Спинальна аміотрофія кеннеді симптоми перебігу. Прояви та лікування синдрому кеннеді

У сучасній неврології однією з гострих та актуальних проблем, для якої існують поки що лише паліативні рішення, залишається група спинальних м'язових атрофій (СМА, SMA). Йдеться про спадкові захворювання, при яких через дефект одного з генів спочатку порушено механізм харчування т.зв. моторних нейронів спинного мозку - нервових клітин, що відповідають за скорочувальну активність м'язових структур організму, - що призводить до поступового їх відмирання.

На щастя, така патологія досить рідкісна, проте серед спадкових захворювань вона є однією з найпоширеніших. Статистичні дані щодо спинальної м'язової атрофії у різних джерелах варіюють (приблизно один випадок на 6-8 тис). Достовірно відомо, що ймовірність народження хворої дитини при носійстві збійного гена обома батьками становить 1/4 (25%); встановлено також, що у разі «запуску» атрофічного процесу від народження шанси дожити до дворічного віку не перевищують 50%. Однак СМА може початися у будь-якому віці, зазвичай, в інтервалі 20-50 років.

Виділяють чотири типи спинальної м'язової атрофії. Синдром Кеннеді (спінобульбарна м'язова атрофія, СБМА) є дорослою змішаною формою, що має ряд відмінних особливостей. Зокрема, СБМА частіше зустрічається та протікає важче у чоловіків, ніж у жінок; це пов'язано з тим, що дефектний ген знаходиться у Х-хромосомі.

2. Причини

Додаткове слово «бульбарна» у назві цього виду м'язової атрофії обумовлено тим, що в патологічний процес залучається, крім спинномозкових моторних нейронів, нейронна тканина довгастого мозку (зовні цей відділ головного мозку схожий на цибулину, звідси його застаріла лат. назва bulbus). У міру поступової дегенерації невідворотно втрачається її функціональна спроможність, що призводить до розвитку специфічної паралітичної симптоматики. При цьому типі СМА вона має поєднаний, комплексний характер; функції довгастого мозку такі, що будь-які бульбарні ураження (травми, пухлини, атрофія тощо) виявляються, насамперед, порушеннями м'язової активності та рефлексів у зоні носоглотки.

3. Симптоматика, діагностика

Захворювання починається, як правило, з м'язової слабкості та парезів (часткових паралічів) верхніх кінцівок, поступово поширюючись на таз та ноги. Найчастіше відзначаються мимовільні посмикування та скорочення м'язів язика, обличчя та плечового поясу, пальцевий тремор у позі Ромберга. Характерним для будь-якої спинальної м'язової атрофії є ​​зниження тактильної чутливості. Бульбарний компонент симптомокомплексу полягає в порушеннях і поступовому згасанні ковтального, піднебінного, жувального рефлексів, утрудненої мови, дихальної недостатності, що наростає. Нерідко процес вражає також гіпоталамус, що обумовлює ендокринні розлади: так, у чоловіків може початися гінекомастія (збільшення грудних залоз за жіночим типом), безпліддя, атрофія яєчок.

Враховуючи достатню специфіку клінічної картини, досвідчений невролог може встановити діагноз СБМА клінічно – на підставі огляду, скарг та анамнезу. Для уточнюючого обстеження призначається МРТ, електроміографія (метод діагностики функціонального статусу м'язової системи).

4. Лікування

Етіопатогенетичного лікування не існує: механізми запуску СБМА у носіїв гена, що мутував, невідомі, профілактика хромосомних захворювань на сьогоднішній день також неможлива (саме тому лікарі-репродуктологи все наполегливіше рекомендують консультацію медичного генетика на етапі планування сім'ї). Прогресування спинальної м'язової атрофії будь-якого типу протягом одного-двох десятків років, на жаль, закінчується летально.

Проте якість життя хворих та їхніх сімей сьогодні істотно вища, ніж це було ще півстоліття тому. Розроблено ефективні схеми підтримуючої та активуючої терапії, застосовуються портативні (призначені для домашніх умов) апарати штучної вентиляції легень, що особливо важливо на етапі порушень дихання під час сну. Однак слід розуміти і готуватися до того, що на певній стадії процесу будь-який пацієнт зі спинномозковою бульбарною м'язовою атрофією потребуватиме тотальної опіки та догляду, опинившись у повній залежності від оточуючих.

Спінально-бульбарна аміотрофія Кеннеді - рідкісне захворювання, що характеризується Х-зчепленим рецесивним типом успадкування і що виявляється у чоловіків у відносно пізньому віці (зазвичай після 40 років).

Типова клінічна картина включає повільно прогресуючу м'язову слабкість, аміотрофії та фасцікуляції проксимальних відділів кінцівок, бульбарні симптоми денерваційного характеру (дизартрія, дисфагія, фібриляції язика), а також характерні ендокринні розлади (гінекомастієп/V). е1 а1., 1968]. На пізній стадії може залучатись проксимальна мускулатура ніг.

Захворювання обумовлено пошкодженням гена андрогенного рецептора, розташованого у локусі Хс] 11.2-

12 [Ьа Зрайа А. е1 а1., 1991]. У всіх хворих на аміотрофію Кеннеді має місце експансія тандемних тринуклеотидних повторів С АТ в 1-му екзоні гена: в нормі кількість копій САО-повторів становить 9-36, тоді як хворі на аміотрофію Кеннеді мають збільшене число тандемних повторів - від 38 до 72 [ Та Зрайо А. е1 а1., 1991; 1§агазИ 8. е1 а1., 1992; Ата1: про А. е! а1., 1993]. Такий характер мутації на білковому рівні проявляється патологічним подовженням відповідної ноліглутамінової ділянки білка, що лише невеликою мірою впливає на нормальну функцію андрогенного рецептора (у хворих відзначається лише помірне зниження чутливості до дії андрогенів). Як і при інших «поліглутамінових» хворобах, ураження ЦНС при хворобі Кеннеді пов'язується з тим, що мутантний білок набуває нових цитотоксичних властивостей і сприяє формуванню патологічних внутрішньоядерних включень [МЬаПе А. е1 а!.. 1993; НоізтапГ)., 1995:
1л М. е! а1., 1998]. При цьому зі збільшенням числа САО-повторів і довжини поліглутамінової ділянки захворювання характеризується більш важким перебігом і раннім початком. Цікаво відзначити, що точкові мутації в даному гені, що призводять до інактивації андрогенного рецептора, супроводжуються розвитком зовсім іншого захворювання-так званого синдрому тестикулярної фемінізації [ОойІеЬ В. е1 а1., 1998]. Таким чином, різні за своєю сутністю мутації в гені андрогенного рецептора, що по-різному впливають на функцію даного білка, лежать в основі різних форм патології.

Доріжка 1 - маркер, доріжки 2,3-кіш роль, доріжка 4-хворий I шпально-бульбарної аміотрофією Кеннеді, доріжка 5 - мати | до шиюго (гетерозиготна носійка мутації). Довгою стрілкою закачано мутантний аллель (експансія САО-повторів гена андрогенного рецептора), короткою стрілкою- нормальний аллель.

Пряма ДНК-діагностика хвороби Кеннеді є відносно нескладною і заснована на ПЛР-ампліфікації фрагмента 1-го екзону гена, що містить тринуклеотидну ділянку. У хворих чоловіків мутантний аллель (продукт єдиної Х-хромосоми) чітко визначається завдяки повільнішій електрофоретичній рухливості, що є наслідком збільшеної кількості тринуклеотидних САО-повторів (рис. 45, доріжка 4). У жінок-носій на електрофореграмі візуалізуються нормальний та мутантний алелі (рис. 45, доріжка 5), що дозволяє достовірно діагностувати наявність мутації в гетерозиготному стані. У обтяжених сім'ях можливе проведення ранньої пресимптоматичної ДНК-діагностики хвороби у осіб чоловічої статі, а також пренатальної ДНК-діагпостики.

Автореферат дисертаціїз медицини на тему Бульбо-спінальна аміотрофія Кеннеді

На правах рукопису УДК 616.834.2-007.23-07-08.

Дубчак Любов Володимирівна

Бульбо-спінальна аміотрофія Кеннеді. 14.00.13. - Нервові хвороби.

МОСКВА 1997

Робота виконана в Московській медичній академії ім.І.М. Сєченова.

Науковий керівник – професор Д-Р. Штульман.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Ф.Є. ГорОачова доктор медичних наук, професор

І.М.Іванова-Смоленська. Провідна установа – Російська Медична Академія Постдипломної Освіти.

Захист дисертації відбудеться "_" _1997

м. О _ годині на засіданні Дисертаційної Ради

Д, 07 4. 05. 04. за Московської медичної академії ім. І.М. Сєченова (119881, Москва, вул. Б. Пироговська,

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Академії (Зубовська пл., буд.1).

Вчений секретар Дисертаційної ради доктор медичних наук, професор

А.Д. Соловйова.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ.

Актуальність проблеми. Останнє десятиліття арактеризується підвищеним інтересом до нервово-м'язових огнезнів. Це з значними досягненнями олекулярной генетики щодо виявлення генів спадкових аболеваний. Але, як і раніше, у діагностиці та лікуванні ольних пріоритетним залишається клінічний аналіз.

Особливе місце серед спадкових нервово-м'язових зсолювань займають спинальні аміотрофії (СА). Входячи в руппу хвороб моторного нейрона, СА часто імітують, еугие неврологічні захворювання і, насамперед, егрессирушше м'язові дистрофії та бічний «мотрофічний склероз (БАС)». Одним з відносно давно описаних видів спинальних аміотрофій є -зчеплена рецесивна бульбо-спінальна аміотрофія зрослих (БСА). Актуальність більш поглибленого вивчення: А визначають такі обставини: поява перших ознак ознак захворювання в зрілому віці, коли у лікарів 5кчно не виникає підозри про наявність спадкової іології, що багато в чому пов'язано і з типом успадкування 1хвороби, при якому батьки пацієнтів клінічно 1срови; можливість початку захворювання з соматичних фушень, з приводу яких пацієнт може звернутися до щокринолога, отоларинголога, андролога, хірурга і лікуватися у них, що призводить до несвоєчасної гагностики; облігатна наявність ендокринних порушень, ! які у настільки вираженої ступеня за жодної | форм неврологічної патології, що робить у вищій "епені актуальним з'ясування механізмів поєднаного >ражения нервової та ендокринної систем; наявність инических ознак периферичної вегетативної достатності, а також вимагають патогенетичної сшифрсвки; розкриття генетичного коду хвороби, що ззж розпитування

тринуклеотидних повторів та клінічних проявів захворювання.

Загалом, поєднання унікальної семіотики, з'ясування генетичного коду хвороби та безперечна участь у її патогенезі патології андрогенових рецепторів, пересувають хворобу Кеннеді з розряду казуїстики в одну з найбільш перспективних, у сенсі розкриття тонких механізмів патогенезу, форм нервово-м'язової патології.

Мета дослідження – комплексна клінічна та параклінічна оцінка БСА Кеннеді у різних вікових групах, встановлення диференціально-діагностичних критеріїв БСА та інших захворювань моторного нейрона, впровадження у вітчизняну практику найбільш достовірного діагностичного критерію БСА – генетичного тестування.

Завдання дослідження.

1.Проаналізувати особливості клініки БСА е початковій та розгорнутій стадіях хвороби.

2. Вивчити електронейроміографічні характеристики захворювання.

3. Вивчити стан периферичної вегетативно(нервової системи.при БСА з використанням клінічних i інструментальних методів дослідження).

4. Провести порівняльний аналіз гормонального прсфілю при БСА, спінальної аміотрофії Кугельберга-Веландер (CA К-В), БАС та його взаємозв'язок з ендокринним: порушеннями.

5. На основі даних клінічних і параклінічних досліджень розробити критерії диференціальної діагностики БСА з іншими формами спинальних аіотрофій.

6. Обговорити проблеми медико-генетичного консультування хворих та їх родичів з урахування можливої ​​доклінічної діагностики хвороби за допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції.

1. Вивчити можливі підходи до реабілітації хворих

Наукова новизна.

Вперше було проведено комплексний аналіз неврологічних, електронейроміографічних,

сексологічних та гормональних порушень у хворих на БСА та використано методику полімеразної ланцюгової реакції для ДНК-діагностики цього захворювання. Виявлено клінічні та нейрофізіологічні особливості даної патології, як самостійної форми слюнальної аміотрофії, спираючись на один із найбільших у світі власний матеріал.

Визначено можливі дебютні варіанти хвороби Кеннеді. Показано взаємозв'язок між ступенем рухового дефекту та стадією електроміографічних порушень. У рамках порівняння проведено аналіз виявлених електронейроміографічних змін при хворобі Кеннеді, CA К-В та БАС. Простежено взаємовідносини клінічних та ендокринних порушень при БСА "Кеннеді. Вивчено за аналогічними параметрами гормональне тло при CA К-В і БАС. Дослідження викликаних шкірних симпатичних потенціалів, зведене на репрезентативної групі хворих на БСА, підтвердило їх сумісність зі змінами виявленими у Сольних .

Практична значимість.

На підставі отриманих результатів розроблено методику комплексного клінічного, нейрофізіологічного та гормонального обстеження хворих на БСА. Виділено критерії диференціальної діагностики БСА, CA К-В та БАС. Отримані дані дозволили уточнити клінічний та соціальний прогноз БСА, оптимізувати тактику лікування та реабілітації хворих. Закладено підходи до ДНК-діагностики БСА, що дозволяє верифікувати діагноз та радикально покращити медико-генетичне консультування сімей хворих.

Основні положення, що виносяться на захист.

1. Початкові прояви БСА мають певні вікові особливості і можуть визначати подальші причини захворювання.

2. Комплексна оцінка клінічних i параклінічних даних дозволяє провести достовірну діагностику БСА.

3. Клінічні ознаки ендокринної патології NPI БСА не можуть бути пояснені виключно зміною гормонального профілю, аналогічні гормональні порушення; зустрічаються і при CA К-В, і при БАС, що робить; неспецифічними.

4. Синдром периферичної вегетативно! недостатності при БСА і CA К-В підтверджується наявність: клінічних ознак і змінами отриманими npi при відведенні ВКСП.

Апробація роботи.

Результати дослідження доповідалися та обговорювалися! на VII Всеросійському з'їзді неврологів (1995) Дисертацію апробовано на засіданні кафедри нерйни: хвороб 1 лікувального факультету ММА ім. U.M. Сєченов. 04.04.97.

Публікації. "

Обсяг та структура дисертації.

Дисертація складається із вступу, 8 розділів, висновків висновків і викладена на 161 машинописній сторінці, містить 1 35 таблиць і 25 малюнків. Список літератури включає 4 вітчизняні та 117 іноземних джерел.

Матеріал та методи дослідження.

Вило обстежено 3 5 пацієнтів з БСА Кеннеді (середній вік 50 +/- 12,7 років), до групи порівняння було включено 12 пацієнтів з CA К-В (середній вік 25,4 ■+/-8,4 років), 10 пацієнтів із БЛС (середній вік 50,4+/-10,3 років). У контрольну групу було включено 15 здорових піддослідних, середній вік у ній становив 48,1 +/- 10,4 років. Обстежувалися тільки чоловіки, оскільки хвороба Кеннеді, що становить предмет вивчення даної роботи успадковується за Х-зчепленим рецесивним типом і, отже, хворіють на це захворювання виключно чоловіки.

Всім пацієнтам проводилось комплексне

обгсеклінічне, неврологічне та лабораторно-інструментальне обстеження. Для стандартизації даних неврологічного статусу використовувалася оцінна шкала рухових можливостей хворих на прогресуючі м'язові дистрофії із застосуванням бальної системи оцінки, запропонована Л.О. Бадаляном із співавт. (1987р.). Легкий ступінь ураження відповідав 79-99 балам, середній - 50-74 балам і важкий - 0-49 балів. Електронейроміографічне дослідження включало

визначення швидкості проведення імпульсу по n.ulnaris та п. tibialis та голчасту електроміографію при якій досліджувалися m.mentalis, m.deltoideus, га.interossei 1 , m.quadriceps, m. tibialis anterior.

Стан периферичної вегетативної нервової системи у хворих з БСА та CA К-В оцінювалося з використанням шкали суб'єктивних та об'єктивних ознак периферичної вегетативної недостатності, 20 хворим з БСА та 12 хворим CA К-В проводилося дослідження викликаних шкірних симпатичних потенціалів.

Сексологічні методи обстеження, проведені хворим на БСА Кеннеді та CA К-В, включали виявлення ознак фемінізації та демаскулінізації, ультразвукове.

дослідження тестикул, сперматограму та тестування з використанням шкали порушень статевих функцій у чоловіків, рагпрацьовану Г.С. Васильченко та співробітниками інституту ендокринології РАМН.

Гормональні методи дослідження включали визначення естрадіолу, тестостерону, лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та прслактину.

ДНК-діагностика з допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції проводилася з урахуванням генетичної лабораторії Всеросійського центру психічного здоров'я.

Результати роботи та їх обговорення.

Більшість хворих на БСА Кеннеді та БАС на момент обстеження в клініці були старші 40 років, а пацієнти з CA К-В молоці 30 років. Таким чином, остання група достовірно відрізнялася від двох попередніх за цим показником (р<0,05). Возраст начала заболевания при БСА (32,9+/-10,8 лет), CA К-В- (13,9+/-3,9 лет) и БАС (48,7+/-10,2 лет) достоверно отличался (р<0,05), что может служить относительным диагностическим критерием. По продолжительности болезни были сопоставимы БСА и CA К-В, длительность заболевания на момент обследования была состветственно 17+/-11,5 лет и 12+/-9 лет, при БАС - 2+/~ О, £ лет. Все три заболевания чаще начинались с мышечной слабости, но при БСА Кеннеди в дебюте болезни с такой же частотой отмечались гинекомастия (26%) и фасцикуляции (23%).По частоте клинических проявлений анализируемая нами группа БСА даже в деталях повторяла канонизированные признаки этой болезни (табл.1).

Таблиця X. Частота клінічних проявів хвороби Кеннеді у вивченій нами групі та за даними літератури.

Ознаки захворювання Число хворих на С- Дані літератури (?)

Фасцікуляції та атрофія у мові 34 97 83"

Проксимальна м'язова слабкість, що переважає над дистальною 33 94 96

Періоральні фасцікуляції 32 91 91

Фасцікуляції у скелетній мускулатурі 32 91 97

Дизартрія 27 77 78

Тремор 27 77 -

Гінекомастія 26 74 50

Крампі 25 71 70

Зниження потенції 25 71 72

Атрофія яєчок 16 46 -

Враховуючи шкалу оцінки рухових можливостей хворих при ВСА переважала II ступінь рухових порушень - 51%, I ступінь відзначалася у 37% та II ступінь у 12% пацієнтів. Фасцікуляції у 85% хворих були генералізованими, у 9% відзначалися тільки в мові та в періоральній мускулатурі, у 6% виключно у мові. У 68% хворих на БСА м'язова слабкість носила генералізований характер, хоча вираженою була лише в проксимальних відділах ніг. Частота клінічних симптомів при трьох порівнюваних захворюваннях представлена ​​таблиці 2.

Таблиця 2. Частота клінічних симптомів при БСА, CA К-В та БАС.

Ознаки захворювання БСА CA К-В БАС

Бульварні симптоми 77% - 80?,

Псевдобульбарні симптоми - - 50%

Атрофія та фасцікуляції у мові 97% 25% 80%

Періоральні фасцікуляції 91% - -

Фасцікуляції у скелетних м'язах 91% 83% 100%

М'язова слабкість 82% 100% 90%

Переважання проксимального парезу 968 100% 301

Переважна більшість дистального парезу 3% - 60%

Слабкість лицьової мускулатури 85% - -

Тремор 77% 67% -

Крампі 71% 58% 50%

Гінекомастія 74% 33% -

Як свідчать наведені дані та підтверджує оцінка достовірності відмінностей (р<0,05), почти все симптомы за исключением мышечной слабости и фасцикуляций в скелетной мускулатуре, отличают одну группу больных от 2-х других.

На підставі проведеного обстеження ми виділили наступні діагностичні критерії хвороби Кеннеді: початок захворювання на 3-4 десятиліття життя, повільне прогресування процесу протягом багатьох років, бульбарний синдром з особливою формою ураження язика та періоральної мускулатури, симетрична слабкість лицьової мускулатури, периферичний тетрапарез, у проксимальних відділах кінцівок, генералізовані фасцікуляції у скелетній мускулатурі, постуральний тремор пальців рук, крампи.

При електронейроміографічному обстеженні у 9 (37%) пацієнтів з БСА було виявлено зниження швидкості приведення імпульсу по периферичних нервах, чого не було виявлено при CA К-В і БАС. У б з них можна було говорити про аксональну і у трьох про демієлінізуючу полінейропатію. Електроміографія у всіх пацієнтів підтверджувала нейрональний характер ураження, ці знахідки збігалися з результатами обстеження хворих з CA К-В та БАС. Разом з тим, при БАС достовірно враженіша (р<0,01) характеристики спонтанной активности. У больных БСА преобладала III (53$) и IV (38%) стадии денервационного процесса. Наиболее значительными были изменения потенциала действия двигательных единиц в m. deltoideus и т. mentalis. Количественные и качественные изменения в т. mentalis коррелировали с наличием периоральных фасцикуляций и не встречались при- CA К-В и БАС, что позволяет использовать электромиографическое исследование этсй мышцы в качестве определенного маркера БСА Кеннеди. Выявлена прямая корреляционная зависимость стадии денервационного процесса от длительности заболевания (г=0,45,р<0,01) и степени двигательных нарушений (г=0,57,р<0,01).

У більшості хворих на CA (при БСА 86% і при CA К-664) виявлено ознаки периферичної вегетативної недостатності. Для пацієнтів з БСА більш характерні ламкість нігтів (86%), сухість шкіри (71%), мерзлякуватість, похолодання і зниження температури на ногах (42%). 50%), гіпергідроз (42%) на руках і ногах.

Таблиця 3. Показники ВКСП у хворих на БСА, CA К-В та групи здорових піддослідних.

Показники ВКСП БСА 20 осіб СА К-В 12 осіб Група здорових 15 осіб

Латентний період на руках, м/с i486 ± 211 1476 + 193 1357 ± 61

Латентний період на ногах, м/с 2057 ± 223 2015 ± 299 1960 + 107

Амплітуда на руках, мв 214 ± 162 283 ± 176 363.9 ± 89

Амплітуда на ногах, мв 60.4 ± 91* 108.6 + 94 251.4 + 107

Індекс провідності руки 0.54+0.13 0.57±0.09 0.663±0.05

Індекс провідності ноги 0.75±0.09 0.79+0.15 0.82±0.03

* - достовірно відрізняється від CA К-В (р<0.05)

Усі показники ВКСП при СА достовірно відрізнялися нормами (р<0,05). При сравнении результатов обследовани больных БСА и СА К-В достоверные отличия получены п амплитуде ВКСП на ногах (р< 0,05), что свидетельствует более грубом поражении потоотделительных волокон при БСА в частности симпатических постганглионарных. Таки образом, при СА имеют место как клинические, так электрофизиологические признаки патологии периферическо вегетативной нервной системы.

Враховуючи частоту народження при хворобі Кеннед ендокринних розладів, ми провели сексологічне тестування з використанням стандартних опитувальників.

62% із 18 йрошлих сперматографічне дослідження підтверджено клінічне безпліддя. Ці дані корелювали з виявленою у 46% хворих на атрофію тестикул. Гінекомастія, верифікована мамографією, відзначалася у 7 4% пацієнтів із хворобою Кеннеді. Дослідження гормонального профілю, що включав визначення у крові рівня естрадіолу, тестостерону, прслактину, ЛГ та ФСГ показало, що достовірно відрізняються від норми лише рівень естрадіолу та тестостерону (табл.4).

Таблиця 4. Результати дослідження гормонального профілю у 25 хворих на БСА у трьох вікових групах.

Вік 18-25 років п = 2 26-45 років п = 8 старше 45 років п = 15

1Естрадіол нг/мл 1 (нсрма 20-41.8) 66.2 ± 41.2* 63.2 ± 19.1* 59.4 ± 23.0*

Тестостерон нг/мл 4.47±2.23 2.32±1.05* 2.47±1.4

(Нрма 2.0-10.8)

ЛГ нг/мл 2.98 + 1.68 4.94 ± 1.25 3.78 ± 1.69

(Нрма 0.7-7.8)

ФСГ нг/мл 6.б + 1.53 5.48 ± 3.44 5.44 ± 2.87

(Нрма 1.1-9.4)

Прслактин мкед/мл 295 ± 253.2 306 ± 141.1 268 ± 142.4

(Нрма 0-390)

* - достовірно відрізняються від норми (р<0.05).

Гіперестрогенемія була виявлена ​​у 7 6% хворих на БСА та гіпотестостеронемія у 284.

Порівняльний аналіз гормонального профілю при БСА, CA К-В і БАС показав, що аналогічні зміни зустрічаються і у пацієнтів з груп порівняння. Гіперестрогенемія виявлена ​​у 42? хворих CA К-В та у 60% хворих на БАС. Зниження рівня тестостерону виявлено у 42%

хворих CA К-В та 804 хворих БАС. Результати дослідження гормонального профілю представлені у таблиці 5.

Таблиця 5. Результати дослідження гормонального

профілю у хворих на БСА, CA К-В, БАС та здорових (М±т) .

БСА (п=25) CA К-В<п=12) БАС (п=10) Здоровые <п=15)

Естрадіол нг/мл 60.8±22.8* 39.6±24.3 58.7±36.4* 27.9±8.1

Тестостерон нг/мл 2.56 ± 1.38* 2.43 + 1.58* 1.59 ± 0.72* 3.15 ± 2.26

ЛГ нг/мл 4.04±1.56 3.58±2.43 3.46±2.42 3.92±1.69

ФСГ нг/мл 5.44 + 2.89 4.11 ± 2.37 3.88 ± 4.5 4.27 ± 2.56

Пролактин мк од/мл 267.7 ± 143 221 ± 150 178 ± 103 203 + 94

* - достовірно відрізняється від норми (р<0.05) .

Це дослідження дозволило підтримати, що гормональні порушення не є прерогативою БСА і не можуть бути пояснені специфікою патології гена. Дані зміни зустрічаються при низці захворювань, що супроводжуються м'язовими атрофіями. І причиною гіперестрогенемії є посилення процесу

периферичної ароматизації, що призводить до переходу тестостерону. естрадіол, у цьому процесі бере активну участь скелетна мускулатура. Мають значення і компенсоторні механізми, внаслідок яких м'яз, що втрачає обсяг, пов'язує андрогени, що створює відносний їх дефіцит.

За відсутності нині радикальних методів лікування хвороби Кеннеді першорядне значення для сім'ї хворого набуває медико-генетичного.

консультування, що включає ДНК-діагностику Це дослідження за допомогою полімеразної ланцюгової реакції лрсведено 11 хворим з БСА з 10 сімей та 12 їх родичам. Патологія гена андрогекового рецептора підтверджена у всіх хворих, гетерозиготне виявлено у 8 жінок, у одного з обстежених ген виявлено на доклінічній стадії хвороби. В одній сім'ї визначено число тринуклеотидних повторів, яке сприяло 42-46, що є характерним для хвороби Кеннеді, при якій воно коливається від 40 до 52 (нормальна кількість тринуклеотидних повторів 15-21). Отримані нами результати підтверджують виняткову значущість генного картування при діагностиці БСА Кеннеді як за розгорнутої стадії процесу, так і при виявленні носійства гена, при пренатальній діагностиці та обстеженні потенційно хворих родичів до появи клінічних ознак захворювання.

Причиною хвороби Кеннеді є експансія тринуклеотидних повторів (цлтозин-аденін-гуанін) в частині, що кодує гена андрогекового рецептора. Багато дослідників відзначають кореляцію числа тринуклеотидних повторів з віком початку і темпами прогресування захворювання (Хдагави Б. 1992, Поуі М-, Ьа Зрайа А. 14. 1954, ЕМтаскз N.1995) Враховуючи ці дані ДКК-діагностика відкриває нові перспективи у виявленні чи підтвердженні хвороби Кеннеді, а й у можливості прогнозування перебігу та тяжкості захворювання.

1. Вульбо-спінальна аміотрофія Кеннеді щодо рідкісного варіанту спинальної аміотрофії. Проте, раритетність цієї форми, значною мірою, визначається відсутністю адекватної діагностики. Як правило, захворювання сприймається як бічний аміотрофічний склероз.

2. Частота та своєрідність ураження мови та періоральні фасцікуляції, у певному сенсі, можуть вважатися клінічними маркерами хвороби Кеннеді.

3. Електроміографічне обстеження дозволило виявити характерну ознаку ураження пі mentalis, що не зустрічається при бічному аміотрофічному склерозі та при спинальній аміотрофії Кугельберга-Веландер. Другим електрофізіологічним корелятом є полінейропатичний комплекс (37%), що не спостерігається при БАС та CA К-В.

4. Клінічні та електрофізіологічні дослідження (ВКСП) показали часте залучення до процесу вегетативного сегментарного апарату спинного мозку при БСА.

5. Для хвороби Кеннеді характерно підвищення рівня естрадіолу та зниження рівня тестостерону. Ці гормональні порушення не корелюють з будь-якими клінічними ознаками і часто зустрічаються як при БАС, так і при CA К-В.

6. Одна з унікальних особливостей хвороби – наявність у хворих, поряд із грубим неврологічним дефіцитом, блиску ендокринних розладів: гінекомастії, атрофії тестикул, зниження фертильності.

7. Сексологічне обстеження, що включало вивчення сперматограм, виявляє закономірні та майже постійні порушення, що лежать в основі зниження фертильності.

8. ДНК-діагностика проведена у 11 хворих, виявила специфічні для хвороби Кеннеді зміни у вигляді патології гена андрогенових рецепторів та збільшення

САС-повторів. У 8 жінок, родичок хворих, підтверджено гетерозиготне носійство гена. Генетичне картування дозволило з абсолютною достовірністю діагностувати хворобу Кеннеді у чоловіків, родственників хворих, на доклінічній стадії захворювання, що істотно може розширити коло пацієнтів з БСА. Генне картування стає за Б CA основою медико-генетичного консультування, включаючи пренатальну діагностику захворювання.

9. Отримані дані відкривають перспективу проникнення тонкі механізми регуляції генної патології, залучаючи відомі дані про роль андрогенових рецепторів у патогенезі хвороби.

1. Для постановки діагнозу бульбо-спінальної аміотрофії Кеннеді необхідне комплексне обстеження пацієнтів, що включає крім неврологічного огляду електронейроміографію, мамографію, визначення рівня естрадіолу та тестостерону в крові, ультрозвукове дослідження тестикул та сперматограму.

2. Для ранньої діагностики захворювання необхідний ретельний збір анамнезу, оскільки задовго до появи у хворих на м'язову слабкість виникають гінекомастія, своєрідна атрофія в мові, фасцікуляції в нейріоральній та скелетній мускулатурі, тремор пальців рук.

3. При електронейроміографічному обстеженні необхідне визначення швидкості проведення імпульсу по периферичних нервах, оскільки у хворих на БСА 37? випадків виявляється полінейропатія. При З.М.Г програму обстеження необхідно включення m. mentalis , оскільки цей м'яз при БСА більшою мірою схильна до патологічного процесу на відміну від інших хвороб моторного нейрона.

4. У діагностично важких випадках, на доклінічній стадії захворювання, для праіатальної

діагностики та виявлення гетерозиготного носійства, необхідно використовувати ДНК-діагностику.

1. Рідкісна форма спіральної аміотрофії - хвороба; // II Ювілейна науково-практична енференція невропатологів Карачаєво-Черкесії. 1еординарні випадки з практики", - Черкеськ, 1994. - С. 2-73.

2. Генетичне консультування пацієнтів з елізною Кеннеді з використанням ДНК-аналізу // Тез. екл. наук.- практ. конференції "Актуальні проблеми профілактики неінфекційних захворювань", - Москва, 9S5. - С.47-48. У співавт. з А.Є. Козаковим та Н.А. Алігіна.

3. Ендокринні розлади при пізній Х-зчепленій цецесивній бульбо-спінальній аміотрофії Кеннеді. // Зб. руд VII Всеросійського з'їзду неврологів, Новгород, 1995. - С.343.

4. Бульбо-спінальна аміотрофія Кеннеді. // Європейський журнал. – 1996. - №3. – С.28-32.

5. Late-onset X-linked recessive spinal and bulbar UECular atrophy (Kennedy's disease).// 26th Danube yitposium, - Innsbruck,- 1993,- P. 134. У співавт.

6. Genetic counselling of pacients with Kennedy's lisease using DNA analisys. // 28th Annual Meeting of European Society of Human Genetics, - London, - 1996,- P. Л2.У співавт. . А. Малигіна.

7. DNA diagnosis of Kennedy's disease. // 2-nd ialkan Meeting on Human Genetics, - Istanbul - Turkey, -.956.- D 19. У співавт.

Використовую xGen NeuroGen 1.0 Ви отримаєте доступ до більш докладної інформації про спадкові нервово-м'язові захворювання та оптимізуєте процес діагностики (докладна інформація про діагностичну систему xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).

Автор – д.м.н. Олена Леонідівна Дали Лист Автору

СПИНАЛЬНА І БУЛЬБАРНА М'язова АТРОФІЯ КЕННЕДІ (OMIM: )

Kennedy W. і співавт., в 1968 описали 2 неспоріднені сім'ї з 9 ураженими чоловіками.

КЛІНІКА

Захворювання маніфестує у віці від 21 до 40 років з виникнення ознак периферичного паралічу в проксимальних відділах рук та надостних та підостних м'язах. У ряді випадків першими ознаками хвороби бувають виражені фасцікуляції у м'язах плечового пояса та обличчя, а також тремор витягнутих рук. У міру прогресування захворювання у патологічний процес залучаються м'язи проксимальних відділів ніг та тазового поясу. При поширенні ураження на ядра бульбарної групи черепно-мозкових нервів виникають симптоми бульбарного парезу дисфагією, дисфонією, зниженням глоткового і піднебінного рефлексів, фасцикуляціями мови. У частини хворих виникають ендокринні розлади, причиною яких є порушення функціонування гіпоталамуса, дефіцит андрогенів та збільшення концентрації естрогенів. У деяких випадках виявляються ознаки атрофії яєчок, безпліддя та гінекомастія. Описано хворих з наявністю виражених розладів чутливості. На думку ряду авторів порушення чутливості є специфічними ознаками цієї форми захворювання, які поряд з бульбарними розладами відрізняють її від інших варіантів спінальних аміотрофій із пізнім початком. У ряду хворих відмічено виникнення псевдогіпертрофій литкових м'язів.

ЕЛЕКТРОНЕЙРОМІОГРАФІЯ

На електроміограмі виявляються ознаки ураження мотонейронів спинного мозку.

Біохімія

Характерним є зниження в крові концентрації андрогенів та збільшення естрогенів. У деяких хворих відзначається незначне підвищення рівня креатинфосфокінази та гіпобеталіпопротеїнемії.

МОРФОЛОГІЯ

При патоморфологічному дослідженні мозку хворих виявляються ознаки дегенерації та зменшення кількості мотонейронів у передніх рогах спинного мозку, а також ядер черепномозкових нервів, а також ознаки ураження сенсорних волокон периферичних нервів.

ГЕНЕТИКА

Тип успадкування Х-зчеплений рецесивний.

Етіологія

Ген андрогенових рецепторів (AR, OMIM: 313700), мутації в якому призводять до розвитку захворювання картирован в області Хq12 і має довжину близько 90 тисяч п.н. - експансія тринуклеотидних СAG повторів у першому екзоні гена від 40 до 55 (у нормі кількість повторів коливається від 17 до 24). Показано залежність тяжкості перебігу захворювання від кількості повторів. Зазначається мейотична нестабільність повторів, проте антиципація немає.

ПАТОГЕНЕЗ

Вважається, що основу патогенезу захворювання лежить порушення процесингу мутантних форм андрогенового рецептора. Після гормональної активації адренорецептор в нормі повинен транслокуватися в ядра клітини, тоді як мутантні форми білка з подовженим поліглютаміновим треком залишаються в цитоплазмі. Мутантні форми білка, що мають стійкість до протеолізу, є нейронотоксичними і можуть викликати цитотоксичний ефект, подібний до апоптозу.

ПРОФІЛАКТИКА

Можлива допологова діагностика та діагностика носійства мутацій у гетрозиготному стані у родичок хворого на материнській лінії.

ЛІТЕРАТУРА

1. Fischbeck, K. H.; Ionasescu, V.; Ritter, A. W.; Ionasescu, R.; Davies, K.; Ball, S.; Bosch, P.; Burns, T.; Hausmanowa-Petrusewicz, I.; Borkowska, J.; Ringel, S. P.; Stern, L. Z.: Localization of gene для X-linked spinal muscular atrophy. Neurology 36: 1595-1598, 1986.
2. Kennedy, W. R.; Alter, M.; Sung, J. H.: progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset: a sex-linked recessive trait. Neurology 18: 671-680, 1968.
3. La Spada, A.; Fischbeck, K. H.: Androgen receptor gene defect в X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. (Abstract) Am. J. Hum. Genet. 49 (suppl.): 20 тільки, 1991.
4. La Spada, A. R.; Wilson, E. M.; Lubahn, D. B.; Harding, AE; Fischbeck, K. H.: Androgen receptor gene mutations в X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 352: 77-79, 1991.

• Опис
• Підготовка
• Показання
• Інтерпретація результатів

Дослідження частих мутацій у гені AR.

Спінальна та бульбарна аміотрофія Кеннеді (СБМА, OMIM313200) характеризується пізнім початком (40-60 років), повільним наростанням симптомів, участю в процесі бульбарної групи черепно-мозкових нервів, низхідним поширенням паралічів. Першими проявами хвороби зазвичай є слабкість та атрофії м'язів проксимальних відділів верхніх кінцівок, спонтанні фасцікуляції (посмикування), обмеження обсягу активних рухів у руках, зниження сухожильних рефлексів з двоголового та триголового м'язів плеча. У міру посилення хвороби розвиваються бульбарні розлади (поперхування, атрофія язика, дизартрія, фібриляція язика). Потім залучаються проксимальні м'язи нижніх кінцівок, з'являються допоміжні прийоми при вставанні, качина хода, розвиваються псевдогіпертрофії литкових м'язів та гінекомастія.

Тип спадкування.

Х-зчеплений рецесивний, тобто. ним страждають майже виключно хлопчики, жінки ж із пошкодженим геном в одній із Х-хромосом є носіями захворювання.

Гени, відповідальні за розвиток захворювання.

Ген андрогенового рецептора AR(ANDROGEN RECEPTOR) розташований на Хромосомі Х в регіоні Xq21.3-q22.

Мутації в цьому гені призводять також до розвитку синдрому нечутливості до андрогенів, синдрому часткової нечутливості до андрогенів з/без раку молочної залози, Х-зчепленої гіпоспадії тип 1, схильності до раку простати.

Патогенез та клінічна картина.

В основі патогенезу захворювання лежить порушення процесингу мутантних форм рецептора андрогенів. Після гормональної активації адренорецептор у нормі повинен транслокуватися в ядра клітини, тоді як мутантні форми білка залишаються у цитоплазмі. Мутантні форми білка, що мають стійкість до протеолізу, є нейронотоксичними і можуть викликати цитотоксичний ефект, подібний до апоптозу.

Захворювання маніфестує у віці від 21 до 40 років з виникнення ознак периферичного паралічу в проксимальних відділах рук та надостних та підостних м'язах. У ряді випадків першими ознаками хвороби бувають виражені фасцікуляції у м'язах плечового пояса та обличчя, а також тремор витягнутих рук. У міру прогресування захворювання у патологічний процес залучаються м'язи проксимальних відділів ніг та тазового поясу. При поширенні ураження на ядра бульбарної групи черепно-мозкових нервів виникають симптоми бульбарного парезу дисфагією, дисфонією, зниженням глоткового і піднебінного рефлексів, фасцикуляціями мови. У частини хворих виникають ендокринні розлади, причиною яких є порушення функціонування гіпоталамуса, дефіцит андрогенів та збільшення концентрації естрогенів. У деяких випадках виявляються ознаки атрофії яєчок, безпліддя та гінекомастія. Описано хворих з наявністю виражених розладів чутливості. На думку ряду авторів порушення чутливості є специфічними ознаками цієї форми захворювання, які поряд з бульбарними розладами відрізняють її від інших варіантів спінальних аміотрофій із пізнім початком. У ряду хворих відмічено виникнення псевдогіпертрофій литкових м'язів.

На електроміограмі виявляються ознаки ураження мотонейронів спинного мозку. Характерним є зниження в крові концентрації андрогенів та збільшення естрогенів. У деяких хворих відзначається незначне підвищення рівня креатинфосфокінази та гіпобеталіпопротеїнемії. При патоморфологічному дослідженні мозку хворих виявляються ознаки дегенерації та зменшення кількості мотонейронів у передніх рогах спинного мозку, а також ядер черепномозкових нервів, а також ознаки ураження сенсорних волокон периферичних нервів.

Частота народження: не встановлена. Захворювання рідкісне.

Перелік досліджуваних мутацій може бути наданий на запит.

Спеціальної підготовки до дослідження не потрібне.

Обов'язкові до заповнення:

• анкета генетичного дослідження*;
• направний бланк;
• поінформовану згоду.

*Заповнення « анкети молекулярно-генетичного дослідженнянеобхідно для того, щоб лікар-генетик, на підставі отриманих результатів, по-перше, мав би можливість видати пацієнтові максимально повний висновок і, по-друге, сформулювати для нього конкретні індивідуальні рекомендації.

ІНВІТРО гарантує конфіденційність та нерозголошення інформації, що надається пацієнтом відповідно до законодавства Республіки Білорусь.

Типова клінічна картина.

Кого треба обстежити за виявленої мутації:

При виявленні у дитини – обох батьків, братів та сестер.

Інтерпретація результатів дослідження містить інформацію для лікаря і не є діагнозом. Інформацію з цього розділу не можна використовувати для самодіагностики та самолікування. Точний діагноз ставить лікар, використовуючи як результати даного обстеження, і потрібну інформацію з інших джерел: анамнезу, результатів інших обстежень тощо.

Диференційна діагностика:

Бічний аміотрофічний склероз.

Результат дослідження:

1. Мутацію не виявлено.
2. Мутація виявлена ​​у гетерозиготному стані.
3. Мутація виявлена ​​у гомозиготному стані.
4. Мутація виявлена ​​у компаунд-гетерозиготному стані.

Література

1. Petrukhin A. A., Petrukhin A. S., Zavadenko N. N., Evgrafov O. V. DNA analysis of Kennedy spinal and bulbar muscular atrophy in Russia // Mediterranean meeting of child neurology. - Словенія. – October 24-25, 1995. – P. 106.
2. Petrukhin A., Zavadevko N., Evgrafov O. (1996) Analysis of trinucleotide repeat expansion in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. 28 Ann. Meeting of European Soc. Hum. Genet. Abstr. P.60.
3. Петрухін О.С., Заваденко Н.М., Петрухін О.О., Євграфов О.В. (1997) ДНК-діагностика сімейного випадку спинальної та бульбарної аміотрофії Кеннеді. Журнал невропатології та психіатрії ім. С.С.Корсакова 97(3): 45-48.
4. Kennedy, W. R., Alter, M., Sung, J. H. Прогресивний загальний скринінг і bulbar muscular atrophy of late onset: a sex-linked recessive trait. Neurology 18: 671-680, 1968.
5. Banno, H., Adachi, H., Katsuno, M., Suzuki, K., Atsuta, N., Watanabe, H., Tanaka, F., Doyu, M., Sobue, G. Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin: a pathogenic marker. Ann. Neurol. 59: 520-526, 2006.
6. OMIM.