Donör plazmasından terapötik ilaçlarla Rusya Federasyonu sağlık kurumlarının sağlanmasını optimize etmenin bilimsel gerekçesi. Plazma türevli tıbbi ürünler için yönergeler Plazma fraksiyonasyonu

FARMAKOPİ İZNİ

FS 42-0091-02 yerine tanıtıldı

Bu Farmakope Monografı, bir antikoagülan ile hazırlanan kanın hücresel elementlerinin ayrılmasından sonra kalan insan kanının sıvı kısmı olan fraksiyonasyon için plazma için geçerlidir. Fraksiyonasyon için plazma santrifüjleme, aferez vb. ile insan tam kanından elde edilir. Fraksiyonasyon için insan plazması antibakteriyel ve antifungal maddeler içermemelidir.

Fraksiyonasyon için insan plazması, insan kan ürünlerinin üretimi için bir madde olarak kullanılır.

Bağışçılar

İnsan kan plazmasının üretimi için, mevcut düzenleyici yasal düzenlemelerin gerekliliklerine uygun olarak tıbbi muayene, tıbbi geçmiş çalışması ve laboratuvar kan testlerinin sonuçlarına göre seçilen sağlıklı donörlerin plazması kullanılabilir.

Kaydedilen veriler, donörün, havuza dahil edilen her bir plazma ünitesinin ve laboratuvar testleri için ilişkili numunelerin kimliğini ve izlenebilirliğini sağlamalıdır.

Bireysel Plazma Ünitesi

Bireysel bir plazma birimi, hepatit B virüsünün yüzey antijeninin yokluğu, hepatit C virüsüne karşı antikorlar, HIV p24 antijenleri, HIV-1'e karşı antikorlar, HIV-2, sifilize neden olan ajan için zorunlu testlere tabi tutulur. Enzim immunoassay sonuçları negatif olan plazma numuneleri mini havuzlarda birleştirilir ve insan immün yetmezlik virüsleri, hepatit B ve C virüslerinin nükleik asitlerinin varlığı için bir araştırmaya tabi tutulur.Test sonuçları pozitif ise, bu tür donörlerin plazmaları reddedilir ve yok edilir.

Kararsız proteinlerin (kan pıhtılaşma faktörleri) izolasyonu için amaçlanan plazma, bağıştan en geç 24 saat sonra eksi 25°C ve altındaki bir sıcaklıkta dondurulmalıdır.

Aferez ile elde edilen kararlı proteinlerin (albumin, immünoglobülinler) izolasyonu için amaçlanan plazma, dondurulduktan sonra en geç 24 saat içinde eksi 20°C'ye ve altına dondurulmalı ve diğer yöntemlerle eksi 20°C'ye kadar elde edilmelidir. ve bağıştan en geç 72 saat sonra .

Kan ve bileşenlerinin hazırlanması için, belirlenen gereksinimleri karşılayan tek kullanımlık polimer kaplar kullanılır. Mikroorganizmaların bulaşmasını önlemek için ambalaj hava geçirmez olmalıdır.

Karantina

Bireysel plazma birimleri, mevcut düzenleyici yasal düzenlemelere uygun olarak karantinaya alınır. Vericide karantina süresi boyunca kan yoluyla bulaşan enfeksiyonlar tespit edilirse veya karantina süresi sona erdikten sonra donörün kanında spesifik ve spesifik olmayan kan yoluyla bulaşan enfeksiyon belirteçleri varsa, donörden alınan donmuş plazma izole edilmeli, dezenfekte edilmeli ve imha edilmelidir. Bu prosedürün zorunlu kaydı ile.

Bir üretim havuzu (yük) oluşturmadan önce, ayrı ayrı plazma üniteleri performans testi için havuzlanır. Kan ürünlerinin üretiminde, plazmanın üretim havuzu (yükü), HIV p24 antijeni ve HIV-1, HIV-2 antikorları, hepatit C virüsüne karşı antikorlar, hepatit B yüzey antijeni, sifilize neden olan ajan için enzim immunoassay kullanılarak test edilmelidir. yöntemler ve polimeraz zincir reaksiyonu ile nükleik asitler insan immün yetmezlik virüsleri, hepatit B ve C virüslerinin varlığı için.

Plazma viral güvenliği için üretim havuzu testinin sonuçları negatif olmalıdır.

Birleşik bireysel plazma birimlerinin sayısı monografta belirtilmiştir.

TESTLER

Tanım

Donmuş durumda - yoğun, sertleştirilmiş sarımsı bir kütle. Dondurmadan önce ve çözdükten sonra (çözülme) - açık sarıdan yeşilimsi renge kadar şeffaf veya hafif yanardöner bir sıvı. Bulanıklık ve pulların varlığına izin verilmez.

Not

Bireysel plazma birimlerinin eritilmesi, 15 dakika boyunca (35-37)°C'lik bir sıcaklıkta gerçekleştirilir.

Özgünlük (türe özgü)

Fraksiyonasyon için plazmanın orijinalliği, yalnızca insan serum proteinlerinin varlığıyla doğrulanır. Test, 'e göre jel immünoelektroforez yöntemi veya jel immün difüzyon yöntemi ile insan, sığır, at ve domuz serum proteinlerine karşı sera kullanılarak gerçekleştirilir.

Gempigmentler

Test solüsyonunun optik yoğunluğu 0,25'i geçmemelidir. Belirleme, suya göre 403 nm dalga boyunda 10 mm tabaka kalınlığına sahip küvetlerde OFS "Ultraviyole ve görünür bölgelerde Spektrofotometri" uyarınca gerçekleştirilir.

Not

Test örneğinin hazırlanması. Fraksiyonasyon için test edilen plazma numunesi, 1:4 oranında %0,9 sodyum klorür çözeltisi ile seyreltilir.

pH

6.5'ten 7.5'e. Test, çözülmüş plazma kullanılarak, uyarınca potansiyometrik yöntemle gerçekleştirilir.

Kısırlık

Plazma steril olmalıdır. Test, uyarınca gerçekleştirilir. Belirleme yöntemi farmakope monografında belirtilmiştir.

Protein içerikli

%5'ten az değil. Belirleme, uygun bir yöntemle gerçekleştirilir.

Spesifik aktivite

Normal insan immünoglobulin preparatlarının üretimi için kullanılan fraksiyonasyon için insan plazmasında, antibakteriyel antikorların (en az bir patojene karşı) ve antiviral antikorların (en az bir patojene karşı) kantitatif içeriği belirtilir, örneğin, anti-alphastaphylolysin içeriği en az 0,5 IU/ml olmalıdır; Kızamık önleyici antikorların içeriği en az 1:80 olmalıdır. Tespit, düzenleyici belgelerde belirtilen yöntem(ler)e göre yapılır (örneğin, kızamık önleyici antikorların içeriği - pasif hemaglütinasyon reaksiyonunda, anti-alfastafilolizin içeriği - hemolitik nötralizasyon reaksiyonunda) standart numuneler kullanılarak stafilokokal alfa toksinin özellikleri).

Spesifik ve özel amaçlar için insan immünoglobulin preparatlarının üretimi için kullanılan fraksiyonlama için plazmada, spesifik antikorların kantitatif içeriği belirtilir. Örneğin, insan anti-stafilokokal immünoglobulin üretimi için kullanılan fraksiyonasyona yönelik plazmada, kene kaynaklı ensefalite karşı insan immünoglobulini üretimi için kullanılan fraksiyonasyona yönelik plazmada anti-alphastaphylolysin içeriği en az 3 IU/ml olmalıdır, kene kaynaklı ensefalit virüsüne karşı antikor içeriği en az 1:10 olmalıdır; hepatit B'ye karşı insan immünoglobülini üretimi için kullanılan fraksiyonasyon için insan plazmasında, hepatit B virüsünün yüzey antijenine (HBsAg) karşı antikorların içeriği en az 5 IU / ml, vb. olmalıdır. Belirleme, aşağıdakilere göre yapılır: standart numuneler kullanılarak düzenleyici belgelerde belirtilen yöntem (ler).

Kan pıhtılaşma faktörü müstahzarlarının üretimi için kullanılan fraksiyonlama için plazmada, faktör VIII aktivitesinin tayini, uygun olarak gerçekleştirilir. Faktör VIII aktivitesi en az 0,7 IU/ml olmalıdır. Test, en az 10 ayrı plazma ünitesi içeren havuzlanmış bir numune üzerinde gerçekleştirilir.

virüs güvenliği

yüzey antijeni (HBsAg) ve hepatit B nükleik asit

İnsan immün yetmezlik virüsüne (HIV-1, HIV-2) ve insan immün yetmezlik virüsünün nükleik asidine karşı antikorlar

Olmamalı. Tespit, ekli talimatlara uygun olarak, Rusya Federasyonu'nda kullanım için onaylanmış ticari test sistemleri ile enzim immünoassay ve polimeraz zincir reaksiyonu ile gerçekleştirilir.

Virüse karşı antikorlarhepatit C ve hepatit C virüsü nükleik asit

Olmamalı. Tespit, ekli talimatlara uygun olarak, Rusya Federasyonu'nda kullanım için onaylanmış ticari test sistemleri ile enzim immünoassay ve polimeraz zincir reaksiyonu ile gerçekleştirilir.

Frengi etken maddesine karşı antikorlar

Plazma, sifilize neden olan maddeye karşı antikorlar içermemelidir. Tespit, ticari tanı kitleri ile mikroçökeltmenin reaksiyonunda immünolojik yöntemle veya Rusya Federasyonu'nda kullanım için onaylanmış ticari test sistemleriyle enzim immünoassay yöntemiyle, bunlara ekli talimatlara uygun olarak gerçekleştirilir.

paketve etiketleme

Birincil ambalaj (tek kullanımlık polimer kaplar) hava geçirmez olmalı, düzenlenmiş raf ömrü boyunca plazmanın beyan edilen özelliklerinin korunmasını sağlamalı ve ilaçların ambalajlanmasında kullanım için onaylanmıştır.

Ambalajın etiketinde kan bağışı yapan kuruluşun adı ve adresi ve bileşenleri, bağışın kimlik numarası, ABO kan grubu ve Rh faktörü, bağış tarihi, plazma ünitesinin üretim tarihi yer alır. (bağış tarihi ile çakışmaması durumunda), saklama süresinin sona erme tarihi, antikoagülan ve/veya ek çözeltinin adı ve hacmi, kan bileşeninin adı, kan veya kan bileşenlerinin hacmi veya kütlesi, saklama koşulları, ek işleme göstergesi (ışınlama, filtrasyon, inaktivasyon), yazı: “HIV-1, HIV-2 , hepatit C virüsüne ve hepatit B virüsünün yüzey antijenine karşı antikorlar yoktur.

X yara

Eksi 30°C ve altındaki sıcaklıklarda saklayınız.

Toplu taşıma

Sensörler ve sıcaklık kayıt cihazları ile donatılmış özel buzdolaplarında (odalar, modüller) eksi 25 ° C ve altındaki sıcaklıklarda gerçekleştirilir.

Plazma türevli tıbbi ürünler hakkında kılavuz

• Viral bulaşma risk değerlendirmesine ilişkin Rehberin ana metnine dahil edilmesi - Plazma türevli tıbbi ürünlere ilişkin Rehberin yeni 6. Bölümü ( CPMP/BWP/5180/03);
• Tavşanlarda pirojenisite testinin plazma türevli tıbbi ürünler için alternatiflerle değiştirilmesine ilişkin kılavuza bağlantı ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), test.

1.Giriş (referans bilgileri)

İnsan plazması, izole edildikten, saflaştırıldıktan ve ilaçlara dahil edildikten sonra tıpta önemli bir rol oynayan birçok protein içerir. Plazma türevli ürünler hayat kurtaran bir tedavidir, ancak fraksiyonasyon için mevcut plazma miktarı donör sayısı ile sınırlıdır. Bu nedenle bağışlanan kanın/plazmanın en iyi şekilde kullanılmasını sağlamak için üreticiler arasında ara ürünlerin değişimi veya farklı bir üretim sürecinin kullanılması (aşağıya bakın) mümkündür.

Kan transfüzyonunun tedavi amaçlı kullanımı 20. yüzyılın başlarına kadar uzansa da insan plazmasından izole edilen ilaçların yaygın kullanımı 1940'lı yıllara kadar başlamamıştır. Cohn ve meslektaşları tarafından icat edilen plazma fraksiyonlama teknolojisinin tanıtılmasından sonra.

Protein saflaştırma ve moleküler ayırma teknolojisindeki gelişmeler, tıbbi amacı geniş bir alanı kapsayan çok çeşitli ilaçların elde edilmesini mümkün kılmıştır ve bunların terapötik değeri şüphe götürmez. Bununla birlikte, viral bulaşma potansiyeli iyi bilinmektedir ve toplanan çok sayıda bağış nedeniyle, tek bir bağışla kontamine olabilen plazma türevli bir ürünün tek bir kontamine lotu viral bir hastalığı çok sayıda kişiye bulaştırabilir. alıcıların 1980'lerin ortalarında kuruldu. Plazma türevli ilaçların, özellikle pıhtılaşma faktörü konsantrelerinin, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) ve hepatit C'nin (eski adı non-A, non-B hepatit) yaygın olarak bulaşmasına neden olması, üretim süreçlerinde büyük değişikliklere yol açmıştır. bunların ve diğer kanla bulaşan virüslerin özel etkisizleştirme veya ortadan kaldırma aşamaları. 1990'larda ve 2000'lerin başında bazı plazma türevli tıbbi ürünlerde enfeksiyöz zarfsız virüsler bulunmuştur. Bu nedenle, son süreç iyileştirmeleri, hepatit A (HAV) ve parvovirüs B19 (B19V) gibi zarfsız virüslerde daha fazla azalmaya odaklanmıştır.

Enfeksiyonu önlemek için alınan önlemler arasında donör seçimi, bireysel bağışların ve bilinen virüslerin bulaşıcı belirteçleri için plazma havuzlarının taranması ve virüs inaktivasyonu ve yok edilmesi için üretim sürecinin doğrulanması yer alır. 1990'lardan beri kaynak plazma kontaminasyonunu en aza indirmeye yönelik önlemler, iyileştirilmiş serolojik test kitleri ve viral DNA ve RNA'yı tespit etmek için nükleik asit amplifikasyonu (NAA) teknolojisinin kullanımıyla iyileştirildi, böylece enfekte bağışların tespit edilmediği seronegatif pencere azaltıldı.

Birleşik Krallık'ta insanlarda kan transfüzyonuna bağlı olarak doğrulanmış iatrojenik varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığı (vCJD) ile ilgili son vakalar, vCJD'nin kan transfüzyonu ile bulaştığına dair güçlü kanıtlar sunmaktadır. 1998'de ilk vCJD vakalarının keşfedilmesinden bu yana CMLP, sürekli olarak gözden geçirilen ve gerektiğinde güncellenen plazma türevli tıbbi ürünler yoluyla enfektivite bulaşma riskini en aza indirmek için ihtiyati tedbirler getirmiştir.

AB'de ilaç mevzuatına paralel olarak plazma türevli tıbbi ürünlerin başlangıç ​​maddelerinin minimum kalite ve güvenlik standartlarının yasal dayanağı oluşturulmuş, böylece ilaç endüstrisinde özel kurallar getirilmiştir. Bu mevzuat, plazma ana dosyasının merkezi olarak sertifikalandırılması olasılığını sağlamıştır.

2003 yılında Avrupa Parlamentosu ve Konsey, "Kan ve insan kan bileşenlerinin toplanması, test edilmesi, işlenmesi, saklanması ve dağıtımında kalite ve güvenlik standartlarını belirleyen ..." çerçevesini kabul etti. Böylece, 8 Şubat 2005 tarihinden itibaren, kullanım amaçları ne olursa olsun, kan ve insan kan bileşenlerinin toplanması ve test edilmesi için gereklilikleri belirleyen değişiklikler yapılmıştır. Bu Komisyonun devamı olarak, 2005/61/EC ve 2005/62/EC Teknik Yönergeleri kabul edilmiştir. Buna ek olarak, Avrupa Konseyi, kan bileşenlerinin güvenliğini, etkinliğini ve kalitesini sağlamayı amaçlayan bir dizi önlem içeren bir "Kan bileşenlerinin hazırlanması, kullanılması ve kalite güvencesi için kılavuz ilkeler" hazırlamıştır.

Bu kılavuz şunlar için geçerlidir:

aktif maddeler olarak plazmadan türetilen proteinler içeren tıbbi müstahzarlar;

aktif içerik olarak plazma türevli proteinler içeren araştırma amaçlı tıbbi ürünler;

araştırma amaçlı tıbbi ürünler dahil olmak üzere tıbbi ürünlerde eksipiyan olarak kullanılan plazma türevli proteinler;

tıbbi cihazlarda katkı maddesi olarak kullanılan plazma türevli proteinler.

2.Uygulama kapsamı

İnsan kanı ve plazmasından elde edilen tıbbi ürünler, 1. maddenin 10. paragrafındaki tanım kapsamına girer: “Kamu veya özel kuruluşlar tarafından endüstriyel olarak hazırlanan kan bileşenlerine dayalı ilaçlar, bu tür tıbbi ürünler özellikle albümin, pıhtılaşma faktörleri ve insan kaynaklı immünoglobülinleri içerir. ." Ayrıca farmasötik mevzuatı, endüstriyel bir işlemi içeren bir yöntemle hazırlanan plazma için de geçerlidir (2. maddenin 1. kısmı). İkinci kategorinin bir örneği çözücü-deterjan plazmasıdır.

Bu kılavuzun birçok bölümü, hemoglobin gibi hücresel bileşenlerden izole edilen aktif bileşenlere de uygulanabilir.

3. maddenin 1., 2. ve 6. bölümleri uyarınca kan ve kan bileşenleri kapsam dışındadır. Ayrıca, bireysel hastalar için tıbbi amaçlara göre endüstriyel olmayan ölçekte hazırlanan tıbbi ürünleri kapsamaz, ancak bu belgede yer alan birçok kısım onlar için geçerli olabilir Direktif 2001/83/EC ile birlikte ilgili Komisyon Direktifleri 2005/61/EC ve 2005/62/EC, temel olarak AB Üye Devletlerinde kan ve kan bileşenleri için minimum kalite ve güvenlik standartlarının karşılanmasını sağlamalıdır. Bu gereklilikler ayrıca, uygulanabilir olduğunda, üçüncü ülkelerden ithal edilen kan/plazma ve plazma türevli tıbbi ürünler için de geçerlidir.

Ayrıca, plazma türevli bir tıbbi ürünü piyasaya arz etmeden önce, imalatçının serilerinin kalite tutarlılığını doğrulaması yasal bir gerekliliktir. Ek olarak, mevcut teknolojinin izin verdiği ölçüde, belirli viral kirleticilerin bulunmadığının doğrulanması gereklidir.

Avrupa Farmakopesi'nin plazmadan türetilen tıbbi ürünlere ilişkin standartları, “fraksiyonasyon için insan plazması” makalesinde ve plazmadan türetilen tıbbi ürünlere ilişkin özel makalelerde (Ek II ve III) verilmiştir.

Malların serbest dolaşımı tüm tıbbi ürünler için geçerli olduğundan, Üye Devletler plazmadan türetilen tıbbi ürünlere daha sıkı gereklilikler uygulamakta serbesttir. AB'nin İşleyişine İlişkin Antlaşma (XIV. Başlık'ın 168. Maddesinin 4. bölümünün "a" noktası), Üye Devletlerin kan için kalite ve güvenlik standartları açısından daha sıkı koruyucu önlemleri sürdürme veya uygulama hakkının sınırlandırılamayacağını belirtmektedir. ve kan türevleri.

Yetkili kuruluş, DRU'nun piyasaya sürmeden önce her bir tıbbi ürün serisinden veya bir tıbbi ürünün her serisinden numuneleri bir devlet laboratuvarı tarafından test edilmek üzere sunmasını talep etme hakkına sahiptir (Madde 114, e-posta ile bir talep ile.

Kredi kartı dışında hangi ödeme yöntemleri var?

Banka havalesi, PayPal ve kuryeye nakit dahil olmak üzere çeşitli ödeme yöntemlerini kabul ediyoruz.

Kılavuzlar hangi formatta?

Sipariş verirken, özel bir arayüz aracılığıyla kişisel hesabınızda satın alınan belgelere anında ve sınırsız erişim elde edersiniz. PharmAdvisor belge paketinin tamamını satın almak için bizimle iletişime geçmeniz gerektiğini lütfen unutmayın.

37. (6.6) Kan veya plazmanın fraksiyonasyon tesisine depolanması ve taşınmasına ilişkin koşullar, tedarik zincirinin tüm aşamalarında tanımlanmalı ve belgelenmelidir. Fraksiyonasyon tesisine ayarlanan sıcaklıktan herhangi bir sapma bildirilmelidir. Onaylanmış ekipman ve onaylanmış prosedürler kullanın.

Besleme stoğu olarak kullanılan fraksiyonasyon için plazmanın salınmasına ilişkin yetkilendirmenin değerlendirilmesi ve verilmesi

38. (6.7) Fraksiyonasyon (karantinadan) için plazmanın salınmasına izin verilmesi, yalnızca bitmiş ürünün üretimi için gerekli kaliteyi sağlayan sistem ve prosedürler yoluyla yapılabilir. Plazma fraksiyonasyon tesisine veya imalatçısına ancak sorumlu kişinin (veya üçüncü ülkelerde kan veya plazma toplanması durumunda benzer sorumluluklara ve niteliklere sahip bir kişinin) fraksiyonasyon plazmasının ilgili sözleşmelerde belirtilen gereklilikler ve şartnameler ve ayrıca tüm aşamaların bu Kurallara uygun olarak gerçekleştirildiği.

39. (6.8) Fraksiyonasyon tesisine girişte fraksiyonasyon için tüm plazma kaplarının kullanımına yetkili bir kişi tarafından izin verilmelidir. Yetkili kişi, plazmanın Rusya Federasyonu Devlet Farmakopesi'nin farmakope maddelerinin tüm gerekliliklerine uygun olduğunu ve ayrıca ana plazma dosyası da dahil olmak üzere ilgili kayıt dosyasının veya plazma kullanılması durumunda ilgili kayıt dosyasının koşullarını karşıladığını doğrulamalıdır. üçüncü ülkeler için bir anlaşma kapsamında fraksiyonasyon programları için, bu Ek'in 9. paragrafında belirtilen tüm gereklilikler.

Fraksiyonasyon için plazma işleme

40. (6.9) Parçalara ayırma işlemindeki adımlar, ürüne ve üreticiye göre değişir. Tipik olarak, bazıları olası kontaminasyonu etkisiz hale getirmeye veya ortadan kaldırmaya yardımcı olabilecek çeşitli fraksiyonasyon adımlarını içerir.

41. (6.10) İzlenecek havuzlama, havuzlanmış plazma örneklemesi, fraksiyonasyon ve virüs inaktivasyonu veya uzaklaştırma işlemleri için gereklilikler belirlenmelidir.

42. (6.11) Viral inaktivasyon sürecinde kullanılan yöntemler, onaylanmış prosedürlere sıkı sıkıya bağlı kalarak uygulanmalıdır. Bu tür yöntemler, virüs etkisizleştirme prosedürlerinin doğrulanmasında kullanılmış olanlarla tutarlı olmalıdır. Başarısız olan tüm virüs etkisizleştirme prosedürleri kapsamlı bir şekilde araştırılmalıdır. Doğrulanmış bir iş akışına uyum, virüs azaltma prosedürlerinde özellikle önemlidir, çünkü herhangi bir sapma, bitmiş ürünün güvenliği için risk oluşturabilir. Bu riskleri ele alan prosedürler yürürlükte olmalıdır.

43. (6.12) Herhangi bir yeniden işleme veya işleme, yalnızca kalite risk yönetimi önlemleri alındıktan sonra ve ilgili endüstriyel yönetmelikte belirtildiği gibi teknolojik sürecin yalnızca belirli aşamalarında gerçekleştirilebilir.

44. (6.13) Viral yük azaltımı geçirmiş ve geçirmemiş tıbbi ürünleri veya ara ürünleri net bir şekilde ayırmak ve/veya ayırt etmek için bir sistem yürürlükte olmalıdır.

45. (6.14) Dikkatlice yürütülen bir risk yönetimi sürecinin sonucuna bağlı olarak (epidemiyolojik verilerdeki olası farklılıkları dikkate alarak), plazma veya farklı menşeli ara ürünlerin aynı üretimde işlenmesi durumunda üretim döngüleri prensibine göre üretime izin verilebilir. gerekli prosedürler, açık ayırma ve belirlenmiş onaylanmış temizleme prosedürleri dahil olmak üzere saha. Bu tür olayların gereklilikleri, Rusya Federasyonu'nun ilgili düzenleyici yasal düzenlemelerine dayanmalıdır. Bir risk yönetimi süreci aracılığıyla, üçüncü ülkelerle sözleşmeli fraksiyonasyon programlarında özel ekipman kullanma ihtiyacı çözülmelidir.

46. ​​​​(6.15) Depolama ara maddelerinin raf ömrü, stabilite verilerine göre belirlenmelidir.

47. (6.16) Tedarik zincirinin tüm aşamalarında ara ürünlerin ve bitmiş tıbbi ürünlerin depolanması ve taşınmasına ilişkin gereklilikler belirlenmeli ve belgelendirilmelidir. Onaylanmış ekipman ve onaylanmış prosedürler kullanın.

8.KALİTE KONTROL (7)

48. (7.1) Virüsler veya diğer enfeksiyöz ajanlar için test gereklilikleri, enfeksiyöz ajanlara ilişkin yeni bilgiler ve doğrulanmış test yöntemlerinin mevcudiyeti dikkate alınarak belirlenmelidir.

49. (7.2) İlk homojen plazma havuzu (örneğin, kriyopresipitatın plazmadan ayrılmasından sonra), Rusya Federasyonu Devlet Farmakopesinin ilgili farmakope monograflarına göre uygun duyarlılık ve özgüllüğe sahip doğrulanmış yöntemler kullanılarak izlenmelidir.

IX. SERBEST İZİN

GEÇİCİVE BİTMİŞ ÜRÜNLER (8)

50. (8.1) Yalnızca kan yoluyla bulaşan viral enfeksiyon belirteçleri açısından negatif olan ve ayrıca Rusya Federasyonu Devlet Farmakopesinin farmakope monograflarının gerekliliklerini karşılayan (herhangi bir özel virüs limiti dahil) plazma havuzlarından üretilen seriler ve onaylanmış spesifikasyonlar (özellikle plazma ana dosyası).

51. (8.2) Üretim yeri içinde daha fazla işlenmek veya başka bir üretim yerine teslim edilmek üzere ara ürünlerin serbest bırakılmasına ilişkin yetkilendirme ve ayrıca bitmiş tıbbi ürünlerin serbest bırakılmasına ilişkin yetkilendirme yetkili bir kişi tarafından yapılmalıdır. belirlenen gerekliliklere uygun olarak.

52. (8.3) Yetkili Kişi, sözleşmeli fraksiyonasyon programlarında kullanılan ara veya mamul ürünlerin, müşteri ile mutabık kalınan standartlar bazında ve bu Yönetmelik gerekliliklerine uygun olarak üçüncü ülkelere serbest bırakılmasına izin verir. Bu tür tıbbi ürünler Rusya Federasyonu'nda kullanım amaçlı değilse, Rusya Federasyonu Devlet Farmakopesi'nin farmakope maddelerinin gereklilikleri bunlar için geçerli olmayabilir.

X. PLAZMA ÖRNEĞİ SAKLAMA (9)

53. (9.1) Birkaç seri ve/veya tıbbi ürünün üretimi için bir plazma havuzu kullanılabilir. Her bir plazma havuzunun kontrol numuneleri ve ilgili kayıtlar, bu havuzdan elde edilen tüm tıbbi ürünler arasında en uzun raf ömrüne sahip olan tıbbi ürünün raf ömrünün bitiminden sonra en az bir yıl süreyle saklanmalıdır. plazma havuzu.

11.ATIK İMHA (10)

54. (10.1) Atıkların, tek kullanımlık malzemelerin ve reddedilen malzemelerin (örneğin, kontamine üniteler, enfekte donörlerden alınan üniteler ve süresi dolmuş kan, plazma, ara ürünler veya bitmiş tıbbi ürünler) güvenli bir şekilde saklanması ve bertaraf edilmesine yönelik prosedürler onaylanmalıdır. belgelenmek, belgelenmek.

Ek No. 15

üretim organizasyonu kurallarına

ve ilaçların kalite kontrolü

YETERLİLİK VE ONAYLAMA

I. İLKE

1. Bu Ek, tıbbi ürünlerin imalatı için geçerli olan kalifikasyon ve doğrulama gerekliliklerini düzenler. Kritik süreçlerin (ekipmanın) parametrelerinin belirtilen gereksinimlere uygunluğunu kanıtlamak için, üreticilerin ilaç üretiminde kullanılan süreçleri ve ekipmanı doğrulaması gerekir. Tesis, ekipman ve proseslerde ürün kalitesini etkileyebilecek önemli değişiklikler olması durumunda da validasyon yapılır. Doğrulama çalışmasının kapsamını ve kapsamını belirlemek için risk temelli bir yaklaşım kullanılmalıdır.

II. DOĞRULAMA PLANLAMASI

2. Tüm doğrulama aktivitelerinin planlanması gerekir. Bir validasyon programının kilit unsurları, ana validasyon planında veya benzer belgelerde açıkça tanımlanmalı ve belgelenmelidir.

3. Ana doğrulama planı, kısa, kesin ve açık bir şekilde yazılmış bir özet belge olmalıdır.

4. Ana doğrulama planı özellikle aşağıdaki bilgileri içermelidir:

(a) doğrulamanın amacı;

(b) doğrulama faaliyetleri için bir organizasyon şeması;

(c) doğrulanacak tüm tesislerin, sistemlerin, ekipmanların ve süreçlerin bir listesi;

(d) tutanak ve raporlar için kullanılacak formdaki dokümantasyon şekli;

(e) işin planlanması ve programlanması;

5. Büyük projeler için ayrı ana doğrulama planları geliştirmek gerekebilir.

III.DOKÜMANTASYON

6. Kalifikasyon ve doğrulamanın nasıl gerçekleştirileceğine rehberlik edecek yazılı bir protokol geliştirilmelidir. Bu protokol kontrol edilmeli ve onaylanmalıdır. Protokol, kritik adımları ve kabul kriterlerini belirtmelidir.

7. Kalifikasyon ve/veya doğrulama protokolüne çapraz referans verilerek, elde edilen sonuçları özetleyen, gözlemlenen sapmalar ve sapmaları düzeltmek için gereken önerilen değişiklikler de dahil olmak üzere sonuçlar hakkında yorum yapan bir rapor hazırlanmalıdır. Protokolde verilen planda yapılan her türlü değişiklik, uygun gerekçelerle belgelenmelidir.

8. Kalifikasyonun başarıyla tamamlanmasının ardından, kalifikasyon ve doğrulamanın bir sonraki aşamasına geçmek için resmi bir yazılı izin verilmelidir.

IV.VASIF

Proje Kalifikasyonu

9. Yeni tesislerin, sistemlerin veya ekipmanların doğrulanmasında ilk unsur tasarım yeterliliğidir.

10. Projenin bu Kuralların gerekliliklerine uygunluğunu göstermek ve belgelemek gereklidir.

Kurulum kalifikasyonu

11. Yeni veya değiştirilmiş odalar, sistemler ve ekipmanlar için kurulum kalifikasyonu yapılmalıdır.

12. Kurulum yeterliliği şunları içermelidir (ancak bunlarla sınırlı değildir):

(a) teknik belgeler, çizimler ve spesifikasyonlar dahil olmak üzere, onaylanmış projeye uygunluk için ekipman, boru hatları, yardımcı sistemler ve aletlerin kurulumunun doğrulanması;

(b) tedarikçinin çalıştırma ve çalıştırma talimatları ile bakım gerekliliklerinin tamlığının ve karşılaştırmasının değerlendirilmesi;

(c) kalibrasyon gereksinimlerinin değerlendirilmesi;

(d) yapılarda kullanılan malzemelerin doğrulanması.

fonksiyonel yeterlilik

13. Performans kalifikasyonu kurulum kalifikasyonunu takip etmelidir.

14. Performans yeterliliği aşağıdaki unsurları içermelidir, ancak bunlarla sınırlı değildir:

(a) süreçler, sistemler ve ekipman bilgisine dayalı testler;

(b) ekipmanın çalışmasının üst ve alt sınırlara eşit çalışma parametrelerinde, yani "en kötü durum" koşulları altında test edilmesi.

15. Performans kalifikasyonunun başarıyla tamamlanması, kalibrasyonun, çalıştırma ve temizleme talimatlarının, operatör eğitiminin ve önleyici bakım gerekliliklerinin oluşturulmasının sonuçlandırılmasını kolaylaştırmalıdır. Ancak bundan sonra müşteri tesisi, sistemleri ve ekipmanı kabul edebilir.

İşletme kalifikasyonu

16. Performans kalifikasyonu, kurulum kalifikasyonu ve performans kalifikasyonunun başarıyla tamamlanmasından sonra gerçekleştirilir.

17. Performans yeterliliği şunları içermelidir (ancak bunlarla sınırlı değildir):

(a) üretimde kullanılan malzemeler, benzer özelliklere sahip seçilmiş ikameler veya süreç bilgisine dayalı olarak geliştirilen bir simülatör ve ayrıca teknik araçlar, sistemler veya ekipman kullanarak test etme;

(b) üst ve alt sınır değerlerine eşit çalışma parametrelerinde test etme.

18. Performans yeterliliği işin ayrı bir aşaması olarak görülse de bazı durumlarda performans yeterliliği ile birlikte yürütülmesinde fayda vardır.

Kurulu (kullanılmış) kalifikasyonu

teknik tesisler, tesisler ve ekipmanlar

19. Çalışan kritik parametrelerin belirtilen gerekliliklere uygunluğunu doğrulayan ve onaylayan verilere sahip olunması gerekir. Kalibrasyon, temizlik, önleyici bakım ve çalıştırma ile operatör eğitimi ve raporlama talimatları belgelendirilmelidir.

V.İŞLEM DOĞRULAMA

Genel Gereksinimler

20. Bu Ek'te belirtilen gereklilikler ve ilkeler, dozaj formlarının üretimi için geçerlidir. Yeni süreçlerin ilk doğrulamasını, ardından değiştirilen süreçlerin doğrulamasını ve yeniden doğrulamayı kapsar.

21. Proses validasyonu, kural olarak, tıbbi ürünün satışı ve satışından önce tamamlanmalıdır (prospektif validasyon). Böyle bir doğrulamanın mümkün olmadığı istisnai durumlarda, devam eden üretim sırasında proseslerin doğrulanması gerekli olabilir (birlikte doğrulama). Bir süredir devam eden işlemler de doğrulamaya (geriye dönük doğrulama) tabidir.

22. Kullanılan tesisler, sistemler ve ekipman kalifiye olmalı ve analitik test prosedürleri doğrulanmalıdır. Validasyona dahil olan personel uygun şekilde eğitilmiş olmalıdır.

23. Tesislerin, sistemlerin, ekipmanların ve süreçlerin, belirtilen gereksinimlere uygun olarak performanslarını doğrulamak için periyodik olarak değerlendirilmesi yapılmalıdır.

prospektif doğrulama

24. Prospektif doğrulama şunları içermelidir (ancak bunlarla sınırlı değildir):

(a) sürecin kısa bir açıklaması;

(b) araştırılacak kritik işlem adımlarının bir listesi;

(c) Kalibrasyon bilgileri ile birlikte kullanılan tesislerin ve ekipmanın (ölçme, kontrol, kayıt ekipmanı dahil) bir listesi;

(d) piyasaya sürüldüğünde bitmiş ürünler için spesifikasyonlar;

(e) uygun olduğunda, analitik prosedürlerin bir listesi;

(f) önerilen süreç içi kontrol noktaları ve kabul kriterleri;

(g) gerekirse, kabul kriterleri ve analitik yöntemlerin validasyonu ile birlikte yapılacak ilave testler;

(h) örnekleme planı;

(i) sonuçları kaydetme ve değerlendirme yöntemleri;

(j) roller ve sorumluluklar;

(k) önerilen çalışma programı.

25. Yerleşik bir süreç kullanılarak (şartnameleri karşılayan bileşenler kullanılarak), normal koşullar altında bir dizi bitmiş ürün partisi üretilebilir. Teorik olarak, gerçekleştirilen üretim çalıştırmalarının ve yapılan gözlemlerin sayısı, olağan değişkenlik derecesinin ve eğilimlerin belirlenmesine ve ayrıca değerlendirme için gerekli miktarda verinin elde edilmesine izin vermeye yeterli olmalıdır. Proses validasyonu için, parametrelerin belirtilen limitler içinde olduğu ardışık üç seri veya döngünün gerçekleştirilmesi yeterli kabul edilir.

26. Validasyon için seri büyüklüğü, ticari üretim için seri büyüklüğüne eşit olmalıdır.

27. Validasyon sırasında üretilen partilerin satılması veya tedarik edilmesi amaçlanıyorsa, bunların üretim koşulları, tatmin edici bir validasyon sonucu da dahil olmak üzere, kayıt dosyasına ve bu Kuralların gerekliliklerine tam olarak uymalıdır.

Eşzamanlı Doğrulama

28. İstisnai durumlarda validasyon programı tamamlanmadan önce seri üretime başlanmasına izin verilir.

29. Eşzamanlı doğrulama yürütme kararı, uygun yetkiye sahip kişiler tarafından gerekçelendirilmeli, belgelenmeli ve onaylanmalıdır.

30. Eşzamanlı Doğrulama için dokümantasyon gereklilikleri, ileriye dönük doğrulama için belirtilenlerle aynıdır.

Geriye Dönük Validasyon

31. Geriye dönük doğrulama yalnızca iyi oluşturulmuş süreçler için gerçekleştirilebilir. Ürün, süreç veya ekipman yakın zamanda değiştiyse geriye dönük doğrulamaya izin verilmez.

32. Bu süreçlerin geriye dönük doğrulaması önceki verilere dayanmaktadır. Bu, özel bir protokol ve raporun hazırlanmasının yanı sıra, sonuç ve tavsiyelerin yayınlanması ile önceki operasyondan elde edilen verilerin gözden geçirilmesini gerektirir.

33. Bu tür bir doğrulama için veri kaynakları, parti üretimi ve paketleme kayıtları, üretim kontrol listeleri, bakım günlükleri, personel değişikliği verileri, süreç yeterlilik çalışmaları, trend haritaları dahil olmak üzere nihai ürün verilerini ve sonuçları içermelidir, ancak bunlarla sınırlı değildir. depolama kararlılığı üzerine bir çalışma.

34. Geriye dönük doğrulama için seçilen ürün serileri, spesifikasyonları karşılamayan tüm seriler dahil olmak üzere, incelenen dönem boyunca üretilen tüm serileri temsil etmelidir. Ürün partilerinin sayısı, prosesin stabilitesini göstermek için yeterli olmalıdır. Geriye dönük süreç doğrulaması yapılırken, gerekli miktarda veya türde veri elde etmek için arşiv örneklerinin ek test edilmesi gerekebilir.

35. Geriye dönük validasyon sırasında prosesin stabilitesini değerlendirmek için ardışık olarak üretilmiş 10-30 seriden elde edilen verilerin analiz edilmesi gerekir, ancak uygun bir gerekçe varsa çalışılan seri sayısı azaltılabilir.

VI. TEMİZLİK DOĞRULAMASI

36. Temizleme prosedürünün etkinliğini doğrulamak için temizlik doğrulaması yapılmalıdır. Ürün kalıntısı taşıma, deterjanlar ve mikrobiyal kontaminasyon için seçilen limitlerin gerekçesi, kullanılan malzemelerin özelliklerine dayanmalıdır. Bu sınır değerler gerçekçi olarak ulaşılabilir ve doğrulanabilir olmalıdır.

37. Kalıntıları veya kirleticileri tespit etmek için doğrulanmış analitik yöntemler kullanılmalıdır. Her bir analitik prosedür için tespit limiti, kalıntı veya kontaminantın belirtilen kabul edilebilir seviyesini tespit etmek için yeterli olmalıdır.

38. Genel bir kural olarak, yalnızca ekipmanın ürünle temas eden yüzeylerini temizleme prosedürlerinin onaylanması gerekir. Ancak ürün ile temas etmeyen ekipmanların detaylarına dikkat etmek gerekmektedir. İşlemin sonu ile temizleme arasındaki ve ayrıca temizleme ile bir sonraki işlemin başlangıcı arasındaki zaman aralıklarının süresinin doğrulanması gerekir. Temizlik yöntemleri ve temizlikler arasındaki zaman aralıkları belirtilmelidir.

39. Çok benzer ürün ve süreçleri içeren temizlik prosedürleri için, benzer ürün ve süreçlerin temsili bir aralığı seçilebilir. Bu gibi durumlarda, tüm kritik faktörleri hesaba katan bir "en kötü durum" yaklaşımı kullanılarak tek bir doğrulama çalışması yürütülebilir.

40. Ardışık üç temizleme döngüsünün başarıyla tamamlanması, bir temizleme prosedürünü doğrulamak için yeterlidir.

41. "Temizlenene kadar test et" yöntemi, temizleme prosedürünün onaylanmasının yerine geçmez.

42. Uzaklaştırılacak maddeler zehirli veya tehlikeli ise, bunun yerine istisnai olarak bu tür maddelerin fizikokimyasal özelliklerini taklit eden müstahzarlar kullanılabilir.

VII.KONTROLÜ DEĞİŞTİR

43. İmalatçı, hammaddelerde, ürün bileşenlerinde, işleme ekipmanında, üretim ortamının (veya sahasının) çevresel koşullarında, üretim yönteminde veya kontrol yönteminde veya etkileyebilecek diğer herhangi bir değişiklikte bir değişiklik olması durumunda alınacak önlemleri açıklayan prosedürler oluşturmalıdır. beklenen kalite, ürün veya proses tekrar üretilebilirliği. Değişiklik kontrol prosedürleri, değiştirilen sürecin gerekli kalitede ve onaylanmış spesifikasyonlara uygun bir ürün ürettiğini doğrulamak için yeterli verinin elde edilmesini sağlamalıdır.

44. Ürünün kalitesini veya işlemin tekrarlanabilirliğini etkileyebilecek tüm değişiklikler farmasötik kalite sistemi içinde sunulmalıdır. Bu tür değişiklikler belgelenmeli ve onaylanmalıdır. Tesisler, sistemler ve ekipmandaki değişikliklerin ürünler üzerindeki olası etkisi, bir risk analizi de dahil olmak üzere değerlendirilmelidir. Yeniden kalifikasyon ve temdidin ihtiyacı ve kapsamı belirlenmelidir.

8.YENİDEN DOĞRULAMA

45. Tesislerin, sistemlerin, ekipmanların ve süreçlerin, temizlik prosedürleri de dahil olmak üzere, belirtilen gereklilikleri karşıladıklarını doğrulamak için periyodik olarak değerlendirilmesi yapılmalıdır. Önemli bir değişiklik yoksa, yeniden doğrulama yerine tesislerin, sistemlerin, ekipmanların ve süreçlerin belirtilen gereksinimleri karşıladığını gösteren bir rapor hazırlamak yeterlidir.

IX.TERİMLER VE TANIMLAR

Bu Ek'in amaçları doğrultusunda, bu Kuralların II. Bölümünde belirtilen terim ve tanımlara ek olarak, aşağıdaki temel kavramlar da kullanılır:

risk analizi- tanımlanmış bir tehlike ile ilgili olarak ekipman, sistem veya süreçlerin işleyişindeki kritik parametreleri değerlendirmek ve açıklamak için bir yöntem;

temizlik doğrulaması- onaylanmış temizleme prosedürünün, ekipmanın tıbbi ürünlerin üretimi için gerektiği kadar temiz olmasını sağladığına dair belgelenmiş kanıtlar;

işlem doğrulama- belirlenen parametreler dahilinde gerçekleştirilen sürecin verimli, tekrarlanabilir bir şekilde yürütüldüğüne ve önceden belirlenmiş spesifikasyonları ve kalite özelliklerini karşılayan bir tıbbi ürünün üretimine yol açtığına dair belgelenmiş onay;

kurulum kalifikasyonu- tesislerin, sistemlerin ve ekipmanın (kurulu veya değiştirilmiş) kurulumunun, onaylanmış projeye ve imalatçılarının tavsiyelerine uygun olarak gerçekleştirildiğine dair belgelenmiş onay;

proje kalifikasyonu- üretim tesislerinin, ekipmanlarının veya sistemlerinin önerilen tasarımının kullanım amacına uygun olduğunun belgelenmiş teyidi;

performans yeterliliği- tesislerin, sistemlerin ve ekipmanın (kurulu veya değiştirilmiş) tüm amaçlanan çalışma modlarındaki gerekliliklere uygun olarak çalıştığının belgelenmiş onayı;

işletme yeterliliği- tesislerin, sistemlerin ve ekipmanın birlikte kullanıldığında, onaylanmış gerekliliklere ve süreç özelliklerine uygun olarak verimli ve tekrarlanabilir bir şekilde çalıştığına dair belgelenmiş kanıtlar;

kontrolü değiştir- çeşitli disiplinlerden kalifiye temsilcilerin, binaların, ekipmanın, sistemlerin veya süreçlerin onaylanmış durumunu etkileyebilecek önerilen veya fiili değişiklikleri incelediği belgelenmiş bir süreç. Bu tür bir kontrolün amacı, sistemin doğrulanmış bir durumda bakımını sağlamalı ve belgelendirmesi gereken önlemlere olan ihtiyacı belirlemektir;

modelleme ilacı- valide edilen ürüne fiziksel ve mümkünse kimyasal olarak benzer (örneğin viskozite, partikül boyutu, pH) bir malzeme. Çoğu durumda, birçok plasebo ilacı (farmasötik bir madde içermeyen bir ürün) şu özelliklere sahip olabilir;

En kötü durumda- proses çalışma parametrelerinin üst ve alt limitleri ve ideal koşullardan daha fazla proses arızası veya ürün arızası olasılığına yol açan ilgili faktörlerle ilgili standart operasyon prosedürleri tarafından tanımlanan koşullar veya koşullar dizisi. Bu tür koşullar, süreçte bir arızaya veya üründe kusurların görünmesine yol açmayabilir;

prospektif doğrulama- satışa yönelik ürünlerin seri üretimine başlamadan önce yapılan doğrulama;

yeniden doğrulama- değişiklik kontrol prosedürüne uygun olarak proseste ve/veya ekipmanda yapılan değişikliklerin proses performansına ve ürün kalitesine zarar vermemesini sağlamak için proses validasyonunun tekrarlanması;

geriye dönük doğrulama– ürün partilerinin üretimi ve kontrolü hakkında toplanan verilere dayalı olarak pazarlanan ürünün seri üretim sürecinin doğrulanması;

eşzamanlı doğrulama- satışa yönelik ürünlerin mevcut (seri) üretimi sırasında gerçekleştirilen doğrulama.

-- [ Sayfa 4 ] --

Fraksiyonasyona yönelik insan plazması 3 kategoriye ayrılmıştır. Kategori 1 ve 2 plazma faktör VIII ve faktör IX üretimi için, kategori 3 plazma albümin ve immünoglobulinler için kullanılır (Tablo 3). Bu plazma kategorileri, donörler tarafından kan bağışından sonra plazma elde etme özellikleri ve dondurma koşulları, uygulanan dondurma ve depolama sıcaklığı, saklama ve raf ömrü ve plazmanın işlenmek üzere teslim süresi açısından farklılık gösterir. 3. kategorideki plazma, yalnızca tam kandan ayrılan plazmayı değil, depolama ve taşıma sırasında sıcaklık rejiminin ihlal edildiği plazmayı da içerebilir. Bu nedenle, geri kazanılmış (geri kazanılmış) plazma olarak adlandırılır ve yalnızca kararlı protein bileşenlerinin - immünoglobulinler ve albümin - üretimi için uygundur.

İlaç üretimi için plazmanın kalitesi, standardizasyonu ve güvenliği farmakope standardı tarafından belirlenir. Çoğu Avrupa ülkesinin ulusal farmakopeleri vardır. Avrupa Farmakopesi, Avrupa Birliği içinde ekonominin, sağlık hizmetlerinin ve endüstrinin karşılıklı entegrasyonu için çabalayarak kıtadaki ülkeler için tek bir farmakope alanı yaratmayı amaçlamaktadır. 2002 yılında, tüm Rus plazma preparatları üreticileri için zorunlu olan ulusal bir standart olan Rus Farmakopesi Madde 42-0091-02 “Fraksiyonlama için Plazma” ilk kez yayınlandı. İlgili Farmakope Maddesi (FS 42-0091-02) "Fraksiyonlama için Plazma"nın Avrupa Farmakopesi ile karşılaştırılması, söz konusu belgede düzeltmeler yapılmasının tavsiye edildiğini ortaya çıkardı.

İlk olarak, plazma elde etme yöntemleri mantıksız bir şekilde sınırlıdır. Kan Servisinde plazmanın önemli bir kısmının (yaklaşık %10) spontan hücre sedimantasyonundan sonra salındığı dikkate alınmalıdır. Ayrıca, kriyopresipitatın salınmasından sonra kalan plazma hacimleri çok önemlidir. Plazmaferez ile elde edilen tam kandan kriyoprezervasyonun ayrılmasından sonra plazmanın hemen dondurulması gibi bir gerekliliğe uyulması büyük önem taşımaktadır. Plazmanın dondurulma ve saklanma modu, plazmanın amacına bağlı olduğundan - stabil veya labil plazma fraksiyonlarının elde edilmesi - FS'nin ayrı bölümlerinde belirtilmelidir.

Önemli bir koşul, plazmanın fraksiyonasyon için yalnızca tek bir donörden alınan ayrı bir birincil cam veya plastik kapta sağlanması gerektiğinin belirtilmesidir; bu kap, bütünlük ve bir etiketin varlığı açısından kontrol edilmelidir. Her bir plazma kabının tanımlanması, yalnızca, plazma sertifikasyonundan yasal olarak sorumlu kişi tarafından düzgün bir şekilde düzenlenen ve imzalanan etiket ve beraberindeki belge temelinde mümkündür. Etikette belirtilen veriler, plazmanın üretilebilmesi veya tıbbi kurumlara gönderilebilmesi için yeterli olmalıdır.

Toplanan plazmanın kalitesi ve standardizasyonu, uygun bir dizi çalışma yürütülerek belirlenir, ancak FS 42-0091-02 tarafından sağlanan çalışma dizisinin, plazmanın her bir kısmıyla ilgili olarak tam olarak yürütülmesi tavsiye edilmez. sadece teknik açıdan değil, aynı zamanda ekonomik açıdan da çok mantıksız, çünkü mantıksız ve önemli ekonomik yatırımlar gerektiriyor. Özellikle viral güvenlik testlerinin sadece plazma havuzundan sonra yapılması gerektiğinden, plazma havuzundan sonra bir dizi çalışma (şeffaflık, renk, pH, protein testleri) yapılabilir. Bu aynı zamanda araştırma süresinin azalmasına da yol açar, çünkü yüksek kaliteli plazma preparatlarının üretiminde plazmanın çözüldüğü andan teknolojik sürecin başlamasına kadar geçen sürenin en aza indirilmesi gerekir.

Ülkemizde 1 yıldır var olan donmuş plazmanın raf ömrü, plazmanın raf ömrünün 2 yıl olduğu yurt dışına göre 2 kat daha azdır. Plazmanın raf ömrünün artması, plazma preparatlarının üretim maliyetinde bir azalmaya yol açar.

Avrupa Standardı ve diğer uluslararası belgeler, plazmanın saklanması gereken sıcaklığın 10 derece daha düşük ve -20 °C veya daha düşük olduğunu belirtmektedir. Bu, daha pahalı ekipman satın alma ihtiyacını, daha fazla enerji tüketimini gerektirir. Bu nedenle depolama sıcaklığını 10 gr arttırmak. ayrıca taze donmuş plazmanın toplanması ve saklanması maliyetinin düşürülmesine ve plazma türevlerinin maliyetinin düşürülmesine yardımcı olacaktır.

Elde edilen veriler ve sıralanan tavsiyeler, tedarikçinin sorumluluğunu tanımlayan yasal bir belge olan sözleşmenin bir parçası olan bilgi yazısı, sözleşme, kalite şartnamesi ve ek belgelerin formlarının geliştirilmesini mümkün kılmıştır. yüksek kaliteli tıbbi ürünlerin üretimi için plazma ve alıcının kalitesi ve güvenliği.

altıncı bölüm"Donör plazmasının viral güvenliğinin sağlanması", taze donmuş plazmanın dezenfeksiyonuna yönelik faaliyetlerin yürütülmesinin rolünü ortaya koydu. Hastalara nakledilen kan ürünleri, en ciddileri HIV enfeksiyonu, hepatit B'nin (HBV), hepatit C'nin (HCV) neden olduğu hepatit ve hepatit A virüsleri olmak üzere yaşamı tehdit eden çeşitli enfeksiyonların kaynağı olabilir.

Donör kanının, bileşenlerinin ve müstahzarlarının viral güvenliğini sağlamak için, ne zaman zorunlu olan Moskova Sağlık Departmanı No. Kan Transfüzyon İstasyonlarında bağışçılarla çalışmak.

Plazma toplarken zorunlu bir koşulun donörün ve toplanan materyalin incelenmesi olmasına rağmen, viral güvenliğe tam bir güven yoktur, bu nedenle toplanan plazmanın fraksiyonasyon için daha fazla kullanılması için bir ön koşul, onu saklamaktır. en az 3 ay. -30°C'lik bir sıcaklıkta, bu, bağış sırasında bir viral enfeksiyonun seronegatif döneminde olan donörlerin hastalığı hakkında bilgi alındığında plazma örneklerinin alınmasını mümkün kılar.

Ancak yeniden inceleme için çağrılan donörler her zaman yeniden inceleme için gelmemektedir. Elde edilen veriler, yılda ortalama 3.500-3.600 donörden elde edilen ve karantinada olan ortalama 1605 litre plazmanın, donörlerin yeniden tetkik için gelmemesi nedeniyle imha edildiğini göstermektedir. Bu litre sayısının 12.485 doz plazmaya eşdeğer olduğu düşünüldüğünde, 1 hastanın ortalama 3-5 doz plazmaya ihtiyacı olması durumunda yaklaşık 2.497 - 4.162 hasta tedavi amaçlı ihtiyaç duyduğu plazma ve preparatlarını alamamaktadır.

Toplanan plazmanın dondurulması ve saklanması maliyetlidir. Bu durum göz önüne alındığında, izin verilen yöntemlerden herhangi biriyle virüslerin etkisizleştirilmesi ve uzaklaştırılması için yeniden inceleme için gelmeyen donörlerden karantinaya alınmış plazma göndermek uygun ve haklıdır. Şu anda, virüsleri etkisiz hale getirmek için oldukça fazla yöntem bilinmektedir, ancak bunlardan yalnızca birkaçının kullanılmasına izin verilmektedir. Bu amaçlar için ısıl işlem, çözücü ve deterjanlarla işlem ve fotokimyasal yöntem kullanılır. Taze donmuş plazmanın inaktivasyonu için en uygun yöntem S/D yöntemidir (plazmanın çözücü-deterjanla muamelesi). Büyük miktarlarda plazmanın işlenmesi için kullanımıyla ilgili kapsamlı pratik deneyim ve HIV enfeksiyonu ile hepatit B ve C virüsleri üzerindeki etkisinin etkinliğine ilişkin güvenilir veriler vardır.Taze donmuş plazma devam ederken, transfüzyon için plazma inaktivasyonu ihtiyacı açıktır. tıp pratiğinde önemli bir yer tutmak.

Unutulmamalıdır ki virüslerin inaktivasyonu, plazma için etkinliği ve güvenliği yeterince ikna edici bir şekilde kanıtlanması gereken sorumlu bir prosedürdür. Virüsleri kaldırmanın veya etkisiz hale getirmenin etkinliğinin sınırlamaları vardır ve her durumda bu prosedürler, virüsü yok etme yeteneği ile olumsuz sonuçlardan kaçınma ihtiyacı arasında bir uzlaşmayı temsil eder. Bu nedenle, tüm bu yöntemler bağışçıların seçim ve tarama sürecini tamamlar, ancak onların yerini almaz.

Donör plazmasının kalitesi, standardizasyonu ve güvenliği, bir donörden tedarik edilmesi ve saklanması sırasında düzenleyici belgelere koşulsuz uyum ile sağlanabilir.

AT yedinci bölüm"Plazma müstahzarlarının yerli üretimini reforme etme konsepti", taze donmuş plazmadan müstahzarların üretimini organize etmeye yönelik yapısal ve yönetimsel yaklaşımlar, fraksiyonasyon için taze donmuş plazma toplama algoritmasının optimizasyonu ve modern üretimin ekonomik gerekçesi gibi konuları yansıtıyordu. plazma preparatları.

Yayınlanan materyallerin analizi, ülkemizde donör kan ürünleri üretiminin dünya seviyesinin oldukça gerisinde olduğunu, kan ürünleri üretiminin teknolojik ve ekonomik olarak verimsiz olduğunu göstermektedir. İşletmelerde modern teknoloji ve ekipman eksikliği nedeniyle donörlerin kan plazması, terapötik yeteneklerinin% 30-40'ının işlenmesinde kullanılmaktadır. Bir yandan, eksik kullanımı ve yetersiz alınan ürünler nedeniyle her bir litre işlenmiş plazmadan yaklaşık 6.000 ruble kaybediliyor. Öte yandan ülke, etkili tedavi için yeterli olmayan hayati kan ürünlerinin ithalatına her yıl yüz milyonlarca dolar harcıyor.

Rusya Federasyonu'nda şu anda 200 litre veya daha fazla plazma işleme kapasitesine sahip küçük kuruluşlar bulunmaktadır. 30.000 l'ye kadar. yıl içinde. Kan Transfüzyon İstasyonlarının bir parçasıdırlar veya bağımsız kuruluşlar olarak faaliyet gösterirler. Çalışmak için önemli miktarda fon gerektirirler. Aynı zamanda bu tür sektörlerin teknolojik süreci standart ekipman ve teçhizatla sağlayamadıkları, modern teknolojiye, kalifiye elemana sahip olmadıkları için karlılık elde etmeleri mümkün değildir.

İlaç üretiminin konsantrasyonu tüm dünyada gözlemlenmekte olup, bu da minimum teknolojik kayıplar ve yüksek kaliteli ve viral güvenlikli ürünlerle yüksek ekonomik verim elde etmeyi mümkün kılmaktadır. Yatırımların bilimsel gerekçesi ve uygun kapasitede işletme organizasyonu için plazma ve kan ürünlerinde ülkenin kendi kendine yeterli olması, uygun kalite düzeyine ulaşması, plazma işlemenin verimliliği, terapötik ajanların üretimi ve satışında karlılık, plazma proteinlerinin modern fraksiyonlama teknolojisine sahip büyük endüstriyel işletmelerin oluşturulması gerekmektedir.

Tez araştırmasında UNIDO'nun (UNIDO - Birleşmiş Milletler Sınai Kalkınma Örgütü - amacı gelişmekte olan ülkelerin endüstriyel kalkınmasını teşvik etmek olan Birleşmiş Milletler'in uzmanlaşmış bir kuruluşu) tarafından hazırlanan "Yatırım projelerinin ticari değerlendirmesi için metodoloji" kullanıldı. Bu metodoloji, dünya pratiğinde geliştirilen yatırım projelerini değerlendirmeye yönelik kavramların ve araçların yanı sıra Rusya'nın makroekonomik durumundaki uygulamalarının temel konularının Rusya'daki ilk sistematik sunumu oldu.

Uzun vadeli bir sermaye yatırımına (yatırımına) karar vermek için, bir dereceye kadar iki temel varsayımı doğrulayan bilgilere sahip olmak gerekir:

• yatırılan fonların tamamı geri ödenmelidir;
• kâr, fon kullanımının geçici olarak reddedilmesinin yanı sıra nihai sonucun belirsizliğinden kaynaklanan riski telafi edecek kadar büyük olmalıdır.

Bir yatırım kararı vermek için, önerilen olayların gelişim planı, projenin içeriğinin ve uygulanmasının olası sonuçlarının beklenen sonuca ne kadar karşılık geldiği açısından değerlendirilmelidir.

Metodolojiye göre, yatırımların etkinliği aşağıdaki kriterlere göre değerlendirilmiştir:

• projenin yatırım çekiciliği,
• performansı değerlendirmek için basit yöntemler,
• indirim yöntemleri,
• projenin net bugünkü değeri,
• iç karlılık oranı,
• belirsizlik faktörü ve risk değerlendirmesinin muhasebeleştirilmesi

Yatırımların gerçekleştirilen fizibilite çalışması, Rusya Federasyonu ve Moskova'da ilaçlarda sağlık hizmeti ihtiyacının belirlenmesini ve bunları elde etmek için plazma işleme hacminin belirlenmesini mümkün kılmıştır. Her biri yılda en az 200.000 litre plazma fraksiyonlama kapasiteli 4-5 modern üretim tesisi kurulması gerektiği tespit edilmiştir (Tablo 4).

İş planının geliştirilmesi sırasında elde edilen sonuçlar, ilk işletme sermayesi yaratma maliyetlerinin geri alınamaz bir şekilde bütçe finansmanı ile karşılanabileceğini göstermektedir. Genel olarak, proje için devlet desteğinin toplam miktarı, toplam proje maliyetinin %62'si olacaktır.

Tablo 4. Moskova, Moskova bölgesi ve Rusya Federasyonu sakinlerinin plazma preparatlarına olan ihtiyacı ve 200.000 litre işlenirken bitmiş ürünlerin beklenen verimi. yıllık plazma

İhtiyaç	Taze donmuş plazma preparatları
	Albümin	İmmünoglobulin	Faktör VIII		Faktör IX
			maks.	dakika	maks.		dakika
	kilogram	kilogram	milyon IU		milyon IU
Moskova için, 10 milyon kişi	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
Moskova bölgesi için 7 milyon kişi	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
Moskova ve Moskova bölgesi olmayan Rusya Federasyonu için, 126 milyon nüfus	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Rusya Federasyonu için toplam gereksinim	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Yılda 200.000 plazma işlenirken bitmiş ürünün verimi	5 500	740	40			60

5. Yukarıdaki 3. paragrafta atıfta bulunulan sorumlu kişi veya kişiler kalıcı veya geçici olarak değiştirilirse, kan alma/test etme kurumu derhal yetkili kuruluşa yeni sorumlu kişinin soyadını (ad, soyadı) bildirmelidir. ve randevu tarihi.

fraksiyonasyon için plazma(fraksiyonasyon için plazma): Bağışlanan kanın, kan hücrelerinin ayrılmasından sonra kalan, antikoagülanlı bir kapta toplanan veya aferez prosedürü sırasında kanın sürekli filtrasyon veya antikoagülanlı santrifüjleme yoluyla ayrılmasından sonra kalan sıvı kısmı. Özellikle albümin, kan pıhtılaşma faktörleri ve insan immünoglobülini olmak üzere Rusya Federasyonu Devlet Farmakopesinde açıklanan plazmadan türetilen ilaçların üretimi için tasarlanmıştır.

Kan ürünleri(kan ürünleri): bağışlanan kan veya plazmadan elde edilen terapötik ürünler.

Üçüncü ülkeler için sözleşme fraksiyon programı(üçüncü ülkeler sözleşmeli fraksiyonasyon programı): Fraksiyonasyonda bir sözleşme kapsamında fraksiyonlama veya diğer ülkelerden gelen hammaddeler kullanılarak Rusya Federasyonu'nda bulunan donör plazmasından ilaç üretimi; aynı zamanda üretilen ürünlerin Rusya Federasyonu'nda kullanılması amaçlanmamıştır.

Yetkili kişi(Yetkin Kişi): Bu, ilaç üreticisi tarafından atanan, ilaçların devlet tescili sırasında belirlenen gerekliliklere uygunluğunu onaylayan ve ilaçların bu Kuralların gerekliliklerine uygun olarak üretildiğini garanti eden kişidir. Yetkili kişinin görevleri, bu Kuralların I. Kısmının 2. Kısmında ve Ek 16'da detaylandırılmıştır.

Kan alma/test etme tesisi(kan kuruluşu): Bağışlanan kan veya kan bileşenlerinin, kullanım amaçları ne olursa olsun toplanması ve doğrulanmasının yanı sıra, transfüzyon amaçlı olduklarında bunların işlenmesi, saklanması ve teslim edilmesinden sorumlu olan bir kurum. Bu terim hastanelerdeki kan bankaları için geçerli olmayıp plazmaferez yapan kuruluşlar için geçerlidir.

Fraksiyonasyon, Fraksiyonasyon Enterprise(fraksiyonasyon, fraksiyonasyon tesisi): Fraksiyonasyon, bir tesiste (fraksiyonasyon tesisi) plazma bileşenlerinin çökeltme, kromatografi gibi çeşitli fiziksel ve kimyasal yöntemler kullanılarak ayrıldığı/saflaştırıldığı teknolojik bir işlemdir.

1 kullanım alanı

1.1. Bu Ek'in hükümleri, Rusya Federasyonu'nda fraksiyone edilmiş veya Rusya Federasyonu'na ithal edilmiş bağışlanmış kan veya plazmadan elde edilen tıbbi ürünler için geçerlidir. Ek, bu tür tıbbi ürünler için ham maddeler (örneğin, bağışlanan plazma) için de geçerlidir. Bu gereksinimler, tıbbi cihazlara dahil edilen bağışlanmış kan veya plazmanın (örneğin albümin) stabil fraksiyonları için de geçerlidir.

1.2. Bu Ek, fraksiyonasyon için kullanılan bağışlanmış plazmanın üretimi, depolanması ve taşınması ve bağışlanmış kan veya plazmadan türetilen tıbbi ürünlerin imalatı için bu Yönetmeliklerin özel gerekliliklerini belirler.

1.3. Bu Ek, hammaddenin üçüncü ülkelerden ithal edildiği durumlarda ve ayrıca üçüncü ülkeler için sözleşme fraksiyonasyon programlarında özel hükümler belirler.

1.4. Bu Ek, transfüzyon amaçlı kan bileşenlerine uygulanmaz.

2. İlke

2.1. Donör kanından veya plazmasından elde edilen tıbbi ürünler (ve bunların hammadde olarak kullanılan aktif (farmasötik) maddeleri), bu Kuralların gerekliliklerine ve ayrıca tıbbi ürünün ruhsat dosyasına uygun olmalıdır. İnsan hücreleri veya sıvıları (kan veya plazma dahil) gibi biyolojik maddeler içeren biyolojik tıbbi ürünler ve ham maddeler olarak kabul edilirler. Hammadde kaynaklarının biyolojik doğası gereği, ikincisi belirli karakteristik özelliklere sahiptir. Örneğin, ham maddeler enfeksiyöz ajanlar, özellikle virüsler ile kontamine olabilir. Bu nedenle, bu tür tıbbi ürünlerin kalitesi ve güvenliği, başlangıç ​​maddesinin ve menşe kaynağının kontrolüne olduğu kadar, enfeksiyöz belirteçlerin test edilmesi, virüslerin uzaklaştırılması ve etkisizleştirilmesi de dahil olmak üzere ileri teknolojik prosedürlere bağlıdır.

2.2. Tıbbi ürünler için hammadde olarak kullanılan tüm aktif (farmasötik) maddeler, bu Kuralların gerekliliklerini karşılamalıdır (bu Ek'in 2.1 maddesine bakın). Bağışlanan kan veya plazmadan elde edilen ham maddelerin toplanması ve doğrulanması ile ilgili olarak, aşağıdaki belirlenmiş gerekliliklere uyulmalıdır. Numune alma ve testler, uygun bir kalite sistemi, ilgili standartlar ve spesifikasyonlara uygun olarak yapılmalıdır. Ek olarak, donörden alıcıya izlenebilirlik ve advers olayların ve advers reaksiyonların bildirimi için mevcut gereksinimler karşılanmalıdır. Ek olarak, Rusya Federasyonu Devlet Farmakopesi tarafından yönlendirilmelidir.

2.3. Bağışlanan kan veya plazmadan türetilen tıbbi ürünlerin üretimi için üçüncü ülkelerden ithal edilen hammaddeler, bu tıbbi ürünlerin Rusya Federasyonu'nda kullanılması veya dağıtılması amaçlanıyorsa, ilgili olarak Rusya Federasyonu'nda yürürlükte olanlara eşdeğer standartlara uygun olmalıdır. kan alma/test etme kurumlarının kalite sistemlerine. Donörden alıcıya izlenebilirlik ve advers olayların ve advers reaksiyonların bildirilmesi için belirlenmiş gerekliliklerin yanı sıra kan ve bileşenleri için geçerli gerekliliklere uygunluk da gözetilmelidir.

2.4. Üçüncü ülkelerle sözleşmeli fraksiyonasyon programlarını gerçekleştirirken, diğer ülkelerden ithal edilen hammaddeler Rusya Federasyonu'nda yürürlükte olan gerekliliklere uygun olmalıdır. Rusya Federasyonu'nda yürütülen çalışmalar bu Kurallara tam olarak uygun olmalıdır. Kan alma/test etme tesislerinin kalite sistemleri için Rusya Federasyonu'nda yürürlükte olan gereklilikler izlenmelidir. Donörden alıcıya izlenebilirlik ve advers olayların ve advers reaksiyonların bildirilmesi için belirlenmiş gerekliliklerin yanı sıra kan ve bileşenleri için geçerli gerekliliklere uygunluk da gözetilmelidir.

2.5. Bu Kurallar, kanın alınması ve test edilmesinden sonraki tüm aşamalar için geçerlidir (örneğin, işleme (ayırma dahil), dondurma, saklama ve üreticiye taşıma) Genel bir kural olarak, bu faaliyet, lisanslı bir işletmenin yetkili bir kişisinin sorumluluğunda olmalıdır. tıbbi ürünler üretmek için fonlar. Plazma fraksiyonasyonu için özel işleme adımları bir kan toplama/tarama tesisinde gerçekleştiriliyorsa, orada atanmış bir yetkili kişi tayin edilebilir, ancak bunların mevcudiyeti ve sorumluluğu, sorumlu kişi tarafından gerçekleştirilenlerle aynı olmayabilir. Bu özel durumu çözmek ve yetkili kişinin kanun kapsamındaki görevlerinin sağlıklı bir şekilde yerine getirilmesini sağlamak için fraksiyonasyon işletmesinin (ilaç imalatçısı) bir kan alma/işleme kuruluşu ile anlaşması gerekir. Sözleşme, bu Kuralların 1. bölümünün 7. bölümünde açıklanan gereklilikleri karşılamalıdır, ilgili yükümlülükleri ve kalite güvencesi için ayrıntılı gereklilikleri belirler. Bu tür bir anlaşmanın hazırlanmasında, kan alma/testini yapan kurumun yetkilisi ve fraksiyonasyon işletmesinin yetkilisi (tıbbi ürün imalatçısı) yer almalıdır. Yetkili kişi, kan alma/test etme tesisinin böyle bir anlaşmanın şartlarına uyduğunu doğrulamak için uygun denetimlerin yapılmasını sağlamalıdır.

2.6. Plazma türevli tıbbi ürünler için başlangıç ​​materyallerine yönelik özel dokümantasyon gereklilikleri ve diğer düzenlemeler, ana plazma dosyasında belirtilmiştir.

3. Kalite yönetimi

3.1. Kalite yönetimi, donörlerin seçiminden bitmiş ürünlerin teslimine kadar tüm aşamaları kapsamalıdır. Mevcut izlenebilirlik gereklilikleri, plazmanın fraksiyonasyon tesisine iletilmesi öncesi aşamasında ve bizzat teslim aşamasında ve ayrıca tıbbi ürünlerin üretimi için amaçlanan bağışlanan kan veya plazmanın toplanması ve doğrulanması ile ilgili tüm aşamalarda takip edilmelidir.

3.2. Tıbbi ürünlerin imalatında hammadde olarak kullanılan kan veya plazmanın toplanmasının, kanın alınmasına/testine yönelik kurumlarda, testlerin ise güncel gereklilikleri karşılayan kalite sistemlerini uygulayan laboratuvarlarda yapılması, yetkili makam tarafından verilen uygun izne sahiptir ve yürürlükteki yasalara uygun olarak düzenli denetimlere tabidir. Üretici, üçüncü ülkeler için sözleşmeli fraksiyonasyon programlarına sahipse, bunu yetkili kuruluşa bildirmekle yükümlüdür.

3.3. Plazma üçüncü ülkelerden ithal ediliyorsa, yalnızca onaylı tedarikçiler tarafından tedarik edilmelidir (örn. harici depolar dahil kan alma/test etme tesisleri). Bu tedarikçiler, fraksiyonlama/üretim tesisi tarafından oluşturulan ve Rusya Federasyonu'ndaki fraksiyonlama tesisinin yetkili kişisinin yanı sıra yetkili makam (örn. denetimden sonra) tarafından onaylanan hammadde spesifikasyonlarında listelenmelidir. Bu Ek'in 6.8. paragrafı, bir hammadde olarak plazmanın (fraksiyonasyon plazması) kullanımının değerlendirilmesini ve onaylanmasını açıklamaktadır.

3.4. Bitmiş tıbbi ürünlerin fraksiyonlayıcısı/üreticisi, denetimleri de dahil olmak üzere tedarikçilerin kalifikasyonunu yazılı prosedürlere uygun olarak gerçekleştirecektir. Tedarikçiler, risk bazlı bir yaklaşım dikkate alınarak düzenli olarak yeniden kalifiye edilmelidir.

3.5. Bitmiş tıbbi ürünlerin fraksiyonlama şirketi/üreticisi, tedarikçi olan kan alma/test kuruluşları ile yazılı sözleşmeler yapmak zorundadır.

Bu tür sözleşmelerin her biri en azından aşağıdaki hususları yansıtmalıdır:

Görev ve sorumlulukların tanımı;

Kalite sistemi ve dokümantasyon için gereklilikler;

Donör seçim kriterleri ve testler;

Kanın kan bileşenlerine ve plazmaya ayrılması için gereklilikler;

plazma dondurma;

Plazma depolama ve taşıma;

Kan bağışından/alınmasından sonra izlenebilirlik ve iletişim (yan etkiler dahil).

Tıbbi ürünlerin fraksiyonlama tesisi/üreticisi, kan alma/test etme tesisi tarafından sağlanan tüm ham maddeler için mevcut test sonuçlarına sahip olmalıdır. Ayrıca, taşeronluk kapsamında gerçekleştirilen herhangi bir aşama, yazılı bir sözleşmede belirtilmelidir.

3.6. Ürün kalitesini, güvenliğini veya izlenebilirliğini etkileyebilecek tüm değişiklikleri planlamak, değerlendirmek ve belgelemek için uygun bir değişiklik kontrol sistemi kurulmalıdır. Önerilen değişikliklerin potansiyel etkisi değerlendirilmelidir. Ek test veya doğrulama ihtiyacı, özellikle virüslerin etkisiz hale getirilmesi ve çıkarılması aşamalarında belirlenmelidir.

3.7. Enfeksiyöz ajanlar ve yeni enfeksiyöz ajanlarla ilişkili riskleri en aza indirmek için uygun bir güvenlik önlemleri sistemi uygulamaya konmalıdır. Böyle bir sistem aşağıdaki amaçlarla risk değerlendirmesini içermelidir:

Şüpheli dozları hariç tutmak için plazma işlemeden önce bir envanter tutma süresi (dahili karantina süresi) oluşturun (yüksek riskli donörlerden alınan dozların, örn. pozitif bir test sonucu ile bağlantı);

Virüs sayısının azaltılması ve/veya enfeksiyöz ajanlar veya bunların analogları için test yapılması ile ilgili tüm hususları dikkate alın;

Virüs azaltma fırsatlarını, hammadde parti boyutunu ve üretim sürecinin diğer önemli yönlerini belirleyin.

4. Sizlenebilirlikve kan alımından sonraki faaliyetler

4.1. Vericiden kan alma/test tesisinde alınan doza ve tıbbi ürün partisine ve geriye doğru izlenebilirliğe izin veren bir sistem yürürlükte olmalıdır.

4.2. Ürünün izlenebilirliğine ilişkin sorumluluk tanımlanmalıdır (herhangi bir adımın olmamasına izin verilmez):

Donörden ve kan alma/tarama tesisinde alınan dozdan fraksiyonlama tesisine (bu, kan örnekleme/tarama tesisindeki sorumlu kişinin sorumluluğundadır);

Fraksiyonlama tesisinden, tıbbi ürünün veya tıbbi cihazın üreticisi olup olmadığına bakılmaksızın, tıbbi ürünün üreticisine ve herhangi bir alt yükleniciye kadar (bu, yetkili kişinin sorumluluğundadır).

4.3. Tam izlenebilirlik için gerekli olan veriler, yasalarca aksi belirtilmedikçe en az 30 yıl saklanmalıdır.

4.4. Kan alma/test etme kuruluşları (referans laboratuvarları dahil) ile fraksiyonasyon tesisi/üretici arasında bu Ek'in 3.5. paragrafında atıfta bulunulan anlaşmalar, izlenebilirlik ve çizim sonrası faaliyetlerin, plazma toplanmasından bir kan numunesi düzenlemekten sorumlu tüm üreticilere kadar tüm zinciri kapsamasını sağlamalıdır. bitmiş ürünlerin serbest bırakılması için izin.

4.5. Kan alma/test etme tesisleri, fraksiyonlama tesisine/üreticisine, ürünün kalitesini veya güvenliğini etkileyebilecek herhangi bir olayı ve bir donör kabul edildikten veya plazma salındıktan sonra elde edilen geri bildirim gibi diğer önemli bilgileri (bilgiler daha sonra elde edilir) bildirmelidir. kan örneklemesi). Fraksiyonasyon tesisi/üreticisi başka bir ülkede bulunuyorsa, tıbbi ürünlerin serbest bırakılmasına izin vermekle sorumlu Rusya Federasyonu'nda yerleşik üreticiye bilgi verilmelidir. Her iki durumda da, bu tür bilgiler, eğer bitmiş ürünün kalitesi ve güvenliği ile ilgiliyse, tıbbi ürünlerin fraksiyonasyon tesisinden/üreticisinden sorumlu yetkili organın dikkatine sunulmalıdır.

4.6. Bir kan alma/test kuruluşunun yetkili organı tarafından yapılan inceleme sonucunda mevcut bir lisansın/sertifikanın/iznin iptal edilmesi durumunda, bu Ek'in 4.5. paragrafında belirtildiği şekilde ayrıca bildirimde bulunulması gerekir.

4.7. Standart çalışma prosedürleri, ruhsat gereklilikleri ve yetkili makamları bilgilendirme prosedürleri dikkate alınarak, kan alımından sonra elde edilen bilgilerin yönetimini tanımlamalıdır. Mevzuatın gereklilikleri ile belirlenen kan alımından sonra uygun önlemlerin alınması gerekmektedir.

5. Bina ve ekipman

5.1. Mikrobiyal kontaminasyonu veya plazma serisine yabancı madde girişini en aza indirmek için, plazma ünitelerinin çözülmesi ve havuzlanması, bu Yönetmeliklerin Ek 1'inde belirtilen en az D temizlik sınıfı gerekliliklerine uyan alanlarda yapılmalıdır. yüz maskesi ve eldiven giyilmelidir. . Teknolojik süreçte açık ürünlerle yapılan diğer tüm işlemler, bu Kuralların Ek 1'indeki ilgili gereklilikleri karşılayan koşullar altında gerçekleştirilmelidir.

5.2. Bu Yönetmeliklerin Ek 1'indeki gerekliliklere uygun olarak, özellikle plazma kaplarının açılması, ayrıca eritme ve havuzlama işlemleri sırasında çalışma ortamının düzenli olarak izlenmesi yapılmalıdır. Kabul kriterleri belirlenmelidir.

5.3. Bağışlanmış plazmadan türetilen tıbbi ürünlerin imalatında, virüsleri etkisiz hale getirmek veya ortadan kaldırmak için uygun yöntemler kullanılmalı ve işlenmiş ürünlerin işlenmemiş ürünlerle kontaminasyonunu önlemek için uygun önlemler alınmalıdır. Viral inaktivasyondan sonra gerçekleştirilen işlem adımları için özel olarak tahsis edilmiş ayrı tesis ve ekipman kullanılmalıdır.

5.4. Validasyon testlerinde kullanılan virüslerin mevcut üretime bulaşma riski oluşturmaması için virüs sayısını azaltan yöntemlerin validasyonu üretim tesisleri kullanılarak yapılmamalıdır. Bu durumda doğrulama, ilgili düzenleyici yasal düzenlemelere uygun olarak yapılmalıdır.

6. Üretim

hammadde

6.1. Başlangıç ​​materyali, Rusya Federasyonu Devlet Farmakopesi gerekliliklerine uygun olmalı ve ayrıca ana plazma dosyası da dahil olmak üzere ilgili kayıt dosyasında yer alan koşulları karşılamalıdır. Bu gereksinimler, kan alma/test etme tesisi ile fraksiyonasyon tesisi/üreticisi arasında yazılı bir anlaşmada (bkz. bu Ek'in 3.5. paragrafı) belirtilmelidir. Bir kalite sistemi tarafından kontrol edilmelidirler.

6.2. Üçüncü ülkeler için sözleşme fraksiyonasyon programları için hammadde, bu Ek'in 2.4 paragrafında belirtilen gerekliliklere uygun olmalıdır.

6.3. Toplama türüne bağlı olarak (örneğin, tam kan alma veya otomatik aferez), farklı işlem adımları gerekebilir. Tüm işleme adımları (örn. santrifüjleme ve/veya ayırma, numune alma, etiketleme, dondurma) yazılı talimatlarda tanımlanmalıdır.

6.4. Özellikle etiketleme sırasında birimlerin ve numunelerin herhangi bir şekilde karıştırılmasından ve örneğin tüp segmentlerini keserken/kapları kapatırken herhangi bir kontaminasyondan kaçınılmalıdır.

6.5. Dondurma, pıhtılaşma faktörleri gibi plazmada kararsız olan proteinlerin izolasyonunda kritik bir adımdır. Bu nedenle, kan alımından sonra mümkün olan en kısa sürede onaylanmış yöntemler kullanılarak dondurma işlemi gerçekleştirilmelidir. Bu durumda, Rusya Federasyonu Devlet Farmakopesi gerekliliklerine uymak gerekir.

6.6. Kan veya plazmanın fraksiyonasyon tesisine depolanması ve taşınmasına ilişkin koşullar, tedarik zincirinin tüm aşamalarında tanımlanmalı ve belgelenmelidir. Ayarlanan sıcaklıktan herhangi bir sapma fraksiyonlayıcıya bildirilmelidir. Onaylanmış ekipman ve onaylanmış prosedürler kullanın.

Besleme stoğu olarak kullanılan fraksiyonasyon için plazma salınımının değerlendirilmesi/onaylanması

6.7. Fraksiyonasyon (karantinadan) için plazma salma yetkisi, yalnızca bitmiş ürünlerin üretimi için gerekli kaliteyi sağlayan sistem ve prosedürler aracılığıyla yapılabilir. Plazma, fraksiyonasyon tesisine/üreticisine yalnızca sorumlu kişinin (veya üçüncü ülkelerde kan/plazma toplama durumunda, eşdeğer sorumluluklara ve niteliklere sahip bir kişinin) fraksiyonasyon plazmasının ilgili yazılı sözleşmelerde belirtilen gereklilikler ve özellikler ile tüm aşamaların bu Kurallara uygun olarak gerçekleştirildiği.

6.8. Fraksiyonasyon tesisine kabul edildikten sonra fraksiyonasyon için tüm plazma kaplarının kullanımına yetkili bir kişi tarafından izin verilmelidir. Yetkili kişi, plazmanın Rusya Federasyonu Devlet Farmakopesi'nin farmakope maddelerinin tüm gerekliliklerine uygun olduğunu ve ayrıca plazmanın ana dosyası da dahil olmak üzere ilgili kayıt dosyasının koşullarını karşıladığını doğrulamalıdır. üçüncü ülkeler için bir sözleşme kapsamında fraksiyonasyon programları için plazma kullanılması, bu Ek'in 2.4 maddesinde belirtilen tüm gereksinimler.

Fraksiyonasyon için plazma işleme

6.9. Parçalara ayırma işlemindeki adımlar ürüne ve üreticiye göre değişir. Kural olarak, çeşitli fraksiyonlama/saflaştırma işlemlerini içerirler ve bazıları olası kontaminasyonun inaktivasyonuna ve/veya uzaklaştırılmasına katkıda bulunabilir.

6.10. Havuzlama, havuzlanmış plazma örneklemesi, fraksiyonlama/saflaştırma ve virüs inaktivasyonu/uzaklaştırma gereklilikleri belirlenmeli ve bunlara kesinlikle uyulmalıdır.

6.11. Viral inaktivasyon sürecinde kullanılan yöntemler, onaylanmış prosedürlere sıkı sıkıya bağlı kalınarak uygulanmalıdır. Bu yöntemler, virüs etkisizleştirme prosedürlerinin doğrulanmasında kullanılmış olanlarla tutarlı olmalıdır. Başarısız olan tüm virüs etkisizleştirme prosedürlerinin kapsamlı bir araştırması yapılmalıdır. Doğrulanmış bir iş akışına uyum, virüs azaltma prosedürlerinde özellikle önemlidir, çünkü herhangi bir sapma, bitmiş ürünün güvenliği için risk oluşturabilir. Bu riskleri dikkate alan prosedürler yürürlükte olmalıdır.

6.12. Herhangi bir yeniden işleme veya işleme, yalnızca kalite risk yönetimi önlemleri alındıktan sonra ve ilgili kayıt dosyasında belirtildiği gibi teknolojik sürecin yalnızca belirli aşamalarında gerçekleştirilebilir.

6.13. Virüs inaktivasyonu/yok etme prosedürü geçirmiş olan tıbbi ürünleri veya ara ürünleri, geçirmemiş olanlardan net bir şekilde ayıran/ayırt eden bir sistem bulunmalıdır.

6.14. Dikkatlice yürütülen bir risk yönetimi sürecinin sonucuna bağlı olarak (epidemiyolojik verilerdeki olası farklılıkları dikkate alarak), gerekli prosedürler de dahil olmak üzere aynı tesiste farklı menşeli plazma/ara maddelerin işlenmesi durumunda üretim döngüleri ilkesine göre üretime izin verilebilir. net ayırma ve yerleşik onaylanmış temizleme prosedürlerinin mevcudiyeti için. Bu tür olaylar için gereksinimler, ilgili düzenlemelere dayanmalıdır. Risk yönetimi sürecinde, üçüncü ülkelerle sözleşmeli fraksiyonasyon programlarında özel ekipman kullanılmasının gerekli olup olmadığı sorusuna karar verilmelidir.

6.15. Depolama amaçlı ara ürünler için, stabilite verilerine dayalı olarak bir raf ömrü belirlenmelidir.

6.16. Tedarik zincirinin tüm aşamalarında ara ürünlerin ve bitmiş tıbbi ürünlerin depolanması ve taşınmasına ilişkin gereklilikler belirlenmeli ve belgelendirilmelidir. Kalifiye edilmiş ekipman ve onaylanmış prosedürler kullanılmalıdır.

7. Kalite kontrol

7.1. Virüsler veya diğer enfektif ajanlar için test gereklilikleri, enfeksiyöz ajanlar hakkındaki yeni bilgiler ve doğrulanmış test yöntemlerinin mevcudiyeti dikkate alınarak belirlenmelidir.

7.2. İlk homojen plazma havuzu (örneğin, kriyopresipitatın plazma havuzundan ayrılmasından sonra), Rusya Federasyonu Devlet Farmakopesinin ilgili farmakope maddeleri uyarınca uygun duyarlılık ve özgüllüğe sahip doğrulanmış yöntemler kullanılarak izlenmelidir.

8. Aracı düzenleme izninin verilmesi

ve bitmiş ürünler

8.1. Yalnızca kontrol sonucunda virüs işaretleri/antikorları açısından negatif bulunan ve aynı zamanda Rusya Federasyonu Devlet Farmakopesinin farmakope maddeleri gerekliliklerine uygun bulunan plazma havuzlarından üretilen seriler (içeriği sınırlayan herhangi bir özel limit dahil) virüsler) salınmasına izin verilmeli ve spesifikasyonlar onaylanmalıdır (örn. plazma ana dosyası).

8.2. İşletme içinde daha fazla işlenmesi veya başka bir işletmeye teslim edilmesi amaçlanan ara ürünlerin serbest bırakılmasına ilişkin iznin yanı sıra bitmiş tıbbi ürünlerin serbest bırakılmasına ilişkin iznin verilmesi, gerekliliklere uygun olarak yetkili bir kişi tarafından yapılmalıdır. onaylı kayıt dosyasının

8.3. Yetkili kişi, üçüncü ülkeler için sözleşme fraksiyonasyon programlarında kullanılan ara veya bitmiş ürünlerin serbest bırakılması için, müşteri ile kararlaştırılan standartlara ve ayrıca bu Kuralların gerekliliklerine uygun olarak bir izin verecektir. Bu tür tıbbi ürünler Rusya Federasyonu'nda kullanım amaçlı değilse, Rusya Federasyonu Devlet Farmakopesi'nin farmakope maddelerinin gereklilikleri bunlar için geçerli olmayabilir.

9. Plazma havuzu örneklerinin saklanması

9.1. Birkaç parti ve/veya ilacın üretimi için bir plazma havuzu kullanılabilir. Her bir plazma havuzunun kontrol numuneleri ve ilgili kayıtlar, bu havuzdan elde edilen tüm tıbbi ürünler arasında en uzun raf ömrüne sahip olan tıbbi ürünün raf ömrünün bitiminden sonra bir yıldan daha az süreyle saklanmalıdır. plazma havuzu.

10. Atık imhası

10.1. Atıkların, tek kullanımlık malzemelerin ve reddedilen malzemelerin (örneğin, kontamine üniteler, enfekte donörlerden alınan üniteler ve süresi dolmuş kan, plazma, ara ürünler veya bitmiş ürünler) güvenli bir şekilde depolanması ve bertaraf edilmesi için yazılı prosedürler mevcut olmalı ve belgelenmelidir.

Ek 15

YETERLİLİK VE ONAYLAMA

Prensip

1. Bu Ek, tıbbi ürünlerin imalatına uygulanan kalifikasyon ve doğrulama ilkelerini açıklamaktadır. Bu Yönetmeliğe göre imalatçıların, kendi özel operasyonlarının kritik yönlerinin kontrolünü göstermek için hangi doğrulama çalışmalarının gerekli olduğunu belirlemeleri gerekmektedir. Ürün kalitesini etkileyebilecek tesis, ekipman ve süreçlerdeki önemli değişiklikler doğrulanmalıdır. Doğrulamanın kapsamını ve kapsamını belirlemek için risk temelli bir yaklaşım kullanılmalıdır.

Doğrulama Planlaması

2. Tüm validasyon faaliyetleri planlanmalıdır. Doğrulama programının ana unsurları, ana doğrulama planında veya eşdeğer belgelerde açıkça tanımlanmalı ve belgelenmelidir.

3. Ana doğrulama planı, kısa, kesin ve açık bir şekilde yazılmış bir özet belge olmalıdır.

4. Ana doğrulama planı asgari olarak aşağıdaki bilgileri içermelidir:

a) doğrulamanın amacı;

b) doğrulama faaliyetleri için organizasyon şeması;

c) doğrulanacak tüm tesislerin, sistemlerin, ekipmanların ve süreçlerin bir listesi;

d) dokümantasyon formu: kayıtlar ve raporlar için kullanılacak form;

5. Büyük projeler söz konusu olduğunda, ayrı ana doğrulama planları hazırlamak gerekebilir.

Belgeler

6. Kalifikasyon ve doğrulamanın nasıl yürütüleceğini özetleyen yazılı bir protokol geliştirilmelidir. Bu protokol kontrol edilmeli ve onaylanmalıdır. Protokol, kritik adımları ve kabul kriterlerini belirtmelidir.

7. Kalifikasyon ve/veya doğrulama protokolüne çapraz referans verilerek, elde edilen sonuçları özetleyen, gözlemlenen sapmalar ve sapmaları düzeltmek için gereken önerilen değişiklikler de dahil olmak üzere sonuçlar hakkında yorum yapan bir rapor hazırlanmalıdır. Protokolde verilen planda yapılan herhangi bir değişiklik uygun gerekçelerle belgelenmelidir.

8. Kalifikasyonun başarıyla tamamlanmasının ardından, kalifikasyon ve doğrulamanın bir sonraki aşamasına geçmek için resmi yazılı izin verilmelidir.

Vasıf

Proje Kalifikasyonu

9. Yeni tesislerin, sistemlerin veya ekipmanların doğrulanmasında ilk unsur tasarım yeterliliğidir.

10. Projenin bu Kuralların gerekliliklerine uygunluğu gösterilmeli ve belgelenmelidir.

Kurulum kalifikasyonu

11. Yeni veya değiştirilmiş odalar, sistemler ve ekipmanlar için kurulum kalifikasyonu yapılmalıdır.

12. Kurulum yeterliliği şunları içermelidir (ancak bunlarla sınırlı değildir):

a) ekipman, boru hatları, yardımcı sistemler ve aletlerin kurulumunun mevcut teknik çizimlere ve spesifikasyonlara uygunluğunun doğrulanması;

b) tedarikçinin çalıştırma ve çalıştırma talimatları ile bakım gerekliliklerinin eksiksizliğinin ve karşılaştırmasının değerlendirilmesi;

c) kalibrasyon gerekliliklerinin değerlendirilmesi;

d) Yapılarda kullanılan malzemelerin doğrulanması.

fonksiyonel yeterlilik

13. Performans kalifikasyonu kurulum kalifikasyonunu takip etmelidir.

14. Performans yeterliliği aşağıdaki unsurları içermelidir, ancak bunlarla sınırlı değildir:

a) süreçler, sistemler ve ekipman bilgisine dayalı testler;

b) ekipmanın performansının, üst ve alt sınırlara eşit çalışma parametrelerinde, yani "en kötü durum" koşulları altında test edilmesi.

15. Performans kalifikasyonunun başarıyla tamamlanması, kalibrasyonun, çalıştırma ve temizleme talimatlarının, operatör eğitiminin ve önleyici bakım gerekliliklerinin oluşturulmasının sonuçlandırılmasını kolaylaştırmalıdır. Bu, tesislerin, sistemlerin ve ekipmanın resmi kabulüne izin verecektir.

Performans yeterliliği

16. Performans kalifikasyonu, Kurulum Kalifikasyonu ve İşletim Kalifikasyonunun başarıyla tamamlanmasından sonra gerçekleştirilir.

17. Performans yeterliliği şunları içermelidir (ancak bunlarla sınırlı değildir):

a) gerçek hammaddeler ve üretimde kullanılan malzemeler, benzer özelliklere sahip seçilmiş ikameler veya proses bilgisine dayalı olarak geliştirilen bir simülatör ve ayrıca teknik araçlar, sistemler veya ekipman kullanılarak test etme;

b) üst ve alt sınırlara eşit çalışma parametrelerinde test etme.

18. Performans yeterliliği ayrı bir faaliyet olarak görülse de bazı durumlarda performans yeterliliği ile birlikte yürütülmesi uygun olabilir.

Kurulu (kullanılmış) teknik araçların, tesislerin ve ekipmanın kalifikasyonu

19. Çalışan kritik parametrelerin belirtilen gerekliliklere uygunluğunu doğrulayan ve onaylayan verilere sahip olunması gerekir. Ayrıca, kalibrasyon, temizlik, önleyici bakım ve çalıştırma talimatları ile operatör eğitimi ve raporlaması belgelendirilmelidir.

İşlem doğrulama

Genel Gereksinimler

20. Bu Ek'te özetlenen gereklilikler ve ilkeler, dozaj formlarının imalatı için geçerlidir. Yeni süreçlerin ilk doğrulamasını, ardından değiştirilen süreçlerin doğrulamasını ve yeniden doğrulamayı kapsar.

21. Proses validasyonu, kural olarak, tıbbi ürünün satışı ve satışından önce tamamlanmalıdır (prospektif validasyon). Böyle bir doğrulamanın mümkün olmadığı istisnai durumlarda, devam eden üretim sırasında proseslerin doğrulanması gerekli olabilir (birlikte doğrulama). Bir süredir devam eden işlemler de doğrulamaya (geriye dönük doğrulama) tabidir.

22. Kullanılan tesisler, sistemler ve ekipman kalifiye olmalı ve analitik test prosedürleri doğrulanmalıdır. Validasyona dahil olan personel uygun şekilde eğitilmiş olmalıdır.

23. Tesislerin, sistemlerin, ekipmanların ve süreçlerin, belirtilen gereksinimlere uygun olarak performanslarını doğrulamak için periyodik olarak değerlendirilmesi yapılmalıdır.

prospektif doğrulama

24. Prospektif doğrulama şunları içermelidir (ancak bunlarla sınırlı değildir):

a) sürecin kısa bir açıklaması;

b) araştırılacak kritik işlem adımlarının bir listesi;

c) kalibrasyon detaylarıyla birlikte kullanılan tesislerin/ekipmanın (ölçme/izleme/kayıt ekipmanı dahil) bir listesi;

d) piyasaya sürüldüğünde bitmiş ürünler için spesifikasyonlar;

e) gerekirse, analitik yöntemlerin bir listesi;

f) önerilen süreç içi kontrol noktaları ve kabul kriterleri;

g) gerekirse, kabul kriterleri ve analitik yöntemlerin validasyonu ile birlikte yapılacak ilave testler;

h) örnekleme planı;

i) sonuçları kaydetme ve değerlendirme yöntemleri;

j) roller ve sorumluluklar;

k) öngörülen çalışma programı.

25. Yerleşik bir süreç kullanılarak (şartnameleri karşılayan bileşenler kullanılarak), normal koşullar altında bir dizi bitmiş ürün partisi üretilebilir. Teorik olarak, gerçekleştirilen üretim çalıştırmalarının ve yapılan gözlemlerin sayısı, olağan değişkenlik derecesinin ve eğilimlerin belirlenmesine ve ayrıca değerlendirme için gerekli miktarda verinin elde edilmesine izin vermeye yeterli olmalıdır. Proses validasyonu için, parametrelerin belirtilen limitler içinde olduğu ardışık üç seri/döngü gerçekleştirmenin yeterli olduğu kabul edilir.

26. Validasyon için seri büyüklüğü, ticari üretim için seri büyüklüğüne eşit olmalıdır.

27. Validasyon sırasında üretilen partilerin satılması veya tedarik edilmesi amaçlanıyorsa, bunların üretim koşulları, tatmin edici bir validasyon sonucu da dahil olmak üzere, kayıt dosyasına ve bu Kuralların gerekliliklerine tam olarak uymalıdır.

Eşzamanlı Doğrulama

28. İstisnai durumlarda validasyon programı tamamlanmadan önce seri üretime başlanmasına izin verilir.

29. Eşzamanlı doğrulama yürütme kararı gerekçelendirilmeli, belgelenmeli ve buna yetkili kişiler tarafından onaylanmalıdır.

30. Eşzamanlı Doğrulama için dokümantasyon gereklilikleri, ileriye dönük doğrulama için belirtilenlerle aynıdır.

Geriye Dönük Validasyon

31. Geriye dönük doğrulama yalnızca iyi oluşturulmuş süreçler için gerçekleştirilebilir. Ürünün, işlemin veya ekipmanın bileşiminin yakın zamanda değiştirilmiş olmasına izin verilmez.

32. Bu tür süreçlerin geriye dönük doğrulaması, önceki verilere dayanmaktadır. Bu, özel bir protokol ve raporun hazırlanmasını ve bir sonuç ve tavsiyelerin yayınlanmasıyla önceki operasyondan elde edilen verilerin gözden geçirilmesini gerektirir.

33. Bu tür bir doğrulama için veri kaynakları şunları içermelidir, ancak bunlarla sınırlı değildir: parti üretimi ve paketleme kayıtları, üretim kontrol listeleri, bakım günlükleri, personel değişiklik verileri, süreç yeterlilik çalışmaları, bir trend haritası da dahil olmak üzere bitmiş ürün verileri ve ayrıca depolama stabilitesine ilişkin bir çalışmanın sonuçları.