Uyuşturucu hedefleri. İlaçların biyolojik aktiviteleri ile yapıları arasındaki ilişki Maruz kalma altındaki moleküler yapının ana hedefleri

Farmakodinamik, klinik uygulamada kullanılan ilaçların farmakolojik etkilerinin etki mekanizmalarını, doğasını, gücünü ve süresini inceleyen klinik farmakolojinin bir bölümüdür.

İnsan vücudunda ilaçlara maruz kalma yolları

Çoğu ilaç, reseptörlere veya diğer hedef moleküllere bağlandığında, insan vücudunda belirli fizyolojik veya biyokimyasal süreçleri (veya bunların kantitatif değişimini) tetikleyen bir "ilaç-reseptör" kompleksi oluşturur. Bu durumda, ilaçların doğrudan etkisinden bahsediyoruz. Doğrudan etkili bir ilacın yapısı, kural olarak, endojen bir aracının yapısına benzer (ancak, bir ilacın ve bir aracının bir reseptör ile etkileşimi sırasında genellikle farklı etkiler kaydedilir).

ilaç grupları

Kolaylık sağlamak için, reseptöre bağlanan endojen aracının etkisinin değerini bire eşit olarak alalım. Bu varsayıma dayanan bir ilaç sınıflandırması vardır.

Agonistler, endojen arabulucularla aynı reseptörlere bağlanan ilaçlardır. Agonistler, bire eşit (veya birden fazla) bir etki üretir.

Antagonistler - endojen arabulucular olarak aynı reseptörlere bağlanan ilaçlar; herhangi bir etkisi yoktur (bu durumda "sıfır etki" derler).

Kısmi agonistler veya agonist-antagonistler, endojen aracılar olarak aynı reseptörlere bağlanan ilaçlardır. Kısmi bir agonistin bir reseptör ile etkileşimi sırasında kaydedilen etki her zaman sıfırdan büyük, ancak birden küçüktür.

Tüm doğal aracılar, reseptörlerinin agonistleridir.

Çoğu zaman, ilaçların etkisi altında hedef moleküllerin aktivitesinde bir değişiklikten oluşan (böylece çeşitli metabolik süreçleri etkileyen) dolaylı bir etki not edilir.

İlaç hedef molekülleri

Bir hücreye ait (veya hücre dışında bulunan) bir hedef moleküle bağlanan bir ilaç, fonksiyonel durumunu değiştirerek vücudun filogenetik olarak belirlenmiş reaksiyonlarının artmasına, zayıflamasına veya stabilizasyonuna yol açar.

Reseptörler.

- Membran (reseptör I, II ve III tipleri).

- Hücre içi (tip IV reseptörleri).

Sitoplazmik zarın reseptör olmayan hedef molekülleri.

- Sitoplazmik iyon kanalları.

- Sitoplazmik zarın spesifik olmayan proteinleri ve lipitleri.

İmmünoglobulin hedef molekülleri.

enzimler.

İnorganik bileşikler (örneğin hidroklorik asit ve metaller).

Hedef moleküller, iyonik, hidrofobik, nükleofilik veya elektrofilik fonksiyonel grupların belirli bir uzamsal düzenlemesinden oluşan endojen aracıları ve karşılık gelen ilaçları tamamlayıcı niteliktedir. Birçok ilaç (birinci kuşak antihistaminikler, trisiklik antidepresanlar ve diğerleri) morfolojik olarak benzer ancak işlevsel olarak farklı hedef moleküllere bağlanabilir.

İlaçların hedef moleküllerle bağ türleri

Bir ilaç ile bir hedef molekül arasındaki en zayıf bağlar, dipol etkileşimlerinden kaynaklanan van der Waals bağlarıdır; çoğu zaman ilacın ve hedef molekülün etkileşiminin özgüllüğünü belirler. Steroid yapılı ilaçların özelliği olan hidrofobik bağlar daha güçlüdür. Glukokortikosteroid hormonlarının ve plazma zarının lipid çift tabakasının hidrofobik özellikleri, bu tür ilaçların sitoplazmik ve hücre içi zarlardan hücreye ve çekirdeğe reseptörlerine kolayca nüfuz etmesine izin verir. Komşu moleküllerin hidrojen ve oksijen atomları arasında daha da güçlü hidrojen bağları oluşur. Hidrojen ve van der Waals bağları, ilaçlar ve hedef moleküller arasında (örneğin, bir agonist veya antagonist ve bir reseptör arasında) tamamlayıcılığın varlığında ortaya çıkar. Güçleri, LS-reseptör kompleksinin oluşumu için yeterlidir.

En güçlü bağlar iyonik ve kovalenttir. İyonik bağlar, kural olarak, polarizasyon sırasında metal iyonları ve güçlü asit kalıntıları (antasitler) arasında oluşur. Bir ilaç ve bir reseptör bağlandığında, geri dönüşümsüz kovalent bağlar oluşur. Antagonis-

Geri dönüşümsüz eyleminiz reseptörlere kovalent olarak bağlanır. Büyük önem taşıyan, koordinasyon kovalent bağlarının oluşumudur. Kararlı şelat kompleksleri (örneğin, bir ilaç ve onun panzehiri olan unithiol*'ün digoksin ile kombinasyonu), bir kovalent koordinasyon bağının basit bir modelidir. Bir kovalent bağ oluştuğunda, hedef molekül genellikle "kapatılır". Bu, kalıcı bir farmakolojik etkinin oluşumunu (asetilsalisilik asidin antiplatelet etkisi, trombosit siklooksijenaz ile geri dönüşümsüz etkileşiminin bir sonucudur) ve ayrıca bazı yan etkilerin gelişimini (asetilsalisilik asidin ülserojenik etkisi, oluşumunun bir sonucudur) açıklar. bu ilaç maddesi ile mide mukozasının hücrelerinin siklooksijenazı arasında ayrılmaz bir bağlantı).

Plazma zarının reseptör olmayan hedef molekülleri

İnhalasyon anestezisi için kullanılan ilaçlar, plazma zarının reseptör olmayan hedef moleküllerine bağlanan ilaçlara bir örnektir. İnhalasyon anestezisi için araçlar (halotan, enfluran *), merkezi nöronların plazma zarının proteinlerine (iyon kanalları) ve lipitlerine spesifik olmayan bir şekilde bağlanır. Bu tür bağlanmanın bir sonucu olarak ilaçların iyon kanallarının (sodyum kanalları dahil) iletkenliğini bozarak aksiyon potansiyeli eşiğinde bir artışa ve oluşma sıklığında bir azalmaya yol açtığı kanısındayız. Merkezi nöronların zarlarının elemanlarına bağlanan inhalasyon anestezisi araçları, düzenli yapılarında geri dönüşümlü bir değişikliğe neden olur. Bu gerçek deneysel çalışmalarla doğrulanmıştır: anestezi altındaki hayvanlar, membran bozukluklarının düzeltildiği bir hiperbarik odaya yerleştirildiklerinde genel anestezi durumundan hızla çıkarlar.

Reseptör olmayan plazma yapıları (voltaj kapılı sodyum kanalları) ayrıca lokal anestezikler için hedef moleküller olarak işlev görür. Aksonların ve merkezi nöronların voltaja bağımlı sodyum kanallarına bağlanan ilaçlar, kanalları bloke ederek sodyum iyonlarının iletimini bozarlar. Sonuç olarak, hücre depolarizasyonu ihlali var. Lokal anesteziklerin terapötik dozları periferik sinirlerin iletimini bloke eder ve toksik miktarları da merkezi nöronları baskılar.

Bazı ilaçlar hedef moleküllerinden yoksundur. Bununla birlikte, bu tür ilaçlar birçok metabolik reaksiyon için substrat görevi görür. İlaçların "substrat etkisi" kavramı vardır:

vücut için gerekli olan çeşitli substratların (örneğin amino asitler, vitaminler, vitamin-mineral kompleksleri ve glikoz) eksikliğini telafi etmek için kullanılırlar.

Reseptörler

Reseptörler, genellikle polisakarit dalları ve yağ asidi kalıntıları (glikoproteinler, lipoproteinler) ile ilişkili protein makromolekülleri veya polipeptitlerdir. Her ilaç, kendi kilidine uyan bir anahtarla karşılaştırılabilir - bu madde için özel bir reseptör. Bununla birlikte, reseptör molekülünün yalnızca bağlanma bölgesi olarak adlandırılan bir kısmı bir anahtar deliği temsil eder. İlaç, reseptörle birleştirildiğinde, reseptör molekülünün diğer kısımlarında fonksiyonel değişikliklere yol açan, onda konformasyonel değişikliklerin oluşumunu güçlendirir.

Tipik bir alıcı şeması dört adım içerir.

İlaçların hücre yüzeyinde (veya hücre içinde) bulunan bir reseptöre bağlanması.

Bir ilaç-reseptör kompleksinin oluşumu ve sonuç olarak reseptörün konformasyonunda bir değişiklik.

Bir sinyalin LS-reseptör kompleksinden hücreye, bu sinyali birçok kez yükselten ve yorumlayan çeşitli efektör sistemler aracılığıyla iletilmesi.

Hücresel yanıt (hızlı ve gecikmeli).

Farmakolojik olarak önemli dört reseptör tipi vardır.

Reseptörler - iyon kanalları.

G-proteinine bağlı reseptörler.

Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler.

hücre içi reseptörler. Membran reseptörleri

Tip I, II ve III reseptörleri, hücre zarı ile ilgili olarak plazma zarı - transmembran proteinleri içine yerleştirilmiştir. Tip IV reseptörleri hücre içinde bulunur - çekirdekte ve diğer hücre altı yapılarda. Ek olarak, glikoprotein makromoleküllerini temsil eden immünoglobulin reseptörleri izole edilir.

Tip I reseptörler, iyon kanallarının görünümüne ve yapısına sahiptir, reseptör tarafından oluşturulan bir iyon kanalının açılmasını indükleyen spesifik bir ilaç veya aracı ile bağlanma bölgelerine sahiptir. Tip I reseptörlerin temsilcilerinden biri olan N-kolinerjik reseptör, beş transmembran polipeptit alt biriminden oluşan bir glikoproteindir. Dört tip alt birim vardır - α, β, γ ve δ tipi. Glikoprotein β, γ ve δ tipi bir alt birim içerir ve

iki α alt birimi. Transmembran polipeptit alt birimleri, zara nüfuz eden ve dar bir kanalı çevreleyen silindirler biçimindedir. Her bir alt birim türü kendi genini kodlar (ancak, genler önemli ölçüde homolojiye sahiptir). Asetilkolin bağlama bölgeleri, a-alt birimlerinin "hücre dışı uçlarında" lokalizedir. İlaçlar bu bölgelere bağlandığında, kanal genişlemesine ve sodyum iyonu iletkenliğinin kolaylaşmasına ve sonuç olarak hücre depolarizasyonuna yol açan konformasyonel değişiklikler gözlenir.

Tip I reseptörler, N-kolinerjik reseptöre ek olarak GABA A reseptörü, glisin ve glutamat reseptörlerini de içerir.

G-protein bağlı reseptörler (tip II), insan vücudunda bulunan en fazla sayıda reseptör grubudur; önemli işlevleri yerine getirir. Çoğu nörotransmiter, hormon ve ilaç tip II reseptörlerine bağlanır. Bu tipteki en yaygın hücresel reseptörler arasında vazopressin ve anjiyotensin, a-adrenoreseptörler, β-adrenoreseptörler ve m-kolinerjik reseptörler, opiat ve dopamin, adenozin, histamin ve diğer birçok reseptör bulunur. Yukarıdaki reseptörlerin tümü, kapsamlı farmakolojik grupları oluşturan ilaçların hedefleridir.

Her tip 2 reseptör, bir N-terminali (hücre dışı ortamda bulunur) ve bir C-terminali (sitoplazmada bulunur) olan bir polipeptit zinciridir. Aynı zamanda, reseptörün polipeptit zinciri, hücrenin plazma zarına yedi kez nüfuz eder (yedi transmembran segmenti vardır). Böylece, bir tip II reseptörün yapısı, dokuyu dönüşümlü olarak yedi kez her iki taraftan diken bir ipliğe benzetilebilir. Çeşitli tip 2 reseptörlerin özgüllüğü, yalnızca amino asit dizisine değil, aynı zamanda hücrenin dışına ve içine doğru çıkıntı yapan "ilmeklerin" uzunluğuna ve oranına da bağlıdır.

Tip II reseptörler, membran G proteinleri ile kompleksler oluşturur. G proteinleri üç alt birimden oluşur: α, β ve γ. Reseptörün ilaca bağlanmasından sonra bir ilaç-reseptör kompleksi oluşur. Daha sonra reseptörde konformasyonel değişiklikler meydana gelir. Bir veya iki alt birimi "hedeflerine" bağlayan G-proteini, bunları aktive eder veya inhibe eder. Adenilat siklaz, fosfolipaz C, iyon kanalları, siklik guanozin monofosfat (cGMP)-fosfodiesteraz - G-protein hedefleri. Tipik olarak, aktive edilmiş enzimler, "sinyali" ikinci haberci sistemler aracılığıyla iletir ve yükseltir.

Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler (tip III) - büyümeyi, farklılaşmayı düzenleyen peptit hormonları için reseptörler ve

gelişim. Peptid hormonları arasında örneğin insülin, epidermal büyüme faktörü, trombosit büyüme faktörü yer alır. Kural olarak, reseptörün hormona bağlanması, reseptörün sitoplazmik kısmı (alanı) olan tirozin protein kinazını aktive eder. Protein kinazın hedefi, otofosforile etme yeteneğine sahip bir reseptördür. Her polipeptit reseptörünün bir transmembran segmenti (etki alanı) vardır.

Bununla birlikte, çalışmalar, tirozin protein kinazın değil, ikincil haberci cGMP'nin oluşumunu katalize eden guanilat siklazın, atriyal natriüretik peptit reseptörünün sitoplazmik alanının fonksiyonlarını yerine getirdiğini göstermiştir.

hücre içi reseptörler

Hücre içi reseptörler (tip IV), glukokortikosteroid ve tiroid hormonu reseptörlerinin yanı sıra retinoid ve D vitamini reseptörlerini içerir.Hücre içi reseptör grubu, hücre çekirdeği içinde lokalize olan, plazma zarı ile ilişkili olmayan reseptörleri içerir (bu ana farktır).

Hücre içi reseptörler, belirli genlerin transkripsiyonunu düzenleyen çözünür DNA bağlayıcı proteinlerdir. Her tip IV reseptörü üç alandan oluşur - hormon bağlayıcı, merkezi ve N-terminal (reseptör molekülünün N-terminalinin alanı). Bu reseptörler, niteliksel ve niceliksel olarak, her alıcıya özgü belirli bir gen "kümesinin" transkripsiyon seviyesini düzenler ve ayrıca hücrenin biyokimyasal ve işlevsel durumunda ve metabolik süreçlerinde bir değişikliğe neden olur.

Reseptör efektör sistemleri

Reseptörlerin çalışması sırasında oluşan sinyallerin hücreye iletilmesinin çeşitli yolları vardır. Sinyal iletim yolu, reseptör tipine bağlıdır (Tablo 2-1).

Ana ikinci haberciler, siklik adenozin monofosfat (cAMP), kalsiyum iyonları, inositol trifosfat ve diasilgliseroldür.

İmmünoglobulinler (immünoglobulin reseptörleri)

İmmünoglobulin reseptörlerinin yardımıyla hücreler birbirlerini veya antijenleri "tanıma" yeteneğine sahiptir. Reseptörlerin etkileşimi sonucunda bir hücrenin bir hücreye veya bir hücrenin bir antijene yapışması meydana gelir. Bu tip reseptör ayrıca hücre dışı sıvılarda serbestçe dolaşan ve hücresel yapılarla ilişkili olmayan antikorları içerir. Sonraki fagositoz için antijenleri "işaretleyen" antikorlar, hümoral bağışıklığın gelişmesinden sorumludur.

Tablo 2-1. Reseptör efektör sistemleri

Alıcı tipi Alıcı örneği Sinyal verme yöntemleri

İmmünoglobulin tipi, bağışıklık yanıtının ve bağışıklık hafızasının çeşitli tip ve aşamalarının oluşumunda "sinyal verme" işlevini yerine getiren reseptörleri içerir.

İmmünoglobulin tipi reseptörlerin (süper aile) ana temsilcileri.

Antikorlar - immünoglobulinler (Ig).

T hücre reseptörleri.

Glikoproteinler MHC I ve MHC II (Majör Histouyumluluk Kompleksi majör doku uygunluk kompleksi).

Hücre adezyon glikoproteinleri (örn. CD2, CD4 ve CD8).

T-hücre reseptörleri ile ilişkili CD3 kompleksinin bazı polipeptit zincirleri.

Çeşitli lökosit tiplerinde (lenfositler, makrofajlar, nötrofiller) bulunan Fc reseptörleri.

İmmünoglobulin reseptörlerinin fonksiyonel ve morfolojik izolasyonu, onları ayrı bir tipe ayırmayı mümkün kılar.

enzimler

Enzimlere bağlanan birçok ilaç, geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüz olarak onları inhibe eder veya aktive eder. Böylece, antikolinesteraz ajanları, onu parçalayan enzimi - asetilkolinesterazı bloke ederek asetilkolinin etkisini arttırır. Karbonik anhidraz inhibitörleri, dolaylı olarak (karbonik anhidrazın etkisi altında) proksimal tübüllerde sodyum iyonlarının yeniden emilmesini azaltan bir grup diüretiktir. NSAID'ler siklooksijenaz inhibitörleridir. Bununla birlikte, asetilsalisilik asit, diğer NSAID'lerden farklı olarak, enzim molekülündeki serin (amino asit) kalıntılarının asetilasyonu yoluyla siklooksijenazı geri dönüşümsüz olarak bloke eder. İki nesil monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) vardır. MAO inhibitörleri - antidepresan grubuna ait ilaçlar. Birinci kuşak MAO inhibitörleri (fenelzin ve izokarboksazid gibi), norepinefrin* ve serotonin gibi monoaminleri okside eden enzimi (eksiklikleri depresyonda bulunur) geri dönüşümsüz olarak bloke eder. Yeni nesil MAO inhibitörleri (örneğin, moklobemid) enzimi geri dönüşümlü olarak inhibe eder; aynı zamanda, daha az yan etki şiddeti (özellikle "tiramin" sendromu) not edilir.

inorganik bileşikler

Çeşitli inorganik bileşiklerin aktif formlarını yönsel olarak nötralize eden veya bağlayan ilaçlar vardır. Böylece, antasitler mide suyunun fazla hidroklorik asidini nötralize eder, azaltır.

Shaya, mide ve duodenumun mukoza zarı üzerindeki zararlı etkisi.

Şelatlayıcı maddeler (kompleksonlar), kimyasal olarak inert kompleks bileşikler oluşturmak için belirli metallerle birleşir. Bu etki, çeşitli metaller (arsenik, kurşun, demir, bakır) içeren maddelerin yutulması (veya solunması) sonucu oluşan zehirlenmelerin tedavisinde kullanılır.

Yabancı organizmalar üzerinde bulunan hedef moleküller

Antibakteriyel, antiprotozoal, antelmintik, antifungal ve antiviral ilaçların etki mekanizmaları çok çeşitlidir. Antibakteriyel ilaçların alınması, kural olarak, bakteri hücre duvarının sentezinin çeşitli aşamalarının ihlaline (örneğin, bir bakteri hücresinde kusurlu proteinlerin veya RNA'nın sentezine) veya hayati sürdürmek için diğer mekanizmalarda bir değişikliğe yol açar. mikroorganizmanın aktivitesi. Enfeksiyöz ajanın baskılanması veya yok edilmesi tedavinin ana amacıdır.

β-laktam antibiyotiklerin, glikopeptidlerin ve izoniazidin bakterisidal etkisinin mekanizması, mikroorganizmaların hücre duvarının sentezinin çeşitli aşamalarının blokajıdır. Tüm β-laktam antibiyotikler (penisilinler, sefalosporinler, karbapenemler ve monobaktamlar) benzer etki prensibine sahiptir. Penisilinler, bakterilerin penisilin bağlayıcı proteinlerine bağlanarak bakterisidal bir etki üretirler (bakteri hücre duvarının ana bileşeni olan peptidoglikanın sentezinin son aşamasında enzim görevi görürler). β-laktam antibiyotiklerin ortak etki mekanizması, pentaglisin köprüleri kullanan peptidoglikanların polimer zincirleri arasında bağ oluşumuna engel oluşturmasıdır (antibakteriyel ilaçların yapısının bir kısmı D-alanil-D-alanin-peptit zincirine benzer) bakteri hücre duvarı). Glikopeptitler (vankomisin ve teikoplanin*), hücre duvarı sentezine farklı bir şekilde müdahale eder. Böylece vankomisin, pentapeptitin serbest karboksil grubu ile birleşerek bakterisidal bir etkiye sahiptir; bu nedenle, mekansal bir engel var

peptidoglikan kuyruğunun uzaması (uzaması). İzoniazid (bir anti-tüberküloz ilacı), mikobakteri hücre duvarının yapısal bir bileşeni olan mikolik asitlerin sentezini inhibe eder.

Polimiksinlerin bakterisit etkisinin mekanizması, bakterilerin sitoplazmik zarının bütünlüğünü bozmaktır.

Aminoglikozitler, tetrasiklinler, makrolidler ve levomisetin* bakteri hücrelerinde protein sentezini inhibe eder. Bakteriyel ribozomlar (50S alt birimleri ve 30S alt birimleri) ve insan ribozomları (6OS alt birimleri ve 40S alt birimleri) farklı yapılara sahiptir. Bu, bu tıbbi madde gruplarının mikroorganizmalar üzerindeki seçici etkisini açıklar. Aminoglikozitler ve tetrasiklinler, ribozomun 30S alt birimine bağlanır ve aminoasitRNA'nın bu tRNA'nın A bölgesine bağlanmasını engeller. Ek olarak, aminoglikozitler, protein sentezini bloke ederek mRNA okumasına müdahale eder. Levomycetin *, transpeptidasyon sürecini değiştirir (büyüyen bir amino asit zincirinin ribozomda P bölgesinden A bölgesine, yeni getirilen tRNA amino asitlerine transferi). Makrolidler, ribozomun 50S alt birimine bağlanır ve translokasyon sürecini (bir amino asit zincirinin A bölgesinden P bölgesine transferi) inhibe eder.

Kinolonlar ve florokinolonlar, DNA girazı (topoizomeraz II ve topoizomeraz IV) - bakteriyel DNA'yı normal çalışması için gerekli olan bir spiral şeklinde bükmeye yardımcı olan enzimleri inhibe eder.

Sülfonamidler, dihidropteroat sentetazı inhibe ederek DNA ve RNA oluşturmak için gerekli olan pürin ve pirimidin öncüllerinin (dihidropterik ve dihidrofolik asitler) sentezini bloke eder. Trimetoprim, dihidrofolat redüktazı inhibe ederek (bakteriyel enzim için afinite çok yüksektir), dihidrofolik asitten tetrahidrofolik asit (pürin ve pirimidinlerin öncüsü) oluşumunu bozar. Bu nedenle, sülfonamidler ve trimetoprim sinerji içinde hareket ederek bir işlemin farklı aşamalarını - pürinlerin ve pirimidinlerin sentezini - bloke eder.

5-Nitroimidazoller (metronidazol, tinidazol), enzim sistemleri nitro grubunu indirgeyebilen bakterilere karşı seçici bir bakterisidal etkiye sahiptir. Bu ilaçların aktif indirgenmiş formları, DNA replikasyonunu ve protein sentezini bozarak doku solunumunu engeller.

Rifampisin (bir anti-tüberküloz ilacı) spesifik olarak RNA sentezini inhibe eder.

Antifungal ve antiviral ajanların etki mekanizmalarında bazı benzerlikler vardır. İmidazol ve triazol türevleri, ana yapısal bileşen olan ergosterol sentezini inhibe eder.

Mantar hücre duvarının nişi ve polien antibakteriyel ilaçlar (amfoterisin, nistatin) buna bağlanır. Flusitozin (bir mantar önleyici ilaç) mantar DNA'sının sentezini bloke eder. Birçok antiviral ilaç (örneğin, asiklovir, idoksuridin, zidovudin - nükleosid analogları) ayrıca viral DNA sentezini inhibe eder ve

Helmintlerin nöromüsküler sinapslarının N-kolinerjik reseptörleri, pirantel ve levamisol gibi antelmintik ilaçların hedef molekülleridir. Bu reseptörlerin uyarılması total spastik felce neden olur.

İlaçların etkisinin doğası, gücü ve süresi

İlaç ve hedef molekül arasındaki etkileşimin süresi, gücü ve yöntemi, farmakolojik yanıtı karakterize eder (kural olarak, ilacın doğrudan etkisi nedeniyle, daha az sıklıkla - konjuge sistemdeki bir değişiklik ve yalnızca izole durumlarda refleks farmakolojik yanıt kaydedildi).

İlaçların asıl etkisi bu hastanın tedavisinde kullanılan maddenin etkisidir. Söz konusu ilacın diğer farmakolojik etkilerine ikincil (veya küçük) denir. İlacın alınmasından kaynaklanan fonksiyonel bozukluklar, istenmeyen reaksiyonlar olarak kabul edilir (bkz. bölüm 4 "İlaçların yan etkileri"). Bir durumda aynı etki birincil, diğerinde ikincil olabilir.

İlaçların genelleştirilmiş veya yerel (yerel) etkileri vardır. Oral olarak alınan, gastrointestinal sistemde emilmeyen veya tersine iyi emilen ancak bir organda konsantre olan merhemler, tozlar veya ilaçlar kullanıldığında yerel etkiler gözlenir. Çoğu durumda, bir ilaç vücudun biyolojik sıvılarına nüfuz ettiğinde, farmakolojik etkisi vücudun herhangi bir yerinde oluşabilir.

Pek çok ilacın, birkaç işlevsel sistem veya organda aynı anda hücresel metabolizmanın çeşitli düzeylerinde ve süreçlerinde monoterapide hareket etme yeteneği, bunların farmakolojik etkilerinin polimorfizmini kanıtlar. Öte yandan, tüm regülasyon seviyelerinde bu kadar geniş bir hedef çeşitliliği, farklı kimyasal yapılara sahip ilaçların aynı farmakolojik etkisini açıklamaktadır.

Moleküllerin kaotik hareketi, ilacın belirli bir alana yakın olmasını sağlar (reseptörler için yüksek bir afinite ile); Aynı zamanda, düşük konsantrasyonlarda ilaç atansa bile istenen etki elde edilir. İlaç moleküllerinin konsantrasyonundaki artışla,

diğer reseptörlerin (daha düşük bir afiniteye sahip oldukları) aktif merkezleri ile reaksiyona girerler; sonuç olarak farmakolojik etkilerin sayısı artar ve seçicilikleri de ortadan kalkar. Örneğin, küçük dozlardaki β1-blokerler sadece β1-adrenerjik reseptörleri inhibe eder. Bununla birlikte, β 1 -blokerlerin dozundaki bir artışla, seçicilikleri ortadan kalkarken, tüm β-adrenerjik reseptörlerin blokajı not edilir. β-agonistlerin atanmasıyla benzer bir tablo gözlenir. Bu nedenle, ilaç dozundaki bir artışla birlikte, klinik etkide bir miktar artışla birlikte, yan etkilerin sayısında her zaman ve önemli ölçüde bir artış kaydedilir.

İlaç etkisinin etkinliği tahmin edilirken ve değerlendirilirken hedef molekülün durumu (hem ana hem de konjuge sistemde) dikkate alınmalıdır. Çoğu zaman, yan etkilerin ana eylem üzerindeki baskınlığı, hastalığın doğası veya hastanın bireysel özellikleri nedeniyle fizyolojik dengenin ihlalinden kaynaklanır.

Dahası, ilaçların kendileri, sentez veya bozunma hızlarını değiştirerek veya hücre içi faktörlerin etkisi altında çeşitli hedef modifikasyonlarının oluşumunu indükleyerek hedef moleküllerin hassasiyetini değiştirebilir - tüm bunlar farmakolojik tepkide bir değişikliğe yol açar.

Farmakolojik etkilerine göre ilaçlar, spesifik ve spesifik olmayan etkileri olan maddeler olmak üzere iki gruba ayrılabilir. Spesifik olmayan ilaçlar, çeşitli biyolojik destek sistemlerini etkileyerek çok çeşitli farmakolojik etkilerin gelişmesine neden olan ilaçları içerir. Bu ilaç grubu, her şeyden önce substrat maddelerini içerir: vitamin kompleksleri, glikoz ve amino asitler, makro elementler ve mikro elementler ve ayrıca bitki adaptojenleri (örneğin, ginseng ve eleutherococcus). Bu ilaçların ana farmakolojik etkisini belirleyen net sınırların bulunmaması nedeniyle, çeşitli hastalıkları olan çok sayıda hastaya reçete edilmektedir.

Bir ilaç, belirli sistemlerin reseptör aparatı üzerinde (bir agonist veya antagonist olarak) etki gösteriyorsa, etkisi spesifik olarak kabul edilir. Bu ilaç grubu, adrenoreseptörlerin, kolinerjik reseptörlerin vb. çeşitli alt tiplerinin antagonistlerini ve agonistlerini içerir. Reseptörlerin organ yerleşimi, belirli bir etkiye sahip ilaçların ürettiği etkiyi etkilemez. Bu nedenle, bu ilaçların etkisinin özgüllüğüne rağmen, çeşitli farmakolojik tepkiler kaydedilir. Böylece asetilkolin, sindirim sistemi olan bronşların düz kaslarının kasılmasına neden olur, tükürük bezlerinin salgılanmasını artırır. Atropin ise tam tersi bir etkiye sahiptir. Seçmen-

İlaçların etkisinin özgüllüğü veya seçiciliği, yalnızca sistemin etkinliği yalnızca belirli bir bölümünde veya bir organda değiştiğinde not edilir. Örneğin propranolol, sempatoadrenal sistemin tüm β-adrenerjik reseptörlerini bloke eder. Seçici bir β 1 bloker olan atenolol, kalbin sadece β 1 -adrenerjik reseptörlerini bloke eder ve bronşların β 2 -adrenerjik reseptörlerini etkilemez (küçük dozlar kullanıldığında). Salbutamol, kalbin β1-adrenerjik reseptörleri üzerinde hafif bir etkiye sahip olarak, bronşların β2-adrenerjik reseptörlerini seçici olarak uyarır.

İlaçların etkisinin seçiciliği (seçicilik) - bir maddenin dokuda birikme (ilaçların fiziko-kimyasal özelliklerine bağlıdır) ve istenen etkiyi üretme yeteneği. Seçicilik, aynı zamanda (hücre zarının yapısı, hücre metabolizmasının özellikleri, vb. hesaba katılarak) dikkate alınan morfolojik bağlantıya olan yakınlıktan da kaynaklanır. Büyük dozlarda seçici etkili ilaçlar çoğu zaman tüm sistemi etkiler, ancak ilaçların spesifik etkisine karşılık gelen farmakolojik bir cevaba neden olur.

Reseptörlerin büyük bir kısmı ilaçlarla etkileşime girerse, o zaman farmakolojik etkinin hızlı bir başlangıcı ve daha büyük şiddeti not edilir. İşlem yalnızca yüksek ilaç afinitesinde gerçekleşir (molekülünün yapısı doğal bir agonistinkine benzer olabilir). Çoğu durumda ilacın aktivitesi ve etki süresi, kompleksin reseptör ile oluşum ve ayrışma hızı ile orantılıdır. İlaçların tekrar tekrar uygulanmasıyla, bazen etkide bir azalma (taşifilaksi) kaydedilir, tk. ilacın önceki dozundan tüm reseptörler salınmadı. Reseptörlerin tükenmesi durumunda etkinin şiddetinde bir azalma meydana gelir.

İlaçların uygulanması sırasında kaydedilen reaksiyonlar

Beklenen farmakolojik yanıt.

Hiperreaktivite - vücudun kullanılan ilaca duyarlılığının artması. Örneğin, vücut penisilinlerle duyarlı hale geldiğinde, bunların tekrar tekrar uygulanması ani bir aşırı duyarlılık reaksiyonuna ve hatta anafilaktik şok gelişimine yol açabilir.

Tolerans - uygulanan ilaçlara duyarlılıkta azalma. Örneğin, β2-agonistlerin kontrolsüz ve uzun süreli kullanımı ile bunlara tolerans artar ve farmakolojik etki azalır.

İdiosyncrasy - bu ilaca karşı bireysel aşırı duyarlılık (hoşgörüsüzlük). Örneğin, huysuzluğun nedeni genetik olarak belirlenmiş bir eksiklik olabilir.

Bu maddeyi metabolize eden üç enzim (bkz. Bölüm 7 "Klinik farmakogenetik").

Taşifilaksi hızla gelişen bir toleranstır. Bazı ilaçlara, örneğin nitratlara (sürekli ve uzun süreli kullanımlarıyla), tolerans özellikle hızlı gelişir; bu durumda ilaç değiştirilir veya dozu artırılır.

İlaçların etki sürelerini tahmin ederken, latent süreyi, maksimum etkiyi, etkiyi tutma süresini ve art etki süresini ayırmak gerekir.

Özellikle acil durumlarda ilaçların gizli kalma süresi tercihlerini belirler. Bu nedenle, bazı durumlarda, gizli süre saniyedir (nitrogliserinin dil altı formu), diğerlerinde - günler ve haftalar (aminokinolin). Gizli dönemin süresi, etki yerinde ilaçların (aminokinolin) sürekli birikmesi nedeniyle olabilir. Genellikle latent periyodun süresi aracılı etki mekanizmasına (β-blokerlerin hipotansif etkisi) bağlıdır.

Etki tutma süresi, ilaçların uygulama sıklığını ve kullanım süresini belirleyen objektif bir faktördür.

İlaçları farmakolojik etkilerine göre alt bölümlere ayırırken, aynı semptomun farklı etki mekanizmalarına dayandığını hesaba katmak gerekir. Bir örnek, diüretikler, β-blokerler, yavaş kalsiyum kanal blokerleri gibi ilaçların hipotansif etkisidir (farklı etki mekanizmaları aynı klinik etkiyi üretir). Bireysel farmakoterapi yapılırken ilaçlar veya bunların kombinasyonları seçilirken bu gerçek dikkate alınır.

Tıbbi maddeleri kullanırken etkinin başlama hızını, gücünü ve süresini etkileyen faktörler vardır.

Reseptörle etkileşime giren ilacın hızı, uygulama yöntemi ve dozu. Örneğin, 40 mg'lık bir intravenöz bolus furosemid, intravenöz olarak uygulanan 20 mg ilaç veya oral olarak alınan 40 mg'lık bir diüretikten daha hızlı ve daha belirgin bir diüretik etki üretir.

Hastalığın şiddetli seyri ve organ ve sistemlerin ilişkili organik lezyonları. Yaş özellikleri de ana sistemlerin işlevsel durumu üzerinde büyük bir etkiye sahiptir.

Kullanılan ilaçların etkileşimi (bkz. Bölüm 5 "İlaç Etkileşimleri").

Bazı ilaçların kullanımının, yalnızca sistemde veya hedef alıcılarda başlangıçta patolojik bir değişiklik olması durumunda haklı olduğunu bilmek önemlidir. Bu nedenle, ateş düşürücü ilaçlar (ateş düşürücüler) ateşi sadece ateşle azaltır.

2. İlaçların yerel ve emici etkisi

Uygulandığı yerde ortaya çıkan bir maddenin etkisine yerel denir. Örneğin, zarflama maddeleri, afferent sinirlerin uçlarının tahriş olmasını önleyerek mukoza zarını kaplar. Bununla birlikte, gerçekten yerel bir etki çok nadirdir, çünkü maddeler ya kısmen emilebilir ya da bir refleks etkisine sahip olabilir.

Emilmesinden ve genel dolaşıma ve ardından dokulara girmesinden sonra gelişen bir maddenin etkisine emici denir. Emici etki, ilacın veriliş yoluna ve biyolojik bariyerleri geçme yeteneğine bağlıdır.

Lokal ve rezorptif etki ile ilaçların doğrudan veya refleks etkisi vardır. Doğrudan etki, maddenin doku ile doğrudan temas ettiği yerde gerçekleşir. Refleks eylemiyle, maddeler dış veya iç alıcıları etkiler, bu nedenle etki, karşılık gelen sinir merkezlerinin veya yürütme organlarının durumundaki bir değişiklikle kendini gösterir. Böylece, solunum organlarının patolojisinde hardal sıvalarının kullanılması, trofizmlerini (cildin dış alıcıları aracılığıyla) refleks olarak iyileştirir.

Ders 6. Farmakodinamiğin temel konuları (bölüm 1)

Farmakodinamiğin ana görevi, tıbbi maddelerin nerede ve nasıl etki ederek belirli etkilere neden olduğunu bulmak, yani ilaçların etkileşime girdiği hedefleri belirlemektir.

1. İlaç hedefleri

İlaçların hedefleri reseptörler, iyon kanalları, enzimler, taşıma sistemleri ve genlerdir. Reseptörler, bir maddenin etkileşime girdiği aktif substrat makromolekül grupları olarak adlandırılır. Bir maddenin etkisinin tezahürünü sağlayan reseptörlere spesifik denir.

4 tip reseptör vardır:

iyon kanallarının işlevini doğrudan kontrol eden reseptörler (H-kolinerjik reseptörler, GABA A reseptörleri);

"G-proteinleri-ikincil vericiler" veya "G-proteinleri-iyon kanalları" sistemi aracılığıyla efektöre bağlanan reseptörler. Bu tür reseptörler birçok hormon ve aracı için mevcuttur (M-kolinerjik reseptörler, adrenerjik reseptörler);

efektör enzimin işlevini doğrudan kontrol eden reseptörler. Doğrudan tirozin kinaz ile ilişkilidirler ve protein fosforilasyonunu (insülin reseptörleri) düzenlerler;

DNA transkripsiyonu için reseptörler. Bunlar hücre içi reseptörlerdir. Steroid ve tiroid hormonları ile etkileşime girerler.

Bir maddenin bir reseptör için onunla bir "madde-reseptör" kompleksi oluşumuna yol açan afinitesi, "afinite" terimi ile gösterilir. Bir maddenin belirli bir reseptörle etkileşime girdiğinde onu uyarma ve bir veya başka bir etkiye neden olma yeteneğine iç aktivite denir.

2. Agonist ve antagonist maddeler kavramı

Spesifik reseptörlerle etkileşime girdiklerinde, bunlarda biyolojik bir etkiye yol açan değişikliklere neden olan maddelere agonistler denir. Bir agonistin reseptörler üzerindeki uyarıcı etkisi, hücre fonksiyonunun aktivasyonuna veya inhibisyonuna yol açabilir. Reseptörlerle etkileşime giren bir agonist maksimum etkiye neden oluyorsa, bu tam bir agonisttir. İkincisinin aksine, kısmi agonistler, aynı reseptörlerle etkileşime girdiklerinde maksimum etkiye neden olmazlar.

Reseptörlere bağlanan ancak onları uyarmayan maddelere antagonist denir. Dahili aktiviteleri sıfırdır. Farmakolojik etkileri, endojen ligandlarla (mediatörler, hormonlar) ve eksojen agonist maddelerle antagonizmaya bağlıdır. Agonistlerin etkileşime girdiği aynı reseptörleri işgal ediyorlarsa, o zaman rekabetçi antagonistlerden bahsediyoruz; makromolekülün belirli bir reseptörle ilgili olmayan ancak onunla bağlantılı diğer kısımları varsa, o zaman rekabetçi olmayan antagonistlerden söz ederler.

Bir madde, bir reseptör alt tipinde agonist ve diğerinde bir antagonist olarak hareket ediyorsa, buna agonist-antagonist denir.

Sözde non-spesifik reseptörler de, hangi maddelerin bir etkiye neden olmadığı (kan plazma proteinleri, bağ dokusunun mukopolisakkaritleri) bağlanarak izole edilir; ayrıca maddelerin spesifik olmayan bağlanma yerleri olarak da adlandırılırlar.

"Madde - reseptör" etkileşimi, moleküller arası bağlar nedeniyle gerçekleştirilir. En güçlü bağ türlerinden biri kovalent bağdır. Az sayıda ilaç (bazı anti-blastoma ajanları) ile bilinir. Daha az ısrarcı olan, ganglionik blokerler ve asetilkolin için tipik olan daha yaygın iyonik bağdır. Van der Waals kuvvetleri (hidrofobik etkileşimlerin temeli) ve hidrojen bağları önemli bir rol oynar.

"Madde-reseptör" bağının gücüne bağlı olarak, çoğu maddenin özelliği olan geri döndürülebilir bir etki ve geri döndürülemez bir etki (kovalent bağ durumunda) ayırt edilir.

Bir madde yalnızca belirli bir lokalizasyonun işlevsel olarak belirsiz olmayan reseptörleri ile etkileşime giriyorsa ve diğer reseptörleri etkilemiyorsa, böyle bir maddenin etkisi seçici olarak kabul edilir. Etki seçiciliğinin temeli, maddenin reseptör için afinitesidir (afinite).

İyon kanalları ilaçlar için bir diğer önemli hedeftir. Kalp ve kan damarları üzerinde baskın bir etkiye sahip olan Ca2+ kanallarının blokerleri ve etkinleştiricilerinin araştırılması özellikle ilgi çekicidir. Son yıllarda K+ kanallarının işlevini düzenleyen maddeler çok dikkat çekmektedir.

Enzimler birçok ilaç için önemli hedeflerdir. Örneğin, steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaçların etki mekanizması, siklooksijenazın inhibisyonu ve prostaglandinlerin biyosentezindeki azalmadan kaynaklanmaktadır. Antiblastoma ilacı metotreksat, dihidrofolat redüktazı bloke ederek pürin nükleotid timidilat sentezi için gerekli olan tetrahidrofolat oluşumunu engeller. Asiklovir viral DNA polimerazı inhibe eder.

Diğer bir olası ilaç hedefi, polar moleküller, iyonlar ve küçük hidrofilik moleküller için taşıma sistemleridir. Bu yöndeki en son başarılardan biri, mide mukozasında (omeprazol) propion pompası inhibitörlerinin oluşturulmasıdır.

Genler, birçok ilaç için önemli hedefler olarak kabul edilir. Gen farmakolojisi alanındaki araştırmalar giderek daha yaygın hale gelmektedir.

Ders 7. Farmakoterapötik etkinin ilaçların özelliklerine ve kullanım koşullarına bağlılığı

1. Kimyasal yapı

BEN. kimyasal yapı, ilaçların fiziko-kimyasal ve fiziksel özellikleri. Bir maddenin bir reseptör ile etkili etkileşimi için, ilacın reseptör ile en yakın teması sağlayan böyle bir yapısı gereklidir. Moleküller arası bağların gücü, bir maddenin bir reseptör ile yakınsama derecesine bağlıdır. Bir maddenin bir alıcı ile etkileşimi için, bunların uzamsal karşılığı, yani tamamlayıcılığı özellikle önemlidir. Bu, stereoizomerlerin aktivitesindeki farklılıklar ile doğrulanır. Bir maddenin işlevsel olarak aktif birkaç grubu varsa, aralarındaki mesafe dikkate alınmalıdır.

Bir maddenin etkisinin birçok niceliksel ve niteliksel özelliği, su ve lipidlerde çözünürlük gibi fiziksel ve fiziko-kimyasal özelliklere de bağlıdır; toz halindeki bileşikler için öğütme derecesi çok önemlidir, uçucu maddeler için - uçuculuk derecesi vb.

2. Dozlar ve konsantrasyonlar

II. doza bağlı(konsantrasyon) etkinin gelişme hızını, şiddetini, süresini ve bazen eylemin doğasını değiştirir. Genellikle dozun artmasıyla latent dönem azalır ve etkinin şiddeti ve süresi artar.

doz maddenin bir defadaki miktarı (tek doz) olarak adlandırılır. Dozu gram veya gram kesirleri cinsinden belirtiniz. İlaçların ilk biyolojik etkiye neden olduğu minimum dozlara eşik veya minimum etkili dozlar denir. Pratik tıpta, hastaların büyük çoğunluğunda ilaçların gerekli farmakoterapötik etkiye sahip olduğu ortalama terapötik dozlar en sık kullanılır. Randevuları sırasında etki yeterince belirgin değilse, doz en yüksek terapötik doza yükseltilir. Ek olarak, maddelerin vücut için tehlikeli toksik etkilere neden olduğu toksik dozlar ve ölümcül dozlar ayırt edilir. Bazı durumlarda, tedavi süresince ilacın dozu (kurs dozu) belirtilir. Vücutta hızlı bir şekilde yüksek konsantrasyonda bir tıbbi madde yaratma ihtiyacı varsa, o zaman ilk doz (şok) sonrakileri aşar.

3. İlaçların yeniden kullanımı Kimyasal yapı

III. Bir takım maddelerin etkisini arttırmak biriktirme yetenekleriyle ilişkilidir. Malzeme birikimi ile, vücutta farmakolojik bir maddenin birikmesini kastederler. Bu, vücutta yavaşça atılan veya güçlü bir şekilde bağlanan (örneğin, digitalis grubundan bazı kardiyak glikozitler) uzun etkili ilaçlar için tipiktir. Maddenin tekrarlanan kullanımı sırasında birikmesi, toksik etkilerin gelişmesine neden olabilir. Bu bağlamda, bu tür ilaçların kümülasyonu hesaba katarak, dozu kademeli olarak azaltarak veya ilacın dozları arasındaki aralıkları artırarak dozlanması gerekir.

Maddenin değil etkinin biriktiği fonksiyonel birikim örnekleri bilinmektedir. Bu nedenle, alkolizm ile merkezi sinir sistemindeki artan değişiklikler, deliryum tremenslerinin ortaya çıkmasına neden olur. Bu durumda madde (etil alkol) hızla okside olur ve dokularda oyalanmaz. Bu durumda, sadece nörotropik etkiler özetlenir.

Tekrarlanan kullanımları ile maddelerin etkinliğinin azaltılması - bağımlılık (hata payı)- çeşitli ilaçlar (analjezikler, antihipertansifler ve müshiller) kullanırken gözlendi. Bir maddenin emiliminde bir azalma, inaktivasyon hızında bir artış ve (veya) atılımda bir artış, reseptörlerin ona duyarlılığında bir azalma veya dokulardaki yoğunluklarında bir azalma ile ilişkili olabilir. Bağımlılık durumunda, ilk etkiyi elde etmek için ilacın dozu artırılmalı veya bir madde diğeriyle değiştirilmelidir. İkinci seçenekte, aynı reseptörlerle etkileşime giren maddelere çapraz bağımlılık olduğu akılda tutulmalıdır. Özel bir bağımlılık türü taşifilaksidir - bazen ilacın tek bir dozundan sonra çok hızlı ortaya çıkan bağımlılık.

Bazı maddelerle (genellikle nörotropik) ilgili olarak, bunların tekrar tekrar uygulanması ilaç bağımlılığı geliştirir. Uyuşturucu bağımlılığına neden olan maddelerin ortadan kaldırılması sırasında ortaya çıkanlar da dahil olmak üzere, genellikle ruh halini iyileştirmek, refahı iyileştirmek, hoş olmayan deneyimleri ve hisleri ortadan kaldırmak amacıyla bir maddeyi almak için karşı konulamaz bir istekle kendini gösterir. Zihinsel bağımlılık durumunda, ilacın (kokain, halüsinojenler) uygulanmasının durdurulması yalnızca duygusal rahatsızlığa neden olur. Belirli maddeleri (morfin, eroin) alırken fiziksel bağımlılık gelişir. Bu durumda ilacın iptali, ani zihinsel değişikliklere ek olarak, ölüme kadar birçok vücut sisteminin işlev bozukluğu ile ilişkili çeşitli, genellikle şiddetli somatik bozukluklarda kendini gösteren ciddi bir duruma neden olur. Bu sözde yoksunluk sendromudur.

Ders 8. İlaçların etkileşimi (bölüm 1)

1. Ana ilaç etkileşimi türleri

Birkaç tıbbi maddenin eşzamanlı olarak atanmasıyla, bunların birbirleriyle etkileşimi mümkündür, bu da ana etkinin ciddiyetinde ve doğasında, süresinde ve ayrıca yan ve toksik etkilerde bir artış veya azalmaya yol açar. İlaç etkileşimleri genellikle şu şekilde sınıflandırılır: farmakolojik ve eczacılığa ait.

Farmakolojik etkileşim ilaçların farmakokinetiği ve farmakodinamiğindeki değişikliklere, ilaçların vücut ortamındaki kimyasal ve fiziko-kimyasal etkileşimlerine dayanır.

Farmasötik etkileşimçeşitli ilaçların kombinasyonları ile ilişkili, genellikle tıbbi uygulamada yararlı olan etkileri arttırmak veya birleştirmek için kullanılır. Bununla birlikte, maddeler birleştirildiğinde, ilaç geçimsizliği olarak adlandırılan olumsuz bir etkileşim de meydana gelebilir. Geçimsizlik, farmakoterapötik etkinin doğasında zayıflama, tam bir kayıp veya değişiklik veya yan veya toksik etkilerde bir artış ile kendini gösterir. Bu, aynı anda iki veya daha fazla ilaç verildiğinde ortaya çıkar. (farmakolojik uyumsuzluk). Kombine müstahzarların üretimi ve depolanması sırasında da uyumsuzluk mümkündür. (farmasötik uyumsuzluk).

2. Farmakolojik etkileşim

I. Farmakokinetik etkileşim türü, çeşitli nedenlerle değişebilen maddenin emilim aşamasında kendini gösterebilir. Bu nedenle, sindirim sisteminde, maddeler adsorbanlar (aktif karbon, beyaz kil) veya anyon değiştirici reçineler (kolestiramin), inaktif şelat bileşikleri veya kompleksonlar (bu prensibe göre, tetrasiklin grubunun antibiyotikleri ile etkileşime girer) ile bağlanabilir. demir, kalsiyum ve magnezyum iyonları). Tüm bu etkileşim seçenekleri, ilaçların emilimini engeller ve farmakoterapötik etkilerini azaltır. Bir takım maddelerin sindirim sisteminden emilmesi için ortamın pH değeri önemlidir. Böylece, sindirim sularının reaksiyonunu değiştirerek, zayıf asidik ve zayıf alkali bileşiklerin emiliminin hızı ve tamlığı önemli ölçüde etkilenebilir.

Sindirim sisteminin peristaltizmindeki değişiklikler de maddelerin emilimini etkiler. Örneğin, kolinomimetikler tarafından bağırsak motilitesindeki bir artış, digoksin emilimini azaltır. Ek olarak, maddelerin bağırsak mukozası yoluyla taşınma seviyesindeki etkileşimlerinin örnekleri bilinmektedir (barbitüratlar, griseofulvinin emilimini azaltır.

Enzim aktivitesinin inhibisyonu da emilimi etkileyebilir. Böylece difenin folat dekonjugasyonunu inhibe eder ve folik asidin gıda ürünlerinden emilimini bozar. Bunun sonucunda folik asit eksikliği gelişir. Bazı maddeler (almagel, vazelin yağı), sindirim sisteminin mukoza zarının yüzeyinde, ilaçların emilimini bir şekilde engelleyebilecek tabakalar oluşturur.

Maddelerin etkileşimi, kan proteinleri ile taşınma aşamasında mümkündür. Bu durumda, bir madde diğerini kan plazma proteinleri ile kompleksten uzaklaştırabilir. Bu nedenle, indometasin ve bütadion, serbest antikoagülanların konsantrasyonunu artıran ve kanamaya yol açabilen plazma proteinleri ile kompleksten dolaylı etkili antikoagülanları serbest bırakır.

Bazı tıbbi maddeler, maddelerin biyotransformasyonu düzeyinde etkileşime girebilir. Mikrozomal karaciğer enzimlerinin (fenobarbital, difenin vb.) aktivitesini artıran (indükleyen) ilaçlar vardır. Eylemlerinin arka planına karşı, birçok maddenin biyotransformasyonu daha yoğun bir şekilde ilerler.

Bu, etkilerinin şiddetini ve süresini azaltır. Mikrozomal ve mikrozomal olmayan enzimler üzerindeki inhibitör etki ile ilişkili ilaçların etkileşimi de mümkündür. Böylece, anti-gut ilacı allopurinol, antikanser ilacı merkaptopürinin toksisitesini arttırır.

Tıbbi maddelerin atılımı, maddelerin birlikte kullanımıyla da önemli ölçüde değişebilir. Zayıf asidik ve zayıf alkali bileşiklerin renal tübüllerde yeniden emilimi, birincil idrarın pH değerine bağlıdır. Reaksiyonunu değiştirerek, maddenin iyonlaşma derecesini artırmak veya azaltmak mümkündür. Bir maddenin iyonlaşma derecesi ne kadar düşükse, lipofilikliği o kadar yüksek ve renal tübüllerde yeniden emilim o kadar yoğundur. Daha iyonize maddeler zayıf bir şekilde yeniden emilir ve idrarla daha fazla atılır. İdrarın alkalileştirilmesi için sodyum bikarbonat kullanılır ve asitlendirme için amonyum klorür kullanılır.

Maddeler etkileşime girdiğinde, farmakokinetiklerinin aynı anda birkaç aşamada değişebileceği akılda tutulmalıdır.

II. Farmakodinamik etkileşim türü. Etkileşim reseptör seviyesinde gerçekleştirilirse, o zaman esas olarak çeşitli reseptör tiplerinin agonistleri ve antagonistleri ile ilgilidir.

Sinerji durumunda, maddelerin etkileşimine nihai etkide bir artış eşlik eder. Tıbbi maddelerin sinerjisi, nihai etkinin basit bir şekilde toplanması veya güçlendirilmesi ile kendini gösterebilir. Toplanan (toplanan) etki, bileşenlerin her birinin etkilerinin eklenmesiyle gözlemlenir. İki maddenin eklenmesiyle toplam etki, her iki maddenin etkilerinin toplamını aşarsa, bu güçlenmeyi gösterir.

Sinerjizm doğrudan (her iki bileşik de aynı substrat üzerinde hareket ediyorsa) veya dolaylı (etkilerinin farklı lokalizasyonu ile) olabilir.

Bir maddenin bir dereceye kadar diğerinin etkisini azaltma yeteneğine antagonizm denir. Sinerjiye benzeterek, doğrudan ve dolaylı olabilir.

Ek olarak, kombine maddelerin bazı etkilerinin arttığı, diğerlerinin zayıfladığı sinergoantagonizm ayırt edilir.

III. Vücut ortamındaki maddelerin kimyasal veya fiziko-kimyasal etkileşimi, çoğunlukla aşırı dozda veya akut ilaç zehirlenmesinde kullanılır. Antikoagülan heparinin aşırı dozda alınması durumunda, elektrostatik etkileşime (fizikokimyasal etkileşim) bağlı olarak heparini etkisiz hale getiren panzehiri, protamin sülfat reçete edilir. Kimyasal etkileşime bir örnek, kompleksonların oluşumudur. Yani bakır, cıva, kurşun, demir ve kalsiyum iyonları penisilini bağlar.

Ders 9. İlaçların etkileşimi (bölüm 2)

1. Farmasötik etkileşim

İlaçların üretimi ve (veya) depolanmaları sırasında ve ayrıca bir şırıngada karıştırıldığında, karışımın bileşenlerinin etkileşime girdiği ve bunun sonucunda ilacın dönüştüğü bu tür değişikliklerin meydana geldiği farmasötik uyumsuzluk durumları olabilir. pratik kullanım için uygun değildir. Bazı durumlarda yeni, bazen olumsuz (toksik) özellikler ortaya çıkar. Uyuşmazlık, maddelerin çözücü içinde yetersiz çözünürlüğünden veya tam çözünmezliğinden kaynaklanabilir, dozaj formlarının pıhtılaşması, emülsiyonun ayrılması, tozların higroskopisiteleri nedeniyle nemli ve erimesi, aktif maddelerin istenmeyen absorpsiyonu mümkündür. Yanlış reçetelemelerde, maddelerin kimyasal etkileşimi sonucu bazen çökelti oluşur veya dozaj şeklinin rengi, tadı, kokusu ve kıvamı değişir.

2. Vücudun bireysel özelliklerinin önemi ve ilaçların etkisinin tezahürü için durumu

BEN. Yaş.İlaç duyarlılığı yaşa göre değişir. Bu bağlamda, ilaçların fetüs üzerindeki etkilerini (doğumdan 24 hafta öncesi ve doğum sonrası 4 haftaya kadar) inceleyen perinatal farmakoloji bağımsız bir disiplin olarak ortaya çıkmıştır. İlaçların çocuğun vücudu üzerindeki etkisinin özelliklerini inceleyen farmakoloji bölümüne pediatrik farmakoloji denir.

Tıbbi maddeler için (zehirli ve etkili olanlar hariç), her yıl bir çocuğun bir yetişkin dozunun 1/20'sine ihtiyacı olduğu gerçeğine dayanan, farklı yaşlardaki çocuklar için maddeleri hesaplamak için basitleştirilmiş bir kural vardır.

Yaşlılıkta ve yaşlılıkta tıbbi maddelerin emilimi yavaşlar, metabolizmaları daha az verimli çalışır ve ilaçların böbrekler tarafından atılma hızı düşer. Geriatrik farmakoloji, yaşlı ve bunak kişilerde ilaçların etkisinin ve kullanımının özelliklerini aydınlatmakla ilgilenir.

II. Zemin. Bazı maddelere (nikotin, striknin) erkekler kadınlardan daha az duyarlıdır.

III. Genetik faktörler.İlaç duyarlılığı genetik olarak belirlenebilir. Örneğin, kan plazma kolinesterazının genetik eksikliği ile, kas gevşetici ditilinin etki süresi keskin bir şekilde artar ve 6-8 saate ulaşabilir (normal koşullar altında - 5-7 dakika).

Maddelere karşı atipik reaksiyon örnekleri (idiosenkrazi) bilinmektedir. Örneğin, 8-aminokinolin antimalaryalleri (primakin) genetik enzimopatisi olan kişilerde hemolize neden olabilir. Potansiyel hemolitik etkiye sahip diğer maddeler de bilinmektedir: sülfonamidler (streptosid, sülfasil sodyum), nitrofuranlar (furazolidon, furadonin), narkotik olmayan analjezikler (aspirin, fenasetin).

IV. Vücut kondisyonu. Ateş düşürücü ilaçlar yalnızca ateş (normotermi ile etkisizdirler) ve kardiyak glikozitler - yalnızca kalp yetmezliğinin arka planına karşı etki eder. Bozulmuş karaciğer ve böbrek fonksiyonunun eşlik ettiği hastalıklar, maddelerin biyotransformasyonunu ve atılımını değiştirir. İlaçların farmakokinetiği hamilelik ve obezite sırasında da değişir.

V. Sirkadiyen ritimlerin değeri.İlaçların farmakolojik etkisinin günlük periyodikliğe bağımlılığının incelenmesi, kronofarmakolojinin ana görevlerinden biridir. Çoğu durumda, maddelerin en belirgin etkisi, maksimum aktivite döneminde gözlenir. Yani insanlarda morfinin etkisi günün ikinci yarısının başında sabah veya geceye göre daha belirgindir.

Farmakokinetik parametreler ayrıca sirkadiyen ritimlere de bağlıdır. Griseofulvinin en büyük emilimi öğlen 12 civarında gerçekleşir. Gün boyunca, maddelerin metabolizmasının yoğunluğu, böbreklerin işlevi ve farmakolojik maddeleri atma yetenekleri önemli ölçüde değişir.