Kromozomal hastalıklar. trizomi otozomları
GENEL KONULAR
Kromozomal hastalıklar, çoklu konjenital malformasyonları olan geniş bir kalıtsal hastalık grubudur. Kromozomal veya genomik mutasyonlara dayanırlar. Bu iki farklı mutasyon türü toplu olarak kısaca "kromozomal anormallikler" olarak adlandırılır.
En az üç kromozomal hastalığın, doğuştan gelişimsel bozuklukların klinik sendromları olarak nozolojik olarak tanımlanması, kromozomal yapıları belirlenmeden önce yapılmıştır.
En yaygın hastalık olan trizomi 21, 1866'da İngiliz çocuk doktoru L. Down tarafından klinik olarak tanımlandı ve "Down sendromu" olarak adlandırıldı. Gelecekte, sendromun nedeni tekrar tekrar genetik analize tabi tutuldu. Baskın bir mutasyon hakkında, doğuştan bir enfeksiyon hakkında, kromozomal bir yapı hakkında önerilerde bulunuldu.
X-kromozom monozomi sendromunun, hastalığın ayrı bir formu olarak ilk klinik tanımı, Rus klinisyen N.A. 1925'te Shereshevsky ve 1938'de G. Turner da bu sendromu tanımladı. Bu bilim adamlarının adıyla X kromozomu üzerindeki monozomi, Shereshevsky-Turner sendromu olarak adlandırılmaktadır. Yabancı literatürde, hiç kimse N.A.'nın esasına itiraz etmese de, esas olarak "Turner sendromu" adı kullanılır. Shereshevsky.
Erkeklerde cinsiyet kromozomları sistemindeki anomaliler (trizomi XXY) klinik bir sendrom olarak ilk kez 1942'de G. Klinefelter tarafından tanımlanmıştır.
Bu hastalıklar, 1959'da yapılan ilk klinik ve sitogenetik çalışmaların hedefi haline geldi. Down sendromunun etiyolojisini çözen Shereshevsky-Turner ve Klinefelter, tıpta yeni bir bölüm - kromozomal hastalıklar açtı.
XX yüzyılın 60'larında. Klinikte sitogenetik çalışmaların yaygın olarak kullanılması sayesinde, klinik sitogenetik tamamen bir uzmanlık alanı haline geldi. kromun rolü
* Dr. Biol'ün katılımıyla düzeltilmiş ve eklenmiştir. Bilimler I.N. Lebedev.
insan patolojisinde mozomal ve genomik mutasyonlar, konjenital malformasyonların birçok sendromunun kromozomal etiyolojisi deşifre edilmiş, yenidoğanlarda kromozomal hastalık sıklığı ve spontan düşükler belirlenmiştir.
Doğuştan gelen kromozom hastalıklarının araştırılmasıyla birlikte onkolojide özellikle lösemide yoğun sitogenetik araştırmalar başlamıştır. Tümör büyümesinde kromozomal değişikliklerin rolünün çok önemli olduğu ortaya çıktı.
Özellikle diferansiyel boyama ve moleküler sitogenetik gibi sitogenetik yöntemlerin gelişmesiyle, daha önce tanımlanmamış kromozomal sendromları saptamak ve kromozomlardaki küçük değişikliklerle karyotip ve fenotip arasında ilişki kurmak için yeni fırsatlar açıldı.
45-50 yıldır insan kromozomları ve kromozomal hastalıklar üzerine yapılan yoğun çalışmaların sonucunda, modern tıpta büyük önem taşıyan bir kromozomal patoloji doktrini geliştirilmiştir. Tıptaki bu yön, sadece kromozomal hastalıkları değil, aynı zamanda doğum öncesi patolojiyi (spontan düşükler, düşükler) ve ayrıca somatik patolojiyi (lösemi, radyasyon hastalığı) içerir. Tanımlanan kromozomal anomali türlerinin sayısı 1000'e yaklaşır, bunlardan birkaç yüz formun klinik olarak tanımlanmış bir resmi vardır ve bunlara sendrom denir. Çeşitli uzmanlık doktorlarının (genetikçi, doğum uzmanı-jinekolog, çocuk doktoru, nöropatolog, endokrinolog vb.) Uygulamasında kromozomal anormalliklerin teşhisi gereklidir. Gelişmiş ülkelerdeki tüm multidisipliner modern hastaneler (1000'den fazla yatak) sitogenetik laboratuvarlara sahiptir.
Kromozomal patolojinin klinik önemi, Tabloda sunulan anomalilerin sıklığı ile değerlendirilebilir. 5.1 ve 5.2.
Tablo 5.1. Kromozom anormallikleri olan yenidoğanların yaklaşık sıklığı
Tablo 5.2. 10.000 gebelikte doğum sonuçları
Tablolardan görülebileceği gibi, sitogenetik sendromlar üreme kayıplarının büyük bir kısmını (ilk trimesterdeki spontan düşükler arasında %50), konjenital malformasyonları ve zihinsel azgelişmişliği oluşturmaktadır. Genel olarak canlı doğumların %0,7-0,8'inde kromozomal anormallikler ortaya çıkmakta ve 35 yaşından sonra doğum yapan kadınlarda kromozomal patolojili çocuk sahibi olma olasılığı %2'ye çıkmaktadır.
ETİYOLOJİ VE SINIFLANDIRMA
Kromozomal patolojinin etiyolojik faktörleri, tüm kromozomal mutasyon türleri ve bazı genomik mutasyonlardır. Hayvan ve bitki dünyasındaki genomik mutasyonlar çeşitli olmasına rağmen, insanlarda yalnızca 3 tip genomik mutasyon bulunmuştur: tetraploidi, triploidi ve anöploidi. Anöploidinin tüm varyantlarından yalnızca otozomlar için trizomi, cinsiyet kromozomları için polisomi (tri-, tetra- ve pentazomiler) bulunur ve monozomiden yalnızca monozomi X oluşur.
Kromozomal mutasyonlara gelince, tüm türleri (delesyonlar, duplikasyonlar, inversiyonlar, translokasyonlar) insanlarda bulunmuştur. Klinik ve sitogenetik açıdan silme homolog kromozomlardan birinde, bir sitenin olmaması veya bu site için kısmi monozomi anlamına gelir ve çoğaltma- aşırı veya kısmi trizomi. Modern moleküler sitogenetik yöntemleri, gen seviyesindeki küçük delesyonları tespit etmeyi mümkün kılar.
Karşılıklı(karşılıklı) translokasyonİlgili kromozomların parçalarının kaybı olmadan buna denir dengeli.İnversiyon gibi, taşıyıcıda patolojik belirtilere yol açmaz. Fakat
gamet oluşumu sırasında karmaşık geçiş mekanizmaları ve kromozom sayısındaki azalmanın bir sonucu olarak, dengeli translokasyon ve inversiyon taşıyıcıları oluşabilir. dengesiz gametler, onlar. Kısmi dizomili veya kısmi nullizomili gametler (normalde her gamet monozomiktir).
Kısa kollarının kaybıyla iki akrosentrik kromozom arasındaki translokasyon, iki akrosentrik kromozom yerine bir meta veya submetasentrik kromozom oluşumuyla sonuçlanır. Bu tür translokasyonlar denir Robertsonian. Resmi olarak, taşıyıcıları iki akrosentrik kromozomun kısa kollarında monozomiye sahiptir. Bununla birlikte, bu tür taşıyıcılar sağlıklıdır çünkü iki akrosentrik kromozomun kısa kollarının kaybı, kalan 8 akrosentrik kromozomda aynı genlerin çalışmasıyla telafi edilir. Robertsonian translokasyonlarının taşıyıcıları, 6 tip gamet oluşturabilir (Şekil 5.1), ancak boş gametler, zigottaki otozomlar için monozomiye yol açmalıdır ve bu tür zigotlar gelişmez.
Pirinç. 5.1. Robertsonian translokasyonu 21/14 taşıyıcılarındaki gamet türleri: 1 - monozomi 14 ve 21 (normal); 2 - Robertson translokasyonu ile monozomi 14 ve 21; 3 - dizomi 14 ve monozomi 21; 4 - dizomi 21, monozomi 14; 5 - nullizomi 21; 6 - nullizomi 14
Akrosentrik kromozomlar için basit ve translokasyon trizomi formlarının klinik tablosu aynıdır.
Kromozomun her iki kolunda terminal delesyon olması durumunda, halka kromozomu Ebeveynlerden birinden bir halka kromozomu miras alan bir birey, kromozomun iki ucunda kısmi monozomiye sahip olacaktır.
Pirinç. 5.2. Uzun ve kısa kol boyunca X izokromozomları
Bazen bir kromozom kırılması sentromerden geçer. Replikasyondan sonra ayrılan her kol, sentromerin geri kalanıyla birbirine bağlanan iki kardeş kromatide sahiptir. Aynı kolun kardeş kromatidleri aynı krononun kolları olur.
mosomlar (Şekil 5.2). Bir sonraki mitozdan itibaren, bu kromozom replike olmaya başlar ve kromozom setinin geri kalanıyla birlikte bağımsız bir birim olarak hücreden hücreye iletilir. Bu tür kromozomlara denir izokromozomlar. Aynı gen omuzlarına sahipler. İzokromozomların oluşum mekanizması ne olursa olsun (henüz tam olarak aydınlatılamamıştır), bunların varlığı kromozomal patolojiye neden olur, çünkü hem kısmi monozomi (eksik kol için) hem de kısmi trizomidir (mevcut kol için).
Kromozomal patolojinin sınıflandırılması, kromozomal patolojinin biçimini ve konudaki varyantlarını doğru bir şekilde karakterize etmeyi mümkün kılan 3 ilkeye dayanmaktadır.
İlk prensip bir kromozomal veya genomik mutasyonun karakterizasyonu(triploidi, kromozom 21'de basit trizomi, kısmi monozomi vb.) belirli bir kromozom dikkate alınarak. Bu ilke etiyolojik olarak adlandırılabilir.
Kromozomal patolojinin klinik tablosu, bir yandan genomik veya kromozomal mutasyon tipi ile belirlenir ve
diğerinde bireysel kromozom. Bu nedenle, kromozomal patolojinin nozolojik alt bölümü etiyolojik ve patogenetik prensibe dayanmaktadır: her bir kromozomal patoloji formu için, hangi yapının patolojik sürece dahil olduğu (kromozom, segment) ve genetik bozukluğun nelerden oluştuğu (eksiklik veya fazlalık) belirlenir. kromozom materyali). Farklı kromozomal anomaliler, gelişimsel bozuklukların büyük bir ortak özelliği ile karakterize edildiğinden, klinik tablo temelinde kromozomal patolojinin farklılaşması anlamlı değildir.
İkinci prensip ise mutasyonun meydana geldiği hücre tipinin belirlenmesi(gametlerde veya zigotta). Gametik mutasyonlar, tam kromozomal hastalık formlarına yol açar. Bu tür bireylerde, tüm hücreler gametten kalıtılan bir kromozomal anormallik taşır.
Zigotta veya bölünmenin erken aşamalarında bir kromozomal anormallik meydana gelirse (bu tür mutasyonlara gametik mutasyonların aksine somatik denir), o zaman farklı kromozom yapılarına sahip hücrelerle (iki tip veya daha fazla) bir organizma gelişir. Bu tür kromozomal hastalık formlarına denir. mozaik.
Klinik tablodaki tam formlarla örtüşen mozaik formların ortaya çıkması için anormal setli hücrelerin en az %10'una ihtiyaç vardır.
Üçüncü ilke ise mutasyonun meydana geldiği neslin tanımlanması: sağlıklı ebeveynlerin (ara sıra vakalar) gametlerinde yeniden ortaya çıktı veya ebeveynlerde zaten böyle bir anormallik vardı (kalıtsal veya aile, formlar).
HAKKINDA kalıtsal kromozomal hastalıklar gonadlar da dahil olmak üzere ebeveynin hücrelerinde mutasyon olduğunda derler. Aynı zamanda bir trizomi vakası da olabilir. Örneğin, Down sendromlu ve triplo-X'li bireyler normal ve disomik gametler üretir. Disomik gametlerin bu kökeni, ikincil ayrılmamanın bir sonucudur, yani. trizomili bir bireyde kromozom ayrılmaması. Kalıtsal kromozomal hastalık vakalarının çoğu, Robertsonian translokasyonları, iki (nadiren daha fazla) kromozom arasındaki dengeli karşılıklı translokasyonlar ve sağlıklı ebeveynlerde inversiyonlar ile ilişkilidir. Bu vakalarda klinik olarak anlamlı kromozomal anormallikler, mayoz sırasında (konjugasyon, çaprazlama) kromozomların karmaşık yeniden düzenlemeleri ile bağlantılı olarak ortaya çıkmıştır.
Bu nedenle, kromozomal hastalığın doğru teşhisi için şunları belirlemek gerekir:
Mutasyon türü;
Sürece dahil olan kromozom;
Form (dolu veya mozaik);
Bir soyağacında oluşum sporadik veya kalıtsaldır.
Böyle bir tanı ancak hastanın ve bazen de anne babası ve kardeşlerinin sitogenetik muayenesi ile mümkündür.
KROMOZOMAL ANOMALİLERİN ONTOJENEZDEKİ ETKİLERİ
Kromozomal anomaliler, genel genetik dengenin, genlerin çalışmasındaki koordinasyonun ve her türün evrimi sırasında gelişen sistemik düzenlemenin ihlaline neden olur. Kromozomal ve genomik mutasyonların patolojik etkilerinin, ontogenezin tüm aşamalarında ve muhtemelen gamet düzeyinde bile oluşumlarını (özellikle erkeklerde) etkilemesi şaşırtıcı değildir.
İnsanlar, kromozomal ve genomik mutasyonlar nedeniyle implantasyon sonrası gelişimin erken aşamalarında yüksek sıklıkta üreme kayıpları ile karakterize edilir. İnsan embriyonik gelişiminin sitogenetiği hakkında ayrıntılı bilgi, V.S. Baranova ve T.V. Kuznetsova (önerilen literatüre bakın) veya I.N. Lebedev "İnsan embriyonik gelişiminin sitogenetiği: tarihsel yönler ve modern kavram" CD'sinde.
Kromozomal anormalliklerin birincil etkilerinin araştırılması, 1960'ların başında kromozomal hastalıkların keşfedilmesinden kısa bir süre sonra başladı ve bugüne kadar devam ediyor. Kromozomal anormalliklerin ana etkileri, birbiriyle bağlantılı iki varyantta kendini gösterir: ölümcül ve konjenital malformasyonlar.
Ölüm oranı
Kromozomal anormalliklerin patolojik etkilerinin, insanlarda oldukça yüksek olan intrauterin ölümün ana faktörlerinden biri olan zigot aşamasından itibaren kendini göstermeye başladığına dair ikna edici kanıtlar var.
Kromozomal anormalliklerin zigot ve blastokistlerin ölümüne (döllenmeden sonraki ilk 2 hafta) kantitatif katkısını tam olarak belirlemek zordur, çünkü bu dönemde gebelik ne klinik ne de laboratuvar olarak teşhis edilir. Bununla birlikte, suni tohumlama prosedürlerinin bir parçası olarak gerçekleştirilen, kromozomal hastalıkların pre-implantasyon genetik teşhisi sonuçlarından, embriyonik gelişimin erken evrelerindeki kromozomal bozuklukların çeşitliliği hakkında bazı bilgiler elde edilebilir. Moleküler sitogenetik analiz yöntemleri kullanılarak, implantasyon öncesi embriyolarda sayısal kromozom bozukluklarının sıklığının, incelenen hasta gruplarına, yaşlarına, tanı endikasyonlarına ve işlem sırasında analiz edilen kromozom sayısına bağlı olarak %60-85 arasında değiştiği gösterilmiştir. floresan hibridizasyonu. yerinde(FISH) bireysel blastomerlerin fazlar arası çekirdeklerinde. 8 hücreli morula aşamasındaki embriyoların %60 kadarı mozaik kromozomal yapıya sahiptir ve karşılaştırmalı genomik hibridizasyona (CGH) göre embriyoların %8 ila 17'si kaotik bir karyotipe sahiptir: bu tür embriyolardaki farklı blastomerler farklı varyantlar taşır Sayısal kromozom bozuklukları. İmplantasyon öncesi embriyolardaki kromozomal anormallikler arasında, trizomi, monozomi ve hatta otozomların nullizomisi, cinsiyet kromozomu sayısındaki tüm olası ihlal varyantlarının yanı sıra tri- ve tetraploidi vakaları ortaya çıktı.
Bu kadar yüksek düzeyde karyotip anomalileri ve bunların çeşitliliği, elbette, temel morfogenetik süreçleri bozarak, ontogenezin implantasyon öncesi aşamalarının başarısını olumsuz etkiler. Kromozom anormallikleri olan embriyoların yaklaşık %65'i, morula sıkıştırma aşamasında gelişimlerini durdurur.
Bu tür erken gelişimsel duraklama vakaları, belirli bir kromozomal anomali formunun gelişmesine bağlı olarak genomik dengenin bozulmasının, ilgili gelişim aşamasında (zaman faktörü) genlerin açılıp kapanmasında koordinasyon bozukluğuna yol açmasıyla açıklanabilir. ) veya blastosistin karşılık gelen yerinde (uzaysal faktör). Bu oldukça anlaşılır bir durumdur: Tüm kromozomlarda lokalize olan yaklaşık 1000 gen, erken aşamalarda gelişim süreçlerine dahil olduğundan, kromozomal anormallik
Malia, genlerin etkileşimini bozar ve bazı spesifik gelişimsel süreçleri (hücreler arası etkileşimler, hücre farklılaşması vb.)
Spontan düşükler, düşükler ve ölü doğumlar ile ilgili çok sayıda sitogenetik çalışma, bireysel gelişimin doğum öncesi döneminde çeşitli kromozomal anormallik türlerinin etkilerini objektif olarak yargılamayı mümkün kılar. Kromozomal anormalliklerin öldürücü veya dismorfogenetik etkisi, intrauterin ontogenezin tüm aşamalarında (implantasyon, embriyogenez, organogenez, fetüsün büyümesi ve gelişmesi) bulunur. Kromozomal anormalliklerin insanlarda intrauterin ölüme (implantasyondan sonra) toplam katkısı %45'tir. Ayrıca gebelik ne kadar erken sonlandırılırsa, kromozomal dengesizliğin neden olduğu embriyonun gelişimindeki anormalliklere bağlı olma olasılığı o kadar yüksektir. 2-4 haftalık düşüklerde (embriyo ve zarları), vakaların %60-70'inde kromozomal anormallikler bulunur. Gebeliğin ilk üç ayında, düşüklerin %50'sinde kromozomal anormallikler görülür. II trimesterdeki düşüklerin fetüslerinde, bu tür anomaliler vakaların% 25-30'unda ve 20. gebelik haftasından sonra ölen fetüslerde vakaların% 7'sinde bulunur.
Perinatal olarak ölü fetüsler arasında kromozomal anormalliklerin sıklığı %6'dır.
Kromozom dengesizliğinin en şiddetli biçimleri erken düşüklerde bulunur. Bunlar poliploidiler (%25), otozomlar için tam trizomilerdir (%50). Bazı otozomlar (1; 5; 6; 11; 19) için trizomiler, bu otozomlardaki genlerin büyük morfogenetik önemini gösteren, elimine edilmiş embriyolarda ve fetüslerde bile son derece nadirdir. Bu anomaliler, implantasyon öncesi dönemde gelişimi kesintiye uğratır veya gametogenezi bozar.
Otozomların yüksek morfogenetik önemi, tam otozomal monozomide daha da belirgindir. İkincisi, böyle bir dengesizliğin ölümcül etkisinden dolayı, erken spontan düşüklerin materyalinde bile nadiren bulunur.
konjenital malformasyonlar
Bir kromozomal anomali, gelişimin erken evrelerinde ölümcül bir etki yapmazsa, sonuçları konjenital malformasyonlar şeklinde kendini gösterir. Hemen hemen tüm kromozomal anormallikler (dengeli olanlar hariç) konjenital malformasyonlara yol açar.
kombinasyonları kromozomal hastalıkların ve sendromların (Down sendromu, Wolf-Hirshhorn sendromu, kedi ağlaması vb.) nozolojik formları olarak bilinen gelişim.
Tek ebeveynli disomların neden olduğu etkiler CD'de S.A.'nın makalesinde daha ayrıntılı olarak bulunabilir. Nazarenko "Tek ebeveynli rahatsızlıklarla belirlenen kalıtsal hastalıklar ve bunların moleküler teşhisi".
Somatik hücrelerde kromozomal anormalliklerin etkileri
Kromozomal ve genomik mutasyonların rolü, ontogenezin erken dönemlerinde (gebe kalmama, kendiliğinden düşük, ölü doğum, kromozomal hastalık) patolojik süreçlerin gelişimi üzerindeki etkileriyle sınırlı değildir. Etkileri yaşam boyunca izlenebilir.
Doğum sonrası dönemde somatik hücrelerde meydana gelen kromozomal anormallikler çeşitli sonuçlara neden olabilir: hücre için nötr kalmak, hücre ölümüne neden olmak, hücre bölünmesini etkinleştirmek, fonksiyon değiştirmek. Kromozomal anormallikler somatik hücrelerde sürekli olarak düşük bir sıklıkta (yaklaşık %2) ortaya çıkar. Normalde, bu tür hücreler kendilerini yabancı olarak gösterirlerse bağışıklık sistemi tarafından yok edilirler. Ancak bazı durumlarda (translokasyonlar sırasında onkogenlerin aktivasyonu, delesyonlar), kromozomal anormallikler malign büyümeye neden olur. Örneğin, 9 ve 22. kromozomlar arasındaki bir translokasyon, miyeloid lösemiye neden olur. Işınlama ve kimyasal mutajenler kromozomal sapmalara neden olur. Diğer faktörlerin etkisiyle birlikte radyasyon hastalığı ve kemik iliği aplazisinin gelişmesine katkıda bulunan bu tür hücreler ölür. Yaşlanma sırasında kromozomal anormalliklere sahip hücrelerin birikmesine dair deneysel kanıtlar vardır.
PATOGENEZ
Kromozomal hastalıkların klinik ve sitogenetiği hakkındaki iyi bilgilere rağmen, patogenezleri genel anlamda bile hala belirsizdir. Kromozomal anormalliklerin neden olduğu ve kromozomal hastalıkların en karmaşık fenotiplerinin ortaya çıkmasına yol açan karmaşık patolojik süreçlerin gelişimi için genel bir şema geliştirilmemiştir. Herhangi bir kromozomal hastalığın gelişiminde önemli bir bağlantı
formu bulunamadı. Bazı yazarlar, bu bağlantının genotipteki bir dengesizlik veya genel gen dengesinin ihlali olduğunu öne sürüyor. Ancak böyle bir tanım yapıcı bir şey vermez. Genotip dengesizliği bir durumdur, patogenezdeki bir bağlantı değildir; hastalığın fenotipine (klinik tablo) bazı spesifik biyokimyasal veya hücresel mekanizmalar aracılığıyla gerçekleştirilmelidir.
Kromozomal hastalıklardaki bozuklukların mekanizmalarına ilişkin verilerin sistemleştirilmesi, herhangi bir trizomi ve kısmi monozomide 3 tip genetik etkinin ayırt edilebileceğini göstermektedir: spesifik, yarı spesifik ve spesifik olmayan.
Özel etkiler, protein sentezini kodlayan yapısal genlerin sayısındaki bir değişiklikle ilişkilendirilmelidir (trizomi ile sayıları artar, monozomi ile azalır). Belirli biyokimyasal etkileri bulmaya yönelik çok sayıda girişim, bu konumu yalnızca birkaç gen veya bunların ürünleri için doğrulamıştır. Çoğu zaman, sayısal kromozomal bozukluklarda, hücredeki karmaşık düzenleyici süreçlerin dengesizliği ile açıklanan gen ekspresyon seviyesinde kesin olarak orantılı bir değişiklik yoktur. Böylece, Down sendromlu hastalar üzerinde yapılan çalışmalar, trizomi sırasındaki aktivite seviyelerindeki değişikliklere bağlı olarak, kromozom 21'de lokalize olan 3 gen grubunu tanımlamayı mümkün kılmıştır. İlk grup, ekspresyon seviyesi disomik hücrelerdeki aktivite seviyesini önemli ölçüde aşan genleri içeriyordu. Hemen hemen tüm hastalarda kaydedilen Down sendromunun ana klinik belirtilerinin oluşumunu belirleyenlerin bu genler olduğu varsayılmaktadır. İkinci grup, ifade düzeyi normal bir karyotipteki ifade düzeyi ile kısmen örtüşen genlerden oluşuyordu. Bu genlerin, tüm hastalarda gözlenmeyen sendromun değişken belirtilerinin oluşumunu belirlediğine inanılmaktadır. Son olarak, üçüncü grup, disomik ve trizomik hücrelerde ifade seviyeleri pratik olarak aynı olan genleri içermiştir. Görünüşe göre, bu genlerin Down sendromunun klinik özelliklerinin oluşumunda yer alma olasılığı en düşük olanlardır. 21. kromozomda lokalize olan ve lenfositlerde eksprese edilen genlerin sadece %60'ının ve fibroblastlarda eksprese edilen genlerin %69'unun ilk iki gruba ait olduğuna dikkat edilmelidir. Bu tür genlerin bazı örnekleri tabloda verilmiştir. 5.3.
Tablo 5.3. Trizomi 21'de Down sendromunun klinik belirtilerinin oluşumunu belirleyen doza bağlı genler
Tablo 5.3'ün sonu
Kromozomal hastalıkların fenotipinin biyokimyasal çalışması, kelimenin geniş anlamıyla kromozomal anormalliklerden kaynaklanan konjenital morfogenez bozukluklarının patogenez yollarının anlaşılmasına yol açmamıştır. Tespit edilen biyokimyasal anormalliklerin, organ ve sistem seviyelerinde hastalıkların fenotipik özellikleri ile ilişkilendirilmesi hala zordur. Bir genin alel sayısındaki bir değişiklik, karşılık gelen proteinin üretiminde her zaman orantılı bir değişikliğe neden olmaz. Kromozomal hastalıkta, diğer enzimlerin aktivitesi veya genleri dengesizliğe dahil olmayan kromozomlar üzerinde lokalize olan proteinlerin miktarı her zaman önemli ölçüde değişir. Hiçbir durumda kromozomal hastalıklarda bulunan bir işaret proteini bulunmadı.
Yarı spesifik etkiler kromozomal hastalıklarda, normalde çok sayıda kopya şeklinde sunulan genlerin sayısındaki bir değişiklikten kaynaklanabilirler. Bu genler, rRNA ve tRNA için genleri, histon ve ribozomal proteinleri, kasılma proteinleri aktin ve tübülini içerir. Bu proteinler normalde hücre metabolizmasının, hücre bölünme süreçlerinin ve hücreler arası etkileşimlerin temel aşamalarını kontrol eder. Bu dengesizliğin fenotipik etkileri nelerdir?
gen grupları, eksikliklerinin veya fazlalıklarının nasıl telafi edildiği hala bilinmiyor.
Spesifik olmayan etkiler kromozomal anormallikler, hücredeki heterokromatindeki değişikliklerle ilişkilidir. Heterokromatinin hücre bölünmesi, hücre büyümesi ve diğer biyolojik fonksiyonlardaki önemli rolü şüphesizdir. Bu nedenle, spesifik olmayan ve kısmen yarı spesifik etkiler bizi, doğuştan malformasyonlarda kesinlikle önemli bir rol oynayan hücresel patogenez mekanizmalarına yaklaştırır.
Büyük miktarda olgusal materyal, hastalığın klinik fenotipini sitogenetik değişikliklerle (fenokaryotipik korelasyonlar) karşılaştırmayı mümkün kılar.
Tüm kromozomal hastalık formlarında ortak olan, lezyonların çokluğudur. Bunlar kraniyofasiyal dismorfiler, iç ve dış organların konjenital malformasyonları, yavaş intrauterin ve postnatal büyüme ve gelişme, zeka geriliği, sinir, endokrin ve bağışıklık sistemlerinin işlev bozukluklarıdır. Her bir kromozomal hastalık formunda, farklı sendromlarla kısmen örtüşen (çakışan) 30-80 farklı sapma gözlenir. Sadece az sayıda kromozomal hastalık, klinik ve patolojik-anatomik teşhiste kullanılan, kesin olarak tanımlanmış bir gelişimsel anormallik kombinasyonu ile kendini gösterir.
Kromozomal hastalıkların patogenezi doğum öncesi erken dönemde ortaya çıkar ve doğum sonrası dönemde de devam eder. Kromozomal hastalıkların ana fenotipik tezahürü olarak çoklu konjenital malformasyonlar, erken embriyogenezde oluşur, bu nedenle, doğum sonrası ontogenez döneminde, tüm ana malformasyonlar zaten mevcuttur (genital organların malformasyonları hariç). Vücut sistemlerinde erken ve çoklu hasar, çeşitli kromozomal hastalıkların klinik tablosundaki bazı ortak noktaları açıklar.
Kromozomal anormalliklerin fenotipik tezahürü, örn. Klinik tablonun oluşumu aşağıdaki ana faktörlere bağlıdır:
Anomalide yer alan kromozomun veya bölümünün bireyselliği (belirli bir gen seti);
Anomali tipi (trizomi, monozomi; tam, kısmi);
Eksik (silinmiş) veya fazla (kısmi trizomi ile) materyalin boyutu;
Anormal hücrelerde vücudun mozaiklik derecesi;
Organizmanın genotipi;
Çevresel koşullar (intrauterin veya doğum sonrası).
Organizmanın gelişimindeki sapmaların derecesi, kalıtsal kromozomal anormalliğin kalitatif ve kantitatif özelliklerine bağlıdır. İnsanlarda klinik verilerin incelenmesinde, diğer türlerde kanıtlanmış olan, kromozomların heterokromatik bölgelerinin nispeten düşük biyolojik değeri tamamen doğrulanmıştır. Canlı doğumlarda tam trizomiler sadece heterokromatinden zengin otozomlarda görülür (8; 9; 13; 18; 21). Ayrıca, Y kromozomunun birkaç gene sahip olduğu ve ek X kromozomlarının heterokromatinize olduğu cinsiyet kromozomları üzerindeki polisomiyi (pentazomiye kadar) açıklar.
Hastalığın tam ve mozaik formlarının klinik karşılaştırması, mozaik formların ortalama olarak daha kolay olduğunu göstermektedir. Görünüşe göre bu, genetik dengesizliği kısmen telafi eden normal hücrelerin varlığından kaynaklanıyor. Bireysel bir prognozda, hastalığın seyrinin şiddeti ile anormal ve normal klonların oranı arasında doğrudan bir ilişki yoktur.
Feno- ve karyotipik korelasyonlar, kromozomal mutasyonun farklı uzunlukları için incelendikçe, belirli bir sendrom için en spesifik belirtilerin, nispeten küçük kromozom segmentlerinin içeriğindeki sapmalardan kaynaklandığı ortaya çıktı. Önemli miktarda kromozomal materyaldeki bir dengesizlik, klinik tabloyu daha nonspesifik hale getirir. Böylece, Down sendromunun spesifik klinik semptomları, 21q22.1 kromozomunun uzun kolunun segmenti boyunca trizomide kendini gösterir. Otozom 5'in kısa kolunun delesyonlarında "cat's cry" sendromunun gelişimi için, segmentin orta kısmı (5p15) en önemlisidir. Edwards sendromunun karakteristik özellikleri, 18q11 kromozom segmentinin trizomisi ile ilişkilidir.
Her kromozomal hastalık, organizmanın genotipine ve çevresel koşullara bağlı olarak klinik polimorfizm ile karakterize edilir. Patolojinin tezahürlerindeki varyasyonlar çok geniş olabilir: ölümcül bir etkiden küçük gelişimsel anormalliklere kadar. Yani trizomi 21 vakalarının %60-70'i doğum öncesi dönemde ölümle sonuçlanıyor, vakaların %30'unda çocuklar çeşitli klinik belirtileri olan Down sendromlu olarak doğuyor. Yeni doğanlarda X kromozomunda monozomi (Shereshevsky-
Turner) - bu, tüm monozomik X kromozomu embriyolarının% 10'udur (geri kalanı ölür) ve X0 zigotlarının implantasyon öncesi ölümünü hesaba katarsak, o zaman Shereshevsky-Turner sendromlu canlı doğumlar sadece% 1'i oluşturur.
Genel olarak kromozomal hastalıkların patogenez modellerinin yetersiz anlaşılmasına rağmen, bireysel formların gelişimindeki genel olaylar zincirindeki bazı bağlantılar zaten bilinmektedir ve bunların sayısı sürekli artmaktadır.
EN SIK GÖRÜLEN KROMOZOMAL HASTALIKLARIN KLİNİK VE SİTOGENETİK ÖZELLİKLERİ
Down Sendromu
Down sendromu, trizomi 21, üzerinde en çok çalışılan kromozom hastalığıdır. Yenidoğanlarda Down sendromu sıklığı 1:700-1:800 olup, ebeveynlerin aynı yaşta olması ile zamansal, etnik ya da coğrafik bir farklılık göstermez. Down sendromlu çocukların doğum sıklığı, annenin yaşına ve daha az ölçüde babanın yaşına bağlıdır (Şekil 5.3).
Yaşla birlikte, Down sendromlu çocuk sahibi olma olasılığı önemli ölçüde artar. Yani 45 yaşındaki kadınlarda bu oran %3 civarındadır. Erken doğum yapan kadınlarda (18 yaşına kadar) Down sendromlu çocukların yüksek sıklığı (yaklaşık %2) görülmektedir. Bu nedenle, Down sendromlu çocukların doğum oranlarının nüfus karşılaştırması için, doğum yapan kadınların yaşa göre dağılımını (toplam kadın sayısı içinde 30-35 yaşından sonra doğum yapan kadınların oranı) dikkate almak gerekir. doğurmak). Bu dağılım bazen aynı nüfus için 2-3 yıl içinde değişir (örneğin, ülkedeki ekonomik durumdaki keskin bir değişiklikle). Anne yaşının artmasıyla Down sendromu sıklığında bir artış olduğu bilinmektedir, ancak Down sendromlu çocukların çoğu hala 30 yaşından küçük annelerden doğmaktadır. Bunun nedeni, bu yaş grubundaki gebelik sayısının yaşlı kadınlara göre daha fazla olmasıdır.
Pirinç. 5.3. Down sendromlu çocukların doğum sıklığının annenin yaşına bağımlılığı
Literatür bazı ülkelerde (şehirler, iller) Down sendromlu çocukların doğumlarının belli aralıklarla “toplanmasını” anlatmaktadır. Bu vakalar, varsayılan etiyolojik faktörlerin (viral enfeksiyon, düşük doz radyasyon, klorofos) etkisinden çok, kromozomların kendiliğinden ayrılmama seviyesindeki stokastik dalgalanmalarla daha fazla açıklanabilir.
Down sendromunun sitogenetik varyantları çeşitlidir. Bununla birlikte, çoğunluğu (%95'e kadar) mayoz bölünme sırasında kromozomların ayrılmamasına bağlı tam trizomi 21 vakalarıdır. Hastalığın bu gametik formlarına annenin ayrılmama katkısı %85-90 iken, babanınki sadece %10-15'tir. Aynı zamanda, ihlallerin yaklaşık% 75'i annede mayozun ilk bölümünde ve sadece% 25'inde - ikincisinde meydana gelir. Down sendromlu çocukların yaklaşık %2'sinde trizomi 21'in (47, + 21/46) mozaik formları vardır. Hastaların yaklaşık %3-4'ünde akrosentrikler (D/21 ve G/21) arasında Robertsonian translokasyonların tipine göre trizomi translokasyon formu vardır. Translokasyon formlarının yaklaşık 1/4'ü taşıyıcı ebeveynlerden miras alınırken, translokasyonların 3/4'ü meydana gelir. de novo. Down sendromunda bulunan başlıca kromozomal bozukluk türleri Tablo'da sunulmaktadır. 5.4.
Tablo 5.4. Down sendromunda başlıca kromozomal anormallikler türleri
Down sendromlu erkek ve kızların oranı 1:1'dir.
klinik belirtiler Down sendromu çeşitlidir: bunlar konjenital malformasyonlar, sinir sisteminin doğum sonrası gelişim bozuklukları ve ikincil immün yetmezlik vb. Down sendromlu çocuklar zamanında doğarlar, ancak orta derecede şiddetli doğum öncesi hipoplaziyle (ortalamanın %8-10 altında) doğarlar. Down sendromu semptomlarının çoğu doğumda fark edilir ve daha sonra daha belirgin hale gelir. Nitelikli bir çocuk doktoru, vakaların en az% 90'ında doğum hastanesinde Down sendromunun doğru teşhisini koyar. Kraniyofasiyal dismorfilerden, gözlerin Moğol benzeri bir kesiği (bu nedenle, Down sendromuna uzun süredir Mongoloidizm adı verilmiştir), brakisefali, yuvarlak yassı bir yüz, burnun düz bir arkası, epikantus, büyük (genellikle çıkıntılı) bir dil not edilir. ve deforme olmuş kulak kepçeleri (Şekil 5.4). Kas hipoto-
Pirinç. 5.4.Down sendromunun karakteristik özelliklerine sahip farklı yaştaki çocuklar (brakisefali, yuvarlak yüz, makroglossi ve açık ağız, epikantus, hipertelorizm, geniş burun köprüsü, sazan ağzı, şaşılık)
nia, eklemlerin gevşekliği ile birleştirilir (Şekil 5.5). Genellikle doğuştan kalp kusurları, klinodaktili, dermatoglifiklerde tipik değişiklikler (dört parmak veya "maymun", avuç içi kıvrımı (Şekil 5.6), küçük parmakta üç yerine iki deri kıvrımı, triradiusun yüksek konumu, vesaire.). Gastrointestinal bozukluklar nadirdir.
Pirinç. 5.5.Down sendromlu bir hastada şiddetli hipotansiyon
Pirinç. 5.6.Down sendromlu yetişkin bir erkeğin avuç içleri (artan kırışma, sol elde dört parmak veya "maymun" kıvrımı)
Down sendromu, çeşitli semptomların bir kombinasyonuna dayanarak teşhis edilir. Aşağıdaki 10 belirti tanı koymak için çok önemlidir, bunlardan 4-5 tanesinin varlığı güçlü bir şekilde Down sendromunu gösterir:
Yüz profilinde düzleşme (%90);
Emme refleksinin olmaması (%85);
Kas hipotansiyonu (%80);
Palpebral fissürlerin mongoloid insizyonu (%80);
Boyunda fazla deri (%80);
Gevşek bağlantılar (%80);
Displastik pelvis (%70);
Displastik (deforme olmuş) kulak kepçeleri (%60);
Küçük parmağın klinodaktilisi (%60);
Avuç içi dört parmak fleksiyon kıvrımı (enine çizgi) (%45).
Teşhis için büyük önem taşıyan çocuğun fiziksel ve zihinsel gelişiminin dinamikleridir - Down sendromu ile geciktirilir. Erişkin hastaların boyu ortalamanın 20 cm altındadır. Zeka geriliği, özel eğitim yöntemleri olmaksızın ahmaklık düzeyine ulaşabilir. Down sendromlu çocuklar sevecen, dikkatli, itaatkar ve öğrenmede sabırlıdır. IQ (IQ) farklı çocuklarda 25 ila 75 arasında olabilir.
Down sendromlu çocukların çevresel etkilere tepkisi, zayıf hücresel ve hümoral bağışıklık, azalmış DNA onarımı, yetersiz sindirim enzimleri üretimi ve tüm sistemlerin sınırlı telafi edici yetenekleri nedeniyle genellikle patolojiktir. Bu nedenle, Down sendromlu çocuklar sıklıkla zatürreden muzdariptir ve çocukluk çağı enfeksiyonlarını tolere etmek zordur. Vücut ağırlığı eksikliği var, hipovitaminoz ifade ediliyor.
İç organların doğuştan malformasyonları, Down sendromlu çocukların uyum yeteneğindeki azalma genellikle ilk 5 yılda ölüme yol açar. Değişen bağışıklığın ve onarım sistemlerinin (hasar görmüş DNA için) yetersizliğinin sonucu, genellikle Down sendromlu hastalarda görülen lösemidir.
Ayırıcı tanı, konjenital hipotiroidizm, diğer kromozomal anormallik biçimleri ile gerçekleştirilir. Çocukların sitogenetik muayenesi, yalnızca şüpheli Down sendromu için değil, aynı zamanda klinik olarak belirlenmiş bir teşhis için de endikedir, çünkü hastanın sitogenetik özellikleri, gelecekteki çocukların sağlığını ebeveynlerden ve akrabalarından tahmin etmek için gereklidir.
Down sendromundaki etik sorunlar çok yönlüdür. Down sendromlu ve diğer kromozomal sendromlu bir çocuğa sahip olma riskinin artmasına rağmen, doktor doğrudan tavsiyelerden kaçınmalıdır.
özellikle prenatal tanı olasılıkları göz önüne alındığında, yaşa göre risk oldukça düşük kaldığından, ileri yaş grubundaki kadınlarda çocuk doğurmayı kısıtlama önerileri.
Ebeveynler arasındaki memnuniyetsizlik genellikle bir çocukta Down sendromu tanısı hakkında bir doktorun rapor verme şeklinden kaynaklanmaktadır. Down sendromunu doğumdan hemen sonra fenotipik özelliklerle teşhis etmek genellikle mümkündür. Karyotipi incelemeden tanı koymayı reddeden bir doktor, çocuğun yakınlarının saygısını kaybedebilir. Ebeveynlere bebek doğduktan sonra en kısa sürede şüphelerinizi söylemeniz önemlidir, ancak tanı hakkında bebeğin ebeveynlerini tam olarak bilgilendirmemelisiniz. Sorulara hemen cevap verilerek yeterli bilgi verilmeli ve daha ayrıntılı bir tartışmanın mümkün olduğu güne kadar velilerle iletişim kurulmalıdır. Acil bilgi, eşlerin birbirini suçlamasını önlemek için sendromun etiyolojisinin bir açıklamasını ve çocuğun sağlığını tam olarak değerlendirmek için gerekli araştırma ve prosedürlerin bir tanımını içermelidir.
Lohusa doğum stresinden az ya da çok kurtulur kurtulmaz, genellikle doğum sonrası 1. günde, tanının tam olarak tartışılması gerekir. Bu zamana kadar annelerin kesin ve kesin olarak cevaplanması gereken birçok sorusu vardır. Bu toplantıda her iki ebeveynin de hazır bulunması için her türlü çabayı göstermek önemlidir. Çocuk anında tartışma konusu olur. Bu dönemde, yeni ve karmaşık kavramların anlaşılması zaman aldığından, ebeveynlere hastalıkla ilgili tüm bilgileri yüklemek için henüz çok erken.
Tahminler yapmaya çalışmayın. Herhangi bir çocuğun geleceğini doğru bir şekilde tahmin etmeye çalışmak faydasızdır. "En azından müziği her zaman sevecek ve keyif alacak" gibi eski mitler affedilemez. Geniş vuruşlarla boyanmış bir resim sunmak ve her çocuğun yeteneklerinin bireysel olarak geliştiğine dikkat etmek gerekir.
Rusya'da doğan Down sendromlu çocukların %85'i (Moskova'da - %30) ebeveynleri tarafından devletin bakımına bırakılıyor. Ebeveynler (ve genellikle çocuk doktorları), uygun eğitimle bu tür çocukların tam teşekküllü aile üyeleri olabileceğini bilmezler.
Down sendromlu çocuklar için tıbbi bakım çok yönlüdür ve spesifik değildir. Doğumsal kalp kusurları hızla ortadan kaldırılır.
Genel güçlendirme tedavisi sürekli olarak gerçekleştirilir. Gıda eksiksiz olmalıdır. Hasta bir çocuk için dikkatli bakım, zararlı çevresel faktörlerin (soğuk algınlığı, enfeksiyonlar) etkisinden korunma gereklidir. Down sendromlu çocukların hayatlarını kurtarmada ve gelişmelerinde büyük başarılar, özel eğitim yöntemleri, erken çocukluktan itibaren fiziksel sağlığın güçlendirilmesi, merkezi sinir sisteminin işlevlerini iyileştirmeyi amaçlayan bazı ilaç tedavisi biçimleriyle sağlanır. Trizomi 21'li birçok hasta artık bağımsız bir yaşam sürdürebilir, basit mesleklerde ustalaşabilir, aileler kurabilir. Sanayileşmiş ülkelerde bu tür hastaların ortalama yaşam süresi 50-60 yıldır.
Patau sendromu (trizomi 13)
Patau sendromu, doğuştan malformasyonları olan çocukların sitogenetik incelemesinin bir sonucu olarak 1960 yılında bağımsız bir nozolojik form olarak seçildi. Patau sendromunun yenidoğanlarda görülme sıklığı 1:5000-7000'dir. Bu sendromun sitogenetik varyantları vardır. Hastaların %80-85'inde ebeveynlerden birinde (çoğunlukla annede) mayoz bölünmede kromozomların ayrılmaması sonucu basit tam trizomi 13 oluşur. Geri kalan vakalar, D/13 ve G/13 tiplerinin Robertson translokasyonlarında ek bir kromozomun (daha doğrusu uzun kolunun) transferinden kaynaklanmaktadır. Diğer sitogenetik varyantlar da (mozaizm, izokromozom, Robertsonian olmayan translokasyonlar) bulunmuştur, ancak bunlar son derece nadirdir. Basit trizomik formların ve translokasyon formlarının klinik ve patolojik-anatomik tablosu farklı değildir.
Patau sendromunda cinsiyet oranı 1:1'e yakındır Patau sendromlu çocuklar gerçek prenatal hipoplazi ile doğarlar (ortalamanın %25-30 altında), bu hafif prematürite (ortalama gebelik yaşı 38.3 hafta) ile açıklanamaz. Patau sendromlu bir fetüs taşırken gebeliğin karakteristik bir komplikasyonu polihidramniostur: vakaların neredeyse %50'sinde görülür. Patau sendromuna beyin ve yüzün çok sayıda konjenital malformasyonu eşlik eder (Şekil 5.7). Bu, beyin, gözbebekleri, beyin kemikleri ve kafatasının yüz kısımlarının oluşumunda patogenetik olarak tek bir erken (ve dolayısıyla şiddetli) bozukluk grubudur. Kafatasının çevresi genellikle azalır ve trigonosefali meydana gelir. Alın eğimli, düşük; palpebral fissürler dar, burun köprüsü çökük, kulak kepçeleri düşük ve deforme olmuş.
Pirinç. 5.7. Patau sendromlu yenidoğanlar (trigonosefali (b); iki taraflı dudak ve damak yarığı (b); dar palpebral fissürler (b); alçak (b) ve deforme olmuş (a) kulak kepçeleri; mikrogeni (a); ellerin fleksör pozisyonu)
askeri Patau sendromunun tipik bir semptomu yarık dudak ve damaktır (genellikle iki taraflı). Birkaç iç organın kusurları her zaman farklı kombinasyonlarda bulunur: kalbin septasındaki kusurlar, bağırsağın tam olmayan dönüşü, böbrek kistleri, iç genital organların anomalileri, pankreastaki kusurlar. Kural olarak, polidaktili (daha sık olarak iki taraflı ve ellerde) ve ellerin fleksör pozisyonu gözlenir. Patau sendromlu çocuklarda farklı semptomların görülme sıklığı sistemlere göre şöyledir: Kafatasının yüz ve beyin kısmı - %96,5, kas-iskelet sistemi - %92,6, CNS - %83,3, göz küresi - %77,1, kardiyovasküler sistem - %79,4 , sindirim organları - %50,6, üriner sistem - %60,6, genital organlar - %73,2.
Patau sendromunun klinik tanısı, karakteristik malformasyonların bir kombinasyonuna dayanır. Patau sendromundan şüpheleniliyorsa, tüm iç organların ultrasonu endikedir.
Ciddi konjenital malformasyonlar nedeniyle, Patau sendromlu çocukların çoğu yaşamın ilk haftalarında veya aylarında ölür (%95'i 1 yıldan önce ölür). Bununla birlikte, bazı hastalar birkaç yıl yaşar. Ayrıca, gelişmiş ülkelerde Patau sendromlu hastaların yaşam beklentisini 5 yıla (hastaların yaklaşık %15'i) ve hatta 10 yıla (hastaların %2-3'ü) kadar uzatma eğilimi vardır.
Konjenital malformasyonların diğer sendromları (Meckel ve Mohr sendromları, Opitz trigonosefali) bazı açılardan Patau sendromu ile örtüşmektedir. Teşhiste belirleyici faktör, kromozomların incelenmesidir. Ölen çocuklar da dahil olmak üzere tüm vakalarda bir sitogenetik çalışma endikedir. Ailede gelecekteki çocukların sağlığını tahmin etmek için doğru sitogenetik tanı gereklidir.
Patau sendromlu çocuklar için tıbbi bakım spesifik değildir: doğuştan malformasyonlar için ameliyatlar (sağlık nedenleriyle), restoratif tedavi, dikkatli bakım, soğuk algınlığı ve bulaşıcı hastalıkların önlenmesi. Patau sendromlu çocuklar neredeyse her zaman derin aptallardır.
Edwards sendromu (trizomi 18)
Hemen hemen tüm vakalarda, Edwards sendromuna basit bir trizomik form (ebeveynlerden birinde gametik bir mutasyon) neden olur. Mozaik formları da vardır (ezilmenin erken evrelerinde ayrılmama). Translokasyonel formlar son derece nadirdir ve kural olarak bunlar tam trizomilerden ziyade kısmidir. Sitogenetik olarak farklı trizomi formları arasında klinik fark yoktur.
Edwards sendromunun yenidoğanlarda görülme sıklığı 1:5000-1:7000'dir. Erkek ve kızların oranı 1:3'tür. Hastalar arasında kızların baskın olmasının nedenleri henüz netlik kazanmamıştır.
Edwards sendromunda, normal bir gebelik süresiyle (dönemde doğum) doğum öncesi gelişimde belirgin bir gecikme vardır. Şek. 5.8-5.11, Edwards sendromundaki kusurları gösterir. Bunlar kafatasının yüz kısmının, kalbin, iskelet sisteminin ve genital organların çoklu doğumsal malformasyonlarıdır. Kafatası dolikosefaldir; alt çene ve ağız açıklığı küçük; palpebral fissürler dar ve kısadır; kulak kepçeleri deforme olmuş ve alçak yerleşimlidir. Diğer dış belirtiler arasında ellerin fleksör pozisyonu, anormal bir ayak (topuk çıkıntı yapar, kemer sarkar), ilk ayak parmağı ikinci parmaktan daha kısadır. omurilik
Pirinç. 5.8. Edwards sendromlu yenidoğan (çıkıntılı oksiput, mikrogeni, elin fleksör pozisyonu)
Pirinç. 5.9. Edwards sendromunun karakteristiği olan parmakların pozisyonu (çocuğun yaşı 2 aylık)
Pirinç. 5.10. Sallanan ayak (topuk dışarı çıkar, ayak kemeri sarkar)
Pirinç. 5.11. Bir erkek çocukta hipogenitalizm (kriptorşidizm, hipospadias)
fıtık ve yarık dudak nadirdir (Edwards sendromu vakalarının %5'i).
Her hastada Edwards sendromunun çeşitli semptomları yalnızca kısmen kendini gösterir: kafatasının yüz ve beyin kısmı - %100, kas-iskelet sistemi - %98,1, merkezi sinir sistemi - %20,4, gözler - %13,61, kardiyovasküler sistem - %90,8, sindirim organları - %54,9, üriner sistem - %56,9, genital organlar - %43,5.
Sunulan verilerden de görülebileceği gibi, Edwards sendromu tanısındaki en önemli değişiklikler beyin kafatası ve yüzdeki değişiklikler, kas-iskelet sistemi ve kardiyovasküler sistem malformasyonlarıdır.
Edwards sendromlu çocuklar, konjenital malformasyonların neden olduğu komplikasyonlardan (asfiksi, pnömoni, bağırsak tıkanıklığı, kardiyovasküler yetmezlik) erken yaşta (%90'ı 1 yaşından önce) ölmektedir. Edwards sendromunun klinik ve hatta patolojik-anatomik ayırıcı tanısı zordur, bu nedenle her durumda sitogenetik bir çalışma endikedir. Endikasyonları trizomi 13 ile aynıdır (yukarıya bakın).
Trizomi 8
Trizomi 8 sendromunun klinik tablosu ilk olarak 1962 ve 1963'te farklı yazarlar tarafından tanımlanmıştır. zeka geriliği, patella yokluğu ve diğer konjenital malformasyonları olan çocuklarda. Sitogenetik olarak, C veya D grubundan bir kromozom üzerindeki mozaiklik tespit edildi, çünkü o sırada kromozomların bireysel bir tanımlaması yoktu. Tam trizomi 8 genellikle ölümcüldür. Genellikle doğum öncesi ölü embriyolarda ve fetüslerde bulunur. Yeni doğanlar arasında trizomi 8, 1: 5000'den fazla olmayan bir sıklıkta ortaya çıkar, erkekler baskındır (kız ve erkek oranı 5: 2'dir). Tanımlanan vakaların çoğu (yaklaşık %90'ı) mozaik formlarla ilgilidir. Hastaların %10'unda tam trizomi hakkındaki sonuç, tam anlamıyla mozaikliği dışlamak için yeterli olmayan bir doku çalışmasına dayanıyordu.
Trizomi 8, gametogenezde yeni bir mutasyonun olduğu nadir vakalar dışında, blastula'nın erken evrelerinde yeni meydana gelen bir mutasyonun (kromozomların ayrılmaması) sonucudur.
Tam ve mozaik formların klinik tablosunda fark yoktu. Klinik tablonun şiddeti çok değişkendir.
Pirinç. 5.12. Trizomi 8 (mozaizm) (ters alt dudak, epikantus, anormal kulak kepçesi)
Pirinç. 5.13. Trizomi 8'li 10 yaşındaki erkek çocuk (zihinsel yetersizlik, basitleştirilmiş bir modele sahip büyük çıkıntılı kulaklar)
Pirinç. 5.14. Trizomi 8'de interfalangeal eklemlerin kontraktürleri
Bu varyasyonların nedenleri bilinmemektedir. Hastalığın şiddeti ile trizomik hücrelerin oranı arasında bir ilişki bulunmadı.
Trizomi 8'li bebekler miadında doğarlar. Ebeveynlerin yaşı genel örneklemden ayırt edilememektedir.
Hastalık için yüzün yapısındaki sapmalar, kas-iskelet sistemindeki kusurlar ve üriner sistem en karakteristiktir (Şekil 5.12-5.14). Bunlar; çıkıntılı bir alın (%72), şaşılık, epikantus, çukur gözler, gözlerde ve meme uçlarında hipertelorizm, yüksek damak (bazen yarık), kalın dudaklar, içe dönük alt dudak (%80,4), iri kalın loblu kulak kepçeleri, eklem kontraktürleri (%74), kamptodaktili, patella aplazisi (%60,7), interdigital pedler arasında derin oluklar (%85,5), dört parmak kıvrımı, anüs anomalileri. Ultrason, omurga anomalilerini (ek omurlar, omurilik kanalının eksik kapanması), kaburgaların şekil ve pozisyonundaki anormallikleri veya ek kaburgaları ortaya çıkarır.
Yenidoğanlarda semptom sayısı 5 ila 15 veya daha fazla arasında değişmektedir.
Trizomi 8 ile, 17 yaşındaki hastalar tanımlanmış olmasına rağmen, fiziksel, zihinsel gelişim ve yaşamın prognozu olumsuzdur. Zamanla hastalarda zeka geriliği, hidrosefali, kasık fıtığı, yeni kontraktürler, korpus kallozum aplazisi, kifoz, skolyoz, kalça eklemi anomalileri, dar pelvis, dar omuzlar gelişir.
Spesifik tedaviler yoktur. Hayati endikasyonlara göre cerrahi müdahaleler gerçekleştirilir.
Cinsiyet kromozomlarında polisomi
Bu, ek X veya Y kromozomlarının çeşitli kombinasyonları ve mozaisizm vakalarında farklı klonların kombinasyonları ile temsil edilen geniş bir kromozomal hastalık grubudur. Yeni doğan bebeklerde X veya Y kromozomlarında polisominin genel sıklığı 1.5:1000-2:1000'dir. Temel olarak bunlar polisomi XXX, XXY ve XYY'dir. Mozaik formlar yaklaşık %25'ini oluşturmaktadır. Tablo 5.5, cinsiyet kromozomlarına göre polisomi tiplerini göstermektedir.
Tablo 5.5.İnsanlarda cinsiyet kromozomları üzerindeki polisomi türleri
Cinsiyet kromozomlarında anormallik olan çocukların sıklığına ilişkin özet veriler Tablo'da sunulmuştur. 5.6.
Tablo 5.6. Cinsiyet kromozomlarında anormallik olan çocukların yaklaşık sıklığı
Triplo-X Sendromu (47,XXX)
Yeni doğan kız çocuklarında sendromun görülme sıklığı 1:1000'dir. XXX karyotipi tam veya mozaik formda olan kadınlar temelde normal fiziksel ve zihinsel gelişime sahiptir, genellikle muayene sırasında tesadüfen saptanırlar. Bu, hücrelerde iki X kromozomunun heterokromatinize olması (iki cinsiyet kromatini gövdesi) ve normal bir kadında olduğu gibi yalnızca birinin işlev görmesi ile açıklanır. Kural olarak, XXX karyotipli bir kadının cinsel gelişiminde herhangi bir anormallik yoktur, normal doğurganlığa sahiptir, ancak yavrularda kromozomal anormallikler ve kendiliğinden düşüklerin meydana gelme riski artar.
Entelektüel gelişim normal veya normalin alt sınırında. Sadece triplo-X'li bazı kadınlarda üreme bozuklukları görülür (ikincil amenore, dismenore, erken menopoz, vb.). Dış genital organların gelişimindeki anormallikler (disembriyogenez belirtileri) yalnızca kapsamlı bir inceleme ile tespit edilir, önemsiz bir şekilde ifade edilir ve doktora başvurmak için bir neden teşkil etmez.
3'ten fazla X kromozomu olan bir Y kromozomu olmayan X polisomisi sendromu varyantları nadirdir. Ek X kromozomlarının sayısındaki artışla, normdan sapmalar artar. Tetra ve pentazomili kadınlarda zeka geriliği, kraniyofasiyal dismorfi, diş, iskelet ve genital organ anomalileri anlatılmaktadır. Bununla birlikte, X kromozomunda tetrazomi olsa bile kadınların yavruları olur. Doğru, bu tür kadınların triplo-X'li bir kız çocuğu veya Klinefelter sendromlu bir erkek çocuğu doğurma riski daha yüksektir, çünkü triploid oogonia monozomik ve disomik hücreler oluşturur.
Klinefelter sendromu
En az iki X kromozomu ve en az bir Y kromozomunun bulunduğu cinsiyet kromozomu polisomisi vakalarını içerir. En yaygın ve tipik klinik sendrom, 47,XXY seti ile Klinefelter sendromudur. Bu sendrom (tam ve mozaik versiyonlarda) 1: 500-750 yeni doğan erkek çocuk sıklığında ortaya çıkar. Çok sayıda X ve Y kromozomuna sahip polisomi varyantları (bkz. Tablo 5.6) nadirdir. Klinik olarak Klinefelter sendromu olarak da adlandırılırlar.
Y kromozomunun varlığı erkek cinsiyetin oluşumunu belirler. Ergenlikten önce, erkekler zihinsel gelişimde sadece hafif bir gecikme ile neredeyse normal bir şekilde gelişirler. Ekstra X kromozomuna bağlı genetik dengesizlik, ergenlik döneminde klinik olarak testiküler az gelişme ve ikincil erkek cinsel özellikleri şeklinde kendini gösterir.
Hastalar uzun boylu, kadın vücut tipi, jinekomasti, zayıf yüz, koltuk altı ve kasık kıllarıdır (Şekil 5.15). Testisler küçülür, histolojik olarak germinal epitelde dejenerasyon ve spermatik kordlarda hiyalinozis saptanır. Hastalar kısırdır (azospermi, oligospermi).
Disomia Sendromu
Y kromozomunda (47,XYY)
1:1000 yenidoğan erkek çocuk sıklığında görülür. Bu kromozom setine sahip çoğu erkek, fiziksel ve zihinsel gelişim açısından normal kromozom setine sahip olanlardan biraz farklıdır. Ortalamadan biraz daha uzundurlar, zihinsel olarak gelişmişlerdir, dismorfik değillerdir. Çoğu XYY-bireyinde cinsel gelişimde, hormonal durumda veya doğurganlıkta gözle görülür sapmalar yoktur. XYY bireylerinde kromozomal olarak anormal çocuklara sahip olma riskinde artış yoktur. 47 yaşındaki XYY erkek çocukların yaklaşık yarısı, gecikmiş konuşma gelişimi, okuma ve telaffuz güçlükleri nedeniyle ek pedagojik yardıma ihtiyaç duyar. IQ (IQ) ortalama olarak 10-15 puan daha düşüktür. Davranışsal özelliklerden dikkat eksikliği, hiperaktivite ve dürtüsellik not edilir, ancak şiddetli saldırganlık veya psikopatolojik davranış yoktur. 1960'larda ve 70'lerde cezaevlerinde ve psikiyatri hastanelerinde, özellikle uzun boylu olanlar arasında XYY erkek oranının arttığına dikkat çekildi. Bu varsayımlar şu anda yanlış kabul edilmektedir. Ancak imkansızlık
Pirinç. 5.15. Klinefelter sendromu. Uzun boylu, jinekomasti, kadın tipi kasık kılları
Bireysel vakalarda gelişimsel sonucu tahmin etmek, XYY fetüsü tanımlamasını doğum öncesi tanıda genetik danışmanlıkta en zor görevlerden biri yapar.
Shereshevsky-Turner sendromu (45, X)
Bu, canlı doğumlardaki tek monozomi şeklidir. 45,X karyotipli gebeliklerin en az %90'ı kendiliğinden iptal edilir. Monozomi X, tüm anormal abortus karyotiplerinin %15-20'sini oluşturur.
Shereshevsky-Turner sendromunun sıklığı 1: 2000-5000 yeni doğan kız çocuğudur. Sendromun sitogenetiği çeşitlidir. Tüm hücrelerde (45, X) gerçek monozomi ile birlikte, cinsiyet kromozomlarında başka kromozomal anormallikler de vardır. Bunlar, X kromozomunun kısa veya uzun kolunun, izokromozomların, halka kromozomların ve çeşitli mozaikçilik türlerinin silinmesidir. Shereshevsky-Turner sendromlu hastaların sadece %50-60'ında basit tam monozomi vardır (45, X). Vakaların %80-85'indeki tek X kromozomu anne kökenlidir ve yalnızca %15-20 baba kökenlidir.
Diğer durumlarda, sendroma çeşitli mozaisizm (genel olarak %30-40) ve daha nadir delesyon varyantları, izokromozomlar ve halka kromozomlar neden olur.
Hipogonadizm, genital organların az gelişmişliği ve ikincil cinsel özellikler;
konjenital malformasyonlar;
Alçak yükseliş.
Üreme sistemi kısmında, gonad eksikliği (gonadal agenezi), uterus ve fallop tüplerinin hipoplazisi, primer amenore, zayıf kasık ve koltuk altı kıllanma, meme bezlerinin az gelişmesi, östrojen eksikliği, aşırı hipofiz gonadotropinleri vardır. Shereshevsky-Turner sendromlu çocuklar sıklıkla (vakaların %25'ine kadar) çeşitli doğuştan kalp ve böbrek kusurlarına sahiptir.
Hastaların görünümü oldukça tuhaftır (her zaman olmasa da). Yenidoğanlar ve bebeklerde fazla deri ve pterygoid kıvrımlar, ayaklarda lenfatik ödem (Şekil 5.16), baldırlar, eller ve ön kollar ile kısa bir boyun vardır. Okulda ve özellikle ergenlik döneminde büyüme geriliği saptanır,
Pirinç. 5.16. Shereshevsky-Turner sendromlu yenidoğanda ayak lenfödem. Küçük çıkıntılı tırnaklar
Pirinç. 5.17. Shereshevsky-Turner sendromlu bir kız (servikal pterygoid kıvrımlar, meme bezlerinin geniş aralıklı ve az gelişmiş meme uçları)
ikincil cinsel özelliklerin gelişimi (Şekil 5.17). Erişkinlerde iskelet bozuklukları, kraniyofasiyal dismorfiler, diz ve dirsek eklemlerinde valgus deviasyonu, metakarpal ve metatarsal kemiklerde kısalma, osteoporoz, fıçı şeklinde göğüs, boyunda düşük kıllanma, palpebral fissürlerde antimongoloid kesi, pitozis, epikantus , retrogeny, kulak kabuklarının düşük konumu. Erişkin hastalarda büyüme ortalamanın 20-30 cm altındadır. Klinik (fenotipik) belirtilerin şiddeti, kromozomal patolojinin türü (monozomi, delesyon, izokromozom) dahil olmak üzere henüz bilinmeyen birçok faktöre bağlıdır. Hastalığın mozaik formları, kural olarak, 46XX:45X klonlarının oranına bağlı olarak daha zayıf tezahürlere sahiptir.
Tablo 5.7, Shereshevsky-Turner sendromundaki ana semptomların sıklığına ilişkin verileri sunar.
Tablo 5.7. Shereshevsky-Turner sendromunun klinik semptomları ve oluşumları
Shereshevsky-Turner sendromlu hastaların tedavisi karmaşıktır:
Rekonstrüktif cerrahi (iç organların konjenital malformasyonları);
Plastik cerrahi (pterygoid kıvrımların çıkarılması vb.);
Hormonal tedavi (östrojen, büyüme hormonu);
Psikoterapi.
Genetiği değiştirilmiş büyüme hormonu kullanımı da dahil olmak üzere tüm tedavi yöntemlerinin zamanında kullanılması, hastalara kabul edilebilir bir büyüme elde etme ve dolu bir yaşam sürme fırsatı verir.
Kısmi anöploidi sendromları
Bu büyük sendrom grubuna kromozomal mutasyonlar neden olur. Başlangıçta kromozomal mutasyonun türü ne olursa olsun (inversiyon, translokasyon, duplikasyon, delesyon), bir klinik kromozomal sendromun oluşumu, genetik materyalin ya fazlalığı (kısmi trizomi) ya da eksikliği (kısmi monozomi) ya da her ikisinin etkisiyle belirlenir. kromozom setinin farklı değiştirilmiş parçaları. Bugüne kadar, ebeveynlerden miras kalan veya erken embriyogenezde ortaya çıkan yaklaşık 1000 farklı kromozomal mutasyon varyantı keşfedildi. Bununla birlikte, yalnızca bu yeniden düzenlemeler (yaklaşık 100 tanesi vardır), buna göre kromozomal sendromların klinik formları olarak kabul edilir.
Sitogenetik değişikliklerin doğası ile klinik tablo (karyotip ve fenotip korelasyonu) arasında bir eşleşme ile birkaç proband tanımlanmıştır.
Kısmi anöploidiler, esas olarak inversiyonlar veya translokasyonlar ile kromozomlarda yanlış geçişin bir sonucu olarak ortaya çıkar. Sadece az sayıda vakada, bölünmenin erken aşamalarında gamette veya hücrede birincil silme oluşumu mümkündür.
Kısmi anöploidi, tam anöploidi gibi, gelişimde keskin sapmalara neden olur, bu nedenle kromozomal hastalıklar grubuna aittirler. Çoğu kısmi trizomi ve monozomi formu, tam anöploidilerin klinik tablosunu tekrarlamaz. Bağımsız nozolojik formlardır. Sadece az sayıda hastada, kısmi anöploidideki klinik fenotip tam formlardakiyle çakışır (Shereshevsky-Turner sendromu, Edwards sendromu, Down sendromu). Bu durumlarda, sendromun gelişimi için kritik olan sözde kromozom bölgelerindeki kısmi anöploididen bahsediyoruz.
Kromozomal sendromun klinik tablosunun ciddiyetinin kısmi anöploidi formuna veya bireysel kromozoma bağlılığı yoktur. Yeniden düzenlemeye dahil olan kromozom parçasının boyutu önemli olabilir, ancak bu türden vakalar (daha küçük veya daha uzun) farklı sendromlar olarak düşünülmelidir. Klinik tablo ile kromozomal mutasyonların doğası arasındaki genel korelasyon modellerini belirlemek zordur, çünkü embriyonik dönemde birçok kısmi anöploidi formu elimine edilir.
Herhangi bir otozomal delesyon sendromunun fenotipik belirtileri iki anormallik grubundan oluşur: kısmi otozomal anöploidinin birçok farklı formunda ortak olan spesifik olmayan bulgular (doğum öncesi gelişimsel gecikme, mikrosefali, hipertelorizm, epikantus, görünüşte alçak kulaklar, mikrognati, klinodaktili, vb.) .); sendromun tipik bulgularının kombinasyonları. Spesifik olmayan bulguların (çoğunun klinik önemi olmayan) nedenleri için en uygun açıklama, spesifik lokusların silinmesi veya duplikasyonlarının sonuçlarından ziyade otozomal dengesizliğin kendi başına spesifik olmayan etkileridir.
Kısmi anöploidinin neden olduğu kromozomal sendromlar, tüm kromozomal hastalıkların ortak özelliklerine sahiptir:
konjenital morfogenez bozuklukları (konjenital malformasyonlar, dismorfiler), bozulmuş doğum sonrası ontogenez, klinik tablonun şiddeti, azalmış yaşam beklentisi.
Sendrom "kedi ağlaması"
Bu, 5. kromozomun (5p-) kısa kolundaki kısmi monozomidir. Monozomi 5p- sendromu, bir kromozomal mutasyonun (delesyon) neden olduğu ilk tanımlanmış sendromdur. Bu keşif 1963 yılında J. Lejeune tarafından yapılmıştır.
Bu kromozomal anormalliği olan çocuklar, bir kedinin zorlu miyavlama veya ağlamasını anımsatan alışılmadık bir ağlamaya sahiptir. Bu nedenle sendroma "Ağlayan Kedi" sendromu adı verilmiştir. Delesyon sendromları için sendromun sıklığı oldukça yüksektir - 1: 45.000 Birkaç yüz hasta tanımlanmıştır, bu nedenle bu sendromun sitogenetiği ve klinik tablosu iyi çalışılmıştır.
Sitogenetik olarak, çoğu durumda, 5. kromozomun kısa kolunun uzunluğunun 1/3 ila 1/2'si kadar bir kayıpla bir delesyon tespit edilir. Tüm kısa kolun veya tersine önemsiz bir alanın kaybı nadirdir. 5p sendromunun klinik tablosunun gelişimi için önemli olan kayıp alanın boyutu değil, kromozomun spesifik fragmanıdır. Eksiksiz sendromun gelişmesinden yalnızca 5. kromozomun kısa kolundaki (5p15.1-15.2) küçük bir alan sorumludur. Basit bir silmeye ek olarak, bu sendromda başka sitogenetik varyantlar da bulundu: halka kromozom 5 (elbette kısa kolun karşılık gelen bölümünün silinmesiyle); silinme yoluyla mozaizm; 5. kromozomun kısa kolunun (kritik bir bölgenin kaybıyla birlikte) başka bir kromozomla karşılıklı translokasyonu.
5p sendromunun klinik tablosu, organların konjenital malformasyonlarının kombinasyonu açısından hastalarda oldukça fazla değişiklik gösterir. En karakteristik işaret - "kedi ağlaması" - gırtlaktaki bir değişiklikten kaynaklanır (daralma, kıkırdağın yumuşaklığı, epiglotta azalma, mukoza zarının olağandışı katlanması). Hemen hemen tüm hastaların kafatasının ve yüzünün beyin kısmında belirli değişiklikler vardır: ay şeklinde bir yüz, mikrosefali, hipertelorizm, mikrogeni, epikantus, gözlerin anti-Mongoloid kesisi, yüksek damak, burnun arkası düz (Şekil 5.18) , 5.19). Kulak kepçeleri deforme olmuş ve aşağıda yer almaktadır. Ayrıca doğuştan kalp kusurları vardır ve bazı
Pirinç. 5.18."Kedi ağlaması" sendromunun belirgin belirtileri olan bir çocuk (mikrosefali, ay şeklindeki yüz, epikantus, hipertelorizm, geniş düz burun köprüsü, alçak kulak kepçeleri)
Pirinç. 5.19. Hafif "kedi ağlaması" sendromu belirtileri olan bir çocuk
diğer iç organlar, kas-iskelet sistemindeki değişiklikler (ayaklarda sindaktili, beşinci parmakta klinodaktili, çarpık ayak). Kas hipotansiyonunu ve bazen rektus abdominis kaslarının diyastazını ortaya çıkarın.
Bireysel belirtilerin şiddeti ve bir bütün olarak klinik tablo yaşla birlikte değişir. Böylece yaşla birlikte "kedi ağlaması", kas hipotansiyonu, ay şeklindeki yüz neredeyse tamamen kaybolur ve mikrosefali daha net ortaya çıkar, psikomotor az gelişme, şaşılık daha belirgin hale gelir. 5p sendromlu hastaların yaşam beklentisi, iç organların (özellikle kalp) konjenital malformasyonlarının ciddiyetine, bir bütün olarak klinik tablonun ciddiyetine, tıbbi bakım düzeyine ve günlük yaşama bağlıdır. Çoğu hasta ilk yıllarda ölür, hastaların yaklaşık %10'u 10 yaşına ulaşır. 50 yaş ve üstü hastaların tek tanımları vardır.
Her durumda, hastalara ve ebeveynlerine sitogenetik inceleme yapılır, çünkü ebeveynlerden biri mayoz evresinden geçerken sitenin silinmesine neden olabilecek karşılıklı dengeli bir translokasyona sahip olabilir.
5r15.1-15.2.
Wolf-Hirschhorn sendromu (kısmi monozomi 4p-)
4. kromozomun kısa kolunun bir segmentinin silinmesinden kaynaklanır. Klinik olarak Wolf-Hirshhorn sendromu, çok sayıda konjenital malformasyonla kendini gösterir ve bunu fiziksel ve psikomotor gelişimde keskin bir gecikme izler. Zaten rahimde, fetal hipoplazi kaydedildi. Tam süreli bir hamilelikten doğan çocukların ortalama vücut ağırlığı yaklaşık 2000 g'dır, yani. doğum öncesi hipoplazi, diğer kısmi monozomilerden daha belirgindir. Wolff-Hirschhorn sendromlu çocuklar aşağıdaki belirtilere (semptomlara) sahiptir: mikrosefali, korakoid burun, hipertelorizm, epikantus, anormal kulak kepçeleri (genellikle preauriküler kıvrımlarla), yarık dudak ve damak, gözbebeklerinin anomalileri, gözlerin anti-Mongoloid kesisi, küçük
Pirinç. 5.20. Wolff-Hirschhorn sendromlu çocuklar (mikrosefali, hipertelorizm, epikantus, anormal kulak kepçeleri, şaşılık, mikrogeni, pitozis)
işaret ağzı, hipospadias, kriptorşidizm, sakral fossa, ayakların deformitesi vb. (Şekil 5.20). Dış organların malformasyonlarının yanı sıra, çocukların %50'den fazlasında iç organların (kalp, böbrekler, gastrointestinal sistem) malformasyonları vardır.
Çocukların yaşayabilirliği keskin bir şekilde azalır, çoğu 1 yaşından önce ölür. 25 yaşında sadece 1 hasta tanımlanmıştır.
Sendromun sitogenetiği, birçok delesyon sendromu gibi oldukça karakteristiktir. Vakaların yaklaşık %80'inde proband, 4. kromozomun kısa kolunun bir kısmında delesyona sahiptir ve ebeveynler normal karyotiplere sahiptir. Kalan vakalar, translokasyon kombinasyonlarından veya halka kromozomlardan kaynaklanır, ancak her zaman 4p16 fragmanında bir kayıp vardır.
Ebeveynler dengeli translokasyonlara sahip olabileceğinden, hastanın ve ailesinin sitogenetik muayenesi, gelecekteki çocukların sağlığının tanısını ve prognozunu netleştirmek için endikedir. Wolff-Hirschhorn sendromlu çocukların doğum sıklığı düşüktür (1:100.000).
9. kromozomun kısa kolunda kısmi trizomi sendromu (9p+)
Bu, kısmi trizomi'nin en yaygın şeklidir (bu tür hastaların yaklaşık 200 raporu yayınlanmıştır).
Klinik tablo çeşitlidir ve intrauterin ve postnatal gelişim bozukluklarını içerir: büyüme geriliği, zeka geriliği, mikrobrakisefali, gözlerin antimongoloid yarığı, enoftalmi (derin gözler), hipertelorizm, burnun yuvarlak ucu, ağzın alçaltılmış köşeleri, düşük - düzleştirilmiş bir desene sahip çıkıntılı kulak kepçeleri, tırnakların hipoplazisi (bazen displazi) (Şekil 5.21). Hastaların %25'inde konjenital kalp kusurları bulundu.
Daha az yaygın olan, tüm kromozomal hastalıklarda ortak olan diğer konjenital anomalilerdir: epikantus, şaşılık, mikrognati, yüksek kemerli damak, sakral sinüs, sindaktili.
9p+ sendromlu hastalar miadında doğarlar. Prenatal hipoplazi orta derecede ifade edilir (yenidoğanların ortalama vücut ağırlığı 2900-3000 g'dır). Yaşam prognozu nispeten olumludur. Hastalar ileri yaşlara kadar yaşarlar.
9p+ sendromunun sitogenetiği çeşitlidir. Vakaların çoğu dengesiz translokasyonların sonucudur (ailevi veya sporadik). Basit kopyalar, izokromozomlar 9p de tarif edilmiştir.
Pirinç. 5.21. Trizomi 9p+ sendromu (hipertelorizm, pitoz, epikantus, sümüklü burun, kısa filtre, büyük, alçak kulak kepçeleri, kalın dudaklar, kısa boyun): a - 3 yaşında bir çocuk; b - 21 yaşındaki kadın
Sendromun klinik belirtileri, farklı sitogenetik varyantlarda aynıdır, bu oldukça anlaşılabilir bir durumdur, çünkü her durumda, kromozom 9'un kısa kolunun bir kısmının üçlü bir gen seti vardır.
Kromozomların mikroyapısal sapmalarına bağlı sendromlar
Bu grup, kromozomların kesin olarak tanımlanmış bölümlerinin minör, 5 milyon bp'ye kadar delesyonları veya duplikasyonlarının neden olduğu sendromları içerir. Buna göre mikrodelesyon ve mikroduplikasyon sendromları olarak adlandırılırlar. Bu sendromların çoğu başlangıçta baskın hastalıklar (nokta mutasyonları) olarak tanımlandı, ancak daha sonra modern yüksek çözünürlüklü sitogenetik yöntemler (özellikle moleküler sitogenetik) kullanılarak bu hastalıkların gerçek etiyolojisi belirlendi. CGH'nin mikrodizilerde kullanılmasıyla, komşu bölgelere sahip bir gene kadar kromozomların silinmelerini ve kopyalanmalarını tespit etmek mümkün hale geldi, bu da yalnızca mikrodelesyon ve mikroduplikasyon sendromlarının listesini önemli ölçüde genişletmeyi değil, aynı zamanda yaklaşmayı da mümkün kıldı.
kromozomların mikroyapısal anormallikleri olan hastalarda genofenotipik korelasyonların anlaşılması.
Bu sendromların gelişim mekanizmalarının deşifre edilmesi örneğinde, sitogenetik yöntemlerin genetik analize, moleküler genetik yöntemlerin klinik sitogenetiğe karşılıklı olarak girdiği görülebilir. Bu, daha önce anlaşılmaz olan kalıtsal hastalıkların doğasını deşifre etmenin yanı sıra genler arasındaki işlevsel ilişkileri açıklığa kavuşturmayı mümkün kılar. Açıkçası, mikrodelesyon ve mikroduplikasyon sendromlarının gelişimi, yeniden düzenlemeden etkilenen kromozom bölgesindeki genlerin dozundaki değişikliklere dayanmaktadır. Bununla birlikte, bu sendromların çoğunun oluşumunun temelini tam olarak neyin oluşturduğu henüz belirlenmemiştir - belirli bir yapısal genin yokluğu veya birkaç gen içeren daha geniş bir bölge. Birkaç gen lokusu içeren bir kromozom bölgesinin mikrodelesyonları sonucu ortaya çıkan hastalıkların bitişik gen sendromları olarak adlandırıldığı ileri sürülmektedir. Bu hastalık grubunun klinik tablosunun oluşumu için, mikrodelesyondan etkilenen birkaç gen ürününün bulunmaması temel olarak önemlidir. Doğaları gereği, bitişik gen sendromları, Mendel monogenik hastalıkları ile kromozomal hastalıklar arasındaki sınırdadır (Şekil 5.22).
Pirinç. 5.22.Çeşitli genetik hastalık türlerinde genomik yeniden düzenlemelerin boyutları. (Stankiewicz P.'ye göre, Lupski J.R. Genome mimarisi, yeniden düzenlemeler ve genomik bozukluklar // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - S. 74-82.)
Böyle bir hastalığın tipik bir örneği, 4 milyon bp'lik bir mikrodelesyondan kaynaklanan Prader-Willi sendromudur. baba kökenli 15. kromozom üzerindeki q11-q13 bölgesinde. Prader-Willi Sendromunda Mikrodelesyon 12 Baskılanmış Geni Etkiliyor (SNRPN, NDN, MAGEL2 ve normalde sadece baba kromozomundan ifade edilen bir dizi diğerleri).
Ayrıca, homolog kromozomdaki lokusun durumunun mikrodelesyon sendromlarının klinik tezahürünü nasıl etkilediği de belirsizliğini koruyor. Görünüşe göre, farklı sendromların klinik belirtilerinin doğası farklıdır. Bazılarındaki patolojik süreç, tümör baskılayıcıların (retinoblastom, Wilms tümörleri) etkisizleştirilmesiyle ortaya çıkar, diğer sendromların kliniği yalnızca bu tür silmelerden değil, aynı zamanda kromozomal damgalama ve tek ebeveynli disomiler fenomeninden de kaynaklanır (Prader-Willi , Angelman, Beckwith-Wiedemann sendromları). Mikrodelesyon sendromlarının klinik ve sitogenetik özellikleri sürekli iyileştirilmektedir. Tablo 5.8, küçük kromozom parçalarının mikrodelesyonları veya mikroduplikasyonlarının neden olduğu bazı sendromların örneklerini sunmaktadır.
Tablo 5.8. Kromozomal Bölgelerin Mikrodelesyonlarına veya Mikrokopyalarına Bağlı Sendromlara Genel Bakış
Tablo 5.8'in devamı
Tablo 5.8'in sonu
Çoğu mikrodelesyon/mikro çoğaltma sendromu nadirdir (1:50.000-100.000 yenidoğan). Klinik tabloları genellikle açıktır. Semptomların kombinasyonu ile tanı konulabilir. Bununla birlikte, akrabalar da dahil olmak üzere ailede gelecekteki çocukların sağlığının prognozu ile bağlantılı olarak
Pirinç. 5.23. Langer-Gideon Sendromu. çoklu ekzostozlar
Pirinç. 5.24. Prader-Willi sendromlu çocuk
Pirinç. 5.25. Angelman Sendromlu Kız
Pirinç. 5.26. DiGeorge Sendromlu Çocuk
probandın ebeveynleri, probandın ve ebeveynlerinin yüksek çözünürlüklü bir sitogenetik çalışmasını yürütmek için gereklidir.
Pirinç. 5.27. Kulak memesindeki enine çentikler, Beckwith-Wiedemann sendromunun tipik bir semptomudur (bir okla gösterilmiştir)
Sendromların klinik belirtileri, delesyon veya duplikasyonun farklı derecelerine ve mikroreorganizasyonun ebeveyne bağlılığına (babadan mı yoksa anneden mi kalıtıldığına bağlı olarak) büyük ölçüde değişir. İkinci durumda, kromozom düzeyinde damgalamadan bahsediyoruz. Bu fenomen, klinik olarak farklı iki sendromun (Prader-Willi ve Angelman) sitogenetik çalışmasında keşfedildi. Her iki durumda da 15. kromozomda mikrodelesyon gözlenir (bölüm q11-q13). Yalnızca moleküler sitogenetik yöntemler, sendromların gerçek doğasını ortaya koymuştur (bkz. Tablo 5.8). 15. kromozom üzerindeki q11-q13 bölgesi böyle belirgin bir etki veriyor
sendromların tek ebeveynli disomilerden (Şekil 5.28) veya damgalama etkisi olan mutasyonlardan kaynaklanabileceğini damgalamak.
Şek. 5.28, maternal dizomi 15 Prader-Willi sendromuna neden olur (çünkü baba kromozomunun q11-q13 bölgesi eksiktir). Aynı etki, aynı bölgenin delesyonu veya normal (iki ebeveynli) karyotipli paternal kromozomdaki bir mutasyonla üretilir. Angelman sendromunda ise tam tersi bir durum gözlenir.
Kromozomların mikroyapısal bozukluklarının neden olduğu genom mimarisi ve kalıtsal hastalıklar hakkında daha detaylı bilgi S.A. CD'de Nazarenko.
Pirinç. 5.28. Prader-Willi sendromu (PWV) ve (SA) Angelman'da üç sınıf mutasyon: M - anne; O - baba; ORD - tek ebeveynli disomi
KROMOZOMAL HASTALIKLI ÇOCUK DOĞUMUNDA ARTAN RİSK Faktörleri
Son yıllarda birçok araştırmacı kromozomal hastalıkların nedenlerine yönelmiştir. Hiç şüphe yok ki kromozomal anomalilerin oluşumu (hem kromozomal hem de genomik mutasyonlar) kendiliğinden gerçekleşir. Deneysel genetiğin sonuçları tahmin edildi ve insanlarda indüklenen mutagenez (iyonlaştırıcı radyasyon, kimyasal mutajenler, virüsler) varsayıldı. Ancak germ hücrelerinde veya embriyo gelişiminin erken evrelerinde kromozomal ve genomik mutasyonların ortaya çıkmasının gerçek nedenleri henüz deşifre edilememiştir.
Kromozomların ayrılmadığına dair birçok hipotez test edildi (mevsimsellik, ırk ve etnik köken, anne ve babanın yaşı, gecikmiş döllenme, doğum sırası, aile birikimi, annelerin ilaç tedavisi, kötü alışkanlıklar, hormonal olmayan ve hormonal kontrasepsiyon, fluridinler, kadınlarda viral hastalıklar). Çoğu durumda, bu hipotezler doğrulanmadı, ancak hastalığa genetik yatkınlık dışlanmadı. Çoğu durumda insanlarda kromozomların ayrılmaması sporadik olsa da, bunun bir dereceye kadar genetik olarak belirlendiği varsayılabilir. Aşağıdaki gerçekler buna tanıklık ediyor:
Trizomili yavrular aynı kadınlarda en az %1 sıklıkta tekrar görülür;
Trizomi 21 veya diğer anöploidili bir probandın akrabalarında anöploid çocuk sahibi olma riski biraz yüksektir;
Ebeveynlerin akrabalığı, yavrularda trizomi riskini artırabilir;
Çift anöploidi ile gebe kalma sıklığı, bireysel anöploidi sıklığına göre tahmin edilenden daha yüksek olabilir.
Anne yaşı, kromozom ayrışmama riskini artıran biyolojik faktörlerden biridir, ancak bu olgunun mekanizmaları net değildir (Tablo 5.9, Şekil 5.29). Tablodan görülebileceği gibi. 5.9, anöploidiye bağlı kromozomal hastalığı olan bir çocuğa sahip olma riski, annenin yaşıyla birlikte kademeli olarak, ancak özellikle 35 yaşından sonra keskin bir şekilde artar. 45 yaş üstü kadınlarda her 5 gebelikten biri kromozomal hastalığı olan bir çocuğun doğumuyla sona ermektedir. Yaş bağımlılığı en açık şekilde triso- için kendini gösterir.
Pirinç. 5.29. Kromozom anormalliklerinin sıklığının annenin yaşına bağımlılığı: 1 - kayıtlı gebeliklerde spontan düşükler; 2 - II trimesterde kromozomal anormalliklerin genel sıklığı; 3 - II trimesterde Down sendromu; 4- Canlı doğumlarda Down sendromu
mi 21 (Down hastalığı). Cinsiyet kromozomlarındaki anöploidiler için ebeveynlerin yaşı ya hiç önemli değildir ya da rolü çok önemsizdir.
Tablo 5.9. Kromozomal hastalığı olan çocukların doğum sıklığının anne yaşına bağlılığı
Şek. 5.29, yaşla birlikte spontan düşük sıklığının da arttığını, 45 yaşına gelindiğinde 3 kat veya daha fazla arttığını göstermektedir. Bu durum spontan düşüklerin büyük oranda (%40-45'e kadar) sıklığı yaşa bağlı olarak değişen kromozomal anormalliklere bağlı olması ile açıklanabilir.
Yukarıda, karyotipik olarak normal ebeveynlerden gelen çocuklarda anöploidi riskini artıran faktörler dikkate alınmıştır. Aslında, varsayılan pek çok faktörden yalnızca ikisi gebelik planlamasıyla ilgilidir veya daha doğrusu, doğum öncesi tanı için güçlü endikasyonlardır. Bu, otozomal anöploidili bir çocuğun doğumu ve annenin yaşı 35'in üzerindedir.
Evli çiftlerdeki sitogenetik çalışma, karyotipik risk faktörlerini ortaya çıkarır: anöploidi (esas olarak mozaik formda), Robertsonian translokasyonlar, dengeli resiprokal translokasyonlar, halka kromozomlar, inversiyonlar. Artan risk, anomalinin türüne bağlıdır (%1'den %100'e): örneğin, ebeveynlerden birinin Robertsonian translokasyonunda yer alan homolog kromozomlara sahip olması (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), o zaman bu tür yeniden düzenlemelerin taşıyıcısı sağlıklı yavrulara sahip olamaz. Gebelikler ya spontan düşüklerle (tüm translokasyon vakalarında 14/14, 15/15, 22/22 ve kısmen trans-
konumlar 13/13, 21/21) veya Patau sendromlu (13/13) veya Down sendromlu (21/21) çocukların doğumu.
Ebeveynlerde anormal karyotip olması durumunda kromozomal hastalığı olan çocuk sahibi olma riskini hesaplamak için ampirik risk tabloları derlendi. Şimdi onlara neredeyse hiç gerek yok. Doğum öncesi sitogenetik tanı yöntemleri, risk değerlendirmesinden bir embriyo veya fetüste tanı koymaya geçmeyi mümkün kıldı.
ANAHTAR KELİMELER VE KAVRAMLAR
izokromozomlar
Kromozom düzeyinde damgalama
Kromozomal hastalıkların keşfinin tarihi
Kromozomal hastalıkların sınıflandırılması
Halka kromozomları
Feno- ve karyotip korelasyonu
Mikrodelesyon Sendromları
Kromozomal Hastalıkların Ortak Klinik Özellikleri
tek ebeveynli disomiler
Kromozomal hastalıkların patogenezi
Sitogenetik tanı endikasyonları
Robertson translokasyonları
Dengeli karşılıklı translokasyonlar
Kromozomal ve genomik mutasyon türleri
Kromozomal hastalıklar için risk faktörleri
Kromozom anormallikleri ve spontan düşükler
kısmi monozomi
kısmi trizomi
Kromozomal hastalıkların sıklığı
Kromozomal anormalliklerin etkileri
Baranov V.S., Kuznetsova T.V.İnsan embriyonik gelişiminin sitogenetiği: bilimsel ve pratik yönler. - St. Petersburg: Bilimsel literatür, 2007. - 640 s.
Ginter E.K. Tıbbi genetik. - M.: Tıp, 2003. -
445 s.
Kozlova S.I., Demikova N.S. Kalıtsal sendromlar ve tıbbi genetik danışmanlık: bir atlas el kitabı. - 3. baskı, ekleyin. ve yeniden çalışıldı. - M.: KMK'nın bilimsel yayınlarında T-in; Yazar Akademisi, 2007. - 448 s.: 236 hasta.
Nazarenko S.A. Kromozom varyasyonu ve insan gelişimi. - Tomsk: Tomsk Devlet Üniversitesi Yayınevi, 1993. -
200 saniye
Prokofieva-Belgovskaya A.A.İnsan sitogenetiğinin temelleri. - M.: Tıp, 1969. - 544 s.
Puzyrev V.P., Stepanov V.A.İnsan genomunun patolojik anatomisi. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 s.
Smirnov V.G. Sitogenetik. - M.: Lise, 1991. - 247 s.
Makale, prof. Bue.
Embriyonun gelişiminin durdurulması ayrıca, kendiliğinden düşük şeklinde kendini gösteren fetal yumurtanın atılmasına yol açar. Bununla birlikte, birçok durumda, gelişimsel duraklama çok erken bir aşamada meydana gelir ve gebe kalma gerçeği kadın tarafından bilinmez. Vakaların büyük bir yüzdesinde, bu tür düşükler fetüsteki kromozomal anormallikler ile ilişkilidir.
spontan düşükler
"Doğum dönemi ile fetüsün yaşayabilirliği arasında gebeliğin kendiliğinden sonlandırılması" olarak tanımlanan spontan düşüklerin çoğu durumda teşhis edilmesi çok zordur: çok sayıda düşük çok erken tarihlerde meydana gelir: adet gecikmesi olmaz, veya bu gecikme o kadar küçüktür ki kadın hamile olduğunun farkında değildir.
Klinik Veriler
Yumurtanın atılması aniden meydana gelebilir veya öncesinde klinik semptomlar olabilir. Daha sık düşük riski kanlı akıntı ve alt karın bölgesinde kasılmalara dönüşen ağrı ile kendini gösterir. Bunu fetal yumurtanın atılması ve gebelik belirtilerinin kaybolması takip eder.
Klinik muayene, tahmini gebelik yaşı ile uterusun büyüklüğü arasında bir tutarsızlık ortaya çıkarabilir. Kan ve idrardaki hormon seviyeleri, yaşayabilir bir fetüsün bulunmadığını gösterecek şekilde büyük ölçüde azalabilir. Ultrason muayenesi, embriyonun yokluğunu ("boş fetal yumurta") veya gelişimsel gecikmeyi ve kalp atışı eksikliğini ortaya çıkararak tanıyı netleştirmenizi sağlar.
Spontan düşüklerin klinik belirtileri önemli ölçüde değişir. Bazı durumlarda, düşük fark edilmeden gerçekleşir, diğerlerinde ise kanama eşlik eder ve uterus boşluğunun küretajı gerekebilir. Semptomların kronolojisi, spontan düşüklerin nedenini dolaylı olarak gösterebilir: erken hamilelikten lekelenme, uterus büyümesi durur, hamilelik belirtilerinin kaybolması, 4-5 haftalık "sessiz" bir dönem ve ardından fetal yumurtanın atılması çoğunlukla kromozomal olduğunu gösterir. embriyonun anormallikleri ve embriyonun gelişim döneminin düşük yapma terimine karşılık gelmesi, annenin düşük yapma nedenleri lehine konuşur.
Anatomik veriler
Carnegie Enstitüsü'nde yirminci yüzyılın başında toplanmaya başlanan spontan düşüklerle ilgili materyalin analizi, erken kürtajlar arasında çok büyük bir gelişimsel anomali yüzdesini ortaya çıkardı.
1943'te Hertig ve Sheldon, 1.000 erken düşükle ilgili ölüm sonrası bir çalışma yayınladı. 617 vakada annenin düşük yapma nedenlerini dışladılar. Mevcut veriler, görünüşte normal zarlardaki yumuşatılmış embriyoların, toplamda bu çalışmadaki tüm vakaların yaklaşık 3/4'ünü oluşturan kromozomal anormallikler ile ilişkili olabileceğini göstermektedir.
| 1000 kürtajın morfolojik çalışması (Hertig ve Sheldon'a göre, 1943) | ||
| Fetal yumurtanın brüt patolojik bozuklukları: embriyosuz veya farklılaşmamış embriyo ile döllenmiş yumurta | 489 | |
| Embriyoların yerel anomalileri | 32 | |
| plasenta anomalileri | 96 | 617 |
| Brüt anomalileri olmayan döllenmiş bir yumurta | ||
| yumuşatılmış mikroplarla | 146 | |
| 763 | ||
| maserasyonsuz embriyolar ile | 74 | |
| rahim anomalileri | 64 | |
| Diğer ihlaller | 99 | |
Mikamo ve Miller ve Polland tarafından yapılan ileri çalışmalar, düşük yapma terimi ile embriyonun gelişimsel bozukluklarının sıklığı arasındaki ilişkiyi açıklığa kavuşturmayı mümkün kıldı. Düşük yapma süresi ne kadar kısaysa anomali sıklığının o kadar yüksek olduğu ortaya çıktı. Gebelikten sonraki 5. haftadan önce meydana gelen düşüklerin materyallerinde, fetal yumurtanın makroskopik morfolojik anormallikleri vakaların% 90'ında, gebelikten sonraki 5 ila 7 haftalık bir düşük süresiyle -% 60'ında, 1'den fazla bir süre ile ortaya çıkar. Gebe kaldıktan 7 hafta sonra -% 15-20'den az.
Erken spontan düşüklerde embriyonun gelişimini durdurmanın önemi, öncelikle, 1959'da insan fetüslerinin gebe kaldıktan sonraki 17 güne kadar olan bir çalışmasının sonuçlarını yayınlayan Arthur Hertig'in temel araştırmasıyla gösterildi. 25 yıllık emeğinin meyvesiydi.
Histerektomi (rahmin alınması) yapılan 40 yaşın altındaki 210 kadında, ameliyat tarihi ile yumurtlama tarihi (olası gebe kalma) karşılaştırıldı. Ameliyattan sonra, olası bir kısa süreli hamileliği belirlemek için uterus en kapsamlı histolojik incelemeye tabi tutuldu. 210 kadından sadece 107'si, yumurtlama belirtilerinin keşfedilmesi ve hamileliğin başlamasını önleyen tüpler ve yumurtalıklarda ciddi ihlallerin olmaması nedeniyle çalışmada tutuldu. 21'i harici olarak normal olan 34 gebelik kesesi bulundu ve 13'ünde (%38), Hertig'e göre, ya implantasyon aşamasında ya da implantasyondan kısa bir süre sonra mutlaka düşüğe yol açabilecek belirgin anomali belirtileri vardı. O zamanlar cenin yumurtaları üzerinde genetik bir çalışma yapmak mümkün olmadığından, embriyoların gelişimsel bozukluklarının nedenleri bilinmiyordu.
Doğrulanmış doğurganlığı olan kadınları incelerken (tüm hastaların birkaç çocuğu vardı), üç fetal yumurtadan birinin anomalilere sahip olduğu ve hamilelik belirtilerinin başlamasından önce düşüğe maruz kaldığı bulundu.
Epidemiyolojik ve demografik veriler
Erken spontan düşüklerin belirsiz klinik semptomları, kısa vadede oldukça büyük bir oranda düşüklerin kadınlar tarafından fark edilmemesine yol açar.
Klinik olarak doğrulanmış gebeliklerde, tüm gebeliklerin yaklaşık %15'i düşükle sonuçlanır. Spontan düşüklerin çoğu (yaklaşık %80'i) gebeliğin ilk üç ayında meydana gelir. Ancak düşüklerin sıklıkla gebelik durduktan 4-6 hafta sonra meydana geldiğini dikkate alırsak, tüm spontan düşüklerin %90'ından fazlasının ilk trimester ile ilişkili olduğunu söyleyebiliriz.
Özel demografik çalışmalar, intrauterin ölüm sıklığını açıklığa kavuşturmayı mümkün kılmıştır. Yani, 1953-1956'da Fransız ve Birman. Kanai kadınlarındaki tüm gebelikleri kaydetti ve 5 hafta sonra teşhis edilen 1000 gebelikten 237'sinin yaşayabilir bir bebekle sonuçlanmadığını gösterdi.
Birkaç çalışmanın sonuçlarının analizi, Leridon'un döllenme başarısızlıklarını (en uygun zamanda cinsel ilişki - yumurtlamadan sonraki bir gün içinde) içeren bir intrauterin ölüm tablosu derlemesine izin verdi.
| Uterus mortalitesi içindeki eksiksiz tablo (döllenme riski taşıyan 1000 yumurta başına) (Leridon'a göre, 1973) | ||
|---|---|---|
| gebe kaldıktan haftalar sonra | Geliştirmeyi durdurma ve ardından sınır dışı etme | Devam eden gebeliklerin yüzdesi |
| 16* | 100 | |
| 0 | 15 | 84 |
| 1 | 27 | 69 |
| 2 | 5,0 | 42 |
| 6 | 2,9 | 37 |
| 10 | 1,7 | 34,1 |
| 14 | 0,5 | 32,4 |
| 18 | 0,3 | 31,9 |
| 22 | 0,1 | 31,6 |
| 26 | 0,1 | 31,5 |
| 30 | 0,1 | 31,4 |
| 34 | 0,1 | 31,3 |
| 38 | 0,2 | 31,2 |
| * - gebe kalma başarısızlığı | ||
Tüm bu veriler, büyük bir spontan düşük sıklığını ve bu patolojide fetal yumurtanın gelişimsel bozukluklarının önemli rolünü göstermektedir.
Bu veriler, aralarında spesifik eksojen ve endojen faktörleri (immünolojik, bulaşıcı, fiziksel, kimyasal, vb.) ayırt etmeden, gelişimsel bozuklukların genel sıklığını yansıtır.
Zarar verici etkinin nedeni ne olursa olsun, düşüklerin materyalini incelerken, çok yüksek oranda genetik bozukluklar (kromozomal anormallikler (şu anda en iyi çalışılan) ve gen mutasyonları) ve nöral tüp gibi gelişimsel anomaliler olduğunu not etmek önemlidir. kusurlar bulunur.
Gebelik Gelişimini Durdurmaktan Sorumlu Kromozom Anormallikleri
Düşüklerle ilgili materyallerin sitogenetik çalışmaları, belirli kromozomal anormalliklerin doğasını ve sıklığını netleştirmeyi mümkün kıldı.
Ortak Frekans
Geniş analiz serilerinin sonuçlarını değerlendirirken aşağıdakiler akılda tutulmalıdır. Bu tür çalışmaların sonuçları aşağıdaki faktörlerden önemli ölçüde etkilenebilir: materyal toplama yöntemi, erken ve geç düşüklerin göreceli sıklığı, çalışmadaki isteyerek düşük materyalinin oranı, ki bu genellikle doğru değerlendirmeye uygun değildir, abortus hücre kültürlerinin kültürlenmesinin başarısı ve materyalin kromozomal analizi, yumuşatılmış materyalin incelikli yöntemlerle işlenmesi.
Düşükte kromozomal anormalliklerin sıklığının genel tahmini yaklaşık% 60'tır ve hamileliğin ilk üç ayında -% 80 ila% 90'dır. Aşağıda da görüleceği gibi, embriyonun gelişim evrelerine dayalı olarak yapılan bir analiz, çok daha doğru sonuçlara varılmasını mümkün kılmaktadır.
Göreceli frekans
Düşüklerle ilgili materyallerdeki kromozomal anormalliklerle ilgili neredeyse tüm büyük araştırmalar, ihlallerin doğasına ilişkin çarpıcı şekilde benzer sonuçlar vermiştir. nicel anomaliler tüm sapmaların %95'ini oluşturur ve aşağıdaki gibi dağıtılır:
Kantitatif kromozomal anormallikler
Çeşitli kantitatif kromozomal anormallikler aşağıdakilerden kaynaklanabilir:
- mayotik bölünmenin başarısızlığı: eşleştirilmiş kromozomların "ayrılmama" (ayrılmama) durumlarından bahsediyoruz, bu da trizomi veya monozomi görünümüne yol açar. Ayırmama hem birinci hem de ikinci mayotik bölünme sırasında meydana gelebilir ve hem yumurtaları hem de spermi içerebilir.
- Döllenme sırasında meydana gelen başarısızlıklar:: Bir yumurtanın iki sperm tarafından döllenmesi (dispermi), bunun sonucunda triploid bir embriyo oluşması.
- İlk mitotik bölünmeler sırasında meydana gelen başarısızlıklar: tam tetraploidi, ilk bölünme kromozomların ikiye katlanmasıyla sonuçlandığında, ancak sitoplazmada ayrılmadığında meydana gelir. Mozaikler, sonraki bölünmeler aşamasında bu tür başarısızlıklar durumunda ortaya çıkar.
monozomi
Monozomi X (45,X), spontan düşüklerin materyalinde en sık görülen anomalilerden biridir. Doğumda Shereshevsky-Turner sendromuna karşılık gelir ve doğumda diğer kantitatif cinsiyet kromozomu anomalilerinden daha az görülür. Yenidoğanlarda nispeten yüksek ekstra X kromozomu insidansı ile yenidoğanlarda nispeten nadir saptanan monozomi X arasındaki bu çarpıcı fark, fetüste monozomi X'in yüksek ölüm oranına işaret eder. Ayrıca Shereshevsky-Turner sendromlu hastalarda mozaik görülme sıklığının çok yüksek olması dikkat çekiyor. Düşüklerin materyalinde ise tam tersine X monozomisine sahip mozaikler son derece nadirdir. Araştırma verileri, tüm X monozomilerinin yalnızca %1'inden daha azının terme ulaştığını göstermiştir. Düşüklerin materyalinde otozom monozomisi oldukça nadirdir. Bu, karşılık gelen trizomilerin yüksek frekansı ile büyük ölçüde çelişmektedir.
trizomi
Düşüklerin materyalinde, trizomi, tüm kantitatif kromozomal anormalliklerin yarısından fazlasını temsil eder. Monozomi vakalarında eksik kromozomun genellikle X kromozomu olması ve fazla kromozom vakalarında ekstra kromozomun çoğunlukla bir otozom olması dikkat çekicidir.
Ekstra kromozomun doğru bir şekilde tanımlanması, G-bantlama yöntemiyle mümkün olmuştur. Çalışmalar, tüm otozomların ayrılmamaya katılabileceğini göstermiştir (tabloya bakınız). Yenidoğan trizomilerinde en sık bulunan üç kromozomun (15., 18. ve 21.) en sık embriyolardaki öldürücü trizomilerde bulunması dikkat çekicidir. Embriyolardaki çeşitli trizomilerin nispi frekanslarındaki varyasyonlar, büyük ölçüde embriyoların ölümünün meydana geldiği zamanlamayı yansıtır, çünkü kromozomların kombinasyonu ne kadar ölümcül olursa, gelişim ne kadar erken durursa, bu tür bir sapma o kadar az tespit edilir. düşüklerin materyalleri (gelişimin durma süresi ne kadar kısa olursa, böyle bir embriyoyu tespit etmek o kadar zor olur).
| Fetüste ölümcül trizomide ekstra kromozom (7 çalışmadan elde edilen veriler: Bue (Fransa), Carr (Kanada), Creasy (İngiltere), Dill (Kanada), Kaji (İsviçre), Takahara (Japonya), Terkelsen (Danimarka) | |||
|---|---|---|---|
| ek otozom | gözlem sayısı | ||
| A | 1 | ||
| 2 | 15 | ||
| 3 | 5 | ||
| B | 4 | 7 | |
| 5 | |||
| C | 6 | 1 | |
| 7 | 19 | ||
| 8 | 17 | ||
| 9 | 15 | ||
| 10 | 11 | ||
| 11 | 1 | ||
| 12 | 3 | ||
| D | 13 | 15 | |
| 14 | 36 | ||
| 15 | 35 | ||
| E | 16 | 128 | |
| 17 | 1 | ||
| 18 | 24 | ||
| F | 19 | 1 | |
| 20 | 5 | ||
| G | 21 | 38 | |
| 22 | 47 | ||
triploidi
Ölü doğumlarda son derece nadir olan triploidi, düşüklerde en yaygın beşinci kromozomal anormalliktir. Cinsiyet kromozomlarının oranına bağlı olarak, 3 çeşit triploidi olabilir: 69XYY (en nadir), 69, XXX ve 69, XXY (en sık). Cinsiyet kromatininin analizi, konfigürasyon 69, XXX'de en sık olarak yalnızca bir kromatin yumrusunun tespit edildiğini ve konfigürasyon 69, XXY'de cinsiyet kromatinin çoğunlukla tespit edilmediğini gösterir.
Aşağıdaki şekil, triploidi gelişimine yol açan çeşitli mekanizmaları göstermektedir (diandry, digyny, dispermy). Özel yöntemler (kromozomal belirteçler, doku uyumluluk antijenleri) kullanılarak, bu mekanizmaların her birinin embriyoda triploidi gelişimindeki göreli rolünü belirlemek mümkün olmuştur. 50 gözlem vakasından triploidinin 11 vakada (%22) digyny, 20 vakada (%40) deandria veya dispermi, 18 vakada (%36) dispermi sonucu olduğu ortaya çıktı.
tetraploidi
Tetraploidi, kantitatif kromozomal anormallik vakalarının yaklaşık %5'inde görülür. En yaygın tetraploidi 92, XXXX. Bu tür hücreler her zaman 2 küme cinsiyet kromatini içerir. Tetraploidi 92,XXYY'ye sahip hücreler hiçbir zaman cinsiyet kromatini göstermezler, ancak 2 floresan Y kromozomuna sahiptirler.
çifte sapmalar
Düşüklerin materyalindeki kromozomal anormalliklerin yüksek sıklığı, aynı embriyoda kombine anomalilerin yüksek sıklığını açıklar. Buna karşılık yenidoğanlarda kombine anomaliler son derece nadirdir. Genellikle bu gibi durumlarda, cinsiyet kromozomunun anomalileri ve otozomun anomalilerinin kombinasyonları vardır.
Düşüklerde kombine kromozomal anormallikler ile birlikte, düşüklerin materyalinde otozomal trizomilerin daha yüksek sıklığı nedeniyle, çift otozomal trizomiler en yaygın olanıdır. Bu tür trizomilerin aynı gamette çift ayrışmama nedeniyle mi yoksa iki anormal gametin karşılaşmasından mı kaynaklandığını söylemek zordur.
Aynı zigotta farklı trizomi kombinasyonlarının sıklığı rastgeledir, bu da çift trizomi oluşumunun birbirinden bağımsız olduğunu düşündürür.
Çift anomalilerin ortaya çıkmasına yol açan iki mekanizmanın kombinasyonu, düşüklerde meydana gelen diğer karyotip anomalilerinin görünümünü açıklayabilir. Poliploidi oluşum mekanizmaları ile kombinasyon halinde gametlerden birinin oluşumundaki "ayrılmama", 68 veya 70 kromozomlu zigotların görünümünü açıklar. Böyle bir trizomi zigotunda birinci mitotik bölünmenin başarısızlığı, 94,XXXX,16+,16+ gibi karyotiplerle sonuçlanabilir.
Yapısal kromozomal anormallikler
Klasik çalışmalara göre, düşüklerin materyalinde yapısal kromozomal anormalliklerin görülme sıklığı %4-5'tir. Bununla birlikte, G-bantlama yönteminin yaygın olarak kullanılmasından önce birçok çalışma yapılmıştır. Modern araştırmalar, düşüklerde daha yüksek sıklıkta yapısal kromozomal anormallikler olduğunu göstermektedir. Çeşitli yapısal anomaliler bulunur. Vakaların yaklaşık yarısında bu anomaliler ebeveynlerden kalıtsaldır, vakaların yaklaşık yarısında ortaya çıkarlar. de novo.
Kromozomal anormalliklerin zigot gelişimi üzerindeki etkisi
Zigotun kromozomal anormallikleri genellikle gelişimin ilk haftalarında ortaya çıkar. Her anomalinin spesifik tezahürlerini bulmak, bir takım zorluklarla ilişkilidir.
Çoğu durumda, düşüklerin materyalini analiz ederken gebelik yaşını belirlemek son derece zordur. Genellikle döngünün 14. günü gebe kalma süresi olarak kabul edilir, ancak düşük yapan kadınlarda genellikle döngü gecikmeleri olur. Ayrıca fetal yumurtanın "ölüm" tarihini belirlemek çok zordur, çünkü ölüm anından düşük yapmaya kadar çok zaman geçebilir. Triploidi vakalarında bu süre 10-15 haftayı bulabilir. Hormonal ilaçların kullanımı bu süreyi daha da uzatabilir.
Bu çekinceler göz önüne alındığında, fetal yumurtanın ölümü sırasındaki gebelik yaşı ne kadar kısaysa, kromozom aberasyonlarının sıklığının o kadar yüksek olduğunu söyleyebiliriz. Creasy ve Loritsen tarafından yapılan araştırmalara göre, 15. gebelik haftasından önceki düşüklerde, kromozom anormalliklerinin sıklığı, 18-21 haftalık bir süre ile yaklaşık% 50 - yaklaşık% 15, 21 haftadan fazla bir süre - yaklaşık 5'tir. -%8, bu yaklaşık olarak perinatal mortalite çalışmalarındaki kromozom anormalliklerinin sıklığına karşılık gelir.
Bazı ölümcül kromozomal anormalliklerin fenotipik belirtileri
Monozomi X genellikle gebelikten 6 hafta sonra gelişmeyi durdurur. Vakaların üçte ikisinde, 5-8 cm büyüklüğündeki fetal mesane embriyo içermez, ancak embriyonik doku elemanları, yumurta sarısı kalıntıları ve plasenta subamniyotik kan içeren kordon benzeri bir oluşum vardır. pıhtılar. Vakaların üçte birinde plasenta aynı değişikliklere sahiptir, ancak gebe kaldıktan 40-45 gün sonra ölen morfolojik olarak değişmemiş bir embriyo bulunur.
tetraploidi ile gelişme gebe kaldıktan 2-3 hafta sonra durur, morfolojik olarak bu anomali "boş fetal kese" ile karakterize edilir.
trizomi ile hangi kromozomun fazla olduğuna bağlı olarak farklı tipte gelişimsel anomaliler gözlenir. Bununla birlikte, vakaların ezici çoğunluğunda, gelişme çok erken bir aşamada durur ve embriyonun hiçbir unsuru bulunmaz. Bu klasik bir "boş gebelik kesesi" (anembryony) vakasıdır.
Çok yaygın bir anomali olan Trizomi 16, yaklaşık 2,5 cm çapında küçük bir fetal yumurtanın varlığı, koryon boşluğunda yaklaşık 5 mm çapında küçük bir amniyotik vezikül ve embriyonik bir germ 1-2 bulunması ile karakterize edilir. mm boyutunda. Çoğu zaman, gelişme embriyonik disk aşamasında durur.
Bazı trizomilerde, örneğin trizomi 13 ve 14'te embriyonun yaklaşık 6 haftalık bir süreye kadar gelişmesi mümkündür. Embriyolar, maksiller tüberküllerin kapanmasında kusurlar olan siklosefalik bir kafa şekli ile karakterize edilir. Plasentalar hipoplastiktir.
Trizomi 21'li (yenidoğanlarda Down sendromu) embriyolar her zaman gelişimsel anomalilere sahip değildir ve eğer varsa, ölümlerine neden olamayacak kadar küçüktür. Bu gibi durumlarda plasentalar hücreler açısından fakirdir ve erken bir aşamada gelişimi durmuş gibi görünmektedir. Bu gibi durumlarda embriyonun ölümü, plasenta yetmezliğinin bir sonucu gibi görünmektedir.
sürüklenmeler. Sitogenetik ve morfolojik verilerin karşılaştırmalı analizi, iki tür beni ayırt etmemizi sağlar: klasik hidatidiform mol ve embriyonik triploid mol.
Triploidideki düşükler net bir morfolojik tabloya sahiptir. Bu, plasentanın tam veya (daha sıklıkla) kısmi veziküler dejenerasyonu ve boyutu (embriyo) nispeten büyük amniyotik vezikül ile karşılaştırıldığında çok küçük olan bir embriyo ile bir amniyotik vezikülün bir kombinasyonu olarak ifade edilir. Histolojik incelemede hipertrofi değil, çok sayıda invajinasyon sonucu mikrokist oluşturan veziküler olarak değiştirilmiş trofoblastın hipotrofisi görülür.
Aykırı, klasik baloncuklu patinaj amniyotik keseyi veya fetüsü etkilemez. Veziküllerde, belirgin vaskülarizasyon ile aşırı bir sinsityotrofoblast oluşumu bulunur. Sitogenetik olarak, klasik hidatiform mollerin çoğu 46,XX karyotipine sahiptir. Yürütülen çalışmalar, hidatidiform mol oluşumunda yer alan kromozomal bozulmaları tespit etmemizi sağladı. Klasik hidatidiform moldeki 2 X kromozomunun özdeş olduğu ve babadan türetildiği gösterilmiştir. Hidatidiform mol gelişimi için en olası mekanizma, ikinci mayotik bölünmenin başarısızlığından ve ardından yumurtanın kromozomal materyalinin tamamen dışlanmasından kaynaklanan bir diploid sperm tarafından yumurtanın döllenmesinin bir sonucu olarak ortaya çıkan gerçek androjenezdir. Patogenez açısından, bu tür kromozomal bozukluklar, triploidideki bozukluklara yakındır.
Gebe kalma anında kromozomal bozuklukların sıklığının değerlendirilmesi
Gebelik sırasında kromozomal anormallikleri olan zigotların sayısını, düşüklerin materyalinde bulunan kromozomal anormalliklerin sıklığına bağlı olarak hesaplamayı deneyebilirsiniz. Bununla birlikte, her şeyden önce, dünyanın farklı yerlerinde yürütülen düşük yapma materyali çalışmalarının sonuçlarındaki çarpıcı benzerliğin, gebe kalma anında kromozomal bozulmaların insan üremesinde çok karakteristik bir fenomen olduğunu öne sürdüğü belirtilmelidir. Ayrıca en az görülen anomalilerin (örneğin trizomi A, B ve F) çok erken evrelerde gelişimsel duraklama ile ilişkili olduğu ifade edilebilir.
Mayoz sırasında kromozomlar ayrılmadığında ortaya çıkan çeşitli anormalliklerin göreceli sıklığının analizi, aşağıdaki önemli sonuçları çıkarmamızı sağlar:
1. Düşüklerin materyalinde bulunan tek monozomi X monozomisidir (tüm anormalliklerin %15'i). Tersine, teorik olarak otozomal trizomiler kadar olması gerekmesine rağmen, otozomal monozomiler pratik olarak düşüklerin materyalinde bulunmaz.
2. Otozomal trizomi grubunda, farklı kromozomların trizomi sıklığı önemli ölçüde değişir. G-bantlama yöntemi kullanılarak yapılan araştırmalar, trizomide tüm kromozomların tutulabileceğini ancak bazı trizomilerin çok daha yaygın olduğunu, örneğin trizomi 16'nın tüm trizomilerin %15'inde ortaya çıktığını göstermiştir.
Bu gözlemlerden, büyük olasılıkla, farklı kromozomların ayrılmama sıklığının yaklaşık olarak aynı olduğu ve düşüklerin materyalindeki anormalliklerin farklı sıklığının, bireysel kromozom sapmalarının gelişimin durmasına yol açmasından kaynaklandığı sonucuna varabiliriz. çok erken aşamalarda ve bu nedenle tespit edilmesi zordur.
Bu düşünceler, gebe kalma anında kromozomal anormalliklerin gerçek sıklığını yaklaşık olarak hesaplamamıza izin verir. Bue'nin hesaplamaları şunu gösterdi: her ikinci gebe kalma, kromozomal anormallikleri olan bir zigot verir.
Bu rakamlar, popülasyondaki gebe kalma sırasındaki ortalama kromozomal anormallik sıklığını yansıtmaktadır. Bununla birlikte, bu rakamlar çiftler arasında önemli ölçüde değişebilir. Bazı çiftlerin gebelikte kromozomal anormallikler yaşama olasılığı, popülasyondaki ortalama riskten daha fazladır. Bu tür çiftlerde kısa süreli düşükler diğer çiftlere göre çok daha sık görülür.
Bu hesaplamalar, diğer yöntemler kullanılarak yürütülen diğer çalışmalarla doğrulanmaktadır:
1. Hertig'in klasik çalışmaları
2. Gebe kaldıktan 10 yıl sonra kadınların kanındaki koryon hormonu (CH) seviyesinin belirlenmesi. Menstrüasyon zamanında veya hafif bir gecikmeyle gelmesine ve kadın öznel olarak hamileliğin başlangıcını fark etmemesine ("biyokimyasal gebelik") rağmen, genellikle bu test pozitif çıkar.
3. Yapay düşükler sırasında elde edilen materyalin kromozom analizi, 6-9 haftalık bir dönemde (döllenmeden 4-7 hafta sonra) düşükler sırasında kromozom sapmalarının sıklığının yaklaşık% 8 olduğunu ve suni düşükler sırasında bir dönemde olduğunu göstermiştir. 5 hafta (gebe kaldıktan 3 hafta sonra) bu sıklık %25'e çıkar.
4. Spermatogenez sırasında kromozom ayrılmamasının çok yaygın bir olay olduğu gösterilmiştir. Yani Pearson ve ark. 1. kromozom için spermatogenez sürecinde ayrılmama olasılığının% 3.5, 9. kromozom için -% 5, Y kromozomu için -% 2 olduğunu buldu. Diğer kromozomların ayrılmama olasılığı yaklaşık olarak aynı derecedeyse, tüm spermatozoaların yalnızca %40'ı normal bir kromozom setine sahiptir.
Deneysel modeller ve karşılaştırmalı patoloji
Geliştirme durdurma sıklığı
Yerleştirme türü ve fetüs sayısındaki farklılıklar, evcil hayvanlarda ve insanlarda düşük yapma riskini karşılaştırmayı zorlaştırsa da, bazı analojiler görülebilir. Evcil hayvanlarda, ölümcül gebe kalma yüzdesi %20 ila %60 arasında değişmektedir.
Primatlardaki ölümcül mutasyonlar üzerine yapılan bir araştırma, insanlardakine benzer rakamlar verdi. Gebe kalmadan önce makaklardan izole edilen 23 blastokistten 10'unda büyük morfolojik anormallikler vardı.
Kromozomal anormalliklerin sıklığı
Sadece deneysel çalışmalar, farklı gelişim aşamalarındaki zigotların kromozomal analizini yapmayı ve kromozomal anormalliklerin sıklığını tahmin etmeyi mümkün kılar. Ford'un klasik çalışmaları, gebe kaldıktan sonraki 8 ila 11 günlük fare fetüslerinin %2'sinde kromozomal anormallikler olduğunu ortaya çıkardı. Daha ileri çalışmalar, bunun embriyonik gelişimin çok ileri bir aşaması olduğunu ve kromozom sapmalarının sıklığının çok daha yüksek olduğunu göstermiştir (aşağıya bakınız).
Kromozomal anormalliklerin gelişim üzerindeki etkisi
Lübeck'ten Alfred Gropp ve Oxford'dan Charles Ford'un sözde "tütün fareleri" ( Mus poschiavinus). Bu tür fareleri normal farelerle çaprazlamak, çok çeşitli triploidiler ve monozomiler verir, bu da her iki sapma türünün gelişim üzerindeki etkisini değerlendirmeyi mümkün kılar.
Profesör Gropp'un (1973) verileri tabloda verilmiştir.
| Melez farelerde öploid ve anöploid embriyoların dağılımı | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Geliştirme aşaması | Gün | Karyotip | Toplam | ||
| monozomi | Öploidi | trizomi | |||
| İmplantasyondan önce | 4 | 55 | 74 | 45 | 174 |
| İmplantasyondan sonra | 7 | 3 | 81 | 44 | 128 |
| 9—15 | 3 | 239 | 94 | 336 | |
| 19 | 56 | 2 | 58 | ||
| canlı fareler | 58 | 58 | |||
Bu çalışmalar, monozomilerin ve trizomilerin gebe kalma sırasında meydana gelme olasılığının eşit olduğu hipotezini doğrulamamızı sağladı: otozomal monozomiler, trizomilerle aynı sıklıkta ortaya çıkar, ancak otozomal monozomilere sahip zigotlar, implantasyondan önce bile ölür ve düşüklerin materyalinde bulunmaz.
Trizomilerde, embriyoların ölümü daha sonraki aşamalarda meydana gelir, ancak farelerde otozomal trizomilerde tek bir embriyo doğuma kadar hayatta kalmaz.
Gropp grubu tarafından yapılan araştırma, trizomi türüne bağlı olarak, embriyoların farklı zamanlarda öldüğünü gösterdi: trizomi 8, 11, 15, 17 - gebe kaldıktan 12 gün sonraya kadar, trizomi 19 - doğum tarihine daha yakın.
Kromozomal anormalliklerde gelişimsel duraklamanın patogenezi
Düşüklerin materyali üzerine yapılan bir araştırma, birçok kromozomal anormallik vakasında embriyogenezin keskin bir şekilde bozulduğunu, böylece embriyonun unsurlarının hiç tespit edilmediğini ("boş fetal yumurtalar", anembriyon) (gelişme 2-3 haftadan önce durur) göstermektedir. gebe kaldıktan sonra). Diğer durumlarda, genellikle şekillenmemiş (gebe kaldıktan sonra 3-4 haftaya kadar gelişmeyi durduran) embriyonun unsurlarını tespit etmek mümkündür. Kromozom anormalliklerinin varlığında, embriyogenez genellikle veya tamamen imkansızdır veya gelişimin en erken aşamalarından itibaren ciddi şekilde bozulur. Bu tür bozuklukların tezahürleri, otozomal monozomi durumunda çok daha belirgindir, zigot gelişimi gebe kaldıktan sonraki ilk günlerde durur, ancak embriyogenez için kilit öneme sahip olan kromozom trizomileri durumunda da gelişme durur. gebe kaldıktan sonraki ilk günlerde. Örneğin, trizomi 17, yalnızca gelişimi en erken aşamalarda durmuş zigotlarda bulunur. Ek olarak, birçok kromozomal anormallik, bu tür hücrelerin kültürlerinin incelenmesiyle gösterildiği gibi, genellikle hücreleri bölme yeteneğinin azalmasıyla ilişkilidir. laboratuvar ortamında.
Diğer durumlarda, gelişme gebe kaldıktan sonra 5-6-7 haftaya kadar, nadir durumlarda daha uzun süre devam edebilir. Philip'in çalışmalarının gösterdiği gibi, bu gibi durumlarda fetüsün ölümü, embriyonik gelişimin ihlalinden değil (kendi içlerinde tespit edilebilir kusurlar, embriyonun ölümünün nedeni olamaz), ancak oluşum ve işleyişin ihlalinden kaynaklanır. plasentanın (fetüsün gelişim aşaması plasenta oluşum aşamasının ilerisindedir.
Çeşitli kromozomal anormalliklere sahip plasental hücre kültürleri üzerine yapılan araştırmalar, çoğu durumda plasenta hücrelerinin bölünmesinin normal bir karyotipten çok daha yavaş gerçekleştiğini göstermiştir. Bu, kromozomal anormallikleri olan yenidoğanların neden genellikle düşük vücut ağırlığına ve azalmış plasenta kütlesine sahip olduğunu büyük ölçüde açıklar.
Kromozomal anormalliklerdeki birçok gelişimsel bozukluğun, tam olarak hücrelerin azalan bölünme yeteneği ile ilişkili olduğu varsayılabilir. Bu durumda, embriyonun gelişim süreçlerinde, plasentanın gelişiminde ve hücre farklılaşması ve göçünün indüklenmesinde keskin bir uyumsuzluk vardır.
Plasentanın yetersiz ve gecikmiş oluşumu, fetüsün yetersiz beslenmesine ve hipoksiye yol açabileceği gibi, plasentanın hormonal üretiminde bir azalmaya yol açabilir, bu da düşüklerin gelişmesi için ek bir neden olabilir.
Yenidoğanlarda trizomi 13, 18 ve 21'deki hücre hatları üzerinde yapılan araştırmalar, hücrelerin normal bir karyotipten daha yavaş bölündüğünü göstermiştir; bu, çoğu organda hücre yoğunluğunda bir azalma ile kendini gösterir.
Yaşamla uyumlu tek otozomal trizomi (trizomi 21, Down sendromu) ile bazı durumlarda erken aşamalarda embriyonun gelişiminde gecikme ve spontan düşük, diğerlerinde ise - bozulmamış gelişim neden bir gizemdir. hamilelik ve yaşayabilir bir çocuğun doğumu. Düşüklerden ve term yenidoğanlardan trizomi 21'li materyallerin hücre kültürlerinin karşılaştırılması, birinci ve ikinci vakalarda hücrelerin bölünme yeteneğindeki farklılıkların keskin bir şekilde farklı olduğunu gösterdi; bu, bu tür zigotların farklı kaderini açıklayabilir.
Kantitatif kromozomal anormalliklerin nedenleri
Kromozomal anormalliklerin nedenlerinin incelenmesi, öncelikle bu fenomenin evrenselliği olan yüksek frekans nedeniyle son derece zordur. Hamile kadınlardan oluşan bir kontrol grubunu doğru bir şekilde toplamak çok zordur, büyük zorluklarla spermatogenez ve oogenez bozukluklarının incelenmesine katkıda bulunurlar. Buna rağmen, kromozomal anormallik riskini artıran bazı etiyolojik faktörler tanımlanmıştır.
Doğrudan ebeveynlerle ilgili faktörler
Anne yaşının trizomi 21'li bir çocuğa sahip olma olasılığı üzerindeki etkisi, anne yaşının fetüste ölümcül kromozomal anormallikler olasılığı üzerinde olası bir etkisi olduğunu düşündürmektedir. Aşağıdaki tablo, annenin yaşı ile düşük materyalinin karyotipi arasındaki ilişkiyi göstermektedir.
| Düşüklerde kromozom anomalisi olan annenin ortalama yaşı | ||
|---|---|---|
| Karyotip | gözlem sayısı | Ortalama yaş |
| Normal | 509 | 27,5 |
| Monozomi X | 134 | 27,6 |
| triploidi | 167 | 27,4 |
| tetraploidi | 53 | 26,8 |
| Otozomal trizomiler | 448 | 31,3 |
| Trizomi D | 92 | 32,5 |
| trizomi e | 157 | 29,6 |
| Trizomi G | 78 | 33,2 |
Tablodan da görülebileceği gibi, anne yaşı ile monozomi X, triploidi veya tetraploidi ile ilişkili spontan düşükler arasında bir ilişki bulunmadı. Genel olarak otozomal trizomiler için annenin yaş ortalamasında bir artış kaydedildi, ancak farklı kromozom grupları için farklı sayılar elde edildi. Bununla birlikte, gruplardaki toplam gözlem sayısı, herhangi bir modeli güvenle yargılamak için yeterli değildir.
Anne yaşı, ölü doğumlardaki kromozom sapmalarının istatistikleriyle de örtüşen, D (13, 14, 15) ve G (21, 22) gruplarının akrosentrik kromozomlarının trizomileri ile artan düşük riski ile daha fazla ilişkilidir.
Bazı trizomi vakalarında (16, 21) ekstra kromozomun kaynağı belirlenmiştir. Anne yaşının, yalnızca ekstra kromozomun anne kaynaklı olması durumunda artan trizomi riski ile ilişkili olduğu ortaya çıktı. Baba yaşı ile artan trizomi riski arasında bir ilişki bulunmadı.
Hayvan çalışmaları ışığında, gamet yaşlanması ile gecikmiş döllenme ve kromozomal anormallik riski arasındaki olası bağlantı hakkında önerilerde bulunulmuştur. Gamet yaşlanması, kadın genital sisteminde spermatozoanın yaşlanması, yumurtanın folikül içindeki aşırı olgunlaşma sonucu veya yumurtanın folikülden salınmasının gecikmesi veya folikülden salınmasının gecikmesi sonucu yumurtanın yaşlanması olarak anlaşılır. tubal aşırı olgunluğun sonucu (tüpte geç döllenme). Büyük olasılıkla, benzer yasalar insanlarda da işliyor, ancak bunun güvenilir kanıtı henüz alınmadı.
çevresel faktörler
İyonlaştırıcı radyasyona maruz kalan kadınlarda gebe kalma sırasında kromozomal anormallik olasılığının arttığı gösterilmiştir. Kromozomal anormallik riski ile diğer faktörlerin, özellikle kimyasal olanların etkisi arasında bir bağlantı olduğu varsayılmaktadır.
Çözüm
1. Her hamilelik kısa süreler için kurtarılamaz. Vakaların büyük bir yüzdesinde, düşükler fetüsteki kromozomal anormalliklerden kaynaklanır ve canlı bir çocuk doğurmak imkansızdır. Hormon tedavisi düşük yapma anını geciktirebilir, ancak fetüsün hayatta kalmasına yardımcı olamaz.
2. Eşlerin genomundaki artan istikrarsızlık, kısırlık ve düşüklerin nedensel faktörlerinden biridir. Kromozomal anormallikler için analiz içeren sitogenetik inceleme, bu tür evli çiftlerin belirlenmesine yardımcı olur. Genomik instabilitenin arttığı bazı durumlarda, spesifik antimutajenik tedavi, sağlıklı bir çocuk sahibi olma şansını artırmaya yardımcı olabilir. Diğer durumlarda donör tohumlaması veya donör yumurta kullanılması önerilir.
3. Kromozomal faktörler nedeniyle düşük olması durumunda, bir kadının vücudu bir fetal yumurtaya karşı olumsuz bir immünolojik tepkiyi "hatırlayabilir" (immünolojik imprinting). Bu gibi durumlarda, donör tohumlamasından sonra veya donör yumurta kullanılarak tasarlanan embriyolara karşı bir reddetme reaksiyonu geliştirmek mümkündür. Bu gibi durumlarda, özel bir immünolojik muayene önerilir.
(trizomi 18 veya 19. kromozomdaki trizomi), 18 insan kromozomunun bir kısmının veya tüm kromozom çiftinin kopyalandığı nadir bir genetik hastalıktır. Böyle bir kusuru olan insanlar genellikle düşük doğum ağırlığına, düşük zekaya ve aralarında belirgin mikrosefali, hatalı biçimlendirilmiş alçak kulak kepçeleri, çıkıntılı bir ense ve karakteristik benzersiz yüz hatları gibi çoklu malformasyonlara sahiptir. 100 vakadan 60'ında bu genetik kusurlu embriyolar ölüyor.
Edwards sendromu kadınlarda erkeklerden daha yaygındır - hastaların yaklaşık %80'i Kadınlar mı. Edwards sendromlu bir çocuk, 30 yaşın üzerindeki kadınlarda görülebilir (çok daha az yaygın olan istisnalar olmasına rağmen). Bu kusurla doğan tüm çocukların sadece %12'si, çocuğun zihinsel yeteneklerini değerlendirmenin zaten mümkün olduğu bir yaşa kadar yaşıyor. Hayatta kalan tüm bebekler, kural olarak, doğumda zaten ciddi kusurlara sahiptir, bu nedenle çok uzun yaşamazlar.
Edwards sendromunun gelişim nedenleri
Edwards sendromunun nedenleri tam olarak anlaşılamamıştır. Bu sendrom, beyin, kalp, kraniyofasiyal yapı, mide ve böbreklerle ilgili çok sayıda bozukluk ve kusurla ilişkilidir.
İnsan vücudunda, her hücrenin ebeveynlerden miras kalan 23 çifti vardır. Ve her cinsiyet hücresinde - aynı sayıda set: erkeklerde XY sperm, kadınlarda XX yumurtadır. Döllenmiş bir yumurta, belirli faktörlerin etkisi altında bölündüğünde, bir mutasyon meydana gelir ve bunun sonucunda 18. kromozom çiftinde başka bir çift ortaya çıkar - ek bir tane. Edwards sendromunun ortaya çıkmasının ve gelişmesinin nedenidir.
Bu sendroma sahip çocukların kromozomlarının iki kopyası yerine üç kopyası vardır. Bu mutasyona trizomi denir. Ad ayrıca mutasyonun meydana geldiği kromozom çiftinin sayısını da içerir - trizomi 18. Bu varyant, çok zor olan ve hastalığın tüm belirtilerini taşıyan tam bir trizomidir.
İki tür mutasyon daha olduğunu söylemeliyim. Edwards sendromlu tüm çocukların %2'sinde 18. çiftte translokasyon vardır. Bu, ekstra kromozomun yalnızca bir kısmının 18. kromozom çiftinde göründüğü anlamına gelir. Çocukların% 3'ünde mozaik trizomi vardır - vücudun tüm hücrelerinde fazladan bir kromozom bulunmadığında.
Kromozomal hastalıklar, doğuştan kalıtsal hastalıkların büyük bir grubudur. İnsan kalıtsal patolojisinin yapısında önde gelen yerlerden birini işgal ederler. Yenidoğanlarda yapılan sitogenetik çalışmalara göre kromozomal patoloji görülme sıklığı %0.6-1.0'dır. En yüksek kromozomal patoloji sıklığı (% 70'e kadar) erken spontan düşüklerin materyalinde kaydedildi.
Sonuç olarak, insanlarda çoğu kromozomal anormallik, embriyogenezin erken evrelerinde bile uyumsuzdur. Bu tür embriyolar, klinik olarak adet döngüsünün gecikmesi veya kaybı olarak kendini gösteren implantasyon sırasında (7-14 günlük gelişim) elimine edilir. Bazı embriyolar implantasyondan kısa bir süre sonra ölür (erken düşükler). Nispeten az sayıda sayısal kromozom anomalisi varyantı doğum sonrası gelişimle uyumludur ve kromozomal hastalıklara yol açar (Kuleshov N.P., 1979).
Kromozomal hastalıklar, gamet olgunlaşması sırasında, döllenme sırasında veya zigot bölünmesinin erken aşamalarında meydana gelen genom hasarının bir sonucu olarak ortaya çıkar. Tüm kromozomal hastalıklar üç büyük gruba ayrılabilir: 1) bozulmuş ploidi ile ilişkili; 2) kromozom sayısının ihlalinden kaynaklanır; 3) kromozomların yapısındaki değişikliklerle ilişkilidir.
Ploidi bozuklukları ile ilişkili kromozom anomalileri, esas olarak spontan düşüklerin materyalinde meydana gelen triploidi ve tetraploidi ile temsil edilir. Sadece normal yaşam aktivitesi ile bağdaşmayan ciddi malformasyonları olan triploid çocukların doğumuna ilişkin izole vakalar kaydedilmiştir. Triploidi, hem digeny (bir diploid yumurtanın bir haploid sperm tarafından döllenmesi) hem de diandry (ters versiyon) ve dispermi (bir haploid yumurtanın iki sperm tarafından döllenmesi) sonucunda ortaya çıkabilir.
Bir setteki bireysel kromozom sayısının ihlali ile ilişkili kromozomal hastalıklar, ya bütün bir monozomi (normaldeki iki homolog kromozomdan biri) veya bir bütün trizomi (üç homolog) ile temsil edilir. Canlı doğumlarda tam monozomi, yalnızca X kromozomunda (Shereshevsky-Turner sendromu) meydana gelir, çünkü setin kalan kromozomlarındaki (Y kromozomu ve otozomlar) çoğu monozomi, intrauterin gelişimin çok erken aşamalarında ölür ve materyalde bile oldukça nadirdir. kendiliğinden düşük yapan embriyo ve fetüslerin sayısı.
Bununla birlikte, kendiliğinden düşüklerde oldukça yüksek bir sıklıkta (yaklaşık% 20) monozomi X'in tespit edildiğine dikkat edilmelidir, bu da% 99'un üzerinde olan yüksek doğum öncesi ölüm oranını gösterir. Bir vakada monozomi X'li embriyoların ölüm nedeni ve diğerinde Shereshevsky-Turner sendromlu kızların canlı doğum nedeni bilinmiyor. Bu gerçeği açıklayan bir dizi hipotez vardır; bunlardan biri, X-monozomal embriyoların artan ölümünü, tek bir X kromozomu üzerinde resesif öldürücü genlerin tezahürünün daha yüksek olasılığı ile ilişkilendirir.
Canlı doğumlarda tam trizomiler X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 ve 22. kromozomlarda meydana gelir. En yüksek kromozomal bozukluk sıklığı -% 70'e varan oranlarda erken düşüklerde görülür. 1, 5, 6, 11 ve 19. kromozomlardaki trizomi, bu kromozomların büyük morfogenetik önemini gösteren abortif materyalde bile nadirdir. Daha sık olarak, bir setin birkaç kromozomu üzerindeki tüm mono ve trizomiler meydana gelir. mozaik halinde hem spontan düşüklerde hem de CMHD'li çocuklarda (çoklu konjenital malformasyonlar).
Kromozom yapısının ihlali ile ilişkili kromozomal hastalıklar, kısmi mono veya trizomi sendromlarının büyük bir grubunu temsil eder. Kural olarak, ebeveynlerin germ hücrelerinde bulunan kromozomların yapısal yeniden düzenlemelerinin bir sonucu olarak ortaya çıkarlar; bu, mayozdaki rekombinasyon işlemlerinin bozulması nedeniyle, yeniden düzenlemeye dahil olan kromozom parçalarının kaybına veya fazlalığına yol açar. Kısmi mono veya trizomiler neredeyse tüm kromozomlar için bilinir, ancak bunlardan sadece birkaçı açıkça teşhis edilmiş klinik sendromlar oluşturur.
Bu sendromların fenotipik belirtileri, tam mono ve trizomi sendromlarından daha polimorfiktir. Bunun nedeni kısmen, kromozom parçalarının boyutunun ve dolayısıyla gen kompozisyonlarının her bir durumda değişebilmesi ve ayrıca ebeveynlerden birinde kromozomal translokasyon varlığında kısmi trizomi olmasıdır. bir çocukta bir kromozom, diğerinde kısmi monozomi ile birleştirilebilir.
Sayısal kromozom anomalileri ile ilişkili sendromların klinik ve sitogenetik özellikleri.
1. Sendrom Patau (kromozom 13'te trizomi).İlk olarak 1960 yılında tanımlanmıştır. Sitogenetik varyantlar farklı olabilir: tam trizomi 13 (annede vakaların% 80'inde mayoz sırasında kromozomların ayrılmaması), translokasyon varyantı (Robertsonian translokasyonları D / 13 ve G / 13), mozaik formlar, ek halka kromozom 13, izokromozomlar.
Hastalarda ciddi yapı anomalileri vardır: yumuşak ve sert damağın ayrılması, yarık dudaklar, az gelişmişlik veya göz yokluğu, hatalı biçimlendirilmiş düşük kulaklar, deforme olmuş el ve ayak kemikleri, çok sayıda iç organ bozukluğu, örneğin doğuştan kalp kusurları (septa ve büyük damarların kusurları) ). Derin aptal. Çocukların yaşam beklentisi bir yıldan az, daha sıklıkla 2-3 aydır. Nüfus frekansı 7800'de 1'dir.
2. Edwards sendromu (18. kromozomda trizomi). 1960 yılında tarif edilmiştir. Sitogenetik olarak, çoğu durumda, tam bir trizomi 18 ile temsil edilir (ebeveynlerden birinin gametik mutasyonu, daha sıklıkla anne tarafında). Ayrıca mozaik formlara da rastlanmakta ve yer değiştirmelere çok ender rastlanmaktadır. Sendromun ana özelliklerinin oluşumundan sorumlu olan kritik segment 18q11 segmentidir. Sitogenetik formlar arasında klinik farklılıklar bulunmadı. Hastalarda dar bir alın ve geniş çıkıntılı bir ense, çok düşük deforme kulaklar, alt çenenin az gelişmişliği, geniş ve kısa parmaklar vardır. İtibaren
iç malformasyonlar, kardiyovasküler sistemin kombine malformasyonları, eksik bağırsak rotasyonu, böbreklerin malformasyonları vb. not edilmelidir. Edwards sendromlu çocuklar düşük doğum ağırlığına sahiptir. Psikomotor gelişimde gecikme, aptallık ve embesillik vardır. Bir yıla kadar yaşam beklentisi - 2-3 ay. Nüfus sıklığı 6500'de 1'dir.
4. 
Down sendromu (21. kromozomun trizomisi).İlk olarak 1866 yılında İngiliz hekim Down tarafından tanımlanmıştır. Nüfus sıklığı 600-700 yenidoğan başına 1 vakadır. Bu sendromlu çocukların doğum sıklığı annenin yaşına bağlıdır ve 35 yaşından sonra keskin bir şekilde artar. Sitogenetik varyantlar çok çeşitlidir, ancak yaklaşık olarak Şekil 1. 15. S. Downa (6) üst (8) alt
5.
Vakaların %95'i, ebeveynlerde mayozda kromozomların ayrılmamasının bir sonucu olarak, 21. kromozomun basit bir trizomisi ile temsil edilir. Polimorfik moleküler genetik belirteçlerin varlığı, spesifik ebeveyni ve ayrılmamanın meydana geldiği mayoz evresini belirlemeyi mümkün kılar. Sendromla ilgili yoğun çalışmalara rağmen, kromozomların ayrılmamasının nedenleri hala net değil. Etiyolojik olarak önemli faktörler, yumurtanın intra ve ekstra foliküler aşırı olgunlaşması, mayozun ilk bölümünde chiasmata sayısının azalması veya olmamasıdır. Sendromun mozaik formları (%2), Robertsonian translokasyon varyantları (%4) not edildi. Translokasyon formlarının yaklaşık %50'si ebeveynlerden kalıtsaldır ve %50'si mutasyonlardır. de novo. Sendromun ana özelliklerinin oluşumundan sorumlu olan kritik segment 21q22 bölgesidir.
Hastalarda kısaltılmış uzuvlar, küçük bir kafatası, düz ve geniş bir burun köprüsü, eğik kesikli dar palpebral fissürler, üst göz kapağının sarkan bir kıvrımı - epikantus, boyunda fazla deri, kısa uzuvlar, enine dört parmaklı palmar kıvrım vardır. (maymun karık). İç organların kusurlarından, hastaların yaşam beklentisini belirleyen kalp ve gastrointestinal sistemin konjenital malformasyonları sıklıkla not edilir. Orta şiddette zeka geriliği ile karakterizedir. Down sendromlu çocuklar genellikle şefkatli ve sevecen, itaatkar ve özenlidir. Canlılıkları azalır.
Cinsiyet kromozomlarının anomalileri ile ilişkili sendromların klinik ve sitogenetik özellikleri.
1. Shereshevsky-Turner sendromu (X kromozom monozomisi). Bu, insanlarda olabilecek tek monozomi şeklidir.
canlı doğumlarda bulunur. X kromozomu üzerinde %50 oranında olan basit monozomiye ek olarak mozaik formlar, X kromozomunun uzun ve kısa kolunda delesyonlar, izo-X kromozomları ve ayrıca halka X kromozomları vardır. 45,X/46,XY mozaizminin bu sendroma sahip tüm hastaların %2-5'ini oluşturduğunu ve tipik Shereshevsky-Turner sendromundan normal bir erkek fenotipine kadar çok çeşitli özelliklerle karakterize edildiğini not etmek ilginçtir.
Nüfus sıklığı 3000 yenidoğanda 1'dir. Hastalar küçük boy, namlu şeklinde göğüs, geniş omuzlar, dar pelvis, kısaltılmış alt uzuvlara sahiptir. Çok karakteristik bir özellik, başın arkasından (sfenksin boynu) uzanan deri kıvrımları olan kısa bir boyundur. Başın arkasında düşük tüylenme, ciltte hiperpigmentasyon, görme ve işitmede azalma görülür. Gözlerin iç köşeleri dış köşelerinden daha yüksektir. Kalp ve böbreklerin konjenital malformasyonları yaygındır. Hastaların yumurtalıklarının gelişmemiş olması. çorak. Entelektüel gelişim normal aralıkta. Bazı duygu çocukçuluğu, ruh halindeki istikrarsızlık var. Hastalar oldukça yaşayabilir.
2. Polisomi X sendromu ( Trizomi X). 47,ХХХ, 48,ХХХХ ve 49,ХХХХХ formları sitogenetik olarak ortaya çıkar. X kromozomu sayısındaki artışla normdan sapma derecesi artar. Tetra ve pentazomi X'li kadınlarda zihinsel gelişimdeki sapmalar, iskelet ve genital organların anomalileri açıklanmaktadır. Tam veya mozaik formda 47,XXX karyotipi olan kadınlar genellikle normal fiziksel ve zihinsel gelişime ve zekaya sahiptir. - normalin alt sınırı içinde. Bu kadınların fiziksel gelişimlerinde bir takım keskin olmayan sapmalar, yumurtalık disfonksiyonu, erken menopoz var ama çocuk sahibi olabiliyorlar. Popülasyon sıklığı 1000 yeni doğan kız çocuğunda 1'dir.
3. Klinefelter sendromu. 1942'de tarif edilmiştir. Popülasyon sıklığı 1000 erkek çocukta 1'dir. Sendromun sitogenetik varyantları farklı olabilir: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Hem tam hem de mozaik formlar not edilir. Orantısız olarak uzun uzuvları olan yüksek boylu hastalar. Çocuklukta kırılgan bir fiziği ile ayırt edilirler ve 40 yıl sonra obez olurlar. Astenik veya eunuchoid vücut tipi geliştirirler: dar omuzlar, geniş pelvis, kadın yağ birikimi, zayıf gelişmiş
kas yapısı, seyrek sakal. Hastalarda testislerin az gelişmesi, spermatogenez eksikliği, cinsel istekte azalma, iktidarsızlık ve kısırlık vardır. Zeka geriliği genellikle gelişir. IQ'su 80'in altında.
4. Y kromozom polisemi sendromu (çift U veya "ekstra Y kromozomu"). Popülasyon sıklığı 1000 erkek çocukta 1'dir. Sitogenetik olarak işaretlenmiş tam ve mozaik formlar. Çoğu birey fiziksel ve zihinsel gelişimde sağlıklı olanlardan farklı değildir. Gonadlar normal gelişmiştir, büyüme genellikle yüksektir, dişlerde ve iskelet sisteminde bazı anomaliler vardır. Psikopatik özellikler gözlenir: duyguların dengesizliği, antisosyal davranış, saldırganlık eğilimi, eşcinsellik. Hastalarda önemli bir mental retardasyon görülmez ve bazı hastalarda genellikle normal bir mental retardasyon vardır. 
istihbarat. Vakaların %50'sinde normal yavruları olabilir.
Kromozomların yapısal yeniden düzenlemeleri ile ilişkili sendromların klinik ve genetik özellikleri.
Sendrom "kedi ağlaması" (monozomi 5p). 1963 yılında tarif edilmiştir. Popülasyon sıklığı 50.000'de 1'dir Sitogenetik varyantlar, 5. kromozomun kısa kolunun kısmi silinmesinden tam silinmesine kadar değişir. 5p15 segmenti, sendromun ana özelliklerinin gelişimi için büyük önem taşır. Basit bir silmeye ek olarak, dairesel kromozomlar 5, mozaik formlar ve ayrıca kromozom 5'in kısa kolu (kritik bir segmentin kaybıyla) ile başka bir otozom arasındaki translokasyonlar kaydedildi.
Hastalığın tanısal belirtileri şunlardır: mikrosefali, olağandışı bir ağlama veya ağlama, bir kedinin miyavını anımsatan (özellikle doğumdan sonraki ilk haftalarda); gözlerin anti-Moğol kesiği, şaşılık, ay şeklinde yüz, geniş burun köprüsü. Kulak kepçeleri alçaktır ve deforme olmuştur. Enine bir palmar kıvrım, ellerin ve parmakların yapısında anormallikler var. Aptallık aşamasında zeka geriliği. Ay şeklindeki bir yüz ve bir kedinin ağlaması gibi belirtilerin yaşla birlikte düzeldiği ve mikrosefali ve şaşılığın daha net ortaya çıktığı belirtilmelidir. Yaşam beklentisi, iç organların konjenital malformasyonlarının ciddiyetine bağlıdır. Çoğu hasta yaşamın ilk yıllarında ölür.
Kromozomların mikroyapısal anormallikleri ile ilişkili sendromların ve malign neoplazmaların klinik ve sitogenetik özellikleri.
Son zamanlarda, klinik ve sitogenetik araştırmalar, tespiti bir ışık mikroskobunun yeteneklerinin eşiğinde olan mikrokromozomal mutasyonların var olduğu varsayımını doğrulamayı mümkün kılan yüksek çözünürlüklü kromozomal analiz yöntemlerine güvenmeye başladı.
Standart sitogenetik yöntemler kullanılarak 400 segmentten fazla olmayan kromozomların görsel çözünürlüğünü elde etmek mümkündür ve Younis tarafından 1976'da önerilen prometafaz analizi yöntemleri kullanılarak 550-850 segmente kadar kromozomlar elde etmek mümkündür. Kromozom yapısındaki küçük bozukluklar, bu kromozomal analiz yöntemleri kullanılarak sadece CMHD'li hastalarda değil, aynı zamanda bazı bilinmeyen mendel sendromlarında, çeşitli malign tümörlerde de tespit edilebilir. Kromozomal mikro anormalliklerle ilişkili sendromların çoğu nadirdir - 50.000-100.000 yenidoğanda 1 vaka.
Retinoblastom. Retinoblastoma - kötü huylu bir retina tümörü olan hastalar, kanserli tüm hastaların% 0.6-0.8'ini oluşturur. Bu, kromozomal bir patoloji ile bağlantı kurulan ilk tümördür. Sitogenetik olarak, bu hastalık kromozom 13, segment 13q14'ün mikrodelesyonunu ortaya çıkarır. Mikrodelesyonlara ek olarak, mozaik formlar ve translokasyon varyantları vardır. 13. kromozomun bir segmentinin X kromozomuna translokasyonu ile ilgili birkaç vaka tarif edilmiştir.
Silinen parçanın boyutu ile fenotipik belirtiler arasında bir ilişki yoktu. Hastalık genellikle yaklaşık 1,5 yaşında başlar ve ilk belirtileri gözbebeklerinde parlama, gözbebeğinin ışığa ağır tepki vermesi ve ardından görmede körlüğe varan azalmadır. Retinoblastomun komplikasyonları retina dekolmanı, sekonder glokomdur. 1986'da kritik segment 13ql4'te bir tümör baskılayıcı gen keşfedildi. RBI, insanlarda keşfedilen ilk anti-onkojendi.
Kromozomal instabilite ile kendini gösteren monogenik hastalıklar.
Bugüne kadar, olağan mutasyon sürecinden sıklık ve mekanizma bakımından farklılık gösteren yeni genom değişkenliği türleri oluşturulmuştur. Hücresel düzeyde genom istikrarsızlığının tezahürlerinden biri, kromozomal istikrarsızlıktır. Kromozom instabilitesi, spontan ve/veya indüklenmiş kromozom sapmaları ve kardeş kromatid değişimlerinin (SChO) sıklığındaki artışla değerlendirilir. İlk kez, 1964'te Fanconi anemisi olan hastalarda spontan kromozomal aberasyon sıklığında artış gösterildi ve Bloom sendromunda artmış CHO sıklığı bulundu. 1.968'de, kseroderma pigmentosa - UV radyasyonunun neden olduğu kromozomal sapmaların sıklığının arttığı fotodermatozun, hücrelerin DNA'larını UV radyasyonunun neden olduğu hasarlardan onarma (onarma) yeteneğinin ihlali ile ilişkili olduğu bulundu.
Şu anda, kromozomların kırılganlığının artmasıyla ilişkili yaklaşık bir buçuk düzine monogenik patolojik işaret bilinmektedir. Bu hastalıklarda, belirli bir kromozomal hasar bölgesi yoktur, ancak kromozom anormalliklerinin genel sıklığı artar. Bu fenomenin moleküler mekanizması çoğunlukla DNA onarım enzimlerini kodlayan bireysel genlerdeki kusurlarla ilişkilidir. Bu nedenle, kromozomal instabilitenin eşlik ettiği hastalıkların çoğuna DNA onarım hastalıkları da denir. Bu hastalıkların klinik belirtilerinde farklılık göstermesine rağmen, hepsi malign neoplazmlara eğilimin artması, erken yaşlanma belirtileri, nörolojik bozukluklar, immün yetmezlik durumları, konjenital malformasyonlar, cilt belirtileri ve sıklıkla zeka geriliği ile karakterize edilir.
DNA onarım genlerindeki mutasyonlara ek olarak, kromozomal instabiliteye sahip hastalıklar, genom stabilitesini sağlayan diğer genlerdeki kusurlara dayanabilir. Son zamanlarda, kromozom yapısının kararsızlığı ile ortaya çıkan hastalıklara ek olarak, kromozom sayısında kararsızlığa neden olan hastalıklara yol açan monogenik kusurların da olduğuna dair giderek daha fazla veri birikmektedir. Nadir patolojik durumlar, böyle bağımsız bir monogenik hastalık grubu olarak ayırt edilebilir; bu, embriyojenez sırasında somatik hücrelerde kromozomların ayrılmamasının rastgele olmayan, kalıtsal olarak belirlenmiş bir doğasını gösterir.
Bu hastaların hücrelerinin küçük bir bölümünde (genellikle %5-20) yapılan sitogenetik inceleme, setin birkaç kromozomunda aynı anda somatik mozaisizmi ortaya çıkarır veya bir evli çiftin kromozomal mozaikli birkaç kardeşi olabilir. Bu tür hastaların, mitoz geçişinin bireysel aşamalarını kontrol eden resesif genler için "mitotik mutantlar" olduğu varsayılmaktadır. Hiç şüphe yok ki, bu mutasyonların çoğu öldürücüdür ve hayatta kalan bireyler nispeten hafif hücre bölünmesi patolojisine sahiptir. Yukarıdaki hastalıkların bireysel genlerdeki kusurlardan kaynaklandığı gerçeğine rağmen, bu patolojiden şüphelenilen hastalarda sitogenetik bir çalışma yapılması, doktorun bu durumların ayırıcı tanısında yardımcı olacaktır.
Kromozom yapısının kararsızlığı olan hastalıklar:
Bloom sendromu. 1954'te tarif edilmiştir. Ana teşhis özellikleri şunlardır: düşük doğum ağırlığı, büyüme geriliği, kelebek eritemli dar yüz, büyük burun, immün yetmezlik durumları, malign neoplazmalara duyarlılık. Zeka geriliği her durumda not edilmez. Sitogenetik olarak, hücre başına kardeş kromatid değişimlerinin (SChO) sayısının 120-150'ye kadar artmasıyla karakterize edilir, ancak normalde sayıları 1 hücre başına 6-8 değişimi geçmez. Ek olarak, kromatid kırıkları, disentrikler, halkalar ve kromozom fragmanlarının yanı sıra yüksek frekansta tespit edilir. Hastalar, kromozom 19 - 19q13.3'te bulunan DNA ligaz 1 geninde mutasyonlara sahiptir, ancak Bloom sendromu geni, 15q26.1 segmentinde haritalanmıştır.
Anemi Fanconi . Otozomal resesif geçişli bir hastalık. 1927'de tarif edilmiştir. Ana teşhis özellikleri: yarıçap ve başparmak hipoplazisi, büyüme ve gelişme geriliği, kasık ve koltuk altı bölgelerinde cildin hiperpigmentasyonu. Ek olarak, kemik iliği hipoplazisi, lösemi eğilimi ve dış genital organların hipoplazisi not edilir. Sitogenetik olarak çoklu kromozomal anormallikler - kromozom kırıkları ve kromatid değişimleri ile karakterize edilir. Bu genetik olarak heterojen bir hastalıktır, yani. klinik olarak benzer bir fenotip, farklı genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu hastalığın en az 7 formu vardır: A - gen 16q24.3 segmentinde lokalizedir; B - genin lokalizasyonu bilinmiyor; C - 9q22.3; D - Зр25.3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. En yaygın biçim A'dır - hastaların yaklaşık %60'ı.
Werner sendromu (erken yaşlanma sendromu). Otozomal resesif geçişli bir hastalık. 1904'te tarif edilmiştir. Ana teşhis özellikleri şunlardır: erken grileşme ve kellik, deri altı yağ dokusu ve kas dokusunun atrofisi, katarakt, erken ateroskleroz, endokrin patoloji (diabetes mellitus). Kısırlık, yüksek ses, malign neoplazmalara eğilim karakteristiktir. Hastalar 30-40 yaşlarında ölürler. Sitogenetik olarak farklı kromozomal translokasyonlara (farklı translokasyonlar için mozaiklik) sahip hücre klonları ile karakterize edilir. Hastalık geni 8p11-p12 segmentinde bulunur.
Kırılgan X sendromu.
Kural olarak, belirli belirli kromozomal segmentlerde (sözde kırılgan bölgeler veya kırılgan kromozom bölgeleri) artan sıklıkta meydana gelen kromozom kırılmaları veya kromatit boşlukları herhangi bir hastalık ile ilişkili değildir. Ancak, bu kuralın bir istisnası vardır. 1969'da, zihinsel geriliğin eşlik ettiği bir sendromu olan hastalarda, belirli bir sitogenetik işaretleyicinin varlığı bulundu - Xq27.3 segmentindeki X kromozomunun uzun kolunun distal kısmında, bir kromatid boşluğu veya boşluğu kaydedildi. bireysel hücrelerde.
Daha sonra, zihinsel geriliğin önde gelen klinik belirti olduğu bir sendroma sahip bir ailenin ilk klinik tanımının, İngiliz doktorlar P. Martin ve Y. Bell tarafından 1943 gibi erken bir tarihte tanımlandığı gösterildi. Martin-Bell sendromu veya frajil X sendromu, folik asit eksikliği olan bir besiyerinde özel hücre kültürü koşullarında saptanan Xq27.3 segmentinde frajil (kırılgan) bir X kromozomu ile karakterize edilir.
Bu sendromdaki kırılgan bölge FRAXA olarak adlandırıldı. Hastalığın ana tanısal belirtileri şunlardır: zeka geriliği, akromegali özelliklerine sahip geniş bir yüz, büyük çıkıntılı kulaklar, otizm, hipermobilite, zayıf konsantrasyon, çocuklarda daha belirgin olan konuşma kusurları. Eklem hiperekstansibilite ve mitral kapak defekti ile birlikte bağ dokusu anormallikleri de vardır. Kırılgan bir X kromozomu olan erkeklerin sadece %60'ında nispeten tam bir klinik belirti yelpazesi vardır, hastaların %10'unda yüz anomalileri yoktur, %10'unda başka belirtiler olmaksızın yalnızca zeka geriliği vardır.
Frajil X sendromu, alışılmadık kalıtımı ve yüksek popülasyon sıklığı (1500-3000'de 1) nedeniyle ilgi çekicidir. Alışılmadık bir kalıtım, mutant geni taşıyan erkeklerin yalnızca %80'inde hastalık belirtileri görülürken, geri kalan %20'sinin hem klinik hem de sitogenetik olarak normal olması, ancak mutasyonu kızlarına geçirdikten sonra torunlarını etkilemiş olabilmeleridir. Bu adamlara verici denir, yani. Sonraki nesillerde ifade edilen, ifade edilmemiş bir mutant genin vericileri.
Ek olarak, iki tür kadın vardır - mutant genin heterozigot taşıyıcıları:
a) kırılgan X kromozomu saptanmayan, hastalık belirtileri göstermeyen erkek vericilerin kızları;
b) Vakaların %35'inde hastalığın klinik belirtilerini gösteren normal erkek vericilerin torunları ve etkilenen erkeklerin kız kardeşleri.
Bu nedenle, Martin-Bell sendromundaki bir gen mutasyonu, penetrasyonları bakımından farklılık gösteren iki biçimde bulunur: birinci biçim, fenotipik olarak tezahür etmeyen bir premutasyondur ve dişi mayozundan geçerken tam bir mutasyona (ikinci biçim) dönüşür. Zeka geriliği gelişiminin, bireyin soyağacındaki konumuna açık bir bağımlılığı bulundu. Aynı zamanda, beklenti fenomeni iyi izlenir - sonraki nesillerde hastalığın daha şiddetli bir tezahürü.
Mutasyonun moleküler mekanizması, 1991 yılında bu hastalığın gelişiminden sorumlu genin karakterize edilmesiyle netlik kazandı. Gen, FMR1 olarak adlandırıldı (İngilizce - Fragile site Mental Retardation 1 - tip 1 mental retardasyonun gelişimi ile ilişkili kromozomun kırılgan bir bölgesi). Xq27.3 lokusunda klinik belirtilerin ve sitogenetik instabilitenin temelinin, basit trinükleotit tekrarlı CGG'nin FMR-1 geninin birinci ekzonundaki çoklu artış olduğu bulundu.
Normal insanlarda X kromozomundaki bu tekrarların sayısı 5 ile 52 arasında değişirken, hasta insanlarda 200 veya daha fazladır. Hastalarda CGG tekrarlarının sayısında böylesine keskin, spazmodik bir değişiklik fenomeni, trinükleotit tekrarlarının sayısındaki genişleme olarak adlandırıldı: CGG tekrarlarının genişlemesinin önemli ölçüde yavruların cinsiyetine bağlı olduğu, gözle görülür şekilde arttığı gösterildi. mutasyon anneden oğula geçtiğinde. Nükleotit tekrarlarının genişlemesinin postzigotik bir olay olduğuna ve embriyogenezin çok erken aşamalarında meydana geldiğine dikkat etmek önemlidir.
Edwards sendromu veya trizomi 18 kromozomal anormalliklerin neden olduğu ciddi bir doğumsal hastalıktır. Bu kategorideki en yaygın patolojilerden biridir ( sıklıkta sadece Down sendromundan sonra ikinci). Hastalık, çeşitli organ ve sistemlerin gelişiminde çok sayıda bozukluk ile karakterizedir. Bir çocuğun prognozu genellikle elverişsizdir, ancak çoğu, ebeveynlerin ona sağlayabilecekleri bakıma bağlıdır.
Edwards sendromunun dünyadaki prevalansı %0,015 ile %0,02 arasında değişmektedir. Bölgeye veya ırka açık bir bağımlılık yoktur. İstatistiksel olarak, kızlar erkeklerden 3-4 kat daha sık hastalanır. Bu oran için bilimsel bir açıklama henüz belirlenmemiştir. Bununla birlikte, bu patolojinin riskini artırabilecek bir dizi faktör kaydedilmiştir.
Diğer kromozomal mutasyonlar gibi, Edwards sendromu da prensipte tedavi edilemez bir hastalıktır. En modern tedavi ve bakım yöntemleri, çocuğu yalnızca hayatta tutabilir ve gelişiminde bir miktar ilerlemeye katkıda bulunabilir. Çok çeşitli olası bozukluklar ve komplikasyonlar nedeniyle bu tür çocukların bakımı için tek tip öneriler yoktur.
İlginç gerçekler
- Bu hastalığın ana semptomlarının tanımı 20. yüzyılın başında yapılmıştır.
- 1900'lerin ortalarına kadar bu patoloji hakkında yeterli bilgi toplamak mümkün değildi. İlk olarak, bu, fazladan bir kromozomun saptanmasına izin verecek uygun bir teknolojik gelişme düzeyi gerektiriyordu. İkincisi, çoğu çocuk, düşük tıbbi bakım düzeyi nedeniyle yaşamın ilk günlerinde veya haftalarında öldü.
- Hastalığın ve altında yatan nedenin ilk tam açıklaması ( fazladan bir 18. kromozomun görünümü) sadece 1960 yılında, yeni patolojinin adını aldığı doktor John Edward tarafından yapıldı.
- Edwards sendromunun gerçek sıklığı 2,5 - 3 bin gebelikte 1 vakadır ( 0,03 – 0,04% ), ancak resmi rakamlar çok daha düşük. Bunun nedeni, bu anomaliye sahip embriyoların neredeyse yarısının hayatta kalamaması ve gebeliğin spontan düşük veya fetüsün intrauterin ölümüyle sonuçlanmasıdır. Düşük yapma nedeninin ayrıntılı teşhisi nadiren yapılır.
- Trizomi, bir kişinin hücrelerinin 46 değil 47 kromozom içerdiği bir kromozomal mutasyon varyantıdır. Bu hastalık grubunda sadece 3 sendrom vardır. Edwards sendromuna ek olarak, bunlar Down sendromlarıdır ( trizomi 21 kromozomları) ve Patau ( trizomi 13 kromozomları). Diğer ekstra kromozomların varlığında patoloji yaşamla bağdaşmaz. Sadece bu üç durumda canlı bir çocuğa sahip olmak mümkündür ve bunun devamı ( yavaş da olsa) büyüme ve gelişme.
Genetik patolojinin nedenleri
Edwards sendromu Genetik hastalık insan genomunda fazladan bir kromozomun varlığı ile karakterize edilir. Bu patolojinin görünür tezahürlerine neden olan nedenleri anlamak için, kromozomların kendilerinin ve bir bütün olarak genetik materyalin ne olduğunu bulmak gerekir. Her insan hücresinin, genetik bilgiyi depolamaktan ve işlemekten sorumlu olan bir çekirdeği vardır. Çekirdek 46 kromozom içerir ( 23 çift), çoklu paketlenmiş bir DNA molekülü olan ( Deoksiribonükleik asit). Bu molekül, gen adı verilen belirli bölümleri içerir. Her gen, insan vücudundaki belirli bir proteinin prototipidir. Gerekirse hücre bu prototipten gelen bilgileri okur ve uygun proteini üretir. Gen kusurları, genetik hastalıkların ortaya çıkmasından sorumlu olan anormal proteinlerin üretimine yol açar.
Bir kromozom çifti iki özdeş DNA molekülünden oluşur ( biri baba, diğeri anne), küçük bir köprü ile birbirine bağlanan ( sentromer). Bir çiftteki iki kromozomun yapışma yeri, tüm bağlantının şeklini ve mikroskop altındaki görünümünü belirler.
Tüm kromozomlar farklı genetik bilgileri (farklı proteinler hakkında) depolar ve aşağıdaki gruplara ayrılır:
- Grup A büyük ve X şeklinde olan 1 - 3 çift kromozom içerir;
- B grubu yine büyük olan 4-5 çift kromozom içerir, ancak sentromer merkezden daha uzaktadır, bu nedenle şekil, merkezi aşağı veya yukarı kaydırılmış X harfine benzer;
- C grubu B grubunun kromozomlarına şekil olarak benzeyen, ancak boyut olarak onlardan daha düşük olan 6 - 12 çift kromozom içerir;
- D grubu V harfine benzerlik veren moleküllerin en ucundaki sentromerin orta boyutu ve konumu ile karakterize edilen 13 - 15 çift kromozom içerir;
- e grubu sentromerin küçük boyutu ve medyan konumu ile karakterize edilen 16 - 18 çift kromozom içerir ( X şekli);
- F grubu E grubu kromozomlarından biraz daha küçük ve benzer şekilde olan 19-20 kromozom çifti içerir;
- G grubu V şekli ve çok küçük boyutları ile karakterize edilen 21 - 22 çift kromozom içerir.
Edwards sendromu, sorunun bir gen kusuru değil, tüm DNA molekülündeki bir kusur olduğu sözde kromozomal hastalıkları ifade eder. Daha kesin olmak gerekirse, bu hastalığın klasik formu, fazladan bir 18. kromozomun varlığını ima eder. Bu gibi durumlarda karyotip 47,XX, 18+ ( kız için) ve 47,XY, 18+ ( oğlan için). Son rakam ekstra kromozom sayısını gösterir. Hücrelerdeki fazla genetik bilgi, "Edwards sendromu" adı altında birleştirilen, hastalığın karşılık gelen belirtilerinin ortaya çıkmasına yol açar. Ek varlığı üçüncü) 18 numaralı kromozom başka bir ( daha bilimsel) hastalığın adı trizomi 18'dir.
Kromozomal kusurun şekline bağlı olarak, bu hastalığın üç tipi ayırt edilir:
- Tam trizomi 18. Edwards sendromunun tam veya klasik formu, vücuttaki tüm hücrelerin fazladan bir kromozoma sahip olduğunu düşündürür. Hastalığın bu varyantı vakaların %90'ından fazlasında görülür ve en şiddetlisidir.
- Kısmi trizomi 18. Kısmi trizomi 18 çok nadir görülen bir olgudur ( tüm Edwards sendromu vakalarının en fazla %3'ü). Bununla birlikte, vücudun hücreleri fazladan bir kromozomun tamamını değil, sadece bir parçasını içerir. Böyle bir kusur, genetik materyalin yanlış bölünmesinin bir sonucu olabilir, ancak çok nadirdir. Bazen on sekizinci kromozomun bir kısmı başka bir DNA molekülüne bağlanır ( yapısına nüfuz eder, molekülü uzatır veya bir köprü yardımıyla basitçe "yapışır"). Sonraki hücre bölünmesi, vücudun 18 numaralı 2 normal kromozoma ve bu kromozomlardan gelen genlerin başka bir kısmına sahip olmasına yol açar ( bir DNA molekülünün korunmuş fragmanı). Bu durumda, doğum kusurlarının sayısı çok daha düşük olacaktır. 18. kromozomda kodlanan genetik bilginin tamamında değil, sadece bir kısmında fazlalık vardır. Kısmi trizomi 18'li hastalar için prognoz, tam forma sahip çocuklara göre daha iyidir, ancak yine de elverişsizdir.
- mozaik şekli. Edwards sendromunun mozaik formu, bu hastalık vakalarının %5-7'sinde görülür. Görünüşünün mekanizması diğer türlerden farklıdır. Gerçek şu ki, buradaki kusur, sperm ve yumurtanın füzyonundan sonra oluşmuştur. Her iki gamet ( seks hücreleri) başlangıçta normal bir karyotipe sahipti ve her türden bir kromozom taşıyordu. Füzyondan sonra normal formülü 46,XX veya 46,XY olan bir hücre oluştu. Bu hücreyi bölme sürecinde bir hata oluştu. Genetik materyali ikiye katlarken, parçalardan biri ek bir 18. kromozom aldı. Böylece, belirli bir aşamada, hücrelerinin bir kısmı normal bir karyotipe sahip olan bir embriyo oluşmuştur ( örneğin 46,XX) ve kısmen Edwards sendromunun karyotipidir ( 47,XX, 18+). Patolojik hücrelerin oranı hiçbir zaman %50'yi geçmez. Sayıları, başarısızlığın ilk hücrenin hangi bölünme aşamasında meydana geldiğine bağlıdır. Bu ne kadar geç olursa, kusurlu hücrelerin oranı o kadar küçük olacaktır. Şekil, vücudun tüm hücrelerinin bir tür mozaik olması nedeniyle adını almıştır. Bazıları sağlıklı, bazıları ise ciddi genetik patolojiye sahip. Aynı zamanda vücuttaki hücrelerin dağılımında herhangi bir kalıp yoktur, yani tüm kusurlu hücreler tek bir yerde toplanıp çıkarılamazlar. Hastanın genel durumu trizomi 18'in klasik formuna göre daha kolaydır.
Son araştırmalara göre 18 numaralı kromozom, en az 289 farklı proteini kodlayan 557 gen içermektedir. Yüzde cinsinden, bu, toplam genetik materyalin yaklaşık %2,5'idir. Böylesine büyük bir dengesizliğin neden olduğu rahatsızlıklar çok ciddidir. Yanlış miktarda protein, çeşitli organ ve dokuların gelişimindeki birçok anomaliyi önceden belirler. Edwards sendromu durumunda, kafatasının kemikleri, sinir sisteminin bazı bölümleri, kardiyovasküler ve genitoüriner sistemler diğerlerinden daha sık zarar görür. Görünüşe göre bu, bu kromozom üzerinde yer alan genlerin bu organ ve sistemlerin gelişimi ile ilgili olmasından kaynaklanmaktadır.
Bu nedenle Edwards sendromunun ana ve tek nedeni, ek bir DNA molekülünün varlığıdır. en sık ( Hastalığın klasik formunda) ebeveynlerden birinden miras alınır. Normalde, her bir gamet ( sperm ve yumurta) 22 eşleştirilmemiş somatik kromozom artı bir cinsiyet kromozomu içerir. Bir kadın çocuğuna her zaman standart bir 22+X seti gönderir ve bir erkek 22+X veya 22+Y gönderebilir. Bu çocuğun cinsiyetini belirler. Ebeveynlerin eşey hücreleri, sıradan hücrelerin iki kümeye bölünmesi sonucu oluşur. Normalde, ana hücre iki eşit parçaya bölünür, ancak bazen tüm kromozomlar ikiye bölünmez. 18. çift hücrenin kutupları boyunca dağılmadıysa, o zaman yumurtalardan biri ( veya spermlerden biri) önceden kusurlu olacaktır. 23 değil, 24 kromozomu olacaktır. Döllenmeye katılan bu hücre ise, çocuk ek bir 18. kromozom alacaktır.
Aşağıdaki faktörler yanlış hücre bölünmesini etkileyebilir:
- ebeveynlerin yaşı. Anne yaşı ile doğru orantılı olarak kromozomal anormallik olasılığının arttığı kanıtlanmıştır. Edwards sendromunda bu ilişki diğer benzer patolojilere göre daha az belirgindir ( örneğin Down sendromu). Ancak 40 yaş üstü kadınlar için bu patolojiye sahip bir çocuk sahibi olma riski ortalama 6-7 kat daha fazladır. Babanın yaşına benzer bir bağımlılık çok daha az oranda görülmektedir.
- Sigara ve alkol. Sigara ve alkol kötüye kullanımı gibi kötü alışkanlıklar, germ hücrelerinin bölünmesini etkileyerek insan üreme sistemini etkileyebilir. Böylece bu maddelerin düzenli kullanımı ( yanı sıra diğer ilaçlar) genetik materyalin yanlış tahsis edilmesi riskini artırır.
- ilaç almak. Bazı ilaçlar ilk trimesterde yanlış alınırsa germ hücre bölünmesini etkileyebilir ve Edwards sendromunun mozaik formunu tetikleyebilir.
- Genital bölge hastalıkları.Üreme organlarına zarar veren geçmiş enfeksiyonlar, hücrelerin doğru bölünmesini etkileyebilir. Bu tür çalışmalar özellikle Edwards sendromu için yapılmamış olsa da, genel olarak kromozomal ve genetik bozukluk riskini artırırlar.
- radyasyon radyasyonu. Genital organların röntgen ışınlarına veya diğer iyonlaştırıcı radyasyonlara maruz kalması genetik mutasyonlara neden olabilir. Bu tür bir dış etki, hücre bölünmesinin en aktif olduğu ergenlik döneminde özellikle tehlikelidir. Radyasyonu oluşturan parçacıklar dokulara kolayca nüfuz ederek DNA molekülünü bir tür "bombardıman"a maruz bırakır. Bu, hücre bölünmesi sırasında meydana gelirse, kromozomal mutasyon riski özellikle yüksektir.
Edwards sendromlu yenidoğanlar nasıl görünür?
Bildiğiniz gibi, Edwards sendromu doğumdan önce teşhis edilebilir, ancak çoğu durumda bu hastalık bir çocuğun doğumundan hemen sonra tespit edilir. Bu patolojiye sahip yenidoğanlarda, bazen doğru teşhisten hemen şüphelenmeyi mümkün kılan bir dizi belirgin gelişimsel anomali vardır. Onay, daha sonra özel bir genetik analiz yardımıyla gerçekleştirilir. Edwards sendromlu yenidoğanlar aşağıdaki karakteristik gelişimsel anomalilere sahiptir:
- kafatası şeklindeki değişiklik;
- kulak şeklindeki değişiklik;
- gökyüzünün gelişimindeki anormallikler;
- ayak sallanan sandalye;
- anormal parmak uzunluğu;
- alt çenenin şeklindeki değişiklik;
- parmakların birleşmesi;
- genital organların gelişimindeki anomaliler;
- ellerin fleksör pozisyonu;
- dermatoglifik özellikler.
Kafatasının şeklini değiştirmek
Edwards sendromunda tipik bir semptom dolikosefalidir. Bu, diğer bazı genetik hastalıklarda da ortaya çıkan, yeni doğmuş bir çocuğun kafa şeklindeki karakteristik değişikliğin adıdır. Dolikosefallerde ( Bu semptomu olan çocuklar) daha uzun ve daha dar bir kafatası. Bu anomalinin varlığı, özel ölçümlerle kesin olarak doğrulanır. Parietal kemikler seviyesinde kafatasının genişliğinin kafatasının uzunluğuna oranını belirleyin ( burun köprüsünün üzerindeki çıkıntıdan oksiputa kadar). Ortaya çıkan oran% 75'in altındaysa, bu çocuk dolichocephals'e aittir. Kendi başına, bu belirti ciddi bir ihlal değildir. Bu, tamamen normal insanlarda da bulunan kafatası şekillerinden sadece bir tanesidir. Edwards sendromlu çocuklar, vakaların %80-85'inde, özel ölçümler yapılmadan bile kafatasının uzunluk ve genişliğindeki orantısızlığın görülebildiği dolikosefalik olarak telaffuz edilir. Kafatasının gelişimindeki bir anomalinin başka bir varyantı, başın boyutunun bir bütün olarak vücudun geri kalanına kıyasla çok küçük olduğu sözde mikrosefalidir. Öncelikle bu yüz kafatası için geçerli değil ( çeneler, elmacık kemikleri, göz yuvaları), yani beynin bulunduğu kafatası. Mikrosefali, Edwards sendromunda dolikosefaliden daha az yaygındır, ancak aynı zamanda sağlıklı insanlara göre daha yüksek bir sıklıkta ortaya çıkar.
Kulağın şeklini değiştirme
Dolikosefali normun bir varyantı olabilirse, Edwards sendromlu çocuklarda kulak kepçesinin gelişiminin patolojisi çok daha şiddetlidir. Bir dereceye kadar, bu semptom, bu hastalığın tam formuna sahip çocukların% 95'inden fazlasında görülür. Mozaik formda sıklığı biraz daha azdır. Kulak kepçesi genellikle normal insanlara göre daha aşağıda bulunur ( bazen göz hizasının altında). Kulak kepçesini oluşturan kıkırdağın karakteristik çıkıntıları çok az belirgindir veya yoktur. Kulak memesi veya tragus da olmayabilir ( işitme kanalının önünde küçük bir çıkıntılı kıkırdak alanı). Kulak kanalının kendisi genellikle daralır ve yaklaşık %20-25 oranında tamamen yoktur. Gökyüzünün gelişimindeki anormallikler
Üst çenenin palatin süreçleri, embriyonun gelişimi sırasında birleşerek sert bir damak oluşturur. Edwards sendromlu çocuklarda bu süreç genellikle eksik kalır. Normal insanlarda median sütürün bulunduğu yerde ( dil ile sert damağın ortasında hissedilebilir) uzunlamasına bir boşluğa sahiptirler. Bu kusurun birkaç çeşidi vardır:
- yumuşak damağın tıkanmaması ( arka, damağın farinks üzerinde asılı kalan derin kısmı);
- sert damağın kısmen kapanmaması ( boşluk tüm üst çene boyunca uzanmaz);
- sert ve yumuşak damağın tamamen kapanmaması;
- damak ve dudakların tamamen kapanmaması.
Bu gelişimsel kusurlar ayrıca yarık damak, yarık damak ve yarık dudak olarak da bilinir. Hepsi Edwards sendromu dışında ortaya çıkabilir, ancak bu patolojiye sahip çocuklarda sıklıkları özellikle yüksektir ( yenidoğanların yaklaşık %20'si). Çok daha sık ( yenidoğanların% 65'e kadar) yüksek veya gotik gökyüzü olarak bilinen farklı bir özelliği vardır. Sağlıklı insanlarda da bulunduğu için norm varyantlarına atfedilebilir.
Yarık damak veya üst dudağın varlığı henüz Edwards sendromunu doğrulamaz. Bu malformasyon, diğer organ ve sistemlerden eşlik eden bozukluklar olmadan oldukça yüksek bir sıklıkta ve bağımsız olarak ortaya çıkabilir. Bu anomaliyi düzeltmek için bir dizi standart cerrahi müdahale vardır.
sallanan ayak
Bu, esas olarak Edwards sendromu çerçevesinde ortaya çıkan, ayaktaki karakteristik bir değişikliğin adıdır. Bu hastalıkta görülme sıklığı %75'e ulaşmaktadır. Kusur, talus, kalkaneus ve skafoid kemiklerin yanlış pozisyonundadır. Çocuklarda ayağın düz valgus deformiteleri kategorisine aittir. Dıştan, yeni doğmuş bir çocuğun ayağı böyle görünür. Ayağın arkasının dayandığı kalkaneal tüberkül geriye doğru çıkıntı yapar. Bu durumda kasa tamamen olmayabilir. Bu, ayağa içeriden bakıldığında kolayca görülebilir. Normalde, topuktan ayak başparmağının tabanına giden içbükey bir çizgi belirir. Sallanan bir durakla bu çizgi yoktur. Ayak düz ve hatta dışbükeydir. Bu, ona bir sallanan sandalyenin bacaklarına benzerlik verir.
Anormal parmak uzunluğu
Edwards sendromlu çocuklarda, ayak yapısındaki değişikliklerin arka planında ayak parmaklarının uzunluğunda anormal bir oran gözlemlenebilir. Özellikle, normalde en uzun olan başparmaktan bahsediyoruz. Bu sendromlu yenidoğanlarda ikinci parmağa göre daha kısadır. Bu kusur sadece parmakları düzeltirken ve dikkatlice incelerken görülebilir. Yaşla birlikte, çocuk büyüdükçe daha belirgin hale gelir. Ayak başparmağının kısalması esas olarak ayağı sallamakla meydana geldiğinden, bu semptomların yeni doğan bebeklerdeki prevalansı aşağı yukarı aynıdır. Yetişkinlerde ayak başparmağının kısalmasının böyle bir teşhis değeri yoktur. Böyle bir kusur, sağlıklı bir insandaki bireysel bir özellik veya diğer faktörlerin bir sonucu olabilir ( eklem deformitesi, kemik hastalığı, uygun olmayan ayakkabı giymek). Bu bakımdan, bu işaret sadece yenidoğanlarda diğer gelişimsel anomalilerin varlığında olası bir semptom olarak düşünülmelidir.
Alt çenenin şeklini değiştirme
Yenidoğanlarda alt çene şeklindeki değişiklikler vakaların yaklaşık %70'inde görülür. Normalde çocuklarda çene yetişkinlerdeki gibi öne doğru çıkıntı yapmaz, ancak Edwards sendromlu hastalarda çene çok fazla geri çekilir. Bu, mikrognati adı verilen alt çenenin az gelişmişliğinden kaynaklanmaktadır ( mikrogeni). Bu belirti diğer doğumsal hastalıklarda da bulunur. Benzer yüz özelliklerine sahip yetişkinler bulmak nadir değildir. Eşlik eden patolojilerin yokluğunda, bazı zorluklara yol açsa da, bu normun bir varyantı olarak kabul edilir. Mikrognatili yenidoğanlarda genellikle aşağıdaki sorunlar hızla gelişir:
- ağzını uzun süre kapalı tutamama ( salya akması);
- beslenme zorlukları;
- dişlerin geç gelişimi ve yanlış konumları.
parmak füzyonu
Parmak füzyonu veya bilimsel olarak sindaktili olarak yenidoğanların yaklaşık %45'inde görülür. Çoğu zaman, bu anomali ayak parmaklarını etkiler, ancak ellerde sindaktili de bulunur. Hafif vakalarda, füzyon kısa bir zar gibi bir deri kıvrımından oluşur. Daha şiddetli vakalarda kemik dokusu köprüleri ile füzyon görülür. Sindaktili sadece Edwards sendromunda değil, diğer birçok kromozomal hastalıkta da görülür. Bu malformasyonun tek olduğu ve aksi takdirde hastanın normal çocuklardan hiçbir şekilde farklı olmadığı durumlar da vardır. Bu bağlamda, parmakların füzyonu, teşhisten şüphelenmeye yardımcı olan ancak doğrulamayan Edwards sendromunun olası belirtilerinden yalnızca biridir.
Genital organların gelişimindeki anomaliler
Edwards sendromlu yenidoğanlarda doğumdan hemen sonra bazen dış genital organların gelişiminde anormallikler gözlemlenebilir. Kural olarak, tüm genitoüriner aparatın gelişimindeki kusurlarla birleştirilirler, ancak bu, özel teşhis önlemleri olmadan kurulamaz. Dışarıdan görülebilen en yaygın anomaliler, erkeklerde penisin az gelişmesi ve hipertrofisidir ( boyutu büyümek) kızlarda klitoris. Vakaların yaklaşık %15-20'sinde görülürler. Biraz daha az sıklıkla, üretranın anormal bir konumu gözlemlenebilir ( hipospadias) veya erkeklerde skrotumda testis olmaması ( kriptorşidizm).Ellerin fleksör pozisyonu
Ellerin fleksör pozisyonu, el bölgesindeki yapısal bozukluklardan çok kas tonusunun artmasından kaynaklanan parmakların özel bir düzenlemesidir. Parmakların ve ellerin fleksörleri sürekli gergindir, bu nedenle başparmak ve küçük parmak, avuç içine bastırılan parmakların geri kalanını kaplıyor gibi görünür. Bu semptom birçok konjenital patolojide görülür ve Edwards sendromunun özelliği değildir. Bununla birlikte, benzer şekle sahip bir fırça bulunursa, bu patoloji varsayılmalıdır. Bununla birlikte, yenidoğanların neredeyse% 90'ında parmakların fleksör pozisyonu görülür. Dermatoglifik özellikler
Birçok kromozomal anormallik ile yenidoğanlarda karakteristik dermatoglifik değişiklikler vardır ( avuç içi derisinde anormal desenler ve kıvrımlar). Edwards sendromu ile vakaların yaklaşık %60'ında bazı belirtiler bulunabilir. Hastalığın bir mozaik veya kısmi formunda olması durumunda esas olarak ön teşhis için önemlidirler. Tam trizomi 18 ile, Edwards sendromundan şüphelenmek için yeterince başka, daha belirgin gelişimsel anomaliler olduğundan, dermatoglifiklere başvurulmaz. Edwards sendromunun ana dermatoglifik özellikleri şunlardır:
- parmak uçlarındaki kemerler, sağlıklı insanlara göre daha sık bulunur;
- son ( çivi) ve sondan bir önceki ( orta) parmakların falanjları yoktur;
- Yenidoğanların% 30'unda avuç içinde sözde enine oluk vardır ( maymun çizgisi, maymun çizgisi).
Yukarıdaki belirtilere ek olarak, Edwards sendromunun ön tanısında yardımcı olabilecek bir dizi olası gelişimsel anomali vardır. Bazı verilere göre detaylı bir dış muayene ile 50 kadar dış belirti tespit edilebilmektedir. Yukarıda sunulan en yaygın semptomların kombinasyonu, çocuğun bu ciddi patolojiye sahip olma olasılığının yüksek olduğunu gösterir. Edwards sendromunun mozaik bir varyantında birden fazla anomali olmayabilir, ancak bunlardan birinin bile varlığı özel bir genetik testin göstergesidir.
Edwards sendromlu çocuklar nasıl görünür?
Edwards sendromlu çocuklar büyüdükçe genellikle çeşitli komorbiditeler geliştirirler. Belirtileri doğumdan birkaç hafta sonra ortaya çıkmaya başlar. Bu semptomlar sendromun ilk tezahürü olabilir, çünkü mozaik bir varyantta nadir durumlarda hastalık doğumdan hemen sonra fark edilmeyebilir. Daha sonra hastalığın teşhisi daha karmaşık hale gelir. Doğumda görülen sendromun dış belirtilerinin çoğu kalır ve daha belirgin hale gelir. Kafatasının şekli, sallanan ayak, kulak kepçesinin şekil bozukluğu vb. Bu durumda, yaşamın ilk yılında çocuklarda ortaya çıkabilecek belirtilerden bahsediyoruz.
Edwards sendromlu çocuklar aşağıdaki dış özelliklere sahiptir:
- fiziksel gelişimde gecikme;
- çarpık ayak;
- anormal kas tonusu;
- anormal duygusal reaksiyonlar.
Fiziksel gelişimde gecikme
Fiziksel gelişimdeki gecikme, çocuğun doğumda düşük vücut ağırlığı ile açıklanmaktadır ( normal gebelik yaşında sadece 2000 - 2200 g). Tüm vücut sistemlerinin normal ve uyumlu bir şekilde gelişmesine izin vermeyen genetik bir kusur da önemli bir rol oynar. Çocuğun büyümesinin ve gelişmesinin değerlendirildiği ana göstergeler büyük ölçüde azalır.Bir çocuğun birikmiş iş yükünü aşağıdaki antropometrik göstergelerle fark edebilirsiniz:
- çocuğun boyu;
- çocuğun ağırlığı;
- Göğüs Çevresi;
- Baş çevresi ( bu gösterge normal veya hatta artmış olabilir, ancak kafatasının konjenital deformitesi nedeniyle güvenilemez.).
Çarpık ayak
Çarpık ayak, ayakların kemik ve eklemlerinin deformasyonunun yanı sıra sinir sisteminin normal kontrolünün olmamasının bir sonucudur. Çocuklar yürümekte güçlük çekiyor çoğu doğuştan malformasyonlar nedeniyle bu aşamaya kadar hayatta kalamaz). Dışa doğru, çarpık ayağın varlığı, ayakların deformitesi, bacakların dinlenme halindeki anormal pozisyonu ile değerlendirilebilir.Anormal kas tonusu
Doğumda elin fleksör pozisyonuna neden olan anormal tonus, büyüdükçe diğer kas gruplarında da kendini göstermeye başlar. Çoğu zaman, Edwards sendromlu çocuklarda kas gücü azalır, halsizdir ve normal tonusu yoktur. Merkezi sinir sistemindeki hasarın doğasına bağlı olarak, bazı gruplar, bu kasların spastik kasılmalarıyla kendini gösteren, artan bir tona sahip olabilir ( örneğin kol fleksörleri veya bacak ekstansörleri). Dışa doğru, bu, hareketlerin minimum koordinasyonunun olmamasıyla kendini gösterir. Bazen spastik kasılmalar uzuvların anormal bükülmesine ve hatta yerinden çıkmasına neden olur.Anormal duygusal reaksiyonlar
Herhangi bir duygunun yokluğu veya anormal tezahürü, beynin bazı bölümlerinin gelişimindeki anormalliklerin sonucudur ( en sık beyincik ve korpus kallozum). Bu değişiklikler, Edwards sendromlu çocukların istisnasız hepsinde görülen ciddi bir zeka geriliğine yol açar. Dışa doğru, düşük düzeyde bir gelişme, karakteristik bir "yok" yüz ifadesi, dış uyaranlara duygusal bir tepkinin olmaması ile kendini gösterir. Çocuk göz temasını sürdüremez. gözlerin önünde hareket eden bir parmağı takip etmez vb.). Keskin seslere tepki eksikliği, hem sinir sistemine hem de işitme cihazına verilen hasarın sonucu olabilir. Tüm bu belirtiler, yaşamın ilk aylarında çocuk büyüdükçe bulunur.Edwards sendromlu yetişkinler neye benziyor?
Vakaların büyük çoğunluğunda, Edwards sendromu ile doğan çocuklar yetişkinliğe kadar hayatta kalamazlar. Bu hastalığın tam formunda vücudun her hücresinde fazladan bir kromozom bulunduğunda, iç organların gelişimindeki ciddi anomaliler nedeniyle çocukların %90'ı 1 yaşına gelmeden ölmektedir. Olası kusurların cerrahi olarak düzeltilmesi ve kaliteli bakım ile bile vücutları bulaşıcı hastalıklara karşı daha hassastır. Bu, çoğu çocukta meydana gelen yeme bozuklukları ile kolaylaştırılır. Bütün bunlar, Edwards sendromundaki en yüksek ölüm oranını açıklıyor. Daha hafif bir mozaik formda, vücuttaki hücrelerin yalnızca bir kısmı anormal bir kromozom seti içerdiğinde, hayatta kalma oranı biraz daha fazladır. Bununla birlikte, bu durumlarda bile, sadece birkaç hasta yetişkinliğe kadar hayatta kalır. Görünüşleri, doğumda mevcut olan konjenital anomaliler tarafından belirlenir ( yarık dudak, deforme olmuş kulak kepçesi vb.). İstisnasız tüm çocuklarda görülen ana semptom, ciddi bir zeka geriliğidir. Yetişkinliğe kadar yaşamış olan Edwards sendromlu bir çocuk derin bir oligofreniktir ( Zeka geriliğinin en şiddetli derecesine karşılık gelen 20'den az IQ). Genel olarak, izole vakalar, Edwards sendromlu çocukların yetişkinliğe kadar hayatta kaldığı tıbbi literatürde açıklanmaktadır. Bu nedenle, yetişkinlerde bu hastalığın dış belirtileri hakkında konuşmak için çok az nesnel veri birikmiştir.
Genetik patolojinin teşhisi
Şu anda, Edwards sendromunun teşhisinde her biri birkaç olası yöntem içeren üç ana aşama vardır. Bu hastalık tedavisi olmayan bir hastalık olduğu için ebeveynler bu yöntemlerin imkanlarına dikkat etmeli ve kullanmalıdır. Testlerin çoğu, genetik hastalıkları araştırmak için gerekli tüm ekipmanın bulunduğu özel doğum öncesi teşhis merkezlerinde gerçekleştirilmektedir. Bununla birlikte, bir genetikçi veya neonatoloğa danışmak bile yardımcı olabilir. Edwards sendromunun teşhisi aşağıdaki aşamalarda mümkündür:
- gebe kalmadan önce teşhis;
- fetal gelişim sırasında teşhis;
- Doğumdan sonra tanı.
Gebe kalmadan önce teşhis
Çocuk gebe kalmadan önce teşhis ideal bir seçenektir, ancak ne yazık ki tıbbın gelişiminin şu anki aşamasında olanakları çok sınırlıdır. Doktorlar, kromozomal bozukluğu olan bir çocuğa sahip olma olasılığının arttığını önermek için birkaç yöntem kullanabilir, ancak artık değil. Gerçek şu ki, Edwards sendromunda prensip olarak ebeveynlerdeki ihlaller tespit edilemez. 24 kromozomlu kusurlu bir eşey hücresi binlerce kişiden sadece biridir. Bu nedenle, bir çocuğun bu hastalıkla doğup doğmayacağını ana rahmine düştüğü ana kadar kesin olarak söylemek imkansızdır.Gebe kalmadan önce ana teşhis yöntemleri şunlardır:
- Aile öyküsü. Bir aile öyküsü, her iki ebeveynin de soyları hakkında ayrıntılı bir sorgulamasıdır. Doktor herhangi bir kalıtsal vakayla ilgilenir ( ve özellikle kromozomal) ailedeki hastalıklar. Ebeveynlerden en az biri bir trizomi vakası hatırlıyorsa ( Edwards sendromu, Down sendromu, Patau), bu da hasta bir çocuğa sahip olma olasılığını büyük ölçüde artırır. Bununla birlikte, risk hala% 1'den azdır. Atalarda bu hastalıkların tekrarlanan vakaları ile risk kat kat artar. Aslında, analiz bir neonatolog veya genetikçi ile yapılan bir konsültasyona indirgenir. Önceden, ebeveynler ataları hakkında daha ayrıntılı bilgi toplamaya çalışabilirler ( tercihen 3-4 diz). Bu, bu yöntemin doğruluğunu artıracaktır.
- Risk faktörlerinin tespiti. Kromozomal anormallik riskini objektif olarak artıran ana risk faktörü, annenin yaşıdır. Yukarıda bahsedildiği gibi, 40 yaşından sonra annelerde Edwards sendromlu bir çocuğa sahip olma olasılığı kat kat artmaktadır. Bazı haberlere göre 45 yıl sonra ( annenin yaşı) neredeyse her beşinci gebeliğe bir kromozomal patoloji eşlik eder. Çoğu düşükle sonuçlanıyor. Diğer faktörler ise geçmiş bulaşıcı hastalıklar, kronik hastalıklar, kötü alışkanlıklardır. Ancak teşhisteki rolleri çok daha düşüktür. Bu yöntem de Edwards sendromlu çocuk doğacak mı sorusuna kesin bir cevap vermemektedir.
- Ebeveynlerin genetik analizi. Önceki yöntemler ebeveynlerle görüşmekle sınırlıysa, genetik analiz özel ekipman, reaktifler ve kalifiye uzmanlar gerektiren eksiksiz bir çalışmadır. Laboratuvarda lökositlerin izole edildiği ebeveynlerden kan alınır. Bu hücrelerde özel maddelerle muamele edildikten sonra bölünme aşamasındaki kromozomlar net bir şekilde görünür hale gelir. Böylece ebeveynlerin karyotipi derlenir. Çoğu durumda normaldir burada bulunabilen kromozomal bozukluklarla, üreme olasılığı ihmal edilebilir düzeydedir.). Ayrıca özel işaretleyiciler yardımıyla ( Moleküler zincir parçaları) kusurlu genlere sahip DNA bölümlerini tespit etmek mümkündür. Bununla birlikte, burada kromozomal anormallikler değil, Edwards sendromu olasılığını doğrudan etkilemeyen genetik mutasyonlar bulunacaktır. Bu nedenle, karmaşıklığına ve yüksek maliyetine rağmen, gebe kalma anından önce ebeveynlerin genetik analizi de bu patolojinin prognozu hakkında kesin bir cevap vermez.
Fetal gelişim sırasında teşhis
Fetal gelişim sırasında, embriyoda bir kromozomal patolojinin varlığını doğrudan veya dolaylı olarak doğrulayabilen birkaç yol vardır. Doktorlar ebeveynlerle değil, fetüsün kendisiyle ilgilendiğinden, bu yöntemlerin doğruluğu çok daha yüksektir. Hem embriyonun kendisi hem de kendi DNA'larına sahip hücreleri inceleme için hazırdır. Bu aşamaya prenatal tanı da denir ve en önemlisidir. Şu anda teşhisi doğrulayabilir, ebeveynleri patolojinin varlığı konusunda uyarabilir ve gerekirse hamileliği sonlandırabilirsiniz. Kadın doğum yapmaya karar verirse ve yenidoğan yaşıyorsa, doktorlar ona gerekli yardımı sağlamak için önceden hazırlık yapabilecektir.Prenatal tanı çerçevesinde başlıca araştırma yöntemleri şunlardır:
- Ultrasonografi ( ultrason) . Bu yöntem non-invazivdir, yani anne veya fetüsün dokularına zarar vermez. Tamamen güvenlidir ve doğum öncesi tanının bir parçası olarak tüm hamile kadınlar için önerilir ( yaşlarına veya artan kromozomal bozukluk riskine bakılmaksızın). Standart program, ultrasonun üç kez yapılması gerektiğini önermektedir ( 10 - 14, 20 - 24 ve 32 - 34. gebelik haftalarında). Eğer ilgili hekim doğuştan malformasyon olasılığını varsayarsa, planlanmamış ultrason da yapılabilir. Edwards sendromu, fetüsün boyut ve ağırlıktaki gecikmesi, büyük miktarda amniyotik sıvı, gözle görülür gelişimsel anomaliler ( mikrosefali, kemik deformitesi). Bu bozuklukların ciddi genetik hastalıklara işaret etme olasılığı yüksektir, ancak Edwards sendromu kesin olarak doğrulanamaz.
- amniyosentez. Amniyosentez bir sitolojik ( hücresel) amniyotik sıvının analizi. Doktor, bir ultrason makinesinin kontrolünde nazikçe özel bir iğne sokar. Delinme, göbek kordonunun halkalarının olmadığı bir yerde yapılır. Bir şırınga yardımıyla çalışma için gerekli olan amniyotik sıvı miktarı alınır. İşlem gebeliğin tüm trimesterlerinde yapılabilir ancak kromozomal bozuklukların teşhisi için en uygun zaman gebeliğin 15. haftasından sonraki dönemdir. komplikasyon oranı ( spontan kürtaja kadar) %1'e kadardır, bu nedenle herhangi bir endikasyon yoksa işlem yapılmamalıdır. Amniyon sıvısı alındıktan sonra elde edilen materyal işlenir. Bebeğin cildinin yüzeyinden, DNA örneklerini içeren sıvı hücreler içerirler. Genetik hastalıkların varlığı için test edilenler onlardır.
- Kordosentez. Kordosentez prenatal tanının en bilgilendirici yöntemidir. Anestezi sonrası ve ultrason makinesi kontrolünde doktor göbek kordonundan geçen bir damarı özel bir iğne ile deler. Böylece bir kan örneği elde edilir ( 5 ml'ye kadar) gelişmekte olan bir çocuğun Analiz tekniği yetişkinler için olana benzer. Bu materyal, çeşitli genetik anomaliler için yüksek doğrulukla incelenebilir. Buna fetal karyotipleme dahildir. Ek bir 18. kromozomun varlığında, doğrulanmış Edwards sendromundan bahsedebiliriz. Bu analiz gebeliğin 18. haftasından sonra önerilir ( optimum 22 - 25 hafta). Kordosentez sonrası olası komplikasyonların sıklığı %1,5 - 2'dir.
- Koryon biyopsisi. Koryon, fetüsün genetik bilgisine sahip hücreleri içeren germinal zarlardan biridir. Bu çalışma, anestezi altında karın ön duvarından uterusun delinmesini içerir. Özel biyopsi forsepsleri kullanılarak analiz için bir doku örneği alınır. Daha sonra elde edilen materyalin standart bir genetik çalışması gerçekleştirilir. Edwards sendromunu teşhis etmek için karyotipleme yapılır. Koryon biyopsisi için en uygun zaman gebeliğin 9-12. haftaları olarak kabul edilir. Komplikasyon sıklığı %2-3'tür. Diğer yöntemlerden ayıran en büyük avantajı sonuca ulaşma hızıdır ( 2-4 gün içinde).
Doğumdan sonra teşhis
Edwards sendromunun doğumdan sonra teşhisi en kolay, en hızlı ve en doğru olanıdır. Ne yazık ki, o anda, zamanımızda etkili bir tedavisi olmayan ciddi bir genetik patolojiye sahip bir çocuk doğdu. Hastalık prenatal tanı aşamasında tespit edilmemişse ( veya ilgili çalışmalar yapılmadı), Edwards sendromu şüphesi doğumdan hemen sonra ortaya çıkar. Çocuk genellikle miadını doldurmuş, hatta miadını geçmiştir, ancak ağırlığı hâlâ ortalamanın altındadır. Ayrıca yukarıda bahsedilen bazı doğum kusurları da dikkat çekmektedir. Fark edilirlerse, teşhisi doğrulamak için genetik analiz yapılır. Çocuk analiz için kan alır. Ancak bu aşamada asıl sorun Edwards sendromunun varlığını doğrulamak değildir.Bu patolojiye sahip bir çocuğun doğumundaki asıl görev, genellikle yaşamın ilk aylarında ölüme yol açan iç organların gelişimindeki anormalliklerin tespitidir. Teşhis prosedürlerinin çoğunun doğumdan hemen sonra yönlendirildiği araştırmalarındadır.
İç organların gelişimindeki kusurları tespit etmek için aşağıdaki araştırma yöntemleri kullanılır:
- karın boşluğunun ultrason muayenesi;
- amniyosentez, kordosentez vb.) belirli bir komplikasyon riski taşır ve özel endikasyonlar olmadan yapılmaz. Başlıca endikasyonlar, ailede kromozomal hastalık vakalarının varlığı ve anne yaşının 35'in üzerinde olmasıdır. Gerekirse, gebeliğin tüm aşamalarında hastanın teşhis ve tedavi programı ilgili doktor tarafından değiştirilebilir.
Edwards Sendromlu Çocuklar İçin Prognoz
Edwards sendromunun doğasında bulunan çoklu gelişimsel bozukluklar göz önüne alındığında, bu tanıya sahip yenidoğanların prognozu neredeyse her zaman elverişsizdir. İstatistiksel veri ( çeşitli bağımsız çalışmalardan) çocukların yarısından fazlasının ( 50 – 55%
) 3 aylıktan sonra yaşamayın. Bebeklerin yüzde onundan azı ilk doğum günlerini kutlamayı başarıyor. İleri yaşlara kadar hayatta kalan bu çocukların ciddi sağlık sorunları vardır ve sürekli bakıma ihtiyaçları vardır. Ömrü uzatmak için kalp, böbrekler veya diğer iç organlarda karmaşık cerrahi operasyonlar sıklıkla gereklidir. Doğum kusurlarının düzeltilmesi ve sürekli yetenekli bakım aslında tek tedavidir. Edwards sendromunun klasik formu olan çocuklarda ( tam trizomi 18) normal bir çocukluk veya herhangi bir uzun yaşam için neredeyse hiç şans yoktur. Sendromun kısmi trizomi veya mozaik formu ile prognoz biraz daha iyidir. Bu durumda, ortalama yaşam beklentisi birkaç yıla çıkar. Bu, daha hafif formlardaki gelişimsel anomalilerin çocuğun ölümüne o kadar çabuk yol açmamasıyla açıklanmaktadır. Bununla birlikte, asıl sorun, yani ciddi bir zeka geriliği, istisnasız tüm hastaların doğasında vardır. Ergenliğe ulaştıktan sonra, yavruların devam etme şansı yoktur ( ergenlik genellikle oluşmaz), ne de çalışma olasılığı ( özel beceri gerektirmeyen mekanik bile). Doğuştan hastalığı olan çocukların bakımı için, Edwards sendromlu hastaların bakıldığı ve mümkünse onların entelektüel gelişimlerinin desteklendiği özel merkezler vardır. Doktorların ve ebeveynlerin yeterli çabasıyla, bir yıldan fazla yaşamış bir çocuk gülümsemeyi, harekete tepki vermeyi, vücut pozisyonunu bağımsız olarak korumayı veya yemek yemeyi öğrenebilir ( sindirim sistemi malformasyonlarının yokluğunda). Bu nedenle, gelişme belirtileri hala gözlenmektedir.
Bu hastalığa bağlı yüksek bebek ölüm oranı, iç organların çok sayıda malformasyonu ile açıklanmaktadır. Doğrudan doğumda görünmezler, ancak hemen hemen tüm hastalarda bulunurlar. Yaşamın ilk aylarında çocuklar genellikle kalp veya solunum durması nedeniyle ölürler.
Çoğu zaman, aşağıdaki organ ve sistemlerde malformasyonlar görülür:
- kas-iskelet sistemi ( kafatası dahil kemikler ve eklemler);
- kardiyovasküler sistem;
- Merkezi sinir sistemi;
- sindirim sistemi;
- idrar sistemi;
- diğer ihlaller.
Kas-iskelet sistemi
Kas-iskelet sisteminin gelişimindeki ana malformasyonlar, parmakların anormal pozisyonu ve ayakların eğriliğidir. Kalça ekleminde bacaklar dizler neredeyse birbirine değecek şekilde birleştirilir ve ayaklar hafifçe yanlara bakar. Edwards sendromlu çocukların göğüs kafesinin alışılmadık derecede kısa olması alışılmadık bir durum değildir. Bu, göğsü bir bütün olarak deforme eder ve akciğerler etkilenmese bile büyüdükçe daha da kötüleşen solunum problemleri yaratır.Kafatası malformasyonları çoğunlukla kozmetiktir. Ancak yarık damak, yarık dudak, yüksek damak gibi kusurlar çocuğun beslenmesinde ciddi zorluklar yaratır. Çoğu zaman, bu kusurları düzeltmek için ameliyattan önce çocuk parenteral beslenmeye aktarılır ( besin solüsyonları ile damlalık şeklinde). Başka bir seçenek de, yiyeceklerin doğrudan mideye girdiği özel bir tüp olan gastrostomi kullanmaktır. Kurulması ayrı bir cerrahi müdahale gerektirir.
Genel olarak kas-iskelet sistemindeki malformasyonlar çocuğun yaşamı için doğrudan bir tehdit oluşturmaz. Bununla birlikte, büyümesini ve gelişimini dolaylı olarak etkilerler. Edwards sendromlu hastalarda bu tür değişikliklerin sıklığı yaklaşık %98'dir.
Kardiyovasküler sistem
Kardiyovasküler sistemin malformasyonları, erken çocukluk döneminde önde gelen ölüm nedenidir. Gerçek şu ki, bu tür ihlaller vakaların neredeyse% 90'ında meydana geliyor. Çoğu zaman, vücutta kan taşıma sürecini ciddi şekilde bozarak ciddi kalp yetmezliğine yol açarlar. Çoğu kalp patolojisi cerrahi olarak düzeltilebilir, ancak her çocuk bu kadar karmaşık bir ameliyat geçiremez.Kardiyovasküler sistemin en yaygın anomalileri şunlardır:
- interatriyal septumun kapanmaması;
- interventriküler septumun kapanmaması;
- kapak yaprakçıklarının füzyonu ( veya tersine, az gelişmiş olmaları);
- koarktasyon ( daralma) aort.
Merkezi sinir sistemi
Merkezi sinir sisteminin en karakteristik kusuru, korpus kallosum ve serebellumun az gelişmiş olmasıdır. Bu, çocukların %100'ünde görülen zeka geriliği de dahil olmak üzere çok çeşitli bozuklukların nedenidir. Ayrıca beyin ve omurilik seviyesindeki bozukluklar anormal kas tonusuna ve konvülsiyonlara veya spastik kas kasılmalarına yatkınlığa neden olur.Sindirim sistemi
Edwards sendromunda sindirim sistemi malformasyonlarının görülme sıklığı %55'e kadar çıkmaktadır. Çoğu zaman, bu gelişimsel anomaliler, besinleri uygun şekilde emmesine izin vermedikleri için çocuğun yaşamı için ciddi bir tehdit oluşturur. Doğal sindirim organlarını atlayarak yemek yemek, vücudu büyük ölçüde zayıflatır ve çocuğun durumunu ağırlaştırır.Sindirim sisteminin en yaygın malformasyonları şunlardır:
- Meckel divertikülü ince bağırsakta çekum);
- yemek borusu atrezisi lümeninin aşırı büyümesi, hangi yiyeceğin mideye geçmemesi nedeniyle);
- biliyer atrezi ( mesanede safra birikmesi).
genitoüriner sistem
Genitoüriner sistemin en ciddi malformasyonları, böbreklerin ihlali ile ilişkilidir. Bazı durumlarda üreter atrezisi görülür. Bir taraftaki böbrek kopyalanabilir veya bitişik dokularla kaynaşabilir. Filtreleme ihlali varsa, zamanla vücutta zehirli atık ürünler birikmeye başlar. Ayrıca kan basıncında yükselme ve kalbin çalışmasında bozukluklar olabilir. Böbreklerin gelişimindeki ciddi anomaliler yaşamı doğrudan tehdit etmektedir.Diğer ihlaller
Diğer olası gelişimsel bozukluklar fıtıklardır ( göbek, kasık) . Omurganın disk herniasyonları da tespit edilebilir ve bu da nörolojik sorunlara yol açar. Gözlerin yanından bazen mikroftalmi görülür ( küçük gözbebekleri).Bu malformasyonların kombinasyonu, yüksek bebek ölümlerini önceden belirler. Çoğu durumda, Edwards sendromu hamileliğin erken döneminde teşhis edilirse, doktorlar tıbbi nedenlerle kürtaj önerecektir. Ancak nihai kararı hastanın kendisi verir. Hastalığın ciddiyetine ve kötü prognoza rağmen, birçok insan en iyisini ummayı tercih ediyor. Ancak maalesef yakın gelecekte Edwards sendromunun teşhis ve tedavi yöntemlerinde büyük değişiklikler beklenmiyor.
