II. Иммунные гемолитические анемии

гемолитический анемия заболевание

Иммунные гемолитические анемии характеризуются участием антител в повреждении и преждевременной гибели эритроцитов периферической крови или эритрокариоцитов костного мозга. Различают аутоиммунные, гетероиммунные, трансиммунные, изоимунные гемолитические анемии.

I. Аутоимунные анемии (АИГА)- выработка антител против собственных эритроцитов с неизмененной антигенной структурой. Имеют длительное хроническое течение.

Выделяют:

• - АИГА с антителами к эритроцитам периферической крови;
• - АИГА с антителами к эритрокариоцитам;
• - АИГА с антителами к клеткам предшественникам миелопоэза.

Наиболее часто встречаются АИГА с неполными тепловыми антителами, с холодовыми антителами, с двухфазными гемолизинами.

Тепловые антитела, вызывающие АИГА относятся к иммуноглобулинам класса G, направлены против Rh-антигенов и проявляют максимальную активность при t - 370С, не требуют комплемента для гемолиза. Гемолиз происходит внесосудисто, в селезенке. Эти анемии могут быть идиопатическими или проявлениями иммунокомплексных заболеваний, диффузных болезней соединительной ткани. А также может возникать после профилактических прививок, при вирусных инфекциях (цитомегалия, гепатит, корь, краснуха, ветряная оспа и др.),наследственных иммунодефицитах,злокачественных опухолях, применении пенициллина, метилдопа.

Холодовые антитела (проявляют максимальную степень активности при температуре t 0-300С) относятся к Ig класса М, направлены против антигенов, разрушают эритроциты с участием комплемента. Гемолиз происходит внутрисосудисто, преимущественно в печени. Они возникают при микоплазменной инфекции, инфекционном мононуклеозе, сифилисе.

Клинически типично для обоих видов АИГА - острое начало, с появления бледности, желтухи, темной мочи, болей в животе, спленомегалии и лихорадки.

Лабораторная диагностика

В крови выявляют анемию, сфероцитоз, ретикулоцитоз, ускоренную СОЭ. Имеет место гипергаммаглобулинемия, лейкоцитоз и иногда тромбоцитопения. Прямая проба Кумбса -положительная.Уровень комплемента в крови соответствует возрасту. Наблюдается положительный эффект на терапию глюкокортикоидами.

При АИГА с холодовыми антителами типичны все признаки внутрисосудистого гемолиза: гемоглобинемия, гемоглобинурия, лихорадка, гепатоспленомегалия, ДВС-синдром, а в мазке крови - спонтанная агглютинация эритроцитов, образование “монетных столбиков”, фрагментированные шиповидные эритроциты.

Лечение АИГА- гормонотерапия стероидами - преднизолон в дозе 60 мг/м2. Лечение преднизолоном отменяют при адекватном уровне гемоглобина, минимальном ретикулоцитозе. При резистентных к глюкокортикоидам случаях назначают иммунодепрессанты: циклофосфан 4-5 мг/кг или азатиаприн 2-4 мг/кг.

II. Гетероимунные ГА - выработка антител происходит к собственным эритроцитам с измененной антигенной структурой, точнее, против антигена, фиксированного на поверхности эритроцита. Таким антигеном могут быть вирусы, лекарственные вещества (гаптены), разные инфекционные факторы. После выведения из организма антигена такая гемолитическая анемия, как правило, проходит.

III. Изоиммунные ГА - антитела попадают в организм ребенка извне. При первом варианте изоммунных ГА гемолиз наблюдается при гемолитической болезни новорожденных (антитела матери против эритроцитарных антигенов плода, попадают в его организм через плаценту). Другой вариант изоммуной гемолитической анемии возникает при трансфузии эритроцитов, несовместимых по системе АВ0, резус или другой системе, против которой у больного имеются антитела, вызывающие гемолитическую реакцию.

IV. Трансиммунные ГА - через кровь плода проникают антитела, вырабатываемые в организме матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, к собственному антигену матери, общему с антигеном ребенка.

Иммунный гемолиз у взрослых обычно вызван IgG- и IgM-аутоантителами к антигенам собственных эритроцитов. При остром начале аутоиммунных гемолитических анемий у больных появляются слабость, одышка, сердцебиение, боли в сердце и в пояснице, повышается температура, развивается интенсивная желтуха. При хроническом течении заболевания выявляют общую слабость, желтуху, увеличение селезенки, иногда и печени.

Анемия носит нормохромный характер. В крови обнаруживают макроцитоз и микросфероцитоз, возможно появление нормобластов. СОЭ увеличена.

Основной метод диагностики аутоиммунных гемолитических анемий — проба Кумбса, при которой антитела к иммуноглобулинам (особенно IgG) или компонентам комплемента (СЗ) агглютинируют эритроциты больного (прямая проба Кумбса).

В некоторых случаях необходимо выявить антитела в сыворотке больного. Для этого сначала инкубируют сыворотку больного с нормальными эритроцитами, а затем выявляют антитела на них с помощью антиглобулиновой сыворотки (анти-IgG) — непрямая проба Кумбса.

В редких случаях на поверхности эритроцитов не обнаруживают ни IgG, ни комплемент (иммунная гемолитическая анемия с отрицательной пробой Кумбса).

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами чаще развивается у взрослых, особенно у женщин. Тепловые антитела относятся к IgG, реагирующим с белковыми антигенами эритроцитов при температуре тела. Эта анемия бывает идиопатической и лекарственной и наблюдается как осложнение гемобластозов (хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза, лимфомы), коллагенозов, особенно СКВ, СПИДа.

Клиника заболевания проявляется слабостью, желтухой, спленомегалией. При выраженном гемолизе у больных появляются лихорадка, обмороки, боли в грудной клетке и гемоглобинурия.

Лабораторные данные характерны для внесосудистого гемолиза. Выявляется анемия со снижением уровня гемоглобин до 60-90 г/л, содержание ретикулоцитов повышается до 15—30%. Прямая проба Кумбса положительна более чем в 98% случаев, обнаруживают IgG в сочетании с СЗ или без него. Уровень гемоглобина снижен. В мазке периферической крови обнаруживается микросфероцитоз.

Легкий гемолиз не требует лечения. При гемолитической анемии средней тяжести и тяжелой — лечение в первую очередь направлено на причину заболевания. Для быстрого прекращения гемолиза используют нормальный иммуноглобулин G 0,5-1,0 г/кг/сут в/в в течение 5 сут.

Против самого гемолиза назначают глюкокортикоиды (например, преднизолон 1 мг/кг/сут внутрь) до нормализации уровня гемоглобина в течение 1—2 недель. После этого дозу преднизолона снижают до 20 мг/сут, затем в течение нескольких месяцев продолжают снижать и отменяют полностью. Положительный результат достигается у 80% больных, но у половины из них заболевание рецидивирует.

При неэффективности или непереносимости глюкокортикоидов показана спленэктомия, которая дает положительный результат у 60% больных.

В отсутствии эффекта от глюкокортикоидов и спленэктомии назначают иммунодепрессанты — азатиоприн (125 мг/сут) или циклофосфамид (100 мг/сут) в сочетании с преднизолоном или без него. Эффективность этого лечения составляет 40—50%.

При тяжелом гемолизе и выраженной анемии проводят гемотрансфузию. Так как тепловые антитела реагируют со всеми эритроцитами, обычный подбор совместимой крови неприменим. Предварительно следует адсорбировать антитела, присутствующие в сыворотке больного, с помощью его же эритроцитов, с поверхности которых удалены антитела. После этого сыворотка исследуется на наличие аллоантител к антигенам донорских эритроцитов. Подобранные эритроциты медленно переливают больным под тщательным наблюдением за возможным возникновением гемолитической реакции.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами

Эта анемия характеризуется наличием аутоантител, реагирующих при температуре ниже 37 °С. Существует идиопатическая форма болезни, составляющая около половины всех случаев, и приобретенная, связанная с инфекциями (микоплазменными пневмониями и инфекционным мононуклеозом) и лимфопролиферативными состояниями.

Основным симптомом болезни является повышенная чувствительность к холоду (общему переохлаждению или приему холодной пищи или напитков), проявляющаяся посинением и побелением пальцев рук и ног, ушей, кончика носа.

Характерны расстройства периферического кровообращения (синдром Рейно, тромбофлебиты, тромбозы, иногда холодовая крапивница), возникающие в результате внутри- и внесосудистого гемолиза, приводящего к образованию внутрисосудистых конгломератов из агглютинированных эритроцитов и окклюзии сосудов микроциркуляторного русла.

Анемия обычно нормохромная или гиперхромная. В крови выявляют ретикулоцитоз, нормальное количество лейкоцитов и тромбоцитов, высокий титр холодовых агглютининов, обычно антител класса IgM и СЗ. Прямая проба Кумбса выявляет только СЗ. Нередко обнаруживают агглютинацию эритроцитов in vitro при комнатной температуре, исчезающую при подогревании.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия

Заболевание в настоящее время редкое, бывает как идиопатическим, так и вызванным вирусными инфекциями (корью или эпидемическим паротитом у детей) или третичным сифилисом. В патогенезе основное значение имеет образование двухфазных гемолизинов Доната-Ландштейнера.

Клинические проявления развиваются после пребывания на холоде. Во время приступа возникают озноб и лихорадка, боли в спине, ногах и животе, головная боль и общее недомогание, гемоглобинемия и гемоглобинурия.

Диагноз ставят после обнаружения холодовых Ig-антител в двухфазной пробе на гемолиз. Прямая проба Кумбса либо отрицательная, либо выявляет СЗ на поверхности эритроцитов.

Главное в лечении аутоиммунных гемолитических анемий с холодовыми аутоантителами — предупреждение возможности переохлаждения. При хроническом течении заболевания используют преднизолон и иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид). Спленэктомия обычно неэффективна.

Аутоиммунная лекарственная гемолитическая анемия

Лекарственные средства, вызывающие иммунную гемолитическую анемию, по патогенетическому механизму действия делятся на три группы.

К первой группе относятся препараты, вызывающие заболевание, клинические признаки которого аналогичны признакам аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами. У большинства больных причиной заболевания является метилдофа. При приеме этого препарата в дозе 2 г/сут у 20% больных отмечается положительная проба Кумбса. У 1% больных развивается гемолитическая анемия, в крови выявляют микросфероцитоз. На эритроцитах обнаруживают IgG. Гемолиз ослабевает через несколько недель после прекращения приема метилдофы.

Ко второй группе относятся препараты, которые адсорбируются на поверхности эритроцитов, выполняют роль гаптенов и стимулируют образование антител к комплексу лекарственное средство — эритроцит. Такими препаратами являются пенициллин и другие близкие по структуре антибиотики. Гемолиз развивается при назначении препарата в высоких дозах (10 млн ед/сут и более), но обычно бывает умеренно выраженным и после отмены препарата быстро прекращается. Проба Кумбса при гемолизе бывает положительной.

В третью группу включены лекарственные препараты (хинидин, сульфаниламиды, производные сульфанилмочевины, феницитин и др.), вызывающие образование специфических антител комплекса IgM. Взаимодействие антител с лекарственными препаратами приводит к образованию иммунных комплексов, оседающих на поверхности эритроцитов.

Прямая проба Кумбса бывает положительной только по отношению к СЗ. Непрямая проба Кумбса положительная только в присутствии лекарственного препарата. Гемолиз чаще бывает внутрисосудистым и быстро проходит после отмены лекарственных средств.

Механическая гемолитическая анемия

Механические повреждения эритроцитов, приводящие к развитию гемолитической анемии, возникают:

• при прохождении эритроцитов по мелким сосудам над костными выступами, где подвергаются сдавлению извне (маршевая гемоглобинурия);
• при преодолении градиента давления на протезах клапанов сердца и сосудов;
• при прохождении по мелким сосудам с измененными стенками (микроангиопатическая гемолитическая анемия).

Маршевая гемоглобинурия возникает после длительной ходьбы или бега, занятий каратэ или тяжелой атлетикой и проявляется гемоглобинемией и гемоглобинурией.

Гемолитическая анемия у больных с протезированными клапанами сердца и сосудов обусловлена внутрисосудистыми разрушениями эритроцитов. Гемолиз развивается примерно у 10% больных с протезированным аортальным клапаном (стеллитовые клапаны) или его дисфункцией (околоклапанная регургитация). Биопротезы (свиные клапаны) и искусственные митральные клапаны редко вызывают значительный гемолиз. Механический гемолиз обнаруживают у больных с аортобедренными шунтами.

Гемоглобин снижается до 60-70 г/л, появляются ретикулоцитоз, шизоциты (обломки эритроцитов), снижается содержание гемоглобина, возникают гемоглобинемия и гемоглобинурия.

Лечение направлено на уменьшение дефицита железа, назначаемого внутрь, и ограничение физической нагрузки, что снижает интенсивность гемолиза.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия

Является вариантом механического внутрисосудистого гемолиза. Заболевание возникает при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитико-уремическом синдроме, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, патологии сосудистой стенки (гипертонических кризах, васкулитах, эклампсии, диссеминированных злокачественных опухолях).

В патогенезе этой анемии основное значение имеет отложение нитей фибрина на стенках артериол, проходя через переплетения которых эритроциты разрушаются. В крови выявляются фрагментарные эритроциты (шизоциты и шлемовидные клетки) и тромбоцитопения. Анемия обычно резко выражена, уровень гемоглобина снижается до 40-60 г/л.

Проводят лечение основного заболевания, назначают глюкокортикоиды, свежезамороженную плазму, плазмаферез и гемодиализ.

Содержание статьи

Гемолитическая анемия - патологический процесс, обусловленный ускоренным гемолизом эритроцитов.

Этиология и патогенез гемолитической анемии

Причинами повышенного гемолиза эритроцитов в подавляющем большинстве случаев являются наследственные дефекты ферментных систем эритроцитов, главным образом ферментов гликолиза, строения мембран, нарушения аминокислотного состава гемоглобина. Все эти причины обусловливают меньшую стойкость эритроцитов и повышенное их разрушение. Непосредственной причиной гемолиза могут быть инфекционные, лекарственные и токсические воздействия, реализующие повышенный гемолиз эритроцитов при их функциональной, а иногда и морфологической неполноценности. В ряде случаев (при диффузных болезнях соединительной ткани, острых иммунных процессах, возникших при инфекционном заболевании или после профилактической прививки) возникает аутоиммунный процесс с образованием антител к эритроцитам, агглютинирующих эритроциты.

Классификация гемолитической анемии

Классификация гемолитической анемии окончательно не разработана. В качестве рабочей классификации может быть использована следующая.
1. Наследственная гемолитическая анемия, связанная с дефектом мембраны эритроцитов.
2. Наследственная гемолитическая анемия, связанная с нарушением активности ферментов эритроцитов.
3. Наследственная гемолитическая анемия, связанная с нарушением структуры или синтеза гемоглобина.
4. Приобретенная гемолитическая анемия (иммунная, инфекционная, токсическая).
Гемолитическая анемия характеризуется следующими клинико-лабораторными признаками. В связи с повышенным разрушением эритроцитов развивается различной степени выраженности анемия и желтуха.
Как правило, желтуха развивается на фоне выраженной бледности кожи (бледная желтуха). При значительном гемолизе может быть интенсивно окрашен кал, иногда моча. В связи с повышенным выведением продуктов превращения билирубина может увеличиваться печень, отмечается увеличение селезенки, являющейся местом распада эритроцитов. Гематологически выявляют анемию нормохромного типа с выраженной регенераторной реакцией (ретикулоцитоз, иногда значительный - до 8 - 10 % и более), в ряде случаев в периферической крови появляются единичные нормобласты. Изменение величины, формы и осмотической резистентности эритроцитов зависит от формы заболевания. В крови отмечается повышение уровня непрямого билирубина, в моче - повышенное количество уробилина, в кале - стеркобилина. При исследовании пунктата костного мозга - выраженная эритронормобластная реакция.

Наследственная гемолитическая анемия, связанная с дефектом мембраны эритроцитов

Наследственно-семейная микросфероцитарная анемия Минковского - Шоффара, как правило, наблюдается у нескольких членов семьи. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Вероятность заболевания у потомства - 50 %. В основе заболевания лежит утрата эритроцитами липидов, в результате чего поверхность мембраны сокращается. Эритроциты принимают форму микросфероцита (диаметр эритроцитов уменьшается до 5 - 6 мкм, в норме 7 - 7,5 мкм, длительность жизни их значительно сокращается и наступает быстрый гемолиз.
Заболевание протекает в виде тяжелых гемолитических кризов, иногда гемолиз может быть постоянным или волнообразным, несколько ускоренным. Внешний вид больных иногда типичен для наследственных заболеваний - квадратный череп, деформированные ушные раковины, «готическое» небо, косоглазие, нарушение зубного ряда, добавочные пальцы и др. При этой форме анемии наблюдается значительное увеличение селезенки. При исследовании крови отмечается уменьшение количества эритроцитов, ретикулоцитоз, снижение осмотической резистентности эритроцитов.
Количество непрямого билирубина повышено и составляет 26 - 43 мкмоль/л при легких и 85 - 171 мкмоль/л при тяжелых формах.
Наследственный овалоцитоз - гемолитическая анемия средней тяжести, протекающая без гемолитических кризов (у детей первых месяцев жизни могут быть гемолитические кризы), с умеренной бледностью и иктеричностью кожи и слизистых оболочек. В ряде случаев устанавливается семейный характер заболевания. При гематологическом исследовании - 80 - 90 % овалоцитов (эритроцитов овальной формы), умеренная анемия (3,5 - 3,8 Т/л эритроцитов) при хорошей регенераторной способности костного мозга (ретикулоцитов до 5 % и более).
Наследственный стоматоцитоз - редкая форма морфологической незрелости эритроцитов. Клинически заболевание протекает в виде умеренно выраженной анемии, в дальнейшем определяется желтуха и спленомегалия. Осмотическая резистентность эритроцитов повышена.
Детский пикноцитоз , видимо, не наследственная, а преходящая неполноценность эритроцитов у детей первых месяцев жизни, обусловливающая их повышенное разрушение. Пикноциты - эритроциты с неровными краями (многочисленные острые ответвления). Клинически заболевание проявляется при количестве пикноцитов 40 - 50 % и более. Заболевание обычно возникает в первые недели жизни.

Наследственная гемолитическая анемия, связанная с нарушением активности ферментов эритроцитов

В основе процесса лежит нарушение различных ферментных систем эритроцита - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД), пируваткиназы, глютатион-зависимых ферментов. Заболевание часто носит семейный характер с доминантным путем передачи признака. Иногда семейный характер не устанавливается. Гемолиз проходит по типу хронического, без выраженных гемолитических кризов. При дефиците Г-6-ФД гемолиз может впервые возникнут у детей под влиянием интеркуррентных заболеваний и после приема лекарственных средств (сульфаниламиды, салицилаты, нитрофураны). Отмечается бледность, желтушность кожи и слизистых оболочек, «анемический» шум над областью сердца, умеренно выраженная гепатоспленомегалия. При исследовании крови - уменьшение количества эритроцитов, высокий ретикулоцитоз, повышение уровня непрямого билирубина.
Микросфероцитоза нет, эритроциты нормальной величины и формы или несколько изменены (типа макроцитов круглой или несколько овальной формы). Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная.

Наследственная гемолитическая анемия, связанная с нарушением структуры или синтеза гемоглобина

Белковая часть гемоглобина - глобин имеет сложное строение и включает 574 аминокислоты. В настоящее время известно около 50 вариантов гемоглобина в зависимости от его физико-химических свойств и аминокислотного состава. В нормальных условиях с 6 - 8-месячного возраста гемоглобин состоит из трех фракций: НвА (adultus - взрослый) составляет основную часть, HBF (foetus - плод) - 0,1 - 0,2 %, НвА, - 2 - 2,5 %. При рождении большую часть составляет HBF - 70 - 90 %. Остальные виды гемоглобина являются патологическими.
Под влиянием ряда факторов внешней среды, закрепленных наследственно, может измениться аминокислотный состав гемоглобина. При этом возникают патологические разновидности гемоглобина - гемоглобин С, D, Е, G, Н, К, L, М, О, S и др. В настоящее время подробно изучены симптомокомплексы, связанные с наличием нормального, но характерного для плода HBF, а также заболевания, связанные с HBS, HBC, HBE, HBD И сочетанием различных патологических форм гемоглобина. Надо отметить, что гемоглобинопатия широко распространена в ряде местностей земного шара, особенно в Африке, на побережье Средиземного моря, а также в тропических областях Юго-Восточной Азии и среди определенных групп населения в Северной и Центральной Америке.
Талассемия (врожденный лептоцитоз, мишеневидноклеточная анемия, средиземноморская анемия, анемия Кули). Заболевание впервые описано Cooley и Lee в 1925 г. у населения приморских районов Средиземного моря, от чего и получило свое название (от греч. thalassa - море). В основе процесса лежит повышенный синтез фетального гемоглобина в количествах, не свойственных организму ребенка старше года и взрослого (до 80 - 90 %). Талассемия является наследственным нарушением образования гемоглобина.
Клинически заболевание характеризуется тяжелым прогрессирующим при большой талассемии или более легким при малой талассемии гемолизом, с развитием анемии, гепатоспленомегалии. Выраженная картина заболевания развивается в возрасте 2 - 8 лет. Часто наблюдаются аномалии развития. При гематологическом исследовании - типичные мишеневидноклеточные эритроциты.
Серповидноклеточная анемия (дрепаноцитоз) относится к заболеваниям, при которых вместо нормального НвА синтезируется патологический HBS, отличающийся от НвА тем, что молекула глутаминовой кислоты в глобине замещена молекулой валина. В результате изменяется электрический заряд гемоглобина, определяющий его коллоидное состояние, возможности изменения форм, склеивания и гемолиза эритроцитов. Эти свойства наиболее ярко проявляются в условиях гипоксии. Специфической особенностью этого заболевания является образование серповидной формы эритроцитов при снижении напряжения (парциального давления) кислорода в окружающей среде, что и приводит к гемолизу.
Течение заболевания - с частыми гемолитическими кризами. Характерные симптомы: желтуха, спленомегалия, замедленное физическое развитие.

Приобретенная гемолитическая анемия иммунного генеза

Иногда может наблюдаться при диффузных болезнях соединительной ткани, чаще всего при системной красной волчанке (аутоиммунная форма). В периоде новорожденности возникает изоиммунная гемолитическая анемия в связи с Rh-конфликтом или несовместимостью крови матери и плода по основным группам системы АВО.
Диагноз устанавливают на основании клинических данных, лабораторных исследований, а также изучения семейного анамнеза.
Лечение. При гемолитическом кризе назначают внутривенное введение жидкости (5 % раствор глюкозы, раствор Рпнгера), плазмы крови, витаминов, по показаниям стероидные гормоны, антибиотики. Показаны препараты, благоприятно влияющие на углеводный (кокарбоксилаза, АТФ, тиамин) и белковый (анаболические гормоны и др.) обмен.
При микросфероцитозе высокоэффективным мероприятием является спленэктомия. Показания: наличие постоянной или в виде кризов анемии, значительная гипербилирубинемия, отставание в развитии.
Гемотрансфузии проводятся лишь по жизненным показаниям в период тяжелых кризов, при глубокой анемии. Стероидная терапия рекомендуется при развитии апластических кризов. Прогноз благоприятный. Наследственные формы, связанные с аномалией эритроцитов, специального лечения не требуют.
При талассемии целесообразно назначение фолиевой кислоты, необходимой костному мозгу в большом количестве в связи с неэффективным эритропоэзом. Применение гемотрансфузий дает временный эффект. Рекомендовано применение десферала.
При серповидноклеточной анемии в период криза больного необходимо поместить в теплое помещение, так как при низкой температуре степень серповидноклеточности увеличивается. Рекомендовано применение средств, направленных на профилактику тромбообразования (магния сульфат, ацетилсалициловая кислота).

У детей старше 1 года приобретенные гемолитические анемии могут быть иммунопатологическими, аутоиммунного или гетероиммунного порядка.

У детей старшего возраста и взрослых она часто возникает в результате срыва иммунологической толерантности к антигену в результате различных хронических заболеваний (лимфолейкоза, неспецифического язвенного колита и других заболеваний).

Часто это симптоматическая форма.

Антитела могут повреждать эритроциты периферической крови или костного мозга.

В связи с различными типами антител аутоиммунные гемолитические анемии подразделяются на:

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) с неполными холодовыми агглютининами;

АИГА с полными холодовыми агглютининами;

АИГА с тепловыми гемолизинами;

АИГАсдвухфазными гемолизинами.

Холодовые агглютинины (полные и неполные) вызывают агглютинацию эритроцитов в организме (пробирке) при понижении температуры.

В этих случаях происходит склеивание эритроцитов, повреждение их мембран. Неполные антитела фиксируются на эритроцитах, вызывая их склеивание.

Костный мозг при аутоиммунной гемолитической анемии находится в стадии раздражения костного ростка с высоким мегакориоцитозом, часто встречается ретикулоцитоз.

При этом в ходе исследования сыворотки крови определяется увеличение содержания гамма- глобулинов, кроме гипербилирубинемии морфологически эритроциты не меняются, уровень ретикулоцитов высок, могут определяться эритрокариоциты. В мазках крови отмечаются эритроциты с «изъеденными» краями.

Основные клинические симптомы

Сводятся к появлению признаков анемического синдрома. В случае фонического течения заболевания наряду с анемией имеет место незначительно выраженная желтуха. При возникновении гемолиза в других случаях анемия и желтуха быстро нарастают, что часто сопровождается повышением температуры.

Появляется увеличение селезенки.

При варианте с явлениями внутрисосудистого свертывания и аутоиммунной гемолитической анемии эритроциты, поврежденные аутоантителами, поглощаются макрофагальными клетками. При данной форме имеет место выделение темной мочи.

Аутоиммунные анемии могут встречаться в пожилом возрасте. Если это связано с возникновением холодовых агглютининов, заболевание развивается на фоне «полного здоровья»: внезапно возникают одышка, боли в области сердца, пояснице, повышается температура, появляется желтуха. В других случаях болезнь проявляется болями в животе, суставах, субфебрильной температурой.

Хроническое течение часто приобретает формы внутриклеточного гемолиза, вызванного Холодовыми агглютининами, что является следствием резкого охлаждения.

В таких случаях больные плохо переносятхолод, может развиться гангрена пальцев.

У больных часто встречаются непереносимость холода, при его воздействии происходит посинение пальцев, ушей, кончика носа, возникает боль в конечностях, увеличиваются селезенка и печень.

Диагностика

Строится на основании признаков гемолиза, постановке серологических реакций, прямой и непрямой пробы Кумбса, инкубации эритроцитов и сыворотки при различных температурных условиях.

Назначаются глюкокортикоиды. При неэффективности стероидной терапии решается вопрос о спленэктомии. В случаях заболевания аутоиммунной гемолитической анемией с полными холодовыми агглютининами наряду с кортикостероидами назначаются иммунодепрессанты (циклофосфан, метотрексат и др.). При тяжелом течении переливается кровь или «отмытые» (замороженные) эритроциты.

Л. И. Идельсон (1979) выделяет следующие варианты иммунных гемолитических анемий:

Изоиммунные гемолитические анемии - связаны с изоантителами против групповых факторов эритроцитов. Этот вариант анемии развивается тогда, когда антитела к эритроцитам попадают в организм плода из крови матери (гемолитическая болезнь плода или новорожденного), а также при переливании эритроцитов, несовместимых по системе АВО или резус (в этом случае эритроциты донора разрушаются антителами реципиента);

Трансиммунные гемолитические анемии - обусловленны тем, что антиэритроцитарные антитела матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, проникают через плаценту в кровь ребенка и разрушают его эритроциты;

Гетероиммунные (гаптеновые) гемолитические анемии - чаще всего обусловлены приемом лекарственных веществ, реже - влиянием вирусов. В одних случаях лекарственное вещество (пеницилликы, цефалоспорины) фиксируются на поверхности эритроцитов, образуются антитела класса IgG к лекарственному веществу, которые далее взаимодействуют с лекарственным препаратом, при этом происходит внесосудистый гемолиз без участия комплемента. В других случаях (например, прием фенацетина, ПАСК, сульфаниламидов, хлор-промазина и др.) образуются антитела класса IgG или IgM, далее формируются циркулирующие иммунные комплексы, которые связываются с Fc-рецепторами эритроцитов и вызывают их гемолиз после фиксации комплемента. При длительном приеме?-метилдопы (допегит) могут происходить модификация антигенного состава клеточной мембраны эритроцитов и образование антиэритроцитарных антител с последующим разрушением эритроцитов;

Аутоиммунные гемолитические анемии.

Аутоиммунные гемолитические анемии: общие сведения

Классификация аутоиммунных гемолитических анемий

I. ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ.

1. Идиопатическая.

2. Симптоматическая:

2.1 при остром гемобластозе;

2.2 при хронических лимфопролиферативных заболеваниях (хронический лимфолейкоз, лимфосаркома, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема);

2.3 при системных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.);

2.4 при злокачественных новообразованиях;

2.5 при неспецифическом язвенном колите;

2.6 при активном гепатите;

2.7 при инфекциях (вирусных, бактериальных);

2.8 при антифосфолипидном синдроме;

2.9 при лечении лекарственными средствами (?-метилдопа, пенициллин, хинидин, фенацетин, хлорпромазин, рифампицин, иэониазид, ПАСК, тетрациклин, новокаинамид, диклофенак и др.).

II. СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ.

1. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования неполных тепловых агглютининов.

2. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования тепловых гемолизинов.

3. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования полных холодовых агглютининов.

4. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования двухфазных гемолизинов.

III.ТИП ГЕМОЛИЗА.

1. Внутриклеточный (при серологических вариантах 1 и 3).

2. Внутрисосудистый (при серологическом варианте 2).

3. Внутрисосудистый (преимущественно) и внутриклеточный (при серологическом варианте 4).

Патогенез

Выраженность клинических проявлений гемолитической анемии зависит от следующих патогенетических факторов:

Плотности антител на поверхности эритроцитов;

Способности антиэритроцитарных антител фиксировать комплемент;

Температурного диапазона, в котором проявляется активность антиэритроцитарных антител;

Способности селезенки удалять покрытые антителами эритроциты.

Типы аутоантител, появляющихся при аутоиммунной гемолитической анемии

Неполные тепловые аутоантитела к эритроцитам - относятся к классу IgG, имеют оптимум действия при 370С, являются неполными антителами; располагаясь на поверхности эритроцитов, они не приводят к их агглютинации. Тепловые аутоантитела фиксируют неактивные компоненты комплемента С3а и С3б. Эритроциты с тепловыми аутоантителами захватываются макрофагами селезенки (реже печени), при этом эритроциты теряют определенные участки мембраны, уменьшаются в размерах, появляются микросфероциты. Определенная часть эритроцитов полностью уничтожается макрофагами.

Тепловые гемолизины - это тепловые аутоантитела к эритроцитам, способные активировать весь каскад комплемента и вызывать внутрисосудистый лизис эритроцитов.

Холодовые аутоантитела к эритроцитам относятся к классу IgM, являются полными антителами и вызывают агглютинацию эритроцитов и фиксацию С3 и С3а компонентов комплемента. Особенностью холодовых аутоантител является их способность связываться с эритроцитами при пониженной температуре (в диапазоне от 4°С до температуры несколько ниже нормальной температуры тела, максимум активности при температуре 4-18°С, которая может создаваться на холоде в определенных участках тела - конечностях, лице, ушах, носу). Образовавшиеся под влиянием холодовых аутоантител агглютинаты эритроцитов удаляются из крови печенью и селезенкой. Развивается также внутрисосудистый гемолиз.

Двухфазные гемолизины - антитела Доната-Ландштейнера, относятся к классу IgG, вызывают гемолиз эритроцитов с участием системы комплемента. Гемолиз протекает в две фазы - вначале при низкой температуре происходит фиксация антител и C1q и С4 - компонента комплементов на поверхности эритроцитов (холодовая фаза), а затем при нормальной температуре тела - фиксация на поверхности эритроцитов С2-С9 компонентов комплемента и гемолиз (тепловая фаза).

Механизмы гемолиза эритроцитов при аутоиммунной гемолитической анемии

1. Первый механизм иммунного гемолиза - это фагоцитирование моноцитами- макрофагами селезенки эритроцитов, покрытых антителами IgG, интенсивность разрушения эритроцитов зависит от количества антител на их поверхности.

2. Второй механизм иммунного гемолиза - фагоцитирование макрофагами селезенки эритроцитов, покрытых антителами и компонентами комплемента.

3. Третий механизм иммунного гемолиза - комплементопосредованный лизис эритроцитов. Комплемент участвует преимущественно в действии антител класса IgM. Антитела IgM, с одной стороны, вызывают агглютинацию эритроцитов (эти антитела преодолевают электростатический Z-потенциал, определяющий в норме взаимное отталкивание эритроцитов). С другой стороны, после фиксации IgM на поверхности эритроцитов с ними связываются компоненты комплемента, что сопровождается структурными повреждениями мембраны эритроцитов.

4. Четвертый механизм разрушения эритроцитов связан со способностью В-лимфоцитов селезенки взаимодействовать с собственными эритроцитами пациента. Эти лимфоциты выполняют функцию киллеров по отношению к эритроцитам старым и со средним сроком жизни, абсорбировавшим максимальное количество антител (Л. В. Эрман, 1998).

Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами

Диагностические критерии:

1. Наиболее частая встречаемость по сравнению с другими формами

Аутоиммунной гемолитической анемии.

2. Признаки гемолитической анемии: нормохромная анемия с рети-кулоцитозом, неконъюгированная гипербилирубинемия, разрушенные эритроциты в мазке крови.

3. Наличие в периферической крови микросфероцитов, снижение осмотической стойкости эритроцитов (симптом не патогномоничен, наблюдается также при наследственной микросфероцитарной анемии).

4. Увеличение содержания в крови?-глобулинов.

5. Увеличение СОЭ.

6. Положительная прямая реакция Кумбса (выявляет антиэритроцитарные антитела) - важнейший диагностический критерий.

7. Увеличение селезенки (в 75% случаев).

8. Положительный результат лечения преднизолоном.

9. Гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга по данным стернального пунктата.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами

Для аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми гемолизинами, в отличие от гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами, характерны следующие особенности:

Выделение мочи черного цвета, преимущественно во время гемо-литического криза (в связи с наличием в моче свободного гемоглобина и гемосидерина; следует подчеркнуть, что гемоглобинурия наблюдается не всегда, гораздо чаще отмечается гемосидеринурия);

В крови обнаруживается повышенное количество свободного гемоглобина;

Часто развиваются тромбозы периферических вен, а у некоторых больных - меэентериальных артерий с интенсивными болями в животе.

Диагноз верифицируется определением тепловых гемолизинов в сыворотке крови больного, что доказывается способностью сыворотки крови больного вызывать в кислой среде гемолиз эритроцитов донора в присутствии комплемента. Тепловые гемолизины можно обнаружить с помощью непрямой реакции Кумбса с эритроцитами, обработанными папаином.

Аутоиммунная геополитическая анемия, обусловленная появлением холодовых агглютининов

(составляет 26% от всех гемолитических анемий)

Различают две клинические формы заболевания:

1. первичную (идиопатическую) и

2. вторичную, развивающуюся при инфекционных и лимфопролиферативных заболеваниях.

Антитела (холодовые агглютинины) могут быть

Моноклональными (преимущественно при лимфопролиферативных заболеваниях) или

Поликлональными (преимущественно при инфекционных заболеваниях и системных болезнях соединительной ткани) (смотри таблицу).

Длительные переохлаждения приводят к развитию гемолитических кризов, которые проявляются болями в поясничной области, высокой температурой тела, выделением мочи темного цвета (в связи с гемоглобинурией), увеличением степени анемии и усилением желтухи.

Основные диагностические критерии аутоиммунной гемолитичес-кой анемии с холодовыми агглютининами:

1. Развитие заболевания преимущественно у пожилых лиц.

2. Плохая переносимость холода и появление анемии с ретикулоцитозом и синдрома гемолиза преимущественно в холодное время года.

3. Наличие синдрома Рейно, холодовой крапивницы и акронекрозов (у многих больных синдром Рейно отсутствует).

4. Существенное увеличение СОЭ.

5. Аутоагглютинация эритроцитов во время взятия крови, невозможность определить группу крови и резус-фактор в обычных лабораторных условиях (аутоагглютинация эритроцитов исчезает при подогревании крови в пробирке или при помещении ее в термостат при температуре 37°С).

6. Выявление в сыворотке крови полных холодовых агглютининов в высоком титре с помощью непрямой рекции Кумбса.

7. Положительная провокационная проба с охлаждением (суть пробы: в сыворотке крови, полученной из перетянутого жгутом пальца, после опускания его в ледяную ванну определяется высокое содержание свободного гемоглобина).

Течение заболевания хроническое. Клинические проявления (анемия и синдром гемолиза) наблюдаются зимой, в холодные осенние и весенние дни и отсутствуют летом. Гемолитические кризы бывают редко. Выздоровление при идиопатической форме не наблюдается, смертельные исходы не частые. Трудоспособность больных постепенно снижается.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными холодовыми агглютининами

(встречается редко - 1% среди всех случаев гемолитической анемии)

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия может быть:

Первичной (идиопатическая);

Вторичной (при третичном сифилисе, вирусных респираторных инфекциях, кори, эпидемическом паротите).

В типичных случаях заболевания вскоре после переохлаждения появляется головная боль, боли в ногах и поясничной области, чувство «ломоты в теле», озноб, повышается температура тела (она держится высокой несколько часов), рвота, а спустя несколько минут (иногда часов) появляется черная моча - важнейший признак заболевания. Изложенная симптоматика характеризует развитие ге-молитического криза. Во время криза появляется желтушность кожи, увеличиваются печень и селезенка, иногда наблюдаются синдром Рейно и холодовая крапивница, могут быть сильные боли в животе, тошнота, рвота.

Гемолитический криз с отхождением черной мочи (вследствие ге-моглобинурии) продолжается 2-3 дня, сопровождается анемией. Спровоцировать внутрисосудистый гемолиз можно искусственно, опустив стопы или ладони в ледяную воду.

Лабораторные данные во время криза

Общий анализ крови - нормохромная анемия (гемоглобин до 60-70 г/л) с ретикулоцитозом, СОЭ увеличена.

Общий анализ мочи - холодовая гемоглобинурия, гемосидерин, протеинурия.

Биохимический анализ крови - неконъюгированная гипербилирубинемия, повышение содержания свободного гемоглобина и уровня?-глобулинов.

Исследование стернального пунктата - гиперплазия красного кроветворного ростка.

Серологический анализ крови - двухфазные холодовые гемолизины Доната-Ландштейнера класса IgG. Для их обнаружения сыворотку больного с эритроцитами донора или больного помещают в холодильник при температуре 0-15°С - гемолизины фиксируются на поверхности эритроцитов. Затем эритроциты помещают в термостат при температуре 37°С, где происходит их гемолиз.