Antihipoksik etki - nedir bu? Antihipoksanlar: ilaçların bir listesi. Antioksidanlar (ilaçlar)

Antihipoksanlar, enerji metabolizmasını hücrenin yapısını ve fonksiyonel aktivitesini en azından kabul edilebilir bir minimum seviyede tutmaya yeterli bir modda tutarak hipoksi belirtilerini önleyebilen, azaltabilen veya ortadan kaldırabilen ilaçlardır.

Tüm kritik koşullarda hücre düzeyinde evrensel patolojik süreçlerden biri hipoksik sendromdur. Klinik koşullarda, "saf" hipoksi nadirdir, çoğu zaman altta yatan hastalığın seyrini zorlaştırır (şok, büyük kan kaybı, çeşitli doğalarda solunum yetmezliği, kalp yetmezliği, koma, kolaptoid reaksiyonlar, hamilelik sırasında fetal hipoksi, doğum, anemi , cerrahi müdahaleler vb.).

"Hipoksi" terimi, hücrede O2 alımının veya hücrede kullanımının optimal enerji üretimini sürdürmek için yetersiz olduğu durumları ifade eder.

Herhangi bir hipoksi formunun altında yatan enerji eksikliği, çeşitli organ ve dokularda niteliksel olarak benzer metabolik ve yapısal değişikliklere yol açar. Hipoksi sırasında geri dönüşü olmayan değişiklikler ve hücre ölümü, sitoplazma ve mitokondrideki birçok metabolik yolun bozulması, asidoz oluşumu, serbest radikal oksidasyonun aktivasyonu, biyolojik zarlarda hasar, enzimler dahil olmak üzere hem lipit çift tabakasını hem de zar proteinlerini etkilemesinden kaynaklanır. Aynı zamanda, hipoksi sırasında mitokondride yetersiz enerji üretimi, çeşitli ters kaymaların gelişmesine neden olur, bu da mitokondri fonksiyonlarını bozar ve daha da büyük enerji eksikliğine yol açar, bu da sonuçta geri dönüşü olmayan hasara ve hücre ölümüne neden olabilir.

Hipoksik sendromun oluşumunda kilit bir bağlantı olarak hücrenin enerji homeostazının ihlali, farmakolojinin enerji metabolizmasını normalleştiren araçlar geliştirme görevini ortaya koyar.

, , ,

Antihipoksanlar nelerdir?

İlk oldukça etkili antihipoksanlar 60'larda yaratıldı. Bu türden ilk ilaç gutimin (guaniltiyoüre) idi. Gutimin molekülünün modifikasyonu, bileşiminde kükürt mevcudiyetinin özel önemini göstermiştir, çünkü bunun O2 veya selenyum ile değiştirilmesi, hipoksi sırasında gutimin'in koruyucu etkisini tamamen ortadan kaldırmıştır. Bu nedenle, daha fazla araştırma kükürt içeren bileşiklerin yaratılmasına yöneldi ve daha da aktif bir antihipoksan amtizolün (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol) sentezine yol açtı.

Deneyde büyük kan kaybından sonraki ilk 15-20 dakika içinde amtizol atanması, oksijen borcu miktarında bir azalmaya ve koruyucu telafi edici mekanizmaların oldukça etkili bir şekilde aktivasyonuna yol açtı, bu da kan kaybına karşı daha iyi toleransa katkıda bulundu. dolaşımdaki kan hacminde kritik azalma.

Amtizol'ün klinik ortamda kullanımı, yoğun kan kaybı için transfüzyon tedavisinin etkinliğini artırmak ve hayati organlarda ciddi bozuklukları önlemek için erken uygulanmasının önemi hakkında benzer bir sonuca yol açtı. Bu tür hastalarda amtizol kullanımından sonra erken dönemde motor aktivite artmış, nefes darlığı ve taşikardi azalmış, kan akışı normale dönmüştür. Cerrahi müdahaleler sonrası hiçbir hastada pürülan komplikasyon görülmemesi dikkat çekicidir. Bunun nedeni, amtizolün travma sonrası immünsüpresyon oluşumunu sınırlama ve ciddi mekanik yaralanmaların enfeksiyöz komplikasyon riskini azaltma yeteneğidir.

Amtizol ve gutimin, aspirasyon hipoksisinin belirgin koruyucu etkilerine neden olur. Amtizol, dokuların oksijen arzını azaltır ve böylece ameliyat edilen hastaların durumunu iyileştirir, ameliyat sonrası erken dönemde motor aktivitelerini artırır.

Gutimin, deneyde ve klinikte böbrek iskemisinde net bir nefroprotektif etki göstermektedir.

Bu nedenle, deneysel ve klinik materyal, aşağıdaki genelleştirici sonuçlar için bir temel sağlayacaktır.

Gutimin ve amtizol gibi ilaçlar, çeşitli kökenlerden oksijen eksikliği koşullarında gerçek bir koruyucu etkiye sahiptir; bu, etkinliği antihipoksan kullanımının arka planına karşı artan diğer tedavi türlerinin başarılı bir şekilde uygulanmasının temelini oluşturur. kritik durumlarda hastanın hayatını kurtarmak için genellikle çok önemlidir.
Antihipoksanlar, sistemik düzeyde değil, hücresel düzeyde hareket eder. Bu, yalnızca bireysel organları etkileyen bölgesel hipoksi koşulları altında çeşitli organların işlevlerini ve yapılarını koruma olasılığıyla ifade edilir.
Antihipoksanların klinik kullanımı, kullanım endikasyonlarını, yeni daha aktif ilaçların ve olası kombinasyonların geliştirilmesini açıklığa kavuşturmak ve genişletmek için koruyucu etkilerinin mekanizmalarının kapsamlı bir şekilde incelenmesini gerektirir.

Gutimin ve amtizolün etki mekanizması karmaşıktır ve tam olarak anlaşılamamıştır. Bu ilaçların antihipoksik etkisinin uygulanmasında, bir dizi nokta önemlidir:

Görünüşe göre oksijenin ekonomik kullanımına dayanan vücudun (organ) oksijen talebindeki azalma. Bunun nedeni, fosforile olmayan oksidasyon türlerinin inhibisyonu olabilir; özellikle gutimin ve amtizolün karaciğerde mikrozomal oksidasyon süreçlerini baskılayabildiği bulunmuştur. Bu antihipoksanlar ayrıca çeşitli organ ve dokularda serbest radikal oksidasyon reaksiyonlarını da inhibe eder. O2 tasarrufu, tüm hücrelerde solunum kontrolünün tamamen azalmasının bir sonucu olarak da gerçekleşebilir.
Aşırı laktat birikimi, asidoz gelişimi ve NAD rezervinin tükenmesi nedeniyle hipoksi sırasında hızlı kendi kendini sınırlama koşulları altında glikolizin sürdürülmesi.
Hipoksi sırasında mitokondrinin yapısını ve işlevini korumak.
Biyolojik zarların korunması.

Tüm antihipoksanlar bir dereceye kadar serbest radikal oksidasyon süreçlerini ve endojen antioksidan sistemi etkiler. Bu etki, doğrudan veya dolaylı antioksidan etkiden oluşur. Dolaylı etki, tüm antihipoksanların doğasında bulunurken, doğrudan etki bulunmayabilir. Dolaylı, ikincil bir antioksidan etki, antihipoksanların ana eyleminden kaynaklanır - O2 eksikliğinde hücrelerin yeterince yüksek enerji potansiyelini muhafaza ederek, sonuçta serbest radikal oksidasyon süreçlerinin aktivasyonuna ve antioksidanın inhibisyonuna yol açan negatif metabolik kaymaları önler. sistem. Amtizol'ün hem dolaylı hem de doğrudan antioksidan etkileri vardır, gutimin'in doğrudan etkisi ise çok daha az belirgindir.

Gutimin ve amtizolün lipolizi önleme ve dolayısıyla peroksidasyona maruz kalabilen serbest yağ asitlerinin miktarını azaltma yeteneği de antioksidan etkiye belirli bir katkı sağlar.

Bu antihipoksanların toplam antioksidan etkisi, dokularda lipid hidroperoksitler, dien konjugatları ve malondialdehit birikiminde bir azalma ile kendini gösterir; indirgenmiş glutatyon içeriğindeki azalma ve süperoksit cismutaz ve katalaz aktiviteleri de inhibe edilir.

Bu nedenle, deneysel ve klinik çalışmaların sonuçları, antihipoksanların geliştirilmesine yönelik umutları göstermektedir. Şu anda, şişelerde liyofilize bir ilaç formunda yeni bir amtizol dozaj formu oluşturulmuştur. Şimdiye kadar, tüm dünyada tıbbi uygulamada antihipoksik etkiye sahip sadece birkaç ilaç bilinmektedir. Örneğin, ilaç trimetazidin (Servier'den preductal), koroner kalp hastalığının tüm formlarında tutarlı bir şekilde koruyucu özellikler sergileyen tek antihipoksan olarak tanımlanır; , ß-blokerler ve kalsiyum antagonistleri) .

Bir başka iyi bilinen antihipoksan, solunum zincirinde doğal bir elektron taşıyıcı olan sitokrom c'dir. Eksojen sitokrom c, sitokrom c eksikliği olan mitokondri ile etkileşime girebilir ve fonksiyonel aktivitelerini uyarabilir. Sitokrom c'nin hasarlı biyolojik zarlardan nüfuz etme ve hücrede enerji üretim süreçlerini uyarma yeteneği kesin olarak kanıtlanmış bir gerçektir.

Normal fizyolojik koşullar altında, biyolojik zarların eksojen sitokrom c'ye zayıf bir şekilde geçirgen olduğuna dikkat etmek önemlidir.

Solunum mitokondriyal zincirinin bir başka doğal bileşeni olan ubiquinone (ubinone) da tıbbi uygulamada kullanılmaya başlandı.

Sentetik bir polikinon olan antihipoksant olifen de artık uygulamaya geçmektedir. Olifen, hipoksik sendromlu patolojik durumlarda etkilidir, ancak zeytin ve amtizol ile yapılan karşılaştırmalı bir çalışma, amtizolün daha yüksek terapötik aktivite ve güvenlik gösterdiğini göstermiştir. Antioksidan emoksipinin bir süksinatı olan bir antihipoksan meksidol yaratılmıştır.

Hipoksi sırasında anaerobik ATP yeniden sentezini sağlayan başta kreatin fosfat olmak üzere sözde enerji veren bileşikler grubunun bazı temsilcileri, belirgin antihipoksik aktiviteye sahiptir. Yüksek dozlarda (1 infüzyonda yaklaşık 10-15 g) kreatin fosfat preparatlarının (neoton) miyokard enfarktüsü, kritik kalp ritmi bozuklukları ve iskemik felçte yararlı olduğu kanıtlanmıştır.

ATP ve diğer fosforlanmış bileşikler (fruktoz-1,6-difosfat, glikoz-1-fosfat), kanda neredeyse tamamen fosforilasyona uğraması ve enerji değeri düşük bir formda hücrelere girmesi nedeniyle çok az antihipoksik aktivite gösterir.

Antihipoksik aktivite, tabii ki, neredeyse hiç toksisite olmaksızın, bir metabolik terapi aracı olarak kullanılan pirasetamın (nootropil) terapötik etkilerine katkıda bulunur.

Çalışma için önerilen yeni antihipoksanların sayısı hızla artmaktadır. N. Yu Semigolovsky (1998), miyokard enfarktüsü için yoğun bakım ile birlikte yerli ve yabancı üretim 12 antihipoksanın etkinliğine dair karşılaştırmalı bir çalışma yaptı.

İlaçların antihipoksik etkisi

Oksijen tüketen doku süreçleri, antihipoksanların etkisi için bir hedef olarak kabul edilir. Yazar, hem birincil hem de ikincil hipoksinin ilaçla önlenmesine ve tedavisine yönelik modern yöntemlerin, dokuya oksijen taşınmasını uyaran ve oksijen eksikliği sırasında meydana gelen olumsuz metabolik kaymaları telafi eden antihipoksanların kullanımına dayandığına dikkat çekiyor. Umut verici bir yaklaşım, dokular tarafından oksijen kullanım süreçlerini kontrol etme olasılığını açan oksidatif metabolizmanın yoğunluğunu değiştirebilen farmakolojik preparatların kullanımına dayanmaktadır. Antihipoksanlar - benzopamin ve azamopin, mitokondriyal fosforilasyon sistemleri üzerinde inhibe edici bir etkiye sahip değildir. İncelenen maddelerin çeşitli yapıdaki LPO süreçleri üzerindeki inhibe edici etkisinin varlığı, bu grubun bileşiklerinin radikal oluşum zincirindeki ortak bağlantılar üzerindeki etkisini varsaymamızı sağlar. Antioksidan etkinin, çalışılan maddelerin serbest radikallerle doğrudan reaksiyonu ile ilişkili olması da mümkündür. Hipoksi ve iskemi sırasında membranların farmakolojik korunması konseptinde, LPO süreçlerinin inhibisyonu şüphesiz olumlu bir rol oynar. Öncelikle hücredeki antioksidan rezervinin korunması, zar yapılarının parçalanmasını engeller. Bunun sonucu, şiddetli, enerjisizleştirici etkiler altında hücrelerin ve dokuların canlılığını sürdürmek için en önemli koşullardan biri olan mitokondriyal aparatın fonksiyonel aktivitesinin korunmasıdır. Membran organizasyonunun korunması, sigokrom ile etkileşim bölgesinde optimum O2 konsantrasyonlarını korumak için gerekli olan interstisyel sıvı - hücre sitoplazması - mitokondri yönünde oksijenin difüzyon akışı için uygun koşullar yaratacaktır. Antihipoksan benzomopin ve gutimin kullanımı, klinik ölümden sonra hayvanların sağkalımını sırasıyla %50 ve %30 artırdı. Resüsitasyon sonrası dönemde daha stabil hemodinamik sağlayan preparatlar, kandaki laktik asit içeriğinin azalmasına katkıda bulundu. Gutimin, iyileşme döneminde incelenen parametrelerin başlangıç seviyesi ve dinamikleri üzerinde olumlu bir etkiye sahipti, ancak benzomopin'inkinden daha az belirgindi. Elde edilen sonuçlar, benzomopin ve gutimin'in kan kaybından ölürken profilaktik koruyucu bir etkiye sahip olduğunu ve 8 dakikalık bir klinik ölümden sonra hayvanların sağkalımında bir artışa katkıda bulunduğunu göstermektedir. Sentetik antihipoksan benzomopinin teratojenik ve embriyotoksik aktivitesi incelendiğinde, gebeliğin 1. ila 17. günleri arasında vücut ağırlığına göre 208.9 mg/kg'lık bir dozun gebe kadınlar için kısmen ölümcül olduğu ortaya çıktı. Embriyonik gelişimdeki gecikme, açıkça, yüksek dozda antihipoksanın anne üzerindeki genel toksik etkisi ile ilişkilidir. Bu nedenle, gebe sıçanlara gebeliğin 1 ila 17. veya 7. ila 15. günleri arasında oral olarak 209.0 mg/kg dozunda uygulandığında, benzomopin teratojenik etkiye yol açmaz, ancak zayıf bir potansiyele sahiptir. embriyotoksik etki.

Çalışmalar, benzodiazepin reseptörü agonistlerinin antihipoksik etkisini göstermektedir. Benzodiazepinlerin daha sonra klinik kullanımı, antihipoksanlar olarak yüksek etkinliklerini doğrulamıştır, ancak bu etkinin mekanizması açıklığa kavuşturulmamıştır. Deney, beyinde ve bazı çevresel organlarda eksojen benzodiazepinler için reseptörlerin varlığını gösterdi. Fareler üzerinde yapılan deneylerde diazepam, solunum ritmi bozukluklarının gelişimini, hipoksik konvülsiyonların ortaya çıkışını açıkça geciktirir ve hayvanların yaşam beklentisini artırır (3; 5; 10 mg/kg dozlarda - ana grupta yaşam beklentisi 32 ± 4,2 idi). ; sırasıyla 58 ± 7). ,1 ve 65 ± 8.2 dk, kontrolde 20 ± 1.2 dk). Benzodiazepinlerin antihipoksik etkisinin, en azından GABA-tipi reseptörlerden GABAerjik kontrolden bağımsız olan bir benzodiazepin reseptörleri sistemi ile ilişkili olduğuna inanılmaktadır.

Bir dizi modern çalışma, antihipoksanların, bir dizi gebelik komplikasyonunda (ağır preeklampsi, fetoplasental yetmezlik, vb.) Hipoksik-iskemik beyin lezyonlarının tedavisinde ve ayrıca nörolojik uygulamada yüksek etkinliğini ikna edici bir şekilde göstermektedir.

Belirgin bir anti-hapoksik etkiye sahip düzenleyiciler, aşağıdaki gibi maddeleri içerir:

fosfolipaz inhibitörleri (mekaprin, klorokin, batametazon, ATP, indometasin);
siklooksijenaz inhibitörleri (araşidonik asidi ara ürünlere dönüştüren) - ketoprofen;
tromboksan sentez inhibitörü - imidazol;
prostaglandin sentezi aktivatörü PC12-sinnarizin.

Hipoksik bozuklukların düzeltilmesi, patolojik sürecin çeşitli bölümleri üzerinde, özellikle de büyük ölçüde yüksek enerjili substrat eksikliğinden muzdarip olan oksidatif fosforilasyonun ilk aşamalarında etkisi olan antihipoksanların dahil edilmesiyle karmaşık bir şekilde gerçekleştirilmelidir. ATP gibi.

Özellikle önemli hale gelen hipoksik koşullar altında nöronlar seviyesinde ATP konsantrasyonunun korunmasıdır.

ATP'nin dahil olduğu süreçler birbirini izleyen üç aşamaya ayrılabilir:

Na, K-ATPase'in inaktivasyonu ve ATP içeriğinde yerel bir artış ile birlikte membran depolarizasyonu;
ATPaz aktivasyonunun ve artan ATP tüketiminin gözlemlendiği aracıların salgılanması;
ATP israfı, yeniden sentez sisteminin telafi edici devreye alınması, zarların yeniden polarizasyonu için gerekli, Ca'nın nöron terminallerinden uzaklaştırılması, sinapslarda iyileşme süreçleri.

Bu nedenle, nöronal yapılarda yeterli ATP içeriği, yalnızca hücrelerin enerji dengesini ve reseptörlerin yeterli işleyişini sağlayarak oksidatif fosforilasyonun tüm aşamalarının yeterli akışını sağlamakla kalmaz, aynı zamanda beynin bütünleştirici ve nörotrofik aktivitesinin korunmasına da izin verir. herhangi bir kritik durumda çok önemli bir görev.

Herhangi bir kritik durumda, hipoksi, iskemi, mikrosirkülasyon bozuklukları ve endotokseminin etkileri vücudun yaşam desteğinin tüm alanlarını etkiler. Vücudun herhangi bir fizyolojik işlevi veya patolojik süreç, sinir düzenlemesinin belirleyici bir öneme sahip olduğu bütünleştirici süreçlerin sonucudur. Homeostazın sürdürülmesi, yüksek kortikal ve vejetatif merkezler, gövdenin retiküler oluşumu, talamus, hipotalamusun spesifik ve spesifik olmayan çekirdekleri ve nörohipofiz tarafından gerçekleştirilir.

Bu nöronal yapılar, reseptör-sinaptik aparat yoluyla solunum sistemi, kan dolaşımı, sindirim vb. Gibi vücudun ana "çalışma bloklarının" aktivitesini kontrol eder.

Bakımı özellikle patolojik durumlarda önemli olan merkezi sinir sisteminin homeostatik süreçleri, koordineli adaptif reaksiyonları içerir.

Bu durumda sinir sisteminin adaptif-trofik rolü, nöronal aktivitedeki değişiklikler, nörokimyasal süreçler ve metabolik değişimlerle kendini gösterir. Patolojik durumlarda sempatik sinir sistemi, organların ve dokuların işlevsel hazır olma durumunu değiştirir.

Sinir dokusunun kendisinde, patolojik koşullar altında, çevredeki adaptif-trofik değişikliklere bir dereceye kadar benzer süreçler gerçekleşebilir. Beyin sapı hücrelerinden kaynaklanan beynin monaminerjik sistemleri aracılığıyla uygulanırlar.

Resüsitasyon sonrası kritik koşullarda patolojik süreçlerin seyrini birçok yönden belirleyen vejetatif merkezlerin işleyişidir. Yeterli bir serebral metabolizmanın sürdürülmesi, sinir sisteminin adaptif-trofik etkilerinin korunmasını ve çoklu organ yetmezliği sendromunun gelişmesini ve ilerlemesini önlemeyi mümkün kılar.

Actovegin ve instenon

Yukarıdakilerle bağlantılı olarak, hücredeki siklik nükleotitlerin içeriğini, dolayısıyla serebral metabolizmayı, sinir sisteminin bütünleştirici aktivitesini aktif olarak etkileyen antihipoksanlar arasında, çok bileşenli müstahzarlar "Actovegin" ve "Instenon" vardır.

Actovegin yardımıyla hipoksinin farmakolojik düzeltme olasılıkları uzun süredir araştırılmaktadır, ancak birkaç nedenden ötürü, ölümcül ve kritik durumların tedavisinde doğrudan bir antihipoksan olarak kullanılması açıkça yeterli değildir.

Genç buzağıların kan serumundan elde edilen actovegin-deproteinize hemotürevi, düşük moleküler ağırlıklı oligopeptitler ve amino asit türevlerinden oluşan bir kompleks içerir.

Actovegin, vücudun durumundan bağımsız olarak, özellikle hipoksi ve iskemi koşullarında, glikoz ve oksijen birikimini artırarak hücresel düzeyde fonksiyonel metabolizma ve anabolizmanın enerji süreçlerini uyarır. Glikoz ve oksijenin hücre içine taşınmasındaki artış ve hücre içi kullanımındaki artış ATP metabolizmasını hızlandırır. Actovegin uygulama koşulları altında, hipoksi koşullarının en karakteristik özelliği olan ve yalnızca iki ATP molekülünün oluşumuna yol açan anaerobik oksidasyon yolu, 36 ATP molekülünün oluştuğu aerobik yol ile değiştirilir. Böylece, actovegin kullanımı, oksidatif fosforilasyonun etkinliğini 18 kat artırmayı ve yeterli içeriğini sağlayarak ATP verimini artırmayı mümkün kılar.

Oksidatif fosforilasyon substratlarının ve öncelikle ATP'nin antihipoksik etkisinin dikkate alınan tüm mekanizmaları, özellikle yüksek dozlarda actovegin kullanımı koşulları altında gerçekleştirilir.

Büyük dozlarda actovegin kullanımı (intravenöz olarak günde 4 g'a kadar kuru madde), hastaların durumunda bir iyileşme, mekanik ventilasyon süresinde bir azalma, çoklu organ yetmezliği insidansında bir azalma sağlamayı mümkün kılar. kritik durumlardan sonra sendrom, mortalitede azalma ve yoğun bakımda kalış süresinde azalma.

Hipoksi ve iskemi koşulları altında, özellikle serebral, anaerobik oksidasyon ve pentoz döngülerinin aktivasyonu nedeniyle limbik-retiküler kompleksin bir uyarıcısı özelliklerine sahip olan actovegin ve instenon'un (çok bileşenli bir nörometabolizma aktivatörü) birlikte kullanımı son derece yüksektir. etkili. Anaerobik oksidasyonun uyarılması, nörotransmitterlerin sentezi ve metabolizması ve hipoksi ve iskemi sırasında bilinç bozuklukları ve nörolojik eksiklik için depresyonun önde gelen patogenetik mekanizması olan sinaptik aktarımın restorasyonu için bir enerji substratı sağlayacaktır.

Actovegin ve instenon'un karmaşık kullanımıyla, MSS'nin bütünleştirici ve düzenleyici-trofik mekanizmalarının korunduğunu gösteren, akut şiddetli hipoksiye maruz kalan hastaların bilincinin aktivasyonunu sağlamak da mümkündür.

Bu aynı zamanda, serebral bozuklukların gelişme sıklığındaki azalma ve karmaşık antihipoksik tedavi ile çoklu organ yetmezliği sendromu ile de kanıtlanmaktadır.

probukol

Probucol şu anda serum kolesterol (Kolesterol) seviyelerinde orta ve bazı durumlarda önemli bir düşüşe neden olan birkaç mevcut ve ucuz yerli antihipoksandan biridir. Probukol, kolesterolün ters taşınması nedeniyle yüksek yoğunluklu lipoproteinlerin (HDL) seviyesinin düşmesine neden olur. Probukol tedavisi sırasında ters taşımadaki değişiklik, esas olarak kolesterol esterlerini (PECHS) HDL'den çok düşük ve düşük yoğunluklu lipoproteinlere (sırasıyla VLDL ve LPN P) aktarma aktivitesi ile değerlendirilir. Başka bir faktör daha var - apoprotsin E. Üç ay boyunca probukol kullanıldığında, kolesterol seviyelerinin% 14,3 ve 6 ay sonra -% 19,7 oranında azaldığı gösterilmiştir. MG Tvorogova ve arkadaşlarına göre. (1998) probukol kullanırken, lipit düşürücü etkinin etkinliği esas olarak hastadaki lipoprotein metabolizmasının ihlali özelliklerine bağlıdır ve kandaki probukol konsantrasyonu ile belirlenmez; Çoğu durumda probukol dozunu artırmak, kolesterol düzeylerini daha da düşürmez. Probukolün belirgin antioksidan özellikleri ortaya çıkarken, eritrosit zarlarının stabilitesi artarken (lipit peroksidasyonunda azalma), tedaviden sonra yavaş yavaş kaybolan orta derecede bir lipit düşürücü etki de ortaya çıktı. Probucol kullanırken, bazı hastalarda iştahta azalma, şişkinlik olur.

Koroner kalp hastalığı olan hastalarda kan plazmasındaki lipoproteinlerin oksitlenebilirliğini ve plazmanın antiperoksit direncini etkileyen antioksidan koenzim Q10'un kullanımı ümit vericidir. Bir dizi modern çalışmada, yüksek dozlarda E ve C vitamini almanın klinik parametrelerde iyileşmeye, koroner arter hastalığına yakalanma riskinde ve bu hastalıktan ölüm oranında azalmaya yol açtığı ortaya çıkmıştır.

İHD'nin çeşitli antianjinal ilaçlarla tedavisi sırasında LPO ve AOS göstergelerinin dinamikleri üzerine yapılan çalışmanın, tedavinin sonucunun doğrudan LPO seviyesine bağlı olduğunu gösterdiğine dikkat etmek önemlidir: LPO ürünlerinin içeriği ne kadar yüksekse ve o kadar düşük AOS'nin aktivitesi, tedavinin etkisi o kadar az olur. Bununla birlikte, şu anda, antioksidanlar henüz günlük tedavide ve bir dizi hastalığın önlenmesinde yaygın olarak kullanılmamaktadır.

Melatonin

Melatoninin antioksidan özelliklerinin reseptörleri aracılığıyla sağlanmadığına dikkat etmek önemlidir. Çalışılan ortamda en aktif serbest OH serbest radikallerinden birinin varlığını belirleme tekniğinin kullanıldığı deneysel çalışmalarda, melatoninin OH inaktivasyonu açısından glutatyon ve manitol gibi güçlü hücre içi AO'lardan önemli ölçüde daha belirgin bir aktiviteye sahip olduğu bulunmuştur. . Yine in vitro koşullar altında, melatoninin peroksil radikali ROO'ya karşı iyi bilinen antioksidan vitamin E'den daha güçlü bir antioksidan aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. ve AO koruma mekanizmalarında melatoninin (endojen) baskın rolünü gösteren bir fenomen tanımladı.

Melatoninin makromolekülleri oksidatif stresten korumadaki rolü nükleer DNA ile sınırlı değildir. Melatoninin protein koruyucu etkileri, glutatyonunkilerle (en güçlü endojen antioksidanlardan biri) karşılaştırılabilir.

Bu nedenle melatonin, proteinlere verilen serbest radikal hasarına karşı da koruyucu özelliklere sahiptir. Elbette LPO'nun kesilmesinde melatoninin rolünü gösteren çalışmalar büyük ilgi görmektedir. Yakın zamana kadar, E vitamini (a-tokoferol) en güçlü lipid AO'larından biri olarak kabul edildi. İn vitro ve in vivo deneylerde, E vitamini ve melatoninin etkinliği karşılaştırıldığında, melatoninin ROO radikalini etkisizleştirme açısından E vitaminine göre 2 kat daha aktif olduğu gösterilmiştir. Melatoninin bu kadar yüksek AO etkinliği açıklanamaz. sadece melatoninin ROO'yu etkisiz hale getirerek lipit peroksidasyon sürecini kesintiye uğratma kabiliyeti ile değil, aynı zamanda LPO işleminin başlatıcılarından biri olan OH radikalinin etkisizleştirilmesini de içerir. Melatoninin kendisinin yüksek AO aktivitesine ek olarak, karaciğerde melatoninin metabolizması sırasında oluşan metaboliti 6-hidroksimelatonin'in lipit peroksidasyonu üzerinde çok daha belirgin bir etki verdiği in vitro deneylerde bulunmuştur. Bu nedenle vücutta serbest radikal hasarına karşı savunma mekanizmaları sadece melatoninin değil, aynı zamanda metabolitlerinden en az birinin etkilerini içerir.

Obstetrik uygulama için, bakterilerin insan vücudu üzerindeki toksik etkilerine yol açan faktörlerden birinin, bakteriyel lipopolisakkaritler tarafından LPO süreçlerinin uyarılması da önemlidir.

Bir hayvan deneyinde, melatoninin bakteriyel lipopolisakkaritlerin neden olduğu oksidatif strese karşı korumada oldukça etkili olduğu gösterilmiştir.

Melatoninin kendisinin AO özelliklerine sahip olmasına ek olarak, indirgenmiş glutatyonun oksitlenmiş formuna dönüştürülmesinde yer alan glutatyon peroksidazı uyarabilir. Bu reaksiyon sırasında, son derece toksik bir OH radikali üretme açısından aktif olan H2O2 molekülü, su molekülüne dönüştürülür ve glutatyona bir oksijen iyonu bağlanarak oksitlenmiş glutatyon oluşur. Melatoninin, nitrik oksit üretim süreçlerini aktive eden enzimi (nitrik oksit sentetaz) etkisiz hale getirebildiği de gösterilmiştir.

Yukarıda listelenen melatoninin etkileri, onu en güçlü endojen antioksidanlardan biri olarak görmemizi sağlar.

Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçların antihipoksik etkisi

Nikolov ve ark. (1983) fareler üzerinde yaptıkları deneylerde, anoksik ve hipobarik hipoksi sırasında indometasin, asetilsalisilik asit, ibuprofen vb.'nin hayvanların hayatta kalma süresi üzerindeki etkisini inceledi. İndometasin oral olarak 1-10 mg/kg vücut ağırlığı dozunda ve diğer antihipoksanlar 25 ila 200 mg/kg dozlarında kullanıldı. İndometasinin hayatta kalma süresini %9'dan %120'ye, asetilsalisilik asidin %3'ten %98'e ve ibuprofenin %3'ten %163'e çıkardığı saptanmıştır. Çalışılan maddeler en çok hipobarik hipokside etkiliydi. Yazarlar, siklooksijenaz inhibitörleri arasında antihipoksan aramanın ümit verici olduğunu düşünmektedir. A. I. Bersznyakova ve V. M. Kuznetsova (1988), indometasin, voltaren ve ibuprofenin antihipoksik etkisini incelerken, bu maddelerin sırasıyla 5 mg / kg dozlarında; 25 mg/kg ve 62 mg/kg, oksijen açlığının tipinden bağımsız olarak antihipoksik özelliklere sahiptir. İndometasin ve voltaren'in antihipoksik etkisinin mekanizması, eksikliği durumunda dokulara oksijen sunumunda bir iyileşme ile ilişkilidir, metabolik asidoz ürünlerinin gerçekleşmesi yoktur, laktik asit içeriğinde bir azalma ve hemoglobin sentezinde bir artış vardır. . Ayrıca Voltaren, kırmızı kan hücrelerinin sayısını artırabilir.

Antihipoksanların dopamin salınımının posthipoksik inhibisyonu sırasında koruyucu ve onarıcı etkisi de gösterilmiştir. Deney, antihipoksanların hafızayı geliştirdiğini ve resüsitasyon tedavisi kompleksinde gutimin kullanımının, orta şiddette bir terminal durumundan sonra vücut fonksiyonlarının iyileşmesini kolaylaştırdığını ve hızlandırdığını gösterdi.

, , , , ,

Endorfinlerin, enkefalinlerin ve analoglarının antihipoksik özellikleri

Spesifik bir afyon ve opioid antagonisti olan Naloxone'un, hipoksik hipoksi koşulları altında hayvanların ömrünü kısalttığı gösterilmiştir. Endojen morfin benzeri maddelerin (özellikle enkefalinler ve endorfinler), opioid reseptörleri aracılığıyla antihipoksik etki gerçekleştirerek akut hipokside koruyucu bir rol oynayabileceği öne sürülmüştür. Erkek fareler üzerinde yapılan deneyler, leuenxfalin ve endorfinin endojen antihipoksanlar olduğunu göstermiştir. Opioid peptidler ve morfin ile vücudu akut hipoksiden korumanın en olası yolu, dokuların oksijen ihtiyacını azaltma yetenekleriyle ilişkilidir. Ek olarak, endojen ve eksojen opioidlerin farmakolojik aktivite spektrumundaki anti-stres bileşeni de belirli bir öneme sahiptir. Bu nedenle, endojen opioid peptitlerin güçlü bir hipoksik uyarana mobilizasyonu biyolojik olarak uygundur ve koruyucu bir karaktere sahiptir. Narkotik analjeziklerin (nalokson, nalorfin vb.) antagonistleri, opioid reseptörlerini bloke eder ve böylece endojen ve ekzojen opioidlerin akut hipoksik hipoksiye karşı koruyucu etkisini önler.

Yüksek doz askorbik asidin (500 mg/kg) katekolaminlerin içeriği olan hipotalamusta aşırı bakır birikiminin etkisini azaltabileceği gösterilmiştir.

Katekolaminler, adenosin ve analoglarının antihipoksik etkisi

Genel olarak, enerji metabolizmasının yeterli şekilde düzenlenmesinin, vücudun aşırı koşullara karşı direncini büyük ölçüde belirlediği kabul edilir ve doğal adaptif süreçteki kilit bağlantılar üzerinde hedeflenen bir farmakolojik etki, etkili koruyucu maddelerin geliştirilmesi için umut vericidir. İntegral göstergesi vücut tarafından oksijen tüketiminin yoğunluğu olan stres reaksiyonu sırasında gözlenen oksidatif metabolizmanın uyarılması (kalorijenik etki), esas olarak sempatik-adrenal sistemin aktivasyonu ve katekolaminlerin mobilizasyonu ile ilişkilidir. Bir nöromodülatör ve hücrelerin "yanıt metaboliti" olarak işlev gören adenosinin önemli adaptif değeri gösterilmiştir. I. A. Olkhovsky'nin (1989) çalışmasında gösterildiği gibi, çeşitli adrenoagonistler - adenosin ve analogları, vücut tarafından oksijen tüketiminde doza bağlı bir azalmaya neden olur. Klonidin (klofelin) ve adenosinin antikorijenik etkisi, akut hipoksinin hipobarik, hemik, hiperkapnik ve sitotoksik formlarına karşı vücudun direncini arttırır; ilaç klonidin, hastaların operasyonel strese karşı direncini arttırır. Bileşiklerin antihipoksik etkinliği, nispeten bağımsız mekanizmalara bağlıdır: metabolik ve hipotermik etki. Bu etkilere sırasıyla a2-adrenerjik ve A-adenozin reseptörleri aracılık eder Bu reseptörlerin uyarıcıları, daha düşük etkili dozları ve daha yüksek koruyucu indeksleri ile gutimin'den farklıdır.

Oksijen talebinde bir azalma ve hipotermi gelişimi, hayvanların akut hipoksiye karşı direncinde olası bir artışı düşündürür. Klonididin (klofelin) antihipoksik etkisi, yazarın bu bileşiğin cerrahi müdahalelerde kullanılmasını önermesine izin verdi. Klonidin ile tedavi edilen hastalarda, temel hemodinamik parametreler daha tutarlı bir şekilde korunur ve mikrosirkülasyon parametreleri önemli ölçüde iyileşir.

Bu nedenle, uyarabilen maddeler (a2-adrenerjik reseptörler ve parenteral olarak uygulandığında A-reseptörleri), vücudun çeşitli oluşumlardan kaynaklanan akut hipoksiye ve ayrıca hipoksik koşulların gelişimi dahil diğer aşırı durumlara karşı direncini arttırır. endojen maddelerin analoglarının etkisi altındaki oksidatif metabolizma, organizmanın doğal hipobiyotik adaptif reaksiyonlarının çoğalmasını yansıtabilir, bu da zararlı faktörlerin aşırı etkisi koşullarında faydalıdır.

Bu nedenle, a2-adrenerjik reseptörlerin ve A-reseptörlerinin etkisi altında vücudun akut hipoksiye toleransını artırmada birincil bağlantı, oksijen tüketiminde tasarrufa ve ısı üretiminde azalmaya neden olan metabolik değişimlerdir. Buna, azalmış oksijen talebi durumunu güçlendiren hipotermi gelişimi eşlik eder. Muhtemelen, hipoksik koşullar altında yararlı olan metabolik kaymalar, cAMP'nin doku havuzundaki reseptör aracılı değişiklikler ve müteakip oksidatif süreçlerin düzenleyici yeniden yapılanması ile ilişkilidir. Koruyucu etkilerin reseptör özgüllüğü, yazarın, a2-adrenerjik ve A-reseptör agonistlerinin taranmasına dayalı olarak koruyucu maddelerin araştırılmasında yeni bir reseptör yaklaşımı kullanmasına izin verir.

Biyoenerji bozukluklarının oluşumuna uygun olarak, metabolizmayı iyileştirmek ve sonuç olarak vücudun hipoksiye karşı direncini arttırmak için aşağıdakiler kullanılır:

vücudun koruyucu ve uyarlanabilir reaksiyonlarının optimizasyonu (örneğin, şokta kardiyak ve vazoaktif ajanlar ve orta derecede atmosferik seyrelme sayesinde elde edilir);
vücudun oksijen ihtiyacında ve enerji tüketiminde azalma (bu durumlarda kullanılan araçların çoğu - genel anestezikler, antipsikotikler, merkezi gevşeticiler - yalnızca pasif direnci artırarak vücudun performansını düşürür). Hipoksiye aktif direnç, yalnızca antihipoksan ilaç, oksidatif fosforilasyonun konjugasyonunda eşzamanlı bir artış ve glikoliz sırasında enerji üretimi, fosforile olmayan oksidasyonun inhibisyonu ile dokulardaki oksidatif süreçlerin ekonomizasyonunu sağlarsa olabilir;
metabolitlerin (enerji) organlar arası değişiminin iyileştirilmesi. Örneğin, karaciğer ve böbreklerde glukoneogenezi aktive ederek elde edilebilir. Böylece, bu dokuların hipokside ana ve en yararlı enerji substratı olan glikoz ile sağlanması korunur, asidoz ve zehirlenmeye neden olan laktat, piruvat ve diğer metabolik ürünlerin miktarı azalır ve glikolizin otoinhibisyonu azalır;
hücre zarlarının ve hücre altı organellerin yapı ve özelliklerinin stabilizasyonu (mitokondrinin oksijen kullanma ve oksidatif fosforilasyon gerçekleştirme, ayrışma fenomenini azaltma ve solunum kontrolünü yeniden sağlama yeteneği desteklenir).

Membran stabilizasyonu, hücrelerin, membranların aktif elektron taşınmasını (K / Na-ATPase) ve kas proteinlerinin kasılmalarını (miyozin ATPazları, aktomiyosin konformasyonel geçişlerinin korunması) sürdürmede en önemli faktör olan makroerjik enerjiyi kullanma yeteneğini korur. Bu mekanizmalar bir dereceye kadar antihipoksanların koruyucu etkisinde gerçekleşir.

Gutimin etkisi altındaki çalışmalara göre, yüksek sinirsel aktivite ve fiziksel dayanıklılığı bozmadan oksijen tüketimi %25 - 30 oranında azalır ve vücut ısısı 1.5 - 2°C azalır. 100 mg/kg vücut ağırlığı dozundaki ilaç, karotid arterlerin bilateral ligasyonundan sonra sıçanlarda ölüm yüzdesini yarıya indirdi ve 15 dakikalık beyin anoksisine maruz kalan tavşanlarda vakaların %60'ında solunumun yeniden sağlanmasını sağladı. Posthipoksik dönemde, hayvanlar daha düşük bir oksijen ihtiyacı, kan serumundaki serbest yağ asitlerinin içeriğinde bir azalma ve laktik asidemi gösterdi. Gutimin ve analoglarının etki mekanizması hem hücresel hem de sistemik seviyelerde karmaşıktır. Antihipoksanların antihipoksik etkisinin uygulanmasında, bir dizi nokta önemlidir:

görünüşe göre, akışının yoğun çalışan organlara yeniden dağıtılmasıyla oksijen kullanımının ekonomikleştirilmesine dayanan vücudun (organın) oksijen talebinde azalma;

Antihipoksanlar ve bunların nasıl kullanılacağı

Antihipoksik ilaçlar, miyokard enfarktüsünün akut döneminde hastalarda kullanım sırası.

antihipoksan	Salım formu	giriiş	Doz mg/kg gün	Günlük uygulama sayısı
	ampuller, %1,5 5 ml	damardan, damla
	ampuller, %7 2 ml	damardan, damla
Riboksin	ampuller, %2 10 ml	damardan, damla, jet
Sitokrom C	flakon, 4 ml (10 mg)	intravenöz, damla, kas içi
orta boylu	ampuller, %10 5 ml	intravenöz, jet
pirosetam	ampuller, %20 5 ml	damardan, damla	10-15 (150'ye kadar)
	tab., 200 mg	ağızdan
sodyum oksibutirat	ampuller, %20 2 ml	kas içinden
	ampuller, 1 gr	intravenöz, jet
solkoseril	ampuller, 2ml	kas içinden
aktovegin	flakon, %10 250 ml	damardan, damla
Ubikinon (koenzim Q-10)		ağızdan
	tab., 250 mg	ağızdan
Trimetazidin	tab., 20 mg	ağızdan

N. Yu Semigolovsky'ye (1998) göre, antihipoksanlar akut miyokard enfarktüslü hastalarda etkili metabolik düzeltme araçlarıdır. Geleneksel yoğun bakım araçlarına ek olarak kullanımlarına, klinik seyirde bir iyileşme, komplikasyon ve ölüm sıklığında bir azalma ve laboratuvar parametrelerinin normalleşmesi eşlik eder.

Amtizol, pirasetam, lityum oksibutirat ve ubikinon, akut miyokard enfarktüs dönemindeki hastalarda en belirgin koruyucu özelliklere sahiptir, sitokrom C, riboksin, mildronat ve zeytin biraz daha az aktiftir, solkoseril, bemitil, trimetazidin ve aspisol aktif değildir. Standart yönteme göre uygulanan hiperbarik oksijen tedavisinin koruyuculuğu son derece önemsizdir.

Bu klinik veriler, sodyum hidroksibutirat ve emoksipinin deneyde adrenalin tarafından hasar görmüş miyokardiyumun fonksiyonel durumu üzerindeki etkisini incelerken N. A. Sysolyatin, V. V. Artamonov'un (1998) deneysel çalışmasında doğrulandı. Hem sodyum oksibutirat hem de emoksipinin eklenmesi, miyokardiyumda katekolamin kaynaklı patolojik sürecin seyrini olumlu yönde etkiledi. En etkili olanı, hasar modellemesinden 30 dakika sonra antihipoksanların verilmesiydi: 200 mg/kg dozunda sodyum oksibütirat ve 4 mg/kg dozunda emoksipin.

Sodyum oksibutirat ve emoksipin, enzim teşhisi ve elektrokardiyografi ile kaydedilen bir kardiyoprotektif etkinin eşlik ettiği antihipoksik ve antioksidan aktiviteye sahiptir.

İnsan vücudundaki FRO sorunu birçok araştırmacının ilgisini çekmiştir. Bunun nedeni, antioksidan sistemdeki başarısızlık ve artmış FRO'nun çeşitli hastalıkların gelişiminde önemli bir halka olarak kabul edilmesidir. FRO işlemlerinin yoğunluğu, bir yandan serbest radikaller üreten sistemlerin aktivitesi, diğer yandan enzimatik olmayan koruma ile belirlenir. Korumanın yeterliliği, bu karmaşık zincirin tüm halkalarının eyleminin koordinasyonu ile sağlanır. Organları ve dokuları aşırı oksidasyondan koruyan faktörler arasında sadece antioksidanlar, peroksit radikalleri ile doğrudan reaksiyona girme yeteneğine sahiptir ve bunların genel FRO oranı üzerindeki etkileri, antioksidanların düzenlemedeki özel rolünü belirleyen diğer faktörlerin etkinliğini önemli ölçüde aşar. FRO süreçleri.

Son derece yüksek antiradikal aktiviteye sahip en önemli biyoantioksidanlardan biri E vitaminidir. Şu anda, "E vitamini" terimi, yalnızca yağlarda ve organik çözücülerde çözünen ve değişen derecelerde olan oldukça büyük bir doğal ve sentetik tokoferol grubunu birleştirmek için kullanılmaktadır. biyolojik aktivitenin E vitamini, büyük ölçüde FRO'nun en önemli düzenleyicisi rolünden dolayı vücudun çoğu organının, sisteminin ve dokusunun hayati aktivitesinde yer alır.

Şu anda, normal hücrelerin bir dizi patolojik süreçte antioksidan korumasını arttırmak için vitaminlerin (E, A, C) antioksidan kompleksinin tanıtılması gerekliliğinin kanıtlandığına dikkat edilmelidir.

Temel bir oligoelement olan selenyuma da serbest radikal oksidasyon süreçlerinde önemli bir rol verilmiştir. Yiyeceklerdeki selenyum eksikliği, başta kardiyovasküler olmak üzere bir dizi hastalığa yol açar, vücudun koruyucu özelliklerini azaltır. Antioksidan vitaminler bağırsaklarda selenyum emilimini arttırır ve antioksidan savunma sürecini güçlendirmeye yardımcı olur.

Çok sayıda besin takviyesi kullanmak önemlidir. İkincisi, balık yağı, çuha çiçeği yağı, frenk üzümü çekirdeği yağı, Yeni Zelanda midyesi, ginseng, sarımsak ve balın en etkili olduğu kanıtlanmıştır. Dokulardaki serbest radikal oksidasyon süreçlerini etkileme yetenekleri nedeniyle, aralarında özellikle E, A ve C vitaminleri ve iz element selenyum bulunan vitaminler ve eser elementler tarafından özel bir yer işgal edilir.

, , , ,

Bilmek önemlidir!

hipoksi - oksijen eksikliği, vücudun dokularına yetersiz oksijen verildiğinde veya biyolojik oksidasyon sürecinde kullanımının ihlali olduğunda ortaya çıkan bir durum, patogenezlerinin bir bileşeni olan ve klinik olarak tezahür eden birçok patolojik duruma eşlik eder. hipoksemiye dayanan bir hipoksik sendrom.

Mitokondriyal oksidasyonun ihlali, bununla ilişkili fosforilasyonun inhibisyonuna yol açar ve sonuç olarak, hücrede evrensel bir enerji kaynağı olan ATP'nin ilerleyici bir eksikliğine neden olur. Enerji eksikliği, herhangi bir hipoksi formunun özüdür ve çeşitli organ ve dokularda niteliksel olarak benzer metabolik ve yapısal değişikliklere neden olur. Hücredeki ATP konsantrasyonundaki bir azalma, glikolizin ana enzimlerinden biri olan fosfofruktokinaz üzerindeki inhibe edici etkisinin zayıflamasına yol açar. Hipoksi sırasında aktive olan glikoliz, ATP eksikliğini kısmen telafi eder, ancak hızla laktat birikmesine ve sonuçta glikolizin otoinhibisyonu ile asidoz gelişimine neden olur.

Hipoksi, hem lipit çift tabakasını hem de zar enzimlerini etkileyen biyolojik zarların fonksiyonlarının karmaşık bir modifikasyonuna yol açar. Hasarlı veya değiştirilmiş ana

membran fonksiyonları: bariyer, reseptör, katalitik. Bu fenomenin ana nedenleri, fosfolipoliz ve lipid peroksidasyonu geçmişine karşı enerji eksikliği ve aktivasyondur. Fosfolipidlerin parçalanması ve sentezlerinin inhibisyonu, doymamış yağ asitlerinin konsantrasyonunda ve peroksidasyonlarında artışa neden olur. İkincisi, protein bileşenlerinin ve her şeyden önce süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (CT), glutatyon peroksidaz (GP) sentezinin parçalanması ve inhibisyonu nedeniyle antioksidan sistemlerin aktivitesinin baskılanmasının bir sonucu olarak uyarılır. ), glutatyon redüktaz (GR), vb.

Hipoksi sırasındaki enerji eksikliği, hücrenin sitoplazmasında Ca2+ birikmesine katkıda bulunur, çünkü Ca2+ iyonlarını hücre dışına veya endoplazmik retikulum sarnıçlarına pompalayan enerjiye bağlı pompalar bloke edilir ve Ca2+ birikimi Ca2+ bağımlı fosfolipazları aktive eder. Ca2+'nın sitoplazmada birikmesini engelleyen koruyucu mekanizmalardan biri de Ca2+'nın mitokondri tarafından alınmasıdır. Aynı zamanda, intramitokondriyal yükün sabitliğini korumayı ve protonları pompalamayı amaçlayan mitokondrinin metabolik aktivitesi artar, buna ATP tüketiminde bir artış eşlik eder. Bir kısır döngü kapanır: oksijen eksikliği enerji metabolizmasını bozar ve serbest radikal oksidasyonunu uyarır ve mitokondri ve lizozomların zarlarına zarar veren serbest radikal süreçlerin aktivasyonu, sonuçta geri dönüşü olmayan hasara ve hücre ölümüne neden olabilecek enerji eksikliğini şiddetlendirir. Hipoksik koşulların patogenezindeki ana bağlantılar Şema 8.1'de gösterilmektedir.

Hipoksi olmadığında, bazı hücreler (örneğin kardiyomiyositler) Krebs döngüsünde asetil-CoA'nın parçalanması yoluyla ATP elde eder ve glikoz ve serbest yağ asitleri (FFA) ana enerji kaynaklarıdır. Yeterli kan temini ile asetil-CoA'nın %60-90'ı serbest yağ asitlerinin oksidasyonu nedeniyle oluşur ve geri kalan %10-40'ı pirüvik asidin (PVA) dekarboksilasyonundan kaynaklanır. Hücre içindeki PVC'nin yaklaşık yarısı glikoliz nedeniyle ve ikinci yarısı - kandan hücreye giren laktattan oluşur. Glikolize kıyasla FFA katabolizması, eşdeğer sayıda ATP'yi sentezlemek için daha fazla oksijen gerektirir. Hücreye yeterli bir oksijen kaynağı ile, glikoz ve yağ asidi enerji besleme sistemleri dinamik bir denge durumundadır. Hipoksi koşulları altında, gelen oksijen miktarı yağ asitlerinin oksidasyonu için yetersizdir.

Şema 8.1.Hipoksik koşulların patogenezindeki bazı bağlantılar

Sonuç olarak, mitokondride adenin nükleotit translokazını bloke edebilen, mitokondride üretilen ATP'nin sitozole taşınmasının baskılanması ve hücre zarlarına zarar verebilen, az oksitlenmiş aktive edilmiş yağ asitleri formları (asilkarnitin, asilCoA) birikir. ve deterjan etkisine sahiptir.

Bir hücrenin enerji durumunu iyileştirmek için çeşitli yaklaşımlar kullanılabilir:

Oksidasyon ve fosforilasyonun ayrışmasının önlenmesi, mitokondri zarlarının stabilizasyonu nedeniyle mitokondride eksik olan oksijenin kullanım etkinliğinin arttırılması;

Krebs döngüsünün reaksiyonlarının inhibisyonunun zayıflaması, özellikle süksinat oksidaz bağlantısının aktivitesinin sürdürülmesi;

Solunum zincirinin kayıp bileşenlerinin telafisi;

Elektronlarla aşırı yüklenmiş solunum zincirini yönlendiren yapay redoks sistemlerinin oluşumu;

Oksijenin daha ekonomik kullanılması ve dokuların oksijen ihtiyacının azalması veya kritik koşullarda (fosforile olmayan enzimatik oksidasyon - termoregülatör, mikrozomal vb., non-fosforile edici, mikrozomal vb.) enzimatik lipid oksidasyonu);

Laktat üretimini artırmadan glikoliz sırasında artan ATP oluşumu;

Kritik durumlarda (çeşitli sentetik geri kazanım reaksiyonları, enerjiye bağlı taşıma sistemlerinin işleyişi, vb.) yaşamın acil olarak sürdürülmesini belirlemeyen işlemler için hücre tarafından azaltılmış ATP tüketimi;

Yüksek enerjili bileşiklerin dışından giriş.

Antihipoksanların sınıflandırılması

Çok değerlikli etkiye sahip ilaçlar.

Yağ asidi oksidasyon inhibitörleri.

Süksinat içeren ve süksinat oluşturan maddeler.

Solunum zincirinin doğal bileşenleri.

Yapay redoks sistemleri.

makroerjik bileşikler.

8.1. ÇOK DEĞERLİ ETKİ İLE HAZIRLIKLAR

Gutimin.

Amtizol.

Askeri Tıp Akademisi Farmakoloji Anabilim Dalı antihipoksanların geliştirilmesinde sadece ülkemizde değil öncü olmuştur. 1960'larda. üzerinde, Profesör V. M. Vinogradov'un rehberliğinde, ilk antihipoksanlar yaratıldı: gutimin ve ardından amtizol, daha sonra profesörler L. V. Pastushenkov, A. E. Alexandrova, A. V. Smirnov'un rehberliğinde aktif olarak incelendi. Bu ilaçlar klinik çalışmalarda yüksek etkinlik göstermiştir, ancak ne yazık ki şu anda üretilmemekte ve tıbbi uygulamada kullanılmamaktadır.

8.2. YAĞ ASİT OKSİDASYON İNHİBİTÖRLERİ

Trimetazidin (Preductal).

Perhexilin.

Meldonyum (Mildronat).

Ranolazin (Ranexa).

Etomoksir.

Karnitin (Karniten).

Gutimin ve amtizole benzer farmakolojik etkilere sahip (ancak yapı olarak değil) araçlar, şu anda esas olarak koroner kalp hastalığının karmaşık tedavisinde kullanılan yağ asidi oksidasyonunun inhibitörleri olan ilaçlardır. Bunların arasında doğrudan karnitin palmitoil transferaz-I inhibitörleri (perhekselin, etomoxir), kısmi yağ asidi oksidasyonu inhibitörleri (ranolazin, trimetazidin, meldonium) ve dolaylı olarak yağ asidi oksidasyonu inhibitörleri (karnitin) bulunur. Bazı ilaçların uygulama noktaları Şema 8.2'de gösterilmektedir.

Perhexelin ve etomoxir, karnitin palmitoil transferaz-I'in aktivitesini inhibe edebilir, böylece uzun zincirli asil gruplarının karnitine transferini bozabilir, bu da asilkarnitin oluşumunun bloke edilmesine yol açar. Sonuç olarak, intramitokondriyal asil-CoA seviyesi düşer ve NAD-H 2 /NAD oranı düşer, buna piruvat dehidrojenaz ve fosfofruktokinaz aktivitesinde bir artış ve dolayısıyla enerjisel olarak daha faydalı olan glikoz oksidasyonunun uyarılması eşlik eder. yağ asidi oksidasyonu ile karşılaştırıldığında.

Şema 8.2.Yağ asidi β-oksidasyonu ve bazı ilaç bölgeleri (Wolff A.A., 2002'den uyarlanmıştır)

Perhexelin, 3 aya kadar 200-400 mg/gün dozlarında oral olarak uygulanır. İlaç, β-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri ve nitratlarla birleştirilebilir. Bununla birlikte, klinik kullanımı olumsuzluklarla sınırlıdır.

bariz etkiler - nöropati ve hepatotoksisite gelişimi. Etomoxir 80 mg/gün dozunda 3 aya kadar kullanılır. Bununla birlikte, ilacın etkinliği ve güvenliği ile ilgili nihai karar için ek çalışmalara ihtiyaç vardır. Aynı zamanda, karnitin palmitoiltransferaz-I'in geri dönüşümsüz bir inhibitörü olduğu gerçeği göz önüne alındığında, etomoksirin toksisitesine özel dikkat gösterilmektedir.

Trimetazidin, ranolazin ve meldonium, yağ asidi oksidasyonunun kısmi inhibitörleri olarak sınıflandırılır. Trimetazidin (Preductal), yağ asidi oksidasyonundaki anahtar enzimlerden biri olan 3-ketoasiltiolaz'ı bloke eder. Sonuç olarak, tüm yağ asitlerinin mitokondride oksidasyonu engellenir - hem uzun zincirli (karbon atomlarının sayısı 8'den fazladır) hem de kısa zincirli (karbon atomlarının sayısı 8'den azdır), ancak birikim Mitokondride aktive olan yağ asitlerinin oranı hiçbir şekilde değişmez. Trimetazidinin etkisi altında piruvat oksidasyonu ve ATP'nin glikolitik üretimi artar, AMP ve ADP konsantrasyonu azalır, laktat birikimi ve asidoz gelişimi inhibe edilir ve serbest radikal oksidasyonu baskılanır.

Trimetazidin, reperfüzyondan sonra nötrofilik granülositlerin miyokardiyuma penetrasyon oranını azaltır, bu da lipit peroksidasyon ürünleri tarafından hücre zarlarına ikincil hasarın azalmasına neden olur. Ayrıca antiplatelet etkisi vardır ve intrakoroner trombosit agregasyonunu önlemede etkilidir, aspirinin aksine pıhtılaşmayı ve kanama süresini etkilemez. Deneysel verilere göre, trimetazidinin sadece miyokardiyumda değil, diğer organlarda da böyle bir etkisi vardır, yani aslında tipik bir antihipoksandır ve daha fazla çalışma ve çeşitli kritik koşullarda kullanım için umut vericidir.

Stabil anjinalı hastalarda trimetazidin (TEMS) ile ilgili Avrupa çok merkezli çalışmasında, ilacın kullanımı, hastaların egzersiz toleransında bir artışa eşlik eden miyokardiyal iskemi ataklarının sıklığı ve süresinde %25 azalmaya katkıda bulunmuştur. . Trimetazidinin β-blokerler, nitratlar ve kalsiyum kanal blokerleri ile kombinasyon halinde atanması, antianjinal tedavinin etkinliğinde bir miktar artışa katkıda bulunur.

Şu anda, ilaç koroner kalp hastalığının yanı sıra iskemiye dayalı diğer hastalıklarda (örneğin, vestibülokoklear ve koryoretinal patoloji) kullanılmaktadır (Tablo 8.1). Ön-etkinliğinin kanıtı

refrakter anjina pektoris paratha. Koroner arter hastalığının karmaşık tedavisinde, ilaç, günde 2 kez 35 mg'lık tek bir dozda sürekli salımlı bir dozaj formu şeklinde reçete edilir, kurs süresi 3 aya kadar çıkabilir.

Trimetazidinin akut miyokard enfarktüsünün karmaşık tedavisine erken dahil edilmesi, miyokard nekrozunun boyutunu sınırlamaya yardımcı olur, enfarktüs sonrası erken sol ventrikül dilatasyonunun gelişmesini önler, EKG parametrelerini ve kalp hızı değişkenliğini etkilemeden kalbin elektriksel stabilitesini artırır. Aynı zamanda, 2000 yılında sona eren çok merkezli uluslararası çift kör randomize çalışma EMIP-FR (Avrupa Miyokard Enfarktüsü Projesi - Serbest Radikaller) çerçevesinde, ilacın kısa bir intravenöz uygulamasının beklenen olumlu etkisi (trombolitik tedavinin başlangıcından önce, eş zamanlı olarak veya başladıktan sonraki 15 dakika içinde bolus olarak 40 mg intravenöz, ardından 48 saat boyunca günde 60 mg infüzyon) uzun süreli, hastane içi mortalite ve birleşik sonlanım noktası sıklığında miyokard enfarktüsü (MI) olan hastalar. Bununla birlikte, trimetazidin, tromboliz uygulanan hastalarda uzun süreli anjinal atakların ve tekrarlayan MI sıklığını önemli ölçüde azaltmıştır.

Küçük bir randomize kontrollü çalışmada, trimetazidinin KKY'li hastalardaki etkinliğine ilişkin ilk veriler elde edildi. İlacın uzun süreli kullanımının (çalışmada yaklaşık 13 ay boyunca günde 3 kez 20 mg) kalp yetmezliği olan hastalarda sol ventrikülün fonksiyonel sınıfını ve kasılma fonksiyonunu iyileştirdiği gösterilmiştir.

İlacı alırken yan etkiler (mide rahatsızlığı, mide bulantısı, baş ağrısı, baş dönmesi, uykusuzluk) nadiren gelişir (Tablo 8.2).

Ranolazin (Ranexa), biyokimyasal hedefi henüz belirlenmemiş olmasına rağmen, aynı zamanda bir yağ asidi oksidasyonu inhibitörüdür. Serbest yağ asitlerinin bir enerji substratı olarak kullanımını sınırlayarak ve glikoz kullanımını artırarak anti-iskemik bir etkiye sahiptir. Bu, tüketilen her oksijen molü için daha fazla ATP üretilmesine neden olur.

Ek olarak, ranolazinin geç sodyum akışının seçici inhibisyonuna neden olduğu ve hücrede iskemi kaynaklı sodyum ve kalsiyum aşırı yüklenmesini azalttığı, böylece miyokard perfüzyonunu ve işlevselliğini iyileştirdiği gösterilmiştir. Kural olarak, onaylandığı için ilacın tek bir dozu günde 1 kez 500 mg'dır.

Masa 8.1. Trimetazidinin reçetelenmesi için ana kullanım endikasyonları ve rejimleri

Masa 8.2. Bazı antihipoksanların kullanımının yan etkileri ve kontrendikasyonları

Tablonun devamı. 8.2

Tablo 8.2'nin devamı

Tablonun sonu. 8.2

Ranolazinin klinik olarak mevcut formu, uzun etkili bir ilaçtır (ranolazin SR, 500 mg). Bununla birlikte, doz 1000 mg/gün'e yükseltilebilir.

Ranolazin, koroner arter hastalığı olan hastalarda uzun etkili nitratlar, β-blokerler ve dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri (örn. amlodipin) ile birlikte kombinasyon tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Bu nedenle, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada ERICA, önerilen maksimum amlodipin dozunu almasına rağmen, atakları olan stabil anjinalı hastalarda ranolazinin antianjinal etkinliğini göstermiştir. 6 hafta boyunca günde iki kez 1000 mg ranolazin eklenmesi, anjina ataklarının sıklığında ve nitrogliserin dozlarında önemli bir azalmaya yol açtı. Kadınlarda ranolazinin anjina semptomlarının şiddeti ve egzersiz toleransı üzerindeki etkisi erkeklerden daha düşüktür.

Akut koroner sendromlu hastalarda (stabil olmayan anjina veya yükselmemiş miyokard enfarktüsü) ranolazinin (IV, sonra PO 1000 mg/gün) kardiyovasküler olay insidansı üzerindeki etkisini netleştirmek için MERLIN-TIMI 36 çalışmasının sonuçları ST), koroner kalp hastalığının tedavisinde ilacın etkinliğinin ve güvenliğinin değerlendirilmesi, ranolazinin klinik semptomların şiddetini azalttığını, ancak koroner arter hastalığı olan hastalarda uzun vadeli ölüm ve miyokard enfarktüsü riskini etkilemediğini gösterdi. Ortalama takip süresi 348 gündü.

Bu çalışmada ana son noktanın (kardiyovasküler ölüm, MI, tekrarlayan miyokardiyal iskemi) kaydedilme sıklığı, ranolazin ve plasebo gruplarında hemen hemen aynıydı: %21,8 ve %23,5. Bununla birlikte, tekrarlayan iskemi riski ranolazin ile önemli ölçüde daha düşüktü: %13.9'a karşı %16.1. Kardiyovasküler ölüm veya MI riski gruplar arasında anlamlı farklılık göstermedi.

İlave sonlanım noktalarının analizi, ranolazinin antianjinal etkinliğini doğrulamıştır. Bu nedenle, ilacı alma geçmişine karşı, anjina semptomlarını kötüleştirme riski% 23 daha düşük ve ek bir antianjinal ajan yazma olasılığı% 19 daha düşüktü. Ranolazin ve plasebonun güvenliği karşılaştırılabilirdi.

Aynı çalışmada segment yükselmesi olmayan AKS'li hastalarda ranolazinin antiaritmik aktivitesi bulunmuştur. ST hastaneye yatışlarından sonraki ilk hafta boyunca (ventriküler taşikardi ataklarının sayısında azalma (8'den fazla kompleks) (%5,3'e karşılık kontrolde %8,3; p< 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

atriyal fibrilasyon sismleri (%1,7'ye karşı %2,4; p = 0,08). Ayrıca, ranolazin grubunda >3 saniyelik duraklamalar kontrol grubuna göre daha az yaygındı (%3,1'e karşı %4,3; p = 0,01). Araştırmacılar, polimorfik ventriküler taşikardi insidansında ve ani ölüm sıklığında gruplar arası farklılıklar not etmediler.

Ranolazinin antiaritmik aktivitesinin, repolarizasyon sırasında (geç akım I) hücre içine sodyum akışının geç fazını inhibe etme kabiliyeti ile ilişkili olduğu varsayılmaktadır; bu, hücre içi sodyum konsantrasyonunda bir azalmaya ve kardiyomiyositlerin kalsiyum yüklenmesine neden olarak gelişmeyi engeller hem iskemiye eşlik eden mekanik miyokard disfonksiyonu hem de elektriksel instabilitesi.

Ranolazin genellikle belirgin yan etkilere neden olmaz ve kalp atış hızı ve kan basıncı üzerinde önemli bir etkiye sahip değildir, ancak nispeten yüksek dozlar kullanıldığında ve β-blokerler veya kalsiyum kanal blokerleri ile kombine edildiğinde, orta derecede şiddetli baş ağrıları, baş dönmesi ve astenik fenomenler gözlemlenebilir. Ayrıca ilaç aralığını artırma olasılığı QT klinik kullanımına belirli kısıtlamalar getirir (bkz. Tablo 8.2).

Meldonium (mildronat), öncüsü γ-butyrobetain'den karnitin biyosentezi oranını geri dönüşümlü olarak sınırlar. Sonuç olarak, uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondriyal zarlardan karnitin aracılı taşınması, kısa zincirli yağ asitlerinin metabolizmasını etkilemeden bozulur. Bu, meldonyumun, tüm yağ asitlerinin oksidasyonunu tamamen engelleyemediği için mitokondriyal solunum üzerinde toksik bir etki uygulamaktan pratik olarak aciz olduğu anlamına gelir. Yağ asidi oksidasyonunun kısmi blokajı, alternatif bir enerji üretim sistemi içerir - ATP sentezi için oksijen kullanarak çok daha verimli (% 12) olan glikoz oksidasyonu. Ek olarak, meldonium'un etkisi altında, NO oluşumunu indükleyebilen γ-bütirobetain konsantrasyonu artar, bu da toplam periferik vasküler direncin (OPVR) azalmasına yol açar.

Meldonium, trimetazidin gibi stabil anjina ile anjina ataklarının sıklığını azaltır, hastaların egzersiz toleransını artırır ve günlük ortalama nitrogliserin alımını azaltır (Tablo 8.3). İlaç düşük toksisiteye sahiptir ve önemli yan etkilere neden olmaz.

Karnitin (B T vitamini) endojen bir bileşiktir ve karaciğer ve böbreklerde lizin ve metiyoninden oluşur. Önemli bir rol oynar

Masa 8.3. Meldonium reçeteleme için ana kullanım endikasyonları ve şemaları

Masa 8.4. Kullanım için ana endikasyonlar ve karnitin reçeteleme şemaları

uzun zincirli yağ asitlerinin iç mitokondriyal zar boyunca transferi, kartinitin olmadan düşük yağ asitlerinin aktivasyonu ve penetrasyonu gerçekleşir. Ayrıca karnitin, asetil-CoA düzeylerinin oluşumunda ve düzenlenmesinde anahtar rol oynar.

Karnitinin fizyolojik konsantrasyonları, karnitin palmitoil transferaz-I üzerinde doyurucu bir etkiye sahiptir ve ilacın dozundaki bir artış, bu enzimin katılımıyla yağ asidi açil gruplarının mitokondriye taşınmasını artırmaz. Bununla birlikte, bu, karnitin açilkarnitin translokazın (karnitinin fizyolojik konsantrasyonları ile doymamış) aktivasyonuna ve sitozole taşınan (asetilkarnitin oluşumu yoluyla) intramitokondriyal asetil-CoA konsantrasyonunda bir azalmaya yol açar. Sitosolde fazla asetil-CoA, karnitin palmitoil transferaz-I'in indirekt bir inhibitörü olma özelliklerine sahip olan malonil-CoA'yı oluşturmak için asetil-CoA karboksilaza maruz kalır. İntramitokondriyal asetil-CoA'daki bir azalma, piruvat oksidasyonunu sağlayan ve laktat üretimini sınırlayan piruvat dehidrojenaz seviyesindeki bir artışla ilişkilidir. Bu nedenle, karnitinin antihipoksik etkisi, yağ asitlerinin mitokondriye taşınmasının bloke edilmesiyle ilişkilidir, doza bağımlıdır ve ilacın yüksek dozlarını reçete ederken kendini gösterirken, düşük dozların yalnızca belirli bir vitamin etkisi vardır.

Karnitin kullanan en büyük çalışmalardan biri CEDIM'dir. Bunu yaparken, miyokard enfarktüslü hastalarda yeterince yüksek dozlarda uzun süreli karnitin tedavisinin sol ventrikül genişlemesini sınırladığı gösterildi. Ayrıca ağır travmatik beyin yaralanmalarında, fetal hipokside, karbon monoksit zehirlenmelerinde vb. ilaç kullanımından olumlu etki elde edilmiş, ancak kullanım seyrindeki büyük değişkenlik ve her zaman yeterli doz politikasının olmaması bunu zorlaştırmaktadır. Bu tür çalışmaların sonuçlarını yorumlamak. Karnitin kullanımına ilişkin bazı endikasyonlar Tablo'da sunulmuştur. 8.4.

8.3. SÜKİNAT İÇEREN VE SÜKİNAT OLUŞTURAN MADDELER

Süksinat içeren ürünler

Reamberin.

Oksimetiletilpiridin süksinat (Mexidol, Mexicor).

Kombine:

Sitoflavin (süksinik asit + nikotinamid + riboflavin mononükleotid + inozin).

Antihipoksan olarak pratik kullanım, hipoksi sırasında süksinat oksidaz bağlantısının aktivitesini destekleyen ilaçlar bulmaya başladı. Krebs döngüsünün NAD'a bağlı oksidazlara kıyasla daha sonra hipoksi sırasında inhibe edilen bu FAD'ye bağlı bağlantısı, mitokondrinin bu bağlantıdaki oksidasyon substratı süksinatı (süksinik) içermesi koşuluyla hücrede enerji üretimini belirli bir süre koruyabilir. asit).

Süksinik asit bazında oluşturulan müstahzarlardan biri, süksinik asidin karışık sodyum N-metilglukamin tuzunun (15 g / l'ye kadar) eklenmesiyle dengeli bir poliiyonik çözelti olan% 1.5'lik bir infüzyon çözeltisi olan Reamberin'dir. Bu çözeltinin ozmolaritesi insan plazmasınınkine yakındır. Reamberinin farmakokinetiği üzerine yapılan çalışma, 5 mg/kg'lık bir dozda intravenöz olarak uygulandığında, ilacın maksimum seviyesinin (süksinat cinsinden) uygulamadan sonraki 1 dakika içinde gözlendiğini ve ardından bir seviyeye hızla düştüğünü göstermiştir. 9-10 mikrogram/ml. Uygulamadan 40 dakika sonra kandaki süksinat konsantrasyonu, ilacın intravenöz damlamasını gerektiren arka plana (1-6 μg / ml) yakın değerlere döner.

Reamberin infüzyonuna, idrarın alkalizasyonunun yanı sıra kanın pH ve tampon kapasitesinde bir artış eşlik eder. Antihipoksan aktiviteye ek olarak, Reamberin detoksifiye edici ve antioksidan (antioksidan sistemin enzimatik biriminin aktivasyonu nedeniyle) etkiye sahiptir. İlacın kullanımına ilişkin ana endikasyonlar Tablo'da sunulmaktadır. 8.5.

Çok damar koroner arter hastalığı olan hastalarda sol ventrikül plasti ve/veya kapak replasmanı ile aorto-meme koroner arter baypas greftleme sırasında Reamberin'in (400 ml %1.5'lik bir çözelti) kullanılması ve intraoperatif dönemde ekstrakorporeal dolaşımın kullanılması, ameliyat sonrası erken dönemde çeşitli komplikasyonların insidansı (yeniden enfarktüsler, felçler, ensefalopati dahil). İlacın etkinliği ve güvenliği hakkında nihai bir karara varmak için, büyük kontrollü klinik çalışmaların yürütülmesi gereklidir.

İlacın çok az yan etkisi vardır, bunlar başlıca kısa süreli bir sıcaklık hissi ve vücudun üst kısmında kızarıklıktır. kontrendike

Masa8.5. Reamberin'i bir antihipoksan olarak reçete etmek için ana kullanım endikasyonları ve şemaları

Not:* - süksinat açısından tek doz verilir; APK - kalp-akciğer makinesi.

Bireysel hoşgörüsüzlük durumunda Reamberin, beyin ödeminin eşlik ettiği kranyoserebral yaralanmalardan sonraki durumlar (bkz. Tablo 8.2).

Kombine antihipoksik etki, sitoflavin ilacı (süksinik asit, 1000 mg + nikotinamid, 100 mg + + riboflavin mononükleotit, 20 mg + inosin, 200 mg) tarafından uygulanır. Süksinik asidin bu formülasyondaki ana antihipoksik etkisi, koenzimatik özellikleri nedeniyle süksinat dehidrojenazın aktivitesini artırabilen ve dolaylı bir antioksidan etkiye sahip olan (oksidize glutatyonun indirgenmesi nedeniyle) riboflavin ile desteklenir. Bileşimin bir parçası olan nikotinamidin NAD bağımlı enzim sistemlerini aktive ettiği varsayılır, ancak bu etki NAD'ınkinden daha az belirgindir. İnosin nedeniyle, yalnızca makroerglerin (ATP ve GTP) değil, aynı zamanda ikinci habercilerin (cAMP ve cGMP) ve ayrıca nükleik asitlerin yeniden sentezi için gerekli olan toplam pürin nükleotid havuzunun içeriğinde bir artış elde edilir. . İnosinin, ksantin oksidaz aktivitesini bir şekilde baskılama, böylece oldukça aktif formların ve oksijen bileşiklerinin üretimini azaltma yeteneği, belirli bir rol oynayabilir. Ancak ilacın diğer bileşenlerine kıyasla inozinin etkileri zamanla gecikir. Sitoflavin ana kullanımını merkezi sinir sisteminin hipoksik ve iskemik yaralanmalarında bulmuştur (Tablo 8.6). İlaç, hipoksik bozukluğun başlamasından sonraki ilk 24 saatte en büyük etkiye sahiptir.

Kronik serebral iskemisi olan 600 hastayı içeren oldukça geniş, çok merkezli, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, Cytoflavin bilişsel-mnestik bozuklukları ve nörolojik bozuklukları azaltma becerisini göstermiştir; uyku kalitesini geri kazanın ve yaşam kalitesini artırın. Bununla birlikte, ilacın etkinliği ve güvenliği hakkında nihai bir karara varmak için, geniş kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sitoflavinin yan etkileri tabloda sunulmaktadır. 8.2.

Eksojen süksinat içeren müstahzarları kullanırken, biyolojik zarlardan oldukça zayıf bir şekilde nüfuz ettiği dikkate alınmalıdır. Burada daha umut verici olan, nispeten zayıf bir antihipoksik aktiviteye sahip olan ancak süksinatın zarlardan taşınmasını kolaylaştıran antioksidan emoksipin ile bir süksinat kompleksi olan oksimetiletilpiridin süksinat (mexidol, mexicor) olabilir. Emoksipin gibi, hidroksimetiletilpiridin süksinat (OMEPS) da bir inhibitördür.

Masa 8.6. Cytoflavin'in atanması için kullanım ve rejimlerin ana endikasyonları

serbest radikal süreçleri, ancak daha belirgin bir antihipoksik etkiye sahiptir. OMEP'lerin temel farmakolojik etkileri şu şekilde özetlenebilir:

Proteinlerin ve lipidlerin peroksit radikalleri ile aktif olarak reaksiyona girer;

Hipoksik koşullar altında mitokondrinin enerji sentezleme fonksiyonlarını optimize eder;

Bazı zara bağlı enzimler (fosfodiesteraz, adenilat siklaz), iyon kanalları üzerinde modüle edici bir etkiye sahiptir, sinaptik iletimi geliştirir;

Hipolipidemik bir etkiye sahiptir, lipoproteinlerin peroksit modifikasyon seviyesini azaltır, hücre zarlarının lipid tabakasının viskozitesini azaltır;

Belirli prostaglandinler, tromboksan ve lökotrienlerin sentezini bloke eder;

Kanın reolojik özelliklerini geliştirir, trombosit agregasyonunu engeller.

OMEPS'nin ana klinik deneyleri, iskemik kökenli bozukluklardaki etkinliğini incelemek için gerçekleştirilmiştir: akut miyokard enfarktüsü döneminde, koroner arter hastalığı, akut serebrovasküler kazalar, dolaşım bozukluğu ensefalopatisi, vegetovasküler distoni, aterosklerotik beyin bozuklukları ve eşlik eden diğer durumlar doku hipoksisi ile. Randevu için ana endikasyonlar ve ilacın kullanım şemaları Tablo'da verilmiştir. 8.7.

Uygulama süresi ve bireysel doz seçimi, hastanın durumunun ciddiyetine ve OMEPS tedavisinin etkinliğine bağlıdır. İlacın etkinliği ve güvenliği hakkında nihai bir yargıya varmak için, büyük kontrollü klinik çalışmaların yürütülmesi gereklidir.

Maksimum günlük doz 800 mg'ı, tek - 250 mg'ı geçmemelidir. OMEPS genellikle iyi tolere edilir. Bazı hastalarda mide bulantısı ve ağız kuruluğu olabilir (bkz. Tablo 8.2). İlaç, karaciğer ve böbreklerin ciddi ihlallerinde, piridoksin alerjilerinde kontrendikedir.

Süksinat oluşturucu ajanlar

Sodyum/lityum oksibutirat.

Fumarat içeren ilaçlar (Polyoxyfumarin, Confumin). Roberts döngüsünde süksinata dönüşme yeteneği ile

(γ-aminobütirat şantı), sodyum/lityum oksibütiratın antihipoksik etkisi de çok belirgin olmasa da açıkça ilişkilidir. γ-aminobütirik asidin (GABA) α-ketogluta- ile transaminasyonu

Masa 8.7. Bir antihipoksan olarak OMEPS için kullanım ve reçete rejimlerinin ana endikasyonları

Tablonun sonu. 8.7

Rik asit, GABA'nın metabolik bozunmasının ana yoludur. Nörokimyasal reaksiyon sırasında oluşan süksinik asidin semialdehiti, beyin dokusunda süksinat semialdehit dehidrojenaz yardımıyla NAD'nin trikarboksilik asit döngüsüne dahil olan süksinik aside katılımıyla oksitlenir (Şema 8.3).

Bu ek etki, genel anestezik olarak (yüksek dozlarda) sodyum oksibütirat kullanıldığında çok yararlıdır. Şiddetli dolaşım hipoksisi koşulları altında, oksibutirat çok kısa bir sürede sadece hücresel adaptasyon mekanizmalarını başlatmayı değil, aynı zamanda hayati organlarda enerji metabolizmasını yeniden yapılandırarak onları güçlendirmeyi de başarır. Bu nedenle, küçük dozlarda anestetik verilmesinden herhangi bir fark edilebilir etki beklenmemelidir.

Oksibutiratın sodyum tuzu için ortalama dozlar 70-120 mg/kg'dır (en fazla 250-300 mg/kg, bu durumda antihipoksik etki maksimum düzeyde ifade edilir), lityum tuzu için - 10-15 mg/kg 1 -günde 2 kez. Önceden tanıtılan hidroksibutiratın etkisi, sinir sistemi ve miyokardda lipid peroksidasyonunun aktivasyonunu önler, yoğun duygusal ve ağrılı stres sırasında hasarlarının gelişmesini engeller.

Ek olarak, sodyum oksibütiratın hipoksi sırasındaki yararlı etkisi, doğrudan oksidasyon yoluna ve ATP'nin bir parçası olan pentoz oluşumuna doğru yönelimi ile glikoz metabolizmasının enerjik olarak daha uygun pentoz yolunu aktive etmesinden kaynaklanmaktadır. Ek olarak, pentoz glikoz oksidasyon yolunun aktivasyonu, özellikle adrenal bezlerin işleyişi için önemli olan hormon sentezinde gerekli bir kofaktör olarak artan bir NADPH seviyesi yaratır. İlacın uygulanması sırasında hormonal arka plandaki değişikliğe, kullanılan oksijen birimi başına maksimum ATP verimi veren ve oksijen eksikliği koşullarında enerji üretimini sürdürebilen kan şekeri içeriğinde bir artış eşlik eder. Lityum oksibütirat ek olarak tiroid aktivitesini baskılayabilir (400 mg'a kadar düşük dozlarda bile).

Sodyum hidroksibutirat asit-baz dengesindeki değişiklikleri nötralize eder, kandaki az oksitlenmiş ürünlerin miktarını azaltır, mikrosirkülasyonu iyileştirir, kılcal damarlar, arteriyoller ve venüller yoluyla kan akış hızını arttırır, kılcal damarlardaki stazı ortadan kaldırır.

Sodyum oksibutiratlı mononarkoz, minimal toksik bir genel anestezi türüdür ve bu nedenle çeşitli etiyolojilere (şiddetli akut pulmoner yetmezlik, kan kaybı, hipoksik) hipoksi durumundaki hastalarda en büyük değere sahiptir.

Şema 8.3.γ-aminobutiratın metabolizması (Rodwell V. W., 2003)

ve toksik miyokard hasarı). Oksidatif stresin (septik süreçler, diffüz peritonit, karaciğer ve böbrek yetmezliği) eşlik ettiği çeşitli endojen zehirlenme tiplerine sahip hastalarda da endikedir.

Bir antihipoksan olarak sodyum/lityum oksibütiratın kullanımına ilişkin ayrı endikasyonlar Tablo'da sunulmuştur. 8.8.

Akciğer ameliyatlarında lityum hidroksibutirat kullanımına, ameliyat sonrası sürecin daha rahat geçmesi, ateşli reaksiyonların hafiflemesi ve ağrı kesici ihtiyacının azalması eşlik eder. Solunum fonksiyonunun optimizasyonu ve daha az belirgin hipoksemi, kan dolaşımı parametrelerinin stabilitesi vardır.

ve kalbin ritmi, serum transaminaz seviyesinin ve periferik kan lenfositlerinin içeriğinin hızlı iyileşmesi. Sodyum hidroksibutirat, orta derecede hipokalemi ve hipernatremi gelişimi ile belirli organların (beyin, kalp, iskelet kasları) hücrelerinde K + konsantrasyonunu artırarak vücut sıvıları arasında elektrolitlerin (Na + ve K +) yeniden dağılımına neden olur.

İlaç kullanımıyla ilgili yan etkiler, özellikle intravenöz uygulamada (motor uyarım, uzuvların konvülsif seğirmesi, kusma) nadirdir (bkz. Tablo 8.2). Oksibütirat kullanımıyla ortaya çıkan bu yan etkiler, metoklopramid ile premedikasyon sırasında önlenebilir veya diprazin ile durdurulabilir.

Süksinat değişimi ayrıca kısmen intravenöz uygulama için koloidal bir çözelti olan polioksifumarinin antihipoksik etkisi ile ilişkilidir (NaCl (6 g / l), MgCl ilavesiyle 17.000-26.000 Da moleküler ağırlığa sahip% 1.5 polietilen glikol) (0,12 g / l ), KI (0,5 g / l) ve ayrıca sodyum fumarat (14 g / l).Polioksifumarin, Krebs döngüsünün bileşenlerinden birini içerir - zarlardan iyi nüfuz eden ve kolayca kullanılan fumarat mitokondri En şiddetli hipoksi sırasında, Krebs döngüsünün terminal reaksiyonları, yani ters yönde ilerlemeye başlarlar ve fumarat, ikincisinin birikmesiyle süksinata dönüşür.Hipoksi derinliğinde bir azalma ile yön Biriken süksinat aktif olarak yok edilirken, Krebs döngüsünün terminal reaksiyonlarının sayısı olağan olana değişir. verimli bir enerji kaynağı olarak oksitlenir. Bu koşullar altında, fumarat da malata dönüştürüldükten sonra ağırlıklı olarak oksitlenir.

Kan ikamesinin tuz bileşeni tamamen metabolize edilirken kolloid baz (polietilen glikol-20000) metabolize edilmez. İlacın tek bir infüzyonundan sonra, polimerin% 80-85'i ilk gün böbrekler yoluyla kan dolaşımından atılır ve koloidal bileşenin tamamen atılması 5-7. Tekrarlanan polioksifumarin uygulaması, organlarda ve dokularda polietilen glikol-20000 birikmesine yol açmaz ve vücut 8-14 gün içinde ondan salınır.

Polioksifumarinin eklenmesi, yalnızca infüzyon sonrası hemodilüsyona yol açmaz, bunun sonucunda kan viskozitesi düşer ve reolojik özellikleri gelişir, aynı zamanda

Masa 8.8. Bir antihipoksan olarak sodyum/lityum oksibutiratın reçetelenmesi için ana kullanım endikasyonları ve rejimleri

Tablo 8.8'in sonu

diürez ve detoksifikasyon etkisinin tezahürü. Bileşimin bir parçası olan sodyum fumarat antihipoksik etkiye sahiptir. Polioksifumarin kullanımına ilişkin bazı endikasyonlar Tablo'da sunulmuştur. 8.9.

Tablo 8.9.Polioksifumarin için kullanım ve reçete rejimlerinin ana endikasyonları

Not:* - fumarat cinsinden.

Ayrıca polioksifumarin, kardiyopulmoner baypas altında konjenital ve kazanılmış kalp defektlerini düzeltmek için yapılan operasyonlar sırasında AIC devresinin (150-400 ml, hacmin %11-30'u) birincil dolumu için perfüzyon ortamının bir bileşeni olarak kullanılır. Aynı zamanda polioksifumarinin perfüzatın bileşimine dahil edilmesi, postperfüzyon dönemindeki hemodinamiğin stabilitesine olumlu etki yapmakta ve inotropik destek ihtiyacını azaltmaktadır. İlacın yan etkileri tabloda sunulmaktadır. 8.2.

Confumin, gözle görülür bir antihipoksik etki sağlayan, infüzyon için% 15'lik bir sodyum fumarat çözeltisidir. Belirli bir kardiyotonik ve kardiyoprotektif etkiye sahiptir. Aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli hipoksik koşullarda kullanılır.

Evet, büyük hacimlerde sıvı verilmesi kontrendikedir ve antihipoksik etkiye sahip diğer infüzyon ilaçları kullanılamaz (Tablo 8.10).

Tablo 8.10.Confumin atanması için kullanım ve rejimler için ana endikasyonlar

Fumarat içeren başka bir ilaç olan mafusolün kullanımına artık son verilmiştir.

8.4. SOLUNUM ZİNCİRİNİN DOĞAL BİLEŞENLERİ

Sitokrom C (Cytomac).

Ubikinon (Ubinon, Koenzim Q 10).

İdebenon (Noben). Kombine:

Energostim (sitokrom C + NAD + inosin).

Elektron transferinde yer alan mitokondriyal solunum zincirinin doğal bileşenleri olan antihipoksanlar da pratik uygulama bulmuştur. Bunlar arasında sitokrom C ve ubiquinone (Ubinone) bulunur. Bu ilaçlar, özünde, replasman tedavisinin işlevini yerine getirir, çünkü hipoksi sırasında, yapısal bozukluklar nedeniyle mitokondri, elektron taşıyıcıları da dahil olmak üzere bazı bileşenlerini kaybeder (Şema 8.4).

Deneysel çalışmalar, hipoksi sırasında eksojen sitokrom C'nin hücreye ve mitokondriye nüfuz ettiğini, solunum zincirine entegre olduğunu ve enerji üreten oksidatif fosforilasyonun normalleşmesine katkıda bulunduğunu göstermiştir.

Sitokrom C, kritik hastalık için yararlı bir kombinasyon tedavisi olabilir. İlacın hipnotikler, karbon monoksit, toksik, enfeksiyöz ve iskemik miyokardiyal yaralanmalar, pnömoni, serebral ve periferik dolaşım bozuklukları ile zehirlenmelerde oldukça etkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca yenidoğan asfiksisi ve enfeksiyöz hepatit için kullanılır. İlacın olağan dozu intravenöz, intramüsküler veya oral yoldan (günde 1-2 kez) 10-15 mg'dır.

Sitokrom C alan miyokard enfarktüslü hastalarda kalbin kasılma ve pompalama fonksiyonları artar ve hemodinami stabilize olur. Bu, miyokard enfarktüsünün prognozunu iyileştirir, sol ventrikül yetmezliğinin sıklığını ve şiddetini azaltır. Sitokrom C kullanımına ilişkin ana endikasyonlar Tablo'da sunulmaktadır. 8.11.

Sitokrom C içeren kombine müstahzar Energostim'dir. Sitokrom C'ye (10 mg) ek olarak nikotinamid dinükleotit (0,5 mg) ve inosin (80 mg) içerir. Bu kombinasyon, NAD ve inosinin etkilerinin sitokrom C'nin antihipoksik etkisini tamamladığı bir aditif etki sağlar. Aynı zamanda, ekzojen olarak uygulanan NAD, sitozolik NAD eksikliğini bir şekilde azaltır ve ATP sentezinde yer alan NAD'ye bağlı dehidrogenazların aktivitesini geri kazandırır. , solunumun yoğunlaşmasına katkıda bulunur

Şema 8.4.Mitokondriyal solunum zincirinin bileşenleri ve bazı antihipoksanların uygulama noktaları: kompleks I - NADH: ubikinon oksidoredüktaz; kompleks II - süksinat: ubikinon oksidoredüktaz; kompleks III - ubikinon: ferrisitokrom C-oksidoredüktaz; kompleks IV - ferrositokrom C: oksijen oksidoredüktaz; FeS - demir-kükürt proteini; FMN - flavin mononükleotid; FAD - flavin adenin dinükleotid

zincirler. İnosin nedeniyle, toplam pürin nükleotid havuzunun içeriğinde bir artış elde edilir. İlacın miyokard enfarktüsünde ve ayrıca hipoksi gelişiminin eşlik ettiği durumlarda kullanılması önerilmiştir (Tablo 8.12), ancak, kanıt temeli şu anda oldukça zayıftır.

İlacın yan etkileri tabloda sunulmaktadır. 8.2.

Ubiquinone (koenzim Q 10), kimyasal olarak benzokinon türevi olan, vücut hücrelerinde yaygın olarak dağılmış bir koenzimdir. Hücre içi ana kısım

Masa 8.11. Sitokrom C'nin atanması için kullanım ve rejimlerin ana endikasyonları

Masa 8.12. Enerji stimülasyonunun atanması için kullanım ve şemalar için ana endikasyonlar

Tablo 8.12'nin sonu

Tablo 8.13. Ubiquinone için ana kullanım endikasyonları ve rejimleri

Tablonun sonu. 8.13

ubikinon mitokondride oksitlenmiş (CoQ), indirgenmiş (CoH 2 , QH 2) ve yarı indirgenmiş formlarda (semikinon, CoH, QH) konsantre halde bulunur. Az miktarda çekirdeklerde, endoplazmik retikulumda, lizozomlarda, Golgi aparatında bulunur. Tokoferol gibi, ubikinon da yüksek metabolik hızı olan kalp, karaciğer ve böbrekler gibi organlarda en büyük miktarlarda bulunur.

Solunum zincirinin bir bileşeni olan mitokondriyal zarın içten dışa doğru elektron ve proton taşıyıcısıdır (bkz. Şema 8.4). Ek olarak, belirli bir redoks işlevine ek olarak, ubiquinone bir antioksidan görevi görebilir ("Antioksidanların Klinik Farmakolojisi" dersine bakın).

Ubikinon esas olarak koroner kalp hastalığı, miyokard enfarktüsü ve ayrıca KKY hastalarının karmaşık tedavisinde kullanılır (Tablo 8.13). İlacın ortalama profilaktik dozları 15 mg/gün, terapötik dozları ise 30-150 ila 300 mg/gün aralığındadır. Kandaki maksimum ubiquinone seviyesi, yaklaşık 1 aylık düzenli alımdan sonra gözlenir ve ardından stabilize olur.

IHD'li hastalarda ilacı kullanırken, hastalığın klinik seyri düzelir (esas olarak FC I-II'li hastalarda), nöbet sıklığı azalır; fiziksel aktiviteye karşı artan tolerans; kanda prostasiklin içeriği artar ve tromboksan azalır. Bununla birlikte, ilacın kendisinin koroner kan akışında bir artışa yol açmadığı ve miyokardiyal oksijen talebinde bir azalmaya katkıda bulunmadığı (hafif bir bradikardik etkisi olsa da) dikkate alınmalıdır. Sonuç olarak, ilacın antianjinal etkisi bir süre sonra, bazen oldukça uzun bir süre (3 aya kadar) ortaya çıkar.

Koroner kalp hastalığı olan hastaların karmaşık tedavisinde ubikinon, β-blokerler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile birleştirilebilir. Bu, sol ventrikül kalp yetmezliği, kardiyak aritmiler geliştirme riskini azaltır. İlaç, egzersiz toleransında keskin bir düşüş olan hastalarda ve ayrıca koroner arterlerin yüksek derecede sklerotik stenozu varlığında etkisizdir.

KKY'de ubiquinone'un dozlu fiziksel aktivite ile birlikte kullanımı (özellikle yüksek dozlarda, 300 mg/

gün) sol ventrikülün kasılma gücünü artırmanıza ve endotel fonksiyonunu iyileştirmenize olanak tanır. Aynı zamanda, plazma ürik asit seviyelerinde önemli bir azalma ve yüksek yoğunluklu lipoproteinlerin (HDL) içeriğinde önemli bir artış vardır.

Ubiquinone'nin CHF'deki etkinliğinin, büyük ölçüde, çeşitli dokuların metabolik ihtiyaçları tarafından belirlenen plazma seviyesine bağlı olduğuna dikkat edilmelidir. Yukarıda belirtilen ilacın olumlu etkilerinin yalnızca koenzim Q 10'un plazma konsantrasyonu 2,5 μg/ml'yi aştığında ortaya çıktığı varsayılmaktadır (normal konsantrasyon yaklaşık 0,6-1,0 μg/ml'dir). Bu seviye, ilacın yüksek dozlarını reçete ederken elde edilir: 300 mg / gün koenzim Q 10 almak, kan seviyesinde orijinaline göre 4 kat artış sağlar, ancak düşük dozlar kullanıldığında (günde 100 mg'a kadar) olmaz. Bu nedenle, ubiquinone hastalarının 90-120 mg / gün dozlarında atanmasıyla KKY'de bir dizi çalışma yapılmış olsa da, görünüşe göre, bu patoloji için en uygun yüksek doz tedavisinin kullanılması düşünülmelidir.

Küçük bir pilot çalışmada, ubiquinone tedavisi, etkisiz olduğu bulunan tokoferolün aksine, statinlerle tedavi edilen hastalarda miyopatik semptomları azalttı, kas ağrısını azalttı (%40) ve günlük aktiviteyi iyileştirdi (%38).

İlacın etkinliği ve güvenliği hakkında nihai bir karara varmak için, büyük kontrollü klinik çalışmaların yürütülmesi gereklidir.

İlaç genellikle iyi tolere edilir. Bazen mide bulantısı ve dışkı bozuklukları, anksiyete ve uykusuzluk mümkündür (bkz. Tablo 8.2), bu durumda ilaç kesilir.

Ubiquinone'nin bir türevi olarak, koenzim Q 10 ile karşılaştırıldığında daha küçük bir boyuta (5 kat), daha az hidrofobikliğe ve daha yüksek antioksidan aktiviteye sahip olan idebenon düşünülebilir. İlaç, kan-beyin bariyerini geçer ve beyin dokusunda önemli miktarlarda dağılır. İdebenonun etki mekanizması, ubikinonunkine benzerdir (bkz. Şema 8.4). Antihipoksik ve antioksidan etkilerin yanı sıra 20-25 günlük tedaviden sonra gelişen mnemotropik ve nootropik etkiye sahiptir. İdebenon kullanımına ilişkin ana endikasyonlar Tablo'da sunulmuştur. 8.14.

Tablo 8.14.İdebenon için kullanım ve reçete rejimleri için ana endikasyonlar

İlacın en yaygın yan etkisi (%35'e kadar) aktive edici etkisi nedeniyle uyku bozukluğudur (bkz. Tablo 8.2) ve bu nedenle son idebenon dozu en geç 17 saat içinde alınmalıdır.

8.5. YAPAY REDOX SİSTEMLERİ

Olifen (Gypoxen).

Yapay redoks sistemleri oluşturan elektron çekme özelliklerine sahip antihipoksanların yaratılması, hipoksi sırasında gelişen doğal elektron alıcısı oksijen eksikliğini bir dereceye kadar telafi etmeyi amaçlar. Bu tür ilaçlar, hipoksik koşullar altında elektronlarla aşırı yüklenen solunum zincirinin bağlantılarını atlamalı, elektronları bu bağlantılardan "çıkarmalı" ve böylece solunum zincirinin işlevini ve ilişkili fosforilasyonu bir dereceye kadar eski haline getirmelidir. Ek olarak, yapay elektron alıcıları oksidatif sağlayabilir.

hücrenin sitozolünde piridin nükleotitlerinin (NADH) sentezi, sonuç olarak glikolizin inhibisyonunu ve aşırı laktat birikimini önler.

Yapay redoks sistemleri oluşturabilen müstahzarlar aşağıdaki temel gereklilikleri karşılamalıdır:

Optimum redoks potansiyeline sahip;

Solunum enzimleri ile etkileşim için konformasyonel erişilebilirliğe sahip;

Hem bir hem de iki elektron transferini gerçekleştirme yeteneğine sahip olur.

Yapay redoks sistemlerini oluşturan maddelerden sentetik bir polikinon olan sodyum polidihidroksifenilen tiyosülfonat (olifen, hipoksen) tıbbi uygulamaya girmiştir. İnterstisyel sıvıda, ilaç görünüşe göre bir polikinon katyonuna ve bir tiyol anyonuna ayrışır. İlacın antihipoksik etkisi, öncelikle solunum zinciri boyunca elektronların transferinde yer alan polifenolik kinon bileşeninin yapısındaki varlığıyla ilişkilidir.

Olifen, orto pozisyonunda fenolik çekirdeklerin polimerizasyonu ile ilişkili yüksek bir elektron hacmi kapasitesine sahiptir ve ilacın antihipoksik etkisi, mitokondriyal solunum zincirinde (kompleks I'den III'e) elektron taşınmasının şantından kaynaklanır (bkz. Şema 8.4). Posthipoksik dönemde, ilaç birikmiş indirgenmiş eşdeğerlerin (NADP H 2 , FADH) hızlı oksidasyonuna yol açar. Kolayca semikinon oluşturma yeteneği, lipid peroksidasyon ürünlerini nötralize etmek için gerekli olan belirgin bir antioksidan etki sağlar.

Ağızdan alındığında, ilacın yüksek bir biyoyararlanımı vardır ve vücutta oldukça eşit bir şekilde dağılır ve biraz daha fazla beyin dokusunda birikir. Oliphena'nın yarı ömrü yaklaşık 6 saattir.Oral olarak alındığında insanlarda belirgin bir klinik etkiye neden olan minimum tek doz yaklaşık 250 mg'dır.

İlacın kullanımına ciddi travmatik lezyonlar, şok, kan kaybı ve büyük cerrahi müdahaleler için izin verilir. İKH'li hastalarda iskemik belirtileri azaltır, hemodinamiği normalleştirir, kanın pıhtılaşmasını ve toplam oksijen tüketimini azaltır. Klinik çalışmalar göstermiştir ki

Yağın terapötik önlemler kompleksine dahil edilmesiyle, travmatik şoklu hastaların ölümcüllüğü azalır, postoperatif dönemde hemodinamik parametrelerin daha hızlı stabilizasyonu olur.

KKY'li hastalarda, olifen alırken doku hipoksisinin belirtileri azalır, ancak kalbin pompalama işlevinde, ilacın akut kalp yetmezliğinde kullanımını sınırlayan özel bir iyileşme yoktur. Miyokard enfarktüsünde bozulmuş merkezi ve intrakardiyak hemodinamiğin durumu üzerinde olumlu bir etkinin olmaması, bu patolojide ilacın etkinliği hakkında kesin bir görüş oluşturulmasına izin vermez. Ayrıca zeytin doğrudan antianjinal etki göstermez ve miyokard enfarktüsü sırasında meydana gelen ritim bozukluklarını ortadan kaldırmaz.

Ameliyattan sonra ilacın kurs kullanımına, ana hemodinamik parametrelerin daha hızlı stabilizasyonu ve postoperatif dönemde dolaşımdaki kan hacminin restorasyonu eşlik eder. Ayrıca ilacın antiagregasyon etkisi de ortaya çıktı.

Olifen, akut yıkıcı pankreatitin (ADP) karmaşık tedavisinde kullanılır. Bu patoloji ile ilacın etkinliği daha yüksektir, tedaviye o kadar erken başlanır. Olifen'i ADP'nin erken evresinde bölgesel olarak (intra-aortik olarak) reçete ederken, kontrol edilebilirlik döneminden ve halihazırda oluşmuş pankreatik nekroz varlığından sonra ilacın kullanımı kontrendike olduğundan, hastalığın başlama anı dikkatlice belirlenmelidir. . Bunun nedeni, olefenin, büyük yıkım bölgesi etrafındaki mikro dolaşımı iyileştirerek, reperfüzyon sendromunun gelişimine katkıda bulunması ve kan akışının devam ettiği iskemik dokunun, şok gelişimini tetikleyebilecek ek bir toksin kaynağı haline gelmesidir. . ADP'de zeytin ile bölgesel tedavi kontrendikedir: 1) hastalık süresinin 24 saati aştığına dair net anamnestik belirtilerle; 2) endotoksik şok veya öncülerinin ortaya çıkması (hemodinamik instabilite); 3) hemoliz ve fibrinoliz varlığında.

Jeneralize periodontitisli hastalarda yerel kurutma yağı kullanımı, diş etlerinin kanamasını ve iltihaplanmasını ortadan kaldırır ve kılcal damarların fonksiyonel direncini normalleştirir.

Serebrovasküler hastalıkların akut döneminde (dolaşım bozukluğu ensefalopatisinin dekompansasyonu, iskemik inme) olifenin etkinliği sorusu açık kalmaktadır. İlacın ana serebral durum ve sistemik kan akışının dinamikleri üzerindeki etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

İlaç ağızdan (yemekten önce veya az miktarda su ile yemek sırasında), intravenöz damla veya intraaortik (abdominal aortun çölyak gövdesi seviyesine transfemoral kateterizasyonundan sonra) kullanılır. Yetişkinler için ortalama tek doz 0.5'tir. -1,0 g, günlük - 1,5-3,0 g Çocuklar için tek doz 0,25 g, günlük doz 0,75 g Kurutma yağı kullanımına ilişkin bazı endikasyonlar Tablo 8.15'te verilmiştir.

İlacın etkinliği ve güvenliği hakkında nihai bir karara varmak için, büyük kontrollü klinik çalışmaların yürütülmesi gereklidir.

Zeytinin yan etkileri arasında, kan basıncında uzun süreli yükselme veya bazı hastalarda bayılmalar, alerjik reaksiyonlar ve flebit dahil olmak üzere istenmeyen vejetatif değişiklikler not edilebilir; nadiren kısa süreli uyuşukluk hissi, ağız kuruluğu; miyokard enfarktüsünde sinüs taşikardisinin süresi biraz uzayabilir (bkz. Tablo 8.2). Uzun süreli zeytin kullanımı ile iki ana yan etki baskındır - akut flebit (hastaların% 6'sında) ve avuç içlerinde hiperemi ve kaşıntı (hastaların% 4'ünde) şeklinde alerjik reaksiyonlar, bağırsak bozuklukları daha az görülür (hastaların %1'inde).

8.6. MAKROERJİK BİLEŞİKLER

Kreatin fosfat (Neoton).

Neoton, vücut için doğal olan makroerjik bir bileşik - kreatin fosfat temelinde oluşturulan bir antihipoksandır. Miyokardiyumda ve iskelet kasında, kreatin fosfat bir kimyasal enerji rezervi görevi görür ve hidrolizi aktomiyosinin kasılması için gerekli enerjiyi sağlayan ATP'nin yeniden sentezi için kullanılır. Hem endojen hem de eksojen olarak uygulanan kreatin fosfatın etkisi, ADP'yi doğrudan fosforile etmek ve böylece hücredeki ATP miktarını arttırmaktır. Ayrıca ilacın etkisi altında iskemik kardiyomiyositlerin sarkolemmal zarı stabilize edilir, trombosit agregasyonu azalır ve plazma artar.

Tablo 8.15. Olifen'in atanması için ana kullanım endikasyonları ve şemaları

Tablonun sonu. 8.15

eritrosit zarlarının varlığı. En çok çalışılan, neotonun miyokardın metabolizması ve fonksiyonları üzerindeki normalleştirici etkisidir, çünkü miyokardiyal hasar durumunda hücredeki yüksek enerjili fosforile edici bileşiklerin içeriği, hücrenin hayatta kalması ve kasılmayı geri kazanma yeteneği arasında yakın bir ilişki vardır. işlev.

Kreatin fosfat kullanımının ana endikasyonları miyokard enfarktüsü (akut dönem), intraoperatif miyokard veya uzuv iskemisi, kronik kalp yetmezliğidir (Tablo 8.16). İlacın tek bir infüzyonunun sol ventrikülün klinik durumunu ve kasılma fonksiyonunun durumunu etkilemediği belirtilmelidir.

Akut serebrovasküler olay geçiren hastalarda ilacın etkinliği gösterilmiştir. Ek olarak, ilaç, fiziksel aşırı zorlamanın olumsuz etkilerini önlemek için spor tıbbında kullanılabilir. İlacın intravenöz damla dozları, patolojinin türüne bağlı olarak değişir. Neoton'un karmaşık CHF tedavisine dahil edilmesi, kural olarak, kardiyak glikozitler ve diüretiklerin dozunu azaltmaya izin verir.

İlacın etkinliği ve güvenliği hakkında nihai bir yargıya varmak için, büyük kontrollü klinik çalışmaların yürütülmesi gereklidir. Yüksek maliyeti göz önüne alındığında, kreatin fosfat kullanmanın ekonomik fizibilitesi de ek çalışma gerektirir.

Yan etkiler nadirdir (bkz. Tablo 8.2), bazen 1 g'dan fazla bir dozda hızlı intravenöz enjeksiyonla kan basıncında kısa süreli bir düşüş mümkündür.

Bazen ATP (adenozin trifosforik asit) makroerjik bir antihipoksan olarak kabul edilir. ATP'nin bir antihipoksan olarak kullanımının sonuçları çelişkilidir ve klinik beklentiler şüphelidir; bu, eksojen ATP'nin bozulmamış zarlardan son derece zayıf penetrasyonu ve kandaki fosforilasyonu ile açıklanmaktadır.

Aynı zamanda, ilacın hem nörotransmitter özelliklerinden (adreno-, kolin-, pürin reseptörleri üzerindeki etkisi) hem de metabolizma üzerindeki etkisinden kaynaklanan doğrudan bir antihipoksik etki ile ilişkili olmayan belirli bir terapötik etkiye sahiptir. detoksifikasyon ürünlerinin hücre zarları.

Tablo 8.16. Kreatin fosfat için ana kullanım endikasyonları ve reçete rejimleri

ATP-AMP, cAMP, adenosin, inosin dereceleri. Oksijen eksikliği olan koşullar altında, adenin nükleotidlerinin yeni özellikleri, işlevi hücreyi hipoksiden korumayı amaçlayan metabolizmanın endojen hücre içi düzenleyicileri olarak görünebilir.

ATP'nin fosforilasyonu, vazodilatör, antiaritmik, antianjinal ve antiagregan etkiye sahip olan ve çeşitli dokulardaki P 1 -P 2 -pürinerjik (adenozin) reseptörleri aracılığıyla etkisini gösteren adenozin birikimine yol açar. ATP kullanımına ilişkin ana endikasyonlar Tablo'da sunulmuştur. 8.17.

Tablo 8.17.ATP'nin atanması için ana kullanım endikasyonları ve şemaları

Antihipoksanların karakterizasyonunu bitirirken, bu ilaçların kullanımının en geniş beklentilere sahip olduğunu bir kez daha vurgulamak gerekir, çünkü antihipoksanlar hücre hayati aktivitesinin temelini - diğer tüm fonksiyonları belirleyen enerjisi - normalleştirir. Bu nedenle kritik durumlarda antihipoksik ajanların kullanılması organlarda geri dönüşü olmayan değişikliklerin gelişmesini engelleyebilir ve hastanın kurtarılmasına kesin katkı sağlayabilir.

Bu sınıftaki ilaçların pratik kullanımı, farmakokinetik özellikler (Tablo 8.18), büyük randomize klinik çalışmaların sonuçları ve ekonomik fizibilite dikkate alınarak antihipoksik etki mekanizmalarının açıklanmasına dayanmalıdır.

Masa 8.18. Bazı antihipoksanların farmakokinetiği

Tablo 8.18'in sonu

EDEBİYAT

Alexandrova A. E. Oleifen'in antihipoksik aktivitesi ve etki mekanizması / A. E. Aleksandrova, S. F. Enokhin, Yu. V. Medvedev // Hipoksi: mekanizmalar, adaptasyon, düzeltme // İkinci Tüm Rusya Konferansı Bildiriler Kitabı. - M., 1999. - S. 5.

Andriadze N. A.Akut miyokard enfarktüsünün tedavisinde Energostim doğrudan antihipoksan / N. A. Andriadze, G. V. Sukoyan, N. O. Otarishvili ve ark. // Ross. Bal. yol göstermek. - 2001. - ? 2. - S.31-42.

Andrianov V.P.Kronik dolaşım yetmezliği evre 11B / V. P. Andrianov, S. A. Boytsov, A. V. Smirnov ve ark. // Tedavi arşivi olan hastaların tedavisinde antihipoksan oleifen ve amtizol kullanımı. - 1996. - ? 5. - S.74-78.

Antihipoksanlar: Sat. çalışır / ed. L. D. Lukyanova // Bilim ve teknolojinin sonuçları. VINITI. - Sör. Farmakoloji. Kemoterapötik ajanlar. - M., 1991. - T. 27. - 196 s.

Afanasiev V.V.Yoğun bakımda sitoflavin: doktorlar için bir el kitabı /

V. V. Afanasiev. - St.Petersburg: B. i., 2006. - 36 s.

Berezovsky V.A. Hipoksinin insan vücudu üzerindeki patojenik ve sanojenik etkileri / V. A. Berezovsky // Oksijen açlığı ve hipoksiyi düzeltme yöntemleri: Sat. ilmi İşler. - Kiev: Naukova Dumka, 1990. - S. 3-11.

hipoksen. Klinik uygulamada uygulama (ana etkiler, etki mekanizması, uygulama). - M.: B. i., 2006. - 16 s.

Gurevich K. G.Modern klinik uygulamada trimetazidinin kullanımı / KG Gurevich // Farmateka. - 2006. - ? 5. - S.62-65.

Kalvinsh I.Ya.Mildronat. Etki mekanizması ve uygulanması için beklentiler / I.Ya.Kalvinsh. - Riga: Grindeks, 2002. - 39 s.

Koptsov S.V.Koptsov S. V., Vakhrushev A. E., Pavlov Yu V. Kritik bakım tıbbında antihipoksan kullanımının modern yönleri // New St. Petersburg Medical Vedomosti. - 2002. - ? 2. - S.54-56.

Kostyuchenko A.L.Antihipoksanların yoğun bakımda kullanımı / Postoperatif komplikasyonların yoğun bakımı: doktorlar için bir rehber / A. L. Kostyuchenko, K. Ya. Gurevich, M. I. Lytkin. - St.Petersburg: SpetsLit,

2000. - S.87-92.

Kostyuchenko A.L.Antihipoksanların klinik kullanımının modern gerçekleri / A. L. Kostyuchenko, N. Yu Semigolovsky // FARMindex: UYGULAMA. - 2002. - Sayı. 3. - S.102-122.

Klinik uygulamada Koenzim Q10 (ubikinon) / ed. L. P. Grinio. -

M.: Tıp, 2006. - 120 s.

Kulikov K. G.Akut koroner sendromda sekonder mitokondriyal disfonksiyon: miyokard sitoprotektörleri ile düzeltme olanakları / K. G. Kulikov, Yu A. Vasyuk, O. N. Kudryakov ve diğerleri // Klinik farmakoloji ve terapi. - 2007. - T 16,? 3. - S.80-85.

Levitina E.V.Mexidolün yenidoğanlarda perinatal hipoksinin klinik ve biyokimyasal belirtilerine etkisi / E. V. Levitina // Eksperim. ve klinik farmakol. - 2001. - T.64,? 5. - S.34-36.

Lukyanova L.D.Hipoksinin moleküler mekanizmaları ve modern yaklaşımlar: hipoksik bozuklukların farmakolojik düzeltilmesi / L. D. Lukyanova // Hipoksinin farmakoterapisi ve kritik koşullarda sonuçları // Tüm Rusya Bilimsel Konferansı Bildiriler Kitabı. - St.Petersburg, 2004. - S. 36-39.

Magomedov N. M.Hipoksi ve iskemi sırasında çeşitli membranların yapısal ve fonksiyonel bozukluklarında lipid peroksidasyonu: Ph.D. diss. ... Dr. Biol. Bilimler / N. M. Magomedov. - M., 1993. - 38 s.

Neverov I.V.Koroner arter hastalığı olan yaşlı hastaların karmaşık tedavisinde antioksidanların yeri / I. V. Neverov // Rus Tıp Dergisi. - 2001. - T.9,? 18. - http://speclit. med-lib. ru/kart/104. shtml.

Okovity S.V.Antihipoksanlar / S. V. Okovity, A. V. Smirnov // Deney. ve klinik farmakol. - 2001. - T.64,? 3. - S.76-80.

Okovity S.V.Antihipoksanların klinik farmakolojisi (I) / S. V. Oko-

bükülmüş // PHARMindex: UYGULAYICI. - 2004. - Sayı. 6. - S.30-39.

Okovity S.V.Antihipoksanların klinik farmakolojisi (II) / S. V. Oko-

bükülmüş // PHARMindex: UYGULAYICI. - 2005. - Sayı. 7. - S.48-63.

Perepech NBNeoton (etki mekanizmaları ve klinik uygulamalar). - 2. baskı / N. B. Yeniden yazdırın. - St.Petersburg: B. i., 2001. - 96 s.

Perepech NBKoroner kalp hastalığının tedavisinde Olifen - klinik kullanım için sonuçlar ve beklentiler / N. B. Perepech, I. E. Mikhailova,

A. O. Nedoshivin ve diğerleri // Uluslararası Tıbbi İncelemeler. - 1993. - T.1,? 4. - S.328-333.

Popova T. E.İskemik inmeli hastalarda hipoksinin gelişimi ve düzeltilmesinin özellikleri: yazar. diss. . samimi Bal. Bilimler / T. E. Popova. - M.,

2001. - 22 s.

Hipoksi sorunları: moleküler, fizyolojik ve tıbbi yönler / ed. L. D. Lukyanova, I. B. Ushakova. - M.; Voronej: Kökenler,

2004. - 590 s.

Reamberin: gerçeklik ve beklentiler: Cts. ilmi nesne. - St.Petersburg: B. ve.,

2002. - 168 s.

Remezova O.V.Remezova O. V., Ryzhenkov V. E., Belyakov N. A. Antihipoksan olefenin aterosklerozu önleme ve tedavi etme aracı olarak kullanımı // Uluslararası Tıbbi İncelemeler. - 1993. - T.1,? 4. - S.324-327.

Rysev A.V.Akut koroner sendrom ve miyokard enfarktüsünde sitoprotektörlerin kullanımıyla ilgili deneyim / A. V. Rysev, I. V. Zagashvili, B. L. Sheipak,

B. A. Litvinenko. - http://www. teramedika. spb. ru/1_2003/rysev. htm.

Ryabov G. A.Kritik durumların hipoksisi / G. A. Ryabov. - M.: Tıp, 1988. - 287 s.

Sariev A.K.Organik CNS hasarı / A. K. Sariev, I. A. Davydova, G. G. Neznamov ve diğerleri // Deney. ve klinik farmakol. - 2001. - T 64,? 3. - S.17-21.

Semigolovsky N. Yu. Anesteziyoloji ve resüsitasyonda antihipoksanlar: Ph.D. diss. med. Bilimler / N. Yu Semigolovsky. - St.Petersburg, 1997. - 42 s.

Semigolovsky N. Yu. Miyokard enfarktüsünün akut döneminde antihipoksanların kullanımı / N. Yu Semigolovsky // Anesteziyoloji ve resüsitasyon. - 1998. - ? 2. - S.56-59.

Semigolovsky N. Yu. Semigolovsky N. Yu., Shperling K. M., Kostyuchenko A. L. Akut miyokard enfarktüsü olan hastaların yoğun bakımında kurutma yağı kullanımıyla ilgili tartışmalı deneyim // Hipoksinin farmakoterapisi ve kritik koşullarda sonuçları // Tüm Rusya Bilimsel Konferansı Bildiriler Kitabı. - St.Petersburg, 2004. - S. 106-108.

Sidorenko G.I.Aktoprotektör reamberinin kalp cerrahisi kliniğinde kullanımıyla ilgili deneyim / G. I. Sidorenko, S. F. Zolotukhina, S. M. Komisarova ve diğerleri // Klinik farmakoloji ve terapi. - 2007. - T 16,? 3. - S.39-43.

Smirnov A.V.Acil tıpta antihipoksanlar / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko // Anesteziyoloji ve resüsitasyon. - 1998. -

2. - S.50-55.

Smirnov A.V.Amtizol ve trimetazidinin antioksidan etkileri / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko, I. V. Zarubina, O. P. Mironova // Deney. ve klinik farmakol. - 1999. - T.62,? 5. - S.59-62.

Smirnov A.V.Antihipoksanların yardımıyla hipoksik ve iskemik durumların düzeltilmesi / A. V. Smirnov, I. V. Aksenov, K. K. Zaitseva // Voen.-med. dergi - 1992. - ? 10. - S.36-40.

Smirnov V.P.İskemi sırasında miyokardın hasarı ve farmako-soğuk koruması: tezin özeti. diss. med. Bilimler / V. P. Smirnov. - St.Petersburg, 1993. - 38 s.

Smirnov V.S.Hypoxen / V. S. Smirnov, M. K. Kuzmich. - St. Petersburg: FARMindex, 2001. - 104 s.

Fedin A.Kronik serebral iskemisi olan hastalarda sitoflavinin klinik etkinliği (çok merkezli plasebo kontrollü randomize çalışma) / A. Fedin, S. Rumyantseva, M. Piradov ve ark. //

Doktor. - 2006. - ? 13. - S.1-5.

Şah B.N.Polyoxyfumarin / B. N. Shakh, V. G. Verbitsky ilacının klinik deneyi hakkında rapor. - http://www. samson-med. com. ru/razrab_01. html.

Shilov A. M.Kardiyolojik uygulamada antihipoksanlar ve antioksidanlar / AM Shilov. - http://www. kalp krizi. net/katalog/makaleler/269.

Belardinelli R.Koenzim Q10 ve kronik kalp yetmezliğinde egzersiz eğitimi / R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, M. Solenghi ve ark. // Avrupa Kalp Dergisi. - 2006. - Cilt. 27,? 22. - S.2675-2681.

Bielefeld D.R.Karnitin palmitoil-CoA transferaz aktivitesinin inhibisyonu ve kalp kasında laktat ve oksfenisin ile yağ asidi oksidasyonu / D. R. Bielefeld, T. C. Vary, J. R. Neely // J. Mol. hücre. kardiyol. - 1985. - Cilt. 17. - S.619-625.

Caso G.Statinlerle tedavi edilen hastalarda koenzim q10'un miyopatik semptomlar üzerindeki etkisi / G. Caso, P. Kelly, M. A. McNurlan, W. E. Lawson // Am. J. Cardiol. - 2007. - Cilt. 99,? 10. - 1409-1412.

Chaitman B.R.Kronik şiddetli anjinalı hastalarda ranolazin monoterapisi sırasında anti-iskemik etkiler ve uzun süreli sağkalım / B. R. Chaitman, S. L. Skettino, J. O. Parker ve ark. // J. Am. koleksiyon kardiyol. - 2004. - Cilt. 43, ? 8. - S. 1375-1382.

Chaitman B.R.Kronik stabil anjinada metabolik modülatör bir ilacın etkinliği ve güvenliği: klinik çalışmalardan elde edilen kanıtların gözden geçirilmesi / B. R. Chaitman // J. Cardiovasc. Eczane. orada. - 2004. - Cilt. 9, Ek 1. - R.S47-S64.

Chambers D.J.St.Petersburg'a katkı maddesi olarak kreatin fosfat (Neoton). Thomas "Hastane kardiyoplejik solüsyonu (Plegisol). Klinik çalışmanın sonuçları / D. J. Chambers, M. V. Braimbridge, S. Kosker ve diğerleri // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1991. - Cilt 5,? 2. - P 74-81.

Cole PLDirençli anginada perheksilin maleatın etkinliği ve güvenliği. Yeni bir antianjinal ajanın çift-kör, plasebo-kontrollü bir klinik çalışması / P. L. Cole, A. D. Beamer, N. McGowan ve ark. // Dolaşım. - 1990. - Cilt. 81. - S. 1260-1270.

Colonna P.Miyokard enfarktüsü ve sol ventrikül yeniden şekillenmesi: sonuçlar

CEDIM davasının / P. Colonna, S. Illiceto. - Am. Kalp J. - 2000. - Cilt.

139. - R.124-S130.

Dzerve V.Mildronat, kronik kalp yetmezliği olan hastalarda periferik dolaşımı iyileştirir: bir klinik araştırmanın sonuçları (ilk rapor) / V. Dzerve, D. Matison, I. Kukulis ve ark. // Kardiyoloji Seminerleri. - 2005. - Cilt. on bir, ? 2. - S.56-64.

48. intravenöz trimetazidinin akut miyokard enfarktüslü hastalarda trombolitik tedavi olsun veya olmasın kısa ve uzun dönem sonuçları üzerine etkisi; Çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir çalışma. EMIP-FR Grubu. Avrupa Miyokard Enfarktüsü Projesi-Serbest Radikaller // Eur. Kalp J. - 2000. - Cilt. 21,? 18. - S. 1537-1546.

Fragasso G.A.Kalp yetmezliği olan hastalarda kısmi bir serbest yağ asidi oksidasyon inhibitörü olan trimetazidinin randomize klinik çalışması / G. Fragasso, A. Palloshi, R. Puccetti ve ark. // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Cilt. 48,? 5. - R.992-998.

Geromel V.Solunum zinciri hastalığının tedavisinde koenzim Q ve idebenon: mantık ve karşılaştırmalı faydalar / V. Geromel, D. Chretien, P. Benit ve ark. // Mol.

Genet. Metab. - 2002. - Cilt. 77. - S.21-30.

GrynbergA..EMIP-FR Çalışması: Kontrolsüz bir parametre olarak bilimsel arka planın evrimi / A. Grynberg // Eur. Kalp J. - 2001. - Cilt. 22,? 11. - S.975-977.

Hermann H.P.Kalbin enerjik uyarımı / H. P. Hermann // Cardiovasc Drugs Ther. - 2001. - Cilt. 15, ? 5. - R.405-411.

Higgins AJOksfenicine, sıçan kas metabolizmasını yağ asidinden karbonhidrat oksidasyonuna yönlendirir ve iskemik sıçan kalbini korur / A. J. Higgins, M. Morville, R. A. Burges ve ark. // Hayat Bilimi - 1980. - Cilt. 27. - S.963-970.

Jeffrey F.M.N.Perhexeline'in miyokardiyal substrat kullanımını yağ asitlerinden laktata değiştirdiğine dair doğrudan kanıt / F. M. N. Jeffrey, L. Alvarez, V. Diczku ve ark. // J. Cardiovasc. Eczane. - 1995. - Cilt. 25. - S.469-472.

Kantor P.F.Antianjinal ilaç trimetazidin, mitokondriyal uzun zincirli 3-keto-asil koenzim A tiolaz / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ'i inhibe ederek kardiyak enerji metabolizmasını yağ asidi oksidasyonundan glukoz oksidasyonuna kaydırır.

Res. - 2000. - Cilt. 86,? 5. - R.580-588.

Kennedy J.A.Karnitin palmitoiltransferaz-1'in sıçan kalbi ve karaciğerinde perheksilin ve amiodaron tarafından inhibisyonu / J. A. Kennedy, O. A. Unger, I. D. Horowitz // Biochem. Eczane. - 1996. - Cilt. 52. - S.273-280.

Killalea SMİskemik kalp hastalığının tedavisinde perheksilinin etkinliğinin ve güvenliğinin sistematik olarak gözden geçirilmesi / S. M. Killalea, H. Krum // Am. J. Cardiovasc. ilaçlar. - 2001. - Cilt. 1, ? 3. - S.193-204.

Lopaschuk G.D.Kardiyak enerji metabolizmasını optimize etmek: yağ asidi ve karbonhidrat metabolizması nasıl manipüle edilebilir? / G. D. Lopaschuk // Koron Arter Dis. - 2001. - Cilt. 12, Ek 1. - R.S8-S11.

Marty Masso J.F.Trimetazidin Kaynaklı parkinsonizm / J. F. Marti Masso // Neurologia. - 2004. - Cilt. 19, ? 7. - S.392-395.

Marzilli M.Trimetazidinin kardiyoprotektif etkileri: bir inceleme / M. Marzilli // Curr. Med. Res. görüş. - 2003. - Cilt. 19, ? 7. - S.661-672.

McCella KJ.trimetazidin. Stabil anjina pektoris ve diğer koroner durumlarda kullanımının gözden geçirilmesi / K. J. McClella, G. L. Plosker // Drugs. - 1999. - Cilt. 58. - IP 143-157.

Mengi S.A.Karnitin palmitoiltransferaz-I, kalp yetmezliğinin tedavisi için yeni bir hedef: terapötik bir müdahale olarak miyokardiyal metabolizmadaki bir değişime ilişkin bakış açıları / S. A. Mengi, N. S. Dhalla // Am. J. Cardiovasc. ilaçlar. - 2004. - Cilt. 4, ? 4. - R.201-209.

Minko T.Hücresel hipoksik hasarın farmakolojik ajanlarla iyileştirilmesi /T Minko, Y. Wang, V. Pozharov // Curr. eczane Des. - 2005. - Cilt. on bir, ? 24.-s. 3185-3199.

Morrow D.A.ST yükselmesiz akut koroner sendromlu hastalarda ranolazinin tekrarlayan kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkileri. MERLIN-TIMI 36 randomize denemesi / D. A. Morrow, B. M. Scirica, E. Karwatowska-Prokopczuk ve ark. // JAMA. - 2007. -

cilt 297. - S. 1775-1783.

Myrmel T.Miyokardiyal oksijen tüketiminin yeni yönleri. Davetli inceleme / T. Myrmel, C. Korvald // Scand. Cardiovasc J. - 2000. - Cilt. 34, ? 3. - R.233-241.

OnbasiliA. AhKoroner prosedürler sonrası kontrast kaynaklı nefropatinin önlenmesinde trimetazidin / A. O. Onbasili, Y. Yeniçerioğlu, P. Ağaoğlu ve ark. // Kalp. - 2007. -

cilt 93,? 6. - R.698-702.

Philpott A.Akut koroner sendromlarda perheksilin tedavisinin hızlı başlatılması için bir rejimin geliştirilmesi / A. Philpott, S. Chandy, R. Morris, J. D. Horowitz // Intern.

Med. J. - 2004. - Cilt. 34, ? 6. - S.361-363.

Rodwell V. W.Amino asitlerin özel ürünlere dönüştürülmesi / Harper's Illustrated Biochemistry (26. Baskı) / V. W. Rodwell, ed., yazan R. K. Murray. - N.Y.; Londra: McGraw-Hill, 2003. - 693 s.

Rousseau M.F.Kronik anjina pektoris için ranolazin ile atenololün karşılaştırmalı etkinliği / M. F. Rousseau, H. Pouleur, G. Cocco, A. A. Wolff // Am. J. Cardiol. - 2005. -

cilt 95,? 3. - R.311-316.

Ruda M.Y.Akut miyokard enfarktüslü hastalarda fosfokreatin (Neoton) ile ventriküler aritmilerin azaltılması / M. Y. Ruda, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks // Am Heart J. - 1988. - Cilt. 116, 2 Nokta 1. - S. 393-397.

Sabbah H.H.Kısmi yağ asidi oksidasyon inhibitörleri: potansiyel olarak yeni bir ilaç sınıfı

kalp yetmezliği için / H. H. Sabbah, W. C. Stanley // Europ. J.Kalp. hata. - 2002. -

cilt 4, ? 1. - R.3-6.

Sandor Not:Migren profilaksisinde koenzim Q10'un etkinliği: Randomize kontrollü bir çalışma / P. S. Sandor, L. Di Clemente, G. Coppola ve ark. // Nöroloji. -

2005. - Cilt. 64,? 4. - S.713-715.

Schofield RSİskemik kalp hastalığının tedavisinde metabolik olarak aktif ilaçların rolü / R. S. Schofield, J. A. Hill // Am. J. Cardiovasc. ilaçlar. - 2001. - Cilt. 1, ? 1. - R.23-35.

Schram G.Ranolazin: iyon kanalını bloke eden eylemler ve in vivo elektrofizyolojik etkiler / G. Schram, L. Zhang, K. Derakhchan ve ark. // Br. J Pharmacol. - 2004. - Cilt. 142, ? 8. - R.1300-1308.

Scirica B.M.Yeni elektrofizyolojik özelliklere sahip bir antianjinal ajan olan ranolazinin, ST segmenti yükselmeyen akut koroner sendromlu hastalarda aritmi insidansı üzerindeki etkisi. ST yükselmesiz akut koroner sendrom-miyokard enfarktüsünde trombolizde daha az iskemi için ranolazin ile metabolik etkinliğin sonuçları 36 (MERLIN-TIMI 36) randomize kontrollü çalışma / B. M. Scirica, D. A. Morrow, H. Hod ve ark. // Dolaşım. - 2007. - Cilt. 116,? 15. - S. 1647-1652.

Şah P.K.Ranolazin: miyokardiyal iskemi ve anjin tedavisi için yeni bir ilaç ve yeni bir paradigma / P. K. Shah // Rev. Kardiyovasküler Med. - 2004. - Cilt. 5, ? 3. - R.186-188.

Schmidt-Schweda S.Kronik konjestif kalp yetmezliği olan bir hastada etomoxir ile ilk klinik çalışma / S. Shmidt-Schweda, F. Holubarsch // Clin. bilim - 2000. -

cilt 99. - S.27-35.

Sjakste N.Gama-bütirobetain esterlerin endotelyum ve nitrik okside bağımlı damar gevşetici aktiviteleri: mildronatın antiiskemik aktiviteleriyle olası bağlantı / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher ve ark. // Avrupa J Pharmacol. - 2004. - Cilt. 495, ? 1. - S.67-73.

Stanley W.C.Normal ve başarısız kalpte enerji metabolizması: terapötik müdahaleler için potansiyel? / W. C. Stanley, M. P. Chandler // Cardiovasc. Res. - 2002. -

cilt 7. - S.115-130.

Stanley W.C.Stabil anjina için kısmi yağ asidi oksidasyon inhibitörleri / W. C. Stanley // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - Cilt. on bir, ? 5. - R 615-629.

Stanley W.C.Ranolazin: stabil anjina pektorisin tedavisinde yeni yaklaşım / W. C. Stanley // Uzman. Rev. Kardiyovasküler orada. - 2005. - Cilt. 3,? 5. - R.821-829.

Taş PHAmlodipin Tedavisine Eklendiğinde Ranolazinin Antianginal Etkinliği. ERICA (Kronik Anginada Ranolazinin Etkinliği) Denemesi / P H. Stora, N. A. Gratsiansky, A. Blokhin // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Cilt. 48. - R 566-575.

Szwed H.Anjina pektorisli hastaya uygulanan trimetazidinin anti-iskemik etkinliği ve tolere edilebilirliği: üç çalışmanın sonucu / H. Szwed, J. Hradec, I. Preda // Coron. Arter Dis. - 2001. - Cilt. 12, Ek 1.-S.S25-S28.

Kıdemli R.Etomoxir tarafından CPT-1 inhibisyonu, kardiyak sarkoplazmik retikulum ve izomiyosinler üzerinde hazne ile ilgili bir etkiye sahiptir / R. Vetter, H. Rupp // Am. J Physiol. - 1994. - Cilt. 267, ? 6, Bölüm 2. - P. H2091-H2099.

Wolff A.A.İskemik kalp hastalığının tedavisine metabolik yaklaşımlar: klinisyenlerin bakış açısı / A. A. Wolff, H. H. Rotmensch, W. C. Stanley, R. Ferrari // Heart

başarısızlık incelemeleri - 2002. - Cilt. 7, ? 2. - S.187-203.

S.V. Okovity 1 , D.S. Sukhanov 2 , V.A. Zaplutanov 1 , A.N. Büyü 3

1 St. Petersburg Devlet Kimya Eczacılık Akademisi
2 Kuzey-Batı Devlet Tıp Üniversitesi N.N. II Mechnikova
3 St. Petersburg Devlet Tıp Üniversitesi'nin adı akad. IP Pavlova

Hipoksi, çok çeşitli patolojilerin gelişimine eşlik eden ve bunları belirleyen evrensel bir patolojik süreçtir. En genel haliyle hipoksi, bir hücrenin enerji talebi ile mitokondriyal oksidatif fosforilasyon sistemindeki enerji üretimi arasındaki tutarsızlık olarak tanımlanabilir. Hipoksik bir hücrede enerji üretiminin ihlali nedenleri belirsizdir: dış solunum bozuklukları, akciğerlerde kan dolaşımı, kanın oksijen taşıma işlevi, sistemik bozukluklar, bölgesel kan dolaşımı ve mikrosirkülasyon, endotoksemi. Aynı zamanda, önde gelen hücresel enerji üretim sistemi olan mitokondriyal oksidatif fosforilasyonun eksikliği, tüm hipoksi türlerinin karakteristik bozukluklarının temelini oluşturur. Patolojik durumların ezici çoğunluğundaki bu eksikliğin acil nedeni, mitokondriye oksijen arzındaki azalmadır. Sonuç olarak, mitokondriyal oksidasyonun inhibisyonu gelişir. Her şeyden önce, Krebs döngüsünün NAD'ye bağlı oksidazlarının (dehidrojenazlar) aktivitesi baskılanırken, daha belirgin hipoksi sırasında inhibe edilen FAD'ye bağlı süksinat oksidazın aktivitesi başlangıçta korunur.
Mitokondriyal oksidasyonun ihlali, bununla ilişkili fosforilasyonun inhibisyonuna yol açar ve sonuç olarak, hücrede evrensel enerji kaynağı olan ATP'nin ilerleyici bir eksikliğine neden olur. Enerji eksikliği, herhangi bir hipoksi formunun özüdür ve çeşitli organ ve dokularda niteliksel olarak benzer metabolik ve yapısal değişikliklere neden olur. Hücredeki ATP konsantrasyonundaki bir azalma, glikolizin anahtar enzimlerinden biri olan fosfofruktokinaz üzerindeki inhibitör etkisinin zayıflamasına yol açar. Hipoksi sırasında aktive olan glikoliz, ATP eksikliğini kısmen telafi eder, ancak hızla laktat birikmesine ve sonuçta glikolizin otoinhibisyonu ile asidoz gelişimine neden olur.

Hipoksi, hem lipit çift tabakasını hem de zar enzimlerini etkileyen biyolojik zarların fonksiyonlarının karmaşık bir modifikasyonuna yol açar. Zarların ana işlevleri zarar görmüş veya değiştirilmiş: bariyer, reseptör, katalitik. Bu fenomenin ana nedenleri, fosfolipoliz ve lipid peroksidasyonu (LPO) arka planına karşı enerji eksikliği ve aktivasyondur. Fosfolipidlerin parçalanması ve sentezlerinin inhibisyonu, doymamış yağ asitlerinin konsantrasyonunda ve peroksidasyonlarında artışa neden olur. İkincisi, protein bileşenlerinin ve her şeyden önce süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (CT), glutatyon peroksidaz (GP) sentezinin parçalanması ve inhibisyonu nedeniyle antioksidan sistemlerin aktivitesinin baskılanmasının bir sonucu olarak uyarılır. ), glutatyon redüktaz (GR), vb.

Hipoksi sırasındaki enerji eksikliği, hücrenin sitoplazmasında Ca2+ birikmesine katkıda bulunur, çünkü Ca2+ iyonlarını hücre dışına veya endoplazmik retikulum sarnıçlarına pompalayan enerjiye bağlı pompalar bloke edilir ve Ca2+ birikimi Ca2+ bağımlı fosfolipazları aktive eder. Ca2+'nın sitoplazmada birikmesini engelleyen koruyucu mekanizmalardan biri de Ca2+'nın mitokondri tarafından alınmasıdır. Aynı zamanda, intramitokondriyal yükün sabitliğini korumayı ve protonları pompalamayı amaçlayan mitokondrinin metabolik aktivitesi artar, buna ATP tüketiminde bir artış eşlik eder. Bir kısır döngü kapanır: oksijen eksikliği enerji metabolizmasını bozar ve serbest radikal oksidasyonu uyarır ve serbest radikal süreçlerin aktivasyonu, mitokondri ve lizozom zarlarına zarar vererek enerji eksikliğini şiddetlendirir ve sonuç olarak geri dönüşü olmayan hasara ve hücre ölümüne neden olabilir.

Hipoksi olmadığında, bazı hücreler (örneğin kardiyomiyositler) Krebs döngüsünde asetil-CoA'nın parçalanması yoluyla ATP elde eder ve glikoz ve serbest yağ asitleri (FFA) ana enerji kaynaklarıdır. Yeterli kan temini ile asetil-CoA'nın %60-90'ı serbest yağ asitlerinin oksidasyonu nedeniyle oluşur ve geri kalan %10-40'ı pirüvik asidin (PVA) dekarboksilasyonundan kaynaklanır. Hücre içindeki PVC'nin yaklaşık yarısı glikoliz nedeniyle, diğer yarısı da kandan hücreye giren laktattan oluşur. FFA katabolizması, eşdeğer miktarda ATP üretmek için glikolizden daha fazla oksijen gerektirir. Hücreye yeterli bir oksijen kaynağı ile, glikoz ve yağ asidi enerji besleme sistemleri dinamik bir denge durumundadır. Hipoksi koşulları altında, gelen oksijen miktarı yağ asitlerinin oksidasyonu için yetersizdir. Sonuç olarak, mitokondride adenin nükleotid translokazını bloke edebilen, mitokondride üretilen ATP'nin sitozole taşınmasının baskılanması ve hücre zarlarına zarar veren yağ asitlerinin az oksitlenmiş aktif formları (asilkarnitin, asil-CoA) birikir. , deterjan etkisine sahip.

Bir hücrenin enerji durumunu iyileştirmek için çeşitli yaklaşımlar kullanılabilir:

Oksidasyon ve fosforilasyonun ayrışmasının önlenmesi, mitokondri zarlarının stabilizasyonu nedeniyle eksik oksijenin mitokondri tarafından kullanım etkinliğinin arttırılması
Krebs döngüsü reaksiyonlarının inhibisyonunu zayıflatmak, özellikle süksinat oksidaz bağlantısının aktivitesini sürdürmek
solunum zincirinin kayıp bileşenlerinin değiştirilmesi
elektronlarla aşırı yüklenmiş solunum zincirini yönlendiren yapay redoks sistemlerinin oluşumu
Oksijen kullanımının tasarruf edilmesi ve dokuların oksijen ihtiyacının azaltılması veya kritik koşullarda (fosforile olmayan enzimatik oksidasyon - termoregülatör, mikrozomal vb., enzimatik olmayan lipid) yaşamın acil olarak sürdürülmesi için gerekli olmayan tüketim yollarının engellenmesi oksidasyon)
laktat üretimini artırmadan glikoliz sırasında artan ATP üretimi
kritik durumlarda acil yaşam desteğini belirlemeyen süreçler için ATP tüketiminde azalma (çeşitli sentetik indirgeme reaksiyonları, enerjiye bağlı taşıma sistemlerinin işleyişi, vb.)
yüksek enerjili bileşiklerin harici tanıtımı

Şu anda, bu yaklaşımları uygulamanın yollarından biri, ilaçların - antihipoksanların kullanılmasıdır.

Antihipoksanların sınıflandırılması(Okovity S.V., Smirnov A.V., 2005)

Yağ asidi oksidasyon inhibitörleri
Süksinat içeren ve süksinat oluşturan maddeler
Solunum zincirinin doğal bileşenleri
Yapay redoks sistemleri
makroerjik bileşikler

Ülkemizde antihipoksanların geliştirilmesinde öncü, Askeri Tıp Akademisi Farmakoloji Anabilim Dalı olmuştur. 60'larda, Profesör V.M. Vinogradov'un rehberliğinde, üzerinde çok değerlikli etkiye sahip ilk antihipoksanlar yaratıldı: gutimin ve ardından amtizol, daha sonra profesörler L.V.'nin rehberliğinde aktif olarak incelendi. Pastushenkov, A.E. Alexandrova, A.V. Smirnova. Bu ilaçlar yüksek etkinlik göstermiştir, ancak ne yazık ki şu anda üretilmemekte ve tıbbi uygulamada kullanılmamaktadır.

1. Yağ asidi oksidasyon inhibitörleri

Gutimin ve amtizole benzer farmakolojik etkilere sahip (ancak yapı olarak değil) araçlar, şu anda esas olarak koroner kalp hastalığının karmaşık tedavisinde kullanılan yağ asidi oksidasyonunun inhibitörleri olan ilaçlardır. Bunların arasında doğrudan karnitin palmitoiltransferaz-I inhibitörleri (perhekselin, etomoxir), kısmi yağ asidi oksidasyonu inhibitörleri (ranolazin, trimetazidin, meldonium) ve indirekt yağ asidi oksidasyonu inhibitörleri (karnitin) bulunur.

Perhekselin Ve etomoxir karnitin palmitoiltransferaz-I'in aktivitesini inhibe edebilir, böylece uzun zincirli asil gruplarının karnitine transferini bozabilir, bu da asilkarnitin oluşumunun bloke edilmesine yol açar. Sonuç olarak, intramitokondriyal açil-CoA seviyesi düşer ve NAD H 2 /NAD oranı düşer, buna piruvat dehidrojenaz ve fosfofruktokinaz aktivitesinde bir artış eşlik eder ve dolayısıyla enerjisel olarak daha faydalı olan glikoz oksidasyonunun uyarılması sağlanır. yağ asidi oksidasyonu için.

Perhexelin, 3 aya kadar günde 200-400 mg dozlarda oral olarak uygulanır. İlaç, antianjinal ilaçlarla birleştirilebilir, ancak klinik kullanımı, yan etkiler - nöropati ve hepatotoksisite gelişimi ile sınırlıdır. Etomoxir, 3 aya kadar günde 80 mg'lık bir dozda kullanılır, ancak, geri dönüşümsüz bir karnitin palmitoil transferaz-I inhibitörü olduğu gerçeği göz önüne alındığında, ilaç güvenliği konusu nihai olarak çözülmemiştir.

Trimetazidin, ranolazin ve meldonium, yağ asidi oksidasyonunun kısmi inhibitörleri olarak sınıflandırılır. Trimetazidin(Preductal), yağ asidi oksidasyonundaki anahtar enzimlerden biri olan 3-ketoasiltiolaz'ı bloke eder. Sonuç olarak, mitokondrideki tüm yağ asitlerinin oksidasyonu engellenir - hem uzun zincirli (karbon atomlarının sayısı 8'den fazla) hem de kısa zincirli (karbon atomlarının sayısı 8'den azdır), ancak, mitokondride aktive yağ asitlerinin birikimi hiçbir şekilde değişmez. Trimetazidinin etkisi altında piruvat oksidasyonu ve ATP'nin glikolitik üretimi artar, AMP ve ADP konsantrasyonu azalır, laktat birikimi ve asidoz gelişimi inhibe edilir ve serbest radikal oksidasyonu baskılanır.

Şu anda, ilaç iskemik kalp hastalığının yanı sıra iskemiye dayalı diğer hastalıklarda (örneğin, vestibülokoklear ve korioretinal patoloji ile) kullanılmaktadır. İlacın refrakter anjina pektoristeki etkinliğine dair kanıtlar elde edilmiştir. Koroner arter hastalığının karmaşık tedavisinde, ilaç, günde 2 kez 35 mg'lık tek bir dozda sürekli salımlı bir dozaj formu şeklinde reçete edilir, kurs süresi 3 aya kadar çıkabilir.

Trimetazidin (TEMS) ile stabil anjina hastalarında yapılan bir Avrupa randomize klinik çalışmasında (RKÇ), ilacın kullanımı, miyokardiyal iskemi ataklarının sıklığında ve süresinde %25 oranında bir azalmaya katkıda bulunmuştur. hastaların egzersiz toleransı. İlacın ?-blokerler (BAB), nitratlar ve kalsiyum kanal blokerleri (CCB'ler) ile kombinasyon halinde atanması, antianjinal tedavinin etkinliğini artırmaya yardımcı olur.

Trimetazidinin akut miyokard enfarktüsünün (MI) karmaşık tedavisine erken dahil edilmesi, miyokard nekrozunun boyutunu sınırlamaya yardımcı olur, enfarktüs sonrası erken sol ventrikül dilatasyonunun gelişmesini önler, EKG parametrelerini ve kalp atış hızını etkilemeden kalbin elektriksel stabilitesini arttırır. değişkenlik Aynı zamanda, geniş bir RKÇ EMIR-FR çerçevesinde, ilacın kısa süreli intravenöz uygulamasının uzun vadeli, hastane içi mortalite ve hastalarda birleşik son nokta sıklığı üzerindeki beklenen olumlu etkisi MI onaylanmadı. Bununla birlikte, trimetazidin, tromboliz uygulanan hastalarda uzun süreli anjin atakları ve tekrarlayan MI insidansını önemli ölçüde azaltmıştır.

MI sonrası hastalarda, modifiye salımlı trimetazidinin standart tedaviye ek olarak dahil edilmesi, anjina ataklarının sayısında azalma, kısa etkili nitratların kullanımında azalma ve yaşam kalitesinde artış sağlayabilir (PRIMA çalışması) .

KKY'li hastalarda trimetazidinin etkinliğine ilişkin ilk verileri küçük bir RKÇ sağladı. İlacın uzun süreli uygulamasının (yaklaşık 13 ay boyunca günde 3 kez 20 mg) kalp yetmezliği olan hastalarda sol ventrikülün fonksiyonel sınıfını ve kasılma fonksiyonunu iyileştirdiği gösterilmiştir. Rusya'da yürütülen PREAMBLE çalışmasında, komorbiditeleri (IHD + CHF II-III FC) olan hastalarda trimetazidin (günde 2 kez 35 mg), CHF FC'yi hafifçe azaltma, klinik semptomları ve bu tür hastalarda egzersiz toleransını iyileştirme becerisini göstermiştir. Ancak trimetazidinin KKY'li hastaların tedavisindeki yerini kesin olarak belirlemek için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.

İlacı alırken yan etkiler nadirdir (mide rahatsızlığı, mide bulantısı, baş ağrısı, baş dönmesi, uykusuzluk).

ranolazin(Ranexa), biyokimyasal hedefi henüz belirlenmemiş olmasına rağmen, aynı zamanda bir yağ asidi oksidasyonu inhibitörüdür. FFA'nın bir enerji substratı olarak kullanımını sınırlayarak ve glikoz kullanımını artırarak anti-iskemik bir etkiye sahiptir. Bu, tüketilen oksijen birimi başına daha fazla ATP üretimine yol açar.

Ranolazin genellikle koroner arter hastalığı olan hastalarda antianjinal ilaçlarla birlikte kombinasyon tedavisinde kullanılır. Bu nedenle, RKÇ ERICA, önerilen maksimum amlodipin dozunu almasına rağmen atakları olan stabil anjina hastalarında ranolazinin antianjinal etkinliğini göstermiştir. Kadınlarda ranolazinin anjina semptomlarının şiddeti ve egzersiz toleransı üzerindeki etkisi erkeklerden daha düşüktür.
Akut koroner sendromlu hastalarda kardiyovasküler olayların insidansı üzerindeki ranolazinin (intravenöz, ardından oral olarak günde 1 g) etkisini netleştirmek için yürütülen RCT MERLIN-TIMI 36'nın sonuçları, ranolazinin klinik semptomların şiddetini azalttığını ancak azaltmadığını gösterdi. KAH'lı hastalarda uzun vadeli ölüm ve MI riskini etkiler.

Aynı çalışmada, hastaneye yatışlarından sonraki ilk hafta boyunca ST yükselmeli olmayan ACS'li hastalarda ranolazinin antiaritmik aktivitesi bulundu (ventriküler ve supraventriküler taşikardi ataklarının sayısında azalma). Ranolazinin bu etkisinin, hücre içi Na + konsantrasyonunda bir azalmaya ve kardiyomiyositlerin Ca2+ aşırı yüklenmesine neden olan repolarizasyon (geç I Na akımı) sırasında hücreye sodyum akışının geç fazını inhibe etme kabiliyeti ile ilişkili olduğu varsayılmaktadır. hem iskemiye eşlik eden mekanik miyokardiyal disfonksiyonun gelişimini hem de elektriksel kararsızlığını önler.

Ranolazin genellikle belirgin yan etkilere neden olmaz ve kalp atış hızı ve kan basıncı üzerinde önemli bir etkiye sahip değildir, ancak nispeten yüksek dozlarda kullanıldığında ve BAB veya BCC kanalları ile kombine edildiğinde orta derecede şiddetli baş ağrıları, baş dönmesi ve astenik fenomenler görülebilir. . Ayrıca ilacın QT aralığını artırma olasılığı, klinik kullanımına belirli kısıtlamalar getirmektedir.

Meldonyum(Mildronate), öncüsü olan γ-butyrobetain'den karnitin biyosentezi oranını geri dönüşümlü olarak sınırlar. Sonuç olarak, uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondriyal zarlardan karnitin aracılı taşınması, kısa zincirli yağ asitlerinin metabolizmasını etkilemeden bozulur. Bu, meldonyumun, tüm yağ asitlerinin oksidasyonunu tamamen engelleyemediği için mitokondriyal solunum üzerinde toksik bir etki uygulamaktan pratik olarak aciz olduğu anlamına gelir. Yağ asidi oksidasyonunun kısmi blokajı, alternatif bir enerji üretim sistemi içerir - ATP sentezi için oksijen kullanarak çok daha verimli (% 12) olan glikoz oksidasyonu. Ek olarak, meldonium'un etkisi altında, NO oluşumunu indükleyebilen γ-bütirobetain konsantrasyonu artar, bu da toplam periferik vasküler direncin (OPVR) azalmasına yol açar.

Meldonium ve trimetazidine stabil angina ile anjina ataklarının sıklığını azaltır, hastaların egzersiz toleransını arttırır ve kısa etkili nitrogliserin tüketimini azaltır. İlacın toksisitesi düşüktür, önemli yan etkilere neden olmaz, ancak kullanıldığında ciltte kaşıntı, kızarıklık, taşikardi, dispeptik semptomlar, psikomotor ajitasyon ve kan basıncında azalma meydana gelebilir.

Karnitin(B vitamini t) endojen bir bileşiktir ve karaciğer ve böbreklerde lizin ve metiyoninden oluşur. Uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondri iç zarı boyunca taşınmasında önemli bir rol oynarken, düşük yağ asitlerinin aktivasyonu ve penetrasyonu kartinitin olmadan gerçekleşir. Ayrıca karnitin, asetil-CoA düzeylerinin oluşumunda ve düzenlenmesinde anahtar rol oynar.

Karnitinin fizyolojik konsantrasyonları, karnitin palmitoiltransferaz I üzerinde doyurucu bir etkiye sahiptir ve ilacın dozundaki bir artış, bu enzimin katılımıyla yağ asidi açil gruplarının mitokondriye taşınmasını artırmaz. Bununla birlikte, bu, karnitin açilkarnitin translokazın (karnitinin fizyolojik konsantrasyonları ile doymamış) aktivasyonuna ve sitozole taşınan (asetilkarnitin oluşumu yoluyla) intramitokondriyal asetil-CoA konsantrasyonunda bir düşüşe yol açar. Sitosolde fazla asetil-CoA, dolaylı bir karnitin palmitoiltransferaz I inhibitörü özelliklerine sahip olan malonil-CoA oluşturmak için asetil-CoA karboksilaza maruz kalır. İntramitokondriyal asetil-CoA'daki bir azalma, piruvat seviyesindeki bir artışla ilişkilidir. piruvat oksidasyonunu sağlayan ve laktat üretimini sınırlayan dehidrojenaz. Bu nedenle, karnitinin antihipoksik etkisi, yağ asitlerinin mitokondriye taşınmasının bloke edilmesiyle ilişkilidir, doza bağımlıdır ve ilacın yüksek dozlarını reçete ederken kendini gösterirken, düşük dozların yalnızca belirli bir vitamin etkisi vardır.

Karnitin kullanan en büyük RKÇ'lerden biri CEDIM'dir. MI hastalarında yeterince yüksek dozlarda uzun süreli karnitin tedavisinin (5 gün boyunca günde 1 kez 9 g, ardından 12 ay boyunca günde 3 kez 2 g oral uygulamaya geçiş) dilatasyonu sınırladığı gösterilmiştir. sol ventrikül. Ayrıca ağır travmatik beyin yaralanmalarında, fetal hipokside, karbon monoksit zehirlenmelerinde vb. ilaç kullanımından olumlu etki elde edilmiş, ancak kullanım seyrindeki büyük değişkenlik ve her zaman yeterli doz politikasının olmaması bunu zorlaştırmaktadır. Bu tür çalışmaların sonuçlarını yorumlamak.

2. Süksinat içeren ve süksinat oluşturan maddeler

2.1. Süksinat içeren ürünler
Antihipoksan olarak pratik kullanım, hipoksi sırasında süksinat oksidaz bağlantısının aktivitesini destekleyen ilaçlarda bulunur. Krebs döngüsünün NAD'a bağlı oksidazlara kıyasla daha sonra hipoksi sırasında inhibe edilen bu FAD'ye bağlı bağlantısı, mitokondrinin bu bağlantıda süksinat (süksinik) bir oksidasyon substratı içermesi koşuluyla hücrede enerji üretimini belirli bir süre koruyabilir. asit). Müstahzarların karşılaştırmalı bileşimi tablo.1'de verilmiştir.

Tablo 1.
Süksinat içeren müstahzarların karşılaştırmalı bileşimi

ilacın bileşeni	Reamberin (400 mi)	remaksol (400 mi)	sitoflavin (10 mi)	Hidroksimetiletilpiridin süksinat (5 mi)
parenteral formlar
süksinik asit	2112 miligram	2112 miligram	1000mg	-
	-	-	-	250mg
N-metilglusamin	3490mg	3490mg	1650mg	-
nikotinamid	-	100 mg	100 mg	-
inosin	-	800mg	200mg	-
Riboflavin mononükleotid	-	-	20 mg	-
metiyonin	-	300mg	-	-
NaCI	2400 miligram	2400 miligram	-	-
KCI	120mg	120mg	-	-
MgCl	48 miligram	48 miligram	-	-
sözlü formlar
süksinik asit	-	-	300mg	100-150mg
hidroksimetiletilpiridin süksinat	-	-	-	-
nikotinamid	-		25 miligram	-
inosin	-		50 miligram	-
Riboflavin mononükleotid	-		5 mg	-

Son yıllarda süksinik asidin etkilerini sadece çeşitli biyokimyasal döngülerde bir ara madde olarak değil, aynı zamanda hücrelerin sitoplazmik zarında yer alan ve G-proteinlerine bağlı yetim reseptörlerin (SUCNR1, GPR91) bir ligandı olarak da gerçekleştirdiği tespit edilmiştir. (G ben /G o ve G q). Bu reseptörler birçok dokuda, özellikle böbreklerde (proksimal tübüllerin epiteli, jukstaglomerüler aparatın hücreleri) ve ayrıca karaciğer, dalak ve kan damarlarında bulunur. Bu reseptörlerin vasküler yatakta bulunan süksinat ile aktivasyonu, fosfat ve glikozun yeniden emilmesini arttırır, glukoneogenezi uyarır ve (renin oluşumundaki dolaylı bir artış yoluyla) kan basıncını arttırır. Süksinik asidin bazı etkileri Şekil 1'de gösterilmiştir.

Süksinik asit bazında oluşturulan ilaçlardan biri de reamberin- süksinik asidin karışık sodyum N-metilglukamin tuzunun (15 g/l'ye kadar) eklenmesiyle dengeli bir poliiyonik çözeltidir.

Reamberin infüzyonuna, idrarın alkalizasyonunun yanı sıra kanın pH ve tampon kapasitesinde bir artış eşlik eder. Antihipoksik aktiviteye ek olarak, Reamberin detoksifikasyon (çeşitli zehirlenmeler, özellikle alkol, anti-tüberküloz ilaçları ile) ve antioksidan (antioksidan sistemin enzimatik bağlantısının aktivasyonu nedeniyle) etkiye sahiptir. Prerat, çoklu organ yetmezliği sendromlu yaygın peritonit, eşlik eden ciddi travma, akut serebrovasküler kazalar (iskemik ve hemorajik tipte), kalpte doğrudan revaskülarizasyon operasyonlarında kullanılır.

Koroner arterlerin çok damar lezyonu olan hastalarda, sol ventrikül plastisi ve/veya kapak replasmanı ile aorto-meme koroner arter baypas greftlemesi sırasında Reamberin kullanımı ve intraoperatif dönemde ekstrakorporeal dolaşımın kullanılması, erken dönemde çeşitli komplikasyonların insidansını azaltabilir. ameliyat sonrası dönem (yeniden enfarktüsler, felçler, ensefalopati dahil). ).

Reamberin'in anesteziden çekilme aşamasında kullanılması hastaların uyanma süresinin kısalmasına, motor aktivitenin ve yeterli solunumun düzelme süresinin azalmasına ve beyin fonksiyonlarının düzelmesinin hızlanmasına yol açar.

Reamberinin, yüksek detoksifiye edici ve dolaylı antioksidan etkisi nedeniyle bulaşıcı hastalıklarda (pnömoni ile komplike olan grip ve SARS, akut bağırsak enfeksiyonları) etkili olduğu (hastalığın ana klinik belirtilerinin süresini ve şiddetini azalttığı) gösterilmiştir.
İlacın çok az yan etkisi vardır, bunlar başlıca kısa süreli bir sıcaklık hissi ve vücudun üst kısmında kızarıklıktır. Reamberin, beyin ödeminin eşlik ettiği travmatik beyin hasarı sonrası durumlarda kontrendikedir.

İlaç kombine bir antihipoksik etkiye sahiptir sitoflavin(süksinik asit, 1000 mg + nikotinamid, 100 mg + riboflavin mononükleotid, 20 mg + inosin, 200 mg). Süksinik asidin bu formülasyondaki ana antihipoksik etkisi, koenzimatik özellikleri nedeniyle süksinat dehidrojenazın aktivitesini artırabilen ve dolaylı bir antioksidan etkiye sahip olan (oksidize glutatyonun indirgenmesi nedeniyle) riboflavin ile desteklenir. Bileşimin bir parçası olan nikotinamidin NAD bağımlı enzim sistemlerini aktive ettiği varsayılır, ancak bu etki NAD'ınkinden daha az belirgindir. İnosin nedeniyle, yalnızca makroerglerin (ATP ve GTP) değil, aynı zamanda ikinci habercilerin (cAMP ve cGMP) ve ayrıca nükleik asitlerin yeniden sentezi için gerekli olan toplam pürin nükleotid havuzunun içeriğinde bir artış elde edilir. . İnosinin, ksantin oksidaz aktivitesini bir şekilde baskılama, böylece oldukça aktif formların ve oksijen bileşiklerinin üretimini azaltma yeteneği, belirli bir rol oynayabilir. Ancak ilacın diğer bileşenlerine göre inozinin etkileri zamanla gecikir.

Sitoflavin, ana uygulamasını hipoksik ve iskemik CNS yaralanmalarında (iskemik inme, toksik, hipoksik ve dolaşım bozukluğu ensefalopati) ve ayrıca kritik hastaların karmaşık tedavisi de dahil olmak üzere çeşitli patolojik durumların tedavisinde bulmuştur. Böylece, ilacın kullanımı, akut serebrovasküler olay geçiren hastalarda mortalitede% 4.8-9.6'ya, ilacı almayan hastalarda% 11.7-17.1'e düşmeyi sağlar.

Kronik serebral iskemisi olan 600 hastayı içeren oldukça büyük bir RCT'de, sitoflavin bilişsel-mnestik bozuklukları ve nörolojik bozuklukları azaltma yeteneğini göstermiştir; uyku kalitesini geri kazanın ve yaşam kalitesini artırın.

Serebral hipoksi/iskemisi olan prematüre bebeklerde hipoksik MSS lezyonlarının önlenmesi ve tedavisi için Cytoflavin'in klinik kullanımı, nörolojik komplikasyonların (şiddetli periventriküler ve intraventriküler kanamalar, periventriküler lökomalazi) sıklığını ve şiddetini azaltabilir. Perinatal CNS hasarının akut döneminde sitoflavin kullanımı, yaşamın ilk yılında çocuklarda daha yüksek zihinsel ve motor gelişim indeksleri elde edilmesini sağlar. Pürülan bakteriyel menenjit ve viral ensefaliti olan çocuklarda ilacın etkinliği gösterilmiştir.

Sitoflavinin yan etkileri arasında hipoglisemi, hiperürisemi, hipertansif reaksiyonlar, hızlı infüzyonla infüzyon reaksiyonları (sıcaklık hissi, ağız kuruluğu) yer alır.

remaksol- dengeli bir poliiyonik çözeltinin (içine ayrıca metiyonin, riboksin, nikotinamid ve süksinik asidin eklendiği), bir antihipoksan ve bir hepatotropik maddenin özelliklerini birleştiren orijinal bir ilaç.

Remaxol'ün antihipoksik etkisi, Reamberin'inkine benzer. Süksinik asit bir antihipoksik etkiye (süksinat oksidaz bağlantısının aktivitesini sürdürerek) ve dolaylı bir antioksidan etkiye (indirgenmiş glutatyon havuzunu koruyarak) sahipken, nikotinamid NAD bağımlı enzim sistemlerini aktive eder. Bu nedenle, hem hepatositlerdeki sentetik işlemlerin aktivasyonu hem de enerji kaynaklarının korunması gerçekleşir. Ek olarak, süksinik asidin, SUCNR1 reseptörleri yoluyla karaciğerdeki perisitleri (Ito hücreleri) etkileyen, hasarlı hepatositler tarafından salınan (örneğin iskemi sırasında) bir parakrin ajan görevi görebileceği varsayılmaktadır. Bu, hepatik parankim hücrelerinin metabolizmasında ve rejenerasyonunda yer alan hücre dışı matris bileşenlerinin sentezini sağlayan perisitlerin aktivasyonuna neden olur.

Metiyonin, kolin, lesitin ve diğer fosfolipidlerin sentezinde aktif olarak yer alır. Ayrıca metionin ve ATP'den metionin adenosiltransferazın etkisi altında vücutta S-adenosilmetionin (SAM) oluşur.
İnosinin etkisi yukarıda tartışılmıştır, ancak, hepatositlerin onarıcı rejenerasyonunu hızlandıran non-steroid anabolik özelliklere de sahip olduğunu belirtmekte fayda var.

Remaxol, hem terapötik hem de önleyici tedavi rejimlerinde çeşitli karaciğer lezyonları için evrensel bir hepatotropik ilaç olarak kullanılmasına izin veren tokseminin yanı sıra sitoliz ve kolestaz belirtileri üzerinde en belirgin etkiye sahiptir. İlacın etkinliği viral (CVHC), ilaç (tüberküloz önleyici maddeler) ve toksik (etanol) karaciğer hasarında kanıtlanmıştır.

Dışarıdan uygulanan SAM gibi, remaxol de hafif bir antidepresan ve antiastenik etkiye sahiptir. Ayrıca akut alkol intoksikasyonunda ilaç alkolik deliryum insidansını ve süresini azaltır, hastaların yoğun bakımda kalış sürelerini ve toplam tedavi süresini azaltır.

Kombine süksinat içeren bir ilaç olarak kabul edilebilir hidroksimetiletilpiridin süksinat(mexidol, mexicor) - nispeten zayıf bir antihipoksik aktiviteye sahip olan, ancak süksinatın zarlardan taşınmasını artıran antioksidan emoksipin ile bir süksinat kompleksidir. Emoksipin gibi, hidroksimetiletilpiridin süksinat (OMEPS) serbest radikal süreçlerin bir inhibitörüdür, ancak daha belirgin bir antihipoksik etkiye sahiptir. OMEP'lerin temel farmakolojik etkileri şu şekilde özetlenebilir:

proteinlerin ve lipitlerin peroksit radikalleri ile aktif olarak reaksiyona girer, hücre zarlarının lipit tabakasının viskozitesini azaltır
hipoksik koşullar altında mitokondrinin enerji sentezleme fonksiyonlarını optimize eder
bazı zara bağlı enzimler (fosfodiesteraz, adenilat siklaz), iyon kanalları üzerinde modüle edici etkiye sahiptir, sinaptik iletimi geliştirir
belirli prostaglandinler, tromboksan ve lökotrienlerin sentezini bloke eder
Kanın reolojik özelliklerini iyileştirir, trombosit agregasyonunu inhibe eder

OMEPS'nin ana klinik deneyleri, iskemik kökenli bozukluklardaki etkinliğini incelemek için gerçekleştirildi: akut miyokard enfarktüsü döneminde, koroner arter hastalığı, akut serebrovasküler olay, dolaşım ensefalopatisi, vegetovasküler distoni, beynin aterosklerotik bozuklukları ve eşlik eden diğer durumlar doku hipoksisi ile.

Maksimum günlük doz 800 mg'ı, tek bir dozu - 250 mg'ı geçmemelidir. OMEPS genellikle iyi tolere edilir. Bazı hastalarda mide bulantısı ve ağız kuruluğu görülebilir.

Uygulama süresi ve bireysel doz seçimi, hastanın durumunun ciddiyetine ve OMEPS tedavisinin etkinliğine bağlıdır. İlacın etkinliği ve güvenliği hakkında nihai bir karara varmak için büyük RKÇ'lere ihtiyaç vardır.

2.2. Süksinat oluşturucu ajanlar

Roberts döngüsünde (γ-aminobutirat şantı) süksinata dönüşme yeteneği, çok belirgin olmasa da sodyum hidroksibutiratın antihipoksik etkisi ile de ilişkilidir. γ-aminobütirik asidin (GABA) α-ketoglutarik asit ile transaminasyonu, GABA'nın metabolik bozunmasının ana yoludur. Nörokimyasal reaksiyon sırasında oluşan süksinik asit semialdehit, trikarboksilik asit döngüsünde yer alan süksinik aside NAD'nin katılımıyla süksinat semialdehit dehidrogenaz yardımıyla oksitlenir. Bu işlem ağırlıklı olarak sinir dokusunda gerçekleşir, ancak hipoksi koşullarında diğer dokularda da gerçekleştirilebilir.

Bu ek etki, genel anestezik olarak sodyum oksibütirat (OH) kullanıldığında çok faydalıdır. Şiddetli dolaşım hipoksisi koşullarında, hidroksibutirat (yüksek dozlarda) çok kısa sürede yalnızca hücresel adaptasyon mekanizmalarını başlatmayı değil, aynı zamanda hayati organlarda enerji metabolizmasını yeniden yapılandırarak onları güçlendirmeyi de başarır. Bu nedenle, küçük dozlarda anestetik verilmesinden herhangi bir fark edilebilir etki beklenmemelidir.

OH'nin hipoksi sırasındaki olumlu etkisi, doğrudan oksidasyon yoluna ve ATP'nin bir parçası olan pentoz oluşumuna doğru yönelimi ile glikoz metabolizmasının enerjik olarak daha uygun pentoz yolunu aktive etmesinden kaynaklanmaktadır. Ek olarak, glikoz oksidasyonunun pentoz yolunun aktivasyonu, özellikle adrenal bezlerin işleyişi için önemli olan hormon sentezinde gerekli bir kofaktör olarak artan bir NADP H seviyesi yaratır. İlacın uygulanması sırasında hormonal arka plandaki değişikliğe, kullanılan oksijen birimi başına maksimum ATP verimi veren ve oksijen eksikliği koşullarında enerji üretimini sürdürebilen kan şekeri içeriğinde bir artış eşlik eder.

OH mononarkoz, minimal toksik bir genel anestezi türüdür ve bu nedenle çeşitli etiyolojilere (ağır akut pulmoner yetmezlik, kan kaybı, hipoksik ve toksik miyokardiyal hasar) sahip hipoksi durumundaki hastalarda en büyük değere sahiptir. Oksidatif stresin (septik süreçler, diffüz peritonit, karaciğer ve böbrek yetmezliği) eşlik ettiği çeşitli endojen zehirlenme tiplerine sahip hastalarda da endikedir.

İlaç kullanımıyla ilgili yan etkiler, özellikle intravenöz uygulamada (motor uyarma, uzuvların konvülsif seğirmesi, kusma) nadirdir. Hidroksibutirat kullanımıyla ortaya çıkan bu yan etkiler, metoklopramid ile premedikasyon sırasında önlenebilir veya prometazin (diprazin) ile durdurulabilir.

Antihipoksik etki kısmen süksinat değişimi ile de ilişkilidir. polioksifumarin, intravenöz uygulama için kolloidal bir çözeltidir (NaCl, MgCl, KI ve ayrıca sodyum fumarat ilavesiyle polietilen glikol). Polioksifumarin, Krebs döngüsünün bileşenlerinden birini içerir - zarlardan iyi nüfuz eden ve mitokondride kolayca kullanılan fumarat. En şiddetli hipoksi altında, Krebs döngüsünün terminal reaksiyonları tersine çevrilir, yani ters yönde ilerlemeye başlarlar ve fumarat, ikincisinin birikmesiyle süksinata dönüştürülür. Bu, hipoksi sırasında oksitlenmiş NAD'nin indirgenmiş formundan konjuge rejenerasyonunu ve sonuç olarak, mitokondriyal oksidasyonun NAD'ye bağlı bağlantısında enerji üretimi olasılığını sağlar. Hipoksinin derinliğinde bir azalma ile Krebs döngüsünün terminal reaksiyonlarının yönü normale dönerken, biriken süksinat etkili bir enerji kaynağı olarak aktif olarak oksitlenir. Bu koşullar altında, fumarat da malata dönüştürüldükten sonra ağırlıklı olarak oksitlenir.

Polioksifumarinin eklenmesi, sadece infüzyon sonrası hemodilüsyona yol açmaz, bunun sonucunda kan viskozitesi azalır ve reolojik özellikleri iyileşir, aynı zamanda diürezde bir artışa ve bir detoksifikasyon etkisinin ortaya çıkmasına da yol açar. Bileşimin bir parçası olan sodyum fumarat antihipoksik etkiye sahiptir.

Ek olarak polioksifumarin, kalp kusurlarını düzeltmek için yapılan operasyonlar sırasında kalp-akciğer makinesi devresinin birincil dolumu (hacmin %11-30'u) için perfüzyon ortamının bir bileşeni olarak kullanılır. Aynı zamanda ilacın perfüzat bileşimine dahil edilmesi, postperfüzyon dönemindeki hemodinamiğin stabilitesini olumlu yönde etkiler ve inotropik destek ihtiyacını azaltır.

Konfumin- Belirgin bir antihipoksik etkiye sahip, infüzyon için %15 sodyum fumarat solüsyonu. Belirli bir kardiyotonik ve kardiyoprotektif etkiye sahiptir. Büyük hacimlerde sıvı uygulamasının kontrendike olduğu ve antihipoksik etkiye sahip diğer infüzyon ilaçlarının kullanılamadığı durumlar dahil olmak üzere çeşitli hipoksik durumlarda (normovolemi ile hipoksi, şok, şiddetli zehirlenme) kullanılır.

3. Solunum zincirinin doğal bileşenleri

Elektron transferinde yer alan mitokondriyal solunum zincirinin doğal bileşenleri olan antihipoksanlar da pratik uygulama bulmuştur. Bunlar arasında sitokrom C (Cytomac) ve ubikinon(Ubinon). Bu ilaçlar özünde replasman tedavisi işlevini yerine getirir, çünkü hipoksi sırasında yapısal bozukluklar nedeniyle mitokondri elektron taşıyıcıları da dahil olmak üzere bazı bileşenlerini kaybeder.

Deneysel çalışmalar, hipoksi sırasında ekzojen sitokrom C'nin hücreye ve mitokondriye nüfuz ettiğini, solunum zincirine entegre olduğunu ve enerji üreten oksidatif fosforilasyonun normalleşmesine katkıda bulunduğunu göstermiştir.

Sitokrom C içeren bir kombinasyon ilaç energostim. Sitokrom C'ye (10 mg) ek olarak nikotinamid dinükleotit (0,5 mg) ve inosin (80 mg) içerir. Bu kombinasyonun, NAD ve inosinin etkilerinin sitokrom C'nin antihipoksik etkisini tamamladığı aditif bir etkisi vardır. Aynı zamanda, eksojen olarak uygulanan NAD, sitozolik NAD eksikliğini bir şekilde azaltır ve ATP sentezinde yer alan NAD'ye bağlı dehidrogenazların aktivitesini geri kazandırır. , solunum zincirinin yoğunlaşmasına katkıda bulunur. İnosin nedeniyle, toplam pürin nükleotid havuzunun içeriğinde bir artış elde edilir. İlacın MI'da ve ayrıca hipoksi gelişiminin eşlik ettiği koşullarda kullanılması önerilmiştir, ancak kanıt temeli şu anda oldukça zayıftır.

Ubiquinone (koenzim Q10), benzokinon türevi olan, vücut hücrelerinde yaygın olarak dağılmış bir koenzimdir. Hücre içi ubikinonun ana kısmı mitokondride oksitlenmiş (CoQ), indirgenmiş (CoH2, QH2) ve yarı indirgenmiş formlarda (semikinon, CoH, QH) konsantre edilir. Az miktarda çekirdeklerde, endoplazmik retikulumda, lizozomlarda, Golgi aparatında bulunur. Tokoferol gibi, ubikinon da yüksek metabolik hızı olan kalp, karaciğer ve böbrekler gibi organlarda en büyük miktarlarda bulunur.

Solunum zincirinin bir bileşeni olan mitokondriyal zarın içinden dışına doğru elektron ve proton taşıyıcısıdır ve ayrıca bir antioksidan görevi görme yeteneğine sahiptir.

Ubikinon(Ubinon) esas olarak koroner kalp hastalığı, miyokard enfarktüsü olan hastaların yanı sıra kronik kalp yetmezliği (KKY) olan hastaların karmaşık tedavisinde kullanılabilir.
IHD'li hastalarda ilacı kullanırken, hastalığın klinik seyri iyileşir (esas olarak fonksiyonel sınıf I-II olan hastalarda), nöbet sıklığı azalır; fiziksel aktiviteye karşı artan tolerans; kanda prostasiklin içeriği artar ve tromboksan azalır. Bununla birlikte, ilacın kendisinin koroner kan akışında bir artışa yol açmadığı ve miyokardın oksijen talebinde bir azalmaya katkıda bulunmadığı (hafif bir bradikardik etkisi olsa da) dikkate alınmalıdır. Sonuç olarak, ilacın antianjinal etkisi bir süre sonra, bazen oldukça uzun bir süre (3 aya kadar) ortaya çıkar.

Koroner arter hastalığı olan hastaların karmaşık tedavisinde ubiquinone, beta blokerler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile kombine edilebilir. Bu, sol ventrikül kalp yetmezliği, kardiyak aritmiler geliştirme riskini azaltır. İlaç, egzersiz toleransında keskin bir düşüş olan hastalarda ve ayrıca koroner arterlerin yüksek derecede sklerotik stenozu varlığında etkisizdir.

KKY'de ubiquinone'un dozlanmış fiziksel aktivite ile birlikte kullanımı (özellikle yüksek dozlarda, günde 300 mg'a kadar) sol ventrikülün kasılma gücünü artırabilir ve endotel fonksiyonunu iyileştirebilir. İlaç, KKY'li hastaların fonksiyonel sınıfı ve hastaneye yatış sayısı üzerinde önemli bir pozitif etkiye sahiptir.

Ubiquinone'nin CHF'deki etkinliğinin, büyük ölçüde, çeşitli dokuların metabolik ihtiyaçları tarafından belirlenen plazma seviyesine bağlı olduğuna dikkat edilmelidir. Yukarıda belirtilen ilacın olumlu etkilerinin yalnızca koenzim Q10'un plazma konsantrasyonu 2,5 μg/ml'yi aştığında ortaya çıktığı varsayılmaktadır (normal konsantrasyon yaklaşık 0,6-1,0 μg/ml'dir). Bu seviye, ilacın yüksek dozlarını reçete ederken elde edilir: günde 300 mg koenzim Q10 almak, kan seviyesinde ilk seviyeye göre 4 kat artış sağlar, ancak düşük dozlar kullanıldığında (günde 100 mg'a kadar) olmaz. Bu nedenle, ubiquinone hastalarının günde 90-120 mg dozlarında atanmasıyla KKY'de bir dizi çalışma yapılmış olsa da, bu patoloji için en uygun yüksek doz tedavisinin kullanılması düşünülmelidir.

Küçük bir pilot çalışmada ubikinon tedavisi, etkisiz olduğu bulunan tokoferolün aksine, statinlerle tedavi edilen hastalarda miyopatik semptomları azalttı, kas ağrısını (%40) azalttı ve günlük aktiviteyi iyileştirdi (%38).

İlaç genellikle iyi tolere edilir. Bazen mide bulantısı ve dışkı bozuklukları, kaygı ve uykusuzluk mümkündür, bu durumda ilaç kesilir.

Ubiquinone'nin bir türevi olarak, koenzim Q10 ile karşılaştırıldığında daha küçük bir boyuta (5 kat), daha az hidrofobikliğe ve daha fazla antioksidan aktiviteye sahip olan idebenon düşünülebilir. İlaç, kan-beyin bariyerini geçer ve beyin dokusunda önemli miktarlarda dağılır. İdebenonun etki mekanizması, ubikinonunkine benzer. Antihipoksik ve antioksidan etkilerin yanı sıra 20-25 günlük tedaviden sonra gelişen mnemotropik ve nootropik etkiye sahiptir. İdebenon kullanımının ana endikasyonları, çeşitli kökenlerden serebrovasküler yetmezlik, merkezi sinir sisteminin organik lezyonlarıdır.

İlacın en sık görülen yan etkisi (%35'e kadar) aktive edici etkisinden dolayı uyku bozukluğudur ve bu nedenle son idebenon alımı en geç 17 saat içinde yapılmalıdır.

4. Yapay redoks sistemleri

Yapay redoks sistemleri oluşturan elektron çekme özelliklerine sahip antihipoksanların yaratılması, hipoksi sırasında gelişen doğal elektron alıcısı oksijen eksikliğini bir dereceye kadar telafi etmeyi amaçlar. Bu tür ilaçlar, hipoksik koşullar altında elektronlarla aşırı yüklenen solunum zincirinin bağlantılarını atlamalı, elektronları bu bağlantılardan "çıkarmalı" ve böylece solunum zincirinin işlevini ve ilişkili fosforilasyonu bir dereceye kadar eski haline getirmelidir. Ayrıca yapay elektron alıcıları, hücrenin sitozolünde piridin nükleotitlerinin (NADH) oksidasyonunu sağlayabilir, böylece glikoliz inhibisyonunu ve aşırı laktat birikimini önleyebilir.

Yapay redoks sistemlerini oluşturan maddelerden sodyum polidihidroksifenilen tiyosülfonat tıbbi uygulamaya girmiştir - kurutma yağı(hipoksen), sentetik bir polikinondur. İnterstisyel sıvıda, ilaç görünüşe göre bir polikinon katyonuna ve bir tiyol anyonuna ayrışır. İlacın antihipoksik etkisi, her şeyden önce, mitokondri solunum zincirinde (kompleks I'den III'e) elektron taşınmasının şantında yer alan polifenolik kinon bileşeninin yapısındaki varlığıyla ilişkilidir. Posthipoksik dönemde, ilaç birikmiş indirgenmiş eşdeğerlerin (NADP H2, FADH) hızlı oksidasyonuna yol açar. Kolayca semiquinone oluşturma yeteneği, ona LPO ürünlerinin nötralizasyonu için gerekli olan belirgin bir antioksidan etki sağlar.

İlacın kullanımına ciddi travmatik lezyonlar, şok, kan kaybı, kapsamlı cerrahi müdahaleler için izin verilir. Koroner kalp hastalığı olan hastalarda iskemik belirtileri azaltır, hemodinamiği normalleştirir, kanın pıhtılaşmasını ve toplam oksijen tüketimini azaltır. Klinik çalışmalar, terapötik önlemler kompleksine kurutma yağının dahil edilmesinin travmatik şoklu hastaların ölümcüllüğünü azalttığını, postoperatif dönemde hemodinamik parametrelerin daha hızlı stabilizasyonunu sağladığını göstermiştir.

Olifen arka planına karşı kalp yetmezliği olan hastalarda, doku hipoksisinin belirtileri azalır, ancak kalbin pompalama işlevinde, ilacın akut kalp yetmezliğinde kullanımını sınırlayan özel bir iyileşme yoktur. MI'da bozulmuş merkezi ve intrakardiyak hemodinamiğin durumu üzerinde olumlu bir etkinin olmaması, bu patolojide ilacın etkinliği hakkında kesin bir görüş oluşturulmasına izin vermez. Ayrıca zeytin doğrudan antianjinal etki göstermez ve MI sırasında oluşan ritim bozukluklarını ortadan kaldırmaz.

Olifen, akut yıkıcı pankreatitin (ADP) karmaşık tedavisinde kullanılır. Bu patoloji ile ilacın etkinliği daha yüksektir, tedaviye o kadar erken başlanır. Olifen, ADP'nin erken evresinde bölgesel olarak (intra-aortik olarak) reçete edildiğinde, hastalığın başlama anı dikkatli bir şekilde belirlenmelidir, çünkü bir kontrol edilebilirlik döneminden ve halihazırda oluşmuş pankreatik nekrozun varlığından sonra, ilacın kullanımı kontrendikedir.

Zeytinin yan etkileri arasında, kan basıncında uzun süreli yükselme veya bazı hastalarda bayılmalar, alerjik reaksiyonlar ve flebit dahil olmak üzere istenmeyen vejetatif değişiklikler not edilebilir; nadiren kısa süreli uyuşukluk hissi, ağız kuruluğu; MI ile sinüs taşikardisinin süresi biraz uzayabilir. Uzun süreli zeytin kullanımı ile iki ana yan etki hakimdir - akut flebit (hastaların% 6'sında) ve avuç içlerinde hiperemi ve kaşıntı (hastaların% 4'ünde) şeklinde alerjik reaksiyonlar, bağırsak bozuklukları daha az görülür (insanların %1'inde).

5. Makroerjik bileşikler

Vücut için doğal bir makroerjik bileşik - kreatin fosfat temelinde oluşturulan bir antihipoksan Neoton'dur. Miyokardiyumda ve iskelet kasında, kreatin fosfat bir kimyasal enerji rezervi görevi görür ve hidrolizi aktomiyosinin kasılması için gerekli enerjiyi sağlayan ATP'nin yeniden sentezi için kullanılır. Hem endojen hem de eksojen olarak uygulanan kreatin fosfatın etkisi, ADP'yi doğrudan fosforile etmek ve böylece hücredeki ATP miktarını arttırmaktır. Ayrıca ilacın etkisi altında iskemik kardiyomiyositlerin sarkolemmal zarı stabilize edilir, trombosit agregasyonu azalır ve eritrosit zarlarının plastisitesi artar. En çok çalışılan, neotonun miyokardın metabolizması ve fonksiyonları üzerindeki normalleştirici etkisidir, çünkü miyokardiyal hasar durumunda hücredeki yüksek enerjili fosforile edici bileşiklerin içeriği, hücrenin hayatta kalması ve kasılmayı geri kazanma yeteneği arasında yakın bir ilişki vardır. işlev.

Kreatin fosfat kullanımının ana endikasyonları MI (akut dönem), intraoperatif miyokardiyal veya uzuv iskemisi, KKY'dir. İlacın tek bir infüzyonunun sol ventrikülün klinik durumunu ve kasılma fonksiyonunun durumunu etkilemediği belirtilmelidir.

Akut serebrovasküler olay geçiren hastalarda ilacın etkinliği gösterilmiştir. Ek olarak, ilaç, fiziksel aşırı zorlamanın olumsuz etkilerini önlemek için spor tıbbında kullanılabilir. Neoton'un karmaşık CHF tedavisine dahil edilmesi, kural olarak, kardiyak glikozitler ve diüretiklerin dozunu azaltmaya izin verir. İlacın intravenöz damla dozları, patolojinin türüne bağlı olarak değişir.

İlacın etkinliği ve güvenliği hakkında nihai bir karara varmak için büyük RKÇ'lere ihtiyaç vardır. Yüksek maliyeti göz önüne alındığında, kreatin fosfat kullanmanın ekonomik fizibilitesi de ek çalışma gerektirir.

Yan etkiler nadirdir, bazen 1 g'dan fazla bir dozda hızlı intravenöz enjeksiyonla kan basıncında kısa süreli bir düşüş mümkündür.

Aynı zamanda, ilaç, hem nörotransmitter özelliklerinden (adreno-, kolin-, pürin reseptörleri üzerindeki modüle edici etki) hem de etkisinden kaynaklanan doğrudan bir antihipoksik etki ile ilişkili olmayan belirli bir terapötik etkiye sahiptir. ATP - AMP, cAMP, adenozin, inozin ürünlerinin metabolizması ve hücre zarları bozunması. Sonuncusu vazodilatör, antiaritmik, antianginal ve antiagregan bir etkiye sahiptir ve etkilerini çeşitli dokulardaki P1-P2-pürinerjik (adenozin) reseptörleri yoluyla uygular. Şu anda ATP kullanımının ana endikasyonu, supraventriküler taşikardi nöbetlerinin hafifletilmesidir.

Bu sınıftaki ilaçların pratik kullanımı, farmakokinetik özellikler, büyük randomize klinik çalışmaların sonuçları ve ekonomik fizibilite dikkate alınarak antihipoksik etki mekanizmalarının açıklanmasına dayanmalıdır.

ilacın açıklaması

"Trimetazidin" kullanım talimatları, karakteristik antianginal ve sitoprotektif etkilere sahip antihipoksik ilaçların farmakolojik grubunu ifade eder. Bu ilacın etkisi, beyindeki nöronların ve kardiyomiyositlerin metabolizmasının optimizasyonuna, oksidatif dekarboksilasyonun aktivasyonuna, yağ asidi oksidasyon sürecinin durdurulmasına ve aerobik glikolizin uyarılmasına dayanır. Kullanım talimatları her zaman ekli olan "Trimetazidin" ilacının uzun süreli kullanımı, nötrofillerin aktivasyonunu ve fosfokreatinin ve ATP içeriğinde bir azalmayı önler, iyon kanallarının işleyişini normalleştirmenize ve hücre içi asidozu azaltmanıza olanak tanır. Ek olarak, bu araç hücre zarlarının bütünlüğünü korur, kreatin fosfokinaz salınımını ve iskemik hasarın ciddiyetini azaltır. Bu antihipoksik ilacın farmakokinetiği ile ilgili olarak, en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaklaşık iki saattir ve eliminasyon yarı ömrü dört ila beş saat arasında değişir.

Dozaj formunun özellikleri

"Trimetazidin" ilacı, aktif bileşen olarak yirmi miligram trimetazidin hidroklorür içeren yuvarlak tabletler şeklinde üretilir.

Randevu için ana endikasyonlar

Doktorlar bu ilacı esas olarak koroner hastalığın tedavisi ve anjina ataklarının önlenmesi için almayı önermektedir. Korioretinal vasküler bozukluklarla, Trimetazidin tabletlerinin atanması da belirtilir. Kullanım talimatları, vasküler kaynaklı baş dönmesi tedavisi için kullanılmasını tavsiye eder. Ek olarak, bu antihipoksik ajan genellikle işitme kaybı ve kulak çınlamasının eşlik ettiği kokleovestibüler bozuklukların tedavisi için reçete edilir.

İlacın kullanımının özellikleri

Kural olarak "Trimetazidin" ilacını alın, günde iki, en fazla üç kez, bir ila iki tablet olmalıdır. Tedavi süresi belirli testler temelinde sadece doktor tarafından belirlenir.

Tıbbi kontrendikasyonların listesi

Kullanım talimatları, trimetazidin hidroklorüre karşı alerjik reaksiyonu olan kişiler ve ayrıca şiddetli böbrek yetmezliği olan kişiler için antihipoksik ajan "Trimetazidin" kullanılmasını kesinlikle önermez. Gebelik sırasında da benzer şekilde bu ilacı almaya başlamamalısınız. Ek olarak, katı kontrendikasyonların listesi emzirmeyi ve karaciğerde önemli ihlallerin varlığını içerir. Klinik çalışmalarda yeterli deneyim olmaması nedeniyle, Trimetazidin on sekiz yaşın altındaki kişiler tarafından da alınmamalıdır.

Yan etkiler

Bu ilacın uzun süreli kullanımı kusma, mide bulantısı, baş ağrısı, ciltte kaşıntı ve kalp atış hızında artışa neden olabilir. Trimetazidin tabletlerin uzun süreli kullanımı sonucunda da gastralji görülebilir.

İLE Akut koroner sendrom oluşumunda, akut miyokard enfarktüsünün (AMI) gelişmesine kadar, kalp atardamarlarının trombozunun anahtar rolü artık öne sürülmüştür. Komplikasyonları önlemeyi amaçlayan geleneksel olarak kurulmuş konservatif koroner patoloji tedavisinin yerini almak için: tehlikeli aritmiler, akut kalp yetmezliği (AHF), miyokardiyal hasar bölgesini sınırlayan (kollateral kan akışını artırarak), radikal tedavi yöntemleri klinik uygulamaya girmiştir. - koroner arterlerin dallarının farmakolojik etkilerle (trombotik ajanlar) rekanalizasyonu ve invaziv müdahale - stent(ler) takılı veya stentsiz perkütan transluminal balon veya lazer anjiyoplasti.

Birikmiş klinik ve deneysel deneyim, koroner kan akışının restorasyonunun "iki ucu keskin bir kılıç" olduğunu, yani. %30 veya daha fazlasında, kardiyomiyosit enerji sisteminin "yükselen" oksijen kaynağını kullanamaması nedeniyle miyokardiyumda ek hasar gösteren bir "reperfüzyon sendromu" gelişir. Sonuç olarak, serbest radikal, reaktif oksijen türlerinin (AA) oluşumu artar, bu da zar lipitlerinin - lipit peroksidasyonu (LPO), işlevsel olarak önemli proteinlerin, özellikle sitokrom solunum zinciri ve miyoglobin, nükleik asitlerin ek hasarına katkıda bulunur. asitler ve kardiyomiyositlerin diğer yapıları. Bu, iskemik miyokardiyal hasarın gelişim ve ilerlemesinin postperfüzyon metabolik döngüsünün basitleştirilmiş bir modelidir. Bu bağlamda, miyokardın anti-iskemik (antihipoksanlar) ve antioksidan (antioksidanlar) korumasına yönelik farmakolojik müstahzarlar geliştirilmiştir ve aktif olarak klinik uygulamaya sokulmaktadır.

antihipoksanlar - vücut tarafından oksijen kullanımını iyileştiren ve organ ve dokularda oksijen ihtiyacını azaltan, toplamda hipoksiye karşı direnci artıran ilaçlar. Şu anda, kardiyovasküler sistemin çeşitli acil durumlarının tedavisi için klinik uygulamada Actovegin'in (Nycomed) en çok çalışılan antihipoksik ve antioksidan rolü.

aktovegin - buzağı kanından ultrafiltrasyonla elde edilen, amino asitler, oligopeptitler, nükleositler, karbonhidrat ve yağ metabolizmasının ara ürünleri (oligosakkaritler, glikolipidler), elektrolitler (Mg, Na, Ca, P, K), mikro elementler (Si) içeren yüksek oranda saflaştırılmış hemodiyalizat , Cu).

Actovegin'in farmakolojik etkisinin temeli, taşımanın, glikoz kullanımının ve oksijen alımının iyileştirilmesidir:

Yüksek enerjili fosfatların (ATP) değişimini artırır;

Oksidatif fosforilasyon enzimleri (piruvat ve süksinat dehidrojenazlar, sitokrom C-oksidaz) aktive edilir;

Alkalen fosfataz aktivitesi artar, karbonhidrat ve proteinlerin sentezi hızlanır;

Potasyum bağımlı enzimlerin (katalazlar, sükrazlar, glukozidazlar) aktivasyonu ile birlikte hücre içine K+ iyonlarının akışı artar;

Anaerobik glikoliz ürünlerinin (laktat, b-hidroksibutirat) parçalanması hızlanır.

Actovegin'i oluşturan aktif bileşenler, insülin benzeri bir etkiye sahiptir. Actovegin oligosakkaritler, insülin reseptörlerini atlayarak glikozun hücreye taşınmasını aktive eder. Aynı zamanda, Actovegin, lipolizin yoğunlaşmasının eşlik ettiği hücre içi glikoz taşıyıcılarının aktivitesini modüle eder. Son derece önemli olan - Actovegin'in etkisi insülinden bağımsızdır ve insüline bağımlı diabetes mellituslu hastalarda devam eder, diyabetik anjiyopatinin ilerlemesini yavaşlatmaya ve neovaskülarizasyon nedeniyle kılcal damar ağını eski haline getirmeye yardımcı olur.

Actovegin'in etkisi altında gözlemlenen mikro dolaşımın iyileştirilmesi, görünüşe göre, prostasiklin ve nitrik oksit (biyolojik vazodilatörler) salınımını destekleyen vasküler endotelyumun aerobik metabolizmasındaki bir gelişme ile ilişkilidir. Vazodilatasyon ve periferik vasküler direncin azalması, vasküler duvardaki oksijen metabolizmasının aktivasyonuna ikincildir.

Bu nedenle, Actovegin'in antihipoksik etkisi, periferik direncin azalmasının bir sonucu olarak miyokard tarafından geliştirilmiş glikoz kullanımı, oksijen alımı ve oksijen tüketiminde bir azalma ile özetlenir.

Actovegin'in antioksidan etkisi, bu ilacın atomik emisyon spektrometrisi ile doğrulanan yüksek süperoksit dismutaz aktivitesinin varlığından, magnezyum preparatlarının ve süperoksit dismutazın prostetik grubuna dahil olan mikro elementlerin varlığından kaynaklanmaktadır. Magnezyum, hücresel peptitlerin sentezinde zorunlu bir katılımcıdır, glutamatı glutamine dönüştüren glutatyon sentetaz dahil olmak üzere 300'den fazla enzim olan 13 metalloproteinin bir parçasıdır.

Yoğun bakım ünitelerinin birikmiş klinik deneyimi, Actovegin'in yüksek dozlarının uygulanmasını tavsiye etmemizi sağlar: 800-1200 mg'dan 2-4 g'a kadar Actovegin'in intravenöz uygulaması tavsiye edilir:

AMI hastalarında trombolitik tedavi veya balon anjiyoplasti sonrası reperfüzyon sendromunun önlenmesi için;

Hastalarda çeşitli şok türlerinin tedavisinde;

Dolaşım durması ve asfiksi şikayeti olan hastalar;

Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar;

Metabolik sendromlu hastalar X.

antioksidanlar - AMI, iskemik ve hemorajik inmeler, akut bölgesel ve genel dolaşım bozukluklarının gelişimi sırasında ortaya çıkan serbest radikal süreçlerin (AK oluşumu) ve hücre zarlarının lipid peroksidasyonunun (LPO) aktivasyonunu bloke edin. Eylemleri, serbest radikallerin otooksidasyon zincirine katılamayan kararlı bir moleküler forma indirgenmesiyle gerçekleştirilir. Antioksidanlar ya doğrudan serbest radikalleri bağlar (direkt antioksidanlar) ya da dokuların antioksidan sistemini uyarır (dolaylı antioksidanlar).

Energostim - sırasıyla 0.5, 10 ve 80 mg oranında nikotinamid adenin dinükleotit (NAD), sitokrom C ve inosin içeren kombine bir preparasyon.

AMI'de, enerji tedarik sistemindeki bozukluklar, kardiyomiyosit - glikoliz dehidrojenaz ve Krebs döngüsünün koenzimi, sitokrom C - mitokondride (Mx) olan elektron taşıma zincirinin enzimi tarafından NAD kaybının bir sonucu olarak ortaya çıkar. oksidatif fosforilasyon yoluyla ATP sentezi ile ilişkilidir. Buna karşılık, Mx'ten sitokrom C'nin salınması sadece enerji eksikliğinin gelişmesine yol açmaz, aynı zamanda serbest radikallerin oluşumuna ve apoptoz ile hücre ölümüyle sonuçlanan oksidatif stresin ilerlemesine de katkıda bulunur. İntravenöz uygulamadan sonra, sarkolemma ve Mx zarlarından nüfuz eden eksojen NAD, sitozolik NAD eksikliğini ortadan kaldırır, glikolitik yol ile ATP sentezinde yer alan NAD'ye bağlı dehidrogenazların aktivitesini geri kazandırır ve sitozolik taşınımın yoğunlaşmasını destekler. Mx'in solunum zincirindeki proton ve elektronlar. Buna karşılık, Mx'teki ekzojen sitokrom C, elektronların ve protonların sitokrom oksidaza transferini normalleştirir, bu da toplamda Mx oksidatif fosforilasyonun ATP sentezleme fonksiyonunu uyarır. Bununla birlikte, NAD ve sitokrom C eksikliğinin ortadan kaldırılması, kardiyomiyosit ATP sentezinin "taşıyıcısını" tamamen normalleştirmez, çünkü hücrelerin solunum zincirinde yer alan adenil nükleotitlerin ayrı ayrı bileşenlerinin içeriğini önemli ölçüde etkilemez. Adenil nükleotitlerin toplam içeriğinin restorasyonu, adenil nükleotitlerin sentezini uyaran bir metabolit olan inozin eklenmesiyle gerçekleşir. Aynı zamanda inozin, koroner kan akışını arttırır, mikro sirkülasyon alanında oksijenin verilmesini ve kullanılmasını teşvik eder.

Böylece, NAD, sitokrom C ve inosin girişinin birleştirilmesi tavsiye edilir. iskemik strese maruz kalan kardiyomiyositlerde metabolik süreçler üzerinde etkili etki için.

Energostim, hücresel metabolizma üzerindeki farmakolojik etki mekanizmasına göre, organlar ve dokular üzerinde birleşik bir etkiye sahiptir: antioksidan ve antihipoksik. Energostim'in bileşik bileşimi nedeniyle, çeşitli yazarlara göre, geleneksel tedavinin bir parçası olarak MI tedavisinin etkinliği açısından, dünyada tanınan diğer antihipoksanların etkisinden çok daha fazladır: 2-2,5 kat lityum oksibutirat, riboksin (inosin) ve amitazol, 3-4 kez - karnitin (mildronat), pirasetam, zeytin ve solkoseril, 5-6 kez - sitokrom C, aspisol, ubikinon ve trimetazidin. Karmaşık MI tedavisinde önerilen Energostim dozları: 4-5 gün boyunca günde 2-3 kez 100 ml %5 glukoz içinde 110 mg (1 şişe). Yukarıdakilerin tümü, kardiyomiyositlerdeki metabolik bozukluklardan kaynaklanan komplikasyonların önlenmesi için, Energostim'i MI'nin karmaşık tedavisinde tercih edilen ilaç olarak görmemize izin verir.

Koenzim Q10 - vitamin benzeri bir madde, ilk olarak 1957'de Amerikalı bilim adamı F. Crane tarafından bir sığır kalbinin mitokondrilerinden izole edildi. 1958 yılında K. Folkers yapısını belirledi. Koenzim Q10'un ikinci resmi adı ubiquinone'dir (her yerde bulunan kinon), çünkü hemen hemen tüm hayvansal dokularda çeşitli konsantrasyonlarda bulunur. 1960'larda Q10'un Mx solunum zincirinde bir elektron taşıyıcısı olarak rolü gösterildi. 1978'de P. Mitchell, koenzim Q10'un hem mitokondride elektron taşınmasına hem de elektron taşınması ve oksidatif fosforilasyon işlemlerinin bağlanmasına katılımını açıklayan bir şema önerdi ve bunun için Nobel Ödülü aldı.

Koenzim Q10, biyolojik zarların lipitlerini ve lipoprotein kan partiküllerini (fosfolipitler - "membran yapıştırıcısı") yıkıcı peroksidasyon süreçlerinden etkili bir şekilde korur, DNA ve vücut proteinlerini reaktif oksijen türlerinin (AA) birikmesinin bir sonucu olarak oksidatif modifikasyondan korur. Koenzim Q10, vücutta B ve C vitaminleri, folik ve pantotenik asitler ve bir dizi eser elementin katılımıyla amino asit tirozinden sentezlenir. Yaşla birlikte, koenzim Q10'un biyosentezi giderek azalır ve fiziksel, duygusal stres, çeşitli hastalıkların patogenezinde ve oksidatif stres sırasında tüketimi artar.

Binlerce hastada koenzim Q10 kullanımıyla ilgili klinik çalışmalarda 20 yılı aşkın deneyim, eksikliğinin kardiyovasküler sistem patolojisindeki rolünü ikna edici bir şekilde kanıtlıyor ki bu, kalp kası hücrelerinde olduğu için şaşırtıcı değil. enerji ihtiyaçları en fazladır. Koenzim Q10'un koruyucu rolü, kardiyomiyositlerin enerji metabolizması süreçlerine katılımı ve antioksidan özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Tartışılan ilacın benzersizliği, vücudun enzim sistemlerinin etkisi altındaki rejeneratif yeteneğindedir. Bu, koenzim Q10'u, işlevlerini yerine getirirken kendilerini geri dönüşümsüz bir şekilde oksitleyen ve ek uygulama gerektiren diğer antioksidanlardan ayırır.

Kardiyolojide koenzim Q10 kullanımıyla ilgili ilk olumlu klinik deneyim, dilate kardiyomiyopati ve mitral kapak prolapsusu olan hastaların tedavisinde elde edildi: miyokardın diyastolik fonksiyonunun iyileştirilmesinde ikna edici veriler elde edildi. Bir kardiyomiyositin diyastolik işlevi, enerji yoğun bir süreçtir ve çeşitli patolojik koşullar altında, CCC, hücrede sentezlenen ATP'de bulunan tüm enerjinin% 50'sine kadar veya daha fazlasını tüketir, bu da koenzim düzeyine güçlü bağımlılığını belirler. S10.

Son yıllarda yapılan klinik çalışmalar göstermiştir ki Koroner arter hastalığının karmaşık tedavisinde koenzim Q10'un terapötik etkinliği , arteriyel hipertansiyon, ateroskleroz ve kronik yorgunluk sendromu. Birikmiş klinik deneyim, Q10'un sadece kardiyovasküler hastalıkların karmaşık tedavisinde etkili bir ilaç olarak değil, aynı zamanda onları önlemenin bir yolu olarak kullanılmasını tavsiye etmemizi sağlar.

Q10'un yetişkinler için profilaktik dozu 15 mg/gün, terapötik dozu 30-150 mg/gün, yoğun bakımda 300-500 mg/gün'e kadar çıkar. Koenzim Q10'un oral alımı ile yüksek terapötik dozların, yağda çözünen maddelerin emilimindeki zorlukla ilişkili olduğu dikkate alınmalıdır, bu nedenle, biyoyararlanımı iyileştirmek için şimdi suda çözünür bir ubikinon formu yaratılmıştır.

Deneysel çalışmalar, koenzim Q10'un iskemik strese maruz kalan kardiyomiyositlerin hücre altı yapılarının korunması ve Mx'in oksidatif fosforilasyon fonksiyonu ile belgelenen reperfüzyon sendromundaki önleyici ve terapötik etkisini göstermiştir.

Koenzim Q10 kullanımıyla ilgili klinik deneyim şimdiye kadar kronik taşiaritmiler, uzun QT sendromu, kardiyomiyopatiler ve hasta sinüs sendromu olan çocukların tedavisi ile sınırlıdır.

Bu nedenle, çeşitli kardiyovasküler hastalıklarda meydana gelen metabolik bozukluklara - lipid peroksidasyonuna dayanan iskemik strese maruz kalan doku ve organların hücrelerine verilen hasarın patofizyolojik mekanizmalarının net bir şekilde anlaşılması, antioksidanların ve antihipoksanların karmaşık tedaviye dahil edilmesi ihtiyacını belirler. acil durumlardan

Edebiyat:

1. Andriadze N.A., Sukoyan G.V., Otarishvili N.O. ve ark. AMI tedavisinde doğrudan etkili antihipoksan energostim. Ross. Bal. Vesti, 2001, Sayı 2, 31-42.

2. Boyarinov A.P., Penknovich A.A., Mukhina N.V. Actovegin'in nörotropik etkisinin hipoksik koşullar altında metabolik etkileri. Actovegin. Klinik uygulamanın yeni yönleri. M., 2002, 10-14.

3. Dzhanashiya P.Kh., Protsenko E.A., Sorokoletov S.M. Koroner arter hastalığının kronik formlarının tedavisinde Energostim. Ross. Kart. J., 1988, No.5, 14-19.

4. Zakirova A.N. Koroner arter hastalığı gelişiminde lipid peroksidasyonu, antioksidan koruma ve mikroreolojik bozuklukların korelasyonları. Ter. arşivi, 1966, No.3, 37-40.

5. Kapelko V.I., Ruuge E.K. Kalbin iskemisi ve reperfüzyonunda koenzim Q10'un (ubikinon) etkisinin incelenmesi. Kardiyolojide antioksidan preparat kudesan'ın (E vitamini ile koenzim Q 10) uygulanması. M., 2002. 8-14.

6. Kapelko V.I., Ruuge E.K. Kudesan'ın kalp kasında stres kaynaklı hasar üzerindeki etkisine ilişkin çalışmalar. Antioksidan ilaç kudesan'ın (E vitamini ile koenzim Q10) kardiyolojide kullanımı. M., 2002, 15-22.

7. Kogan A.Kh., Kudrin A.N., Kaktursky L.V. İskemi ve MI patogenezinin serbest radikal peroksit mekanizmaları ve bunların farmakolojik düzenlenmesi. Patofizyoloji, 1992, No. 2, 5-15.

8. Korovina N.A., Ruuge E.K. Önleme ve tedavide koenzim Q10 kullanımı. Kardiyolojide antioksidan ilaç kudesan (E vitamini ile koenzim Q10) uygulaması. M., 2002, 3-7.

9. Nordvik B. Actovegin'in etki mekanizması ve klinik kullanımı. Actovegin. Klinik uygulamanın yeni yönleri. M., 2002, 18-24.

10. Rumyantseva S.A. Actovegin'in farmakolojik özellikleri ve etki mekanizması. Actovegin. Klinik uygulamanın yeni yönleri. M., 2002, 3-9.

11. Slepneva L.V. Alekseeva N.I., Krivtsova I.M. Akut organ iskemisi ve erken postiskemik bozukluklar. M., 1978, 468-469.

12. Smirnov A.V., Krivoruchka B.I. Acil tıpta antihipoksanlar. Yuva. Yeniden canlandırıyorum., 1998, No. 2, 50-57.

13. Shabalin A.V., Nikitin Yu.P. Kardiyomiyosit koruması. Mevcut durum ve beklentiler. Kardiyoloji, 1999, Sayı 3, 4-10.

14. Shkolnikova M.A. Rusya Pediatrik Kardiyologlar Derneği'nin Kudesan kullanımına ilişkin raporu. Kardiyolojide antioksidan ilaç kudesan (E vitamini ile koenzim Q10) uygulaması. M., 2002, 23.

KATEGORİLER

Tarama

Ekstremitelerin ultrasonu

Ultrason türleri

karın ultrasonu

göğüs ultrasonu

POPÜLER MAKALELER

	Fiillerle olmayan olumsuzlama (kişisel biçimde, mastar biçiminde, ulaç biçiminde) ayrı yazılır: alma, değildi, bilmeden, yavaşça
	Sunum, rönesans felsefesinin ana özelliklerini rapor edin.
	kurgu tarzı
	Dünyanın çocukları Sunum biz bahçe için dünyanın çocuklarıyız
	İletişimin önündeki engeller konulu sunum, çalışma öğrenciler tarafından yapıldı, iletişim olmadan kendimizi kilitliyoruz.

2023 "kingad.ru" - insan organlarının ultrason muayenesi