Пилотное исследование. Нежелательные явления и клинические исходы

В интернете много материалов на тему пользы и вреда пальмового масла для человеческого организма, но большинство почему то грешат некоторой однобокостью, не видят комплексную проблему, к тому же часто содержат распространенные обывательские мифы. Давайте разбираться.

Подписаться на новости

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т.д.).

Рандомизированное клиническое исследование , в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование , в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым , когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным) , когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми . Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование — это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.

В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.

Противоопухолевых препаратов различаются, каждое из них проводится для конкретно поставленных целей и подбирается под необходимые параметры для исследования препарата. На настоящий момент выделяют следующие виды клинических исследований:

Открытое и слепое клиническое исследование

Клиническое исследование может быть открытым и слепым. Открытое исследование - это когда и врач, и его пациент знают, какой препарат исследуется. Слепое исследование делится на простое слепое, двойное слепое исследование и полное слепое исследование.

• Простое слепое исследование - это когда одна сторона не знает, какой препарат исследуется.
• Двойное слепое исследование и полное слепое исследование - это когда две или более стороны не обладают информацией относительно исследуемого препарата.

Пилотное клиническое исследование проводится для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования. На простом языке можно было бы назвать его «пристрелочным». С помощью пилотного исследования определяется возможность проведения исследования на большем числе испытуемых, рассчитываются необходимые мощности и финансовые затраты для будущего исследования.

Контролируемое клиническое исследование - это сравнительное исследование, в котором новый (исследуемый) препарат, эффективность и безопасность которого еще до конца не изучены, сравнивают со стандартным способом лечения, то есть препаратом, уже прошедшим исследования и вышедшим на рынок.

Пациенты в первой группе получают терапию исследуемым препаратом, пациенты во второй – стандартным (эта группа называется контрольной , отсюда название вида исследования). Препаратом сравнения может быть как стандартная терапия, так и плацебо.

Неконтролируемое клиническое исследование - это исследование, в котором нет группы испытуемых, принимающих препарат сравнения. Обычно такой вид клинических исследований проводится для препаратов с уже доказанной эффективностью и безопасностью.

Рандомизированное клиническое исследование - это исследование, в котором пациенты распределяются на несколько групп (по видам лечения или схеме приема препарата) случайным образом и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится, соответственно пациенты не разделяются по отдельным группам.

Параллельные и перекрестные клинические исследования

Параллельные клинические исследования - это исследования, при которых испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения. В параллельном исследовании сравниваются несколько групп испытуемых, одна из которых получает исследуемый препарат, а другая группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы.

Перерекрестные клинические исследования – это исследования, в которых каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, в случайной последовательности.

Проспективное и ретроспективное клиническое исследование

Проспективное клиническое исследование – это наблюдение за группой больных в течение длительного времени, до наступления исхода (клинически значимого события, которое служит объектом интереса исследователя – ремиссия, ответ на лечение, возникновение рецидива, летальный исход). Такое исследование является самым достоверным и поэтому проводится чаще всего, причем в разных странах одновременно, другими словами, оно является интернациональным.

В отличие от проспективного исследования, в ретроспективном клиническом исследовании , напротив, изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как началось исследование.

Одноцентровое и многоцентровое клиническое исследование

Если клиническое исследование проходит на базе одного исследовательского центра, оно называется одноцентровым , а если на базе нескольких, то многоцентровым . Если же, исследование проводится в нескольких странах (как правило, центры расположены в разных странах), его называют международным .

Когортное клиническое исследование – это исследование, в котором выделенную группу (когорту) участников наблюдают в течение какого-то времени. По окончании этого времени результаты исследования сравниваются у испытуемых в разных подгруппах данной когорты. На основании этих результатов делается вывод.

В проспективном когортном клиническом исследовании группы испытуемых составляют в настоящем времени, а наблюдают в будущем. В ретроспективном когортном клиническом исследовании группы испытуемых подбирают на основании архивных данных и прослеживают их результаты по настоящее время.

Какой вид клинического исследования будет наиболее достоверным?

В последнее время, фармацевтические фирмы обязывают проводить клинические исследования, при которых получаются самые достоверные данные . Чаще всего удовлетворяет таким требованиям проспективное двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование . Это значит, что:

• Проспективное – будет вестись наблюдение в течение длительного времени;
• Рандомизированное – пациентов случайно распределили по группам (обычно это делает специальная компьютерная программа, чтобы в итоге различия между группами стали несущественными, то есть статистически недостоверными);
• Двойное слепое - ни врач, ни пациент не знает, в какую группу пациент попал при рандомизации, поэтому такое исследование максимально объективно;
• Многоцентровое – выполняется сразу в нескольких учреждениях. Некоторые виды опухолей чрезвычайно редки (например, наличие ALK-мутации при немелкоклеточном раке легкого), поэтому в одном центре сложно найти необходимое количество пациентов, соответствующих критериям включения в протокол. Поэтому такие клинические исследования проводятся сразу в нескольких исследовательских центрах, причем как правило, в нескольких странах одновременно и называются международными;
• Плацебо-контролируемое – участники делятся на две группы, одни получают исследуемый препарат, другие – плацебо;

В докладе о первом небольшом клиническом испытании в этой области, исследователи из онкологического центра Киммела Университета Джона Хопкинса говорят, что они безопасно использовали иммунные клетки, выращенные из собственного костного мозга пациентов, для лечения множественной миеломы – рака белых кровяных клеток.

На этом рисунке показаны инфильтрирующие костный мозг лимфоциты в культуре клеток

Результаты исследования, включающего конкретный вид нацеленных на опухоль Т-клеток, известных как инфильтрирующие костный мозг лимфоциты (marrow-infiltrating lymphocytes – MILs), были описаны в журнале Science Translational Medicine.

«То, что мы узнали в этом небольшом исследовании, состоит в том, что большое количество активированных MILs могут селективно нацелиться и уничтожить миеломные клетки», – сказал иммунолог Иван Боррелло из Университета Джона Хопкинса, доктор медицинских наук, который возглавлял клиническое испытание.

Он объяснил, что MILs являются пехотинцами иммунной системы и нападают на чужеродные клетки, такие как бактерии или вирусы. Но в своем нормальном состоянии они неактивны и слишком малочисленны для того, чтобы оказать заметное влияние на рак.

Предыдущие лабораторные исследования доктора Боррелло и его коллег показали, что активированные MILs могут селективно нацеливаться и уничтожать миеломные клетки, взятые у пациентов и выращенные в лабораторных условиях.

Для клинических испытаний, команда ученых набрала 25 пациентов с впервые диагностированной или рецидивирующей множественной миеломой, хотя у 3 из этих больных возник рецидив до того, как они смогли получить лечение MILs.

Ученые выделили MILs из костного мозга каждого пациента, вырастили их в лаборатории для увеличения их количества, активировали их при помощи микроскопических шариков, покрытых иммунноактивирующими антителами, и ввели внутривенно каждому из 22 пациентов с их собственными клетками. За три дня до введения улучшенных MILs, пациенты получили высокие дозы химиотерапии и трансплантацию стволовых клеток – стандартное лечение для множественной миеломы.

Через год после проведения лечения MILs, 13 из 22 пациентов имели, по крайней мере, частичный ответ на терапию, что значит, что их рак сократился, по крайней мере, на 50%.

У семи пациентов наблюдалось уменьшение объема опухолевых клеток, по крайней мере, на 90%, через, в среднем, 25,1 месяца без прогрессирования рака. Остальные 15 пациентов имели, в среднем, 11,8 месяца времени без прогрессирования болезни после лечения MILs. Ни один из участников не имел серьезных побочных эффектов от лечения. Общая выживаемость составляла 31,5 месяца для тех, у кого было менее 90% снижения заболевания. Среднее время наблюдения составляет в настоящее время более 6 лет.

Доктор Боррелло отметил, что несколько онкологических центров США провели аналогическое экспериментально лечение, известное как адоптивная терапия Т-клетками, но сказал, что команда ученых из Университета Джона Хопкинса считает, что только они использовали MILs. Он сказал, что можно использовать и другие типы инфильтрирующих опухоль клеток, но они, как правило, менее многочисленны в опухоли пациента и могут не расти хорошо за пределами организма.

В опухолях, подобных меланоме, всего лишь у половины пациентов есть Т-клетки в их опухоли, которые могут быть выделены, и около половины из которых могут быть выращены. «Как правило, иммунные клетки из солидных опухолей, называемые инфильтрирующими опухоль клетками, могут быть выделены и выращены всего лишь у 25% пациентов, которые потенциально могли бы подойти для лечения. Но в нашем клиническом испытании, мы смогли выделить и вырастить MILs у всех 22 пациентов», – сказала Кимберли Нулан, доктор философии, научный сотрудник школы медицины Университета Джона Хопкинса.

Нулан говорит, что небольшое исследование помогло ей и ее коллегам узнать больше о том, какие пациенты могут получить пользу от лечения MILs. Например, они смогли определить, сколько из выращенных в лаборатории MILs были специфически нацелены на опухоль пациента и продолжали ли они нацеливаться на опухоль после введения.

Кроме этого, ученые обнаружили, что пациенты, чей костный мозг перед лечением содержал более высокое количество определенных иммунных клеток, известных как центральные клетки памяти, также имели лучший ответ на лечение MILs. Пациенты, которые начали лечение с признаками гиперактивного иммунного ответа, не отвечали хорошо на лечение.

Доктор Нунан говорит, что команда исследователей использовала эти данные для того, чтобы направить два других текущих клинических испытания MILs. Эти исследования пытаются расширить противоопухолевый ответ и о опухолевую специфичность, комбинируя трансплантацию MILs с раковой вакциной под названием GVAX, разработанной в Университете Джона Хопкинса, и препаратом от миеломы леналидомид, который стимулирует Т-клеточные ответы.

Исследователи также говорят, что испытание также пролило свет на новые пути выращивания MILs. «В большинстве этих исследований, Вы видите, что чем больше клеток Вы получите, тем лучший ответ будет наблюдаться у пациентов. Изучение, как улучшить выращивание клеток может улучшить лечение», – сказала доктор Нунан.

Ученые онкологического центра Киммела также разработали MILs для лечения солидных опухолей, таких как рак легких, пищевода и желудка, а также детская нейробластома и саркома Юинга.

Эксперты сообщают, что каждый год в США возникает больше 20 000 случаев множественной миеломы, и более 10 000 человек умирает от этого заболевания. Это второй наиболее распространенный рак крови.

Термин «пробное исследование» в литературе употребляется как: 1) синоним поискового (разведывательного) исследования; 2) синоним пилотажного исследования; 3) собирательное понятие, включающее как свои разновидности (подвиды) поисковое (разведывательное) и пилотажное исследования. Будем считать, что поисковое (разведывательное) и пилотажное - два основных под­вида пробного исследования.

Поисковое (разведывательное) исследование проводится с целью уточнения проблемы, более корректной постановки задач и выд­вижения обоснованных гипотез. Таким образом, по своей сути оно есть концептуальное исследование. Проведение его особенно же­лательно в том случае, если литература по интересующей вас те­матике отсутствует или ее недостаточно.

Разведывательное исследование - наиболее простой вид соци­ологического анализа: круг задач ограничен, число опрошенных невелико, программа и инструментарий крайне упрощенные; дан­ные нерепрезентативные. Ученый получает лишь прикидочные све­дения об объекте исследования для общей ориентации в проблеме. Оно используется для мало изученных или вообще не изученных проблем. Его лозунг - приблизительно, дешево и быстро.

Поисковое исследование может проводиться следующими ме­тодами: интервью (лучше неформализованное) с потенциальными респондентами; наблюдение; фокус-группа по центральной пробле­ме исследования; опрос экспертов - специалистов или просто лю­дей, имеющих отношение к интересующей вас проблемной облас­ти; изучение документов, статистических данных, содержащих не­обходимые сведения по выдвинутым задачам и гипотезам.

Вариантом разведывательного исследования выступают эксп­ресс-опросы. Их еще называют оперативными опросами. Ими пользуются многочисленные опросные фирмы - от ВЦИОМ до РОМИР. Правда, опросы они проводят, как правило, очень гра­мотные, но глубоких научных задач развития фундаментальной науки не ставят. Решаются сиюминутные, но очень нужные об­ществу, ведомству или частному заказчику утилитарные задачи: как народ относится к президенту, запрещению абортов, войне в Чечне, приезду Буша, террористическим актам 11 сентября 2001 г. Таким образом получают свежую, недолговечную (срок ее жизни исчисляется днями, неделями, реже месяцами), но очень нужную в данный момент информацию.

Разведывательное исследование часто называют также пило­тажным исследованием. Хотя правильнее считать его самостоя­тельным видом социологического исследования. Разведыватель­ное и пилотажное исследования похожи в двух аспектах:

♦ Цель - получить примерные данные о том или ином явле­нии либо апробировать применение методики к более широкомас­штабным исследованиям.

♦ Объект - для проведения того и другого исследования нуж­на незначительная совокупность объектов, поэтому они проводят­ся в ограниченные сроки.

Но в отличие от разведывательного, пилотажное исследование предназначено для отработки технических процедур и приемов, чаще всего - для апробации вопросника. Предварительная про­верка опросного инструментария столь же важна для успеха ис­следования, считают Дж. Мангейм и Р. Рич, как пробная поезд­ка - для успешной покупки подержанного автомобиля. Она по­могает обнаружить проблемы, которые в полной мере могут проявиться только в полевых условиях.

В социологии пилотаж проводится до основного исследования и выступает способом проверки обоснованности гипотез и задач, а также профессионального уровня и методической отработанности инструментария. Пилотаж помогает оценить правильность модели выборки и внести в нее в случае необходимости соответствующие исправления; уточнить некоторые характеристики объекта и предмета исследования, обосновать финансовые расходы и сроки проведения главного исследования. Пилотаж полезен также для тренировки группы интервьюеров (анкетеров).

Пилотаж полезен для: а) тестирования инструментария, в котором исследователь вполне уверен, б) усовершенствования инструментария в ситуации, когда предмет исследования хуже известен исследователю. В первом случае инструментарий проходит предварительное испытание в своем окончательном варианте. Во втором- исследователь может захотеть поэкспериментировать с разными вариантами (макетами) инструмента, чтобы узнать, ка­кой из них удобнее в работе.