающие трофику.

В строму первичной почки из половых валиков идут тяжи, состоящие из гоноцитов и фолликулярных клеток, и одновременно от тела первичной почки к клоаке идет мюллеров (парамезонефральный) проток. Далее идет раздельное развитие мужских и женских гонад. Происходит следующее.

А. Мужской пол. По верхнему краю первичной почки прорастает мезенхима, формирующая половой тяж (шнур), который разделяется, соединяясь с канальцами первичной почки, впадающими в ее проток, и дает начало семенным трубочкам семенников. При этом из почечных канальцев формируются выносящие канальцы. В дальнейшем верхняя часть протока первичной почки становится придатком семенника, а нижняя превращается в семявыносящий канал. Семенники и простата развиваются из стенки мочеполового синуса.

Действие гормонов мужских гонад (андрогенов) зависит от действия гормонов передней доли гипофиза. Выработка андрогенов обеспечивается совместной секрецией интерстициальных клеток семенников, сперматогенного эпителия и поддерживающих клеток.

Простата - это железисто-мышечный орган, состоящий из двух боковых долек и перешейка (средняя долька). В простате около 30-50 желез, их секрет выбрасывается в семявыносящий проток в момент эякуляции. К продуктам, секретируемым семенными пузырьками и простатой (первичная сперма), по мере их продвижения по семявыносящему и мочеиспускательному каналам добавляется (в верхней части мочеиспускательного канала) мукоид и схожие с ним по составу продукты бульбоуретральных желез или куперовых клеток. Все эти продукты перемешиваются и выходят в виде дефинитивной спермы - жидкости со слабощелочной реакцией, в которой находятся сперматозоиды и содержатся необходимые для их функционирования вещества: фруктоза, лимонная кислота,

цинк, кальций, эрготонин, ряд ферментов (протеиназы, глюкозидазы и фосфатазы).

Б. Женский пол. Происходит развитие мезенхимы у основания тела первичной почки, что приводит к уничтожению свободных концов половых шнуров. При этом проток первичной почки атрофируется, а мюллеров проток, наоборот, дифференцируется. Его верхние части становятся маточными (фаллопиевыми) трубами, концы которых раскрываются в виде воронок и охватывают яичники. Нижние части мюллеровых протоков сливаются и дают начало матке и влагалищу.

Мозговой частью яичников становятся остатки тела первичной почки, а от полового валика (зачаток эпителия) продолжается врастание половых шнуров в корковую часть будущих яичников. Продукты женских гонад - это фолликулостимулирующий гормон (эстроген) или фолликулин и прогестерон.

Рост фолликулов, овуляция, циклические изменения желтого тела, чередование продукции эстрогена и прогестерона определяются соотношениями (сдвигами) между гонадотропными гормонами гипофиза и специфическими активаторами адреногипофизотропной зоны гипоталамуса, контролирующей гипофиз. Поэтому нарушения регуляторных механизмов на уровне гипоталамуса, гипофиза и яичников, развившиеся, например, в результате опухолей, черепно-мозговых травм, инфицирования, интоксикаций или психоэмоциональных стрессов, расстраивают половую функцию и становятся причинами преждевременного полового созревания или нарушений менструального цикла.

Гормональный пол

Гормональный пол - это поддержание в организме баланса мужских и женских половых гормонов (андрогенов и эстрогенов). Детерминирующим началом развития организма по мужскому типу служат два андрогенных гормона: антимюллеров гормон, или АМН (MIS-фактор), вызывающий регрессию мюллеровых протоков, и тестостерон. MIS-фактор активируется под действием гена GATA4, локализованного в 19р13.2-33 и кодирующего белок - гликопротеин. Его промотор содержит сайт, распознающий ген SRY, с которым связывается консенсусная последовательность - AACAAT/A.

Секреция гормона АМН начинается на 7 нед эбриогенеза и продолжается до пубертатного возраста, затем резко падает у взрослых (с сохранением очень низкого уровня).

Предполагают, что АМН необходим для развития яичек, созревания сперматозоидов и ингибирования роста опухолевых клеток. Под контролем тестостерона из вольфовых протоков формируются внутренние мужские половые органы. Этот гормон превращается в 5-альфатестостерон, и с его помощью из мочеполового синуса формируются наружные мужские половые органы.

Биосинтез тестостерона активируется в клетках Лейдига под действием активатора транскрипции, кодируемого геном SF1 (9q33).

Оба этих гормона оказывают и местное, и общее действие на маскулинизацию экстрагенитальных тканей-мишеней, чем обусловливают половой дисморфизм ЦНС, внутренних органов и размеров тела.

Таким образом, важная роль в окончательном формировании наружных мужских половых органов принадлежит андрогенам, вырабатываемым в надпочечниках и яичках. Причем необходимы не только нормальный уровень андрогенов, но их нормально функционирующие рецепторы, так как в противном случае развивается синдром нечувствительности к андрогенам (ATS).

Андрогенный рецептор кодируется геном AR, локализованным в Xq11. В этом гене идентифицировано свыше 200 точковых мутаций (в основном однонуклеотидных замен), связанных с инактиваций рецептора. В свою очередь, эстрогены и их рецепторы играют важную роль во вторичной детерминации пола у мужчин. Они необходимы для улучшения их репродуктивной функции: созревания сперматозоидов (повышения их качественных показателей) и костной ткани.

Нарушения гормонального пола происходят вследствие дефектов биосинтеза и метаболизма андрогенов и эстрогенов, участвующих в регуляции строения и функционирования органов репродуктивной системы, что обусловливает развитие ряда врожденных и наследственных заболеваний, таких, как АГС, гипергонадотропный гипогонадизм и др. Например, наружные гениталии у мужчин формируются по женскому типу при дефиците или полном отсутствии андрогенов независимо от наличия или отсутствия эстрогенов.

Соматический пол

Нарушения соматического (морфологического) пола могут быть вызваны дефектами образования рецепторов половых гормонов в тканях (органах) - мишенях, что связано с развитием женского фенотипа с мужским кариотипом или синдрома полной тестикулярной феминизации (синдрома Морриса).

Синдром характеризуется Х-сцепленным типом наследования и является наиболее частой причиной ложного мужского гермафродитизма, проявляющегося в полной и неполной формах. Это больные с женским фенотипом и мужским кариотипом. У них яички расположены внутрибрюшинно или по ходу паховых каналов. Наружные гениталии имеют разную степень маскулинизации. Производные мюллеровых протоков - матка, фаллопиевы трубы - отсутствуют, вагинальный отросток укорочен и слепо заканчивается.

Производные вольфовых протоков - семявыносящий проток, семенные пузырьки и придатки семенников - гипоплазированы в разной степени. В пубертате у больных отмечается нормальное развитие грудных желез, за исключением бледности и уменьшения диаметра ареол сосков, скудное оволосение лобка и подмышечных впадин. Иногда вторичное оволосение отсутствует. У больных нарушено взаимодействие андрогенов и их специфических рецепторов, поэтому генетические мужчины чувствуют себя как женщины (в отличие от транссексуалов). При гистологическом исследовании у них выявляются гиперплазия клеток Лейдига и клеток Сертоли, а также отсутствие сперматогенеза.

Примером неполной тестикулярной феминизации является синдром Рейфенштейна. Это, как правило, мужской фенотип с гипоспадией, гинекомастией, мужским кариотипом и бесплодием. Вместе с тем, может быть мужской фенотип со значительными дефектами маскулинизации (микропенис, промежностная гипоспадия и крипторхизм), а также женский фенотип с умеренной клитеромегалией и незначительным сращением половых губ. Кроме того, у фенотипических мужчин с полной маскулинизацией выделяют мягкую форму синдрома тестикулярной феминизации с гинекомастией, олигозооспермией или азооспермией.

Психический, социальный и гражданский пол

Рассмотрение нарушений психического, социального и гражданского пола у человека не является задачей этого учебного пособия, так как подобного рода нарушения касаются отклонений в половом самосознании и самовоспитании, половой ориентации и половой роли индивида и тому подобных психических, психологических и других социально значимых факторов полового развития.

Рассмотрим пример транссексуализма (одного из частых нарушений психического пола), сопровождающегося патологическим стремлением индивида к изменению своего пола. Нередко этот синдром

называют сексуально-эстетической инверсией (эолизмом) или психическим гермафродитизмом.

Аутоидентификация и половое поведение индивида закладываются еще во внутриутробном периоде развития организма через созревание структур гипоталамуса, что в некоторых случаях может обусловить развитие транссексуальности (интерсексуальности), т.е. двойственности строения наружных гениталий, например, при АГС. Такая двойственность приводит к неправильной регистрации гражданского (паспортного) пола. Ведущие симптомы: инверсия половой идентичности и социализации личности, проявляющаяся в отвергании своего пола, психосоциальной дизадаптации и аутодеструктивном поведении. Средний возраст больных, как правило, составляет 20-24 года. Мужской транссексуализм встречается значительно чаще женского (3:1). Описаны семейные случаи и случаи транссексуализма среди монозиготных близнецов.

Природа болезни неясна. Психиатрические гипотезы в целом не подтверждаются. В некоторой степени объяснением может быть гормональнозависимая дифференцировка мозга, происходящая параллельно с развитием гениталий. Например, показана связь уровня половых гормонов и нейротрансмиттеров во время критических периодов развития ребенка с половой идентификацией и психосоциальной ориентацией. Кроме того, предполагается, что генетической предпосылкой женского транссексуализма может быть недостаточность 21-гидроксилазы у матери или плода, вызванная пренатальным стрессом, частота которого значительно выше у больных по сравнению с обычной популяцией.

Причины транссексуализма можно рассматривать с двух позиций.

Первая позиция - это нарушение дифференцировки психического пола вследствие несоответствия между дифференцировкой наружных гениталий и дифференцировкой полового центра мозга (опережение первой и отставание второй дифференцировки).

Вторая позиция - это нарушение дифференцировки биологического пола и формирования последующего полового поведения в результате дефекта рецепторов половых гормонов или их аномальной экспрессии. Не исключено, что эти рецепторы могут быть расположены в структурах мозга, необходимых для формирования последующего полового поведения. Следует также отметить, что транссексуализм противоположен синдрому тестикулярной

феминизации, при котором у пациентов никогда не возникает сомнений в их принадлежности к женскому полу. Кроме того, этот синдром следует отличать от синдрома трансвестизма как психиатрической проблемы.

Классификации генетических нарушений репродукции

В настоящее время имеется множество классификаций генетических нарушений репродукции. Как правило, в них учитываются особенности дифференцировки пола, генетический и клинический полиморфизм при нарушениях полового развития, спектр и частота генетических, хромосомных и гормональных нарушений и другие особенности. Рассмотрим одну из последних, наиболее полных классификаций (Grumbach M. et al., 1998). В ней выделяют следующее.

I. Нарушения дифференцировки гонад.

Истинный гермафродитизм.

Дисгенезия гонад при синдроме Клайнфельтера.

Синдром дисгенезии гонад и его варианты (синдром Шерешевского-Тернера).

Полная и неполная формы ХХ-дисгенезии и XY-дисгенезии гонад. В качестве примера рассмотрим дисгенезию гонад при кариотипе 46,ХУ Если ген SRY определяет дифференцировку гонад в яички, то его мутации приводят к дисгенезии гонад у XY-эмбрионов. Это лица с женским фенотипом, высоким ростом, мужским телосложением и кариотипом. У них выявляются женское или двойственное строение наружных гениталий, отсутствует развитие молочных желез, проявляется первичная аменорея, скудное половое оволосение, гипоплазия матки и фаллопиевых труб и самих гонад, которые представлены соединительнотканными тяжами, расположенными высоко в малом тазу. Нередко этот синдром называют чистой формой дисгенезии гонад с кариотипом 46,XY.

II. Женский ложный гермафродитизм.

Андрогениндуцированный.

Врожденная гипоплазия коры надпочечников или АГС. Это распространенное аутосомно-рецессивное заболевание, которое в 95% случаев является результатом дефицита фермента 21-гидроксилазы (цитохром P45 С21). Подразделяется на «классическую» форму (частота в популяции 1:5000-10000 новорожденных) и «неклассическую» форму (частота 1:27-333) в зависимости от клинического проявления. Ген 21-гидроксилазы

(CYP21B) картирован на коротком плече хромосомы 6 (6р21.3). В этом локусе выделены два тандемно расположенных гена - функционально активный ген CYP21B и псевдоген CYP21A, неактивный вследствие либо делеции в экзоне 3, либо инсерции со сдвигом рамки считывания в экзоне 7, либо нонсенс-мутации в экзоне 8. Наличие псевдогена ведет к нарушениям спаривания хромосом в мейозе и, следовательно, к конверсии гена (перемещению фрагмента активного гена на псевдоген) или делеции части смыслового гена, что нарушает функцию активного гена. На долю конверсии гена приходится 80% мутаций, на долю делеций - 20% мутаций.

Недостаточность ароматазы или мутация гена CYP 19, ARO (ген P450 - ароматазы), локализован в сегменте 15q21.1.

Поступление андрогенов и синтетических прогестагенов от матери.

Неандрогениндуцированный, вызванный тератогенными факторами и связанный с пороками развития кишечника и мочевыводящих путей.

III. Мужской ложный гермафродитизм.

1. Нечувствительность ткани яичек к ХГ и ЛГ (агенезия и гипоплазия клеток).

2. Врожденные дефекты биосинтеза тестостерона.

2.1. Дефекты ферментов, влияющих на биосинтез кортикостероидов и тестостерона (варианты врожденной гиперплазии коры надпочечников):

■ дефект STAR (липоидная форма врожденной гиперплазии коры надпочечников);

■ недостаточность 3 бета-HSD (3 бетагидрокортикоиддегидрогеназы);

■ недостаточность гена CYP 17 (ген цитохрома P450C176) или 17альфа-гидроксилазы-17,20-лиазы.

2.2. Дефекты ферментов, первично нарушающие биосинтез тестостерона в яичках:

■ недостаточность CYP 17 (ген цитохрома P450C176);

■ недостаточность 17 бета-гидростероиддегидрогеназы, тип 3 (17 бета-HSD3).

2.3. Дефекты чувствительности тканей-мишеней к андрогенам.

■ 2.3.1. Нечувствительность (резистентность) к андрогенам:

синдром полной тестикулярной феминизации (синдром

Морриса);

синдром неполной тестикулярной феминизации (болезнь Рейфенштейна);

нечувствительность к андрогенам у фенотипически нормальных мужчин.

■ 2.3.2. Дефекты метаболизма тестостерона в периферических тканях - дефицит 5 гамма-редуктазы (SRD5A2) или псевдовагинальная перинеоскротальная гипоспадия.

■ 2.3.3. Дисгенетический мужской псевдогермафродитизм:

неполная XY-дисгенезия гонад (мутация гена WT1) или синдром Фрэзье;

X/XY-мозаицизм и структурные аномалии (Хр+, 9р-,

миссенс-мутация гена WT1 или синдром Денис-Дрэша; делеция гена WT1 или синдром WAGR; мутация гена SOX9 или кампомелическая дисплазия; мутация гена SF1;

Х-сцепленная тестикулярная феминизация или синдром Морриса.

■ 2.3.4. Дефекты синтеза, секреции и ответа на антимюллеров гормон - синдром персистенции мюллеровых протоков

■ 2.3.5. Дисгенетический мужской псевдогермафродитизм, вызванный материнскими прогестагенами и эстрогенами.

■ 2.3.6. Дисгенетический мужской псевдогермафродитизм, вызванный воздействием химических факторов среды.

IV. Неклассифицированные формы аномалий полового развития у мужчин: гипоспадия, двойственное развитие гениталий у XY-мужчин c мВПР.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ БЕСПЛОДИЯ

В качестве генетических причин бесплодия выделяют: синаптические и десинаптические мутации, аномальный синтез и сборку компонентов СК (см. выше гаметный пол).

Определенную роль играет аномальная конденсация гомологов хромосом, приводящая к маскировке и исчезновению точек инициации конъюгации и, следовательно, ошибкам мейоза, возникающим в любых его фазах и стадиях. Незначительная часть нарушений приходится на синаптические дефекты в профазе первого деления в

виде асинаптических мутаций, тормозящих сперматогенез до стадии пахитены в профазе I, что приводит к превышению числа клеток в лептотене и зиготене, отсутствию полового пузырька в пахитене, обусловливает наличие неконъюгирующего сегмента бивалента и не полностью сформированного синаптонемного комплекса.

Более частыми являются десинаптические мутации, которые блокируют гаметогенез до стадии метафазы I, вызывая дефекты СК, включая его фрагментацию, полное отсутствие или нерегулярность, а также асимметрию конъюгации хромосом.

Вместе с тем, могут наблюдаться частично синаптированные би- и мультисинаптонемные комплексы, их ассоциации с половыми XY-бивалентами, не смещающиеся на периферию ядра, а «заякоревающиеся» в его центральной части. В таких ядрах не образуются половые тельца, и клетки с этими ядрами подвергаются селекции на стадии пахитены - это так называемый пахитенный арест.

Классификация генетических причин бесплодия

1. Гоносомные синдромы (включая мозаичные формы): синдромы Клайнфельтера (кариотипы: 47,XXY и 47, XYY); YY-анеуплоидии; инверсии пола (46,ХХ и 45,Х - мужчины); структурные мутации Y-хромосомы (делеции, инверсии, кольцевые хромосомы, изохромосомы).

2. Аутосомные синдромы, обусловленные: реципрокными и робертсоновскими транслокациями; другими структурными перестройками (включая маркерные хромосомы).

3. Синдромы, обусловленные трисомией хромосомы 21 (болезнь Дауна), частичными дупликациями или делециями.

4. Хромосомные гетероморфизмы: инверсия хромосомы 9, или Ph (9); семейная инверсия Y-хромосомы; увеличенный гетерохроматин Y-хромосомы (Ygh+); увеличенный или уменьшенный перицентромерный конститутивный гетерохроматин; увеличенные или дуплицированные сателлиты акроцентрических хромосом.

5. Хромосомные аберрации в сперматозоидах: тяжелые первичные тестикулопатии (последствия лучевой терапии или химиотерапии).

6. Мутации Y-сцепленных генов (например, микроделеция в локусе AZF).

7. Мутации Х-сцепленных генов: синдром нечувствительности к андрогенам; синдромы Кальмана и Кеннеди. Рассмотрим синдром Кальмана - это врожденное (часто семейное) нарушение секреции гонадотропинов у лиц обоего пола. Синдром обусловлен дефектом гипоталамуса, проявляющимся дефицитом гонадотропин-рилизинг-гормона, что ведет к снижению выработки гонадотропинов гипофизом и развитию вторичного гипогонадотропного гипогонадизма. Сопровождается дефектом обонятельных нервов и проявляется аносмией или гипосмией. У больных мужчин наблюдается евнухоидизм (яички по размерам и консистенции остаются на пубертатном уровне), отсутствует цветовое зрение, имеются врожденная глухота, расщелина губы и нёба, крипторхизм и костная патология с укорочением IV пястной кости. Иногда проявляется гинекомастия. При гистологическом исследовании выявляются незрелые семенные канальцы, выстланные клетками Сертоли, сперматогониями или первичными сперматоцитами. Клетки Лейдига отсутствуют, вместо них мезенхимальные предшественники, которые при введении гонадотропинов развиваются в клетки Лейдига. Х-сцепленная форма синдрома Кальмана вызвана мутацией гена KAL1, кодирующего аносмин. Этот белок играет ключевую роль в миграции секретирующих клеток и росте обонятельных нервов к гипоталамусу. Также описано аутосомно-доминантное и аутосомнорецессивное наследование этого заболевания.

8. Генетические синдромы, при которых бесплодие является ведущим симптомом: мутации гена муковисцидоза, сопровождающиеся отсутствием vas deferens; CBAVD- и CUAVD-синдромы; мутации генов, кодирующих бета-субъединицу ЛГ и ФСГ; мутации генов, кодирующих рецепторы к ЛГ и ФСГ.

9. Генетические синдромы, при которых бесплодие не является ведущим симптомом: недостаточность активности ферментов стероидогенеза (21-бета-гидроксилаза и др.); недостаточность редуктазной активности; анемия Фанкони, гемохроматоз, бетаталассемия, миотоническая дистрофия, мозжечковая атаксия с гипогонадотропным гипогонадизмом; синдромы Барде-Бидля, Нунан, Прадера-Вилли и Прюна-Белли.

Бесплодие у женщин бывает при следующих нарушениях. 1. Гоносомные синдромы (включая мозаичные формы): синдром Шерешевского-Тернера; дисгенезия гонад с низким ростом -

кариотипы: 45,Х; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq-изохромосома; del (Xq); del (Xp); r(X).

2. Дисгенезии гонад с линией клеток, несущих Y-хромосому: смешанная дисгенезия гонад (45,X/46,XY); дисгенезия гонад при кариотипе 46,XY (синдром Свайера); дисгенезия гонад при истинном гермафродитизме с линией клеток, несущих Y-хромосому или имеющих транслокации между Х-хромосомой и аутосомами; дисгенезия гонад при синдроме трипло-Х (47,ХХХ), включая мозаичные формы.

3. Аутосомные синдромы, обусловленные инверсиями или реципрокными и робертсоновскими транслокациями.

4. Хромосомные аберрации в ооцитах женщин в возрасте старше 35 лет, а также в ооцитах женщин с нормальным кариотипом, у которых 20% ооцитов и более могут иметь хромосомные аномалии.

5. Мутации в Х-сцепленных генах: полная форма тестикулярной феминизации; синдром ломкой Х-хромосомы (FRAXA, синдром fraX); синдром Кальмана (см. выше).

6. Генетические синдромы, при которых бесплодие является ведущим симптомом: мутации в генах, кодирующих субъединицу ФСГ, рецепторы к ЛГ и ФСГ и рецептор гонадолиберина; синдромы BPES (блефарофимоз, птоз, эпикант), Денис-Дрэша и Фрэзье.

7. Генетические синдромы, при которых бесплодие не является ведущим симптомом: недостаточность ароматической активности; недостаточность ферментов стероидогенеза (21-бета- гидроксилаза, 17-бета-гидроксилаза); бета-талассемия, галактоземия, гемохроматоз, миотоническая дистрофия, муковисцидоз, мукополисахаридозы; мутации гена DAX1; синдром Прадера- Вилли.

Однако эта классификация не учитывает ряд наследственных заболеваний, связанных с мужским и женским бесплодием. В частности, в нее не вошла гетерогенная группа болезней, объединенных общим названием «аутосомно-рецессивный синдром Картагенера», или синдром неподвижности ресничек клеток реснитчатого эпителия верхних дыхательных путей, жгутиков сперматозоидов, фибрий ворсинок яйцеводов. Например, к настоящему времени идентифицировано более 20 генов, контролирующих формирование жгутиков сперматозоидов, включая ряд мутации генов

DNA11 (9р21-р13) и DNAH5 (5р15-р14). Этот синдром характеризуется наличием бронхоэктазов, синуситов, полным или частичным обратным расположением внутренних органов, пороками развития костей грудной клетки, врожденным пороком сердца, полиэндокринной недостаточностью, легочным и сердечным инфантилизмом. Мужчины и женщины с этим синдромом часто, но не всегда бесплодны, так как бесплодие у них зависит от степени повреждения двигательной активности жгутиков сперматозоидов или фибрий ворсинок яйцеводов. Кроме того, у больных наблюдаются вторично развившиеся аносмия, умеренное снижение слуха, полипы носовой полости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как составная часть общей генетической программы развития, онтогенез органов репродуктивной системы - это многозвеньевой процесс, крайне чувствительный к действию широкого спектра мутагенных и тератогенных факторов, обусловливающих развитие наследственных и врожденных заболеваний, нарушений репродуктивной функции и бесплодия. Поэтому онтогенез органов репродуктивной системы - это наиболее наглядная демонстрация общности причин и механизмов развития и становления как нормальных, так и патологических функций, связанных с основными регуляторными и защитными системами организма.

Его характеризует ряд особенностей.

В генной сети, участвующей в онтогенезе репродуктивной системы человека, насчитывается: в женском организме - 1700+39 генов, в мужском организме - 2400+39 генов. Не исключено, что в ближайшие годы вся генная сеть органов репродуктивной системы выйдет по количеству генов на второе место после сети нейроонтогенеза (где 20 тыс. генов).

Действие отдельных генов и генных комплексов в составе указанной генной сети тесно связано с действием половых гормонов и рецепторов к ним.

Выделены многочисленные хромосомные нарушения дифференцировки пола, связанные с нерасхождением хромосом в анафазе митоза и профазе мейоза, числовыми и структурными аномалиями гоносом и аутосом (или их мозаичными вариантами).

Выделены нарушения развития соматического пола, связанные с дефектами образования рецепторов половых гормонов в тканяхмишенях и развитием женского фенотипа с мужским кариотипом - синдром полной тестикулярной феминизации (синдром Морриса).

Баранов В. С.
Айламазян Э. К.

Ключевые слова

РЕПРОДУКЦИЯ / ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА / ГАМЕТОГЕНЕЗ / ТЕРАТОЛОГИЯ / ПРЕДИКТИВНАЯ МЕДИЦИНА / ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы - Баранов В. С., Айламазян Э. К.

Обзор данных, свидетельствующих о неблагоприятном состоянии репродуктивного здоровья населения РФ. Рассмотрены эндогенные (генетические) и повреждающие экзогенные факторы, нарушающие репродукцию человека, особенности действия повреждающих факторов на процессы сперматогенеза и оогенеза, а также на зародыши человека разных стадий развития. Рассмотрены генетические аспекты мужской и женской стерильности и влияние наследственных факторов на процессы эмбриогенеза. Приведены основные алгоритмы профилактики наследственной и врожденной патологии до зачатия (первичная профилактика), после зачатия (пренатальная диагностика) и после рождения (третичная профилактика). Отмечены существующие успехи раннего выявления генетических причин нарушения репродуктивной функции и перспективы улучшения репродуктивного здоровья населения России на базе широкого внедрения прогрессивных технологий и достижений молекулярной медицины: биочипов, генетической карты репродуктивного здоровья, генетического паспорта .

Ecological Genetic Causes Of Human Reproduction Impairment And Their Prevention

Review of the data which confirm unfavorable reproductive health of Russian populations are presented. Endogenous (genetic) and detrimental environmental factors contributing to reproduction health decline in Russia are outlined with special emphasis on their effects in oogenesis, spermatogenesis and early human embryos. Genetic aspects of male and female sterility as well as impact of inherited factors in human embryogenesis are presented. Basic algorithms adopted for prevention of inborn and inherited disorders before conception (primarily prevention), after conception (secondary prevention prenatal diagnostics) as well as after the birth (tertiary prevention) are surveyed. Obvious achievements in unrevealing the basic genetic causes of reproduction failure as well as the perspectives in improving of reproductive health in native population of Russia through the wide scale implementation of recent advances in molecular biology including biochip-technology, genetic charts of reproductive health and genetic passes are discussed.

Текст научной работы на тему «Экологические и генетические причины нарушения репродуктивного здоровья и их профилактика»

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

нарушения РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ

НИИ акушерства и гинекологии и ИХ ПРОФИЛАКТИКА

им. Д. О. Отта РАМН,

Санкт-Петербург

■ Обзор данных, свидетельствующих о неблагоприятном состоянии репродуктивного здоровья населения РФ. Рассмотрены эндогенные (генетические) и повреждающие экзогенные факторы, нарушающие репродукцию человека, особенности действия повреждающих факторов на процессы сперматогенеза

и оогенеза, а также на зародыши человека разных стадий развития. Рассмотрены генетические аспекты мужской и женской стерильности и влияние наследственных факторов на процессы эмбриогенеза. Приведены основные алгоритмы профилактики наследственной и врожденной патологии до зачатия (первичная профилактика), после зачатия (пренатальная диагностика) и после рождения (третичная профилактика). Отмечены существующие успехи раннего выявления генетических причин нарушения репродуктивной функции и перспективы улучшения репродуктивного здоровья населения России на базе широкого внедрения прогрессивных технологий и достижений молекулярной медицины: биочипов, генетической карты репродуктивного здоровья, генетического паспорта.

■ Ключевые слова: репродукция; экологическая генетика; гаметогенез; тератология; предиктивная медицина; генетический паспорт

Введение

Хорошо известно, что репродуктивная функция человека является наиболее чувствительным показателем социального и биологического здоровья общества . Не касаясь сложных и весьма запутанных социальных проблем России, подробно рассмотренных в материалах XVII сессии общего собрания РАМН (4 октября 2006 года) и в программе объединенной научной сессии Российских академий наук, имеющих государственный статус (5-6 октября 2006 года), отметим только, что в своем послании Федеральному собранию в 2006 году президент В. В. Путин в качестве главной стратегической задачи Российского государства и общества на ближайшие 10 лет выдвинул решение демографического вопроса, то есть проблему «сбережения» российского народа . Серьезное беспокойство правительства и всего общества в целом вызывает все более очевидный «демографический крест», когда показатель смертности населения России почти в 2 раза превышает показатель рождаемости!

Особенно большое значение в этой связи приобретают рождение полноценного здорового потомства и сохранение репродуктивного здоровья населения России . К сожалению, существующие статистические данные свидетельствуют о весьма тревожном состоянии репродуктивного здоровья населения России, что обусловлено как неблагоприятной экологией, так и наличием значительного генетического груза мутаций у жителей нашей страны.

Согласно официальной статистике, в Российской Федерации на каждую тысячу новорожденных приходится 50 детей с врожденными и наследственными заболеваниями.

При этом перинатальная патология регистрируется у 39 % детей в неонатальном периоде и остается основной причиной младенческой смертности (13,3 на 1000) . Если к этому добавить, что почти 15 % всех супружеских пар бесплодны, а 20 % регистрируемых беременностей заканчивается спонтанными абортами, то картина репродуктивного здоровья населения России выглядит совсем удручающе .

В данном обзоре сделан акцент на биологической составляющей репродуктивной функции как эндогенной (генетической), так и экзогенной (экологической) природы и намечены наиболее реальные, с нашей точки зрения, пути ее улучшения, включая профилактику гаметопатий, наследственных и врожденных пороков развития.

1. Гаметогенез

Нарушения созревания мужских и женских гамет играют важную роль в патологии репродуктивной функции. Первичное и вторичное бесплодие, обусловленное соответственно

неблагоприятными генетическими и экзогенными факторами, определяет стерильность более 20 % супружеских пар. Не затрагивая вопросов вторичного бесплодия, являющегося следствием предшествующих болезней, рассмотрим некоторые патогенетические механизмы, лежащие в основе мужского и женского бесплодия.

1.1. Сперматогенез

Сперматогенез у человека занимает 72 дня, представляет собой гормонзависимый процесс, в обеспечении которого задействована значительная часть генома. Так, если в клетках печени, почек и большинства других внутренних органов (за исключением мозга) функционально активны не более 2-5 % всех генов, то процессы сперматогенеза (от стадии сперматогонии тип А до зрелого сперматозоида) обеспечивают более 10 % всех генов . Не случайно, поэтому, как показано многочисленными экспериментами на лабораторных животных (мыши, крысы), сперматогенез, равно как функции мозга, нарушается при самых разных мутациях, поражающих скелет, мышцы, внутренние органы .

Генетические причины первичного мужского бесплодия весьма многообразны. Нередко оно обусловлено хромосомными перестройками типа транслокаций, инверсий, приводящих к нарушению конъюгации хромосом в мейозе и, как следствие этого, к массовой гибели созревающих половых клеток на стадии профазы мейоза. Серьезные нарушения сперматогенеза, вплоть до полной стерильности, наблюдаются у лиц с хромосомными болезнями, такими как синдром Клайн-фельтера (47,ХХY), болезнь Дауна (трисомия 21). В принципе любые хромосомные перестройки, а также генные мутации, интерферирующие с процессом конъюгации гомологичных хромосом в мейозе, ведут к блокаде сперматогенеза. Генные мутации, нарушающие сперматогенез, затрагивают преимущественно комплекс генов локуса AZF, расположенного в длинном плече «мужской» Y-хромосомы. Мутации в этом локусе встречаются в 7-30 % всех случаев необтураци-онной азооспермии .

Локус AZF не единственный детерминант сперматогенеза. Блок сперматогенеза и стерильность могут быть следствием мутаций в гене CFTR (локус 7q21.1), приводящих к тяжелому частому наследственному заболеванию - муко-висцидозу, мутаций в гене половой дифференци-ровки SRY (локус Yp11.1), в гене андрогенного рецептора (AR) (Xq11-q12) и других .

Некоторые из уже известных мутаций в гене CFTR приводят к непроходимости семявыводя-щих протоков и сопровождаются нарушениями сперматогенеза разной степени тяжести, часто без

манифестации других признаков муковисцидоза. Среди пациентов с билатеральной непроходимостью семявыводящих протоков частота мутаций гена CFTR составляет 47 % .

Значительный вклад (> 40 %) в мужское бесплодие вносят мутации в гене AR. Известно, что делеции и точковые мутации в гене AR приводят к тестикулярной феминизации (женщины с карио-типом 46,XY) или синдрому Райфенштейна . Частота мутаций гена AR при нарушениях сперматогенеза пока не выяснена, однако роль точ-ковых мутаций в гормонсвязывающем домене в развитии олигоастенотератозооспермии давно доказана.

Что касается гена SRY, то он, как известно, является главным геном-регулятором развития организма по мужскому типу . Мутации в этом гене сопровождаются широким диапазоном клинических и фенотипических проявлений - от полной реверсии пола до недоразвития мужских гонад . Частота мутаций в гене SRY при реверсии пола (женщины с кариотипом 46,XY) составляет ~ 15-20 % , при других отклонениях половой дифференцировки и нарушениях сперматогенеза она точно не установлена, однако молекулярный анализ гена SRY представляется целесообразным.

Разработанный нами алгоритм обследования мужского бесплодия включает кариотипирование, количественный кариологический анализ незрелых половых клеток, микроделеционный анализ локусов AZF и широко применяется в практике для выяснения причин нарушения сперматогенеза и определения тактики преодоления бесплодия . 1.2. Оогенез

В отличие от сперматогенеза оогенез человека растянут по времени на 15-45 лет, точнее от 3-го месяца внутриутробной жизни до момента овуляции яйцеклетки, готовой к оплодотворению. При этом основные события, связанные с конъюгацией гомологичных хромосом, процессом кроссин-говера, происходят еще внутриутробно, тогда как предмейотические этапы созревания начинаются за несколько дней до предполагаемой овуляции, а формирование гаплоидной яйцеклетки происходит уже после проникновения спермия в яйцо . Сложность гормональной регуляции процессов оогенеза, его большая продолжительность делают созревающую яйцеклетку человека весьма чувствительной к повреждающим экзогенным факторам.

Важно обратить внимание на тот удивительный факт, что каждая яйцеклетка на протяжении всего развития является связующим звеном трех последовательных поколений: бабушка, в утробе которой развивается плод женского пола, и со-

ответственно, в организме которого происходят важные начальные этапы мейоза, мать, у которой созревает и овулирует яйцеклетка, и, наконец, новый организм, возникающий после оплодотворения такой яйцеклетки .

Таким образом, в отличие от мужчин, где весь процесс созревания сперматозоидов, включая мейоз, длится чуть более двух месяцев, женские половые клетки чувствительны к внешним воздействиям на протяжении нескольких десятилетий, причем решающие процессы их созревания совершаются еще во внутриутробном периоде. Более того, в отличие от мужских гамет, селекция генетически неполноценных гамет у женщин в значительной степени происходит уже после оплодотворения, а подавляющее большинство (более 90 %) зародышей с хромосомными и генными мутациями отмирает на самых ранних стадиях развития . Следовательно, основные усилия по профилактике наследственной и врожденной патологии, в том числе индуцированной неблагоприятными факторами внешней среды, должны быть направлены именно на женский организм. Естественно, это не означает игнорирования влияния экзогенных и генетических факторов на репродуктивное здоровье мужчин, однако, благодаря естественным биологическим особенностям созревания и селекции мужских гамет, а также разработкам новых вспомогательных репродуктивных технологий (например, метода ICSI). профилактика нарушений репродукции у мужчин в значительной мере упрощается.

2. Внутриутробное развитие

Внутриутробное развитие подразделяется на преэмбриональный (первые 20 дней развития), эмбриональный (до 12-й недели беременности) и плодный периоды. На протяжении всех периодов зародыш человека обнаруживает высокую чувствительность к действию самых разных повреждающих факторов как экзогенной, так и эндогенной природы . Согласно теории критических периодов профессора П. Г. Светлова, массовый отбор поврежденных зародышей происходит во время имплантации (1-й критический период) и плацентации (2-й критический период) . Естественным третьим критическим периодом является само рождение и переход плода к самостоятельной жизни вне материнского организма. Естественно, что воспроизводство здорового потомства как важнейшее составляющее репродуктивной функции требует особого внимания.

2.1. Экзогенные повреждающие факторы

Повреждающими, то есть тератогенными для плода человека, могут быть физические (облучение, механические воздействия, гипертермия), биологические (токсоплазмоз, краснуха, сифи-

лис) и химические (промышленные вредности, сельскохозяйственные яды, лекарственные препараты) факторы. К ним могут быть причислены и некоторые нарушения метаболизма у матери (сахарный диабет, гипотиреоз, фенилкетонурия). Особенно важную и наиболее спорную группу составляют лекарственные вещества, химические препараты и некоторые вредные привычки (алкоголь, курение) .

Веществ, в том числе, лекарств с доказанной тератогенной активностью для человека сравнительно немного - около 30. К ним относятся противоопухолевые препараты, некоторые антибиотики, печально знаменитый талидомид, соли ртути. К веществам, опасность которых для плода человека велика, хотя окончательно не доказана, относятся аминогликозиды, некоторые противо-эпилептические препараты (дифенилгидантоин), некоторые гормоны (эстрогены, искусственные прогестины), полибифенилы, препараты вальпро-евой кислоты, избыток витамина А, ретиноевой кислоты, эретинат (препарат для лечения псориаза). Более подробную информацию об этих и других препаратах, зачастую применяемых при беременности, можно найти в ряде недавно вышедших отечественных монографий по проблемам тератологии у человека . Не вызывает сомнения выраженное повреждающее действие на плод человека и таких вредных факторов, как алкоголь (алкогольный синдром плода), курение (общая задержка развития) и ожирение матери (корреляция с дефектами заращения невральной трубки). Важно обратить внимание на то, что применение во время беременности лекарственных препаратов - явление повсеместное. Как показывает мировая статистика, в среднем каждая женщина во время беременности принимает не менее 5-6 различных лекарств, в том числе нередко и таких, которые могут нанести вред развивающемуся зародышу. К сожалению, доказать наличие такого эффекта и оценить его опасность для плода, как правило, не представляется возможным. Единственной рекомендацией для такой женщины остается проведение ультразвукового исследования плода на разных стадиях развития.

Безусловный повреждающий эффект на развитие плода человека оказывают и различные промышленные загрязнения, сельскохозяйственные яды. Непосредственную тератогенную активность этих веществ доказать довольно сложно, однако все показатели репродуктивной функции у жителей промышленно загрязненных районов, как правило, хуже таковых в благополучных областях. Нет сомнения и в том, что различные заболевания у женщин, препятствующие или делающие невозможным наступление беремен-

ности (эндометриоз, гормональные дисфункции) и представляющие серьезную угрозу для ее репродуктивной функции в неблагоприятных экологических условиях встречаются значительно чаще. Поэтому оздоровление экологической обстановки, улучшение условий проживания, соблюдение необходимых гигиенических стандартов являются важными условиями нормальной репродуктивной функции населения РФ.

2.2. Эндогенные (генетические) факторы врожденной патологии Вклад наследственных факторов в нарушение внутриутробного развития человека необычно высок. Достаточно отметить, что более 70 % спонтанно абортированных зародышей I триместра беременности имеют тяжелые хромосомные аберрации. Только на этих стадиях встречаются такие числовые нарушения кариотипа как моносомии (отсутствие одной из хромосом) и трисомии многих, особенно крупных хромосом. Таким образом, имплантация и плацентация, действительно, являются жесткими барьерами селекции зародышей с хромосомными аберрациями. Согласно нашим многолетним наблюдениям, которые хорошо соответствуют мировым данным, частота хромосомных аберраций в первом триместре составляет около 10-12 %, тогда как уже во II триместре эта величина уменьшается до 5 %, снижаясь до 0,5 % у новорожденных. Вклад мутаций отдельных генов и микроаберраций хромосом, методы детекции которых появились только в последнее время, пока не поддается объективной оценке. Наши многочисленные данные, подтвержденные исследованиями других авторов, доказывают важную роль неблагоприятных аллельных вариантов отдельных генов и даже генных семейств в возникновении эндометриоза, гестоза, привычного невынашивания беременности, плацентарной недостаточности и других серьезных нарушений репродуктивной функции. К таким уже доказанным генным семействам относятся гены системы детоксикации, свертывания крови и фибринолиза, гены иммунной системы и другие .

Таким образом, отбор генетически полноценных зародышей происходит на протяжении всего внутриутробного развития. Профилактика таких нарушений и предотвращение рождения генетически неполноценных плодов составляют важнейшую задачу охраны репродуктивной функции.

3. Пути профилактики наследственных и врожденных болезней Возможные пути диагностики и профилактики нарушения репродуктивной функции у мужчин были рассмотрены ранее (см. 1.1). Профилактика нарушений репродуктивной функции у женщины в значительной мере касается устранения болез-

ней, а иногда врожденных аномалий, препятствующих нормальной овуляции и имплантации яйцеклетки, предупреждения болезней, осложняющих беременность, а также наследственных и врожденных болезней у плода.

Собственно профилактика наследственных и врожденных болезней у плода относится к разделу медицинской генетики и включает несколько последовательных уровней: первичную, вторичную и третичную .

3.1 Первичная профилактика

Первичная профилактика называется также преконцепционной профилактикой. Она направлена на предупреждение зачатия больного ребенка и включает комплекс мероприятий и рекомендаций, связанных с планированием деторождения. Это - консультация врача-репродуктолога в центрах планирования семьи, медико-генетическое консультирование в центрах пренатальной диагностики, дополненное при необходимости генетической картой репродуктивного здоровья.

Преконцепционная профилактика включает информирование супругов по вопросам гигиены брака, планированию ребенка, назначение терапевтических доз фолиевой кислоты и мультивитаминов до зачатия и на протяжении первых месяцев беременности. Как показывает мировой опыт, такая профилактика позволяет уменьшить риск рождения детей с хромосомной патологией и с дефектами нервной трубки.

Медико-генетическое консультирование направлено на выяснение особенностей родословных обоих супругов и оценку риска повреждающего действия возможных неблагоприятных генетических и экзогенных факторов. Принципиально важным нововведением в первичную профилактику является разработанная в НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН генетическая карта репродуктивного здоровья (ГКРЗ) . Она предполагает исследование карио-типов обоих супругов для исключения сбалансированных хромосомных перестроек, тестирование на наличие носительства мутаций, приводящих, в случае поражения одноименных генов у обоих супругов, к появлению у плода тяжелой наследственной болезни (муковисцидоз, фенил-кетонурия, спинальная мышечная атрофия, адре-ногенитальный синдром и др.). Наконец, важным разделом ГКРЗ является тестирование женщины на предрасположенность к такому тяжелому и трудноизлечимому заболеванию, как эндомет-риоз, а также предрасположенность к частым болезням, нередко осложняющим беременность, таким как привычное невынашивание, гестозы, плацентарная недостаточность. Тестирование функционально неблагоприятных аллелей генов

систем детоксикации, свертывания крови, обмена фолиевой кислоты и гомоцистеина позволяет избежать тяжелых осложнений, связанных с патологией имплантации и плацентации, появлением хромосомных болезней у плода, врожденных пороков развития, выработать рациональную тактику лечения при наличии заболевания .

Пока ГКРЗ все еще находится на уровне научных разработок. Однако обширные исследования доказывают четкую ассоциацию определенных аллелей этих генов с вышеперечисленными осложнениями беременности, что не оставляет сомнения в необходимости широкого внедрения ГКРЗ для профилактики осложнений и нормализации репродуктивной функции населения России .

з.2. Вторичная профилактика

Вторичная профилактика включает в себя весь комплекс скринирующих программ, инвазивные и неинвазивные методы исследования плода, специальные лабораторные анализы плодного материала с помощью цитогенетических, молекулярных и биохимических методов исследования с целью предупреждения рождения детей с тяжелыми хромосомными, генными и врожденными пороками развития. Следовательно, вторичная

и, кстати, наиболее действенная в настоящее время форма профилактики реально включает весь богатый арсенал современной пренатальной диагностики. Ее основными составляющими являются алгоритмы пренатальной диагностики в I и во II триместрах беременности, подробно рассмотренные в нашем руководстве . Отметим только, что, по мере совершенствования методов оценки состояния плода, пренатальная диагностика распространяется на все более ранние стадии развития. Стандартной на сегодняшний день является пренатальная диагностика во II триместре беременности. В последние годы, однако, все более ощутим удельный вес пренатальной диагностики ив I триместре, точнее диагностики хромосомных и генных болезней плода на 10-13 неделях беременности. Особенно перспективным оказался комбинированный вариант ультразвукового и биохимического скрининга, позволяющий уже на этих сроках отобрать женщин групп высокого риска по рождению детей с хромосомной патологией .

Определенный вклад в снижение частоты наследственных пороков развития может внести и доимплантационная диагностика. Реальные успехи доимплантационной диагностики весьма значительны. Уже сейчас на доимплантационных стадиях возможна диагностика практически всех хромосомных и более 30 генных болезней. Эта высокотехнологичная и организационно достаточно сложная процедура может быть выполнена

только в условиях клиники экстракорпорального оплодотворения. Однако ее высокая себестоимость, отсутствие гарантий наступления беременности с одной попытки существенно осложняют внедрение доимплантационнойдиагностики в клиническую практику. Поэтому ее реальный вклад в повышение репродуктивной функции еще долгое время будет оставаться весьма скромным и, конечно, никак не повлияет на демографический кризис в нашей стране.

3.3. Третичная профилактика

Касается создания условий непроявления наследственных и врожденных пороков, методов коррекции уже имеющихся патологических состояний. Она включает различные варианты нормоко-пирования. В частности, такие как использование специальных диет в случае врожденных нарушений процессов обмена, лекарственных препаратов, выводящих токсины из организма или замещающих отсутствующие ферменты, операции по коррекции функции поврежденных органов и т. д., например, диета, лишенная фенилаланина для предупреждения поражений мозга у больных фенил-кетонурией, лечение ферментными препаратами детей, больных муковисцидозом, гипотиреозом, наследственными болезнями накопления, разнообразные хирургические операции для коррекции различных пороков развития, в том числе пороков сердца, почек, скелета и даже мозга.

Повышение качества репродуктивной функции может быть достигнуто и путем профилактики серьезных соматических нарушений, тяжелых хронических заболеваний, таких как сердечнососудистые, онкологические, психические и др. В этой связи особенно важное значение приобретает досимптоматическая диагностика наследственной предрасположенности к этим болезням и их эффективная профилактика. В настоящее время ведутся масштабные популяционные исследования для выяснения ассоциации аллельных вариантов многих генов с тяжелыми хроническими заболеваниями, приводящими к ранней инвалидизации и смерти. Достаточно подробно проанализированы генные сети, то есть наборы генов, продукты которых определяют развитие бронхиальной астмы, диабета, ранней гипертонии, хронического обтура-ционного бронхита и др. Эти сведения включены в так называемый генетический паспорт, концептуальная основа которого была разработана еще в 1997 году .

Неблагоприятная экологическая обстановка во многих регионах страны, неудовлетворительное питание, низкое качество питьевой воды, загрязнение атмосферы являются тем неблагоприятным фоном, на котором отмечаются снижение качест-

ва жизни, нарушение репродуктивного здоровья и рост антенатальных потерь и постнатальной патологии . Все эти демографические показатели получены при анализе популяционных выборок населения различных регионов страны. Они, однако, не учитывают гетерогенность генетического состава изученных групп населения РФ . Такие исследования до настоящего времени проводятся без учета уникальных этнических и индивидуальных особенностей генома, во многом определяющих популяционные и индивидуальные различия чувствительности к действию неблагоприятных факторов внешней среды. Между тем, опыт предиктивной медицины убедительно свидетельствует о том, что индивидуальная чувствительность может варьировать в очень широких пределах. Как показывают исследования по фармакогенетике, один и тот же лекарственный препарат в одной и той же дозировке может обладать лечебным эффектом у одних пациентов, быть вполне пригодным для лечения у других и при этом оказывать выраженный токсический эффект у третьих. Такие колебания нормы реакции, как сейчас известно, определяются многими факторами, но в первую очередь зависят от скорости метаболизма препарата и времени его выведения из организма. Тестирование соответствующих генов позволяет заранее выявить людей повышенной и пониженной чувствительности не только к определенным лекарствам, но и к различным повреждающим факторам внешней среды, в том числе к промышленным загрязнениям, сельскохозяйственным ядам, к другим экстремальным для человека экологическим факторам .

Широкое внедрение генетического тестирования в область профилактической медицины неизбежно. Однако уже сегодня оно порождает ряд серьезных проблем. Прежде всего, проведение популяционных исследований наследственной предрасположенности невозможно без внедрения новых технологий, позволяющих проводить широкомасштабные генетические анализы. Для решения этой проблемы активно создаются, а в ряде случаев уже созданы, специальные биочипы. Эта технология значительно упрощает сложную и весьма трудоемкую процедуру генетического тестирования. В частности, создан и уже применяется на практике биочип для тестирования 14 полиморфизмов восьми основных генов системы детоксикации, разработанный в наших совместных исследованиях с Центром биологических микрочипов Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта РАН . На стадии разработки находятся биочипы для тестирования наследственных форм тромбофилии, остеопороза и др. Использование таких биочипов

и внедрение других прогрессивных технологий генетического тестирования дает основание надеяться, что уже в ближайшее время проведение скрининговых исследований полиморфизмов многих генов станет вполне реальным.

Массовые популяционные исследования генетических полиморфизмов, сравнение аллельных частот определенных генов в норме и у больных с теми или иными тяжелыми хроническими заболеваниями позволят получить максимально объективную оценку индивидуального наследственного риска этих заболеваний и выработать оптимальную стратегию персональной профилактики.

Заключение

Высокие показатели смертности в сочетании с низкой рождаемостью и высокой частотой наследственных и врожденных пороков являются причиной серьезного демографического кризиса в нашей стране. Современные методы диагностики и новые медицинские технологии позволяют существенно повысить эффективность репродуктивной функции. Важный прогресс достигнут в диагностике и профилактике мужского и женского бесплодия. Основные усилия по профилактике наследственной и врожденной патологии, индуцированной неблагоприятными экзогенными и эндогенными факторами, должны быть направлены именно на женский организм. Большое значение в улучшении репродуктивной функции женщины могут сыграть преконцепционная профилактика и медико-генетическое консультирование, дополненные генетической картой репродуктивного здоровья, применение которой позволяет предупредить зачатие генетически неполноценных детей, а также развитие заболеваний, зачастую осложняющих течение беременности. Впечатляющие достижения современной пренатальной диагностики объясняются успехами решения методических проблем, связанных с биохимическим и ультразвуковым скринингом, получением плодного материала на любых стадиях развития, его молекулярным и цитогенетическим анализом. Перспективными являются внедрение молекулярных методов диагностики хромосомных болезней у плода, диагностика состояния плода по ДНК и РНК плода в крови матери. Как показывает опыт службы пренатальной диагностики Санкт-Петербурга, уже сегодня в условиях успешного решения организационных и финансовых вопросов можно добиться реального снижения числа новорожденных с хромосомными и генными болезнями . Правомерно ожидать улучшения репродуктивной функции и при широком внедрении в практическую медицину достижений молекулярной медицины, прежде всего, индивидуально-

го генетического паспорта. Досимптоматическая диагностика наследственной предрасположенности к частым тяжелым хроническим заболеваниям в сочетании с эффективной индивидуальной профилактикой - непременные условия подъема репродуктивной функции. Разработанный и уже используемый на практике генетический паспорт требует серьезных медицинских гарантий, официальной поддержки со стороны органов здравоохранения и правительства страны. Его массовое использование должно быть закреплено соответствующими правовыми и законодательными документами.

Литература

1. Айламазян Э. К. Репродуктивное здоровье женщины как критерий биоэкологической диагностики и контроля окружающей среды / Айламазян Э. К. // Ж. акуш. жен. бо-лезн. - 1997. - Т. XLVI, Вып. 1. - С. 6-10.

2. Ассоциация аллельных вариантов некоторых генов детоксикации с результатами лечения больных эндометриозом / Швед Н. Ю., Иващенко Т. Э., Крамарева Н. Л. [и др.] // Мед. генетика. - 2002. - Т 1, № 5. - С. 242-245.

3. Баранов А. А. Смертность детского населения России / Баранов А. А., Альбицкий В. Ю. - М.: Литера, 2006. - 275 с.

4. Баранов В. С. Геном человека и гены «предрасположенности»: введение в предиктивную медицину / Баранов В. С., Баранова Е. В., Иващенко Т. Э., Асеев М. В. - СПб.: Интермедика, 2000. - 271 с.

5. Баранов В. С. Молекулярная медицина - новое направление в диагностике, профилактике и в лечении наследственных и мультифакториальных болезней / Баранов В. С., Айламазян Э. К. // Медицинский академический журнал. - 2001. - Т. 3. - С. 33-43.

6. Баранов В. С. Цитогенетика эмбрионального развития человека / Баранов В. С., Кузнецова Т. В. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2007. - 620 с.

7. БарановаЕ. В. ДНК - знакомство с собой, или как продлить молодость / Баранова Е. В. - М., СПб., 2006. - 222 с.

8. Беспалова О. Н. Анализ полиморфизма генов нейрональной (nNOS) и эндотелиальной (eNOS) NO-синтетаз при плацентарной недостаточности и задержке внутриутробного развития плода / Беспалова О. Н., Тарасенко О. А.: Иващенко Т. Э., Баранов В. С. // Ж. акуш. жен. болезн. - 2006. - Т. LV, Вып. 1. - С. 57-62.

9. Бочков Н. П. Клиническая генетика / Бочков Н. П. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 447 с.

10. Вихрук Т. И. Основы тератологии и наследственной патологии / Вихрук Т. И., Лисовский В. А., Сологуб Е. Б. - М.: Советский спорт, 2001. - 204 с.

11. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков / Беспалова О. Н., Аржанова О. Н., Иващенко Т. Э., Асеев М. В., Айламазян Э. К., Баранов В. С. // Ж. акуш. жен. болезн. - 2001. - Т. Ц Вып. 2. - С. 8-13.

12. Гинтер Е. К. Медицинская генетика / Гинтер Е. К. - М.: Медицина, 2003. - 448 с.

13. Горбунова В. Н. Введение в молекулярную диагностику и генную терапию наследственных заболеваний / Горбунова В. Н., Баранов В. С. - СПб.: Специальная литература, 1997. - 286 с.

14. Дыбан А. П. Цитогенетика развития млекопитающих / Ды-бан А. П., Баранов В. С. - М.: Наука, 1978. - 216 с.

15. Иващенко Т. Э. Биохимические и молекулярно-генетические аспекты патогенеза муковисцидоза / Иващенко Т. Э., Баранов В. С. - СПб.: Интермедика, 2002. - 252 с.

16. Карпов О. И. Риск применения лекарств при беременности и лактации / Карпов О. И., Зайцев А. А. - СПб., 1998. - 341 с.

17. Корочкин Л. И. Биология индивидуального развития / Ко-рочкин Л. И. - М.: Изд-во МГУ, 2002. - 263 с.

18. МозговаяЕ. В. Полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия и его связь в развитии гестоза / Мозговая Е. В., Малышева О. В., Иващенко Т. Э., Баранов В. С. // Мед. генетика. - 2003. - Т. 2, № 7. - С. 324-330.

19. Молекулярно-генетический анализ микроделеций Y-хромосомы у мужчин с тяжелыми нарушениями сперматогенеза / Логинова Ю. А., Нагорная И. И., Шлыкова С. А. [и др.] // Молекулярная биология. - 2003. - Т. 37, № 1. - С. 74-80.

20. О генетической гетерогенности первичного гипогонадиз-

ма / Нагорная И. И., Лисс В. Л., Иващенко Т. Э. [и др.] // Педиатрия. - 1996. - № 5. - C. 101-103.

21. Покровский В. И. Научные основы охраны здоровья детей / Покровский В. И., Тутельян В. А. // XIV (77) Сессии РАМН, М., 2004, 9-11 декабря. - М., 2004. - С. 1-7.

22. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Ред. Э. К. Айламазян, В. С. Баранов - М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 415 с.

23. ПузыревВ.П. Геномная медицина - настоящее и будущее / Пузырев В. П. // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Вып.3. - Новосибирск: Изд-во Альфа-Виста, 2003. - С. 3-26.

24. Светлов П. Г. Теория критических периодов развития и ее значение для понимания принципов действия среды на онтогенез / Светлов П. Г. // Вопросы цитологии и общей физиологии. - М.-Л.: Изд-во АН СССР, 1960. - С. 263-285.

25. Создание биочипа для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации / Глотов А. С., Наседкина Т. В., Иващенко Т. Э. [и др.] // Молекулярная биология. - 2005. - Т. 39, №3. - С. 403-412.

26. Частота, диагностика и профилактика наследственных и врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге / Баранов В. С., Романенко О. П., Симаходский А. С. [и др.]. - СПб.: Медицинская пресса, 2004. - 126 с.

27. Экологическая доктрина Российской Федерации. - М., 2003.

28. A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif / Sinclair A. H., Berta P., Palmer M. S. // Nature. - 1990. - Vol. 346, N 6281. - Р. 240-244.

29. Cameron F. J. Mutations in SRY and SOX9: testis-determining genes / Cameron F. J., Sinclair A. H. // Hum Mutat. - 1997. - Vol. 5, N 9. - Р. 388-395.

30. Golubovsky M. D. Oocytes physically and genetically link three generations: genetic/demographic implications / Golubovsky M. D., Manton K. // Environment and perinatal medicine. - SPb., 2003. - P. 354-356.

ECOLOGICAL GENETIC CAUSES OF HUMAN REPRODUCTION IMPAIRMENT AND THEIR PREVENTION

Baranov V. S., Aylamazian E. K.

■ Summary: Review of the data which confirm unfavorable reproductive health of Russian populations are presented. Endogenous (genetic) and detrimental environmental factors contributing to reproduction health decline in Russia are outlined with special emphasis on their effects in oogenesis,

spermatogenesis and early human embryos. Genetic aspects of male and female sterility as well as impact of inherited factors in human embryogenesis are presented. Basic algorithms adopted for prevention of inborn and inherited disorders before conception (primarily prevention), after conception (secondary prevention - prenatal diagnostics) as well as after the birth (tertiary prevention) are surveyed. Obvious achievements in unrevealing the basic genetic causes of reproduction failure as well as the perspectives in improving of reproductive health in native population of Russia through the wide scale implementation of recent advances in molecular biology including biochip-technology, genetic charts of reproductive health and genetic passes are discussed.

■ Key words: human reproduction; ecological genetics; gametogenesis; teratology; predictive medicine; genetic passes

Нарушение репродуктивной функции этонеспособность супружеской пары к зачатию при регулярных половых сношениях без предохранения в течение 1 года. В 75-80% случаев беременность наступает в течение первых 3 месяцев регулярной половой жизни молодых, здоровых супругов, то есть когда возраст мужа до 30, а жены до 25 лет. В более старшей возрастной группе (30-35 лет) этот срок увеличивается до 1 года, а после 35 лет - более 1 года. Примерно у 35-40% бесплодных пар причиной его является мужчина, в 15-20% имеет место смешанный фактор нарушения репродуктивной функции.

Причины нарушение репродуктивной функции у мужчин

Паренхиматозное (секреторное) нарушение репродуктивной функции: нарушение сперматогенеза (продукции сперматозоидов в извитых семенных канальцах яичек), которое проявляется в виде аспермии (отсутствием в эякуляте клеток сперматогенеза и сперматозоидов), азооспермии (отсутствием в эякуляте сперматозоидов при обнаружении клеток сперматогенеза), олигозооспермии, снижения подвижности, нарушения строения сперматозоидов.

Нарушения функции яичка:

крипторхизм, монорхизм и гипоплазия яичка;

орхит (вирусной этиологии);

перекрут яичек;

первичный и вторичный врожденный гипогонадизм;

повышенная температура - нарушение терморегуляции в мошонке (варикоцеле, гидроцеле, тугая одежда);

синдром "только-клетки-Сертоли";

сахарный диабет;

чрезмерное физическое напряжение, психологические стрессы, тяжелые хронические заболевания, вибрация, перегревание тела (работа в горячих цехах, злоупотребление сауной, лихорадка), гипоксия, гиподинамия;

эндогенные и экзогенные токсические вещества (никотин, алкоголь, наркотики, химиотерапия, профвредности);

лучевая терапия;

Мутация гена мусковисцидоза (врожденное отсутствие семявыносящих протоков: обструктивная азооспермия, определяют методом полимеразной цепной реакции; микроделеция Y хромосомы (нарушения сперматогенеза различных степеней тяжести нарушения кариотипа - структурные хромосомные абберации - синдром Кляйнфельтера, синдром ХYY, хромосомные транслокации, аутосомные анеуплодии) - метод флуоресцентной гибридизации (FISH) с помощью меченных флуорохромами зондов к различным хромосомам.

Причины нарушение репродуктивной функции у женщин

Воспалительные процессы и их последствия (спаечный процесс в малом тазу и непроходимость маточных труб - «трубно-перитонеальный фактор);

эндометриоз;

гормональные нарушения;

опухоли матки (миомы).

опухоли яичников (кистомы).

Реже встречаются гормональные и генетические нарушения. Следует отметить, что благодаря достижениям генетики стало возможным диагностировать ряд причин нарушения мужской репродуктивной функции, неизвестных ранее. В частности, это определение AZF - фактора - локуса в длинном плече Y хромосомы, ответственном за сперматогенез. При его выпадении в спермограмме выявляются грубые нарушения вплоть до азооспермии.
В ряде случаев, даже при самом детальном обследовании, установить причину бесплодия не представляется возможным.

В таком случае можно говорить об идиопатическом снижении фертильности. Идиопатическое снижение фертильности в доле мужского бесплодия в среднем занимает 25-30% (По разным источникам от 1 до 40%). Очевидно, столь большое расхождение в оценке этиологии вызвано отсутствием единообразия в обследовании и разницей в трактовке полученных клинических и анамнестических данных, что также является подтверждением сложности и недостаточной изученности проблемы мужского бесплодия.

Лечение бесплодия

Сегодня репродуктивная медицина обладает солидным багажом знаний по лечению бесплодия всех видов и форм. Основной процедурой более трех десятилетий является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Процедура ЭКО хорошо отработана медиками всего мира. Она состоит из нескольких этапов: стимуляция овуляции у женщины, контроль созревания фолликулов, последующий забор яйцеклеток и спермы, оплодотворение в лабораторных условиях, наблюдение за ростом эмбрионов, перенос наиболее качественных эмбрионов в матку в количестве не более 3-х.

Этапы лечения стандартны, но особенности организма и показания к ЭКО требуют индивидуального подхода, как в назначении специальных медикаментов, так и в установлении сроков проведения каждого этапа лечения.

Новые методы предлагают практически все клиники репродуктивной медицины, их эффективность в лечении доказана десятками и сотнями тысяч появившихся на свет детей. Но все же эффективность использования только одного ЭКО составляет не более 40%. Поэтому, основной задачей репродуктологов всего мира является увеличение количества успешных циклов искусственного оплодотворения. Так, в последнее время, в клиниках репродуктивной медицины практикуется подсадка пятидневных эмбрионов (бластоцист) вместо более «молодых», трехдневных. Бластоциста оптимальна для переноса, так как на этом сроке легче определить перспективность такого эмбриона к дальнейшему развитию в организме матери.

Улучшить статистику успешных оплодотворений помогают и другие методы вспомогательных репродуктивных технологий, перечень которых может быть различным в разных клиниках репродуктивной медицины.

Распространенным методом по лечению бесплодия является ИКСИ (ICSI), что означает непосредственное введение сперматозоида в яйцеклетку. Обычно ИКСИ показано при мужском бесплодии секреторного типа, и довольно часто сочетается с ЭКО. Однако ИКСИ, предполагающее увеличение в 200-400 позволяет оценить состояние сперматозоидов лишь поверхностно, при особо тяжелых патологиях спермы этого недостаточно. Поэтому в 1999 году учеными был предложен более инновационный метод ИМСИ (IMSI). Он предполагает увеличение в 6600 раз и позволяет оценить мельчайшие отклонения в структуре мужских половых клеток.

Для оценки рисков генетических аномалий у зародыша используются такие методы как предимплантационная генетическая диагностика (PGD) и сравнительная геномная гибридизация (CGH). Оба метода предполагают исследование эмбриона на наличие патологических изменений в геноме эмбриона, еще до переноса его в матку женщины. Эти методы не только увеличивают эффективность экстракорпорального оплодотворения и показаны при генетических нарушениях в генотипе пары, но также снижают риск самоабортов и рождения детей с генетическими отклонениями.

Классификация генетических причин бесплодия

3. Синдромы, обусловленные трисомией хромосомы 21 (болезнь Дауна), частичными дупликациями или делециями.

6. Мутации Y-сцепленных генов (например, микроделеция в локусе AZF).

кариотипы: 45,Х; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq-изохромосома; del (Xq); del (Xp); r(X).

3. Аутосомные синдромы, обусловленные инверсиями или реципрокными и робертсоновскими транслокациями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Его характеризует ряд особенностей.

Выделены генетические причины бесплодия и опубликована их наиболее полная классификация.

Таким образом, в последние годы в исследованиях онтогенеза репродуктивной системы человека произошли существенные перемены и достигнуты успехи, реализация которых, безусловно, позволит усовершенствовать методы лечения и профилактики нарушений репродукции, а также мужского и женского бесплодия.

Бесплодие существовало уже тысячи лет тому назад, и будет встречаться в будущем. О генетических причинах бесплодия, возможностях их диагностики и лечения рассказал «МедНовостям» ведущий научный сотрудник лаборатории генетики нарушений репродукции ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», доктор медицинских наук Вячеслав Борисович Черных.

Вячеслав Борисович, каковы основные причины нарушения репродуктивной функции?

— Причин и факторов нарушений репродуктивной функции очень много. Это могут быть генетически обусловленные нарушения (различные хромосомные и генные мутации), негативные средовые факторы, а также их комбинация - многофакторная (мультифакториальная) патология. Многие случаи бесплодия и не вынашивания беременности обусловлены сочетанием различных генетических и негенетических (средовых) факторов. Но большинство тяжелых форм нарушения репродуктивной системы связано с генетическими факторами.

С развитием цивилизации и ухудшением экологии ухудшается и репродуктивное здоровье человека. Помимо генетических причин на фертильность (способность иметь собственное потомство) может влиять множество различных негенетических факторов: перенесенные инфекции, опухоли, травмы, операции, облучение, интоксикация, гормональные и аутоиммунные нарушения, курение, алкоголь, наркотики, стресс и психические расстройства, неправильный образ жизни, профессиональные вредности и другие.

Различные инфекции, в первую очередь передающиеся половым путем, способны приводить к снижению фертильности или бесплодию, порокам развития у плода и/или невынашиванию беременности. Осложнения от инфекции (например, орхит и орхоэпидидимит при паротите у мальчиков), а также от лечения лекарственными препаратами (антибиотиками, химиотерапия) у ребенка, и даже у плода во время его внутриутробного развития (при приеме лекарств матерью во время беременности), могут приводить к нарушению гаметогенеза и быть причиной проблем репродукции, с которыми он столкнется, уже став взрослым.

За последние десятилетия существенно изменились показатели качества семенной жидкости у мужчин, поэтому несколько раз были пересмотрены нормативы ее анализа — спермограммы. Если в середине прошлого века нормой считали концентрацию 100-60-40 миллионов сперматозоидов в одном миллилитре, в конце ХХ века - 20 миллионов, то теперь нижняя граница нормы «спустилась» до 15 миллионов в 1 миллилитре, при объеме не менее 1,5 мл и общем количестве не менее 39 млн. Подверглись пересмотру также показатели подвижности и морфологии сперматозоидов. Сейчас они составляют не менее 32% прогрессивно подвижных и не менее 4% нормальных сперматозоидов.

Но, как бы то ни было, бесплодие существовало и тысячи и миллионы лет тому назад, и будет встречаться в будущем. И регистрируют его не только в мире людей, но и у разных живых существ, в том числе бесплодие или невынашивание беременности может быть связано с генетическими нарушениями, блокирующими или снижающими способность деторождения.

Что это за нарушения?

Существует большое количество генетических нарушений репродукции, которые могут затрагивать разный уровень наследственного аппарата - генома (хромосомный, генный и эпигенетический). Они могут негативно влиять на различные стадии развития или функцию репродуктивной системы, этапы репродуктивного процесса.

Часть генетических нарушений связана с аномалиями формирования пола и пороками развития половых органов. Например, когда у девочки внутриутробно не формируются или не развиваются какие-то органы репродуктивной системы, она может родиться с недоразвитием или даже с отсутствием яичников или матки и маточных труб. У мальчика могут быть пороки, связанные с аномалиями мужских половых органов, например, недоразвитие одного или обеих яичек, придатков или семявыносящих протоков, крипторхизм, гипоспадия. В особенно тяжелых случаях возникают нарушения формирования пола, вплоть до того, что при рождении ребенка бывает даже невозможно определить его пол. В целом, пороки развития половой системы стоят на третьем месте среди всех врожденных аномалий - после пороков развития сердечно-сосудистой и нервной системы.

Другая группа генетических нарушений не сказывается на формировании половых органов, но ведет к задержке полового созревания и/или к нарушению гаметогенеза (процесса образования половых клеток), гормональной регуляции функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Такое часто наблюдается при поражении головного мозга, при нарушении функции половых желез (гипогонадизме) или других органов эндокринной системы, и может приводить, в конечном итоге, к бесплодию. Хромосомные и генные мутации могут затрагивать только гаметогенез - полностью или частично нарушать продукцию достаточного количества и качества половых клеток, их способность участвовать в оплодотворении и развитии нормального эмбриона/плода.

Генетические нарушения часто являются и причиной или факторами невынашивания беременности. Вообще большинства потерь беременности происходят из-за вновь возникших хромосомные мутации, которые образуются в ходе деления незрелых половых клеток. Дело в том, что «тяжелые» хромосомные мутации (например, тетраплоидия, триплоидия, моносомии и большинство трисомии по аутосомам) несовместимы с продолжением развития эмбриона и плода, поэтому в таких ситуациях большинство зачатий не заканчиваются родами.

Сколько супружеских пар сталкивается с такой проблемой?

В целом с проблемой бесплодия сталкиваются 15-18% супружеских пар, и каждая седьмая (около 15%) из клинически зафиксированных беременностей заканчивается невынашиванием. Большинство беременностей самопроизвольно прерывается на самых ранних сроках. Зачастую это случается так рано, что женщина даже не знала, что у нее была беременность - это, так называемые, доклинические потери (незафиксированные беременности). Около двух третей всех беременностей теряются в первом триместре - на сроке до 12 недель. Для этого есть биологические основания: количество хромосомных мутаций в абортивном материале составляет порядка 50-60%, наиболее высоко при анэмбрионии. На первых днях — неделях этот процент еще выше - достигает 70%, а мозаицизм по набору хромосом встречается у 30-50% эмбрионов. С этим же связана не очень высокая эффективность (примерно 30-40%) наступления беременности в программах ЭКО/ICSIбез проведения предимплантационной генетической диагностики (ПГД).

Кто чаще является носителем «ущербного» гена - мужчина или женщина? И как понять, насколько генетически «совместимы» супруги?

— «Мужской» и «женский» факторы бесплодия встречаются примерно с одинаковой частотой. При этом у трети бесплодных супружеских пар имеются нарушения репродуктивной системы со стороны обоих супругов. Все они, конечно, очень разные. Некоторые генетические нарушения чаще встречаются у женщин, другие - чаще или преимущественно у мужчин. Встречаются и пары с выраженными или тяжелыми нарушениями репродуктивной системы одного из партнеров, а также снижением фертильности у обоих супругов, при этом у них снижена способность к зачатию и/или повышен риск вынашивания беременности. При смене партнеров (при встрече партнера с нормальным или высоким репродуктивным потенциалом) может наступать беременность. Соответственно, все это рождает досужие вымыслы по поводу «несовместимости супругов». Но как таковой генетической несовместимости у каких-либо супружеских пар нет. В природе существуют барьеры межвидового скрещивания - у разных видов присутствует разный набор хромосом. Но все люди относятся к одному виду - H omo sapiens .

Каким образом тогда пара может удостовериться, что она не бесплодна и, главное, может иметь здоровое потомство?

Заранее сказать точно, будут или не будут у данной супружеской пары проблемы деторождения, невозможно. Для этого необходимо проведение комплексного обследования. Да и после этого гарантировать успешность наступления беременности нельзя. Это обусловлено тем, что способность фертильности (иметь жизнеспособное потомство) очень сложный фенотипический признак.

Предполагается, что на репродуктивную систему человека, его способность иметь детей влияет, по крайней мере, каждый 10-ый ген - всего примерно 2-3 тысячи генов. Помимо мутаций в геноме человека присутствует большое количество (миллионы) вариантов ДНК (полиморфизмов), сочетание которых составляет основу генетической предрасположенности к тому или иному заболеванию. Сочетание различных генетических вариантов, влияющих на способность иметь потомство, просто огромно. Многие генетические причины бесплодия не имеют клинических проявлений со стороны репродуктивной системы. Многие генетически обусловленные нарушения репродуктивной системы клинически выглядят одинаково при совершенно разных причинах, в том числе при различных хромосомных и генных мутациях, многие так называемые, несиндромальные нарушения, не имеют специфичной клинической картины, по которой можно было бы предположить конкретный генетический эффект. Все это очень усложняет поиск генетических нарушений и диагностику наследственных болезней. К сожалению, существует огромная пропасть между знаниями генетики человека и практическим их использованием в медицине. Кроме того, в России значительный дефицит врачей-генетиков, цитогенетиков и других специалистов, квалифицированных в медицинской генетике.

Тем не менее, при многих наследственных заболеваниях и нарушениях репродукции, в том числе связанных с генетическими факторами, есть возможность иметь здоровых детей. Но, конечно, надо так планировать лечение и профилактику, чтобы минимизировать риски наследственных заболевания и пороков развития у потомства.

В идеале любая супружеская пара перед планированием беременности должна пройти комплексное, в том числе медико-генетическое обследование и консультирование. Врач-генетик изучит анамнез, родословную и, если будет необходимость, проведет специфические тесты для выявления генетических заболеваний/нарушений или их носительства. Проводится клиническое обследование, цитогенетическое исследование, анализ хромосом. По необходимости они дополняются более детальным молекулярно-генетическим или молекулярно-цитогенетическим исследованием, то есть исследованием генома на какие-то конкретные генные мутации или микроструктурные перестройки хромосом. При этом генетическая диагностика является поисковой, подтверждающей, но не может полностью исключить наличие генетического фактора. Она может быть направлена на поиск мутаций, и если ее нашли, то это большая удача. Но если мутаций не нашли, это не значит, что их нет.

Если так сложна уже сама диагностика генетических нарушений, то что тогда говорить о лечении?

— Сами по себе генетические изменения, действительно, скорректировать невозможно. По крайней мере, на сегодняшний день генная терапия разработана только для небольшого числа наследственных заболеваний, и эти заболевания преимущественно не связанны с репродуктивной системой. Но это не значит, что влияющие на репродукцию генетические заболевания не поддаются лечению. Дело в том, что лечение может быть разное. Если говорить об устранении причины заболевания, то пока это, действительно, невозможно. Но есть еще другой уровень лечения - борьба с механизмами развития заболевания. Например, при заболеваниях, связанных с нарушением продукции гонадотропных или половых гормонов, эффективна заместительная или стимулирующая выработку гормонов терапия. Но при дефекте рецептора к гормону (например, к мужским - андрогенам) лечение может быть неэффективно.

Многие проблемы деторождения могут быть успешно решены с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), среди которых особое место занимают методы ЭКО - экстракорпорального оплодотворения. ЭКО дает шанс иметь собственное потомство многим супружеским парам с тяжелыми формами бесплодия и привычным невынашиванием, в том числе вызванными генетическими причинами.

С помощью методов вспомогательной репродукции стало возможным преодоление бесплодия, даже при таких тяжелых нарушениях фертильности у мужчин, как азооспермия, олигозооспермия и астено-/тератозооспермия тяжелой степени, при непроходимости или отсутствии маточных труб, выраженных нарушениях созревания яйцеклеток у женщин. В случае отсутствии или дефектности собственных гамет (зрелых половых клеток) можно добиться зачатия и родить ребенка при использовании донорских половых клеток, а при невозможности выносить - прибегнув в программе суррогатного материнства.

Дополнительные методы отбора половых клеток позволяют использовать для оплодотворения более качественные мужские половые клетки. А предимплантационная генетическая диагностика (ПГД) эмбрионов, которая направлена на выявление хромосомных и генных мутаций, помогает родить генетически здоровое потомство, не имеющее тех мутаций, которые несли родители.

Вспомогательные репродуктивные технологии могут помочь и парам с повышенным риском невынашивания, либо рождения ребенка с несбалансированным кариотипом и тяжелыми пороками развития. В таких случаях проводится процедура ЭКО с предимплантационной генетической диагностикой, при которой отбираются эмбрионы с нормальным набором хромосом, не имеющие мутаций. Появляются и новые методики вспомогательной репродукции. Например, для женщин с плохим качеством ооцитов (женских половых клеток в период их роста в яичнике) используется технология реконструкции ооцита, при которой используются донорские клетки, из которых удалены ядра. В эти клетки вставляются ядра реципиентов, после чего их оплодотворяют сперматозоидами мужа.

А есть ли «минусы» у вспомогательных репродуктивных технологий?

— Да, это может негативно сказаться на демографической картине в будущем. Среди пар, которые имеют проблемы с деторождением и идут на ЭКО, повышена частота генетических изменений, особенно связанных с нарушением репродуктивной системы. В том числе, таких, которые не диагностируются и могут передаваться будущим поколениям. А это значит, что будущие поколения будут все больше и больше нести груз генных мутаций и полиморфизмов, связанных с бесплодием и невынашиванием беременности. Для снижения вероятности этого необходимо повсеместное медико-генетическое обследование и консультирование супружеских пар с проблемами деторождения, в том числе перед проведением ЭКО, а также развитие и широкое использование дородовой (предимплантационной и пренатальной) диагностики.

КАТЕГОРИИ