Antikanser ilaçların güvenli kullanımı konusunda tıp personeli için rehberlik. SLE: sitotoksik ajanlarla tedavi

Son 20-25 yılda sitostatikler, çok sayıda otoimmün hastalığın tedavisinin önemli bir parçası haline geldi. Eylemleri nedeniyle, bu tür ilaçlar yalnızca kanser tedavisinde değil, aynı zamanda dermatoloji, diş hekimliği, dermatovenereoloji ve diğer alanlarda da uygulama alanı bulmuştur. Sitostatikler - bunlar nedir ve etkileri nedir? Bu makaleden bunu öğrenebilirsiniz.

Sitostatikler hakkında

Sitostatik ilaçlar veya sitostatikler, insan vücuduna girdiklerinde malign türleri de dahil olmak üzere hücrelerin büyümesini, gelişmesini ve bölünmesini bozma yeteneğine sahip bir ilaç grubudur. Neoplazmaların bu tür ilaçlarla tedavisi sadece kalifiye bir doktor tarafından reçete edilir. İlaçlar tabletler, kapsüller şeklinde üretilebilir veya bir damlalık veya enjeksiyon kullanılarak hastalara intravenöz olarak uygulanabilir.

Kelimenin tam anlamıyla tüm sitostatik ilaçlar, yüksek biyolojik aktiviteye sahip kimyasallardır. Benzer ilaçlar ayrıca şunları yapabilir:

• hücre proliferasyonunu inhibe etmek;
• miyotik indeksi yüksek olan hücrelere saldırır.

Nerelerde uygulanır?

Sitostatikler, değişen karmaşıklıktaki ve vücudun farklı bölgelerindeki onkolojik hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. İlaçlar, kanser, lösemi, monoklonal gamopati vb.

• kemik iliği;
• deri;
• mukoza zarları;
• gastrointestinal sistemin epiteli;
• saç;
• lenfoid ve miyeloid oluşumu.

Yukarıdakilere ek olarak, mide, yemek borusu, karaciğer, pankreas, rektum kanseri gibi sindirim sistemi hastalıklarının tedavisinde sitostatikler aktif olarak kullanılmaktadır. Kemoterapinin istenen olumlu sonuçları vermediği durumlarda ilaçlar kullanılır.

İlacı almak için ayrıntılı talimatları inceledikten sonra, sitostatiklerin nasıl çalıştığı, ne oldukları ve hangi durumlarda kullanılmaları gerektiği netleşir. Bu ilaç türü en sık otoimmün tedavi şeklinde reçete edilir. Sitostatikler, kemik iliği hücreleri üzerinde doğrudan bir etkiye sahipken, bağışıklık sisteminin aktivitesini azaltır ve bu da stabil bir remisyonla sonuçlanır.

Sitostatik türleri

Yetkili bir sitostatik sınıflandırması, belirli bir durumda hangi ilaçların gerekli olduğunu belirlemenizi sağlar. Testlerin sonuçlarını aldıktan sonra sadece kalifiye bir doktor ilaç tedavisi verebilir. Sitostatik grubun ilaçları şu tiplere ayrılır:

1. Hızla bölünen hücrelerin DNA'sına zarar verme yeteneğine sahip alkile edici ilaçlar. Etkinliğine rağmen, ilaçların hastalar tarafından tolere edilmesi zordur ve tedavinin olumsuz sonuçları karaciğer ve böbrek patolojileridir.
2. Bitki tipi alkaloitler-sitostatikler ("Etoposide", "Rozevin", "Kolhamin", "Vincristine").
3. Sitostatik antimetabolitler, tümör dokusu nekrozuna ve kanserin remisyonuna yol açan ilaçlardır.
4. Sitostatik antibiyotikler, antimikrobiyal özelliklere sahip antitümör ajanlardır.
5. Sitostatik hormonlar, belirli hormonların üretimini engelleyen ilaçlardır. Malign tümörlerin büyümesini azaltabilirler.
6. Monoklonal antikorlar, gerçek bağışıklık hücreleriyle aynı olan, yapay olarak oluşturulmuş antikorlardır.

Hareket mekanizması

Etki mekanizması hücre proliferasyonunu ve tümör hücrelerinin ölümünü engellemeyi amaçlayan sitostatikler, ana hedeflerden birini takip eder - bu, hücredeki farklı hedefler üzerindeki bir etkidir, yani:

• DNA'da;
• enzimler için.

Hasarlı hücreler, yani değiştirilmiş DNA, vücuttaki metabolik süreçleri ve hormonların sentezini bozar. Elbette, farklı sitostatiklerde tümör dokularının büyümesinin inhibisyonunu sağlama mekanizması farklı olabilir. Bunun nedeni, farklı kimyasal yapılara sahip olmaları ve metabolizma üzerinde farklı etkileri olabilmesidir. Sitostatik ilaç grubuna bağlı olarak hücreler etkilenebilir:

• timidilat sentetaz aktivitesi;
• timidilat sentetaz;
• topoizomeraz I aktivitesi;
• mitotik iğ oluşumu vb.

Temel kabul kuralları

Sitostatiklerin yemek sırasında veya sonrasında alınması önerilir. Sitostatik ilaçlarla ilaç tedavisi sırasında alkollü içki içmek yasaktır. Doktorlar hamilelik veya emzirme döneminde bu tür ilaçları almayı önermezler.

Yan etkiler

Sitostatik - nedir ve kullanım için hangi kontrendikasyonlar vardır, ilgili doktor her durumda açıklayabilir. Yan etkilerin ortaya çıkma sıklığı doğrudan aşağıdaki gibi nüanslara bağlıdır:

• aldığınız ilacın türü;
• dozaj;
• uygulama şeması ve şekli;
• ilaçtan önce gelen terapötik etki;
• insan vücudunun genel durumu.

Çoğu durumda, yan etkiler sitostatik ilaçların özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle, doku hasarı mekanizması, tümör üzerindeki etki mekanizmasına benzer. Sitostatik yan etkilerin çoğunda en karakteristik ve doğal olan şunlardır:

• stomatit;
• hematopoezin inhibisyonu;
• mide bulantısı, kusma, ishal;
• farklı tiplerde alopesi;
• alerjiler (deri döküntüleri veya kaşıntı);
• kalp yetmezliği, anemi;
• böbrek tübüllerinde nefrotoksisite veya hasar;
• damarlardan reaksiyon (fleboskleroz, flebit, vb.);
• tüm vücutta hissedilen baş ağrıları ve halsizlik;
• titreme veya ateş;
• iştah kaybı;
• asteni

Doz aşımı mide bulantısı, kusma, iştahsızlık, ishal, gastroenterit veya karaciğer fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Sitostatik ilaçlarla yapılan ilaç tedavisinin olumsuz etkisi, sağlıklı hücreleri yanlış elementleri alan ve aynı hızla yenilenemeyen kemik iliği üzerindedir. Bu durumda kişi, oksijen taşınmasının bozulmasına yol açan kan hücresi eksikliği yaşayabilir ve hemoglobin seviyesi düşer. Bu, cildin solgunluğundan görülebilir.

Sitostatik almanın bir diğer yan etkisi, mukoza zarlarında çatlakların, enflamatuar reaksiyonların ve ülserlerin ortaya çıkmasıdır. Terapi sırasında vücuttaki bu tür bölgeler mikrop ve mantarların girişine karşı hassastır.

Yan Etkileri Azaltın

Modern ilaçlar ve vitaminler sayesinde, terapötik etkiyi azaltmazken sitostatiklerin vücut üzerindeki olumsuz etkilerini azaltmak mümkündür. Özel hazırlıklar yaparak, öğürme refleksinden kurtulmak ve tüm gün boyunca verimliliği ve zindeliği korumak oldukça mümkündür.

Bu tür ilaçları sabah almanız önerilir, ardından gün içinde su dengesini unutmamalısınız. Günde 1,5 ila 2 litre saf su içmelisiniz. Bu, kelimenin tam anlamıyla sitostatik ilaçların tüm listesinin böbrekler yardımıyla atılımla karakterize edilmesi, yani ilaç elementlerinin mesaneye yerleşmesi ve dokuları tahriş etmesi ile açıklanabilir. Gün içerisinde içilen su sayesinde vücut temizlenir ve sitostatik tedavinin olumsuz etkileri önemli ölçüde azalır. Ayrıca, küçük porsiyonlarda sık sık içme, ağız boşluğunda kabul edilebilir bakteri oranını artırma riskini en aza indirebilir.

Vücudu temizlemek ve kanın bileşimini iyileştirmek için doktorlar kan transfüzyonu yapılmasını ve ayrıca onu yapay olarak hemoglobin ile zenginleştirmeyi tavsiye ediyor.

Kontrendikasyonlar

• ilaca veya bileşenlerine aşırı duyarlılık;
• kemik iliği fonksiyonlarının baskılanması;
• su çiçeği, zona veya diğer bulaşıcı hastalıklar teşhisi kondu;
• böbreklerin ve karaciğerin normal işleyişinin ihlali;
• gut;
• böbrek hastalığı.

Yaygın olarak reçete edilen sitotoksik ilaçlar

Sitostatiklerin ne oldukları ve kötü huylu tümörlerin tedavisindeki rolleri sorusu her zaman alakalı olmuştur. Yaygın olarak reçete edilen ilaçlar şunlardır:

1. "Azatioprin", kısmi sitostatik etkiye sahip olan bir bağışıklık bastırıcıdır. Çeşitli sistemik hastalıklar ile doku ve organ nakli sırasında olumsuz bir reaksiyon meydana geldiğinde doktorlar tarafından reçete edilir.
2. "Dipin", malign olanlar da dahil olmak üzere dokuların büyümesini baskılayan sitostatik bir ilaçtır.
3. "Myelosan", vücuttaki kan elementlerinin büyümesini engelleyebilen bir ilaçtır.
4. "Busulfan", belirgin bakteri yok edici, mutajenik ve sitotoksik özelliklere sahip inorganik bir ilaçtır.
5. "Cisplatin" ağır metaller içerir ve DNA sentezini inhibe edebilir.
6. "Prospidin", çoğunlukla gırtlak ve farenkste ortaya çıkan malign neoplazmalar için alınan mükemmel bir antitümör ilacıdır.

Listesi yukarıda sunulan sitostatik ilaçlar sadece reçete ile reçete edilir. Sonuçta, bunlar oldukça güçlü araçlardır. İlaçları almadan önce, sitostatiklerin ne olduğunu, onlar için neyin geçerli olduğunu ve yan etkilerinin neler olduğunu incelemek faydalı olacaktır. Katılan doktor, hastanın durumuna ve teşhisine bağlı olarak en etkili sitostatik ilaçları seçebilecektir.

Catad_tema Meme kanseri - makaleler

Primer meme kanseri için sitotoksik sistemik tedavinin yeni ilkeleri

L. Norton

Weill Tıp Fakültesi, Cornell Üniversitesi,
Klinik Onkoloji Bölümü, Sloane-Kettering Kanser Merkezi, New York, ABD

Kırk yılı aşkın bir süre önce, ilk olarak alkile edici ajanların denemeleri başlatıldı ve o zamandan beri meme kanseri (MK) için sistemik tedavi alanında önemli ilerlemeler kaydedildi. Hormonal tedavilerin kullanımı ve trastuzumab kullanımı olmak üzere iki büyük gelişme, malign fenotip ile ilişkili molekülleri hedefleme paradigmasına dayanmaktadır. Bu yaklaşımlardan ilki, östrojen reseptörüne bağlanan ilaçların (böyle bir ilacın bir örneği tamoksifendir) veya reseptörü endojen östrojenle etkileşime girme yeteneğinden mahrum bırakan ajanların (örneğin, aromataz inhibitörleri) kullanımını içerir. İkinci yaklaşım, bazen (vakaların %25'inde) bir göğüs tümöründe aşırı eksprese edilen HER-2 reseptörünü etkisiz hale getirmek için bir monoklonal antikorun kullanılmasıyla ilgilidir. Epidermal büyüme faktörü reseptör ailesinin bir üyesi olan HER-2, hücre zarından kaynaklanan ve çeşitli büyümeyi düzenleyici moleküllerin transkripsiyonel kontrolünü sağlayan tirozin kinaz zincirinde yer alır. Bununla birlikte, bu ilaçların çoğu normal olarak bölünen hücrelere karşı da aktif olsa da, kanser biyolojisinde antikanser ilaçlar için çok sayıda başka hedef vardır. Örneğin, TAXOL vücuttaki birçok normal süreç için gerekli olan mikrotübülleri hedefler. Bu tür evrensel süreçler üzerinde etkili olan ilaçların neden belirli bir kanser önleyici etkiye sahip olduğu, modern biyolojinin en büyük gizemlerinden biridir.

Hormon tedavisi ve trastuzumab kullanımı gibi iki spesifik örnek haricinde, kanser tedavisindeki başarımızın çoğunun rasyonel ilaç tasarımına değil, ampirik bir yaklaşıma dayandığı genel olarak kabul edilmektedir. Bana öyle geliyor ki böyle bir görüş, tarihin çarpıtılmasının tipik bir örneğidir ve tıbbi onkoloji alanındaki seleflerimize haksızlıktır. Diğer bilgi alanlarında elde edilen sonuçların ekstrapolasyonuna dayalı yaklaşımlar, son birkaç yılda bilimsel cephaneliğin önemli ölçüde zenginleşmesine rağmen, yeni bir kavram değildir. Ekstrapolatif ve klinik araştırma, modern standartlara göre bu anlayış ilkel görünse bile, her zaman zamanının en yüksek bilimsel anlayışını kullanmaya çalışır. Üstelik günümüz biliminin de yakın gelecekte ilkel görüneceğini söylemek yanlış olmaz ama bu bilimsel araştırmalarımızda mantıksız olduğumuz anlamına gelmez. Biyolojiyi tatmin edici bir şekilde anlamadan önemli ilerlemeler kaydedildiğini fark etmekten ilham almalıyız. Mitoz, apoptoz, stromal ve vasküler biyoloji, bağışıklık mekanizmaları ve büyük potansiyel öneme sahip diğer binlerce konu hakkındaki bilgimiz genişledikçe, yeteneklerimiz sürekli olarak genişleyecek ve iyimserliğimiz artacaktır.

Bugüne kadar, sistemik sitotoksik tedavi ile ilgili bir dizi önemli gerçeği belirledik:

• Kemoterapi kanser hücrelerini öldürebilir
• Çoğu hücre belirli ilaçlara dirençlidir.
• Bazı hücreler, terapötik dozlarda kullanılan mevcut tüm ilaçlara dirençlidir.
• Kombine kemoterapi remisyon süresini uzatır
• Sıralı kemoterapi, genel hastalık kontrol süresini iyileştirir
• Remisyona girmek, hastalık semptomlarını kontrol etmek ve hayatta kalmayı iyileştirmek anlamına gelir
• Adjuvan tedavi kullanımı hastalıksız dönemi ve genel sağkalımı artırır
• İlacın klinik kullanım koşulları altında, doz-yanıt eğrisinin kesinlikle artan bir karaktere sahip olması gerekmez.

Ayrıca, bilgimizi geliştirmemiz gereken birkaç alan belirledik:

• Kemoterapi tam olarak nasıl çalışır?
• Remisyonu nasıl tahmin edebiliriz?
• Optimal tedavi rejimi (dozlar ve uygulama şeması) nedir?
• Minimum toksisite ile maksimum verimliliği nasıl sağlayabiliriz?
• Klinik sonuçları optimize etmek için tümör ve konak biyolojisi bilgimizi en iyi şekilde nasıl uygulayabiliriz?

Kinetik modellere dayanarak, hücre mitozunu hedefleyen sitotoksik tedavinin dezavantajlarından biri, subküratif tedaviden sonra tümör hücrelerinin hızlı büyümesidir. Bilgisayar simülasyonları temelinde gösterileceği gibi, bu problem basit bir doz yükseltme tekniği ile aşılamaz. Son matematiksel modeller, kanserin fraktal geometrisinin bu konuda ciddi komplikasyonların kaynağı olabileceğini göstermiştir. Bununla birlikte, sitotoksik tedaviye ek olarak, anjiyogenezi baskılamayı ve hücre dışı matris üzerinde hareket etmeyi amaçlayan tedavilere başvurulursa, fraktal yapı faktörü pozitif olarak kullanılmaya çalışılabilir. Teori, gerçekten etkili bir tedavi biçiminin, habis fenotipin birden çok bileşeninin kombine tedavisini gerektirebileceğini öne sürüyor. Örneğin, fare monoklonal antikoru 4D5'in (HER-2 reseptörüne bağlanan ve onu etkisiz hale getiren) insan varyantı olan trastuzumab, HER-2'ye yüksek afinite ile bağlanır. Trastuzumab klinik olarak tek bir ilaç olarak kullanıldığında, meme kanserine karşı zayıf aktiviteye sahiptir, immünohistokimyasal analize, HER-2 ekspresyonuna göre 2+ veya daha yüksek vakalarda% 20'den fazla remisyon sağlamaz (şimdiye kadar bu tür çalışmalar yapılmıştır). sadece bu tür hastalarda ). Tüm primer hastaların %25'inde bir dereceye kadar aşırı ekspresyon olduğundan, araştırmayı trastuzumabın geleneksel kemoterapinin etkinliğini artırma yeteneğini araştıracak şekilde tasarlamak mantıklıydı. Bu amaçla, bir grup uluslararası araştırmacı, daha önce kemoterapi almamış ve aşırı HER-2 ekspresyonu olan metastatik meme kanserli hastalar üzerinde bir çalışma başlattı. Daha önce bir adjuvan protokolü kapsamında antrasiklinlerle tedavi edilmemiş hastalar, doksorubisin (veya epirubisin), doksorubisin/siklofosfamid (AC) veya AC artı trastuzumab olarak randomize edilmiştir. Antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi alan hastalar, üç haftada bir TAXOL veya trastuzumab ile kombinasyon halinde TAXOL alan alt gruplara ayrıldı. Hastalar protokol tedavisini tamamladıktan sonra, trastuzumab almayanlar, randomize olmayan, açık etiketli bir çalışmada herhangi bir kemoterapötik ajanla kombinasyon halinde bu ilaçla tedavi için yönlendirilebilir. TAXOLA grubundaki hastalar, tanı anındaki lenf düğümü durumu açısından AC grubundakilerden daha kötü bir prognoza sahipti, adjuvan tedavi alan hastaların daha yüksek bir yüzdesi (sırasıyla %98 ve %47), (yüksek doz kemoterapi dahil) hematopoietik kök hücrelerin korunması) ve ayrıca hastalık belirtilerinden daha kısa bir süre arınma.

Çalışma, AC grubunda genel remisyon yüzdesinin %42 ve AC + trastuzumab grubunda %56 olduğunu gösterdi (P = 0.0197). TAXOL durumunda, karşılık gelen rakamlar %17'den %41'e yükseldi (P=0.0002). AS artı trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda (n=143), hastalık ilerlemesinin başlamasına kadar geçen ortalama (medyan) süre 7,8 ay iken, tek başına AS ile tedavi edilen hastalarda bu süre 6,1 aydır (n=138) (P=0,0004). . TAXOL grubu için trastuzumab ile ilişkili fayda daha da etkileyiciydi: 6,9 ay (n=92) ile karşılaştırıldığında 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Yalnızca TAXOL grubunda hastalık progresyonuna kadar geçen kısa süre, muhtemelen bu gruptaki hastaların çok kötü prognozundan kaynaklanmaktadır. eşit derecede zayıf, daha da ilginç). Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre de trastuzumab eklenmesiyle AC için 5,6 aydan 7,2 aya ve TAXOL için 2,9 aydan 5,8 aya yükseldi; elde edilen verilerden aşağıdaki gibi, bu, genel sağkalımda yaklaşık %25 gibi oldukça önemli bir artışa yol açtı. Bir trastuzumab / doksorubisin / siklofosfamid kombinasyonu ile tedavi edildiğinde, hastaların %27'sinde kardiyotoksik komplikasyonlar gözlendi (sadece AS alan hastalarda %7'ye kıyasla). TAXOL için karşılık gelen rakamlar, trastuzumab ile kombinasyon halinde %12 ve monoterapi durumunda %1 idi; çalışma grubundaki TAXOL alan hastaların neredeyse tamamının daha önce antrasiklin adjuvan tedavisi aldığı unutulmamalıdır. Antrasiklin + trastuzumab kombinasyonunun kardiyotoksisitesinden önemli ölçüde daha az belirgin olan trastuzumab ile kombinasyon halinde TAXOL'ün kardiyotoksisitesi, daha önce meydana gelen subklinik antrasiklin toksisitesinin "belleğinin" etkisini yansıtabilir.

Bu sonuçlar, HER-2 aşırı ekspresyonu olan metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde önemli ilerleme olduğunu göstermektedir, ancak bunların önemi bununla sınırlı değildir. Bulguların çıkarımları, gelecekte daha iyi tedavi biçimleri oluşturmak için önemlidir. Bu test, kombine hedeflemenin, bu durumda mikrotubulin ve HER-2'nin önemini göstermektedir. Ek olarak, epidermal büyüme faktörü reseptör ailesinden zarla ilişkili tirozin kinazların hedeflenmesi, mitotik sinyallemeye terapötik olarak müdahale etmeye yönelik olası yaklaşımlardan yalnızca biridir. Örneğin, hücre büyümesini kontrol etmek için evrensel bir mekanizma, ras geni tarafından belirlenen yoldur. Bu genin çalışması için, protein ürününün hücrede farnesil transferaz adı verilen bir enzim tarafından işlenmesi gerekir. Pek çok tümörde (yaklaşık %30), anormal bir Ras geni bulunur; bu gen, tümör hücrelerinin büyümeyi kontrol eden normal mekanizmalardan kurtulmasına izin verir. Bu tümörleri tedavi etmek için, normal hücreler için oldukça toksik olmayan farnesil transferaz inhibitörleri (IFT'ler) adı verilen bir ilaç sınıfı geliştirilmiştir. Bununla birlikte, meme tümörleri sadece bazı vakalarda anormal Ras'a sahiptir, bu nedenle daha önce çoğu vakada IPT'nin antitümör aktiviteye sahip olmayacağı varsayılmıştır. Bununla birlikte, Sloan-Kettering Kanser Merkezindeki bilim adamları, beklentilerin aksine, IFT'nin normal Ras'ın varlığına rağmen, muhtemelen IPT'nin p21 ve p53'ü artırması nedeniyle meme kanseri hücre ölümüne neden olduğunu göstermiştir. Daha da ilgi çekici olanı, IFT ve TAXOL ile HER-2'ye karşı antikorlar ve epidermal büyüme faktörü reseptörleri arasındaki belirgin sinerjidir. Açıkçası, bu olağanüstü bir ilgi alanı ve şu anda ilgili klinik deneyler planlanıyor.

Mitotik düzenleme, sitotoksik ilaç tedavisinin ana hedefi olmaya devam etse de, aşı teknolojisindeki son gelişmeler, etkili bir immünoterapi çağının habercisi olabilir. Örneğin Sloan-Kettering Kanser Merkezinde, belirli yüksek risk gruplarına ait olan üç grup meme kanseri hastasını 30-32 amino asit içeren üç farklı MUC1 peptidi ile aşıladık (MUC1'in 20-amino asit tekrarının 1_ tekrarı) . Tüm hastalar bağışıklama için kullanılan peptitlere serolojik bir tepki gösterdi ve yüksek titrelerde antikorlar bulundu, ancak elde edilen serum kanser hücrelerinde sabitlenmiş MUC1 ile çok az reaksiyona girdi veya hiç reaksiyona girmedi. Son zamanlarda, MUC1'deki serin ve treonin kalıntılarının glikosilasyonunun, MUC1'in antijenisitesini değiştirebileceği ve hatta artırabileceği anlaşılmıştır ve şu anda sürmekte olan klinik aşılama denemeleri için yeterli miktarlarda glikosile edilmiş MUC1 glikopeptidleri elde etmek mümkün olmuştur. Meme kanseri hücrelerine yönelik benzer bir immünolojik saldırı için başka birçok hedef var ve 2000 yılı sonundan önce çok merkezli bir polivalan aşı denemesine başlamayı planlıyoruz.

Hedefe yönelik immünoterapinin, mitoz düzenlemesi ve bozulmasına ilişkin en son verileri en iyi şekilde kullanan sitoredüksiyona dayalı bir yaklaşım içinde en değerli olmasını bekleyebiliriz. Buna göre, mevcut klinik onkoloji araştırmaları, eski ve yeni mitotik ilaç tedavisi biçimleri tarafından çok mutlu bir şekilde hasar gören hücrenin mekanizmalarını keşfederken, en önemli "bilinmeyen alanlardan" bazılarını hedefliyor. Bu tür araştırmalardan elde edilen bilgi, yalnızca daha etkili ilaçlar geliştirmemize yardımcı olmakla kalmayacak, aynı zamanda, örneğin HER-'nin belirlenmesi durumunda olduğu gibi, bir kanser hücresi profilinin rasyonel yapısına dayalı en etkili tedavi biçimlerini seçmemize yardımcı olacaktır. 2 ve ilgili moleküller. Bu yaklaşımlar, tümör büyüme kinetiği anlayışımızdaki ilerlemelerle birleştiğinde, kesinlikle nihai hedefimiz olan gelişmiş meme kanseri tedavisine yol açacaktır.

Kökenlerine ve mekanizmalarına göre tüm sitostatik ajanlar aşağıdakilere ayrılabilir: Alkile edici bileşikler. Antimetabolitler.
3. Antitümör antibiyotikler.
> 4. Bitkisel müstahzarlar.
Alkilasyon bileşikleri, alkil radikallerinin heterosiklik pürin ve pirimidin atomları ve özellikle 7. pozisyondaki guanin nitrojeni ile kovalent bağları oluşturma yeteneklerinden dolayı adını almıştır. DNA moleküllerinin alkilasyonu, çapraz bağların oluşumu ve kırılmalar ihlallerine yol açar matris, replikasyon ve transkripsiyon sürecinde ve nihayetinde mitotik bloklara ve tümör hücrelerinin ölümüne kadar işlev görür. Tüm alkile edici ajanlar siklonon-spesifiktir, yani. yaşam döngüsünün farklı aşamalarında tümör hücrelerine zarar verme yeteneğine sahiptir. Hızla bölünen hücreler üzerinde özellikle belirgin bir zarar verici etkiye sahiptirler. Alkile edici ajanların çoğu gastrointestinal sistemden iyi emilir, ancak güçlü lokal tahriş edici etkileri nedeniyle birçoğu intravenöz olarak uygulanır.
Kimyasal yapıya bağlı olarak, birkaç alkile edici madde grubu ayırt edilir: Kloroetilamin türevleri
Sarcolysin (Melphalan), Siklofosfamid (Siklofosfamid), Klorambusil
(Lakeran). Etilenimin türevleri
Tiyofosfamid. Metansülfonik asit türevleri
Busulfan (Mielosan).
Nitrosoüre türevleri
Karmustin, lomustin. Organometalik bileşikler
Sisplatin, karboplatin. Triazen ve hidrazin türevleri
prokarbazin, dakarbazin.
Ortak etki mekanizmasına rağmen, bu gruptaki ilaçların çoğu, antitümör aktivite spektrumu açısından birbirinden farklıdır. Alkile edici maddeler arasında hem hemoblastozlarda hem de bazı gerçek tümör tiplerinde, örneğin meme ve yumurtalık kanserinde etkili olan ilaçlar (siklofosfamid, tiyofosfamid) vardır. Aynı zamanda, daha dar bir antiblastoma etki spektrumuna sahip alkile edici maddeler de vardır (nitrosoüre ve metansülfonik asit türevleri). Nitrosoüre türevleri, lipitlerdeki yüksek çözünürlükleri nedeniyle kan-beyin bariyerini geçerek primer habis beyin tümörlerinin ve diğer neoplazmaların beyin metastazlarının tedavisinde kullanılmalarına yol açar. Platin preparatları, gerçek tümörler için birçok kemoterapi rejiminde temeldir, ancak oldukça emetojenik ve nefrotoksik ilaçlardır.
Tüm alkile edici bileşikler oldukça toksiktir, hematopoezi baskılar (nötropeni, trombositopeni), mide bulantısı ve kusmaya, oral mukoza ve gastrointestinal sistemde ülserasyona neden olur.
Antimetabolitler, doğal metabolik ürünlerle (metabolitler) yapısal olarak benzerlik gösteren, ancak onlarla aynı olmayan maddelerdir. Genel olarak etki mekanizması şu şekilde temsil edilebilir: modifiye edilmiş pürin molekülleri, pirimidinler, folik asit normal metabolitlerle rekabet eder, biyokimyasal reaksiyonlarda onları değiştirir, ancak işlevlerini yerine getiremez. DNA ve RNA'nın nükleik bazlarının sentez süreçleri bloke edilir. Alkile edici ajanlardan farklı olarak, sadece kanser hücrelerinin bölünmesine etki ederler, yani. döngüye özgü ilaçlardır.
Malign neoplazmalarda kullanılan antimetabolitler üç grupla temsil edilir: Folik asit antagonistleri Metotreksat. Pürin antagonistleri Merkaptopürin. Pirimidin antagonistleri
Florourasil (Fluorourasil), sitarabin (Cytosar).
Antimetabolitler, nükleik asit sentezinin farklı aşamalarında etki gösterir. Metotreksat, dihidrofolat redüktaz ve timidil sentetazı inhibe eder, bu da pürin ve timidin oluşumunun bozulmasına ve buna bağlı olarak DNA sentezinin inhibisyonuna yol açar. Merkaptopürin, pürinlerin polinükleotitlere dahil edilmesini önler. Florourasil, tümör hücrelerinde timidil sentetazı inhibe eden 5-floro-2-deoksiüridilik aside dönüştürülür. Timidilik asit oluşumundaki bir azalma, DNA sentezinin bozulmasına yol açar. Sitarabin, aynı zamanda bozulmuş DNA sentezine yol açan DNA polimerazı inhibe eder. Metotreksat, merkaptopürin ve sitarabin akut lösemi için, florourasil - gerçek tümörler için (mide, pankreas, kolon kanseri) kullanılır.
Genel olarak antimetabolitlerin neden olduğu komplikasyonlar, bir önceki gruptaki ilaçlarla aynıdır.
Büyük bir antitümör ilaç grubu antibiyotiklerdir - kimyasal yapılarına göre 3 gruba ayrılan mantarların atık ürünleri: Antibiyotikler-aktinomisinler Daktinomisin, mitomisin. antrasiklin antibiyotikler
Doksorubisin (Adriamisin), Rubomisin (Daunorubisin). Antibiyotikler-fleomisinler Bleomycin.
Antikanser antibiyotiklerin sitotoksik etki mekanizması bir dizi bileşen içerir. İlk olarak, bitişik baz çiftleri arasında DNA'ya sıkıştırılmış (interkalasyon) antibiyotik molekülleri, bu da DNA zincirlerinin çözülmesini ve ardından replikasyon ve transkripsiyon süreçlerinin kesintiye uğramasını önler. İkincisi, antibiyotikler (antrasiklinler grubu), tümör ve normal hücrelerin (kardiyotoksik etkinin gelişmesine yol açan miyokard hücreleri dahil) makromoleküllerine ve hücre zarlarına zarar veren toksik oksijen radikalleri üretir. Üçüncüsü, bazı antibiyotikler (özellikle bleomisin), DNA sentezini inhibe ederek tek kırılmalarının oluşmasına neden olur.
Çoğu antitümör antibiyotik, döngüye özgü ilaçlardır. Antimetabolitler gibi, antibiyotikler de belirli tümör türleri için bir miktar afinite gösterir. Yan etkiler: mide bulantısı, kusma, dehidrasyon ile şiddetli ateş, arteriyel hipotansiyon, alerjik reaksiyonlar, hematopoietik ve immün baskılama (bleomisin hariç), kardiyotoksisite.
Onkolojik hastalıkların tedavisinde, üretim kaynaklarına göre sınıflandırılan bitki kökenli sitostatikler kullanılır. Vinka rosea alkaloitleri (vinka alkaloidleri)
Vinblastin, vinkristin, vinorelbin. Colchicum alkaloidleri muhteşem Kolhamin. Podofilotoksinler (podofillum tiroid kökleri ile rizomlardan elde edilen bir madde kompleksi) Doğal Podofilin. Yarı sentetik
Etoposid (Vepezid), teniposid (Vumon). Porsuk ağacı terpenoidleri (taksositler)
Paklitaksel (taksol), dosetaksel. Kamptotesin İrinotekan (CAMPTO), topotekan'ın yarı sentetik analogları.
Vinka alkaloidlerinin sitostatik etkisinin mekanizması, mitozun durmasına yol açan bir mikrotübül proteini olan tubulin'in denatürasyonuna indirgenir. Vinca alkaloidleri, antitümör aktivite ve yan etki spektrumlarında farklılık gösterir. Vinblastin esas olarak lenfogranülomatoz için kullanılır ve vinkristin, kombinasyon kemoterapisinin bir bileşeni olarak lenfomalar ve bir dizi katı tümör için kullanılır. Vinblastinin toksik etkisi, her şeyden önce, miyelodepresyon ile karakterize edilirken, avikristin, nörolojik bozukluklar ve böbrek hasarı ile karakterize edilir. Vinorelbin, yeni vinka alkaloidlerine aittir.
Colhamin cilt kanserini tedavi etmek için topikal olarak (merhem olarak) uygulanır.
Bitkisel preparatlar ayrıca gırtlak ve mesanenin papillomatozisi için topikal olarak kullanılan podofilini içerir. Şu anda, yarı sentetik podofilin türevleri, epipodofillotoksinler kullanılmaktadır. Bunlara etoposid (Vepezid) ve teniposid (Vumon) dahildir. Etoposid küçük hücreli akciğer kanserinde, atheniposid - hemoblastozlarda etkilidir.
Son yıllarda, birçok katı tümörün tedavisinde, Pasifik ve Avrupa porsuklarından elde edilen taksoidler - paklitaksel, docetaksel yaygın olarak kullanılmaktadır. İlaçlar akciğer kanseri, nadiren meme kanseri, baş ve boyunun habis tümörleri, yemek borusu tümörleri için kullanılır. Kullanımlarındaki sınırlayıcı nokta şiddetli nötropenidir.
Kamptotesinin yarı sentetik analogları - irinotekan, topotekan - temelde yeni bir sitostatik grubu temsil eder - DNA topolojisinden, uzamsal yapısından, replikasyonundan ve transkripsiyonundan sorumlu topoizomeraz inhibitörleri. Tip I topoizomerazı inhibe eden ilaçlar, tümör hücrelerinde transkripsiyonu bloke eder, bu da malign neoplazmaların büyümesinin inhibisyonuna yol açar. İrinotekan kolon kanseri için kullanılır ve topotekan küçük hücreli akciğer kanseri ve yumurtalık kanseri için kullanılır. Bu grup ajanların yan etkileri genellikle diğer sitostatik ajanların yan etkileri ile aynıdır.

Sitotoksik etki, hücrelerde derin fonksiyonel ve yapısal değişikliklerin oluşmasına ve bunların parçalanmasına yol açan vücut üzerinde zararlı bir etkidir. Böyle bir etki, sitotoksik T hücreleri veya T-katilleri ve ayrıca tıbbi sitotoksik ilaçlar tarafından uygulanabilir.

Sitotoksik T hücrelerinin etki mekanizması

Birçok patojen, etkilenen hücrelerin içinde bulunur ve hümoral bağışıklık tepkisi faktörlerine erişemez. Bu patojenleri ortadan kaldırmak için, sitotoksik hücrelerin işleyişine dayanan bir kazanılmış bağışıklık sistemi oluşturulmuştur. Bu tür hücreler, belirli bir antijeni tespit etme ve hücreleri yalnızca o yabancı ajanla yok etme konusunda benzersiz bir yeteneğe sahiptir. Her biri belirli bir antijeni "hedefleyen" çok çeşitli T hücresi klonları vardır.

Karşılık gelen antijenin T yardımcılarının etkisi altında vücuda girmesi durumunda, T öldürücüler aktive olur ve klon hücreleri bölünmeye başlar. T hücreleri, bir antijeni yalnızca etkilenen hücrenin yüzeyinde eksprese edilirse tespit edebilir. T-katilleri, antijeni hücre işaretleyicisi - MHC (majör histokompatibilite kompleksi) sınıf I molekülleri ile birlikte tespit eder.Yabancı bir maddenin tanınması sırasında, sitotoksik hücre hedef hücre ile etkileşime girer ve tekrarlanana kadar onu yok eder. Ayrıca T-lenfosit gama-interferon üretir, bu madde sayesinde patojenik virüs komşu hücrelere nüfuz edemez.

T öldürücülerin hedefleri virüsler, bakteriler ve kanser hücreleri tarafından etkilenen hücrelerdir.

Hedef hücrenin sitoplazmik zarında geri dönüşümsüz hasara neden olabilen sitotoksik antikorlar, antiviral bağışıklığın ana unsurudur.

Çoğu öldürücü T hücresi, CD8+ alt popülasyonunun bir parçasıdır ve MHC sınıf I molekülleri ile kompleks halindeki antijeni saptar Sitotoksik hücrelerin yaklaşık %10'u CD4+ alt popülasyonuna aittir ve MHC sınıf II molekülleri ile kompleks halindeki antijeni tanır. MHC moleküllerinden yoksun kanser hücreleri, T öldürücüler tarafından tanınmaz.

Yabancı bir antijene sahip hücrelerin parçalanması, T-lenfositleri tarafından, özel performans proteinlerinin zarlarına sokulması ve içlerine toksik maddelerin enjekte edilmesiyle gerçekleştirilir.

T-katillerin oluşumu

Sitotoksik hücrelerin gelişimi timusta gerçekleştirilir. T-öldürücülerin öncüleri, MHC sınıf I antijen-molekül kompleksi tarafından aktive edilir, bunların çoğalması ve olgunlaşması, interlökin-2'nin ve T-yardımcıları tarafından üretilen zayıf tanımlanmış farklılaşma faktörlerinin katılımıyla gerçekleşir.

Oluşan sitotoksik hücreler vücutta serbestçe dolaşırlar, periyodik olarak lenf düğümlerine, dalak ve diğer lenfoid organlara geri dönebilirler. T-yardımcılarından aktive edici bir sinyal aldıktan sonra, belirli T-lenfositlerinin çoğalması başlar.

Sitotoksik tipine göre otoimmün tiroidit, anemi, ilaç alerjileri gibi patolojiler gelişir. Ayrıca hücre içi metabolik lezyonlar nedeniyle sitotoksik beyin ödemi mümkündür.

Sitotoksik ilaçlar

Bazı ilaçlar sitotoksik etkiye sahip olabilir. Sitotoksikler vücut hücrelerine zarar verir veya yok eder. Aynı zamanda, hızla çoğalan hücreler, bu tür ilaçların etkilerine karşı en hassas olanlardır. Bu nedenle, bu ilaçlar, kural olarak, kanser tedavisi için kullanılır. Ayrıca, bu tür ajanlar immünosüpresanlar olarak kullanılabilir. Üreticiler bu ilaçları tablet ve enjekte edilebilir formlarda üretirler. Belki de belirli ilaçların vücut üzerinde farklı türde etkileri olan bir arada kullanımı.

Vücudun sağlıklı hücreleri, özellikle kemik iliği hücreleri de sitotoksik etkilerden etkilenir.

Sitotoksikler, kan hücrelerinin üretimi üzerinde olumsuz bir etkiye sahiptir ve bu da bulaşıcı hastalıklara, anemiye ve kanamaya karşı duyarlılığın artmasına neden olur.

Sitotoksik maddeler şunları içerir:

• alkile edici maddeler (Klorbutin, Dopan, Mielosan, Oksaliplatin, Lomustin);
• antimetabolitler (Cytabarin, Fluorouracil);
• antitümör etkisi olan antibiyotikler (Carminomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Idarubicin);
• doğal kaynaklı müstahzarlar (Vinblastine, Taxol, Etoposide, Cohamin, Taxotere);
• hormonlar ve antagonistleri (Tetrasteron, Tamoksifen, Triptorelin, Letrozol, Prednizolon);
• monoklonal antikorlar (Herceptin);
• sitokinler (İnterferon);
• enzimler (L-asparaginaz);
• antitubulinler;
• interkalanlar;
• topoizomeraz I (İrinotekan), topoizomeraz II (Etoposid), tirozin kinaz (Tyverb) inhibitörleri.

Sitotoksik ajanlar, herhangi bir hücrenin hayati aktivitesini bozar, ancak birincil olarak hızlı bölünen hücreler etkilenir: tümör hücreleri, kemik iliği hücreleri, gonadlar, gastrointestinal sistem epiteli.

Bu bağlamda, sitotoksik maddeler, tümörlerin büyümesini engellerken, aynı anda kemik iliği, cinsiyet bezleri ve gastrointestinal sistem üzerinde baskılayıcı bir etkiye sahiptir. Antiblastoma ajanları olarak, sitotoksik maddeler en sık intravenöz olarak uygulanır.

Alkile edici ajanlar, DNA zincirleri arasında kovalent alkil bağları oluşturarak DNA'nın yapısını bozar ve böylece tümör hücrelerinin bölünmesini önler.

Alkile edici ajanlar şunları içerir:

kloretilaminler - siklofosfamid;

etileniminler - tiotepa;

nitrozüre türevleri - karmustin, lomustin;

platin bileşikleri - cisplatin, karboplatin, oksaliplatin.

Siklofosfamid (siklofosfamid) meme kanseri, akciğer, yumurtalıklar, lenfositik lösemi, lenfogranülomatozda etkilidir.

Ek olarak, siklofosfamid, romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve nefrotik sendrom için bir immünosüpresif ajan olarak kullanılır.

Tiotepa (tiofosfamid) yumurtalık, meme, mesane kanseri için kullanılır.

Karmustin ve lomustin, merkezi sinir sistemine iyi nüfuz eder ve beyin tümörlerinde kullanılır.

Sisplatin akciğer, mide, kolon, mesane, meme, yumurtalıklar, rahim kanserlerinde etkilidir. İlaç, diğer sitostatiklerden daha sık kusmaya neden olur; olası arteriyel hipotansiyon, hematopoetik bozukluklar, ototoksik etki, nöropati, konvülsif reaksiyonlar.

Karboplatin ve oksaliplatin hastalar tarafından daha iyi tolere edilir.

Antimetabolitler kimyasal yapı olarak tümör hücrelerinin ihtiyaç duyduğu bazı metabolitlere benzer. Metabolit alışverişine müdahale eden bu antiblastoma ilaçları, nükleik asitlerin sentezini ve tümörlerin büyümesini bozar.

Antimetabolitler şunları içerir:

1) folik asit - metotreksat metabolizmasını etkileyen ilaçlar;

2) pürin analogları - merkaptopürin;

3) pirimidin antagonistleri - fluorourasil, sitarabin, kapesitabin.

Metotreksat, dihidrofolat redüktazı inhibe eder ve böylece folik asit metabolizmasını ve buna bağlı olarak pürin ve pirimidin bazlarının oluşumunu ve DNA sentezini bozar.

Akut lenfositik lösemi, akciğer kanseri, meme kanseri için kullanılır.

Nispeten düşük dozlarda metotreksat antiinflamatuar etkiye sahiptir ve romatoid artritte kullanılır.

Akut lösemi için merkaptopürin reçete edilir.

Tümör hücrelerinde fluorourasil (5-fluorourasil), timidin sentetazı inhibe eden ve böylece DNA sentezini bozan 5-fluoro-2-deoksiüridin-5-fosfata dönüştürülür. Ayrıca RNA polimeraz inhibe edilerek tümör hücrelerinin protein sentezi bozulur.

Florourasil, mide, kolon, meme, yumurtalıklar ve prostat kanserinin tedavisi için ana ilaçlardan biridir.

Sitarabin lösemi, lenfogranülomatozis için kullanılır; meme kanseri için kapesitabin.

Antitümör antibiyotikler DNA'nın yapısını bozar, örneğin doksorubisin, bleomisin, DNA zincirlerinin parçalanmasına (“kopmalarına”) neden olur ve böylece tümör hücrelerinin bölünmesini engeller.

Bu grup doksorubisin, daunorubisin, bleomisin, mitomisin vb. içerir.

Doksorubisin akciğer, mide, mesane, göğüs, yumurtalıklar, akut lösemi kanseri için kullanılır; daunorubisin - akut miyeloid lösemi için; bleomisin - akciğer kanseri, böbrek için; mitomisin - kolon kanseri için.

Bitkisel bileşenler şunları içerir:

1) pembe deniz salyangozu alkaloidleri (Vinca rosea) - vincristine, vin-blastine, vinorelbine;

2) taksanlar (porsuk işleme ürünlerinden elde edilen yarı sentetik bileşikler) - paklitaksel, docetaxel;

3) podofillotoksin türevleri (bir podofilum tiroid alkaloidi) - etoposid;

4) colchicum alkaloidleri - kolhamin.

Vinca alkaloidleri - vinkristin ve vinblastin, tubulin polimerizasyonunu ve mikrotübül oluşumunu bozarak tümör hücrelerinin bölünmesini engeller. Lenfogranülomatozis, akciğer kanseri, böbrek, mesane ve Kaposi sarkomu için kullanılırlar. Vinorelbin akciğer ve meme kanserinde etkilidir.

Paklitaksel (Taxol) ve docetaxel (Taxotere) ise aksine tübülinin depolimerizasyonunu engeller ve tümör hücrelerinin bölünmesini de bozar. Akciğer, meme, yumurtalık kanseri için kullanılırlar.

Etoposid, DNA'nın yapısını bozarak zincirlerinin parçalanmasına neden olur. Kullanım endikasyonları: akciğer kanseri, meme, yumurtalıklar, Hodgkin hastalığı.

Colchicum alkaloid kolchamin cilt kanseri için bir merhem olarak kullanılır. İlaç, sağlıklı cilt hücrelerini etkilemeden kanser hücrelerinin yok olmasına neden olur.