Який препарат є антикоагулянтом прямої дії. Антикоагулянти: механізм дії та класифікація

Антикоагулянти – це хімічні речовини, які здатні змінювати в'язкість крові, зокрема, пригнічувати процеси згортання.

Залежно від групи антикоагулянту, він впливає на синтез певних речовин в організмі, які відповідають за в'язкість крові та її здатність до тромбоутворення.

Існують антикоагулянти прямої та непрямої дії. Антикоагулянти можуть бути як у формі таблеток, так і в ін'єкціях та мазях.

Деякі антикоагулянти здатні діяти не тільки in vivo, тобто безпосередньо в організмі, а й in vitro – виявляти свої здібності у пробірці з кров'ю.

Антикоагулянти у медицині

Що ж таке антикоагулянти в медицині та яке місце вони займають?

Антикоагулянт, як ліки з'явився після 20-х років ХХ століття, коли було виявлено дикумарол, антикоагулянт непрямої дії. З того часу почалися дослідження цієї речовини та інших, що мають подібний ефект.

Внаслідок чого, після певних клінічних досліджень, препарати, на основі таких речовин, стали застосовуватися в медицині та називатися антикоагулянти.

Застосування антикоагулянтів не призначається виключно на лікування пацієнтів.

Оскільки деякі антикоагулянти мають можливість виявляти свою дію in vitro, то їх використовують у лабораторній діагностиці з метою запобігання згортанню зразків крові. Антикоагулянти іноді застосовуються у дератизації.

Дія препаратів групи на організм

Залежно від групи антикоагулянту його ефект трохи відрізняється.

Прямі антикоагулянти

Основна дія прямих антикоагулянтів полягає в гальмуванні утворенні тромбіну. Відбувається інактивація факторів IXa, Xa, XIa, XIIa, а також калекреїну.

Гальмується активність гіалуронідази, водночас проникність судин головного мозку та нирок зростає.

Також разом з цим знижується рівень холестерину, бета-ліпопротеїнів, підвищується активність ліпопротеїнової ліпази, пригнічується взаємодія Т- та Б-лімфоцитів. Багато антикоагулянтів прямої дії вимагають контролю МНО та інших перевірок можливості згортання крові, щоб уникнути внутрішніх кровотеч.

Ліки непрямої дії

Непрямі антикоагулянти мають властивість гальмувати синтезпротромбіну, проконвертину, крістмас-фактору та стюарт-прауер-фактору в печінці.

Синтез цих факторів залежить від рівня концентрації вітаміну К1, який має здатний перетворюватися на активну форму під впливом епоксидредуктази. Антикоагулянти можуть блокувати вироблення даного ферменту, що тягне за собою зниження вироблення вищезгаданих факторів згортання.

Класифікація антикоагулянтів

Препарати антикоагулянти діляться на дві основні підгрупи:

• прямі:
• непрямі.

Їхня відмінність у тому, що непрямі антикоагулянти діють на синтез побічних ферментів, що регулюють згортання крові, такі препарати ефективні тільки in vivo. Прямі антикоагулянти здатні впливати безпосередньо на тромбін і розріджувати кров у будь-якому носії.

У свою чергу прямі антикоагулянти поділяються на:

• гепарини;
• низькомолекулярні гепарини;
• гірудин;
• натрій гідроцитрат;
• лепірудин та данапароїд.

Непрямі антикоагулянти включають такі речовини, як:

• монокумарини;
• індандіони;
• дикумарини.

Вони ведуть до конкурентного антагонізму з вітаміном К1. Крім того, що вони порушують цикл вітаміну К і пригнічують активність епоксидредуктази, передбачається також, що вони пригнічують вироблення хіноредуктази.

Також існують речовини подібні до антикоагулянтів, які іншими механізмами знижують згортання крові. Наприклад, цитрат натрію, ацетилсаліцилова кислота, саліцилат натрію.

непрямі та прямі антикоагулянти класифікація

Показання до застосування

Антикоагулянти застосовуються практично у всіх випадках, де існує ризик утворення тромбу, при кардіологічних захворюваннях та хворобах судин кінцівок.

У кардіології призначаються при:

• застійної серцевої недостатності;
• наявність механічних клапанів серця;
• хронічній аневризмі;
• артеріальна тромбоемболія;
• пристінковий тромбоз порожнин серця;
• великовогнищевий інфаркт міокарда.

В інших випадках антикоагулянти призначені для профілактики тромбоутворення:

• післяпологова тромбоемболія;
• тривале перебування у ліжку після операції;
• крововтрата (понад 500 мл);
• кахексія,
• попередження реоклюзії після ангіопластики.

Що має на увазі під собою і які методи та способи використовуються ви можете дізнатися з нашої статті.

Якщо вам прописаний препарат ВАЗОБРАЛ, інструкція із застосування обов'язкова до вивчення. Все те, що про ліки – протипоказання, відгуки, аналоги.

Протипоказання до застосування ліків групи

Перед тим, як почати приймати антикоагулянти, хворому призначають ряд досліджень.

Він має здати загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, аналіз сечі Нечипоренка, аналіз калу на приховану кров, біохімічний аналіз крові, а також провести коагулограму та ультразвукове дослідження нирок.

Антикоагулянти протипоказані за наступних захворюваннях:

• внутрішньомозкова аневризму;
• виразкова хвороба ШКТ;
• гіповітаміноз вітаміну К;
• портальна гіпертонія;
• тромбоцитопенія;
• лейкоз;
• злоякісні пухлини;
• ниркова або печінкова недостатність;
• високий рівень артеріального тиску (понад 180/100);
• алкоголізм;
• хвороба Крона.

Антикоагулянти прямої дії

Головним представником прямих антикоагулянтів є гепарин. У своєму складі гепарин має ланцюги сульфатованих глікозаміногліканів різних розмірів.

Біодоступність гепарину досить низька для адекватного дозування препарату. Це в першу чергу залежить від того, що на гепарин взаємодіє з багатьма іншими речовинами в організмі (макрофаги, білки плазми, ендотелій).

Тому лікування гепарином не відкидає можливості утворення тромбу. Слід також враховувати, що тромб на атеросклеротичній бляшці не чутливий до гепарину.

Існують також низькомолекулярні гепарини:еноксапарин натрій, дельтапарин натрій, надропарин кальцій.

Разом з тим, що вони мають високий протитромбічний ефект через високу біодоступність (99%), такі речовини несуть меншу ймовірність виникнення гемороїдальних ускладнень. Це зумовлено тим, що молекули низькомолекулярного гепарину не взаємодіють із фактором Віллебранда.

Вчені намагалися відтворити синтетичний гірудин – речовину, яка знаходиться у слині п'явок і має прямий антикоагулянтний ефект, що діє близько двох годин.

Але спроби не мали успіху. Проте було створено лепірудин – рекомбінантна похідна гірудина.

Данапароїд– суміш глікозаміногліканів, яка також має антикоагулянтний ефект. Речовина синтезується із слизової оболонки кишечника свині.

Препарати, що представляють пероральні антикоагулянти та мазі прямої дії:

• Гепарин в ін'єкціях;
• Клеварін;
• Венолайф;
• Ксарелто;
• Клексан;
• Флуксум;
• Венітан Н;
• Тромблес;
• Фрагмін;
• Долабене.

Непрямі антикоагулянти

Антикоагулянти непрямої дії поділяються на три основних типи:

• монокумарини;
• дикумарини;
• індандіони.

Остання група на даний момент не застосовується в медицині по всьому світу, через високу токсичність і виникнення серйозних побічних ефектів.

Непрямі препарати антикоагулянти такого типу застосовуються для зменшення згортання кровіпротягом тривалого часу.

Одна з підгруп даних препаратів має свою дію за рахунок зниження печінки К-залежних факторів (антагоністи вітаміну К). Сюди входять такі фактори, як протромбін II, VII, X і IX. Зниження рівня цих чинників призводить до зменшення рівня тромбіну.

Інша підгрупа непрямих антикоагулянтів має властивість знижувати утворення білків протизгортальної системи (протеїни S і C). Особливість даного методу полягає в тому, що вплив на білок відбувається швидше, ніж на К-залежні фактори.

І тому ці препарати застосовуються при необхідності термінового антикоагулюючого ефекту.

Основні представники антикоагулянтів непрямої дії:

• Синкумар;
• неодикумарин;
• Феніндіон;
• Фепромарон;
• Пелентан;
• Аценкумарол;
• Тромбостоп;
• Етил біскумацетат.

Антиагреганти

Це речовини, які здатні зменшувати агрегацію тромбоцитів, що беруть участь у тромбоутворенні. Найчастіше застосовуються разом з іншими препаратами, посилюючи та доповнюючи їхній ефект. Яскравим представником антиагреганту є ацетилсаліцилова кислота (аспірин).

До цієї групи також входять протиподагричні та судинорозширювальні препарати, спазмолітики, та замінник крові реополіглюкін.

Основні препарати:

Особливості застосування

У медичній практиці антиагреганти застосовуються паралельно з іншими антикоагулянтаминаприклад з гепарином.

Для отримання бажаного ефекту, дозування препарату, і сам препарат, вибирають такий, щоб нівелювати або навпаки, посилювати дію іншого протизгортального препарату.

Початок дії антиагрегантів відбувається пізніше, ніж у простих антикоагулянтів, особливо прямої дії. Після відміни таких препаратів вони ще деякий час не виводяться з організму і продовжують свою дію.

Висновки

Починаючи з середини ХХ століття в практичній медицині стали використовуватися нові речовини, які можуть зменшити здатність крові утворювати тромб.

Все почалося, коли в одному поселенні почали вмирати корови від невідомої хвороби, при якій будь-яке поранення худоби призводило до його смерті через кровотечу, що не зупинялася.

Вчені пізніше з'ясували, що ті вживали речовину - дикумарол. З того часу і почалася епоха антикоагулянтів. Під час якої було врятовано мільйони людей.

В даний час продовжуються розробки більш універсальних засобів, що мають мінімальну кількість побічних ефектів і мають максимальну результативність.

Різні захворювання судин призводять до того, що можуть утворюватися тромби. Це веде до дуже небезпечних наслідків, оскільки, наприклад, може виникнути інфаркт чи інсульт. Щоб розріджувати кров, лікар може призначити препарати, що сприяють зниженню згортання крові. Вони називаються антикоагулянти та використовуються для того, щоб в організмі не утворювалися тромби. Вони допомагають блокувати утворення фібрину. Найчастіше їх використовують у ситуаціях, коли в організмі підвищена згортання крові.

Вона може виникнути внаслідок таких проблем, як:

• Варикоз чи флебіт;
• Тромби нижньої порожнистої вени;
• Тромби вен гемороїдальних;
• Інсульт;
• Інфаркт міокарда;
• Травми артерій за наявності атеросклерозу;
• Тромбоемболія;
• Шок, травми або сепсис можуть призвести до утворення тромбів.

Для поліпшення стану згортання крові та використовуються антикоагулянти. Якщо раніше використовували Аспірин, то тепер лікарі пішли від такої методики, адже є набагато ефективніші препарати.

Що таке антикоагулянти, фарм. ефект

Антикоагулянти- це препарати, що розріджують кров, крім цього вони знижують ризик інших тромбозів, які можуть з'явитися в подальшому. Розрізняють антикоагулянти прямої та непрямої дії.

Для швидкого позбавлення варикозу наші читачі рекомендують Гель «ЗДОРОВ». Варикоз – жіноча "чума XXI століття". 57% хворих помирають протягом 10 років від ТРОМБІВ та раку! Небезпечними для життя ускладненнями є: ТРОМБОФЛЕБІТ (згустки крові у венах є у 75-80% варикозом), ТРОФІЧНІ ВИРАЗКИ (гниття тканин) і звичайно ОНКОЛОГІЯ! Якщо у вас є варикозне розширення вен – діяти необхідно терміново. У більшості випадків можна обійтися без операції та інших важких втручань, своїми силами за допомогою...

Прямі та непрямі антикоагулянти

Розрізняють прямі та непрямі антикоагулянти. Перші швидко розріджують кров та виводяться з організму протягом кількох годин. Другі накопичуються поступово, надаючи лікувальну дію у пролонгованій формі.

Так як ці препарати знижують згортання крові, то не можна знижувати або підвищувати дозування самостійно, а також скорочувати час прийому. Ліки застосовуються за схемою, призначеною лікарем.

Антикоагулянти прямої дії

Антикоагулянти прямої дії зменшують синтез тромбіну. Крім цього, вони гальмують утворення фібрину. Антикоагулянти спрямовані на роботу печінки та пригнічують процеси утворення згортання крові.

Прямі антикоагулянти добре відомі всім. Це гепарини місцевої дії для підшкірного або внутрішньовенного введення.В іншій статті ви знайдете ще більше інформації про .

Наприклад, місцевої дії:

Дані препарати використовуються при тромбозі вен нижніх кінцівок для лікування та профілактики захворювання.

Вони мають більш високий ступінь проникнення, але мають менший ефект, ніж внутрішньовенні засоби.

Гепарини для введення:

• Фраксіпарін;
• Клексан;
• Фрагмін;
• Кліварін.

Зазвичай антикоагулянти підбираються на вирішення певних завдань. Наприклад, Кліварин та Тропарин використовують для профілактики емболій та тромбозів. Клексан і Фрагмін – при стенокардії, інфаркті, тромбозі вен та інших проблемах.

При гемодіалізі використовують Фрагмін. Антикоагулянти використовують при ризику утворення тромбів у будь-яких судинах як в артеріях, так і у венах. Активність препарату зберігається цілодобово.

Антикоагулянти непрямої дії

Антикоагулянти непрямої дії названі так, тому що вони впливають на створення протромбіну в печінці, і не впливають на згортання безпосередньо відразу. Процес цей тривалий, проте ефект за рахунок цього — пролонгований.

Вони поділяються на 3 групи:

• Монокумарини. До них відносяться: Варфарін, Синкумар, Мракумар;
• Дікумарини – це Дікумарин та Тромексан;
• Індандіони - це Фенілін, Омефін, Діпаксін.

Найчастіше лікарі призначають Варфарін. Дані препарати призначають у двох випадках: при миготливій аритмії та штучних клапанах серця.

Часто хворі запитують, у чому різниця між Аспірином кардіо та Варфарином, і чи не можна один препарат замінити іншим?

Фахівці відповідають, що аспірин кардіо призначають у разі, якщо ризик інсульту не високий.

Варфарин набагато ефективніший, ніж Аспірин, крім цього його краще приймати кілька місяців, а то й упродовж усього життя.

Аспірин роз'їдає слизову оболонку шлунка і більш токсичний для печінки.

Антикоагулянти непрямої дії зменшують вироблення речовин, що впливають на згортання, також вони зменшують вироблення в печінці протромбіну та є антагоністами вітаміну К.

До непрямих антикоагулянтів відносять антагоністи вітаміну К:

• Синкумар;
• Варфарекс;
• Фенілін.

Вітамін К бере участь у процесі згортання крові, а під дією Варфарину його функції порушуються. Він допомагає проводити профілактику відриву тромбів та закупорки судин. Цей препарат часто призначають після перенесеного інфаркту міокарда.

Необхідно уважно поставитися до прийому даного препарату, оскільки він має масу протипоказань до продуктів харчування, які не можна вживати одночасно з цим засобом.

Розрізняють прямі та селективні інгібітори тромбіну:

Прямі:

• Ангіокс та Прадакса;

Селективні:

• Еліквіс та .

Будь-які антикоагулянти прямої та непрямої дії призначаються лише лікарем, інакше є високий ризик кровотеч. Антикоагулянти непрямої дії накопичуються в організмі поступово.

Застосовують їх тільки перорально. Припиняти лікування відразу не можна, необхідно поступово знижувати дозу препарату. Різка відміна ліків може спричинити тромбоз. При передозуванні цієї групи може початися кровотеча.

Застосування антикоагулянтів

Клінічне застосування антикоагулянтів рекомендовано при наступних захворюваннях:

• Інфаркт легень та міокарда;
• Інсульт емболічний та тромботичний (крім геморагічного);
• Флеботромбози та тромбофлебіти;
• Емболія судин різних внутрішніх органів.

Як профілактика можна використовувати при:

• Атеросклероз артерій коронарних, судин мозкових та артерій периферичних;
• Пороки серця ревматичні мітральні;
• Флеботромбоз;
• Післяопераційний період для запобігання утворенню тромбів.

Природні антикоагулянти

Завдяки процесу зсідання крові організм сам подбав про те, що тромб не виходить за межі ураженої судини. Один мілілітр крові може сприяти зсіданню всьому фібриногену в організмі.

За рахунок свого руху кров підтримує рідкий стан, а також завдяки природним коагулянтам. Природні коагулянти виробляються в тканинах і після цього надходять у кровоносне русло, де перешкоджають активації згортання крові.

До цих антикоагулянтів відносяться:

• Гепарин;
• Антитромбін III;
• Альфа-2 макроглобулін.

Препарати антикоагулянти – список

Антикоагулянти прямої дії всмоктуються швидко та їх тривалість дії не більше доби до повторного введення чи нанесення.

Антикоагулянти
Непрямі дії накопичуються в крові, створюючи кумулятивний ефект.

Їх не можна скасовувати відразу, оскільки це може сприяти тромбозу. При прийомі вони поступово знижують дозування.

Антикоагулянти прямі місцевої дії:

• Ліотон гель;
• Гепатромбін;
• Тромблес

Антикоагулянти для внутрішньовенного або внутрішньошкірного введення:

• Фраксіпарін;
• Клексан;
• Фрагмін;
• Кліварін.

Антикоагулянти непрямої дії:

• Гіруген;
• Гірулог;
• Аргатробан;
• Варфарин Нікомед у таб.;
• Фенілін у таб.

Протипоказання

До застосування антикоагулянтів є достатньо протипоказань, тому обов'язково уточніть у лікаря, доцільність прийому засобів.

Не можна використовувати при:

• Виразкова хвороба;
• Паренхіматозні захворювання печінки та нирок;
• Септичний ендокардит;
• Підвищена проникність судин;
• при підвищеному тиску при інфаркті міокарда;
• онкозахворювання;
• Лейкози;
• Гостра аневризм серця;
• Алергічні захворювання;
• Діатез геморагічний;
• Фіброміоми;
• Вагітність.

З обережністю під час менструації у жінок. Не рекомендують матерям, що годують.

Побічні ефекти

При передозуванні препаратів непрямої дії може початися кровотеча.

При
сумісному прийомі Варфарину з аспірином або іншими протизапальними засобами нестероїдного ряду (Симвастином, Гепарином та ін.) посилюється антикоагулятивна дія.

А вітамін К, проносні або парацетамол послаблять дію Варфарину.

Побічні ефекти прийому:

• Алергія;
• Температура, біль голови;
• Слабкість;
• Некрози шкіри;
• Порушення роботи нирок;
• Нудота, діарея, блювання;
• Сверблячка, біль у животі;
• Облисіння.

Перед тим, як почати приймати антикоагулянти, необхідно проконсультуватися у спеціаліста щодо протипоказань та побічних ефектів.

Відбувається нормалізація внутрішнього балансу організму. Струм крові по судинах не має перешкод та обмежень, а тромбоутворення знаходиться на правильному рівні. Коли баланс функціонування систем порушується на користь активізації зсідання крові, з'являються умови, здатні призводити до надмірного утворення згустків. Непрямі антикоагулянти – одна з груп препаратів, які використовуються для відновлення внутрішніх порушень.

Що таке антикоагулянти?

Антикоагулянтами називаються засоби, що мають протизгортається дію та активізують розрідження крові. Це дозволяє відновити реологічні особливості та знизити рівень розвитку тромбозів.

Засоби випускаються у таблетованих формах, у вигляді мазей, гелів та ін'єкційних препаратів. Вони призначаються не тільки для лікування захворювань, але й з метою профілактики підвищеного утворення згустків крові.

Більшість представників цієї групи препаратів діють не на тромб, що утворився, а на активність системи згортання. Відбувається процес впливу на плазмові фактори та продукцію тромбіну, що уповільнює тромбоутворення.

Препарати поділяються на дві групи залежно від своєї дії:

• прямі антикоагулянти;

Препарати прямої дії на основі гепарину

Ця група засобів має прямий вплив на плазмові кофактори, що інгібують тромбін. Основним представником є ​​гепарин. На його основі існує низка медикаментів, що діють аналогічно та мають співзвучну назву:

• "Ардепарин".
• "Надропарін".
• "Кліварін".
• «Лонгіпарін».
• "Сандопарин".

Гепарин або похідні з'єднуються з антитромбіном-III, що призводить до зміни розташування його молекул. Це прискорює приєднання кофактора до тромбіну, а потім до інактивації процесу згортання.

Особливості застосування «Гепарину»

Дія речовини спрямована на перешкоджання зростанню та поширенню кров'яного згустку. Молекули гепарину утворюють комплекс із антитромбіном, що є інгібітором факторів згортання. Речовина є ланцюжком глікозаміногліканів. Препарат вводиться підшкірно та починає свою дію вже через пару годин.

За необхідності швидкого впливу «Гепарин» вводять інфузійно внутрішньовенно, щоб прискорити результативність і збільшити біодоступність. Вибір дозування препарату залежить від стану пацієнта. Крім того, враховується наявність супутніх хвороб, паралельний прийом інших груп медикаментів, необхідність проведення хірургічних втручань на судинах.

Олігопептиди

Медикаментозні засоби, які безпосередньо діють на центр активації тромбіну, вважаються сильними специфічними інгібіторами системи тромбоутворення. Активні речовини препаратів самостійно поєднуються з факторами згортання, змінюючи їхню конформацію.

Це препарати "Іногатран", "Гірудин", "Ефегатран", "Тромстоп" та інші. Використовуються для запобігання розвитку інфарктів при стенокардії, при варикозній хворобі, для реоклюзії при пластиці судин.

Непрямі антикоагулянти (список)

Перший антикоагулянт був отриманий у XX столітті в США, коли виявилося нове захворювання корів, що провокує рясні кровотечі. Коли була з'ясована причина патологічного стану, виявилося, що на організм тварин діє заражена пліснявою конюшина, яка знаходиться в кормі. З цієї сировини було синтезовано перший препарат антиагрегантної непрямої дії – «Дікумарол».

Сьогодні перелік коштів, є аналогами, становить понад сто найменувань. Всі ці препарати – непрямі антикоагулянти. Механізм дії групи медикаментів ґрунтується на гальмуванні дії вітаміну К.

Існують які залежать від цього вітаміну. Непрямі антикоагулянти перешкоджають активації протеїнів згортання та вітамінозалежних кофакторів. Безконтрольне використання таких препаратів заборонено, оскільки збільшується ризик геморагічних ускладнень.

Існує дві основні групи, на які діляться всі непрямі антикоагулянти. Класифікація засобів заснована на активній речовині, що входить до складу препаратів. Розрізняють:

• похідні кумарину;
• кошти на основі індандіону.

Препарати індандіону

Після проведення великої кількості досліджень вчені виявили, що кошти на основі цієї активної речовини застосовувати в терапії не варто. Препарати мали значну кількість побічних ефектів у вигляді алергічних реакцій. Ефективність на систему протизгортання також не показувала стабільних результатів.

Ця група медикаментів включає препарати: «Феніндіон», «Діфеніндіон», «Анісіндіон». Було ухвалено рішення зупинити основний вибір на другій групі антиагрегантів, а з похідних індандіону зараз використовується тільки «Фенілін».

Препарат має невисоку вартість, що випускається в таблетованих формах. Чинний протягом 10 годин, причому дуже важливо витримувати необхідну тривалість терапії. Ефект настає лише через 24 години з першого прийому. Застосування засобів відбувається під моніторингом стану пацієнта за допомогою лабораторних показників крові (коагулограма, загальні аналізи, біохімія).

Схема застосування «Феніліну»:

1. Перша доба – по 1 таблетці 4 рази.
2. Друга доба – по 1 таблетці 3 рази.
3. Решта часу терапії - по 1 таблетці на добу.

Похідні кумарину

Кумарин – речовина, яка знаходиться в рослинах і може вироблятися синтетично у лабораторних умовах. Спочатку, після його виведення, засіб використовувався як отрута для боротьби з гризунами. Лише з часом препарат почали застосовувати для боротьби з надмірним тромбоутворенням.

Антикоагулянти непрямої дії – препарати на основі кумарину – представлені такими медикаментозними засобами:

• "Варфарин" (його аналоги - "Мареван", "Варфарин натрію", "Варфарекс").
• "Аценокумарол" (аналог - "Сінкумар").
• «Неодикумарин» (аналог – «Етилбіскумацетат»).

«Варфарин»: особливості застосування

Антикоагулянти непрямої дії (список є у статті) найчастіше представлені «Варфарином». Це таблетований засіб, який випускається по 2,5, 3 або 5 мг. Дія на організм людини розвивається через 1,5-3 доби з першого прийому таблетки. Максимальний ефект розвивається до кінця першого тижня.

Після закінчення прийому препарату реологічні показники крові повертаються в нормальний стан через 5 днів з дня відміни «Варфарину». Засіб застосовується 2 рази на добу в той самий час. На 5-й день від початку терапії проводять перевірку показників крові, щоб визначити доцільність та ефективність застосування.

Курс лікування підбирається фахівцем у кожному випадку індивідуально. Деякі патологічні стани (наприклад, миготлива аритмія) потребують постійного застосування. При розвитку антиагрегант призначається щонайменше ніж півроку чи довічно.

За необхідності проведення оперативного втручання "Варфарин" потрібно скасувати за 5 днів до операції. Це дозволить показникам крові повернутися до норми. При високій необхідності продовження використання антикоагулянтної терапії цей засіб замінюється нефракційним гепарином. Останню дозу вводять за 4 години до втручання.

Після операції через 4:00 знову вводиться нефракційний гепарин. Прийом непрямих антиагрегантів можна повернути через дві доби після моніторингу стану крові за допомогою лабораторних досліджень.

У яких випадках антикоагулянти призначаються?

Прямі та непрямі антикоагулянти використовуються для попередження розвитку тромбоемболії, гострих тромбозів венозної системи у разі механічного протезування клапанів серця та розвитку фібриляції передсердь.

Основні захворювання, при розвитку яких призначаються антикоагулянти прямої та непрямої дії, мають наступний поділ за групами:

1. Тромбоз артеріальної системи:
   • інфаркт міокарда;
   • тромбоемболія легеневої артерії;
   • інсульт із проявами ішемії;
   • травматичні ушкодження артерій на фоні атеросклерозу.
2. :
   • шокові стани;
   • травматичні ушкодження;
   • розвиток сепсису.
3. Гострий тромбоз з боку вен:
   • тромбоутворення на фоні варикозу;
   • тромбування гемороїдальних венозних сплетень;
   • утворення згустків у нижній порожнистій вені.

Основні протипоказання

Непрямі антикоагулянти – препарати, які суворо заборонені за наявності недостатності лактози, порушення всмоктування глюкози чи галактози. Існує низка лікарських засобів, одночасно з якими не можна використовувати непрямі антикоагулянти. Список препаратів складається з нестероїдних протизапальних препаратів: «Аспірину», «Діпіридамолу», «Клопідогрелу», «Пеніциліну», «Хлорамфеніколу», «Циметидину».

Стани, за яких не можна використовувати антикоагулянти прямої та непрямої дії:

• виразкові хвороби шлунково-кишкового тракту;
• аневризми судин;
• захворювання печінки;
• гострі кровотечі;
• тромбоцитопенія;
• ниркова недостатність;
• I триместр та останній місяць вагітності;
• високий рівень креатиніну.

Побічні ефекти застосування антиагрегантів

Кожен із препаратів цієї групи засобів має схожі побічні ефекти. Вони виявляються при самолікуванні, неправильно підібраній дозі або порушенні рекомендацій щодо використання.

До побічних ефектів відноситься розвиток кровотеч, диспепсичні прояви у вигляді блювання, нудоти та діареї. З'являється сильний біль у ділянці живота, алергічні висипання на шкірі за типом кропив'янки або екземи. Може розвиватися некроз, випадання волосся, свербіж шкіри.

Перед початком терапії пацієнт повинен здати низку аналізів для визначення можливості застосовувати такі препарати. Хворий здає загальний аналіз крові, біохімію, загальний аналіз сечі, сечу за Нечипоренком, коагулограму. Також рекомендується зробити ультразвукове обстеження нирок та здати кал на приховану кров.

Передозування непрямими антикоагулянтами

Випадки передозування цієї групи препаратів є досить рідкісними. Це може статися, якщо маленька дитина знайде препарат удома та спробує його на смак. Зазвичай концентрація речовини невисока, тому одноразовий прийом таблетки не страшний. У разі спеціального або ненавмисного застосування великих доз речовини може розвинутись коагулопатія та кровоточивість.

Клініка передозування не має специфічних симптомів, тому здогадатися, що відбувся прийом великої кількості препарату, досить складно. Симптоматика проявів схожа з різними захворюваннями та патологічними станами організму. У хворого з'являються:

• легкі синці на покривах шкіри;
• поява крові в сечі чи калі;
• маткові кровотечі;
• гематоми у сфері шиї;
• внутрішньочерепні крововиливи.

Раніше перенесений інсульт, літній вік, шлунково-кишкові кровотечі в анамнезі та низький гематокрит – супутні фактори, що можуть зменшити поріг сприйнятливості концентрації медикаментозних засобів.

Терапія антиагрегантного передозування

1. Очищати або промивати шлунок через кілька годин після прийому препаратів немає сенсу.
2. Пацієнту дають активоване вугілля щодо кишкової абсорбції.
3. У разі передозування "Варфарину" або його аналогів внутрішньо призначають "Холестирамін".
4. Пацієнта поміщають в антитравматичні умови, щоб уникнути появи нових гематом та крововиливів.
5. При значній крововтраті проводять переливання формених елементів крові або плазми, іноді цілісну кров. Ефективні у використанні еритроцитарна маса, кріопреципітату, протромбіновий комплекс.
6. Призначається "Фітоменадіон", препарати на основі вітаміну К.
7. Якщо необхідності призначати антиагрегантну терапію немає, то препарат «Фітоменадіон» призначається курсом лікування, а не як перша медична допомога.

Якщо стан хворого нормалізувався, але йому необхідно й надалі використовувати непрямі антикоагулянти, потрібно «Варфарин» тимчасово замінити препаратами гепаринового ряду.

Висновок

Застосування антиагрегантних препаратів дозволяє не лише нормалізувати реологічні нормативи крові, а й покращити загальний стан пацієнта та запобігти можливості розвитку тяжких захворювань.

Уважне ставлення до застосування антикоагулянтів, вибору дозування та моніторингу стану хворого допоможе знизити ризик розвитку ускладнень та досягти успіху. Фахівцям, які використовують цю групу препаратів у своїй практиці, необхідно вдосконалювати знання та суворо дотримуватись міжнародних медичних рекомендацій.

Антикоагулянти - це група лікарських засобів, що пригнічують згортання крові та перешкоджають тромбоутворенню через зниження утворення фібрину.

Антикоагулянти впливають на біосинтез певних речовин, що пригнічують процеси згортання та змінюють в'язкість крові.

У медицині сучасні антикоагулянти використовують у профілактичних та терапевтичних цілях. Вони випускаються у різних формах: як мазей, таблеток чи розчинів для ін'єкцій.

Тільки фахівець може правильно вибрати ліки та підібрати їх дозування.

Неправильно проведена терапія може завдати організму шкоди та спричинити тяжкі наслідки.

Висока летальність через серцево-судинні захворювання пояснюється формуванням тромбів: майже у половини померлих від серцевої патології було виявлено тромбоз.

Тромбоз вен та ТЕЛА – найпоширеніші причини інвалідності та смертності. Тому кардіологи рекомендують починати користуватися антикоагулянтами відразу після виявлення захворювань судин та серця.

Раннє їх використання дозволяє запобігти формуванню та збільшенню кров'яного згустку, закупорюванню судин.

Більшість антикоагулянтів діють не на сам потік крові, а на систему згортання крові.

Після ряду перетворень відбувається придушення плазмових факторів згортання та виробництво тромбіну – ферменту, необхідного для створення фібринових ниток, які формують тромботичний потік. В результаті тромбоутворення сповільнюється.

Застосування антикоагулянтів

Антикоагулянти показані при:

Протипоказання та побічні ефекти антикоагулянтів

Антикоагулянти протипоказані людям, які страждають на наступні захворювання:

• Кровоточивий геморой;
• Виразкова хвороба 12-палої кишки та шлунка;
• Ниркова та печінкова недостатність;
• Фіброз печінки та хронічний гепатит;
• Тромбоцитопенічна пурпура;
• Мочекам'яна хвороба;
• Дефіцит вітамінів С та К;
• Кавернозний туберкульоз легень;
• Перикардит та ендокардит;
• Злоякісні новоутворення;
• Геморагічний панкреатит;
• внутрішньомозкова аневризму;
• Інфаркт міокарда із гіпертонією;
• Лейкоз;
• Хвороба Крона;
• Алкоголізм;
• Геморагічна ретинопатія.

Антикоагулянти не можна приймати при менструації, вагітності, лактації, у ранньому післяпологовому періоді, людям похилого віку.

До побічних ефектів належать: симптоми інтоксикації та диспепсії, некроз, алергія, висипання, свербіж шкіри, остеопороз, дисфункція нирок, алопеція.

Ускладнення терапії - кровотечі із внутрішніх органів:

• Носоглотки;
• Кишечника;
• Шлунка;
• Крововиливи в суглоби та м'язи;
• Поява крові у сечі.

Щоб запобігти розвитку небезпечних наслідків, необхідно спостерігати за станом хворого та контролювати показники крові.

Природні антикоагулянти

Можуть бути патологічними та фізіологічними. Патологічні при деяких захворюваннях з'являються у крові. Фізіологічні в нормі перебувають у плазмі.

Фізіологічні антикоагулянти поділяються на первинні та вторинні.Перші самостійно синтезуються організмом і постійно присутні у крові. Побічні з'являються при розщепленні факторів згортання в процесі утворення та розчинення фібрину.

Первинні природні антикоагулянти

Класифікація:

• Антитромбіни;
• Антитромбопластини;
• Інгібітори процесу самозбирання фібрину.

При зниженні рівня первинних фізіологічних антикоагулянтів у крові виникає ризик утворення тромбозів.

До цієї групи речовин можна віднести наступний список:

Вторинні фізіологічні антикоагулянти

Утворюються у процесі згортання крові. Вони також з'являються при розщепленні факторів згортання та розчинення фібринових згустків.

Вторинні антикоагулянти – що це таке:

• Антитромбін I, IX;
• фібринопептиди;
• Антитромбопластини;
• ПДФ-продукти;
• Метафактори Va, XIa.

Патологічні антикоагулянти

При розвитку низки захворювань у плазмі можуть накопичуватися сильні імунні інгібітори згортання, які є специфічними антитілами, як вовчаковий антикоагулянт.

Ці антитіла вказують на певний фактор, вони можуть вироблятися для боротьби з проявами згортання крові, проте, за статистикою, це інгібітори фактора VII, IX.

Іноді при ряді аутоімунних процесів у крові та парапротеїнеміях можуть накопичуватися патологічні білки, що мають антитромбінову або інгібуючу дію.

Механізм дії антикоагулянтів

Це препарати, що впливають на згортання крові, застосовуються для зниження ризику формування тромбу.

Через утворення закупорки в органах або судинах може розвинутись:

• Гангрена кінцівок;
• Ішемічний інсульт;
• Тромбофлебіт;
• Ішемія серця;
• Запалення судин;
• Атеросклероз.

За механізмом дії антикоагулянти поділяються на лікарські засоби прямої/непрямої дії:

«Прямі»

Впливають безпосередньо на тромбін, знижуючи його активність. Ці препарати є дезактиваторами протромбіну, інгібіторами тромбіну та гальмують тромбоутворення. Щоб не допустити внутрішніх кровотеч, потрібно контролювати показники системи згортання.

Прямі антикоагулянти швидко потрапляють в організм, всмоктуються в шлунково-кишковому тракті і досягають печінки, надають лікувальну дію і виводяться назовні із сечею.

Їх поділяють на такі групи:

• Гепарини;
• Низькомолекулярний гепарин;
• Гірудин;
• Натрію гідроцитрат;
• Лепірудін, данапароїд.

Гепарин

Найпоширенішою речовиною, що перешкоджає згортанню, є Гепарин. Це антикоагулянтний препарат прямої дії.

Він вводиться внутрішньовенно, внутрішньом'язово та під шкіру, а також використовується у вигляді мазі як місцевий засіб.

До гепаринів належать:

• Адрепарин;
• Надропарин натрію;
• Парнапарін;
• Дальтепарин;
• Тінзапарін;
• Еноксапарин;
• Ревіпарин.

Протитромботичні препарати місцевої дії мають не дуже високу ефективність та незначну проникність у тканині. Використовуються для лікування геморою, варикозу ніг, синців.

Найчастіше з гепарином застосовуються такі засоби:

Гепарини для підшкірного та внутрішньовенного введення – препарати, що знижують згортання, які індивідуально підбираються і не замінюються один одним у процесі лікування, оскільки не є рівнозначними за дією.

Активність цих препаратів досягає максимуму приблизно через 3 години, а тривалість дії становить добу. Ці гепарини блокують тромбін, зменшують активність плазмових та тканинних факторів, перешкоджають формуванню фібринових ниток та запобігають злипанню тромбоцитів.

Для лікування стенокардії, інфаркту, ТЕЛА та тромбозу глибоких вен зазвичай призначають Дельтапарин, Еноксапарин, Надропарин.

Для профілактики тромбозів та тромбоемболій призначають Ревіпарин та Гепарин.

Гідроцитрат натрію

Цей антикоагулянт застосовується у лабораторній практиці. Він додається в пробірки для запобігання згортанню крові. Його використовують для консервації крові та її компонентів.

«Непрямі»

Впливають на біосинтез побічних ферментів системи згортання. Вони не пригнічують активність тромбіну, повністю знищують його.

Крім антикоагулянтного впливу, препарати цієї групи надають розслаблюючу дію на гладку мускулатуру, стимулюють кровопостачання міокарда, виводять з організму урати та надають гіпохолестеринемічну дію.

«Непрямі» антикоагулянти призначають при лікуванні та профілактиці тромбозів. Їх застосовують виключно внутрішньо. Форма таблеток застосовується тривало за умов амбулаторії. Різка відміна призводить до підвищення протромбіну та тромбозу.

До них відносяться:

Речовини	Опис
Кумаринові	Кумарин у природних умовах міститься в рослинах (буркуну, зубрівці) у формі цукрів. При лікуванні тромбозу вперше був використаний дикумарин – його похідне, виділене з конюшини у 20-х роках минулого століття.
Похідні Індан-1,3-діон	Представник – Фенілін. Даний пероральний препарат випускається у таблетках. Дія починається через 8 годин після прийому, а максимальна ефективність настає через добу. При прийомі слід перевіряти сечу на наявність крові, а також контролювати протромбіновий індекс.

До «непрямих» відносяться препарати:

• неодикумарин;
• Варфарін;
• Аценокумарол.

Варфарин (інгібітори тромбіну) не можна приймати при деяких хворобах печінки та нирок, тромбоцитопенії, при схильності до кровотеч та гострих кровотеч, під час вагітності, при ДВС-синдромі, вродженій нестачі протеїнів S та С, лактазної недостатності, якщо порушується всмоктування.

До побічних ефектів належать нудота, блювання, біль у животі, пронос, кровоточивість, нефрит, алопеція, сечокам'яна хвороба, алергії. Може спостерігатися свербіж, висипання на шкірі, васкуліт, екзема.

Головний недолік Варфарину – підвищений ризик розвитку кровотеч (носових, шлунково-кишкових та інших).

Пероральні антикоагулянти нового покоління (НВАК)

Антикоагулянти – це незамінні препарати, які використовуються при лікуванні багатьох патологій, таких як тромбози, аритмії, інфаркти, ішемія та інші.

Однак лікарські препарати, які зарекомендували себе ефективними, мають багато побічних ефектів.. Розробки продовжуються, і на ринку іноді з'являються нові антикоагулянти.

Вчені домагаються розробки універсальних засобів, ефективних за різних захворювань. Проводяться розробки коштів для дітей та хворих, яким вони протипоказані.

Препарати для розрідження крові нового покоління мають такі переваги:

• Дія препарату швидко настає та припиняється;
• При прийомі знижується ризик кровотеч;
• Препарати показані пацієнтам, яким не можна приймати Варфарін;
• Інгібування тромбін-зв'язного фактора та тромбіну оборотне;
• Знижено вплив їжі, що вживається, а також інших лікарських засобів.

Однак нові препарати мають і недоліки:

• Необхідно приймати регулярно, тоді як прийом старих засобів можна пропустити через тривалу дію;
• Багато тестів;
• Непереносимість деякими хворими, які могли побічних ефектів приймати старі таблетки;
• Ризик кровотеч у шлунково-кишковому тракті.

Список препаратів нового покоління невеликий.

Нові препарати Рівароксабан, Апіксабан та Дабігатран можуть бути альтернативою у разі миготливої ​​аритмії. Їхня перевага – відсутність необхідності постійно здавати кров під час прийому, вони не взаємодіють з іншими препаратами.

Однак НВАК настільки ж ефективні при не більш високому ризику виникнення кровотеч.

Антиагреганти

Вони також сприяють розрідженню крові, однак вони мають інший механізм дії: антиагреганти перешкоджають злипанню тромбоцитів. Вони призначаються з метою посилення ефекту антикоагулянтів. Крім цього, вони мають судинорозширювальний і спазмолітичний ефект.

Найвідоміші антиагреганти:

• Аспірин – найпоширеніший антиагрегант. Ефективний засіб, що розріджує кров, що розширює судини та перешкоджає тромбоутворенню;
• Тирофібан – заважає склеюванню тромбоцитів;
• Ептифібатит - гальмує злипання тромбоцитів;
• Дипіридамол - судинорозширюючі ліки;
• Тиклопідін – використовується при інфарктах, ішемії серця та при профілактиці тромбозів.

До нового покоління належить Брилінт із речовиною тикагрелором. Це оборотний антагоніст рецептора Р2У.

Висновок

Антикоагулянти - це незамінні лікарські засоби при лікуванні патологій серця та судин. Їх не можна приймати самостійно.

Антикоагулянти мають багато побічних ефектів та протипоказань, а безконтрольний прийом може спричинити кровотечі, у тому числі приховані. Призначення та розрахунок дозування виконуються лікарем, який може врахувати всі можливі ризики та особливості перебігу хвороби.

При проведенні лікування потрібний регулярний лабораторний контроль.

Дуже важливо не переплутати антикоагулянти та антиагреганти з тромболітичними засобами. Відмінність полягає в тому, що антикоагулянти не руйнують тромб, а лише уповільнюють або запобігають його розвитку.

лекція 50

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Антикоагулянти перешкоджають утворенню фібринних тромбів. Їх класифікують на антикоагулянти прямої та непрямої дії.

Антикоагулянти прямої дії інактивують фактори згортання, що циркулюють у крові, ефективні при дослідженні. in vitroі in v" lvo, застосовуються для консервування крові, лікування та профілактики тромбоемболічних захворювань та ускладнень.

Антикоагулянти непрямої дії (оральні) є антагоністами вітаміну Доі порушують залежну від цього вітаміну активацію факторів зсідання в печінці, ефективні тільки " in vivo, застосовуються з лікувально-профілактичною метою.

АНТИКОАГУЛЯНТИ ПРЯМОЇ ДІЇ (ІНГІБІТОРИ ТРОМБІНУ)

Антикоагулянти прямої дії знижують ферментативну активність тромбіну (фактор зсідання IIа) у крові. Розрізняють дві групи антикоагулянтів залежно від механізму інгібування тромбіну. Перша група – селективні, специфічні інгібітори, незалежні від антитромбіну III (олігопептиди – гірудин, аргатробан). Вони нейтралізують тромбін, блокуючи його активний центр. Іншу групу становить гепарин-активатор антитромбіну 111.

ГІРУДИН-поліпептид (65-66амінокислот) слини п'явок (Hirudo medici- nalis) з молекулярною масою близько 7кДа. Нині гірудин отримують методом генної інженерії. Гірудин вибірково та оборотно інгібує тромбін, утворюючи з його активним центром стабільний комплекс, не впливає на інші фактори зсідання крові. Гірудин усуває всі ефекти тромбіну -перетворення фібриногену на фібрин, активацію факторів V(проакцелерин, Ас-глобулін плазми), VIII (антигемофільний глобулін), XIII (фермент, що викликає переплетення ниток фібрину), агрегацію тромбоцитів.

Рекомбінантний препарат гірудину. ЛЕПІРУДИН(РЕФЛЮДАН) одержують із культури дріжджових клітин. При введенні у вену лепірудин подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ) у 1.5-3 рази. Елімінується нирками (45%-у вигляді метаболітів). Період напівелімінації у першій фазі – 10 хвилин, у другій фазі – 1,3 години. Застосовується як додатковий засіб при тромболітичній терапії гострого інфаркту міокарда, для лікування нестабільної стенокардії та профілактики тромбоемболічних ускладнень у ортопедичних хворих.

У 1916р. американський студент-медик Дж. МакЛен досліджував розчинний в ефірі прокоагулянт, виділений із печінки. У цьому експерименті було відкрито невідомий раніше антикоагулянт фосфоліпідної природи. У 1922р. Хауелл отримав гепарин-водорозчинний гуанілат, сульфатований глікозаміноглікан. Дж. МакЛен тоді був співробітником лабораторії, керованої Хауэл-лом.

ГЕПАРІН(Лат. hepar - печінка) складається з залишків N-ацетил-D-глюкозаміну і D-глюкуронової кислоти (або її ізомеру L-ідуронової кислоти), депонований в секреторних гранулах опасистих клітин. В одній гранулі до білкового ядра приєднано 10-15 ланцюгів, що включають 200-300 субодиниць моносахаридів (молекулярна маса пептидоглікану - 750-1000кДа). Всередині гранул моносахариди піддається сульфатування. Перед секрецією гепарин розщеплюється до фрагментів з молекулярною масою 5-30кДа (в середньому - 12-15кДа) ферментом ендо-D-глюкуронідазою. У крові не визначається, оскільки швидко руйнується. Тільки при системному мастоцитозі, коли відбувається масивна дегрануляція опасистих клітин, полісахарид з'являється в крові та значно знижує її згортання.

На поверхні клітин і в позаклітинному матриксі знаходяться глікозаміноглікани, близькі гепарину (гепариноїди), гепарану сульфат і дерматану сульфат. Вони мають властивості слабких антикоагулянтів. При розпаді клітин злоякісних пухлин гепаран та дерматан звільняються у кровотік та викликають кровотечу.

Активний центр гепарину представлений пентасахаридом наступного складу:

N-ацетилглюкозамін-б-О-сульфат - D-глюкуроновакислота -N-сульфатованийглюкозамін-3,6-0-дисульфат - L-ідуроновакислота-2"О-сульфат - N-сульфатованийглюкозамін-6-О-сульфат.

Такий пентасахарид знаходиться приблизно у 30% молекул гепарину, у меншій кількості молекул гепарану, відсутній у дерматані.

Гепарин має сильний негативний заряд, який йому надають ефірносульфатні групи. Він зв'язується з гепаритиновими рецепторами ендотелію судин та адсорбується на тромбоцитах та інших формених елементах крові, що супроводжується порушенням адгезії та агрегації через відштовхування негативних зарядів. Концентрація гепарину в ендотелії в 1000 разів більше, ніж у крові.

У 1939р. К.Brinkhous та його співробітники відкрили, що протизгортаючий ефект гепарину опосередкований ендогенним поліпептидом плазми крові. Через 30 років цей фактор протизгортальної системи був ідентифікований як антитромбін III. Він синтезується в печінці і являє собою глікозильований одноланцюжковий поліпептид з молекулярною масою 58-65кДа, гомологічний інгібітору протеаз-(Х|-антитрипсину).

Спорідненістю до антитромбіну III і біологічну дію мають тільки 30% молекул гепарину, що мають пентасахаридний активний центр.

Гепарин служить матрицею для зв'язування антитромбіну 111 з факторами згортання та змінює стереоконформацію його активного центру. У комплексі з гепарином антитромбін III інактивує фактори згортання групи серинових протеаз-На (тромбін), IXa (аутоп-ротромбін II). Ха (аутопротромбін III, фактор Стюарта-Прауера). ХПа (фактор Хагема-на), а також калікреїн та плазмін. Гепарин прискорює протеоліз тромбіну в 1000-2000 разів.

Для інактивації тромбіну гепарин повинен мати молекулярну масу 12-15кДа. для деструкції фактора Ха достатньо молекулярної маси 7кДа. Руйнування тромбіну супроводжується антитромботичним та антикоагулянтним ефектами, деградація фактора Ха -тільки антитромботичним впливом.

За відсутності антитромбіну III виникає резистентність до гепарину. Розрізняють уроджений та набутий (при тривалій гепаринотерапії, гепатиті, цирозі печінки, нефротичному синдромі, вагітності) дефіцит антитромбіну III.

Гепарин у великій концентрації активує другий інгібітор тромбіну – кофактор гепарину II.

Гепарин має протиатеросклеротичні властивості:

Активує ліпопротеїнову ліпазу (цей фермент каталізує гідроліз тригліцеридів у складі хіломікронів та ліпопротеїнів дуже низької щільності);

Гальмує проліферацію та міграцію ендотеліальних та гладком'язових клітин судинної стінки.

Клінічне значення мають інші фармакологічні ефекти гепарину:

Імунодепресивна дія (порушує кооперацію Т- та fi-лімфоцитів, інгібує систему комплементу);

Зв'язування гістаміну та активація гістамінази;

Інгібування гіалуронідази зі зниженням проникності судин;

Гальмування надлишкового синтезу альдостерону;

Підвищення функції паратиреоїдину (виконує функцію тканинного кофактору цього гормону);

Знеболювальна, протизапальна, коронаророзширювальна, гіпотен-зивна, сечогінна калійзберігаюча, гіпоглікемічна дія.

У 1980-х було встановлено, що гепарин і гепариноїди добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті пасивною дифузією, але в слизовій оболонці зазнають часткового десульфатування, що зменшує протизгортаючий ефект. У крові гепарин зв'язується з гепариннейтралізуючими білками (глікопротеїни, фактор 4тромбоцитів), а також з рецепторами на ендотелії та макрофагах. У цих клітинах він деполімеризується і позбавляється ефірносульфатних груп, потім у печінці продовжує деполімеризуватися гепариназою. Нативний і деполімеризований гепарини видаляються з оргають іонообмінною та афінною хроматографією, мембранною фільтрацією, частковою деполімеризацією НФГ.

НМГ має молекулярну масу близько 7кДа, тому здатний інактивувати тільки фактор Ха, але не тромбін. Співвідношення активності НМГ проти фактора Ха та тромбіну становить 4:1 або 2:1. у НФГ - 1:1. Як відомо, тромбогенна дія фактора Ха в 10-100 разів більша, ніж тромбіну. Фактор Ха спільно з фактором V, іонами кальцію та фосфоліпідами утворює ключовий фермент перетворення протромбіну на тромбін-протромбокіназу; 1ЕД фактора Ха бере участь у освіті 50ЕД тромбіну.

НМГ не знижує агрегацію тромбоцитів, підвищує еластичність еритроцитів, гальмує міграцію лейкоцитів у вогнище запалення, стимулює секрецію ендотелією активатора плазміногену тканинного типу, що забезпечує локальний лізис тромбу.

Особливості фармакокінетики НМГ такі:

Біодоступність при ін'єкції під шкіру досягає 90% (у препаратів НФГ – 15-20%);

Мало зв'язується з гепариннейтралізуючими білками крові, ендотелієм та макрофагами;

Період напівелімінації становить 1,5-4,5 години, тривалість дії - 8-12 годин (вводять 1-2 рази на добу).

Лікарські препарати НМГ мають молекулярну масу 3,4-6,5кДа та значно відрізняються за протизгортальним ефектом (табл. 50.1).

Таблиця 50.1

Порівняльна характеристика препаратів низькомолекулярного гепарину

Препарат	Комерційна назва	Молекулярна маса, кДа	Відношення активності проти фактора Ха та проти тромбіну.	Період напівелімінації, хв
Еноксапарин-натрій
Надропарин-кальцій	Фраксіпарін
Дальтепарин-натрій
Ревіпарин-натрій	Кліварін
Логіпарін
Сандопарін
Парнапарін
Ардепарін

НМГ застосовують для профілактики венозного тромбозу у ортопедичних, хірургічних, неврологічних, терапевтичних хворих та невідкладної терапії гострої тромбоемболії легеневої артерії. НМГ вводять під шкіру без регулярного контролю за показниками згортання крові.

НМГ рідше НФГ викликає кровотечі та тромбоцитопенію.

Серед нових препаратів глікозаміногліканів -сулодексид і данапароїд. СУЛОДЕКСІД(ВЕСЕЛ) містить два глікозаміноглікани слизової оболонки кишечника свиней, -дерматана сульфат (20%) і швидку фракцію гепарину (80%). Препарат ефективний при прийомі внутрішньо, введенні в м'язи та вену (під контролем АЧТВ та протромбінового часу). Показаний для профілактики тромбоемболії легеневої артерії у хворих на тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок, вторинної профілактики після гострого інфаркту міокарда, лікування облітеруючого атеросклерозу нижніх кінцівок. Після гострого інфаркту міокарда сулодексид зменшував летальність на 32%, частоту повторного інфаркту – на 28%.

ДАНАПАРОЇД(ЛОМОПАРИН. ОРГАРАН) - суміш глікозаміногліканів слизової оболонки кишечника свиней: НМГ, гепарану сульфату (80%), дерматану сульфату і хондроїтину. Середня молекулярна маса данапароїду - 6,5кДа, співвідношення активності проти фактора Ха і тромбіну дорівнює 20:1. При введенні під шкіру препарат має біодоступність 100%, його період напівелімінації - 14 годин. Показання до застосування данапароїду такі самі? як у сулодексиду. Терапія протікає без геморагічних та тромбоцитопенічних ускладнень.

АНТИКОАГУЛЯНТИ НЕПРЯМОЇ ДІЇ

Антикоагулянти непрямої дії (оральні антикоагулянти) усувають активуючий вплив жиророзчинного вітаміну Дона фактори зсідання крові.

Протизгортаюча дія кумаринів була відкрита випадково. На початку XXстоліття в Північній Америці з'явилося нове захворювання великої рогатої худоби, для якого були характерні серйозні кровотечі. У 1924р. канадський ветеринар F. Schofield встановив зв'язок між кровотечами у корів і годуванням їх сіном із запліснілою конюшиною. У 1939р. К.Linkи його співробітники виділили речовину групи кумаринів-дикумарин і довели, що він служив причиною кровотеч при "хворобі солодкої конюшини". З 1941р. дикумарин застосовувався у медичній практиці.

Вітамін До - об'єднана назва для групи похідних нафтохінону:

Вітамін Доміститься в рослинах (шпинат, цвітна капуста, плоди шипшини, хвоя, зелені помідори, кірка апельсина, зелене листя каштана, кропива), випускається під назвою фітоменадіон;

Вітамін Досинтезується мікрофлорою товстого кишківника;

Вітамін До - синтетичні сполуки (його бісульфітна похідна - водорозчинний препарат вікасол).

Вітамін Дознаходиться в печінці у вигляді гідрохінону, епоксиду та хінону. У момент окислення гідрохінону в епоксид активується фермент ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів, який карбоксилує залишки глутамінової кислоти. При карбоксилюванні активуються фактори згортання - II(протромбін), VII(проконвертин, аутопротромбін I), IX(аутопротромбін II) та Х(аутопротромбінIII, фактор Стюарта-Прауера). Епоксид вітаміну Довідновлюється в хінон ферментом НАД-Н-залежної епоксидредуктазою, потім хінон відновлюється в гідрохіноні за участю хіноредуктази (рис.50.1).

При авітамінозі фактори згортання синтезуються, але залишаються неактивними (декарбоксифактор II. VII, IX, X). Декарбоксифактор II є антагоністом протромбіну і отримав назву PIVKA - protein induced by vitamin K absence.

Бітамін Докарбоксилює також фактори системи згортання -протеїни С іS. Комплекс цих протеїнів інактивує фактори згортання V(проакцелерин, Лс-глобулін плазми) та VIII(антигемофільний глобулін), посилює фібриноліз.

Таким чином, вітамін Донеобхідний для активації факторів згортання та протизгортання систем. Вітамін /Су має ан-тігіпоксичним впливом, оскільки сприяє транспорту водню від НАД * Н до /<о0. минуя флавопротеин II(НАД*Н-дегидрогеназа); усиливает синтез альбуминов, белков миофибрилл, фактора эластич­ности сосудов, поддерживает активность АТФ-азы, креатинкиназы. ферментов поджелудочной железы и кишечника.

Антикоагулянти непрямої дії є стереоструктурними аналогами вітаміну До.За конкурентним принципом вони блокують НАД-Н-епоксидредуктазу і, можливо, хіноредуктазу. При цьому порушується відновлення неактивного окисленого епоксиду вітаміну.<в активный гидрохинон (рис. 50.1).Прекращается карбоксилирование П. VII, IX,Х факторов свертывания, а также противосвертывающих протеинов С и S.Период полуэлиминации факторов свертывания длительный (фактора II - 80-120часов, VII - 3-7часов, IXи Х - 20-30 часов), поэтому антикоагулянты действуют после латентного периода(8-72часа). На протяжении латентного периода происходит деграда­ция факторов свертывания, активированных ранее, до приема антико­агулянтов.

У латентному періоді згортання крові може навіть зростати через дефіцит ендогенних антикоагулянтів -протеїнів С і S, що швидко виникає, тому що їх період напівелімінації коротший, ніж у факторів згортання. Після відміни антикоагулянтів непрямої дії згортання крові повертається до вихідного рівня через 24-72 години.

Антикоагулянти непрямої дії є похідними 4-ок-сікумарину та феніліндандіону (табл. 50.2).

Антикоагулянти непрямої дії добре (80-90%) всмоктуються з кишечника, значною мірою (90%) зв'язуються з альбумінами, окислюються цитохромом. Р-450печінки з утворенням неактивних метаболітів, що виводяться з організму із сечею. Варфарин являє собою рацемічну суміш рівних кількостей R-і S-ізомерів. S-варфаринв 4-5раз активніший за R-ізомер, окислюється в печінці і виводиться з жовчю; R-варфарин екскретується нирками. Період напівелімінації 5-варфарину – 54години, R-варфарину – 32години.

Антикоагулянти непрямої дії є засобами вибору для профілактики та лікування тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок та пов'язаних з ним тромбоемболічних ускладнень; профілактики тромбоемболії після протезування клапанів серця та при мерехтіння передсердь; вторинної профілактики ішемічної хвороби

Таблиця 50.2

Антикоагулянти непрямої дії

Препарати	Комерційні назви	Період напівелімінації. годинник	Початок дії? годинник	Тривалість дії після скасування, годинник
Похідні 4-оксикумарину
Варфарін	КУМАДІН ПАНВАРФІН
СИНКУМАР (АЦІНО-КУМАРОЛ)	НІТРОФАРИН ТРОМБОСТОП
НЕОДИКУМАРИН (ЕТИЛ БУСКУМАЦЕТАТ)	ПЕЛЕНТАН ТРОМЕКСАН
Похідні феніліндандіону
(Феніндіон)
АНІЗІНДІОН

ні серця у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда за наявності високого ризику системної тромбоемболії. Препарати знижували летальність постінфарктних хворих на 24-32%. Частоту повторного інфаркту -на 34-44%. Частоту ішемічного інсульту -на 55%.

Існує два підходи до призначення антикоагулянтів непрямої дії. Якщо немає екстреної необхідності в протизгортальній терапії (наприклад, при постійній формі миготливої ​​аритмії), антикоагулянти призначають у середній дозі, що підтримує, що забезпечує стабільне подовження протромбінового часу через 4-7 днів. На початку терапії протромбіновий час визначають щодня, поки він не збільшиться до терапевтичного рівня, потім 3 рази на тиждень протягом 1-2 тижнів.

У невідкладних ситуаціях, коли необхідно отримати швидку протизгортальну дію, застосовують гепарин та антикоагулянти непрямої дії у великій дозі. Після підвищення протромбінового часу до бажаного рівня гепарин скасовують.

Результати визначення протромбінового часу виражають у вигляді протромбінового індексу -відносини середнього протромбінового часу нормальної плазми (11-14 секунд) до протромбінового часу у хворого. Для попередження венозного тромбозу протромбіновий час необхідно збільшувати в 1,5-2,5 рази, для профілактики артеріального тромбозу - в 2,5-4,5 рази. Протромбіновий індекс знижують до 30-50%.

У період лікування антикоагулянтами непрямої дії слід уникати коливань зсідання крові. Для цього з дієти виключають продукти, багаті на вітамін До,не призначають лікарські засоби, які послаблюють дію антикоагулянтів (препарати вітаміну До,індуктори метаболізму ксенобіотиків, адсорбенти), і посилюють їх ефект (інгібітори метаболізму, антибіотики широкого спектра). Протизгортаючий вплив антикоагулянтів зменшується при гіпотиреозі, гіперліпідемії, синдромі мальабсорбції та, навпаки, зростає при захворюваннях печінки, порушенні секреції жовчі, лихоманці, тиреотоксикозі, хронічній серцевій недостатності. злоякісних пухлин.

При терапії антикоагулянтами непрямої дії у 3-8% хворих виникають кровотечі, при цьому у 1% пацієнтів вони стають фатальними. Антикоагулянти викликають також диспептичні розлади, синдром "пурпурових пальців", геморагічні некрози шкіри та гепатит. При прийомі неодикумарину хворі відзначають його неприємний смак. У 1,5-3% людей спостерігається підвищена чутливість до феніліну у вигляді висипу, лихоманки, лейкопенії, головного болю, порушень зору, токсичного ураження нирок.

При кровотечах застосовують вітамін До(ФІТОМЕНАДІОН)всередину, у м'язи або у вену, щоб підвищити протромбіновий індекс до 40-60%. У разі масивних кровотеч і у хворих з тяжким порушенням функції печінки, коли вітамін Домало ефективний, вводять свіжозаморожену плазму. Вітамін Довнутрішньо по 1-2 мг можна використовувати з метою профілактики кровотеч.

ВІКАСОЛвиявляє тромбогенну дію при прийомі внутрішньо через 12-24години, після внутрішньом'язової ін'єкції через 2-3години, так як в печінці попередньо перетворюється на вітамін.Вікасол володіє властивостями сильного окислювача і може викликати гемоліз і утворення метгемоглобіну, особливо при дефектах метгемо. глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та глутатіонредуктази. Фітоменадіон таких порушень не викликає.

Протипоказання до призначення антикоагулянтів непрямої дії такі самі, як у гепарину. Слід звернути увагу на неприпустимість прийому непрямої дії антикоагулянтів при вагітності. Варфарин та інші препарати цієї групи можуть викликати у 5% випадків "варфариновий синдром плода". Його ознаки -виступає форма чола. сідлоподібний ніс. обструкція верхніх дихальних шляхів внаслідок недорозвинення хрящів трахеї та бронхів, кальцифікація епіфізів. Найбільш небезпечне лікування антикоагулянтами непрямої дії жінок на 6-9 тижнях вагітності.