5505 0

Farmakodinamik

Farmakodinamik, ilaçların insan vücudu üzerindeki biyokimyasal ve fizyolojik etkilerini, etki mekanizmalarını ve ilacın konsantrasyonu ile etkisi arasındaki ilişkiyi inceler.

Kardiyovasküler ilaçların çoğunun aktivitesi temel olarak enzimler, yapısal veya nakil proteinleri, iyon kanalları, hormon reseptör ligandları, nöromodülatörler ve nörotransmiterler ile etkileşimlerin yanı sıra hücre zarının yırtılması (genel anestezikler) veya kimyasal reaksiyonlar (kolestiramin, kolesterol- şelat görevi gören bağlayıcı maddeler). Enzimlerin bağlanması, temel endojen maddelerin üretimini veya metabolizmasını değiştirir: asetilsalisilik asit, prostaglandin sentaz enzimini (siklooksijenaz) geri dönüşümsüz olarak inhibe eder, böylece bir inflamatuar yanıtın gelişmesini engeller; ACE inhibitörleri, anjiyotensin II üretimini engeller ve aynı zamanda konsantrasyonunun artması ve damar genişletici etkisinin artmasıyla bağlantılı olarak bradikinin bozulmasını baskılar; kardiyak glikozitler, H+, K+-ATPase aktivitesini inhibe eder.

Agonizm ve antagonizm

Çoğu ilaç, hücresel etkilerden sorumlu reseptörlere bağlanan ligandlar gibi davranır. Bir reseptöre bağlanma, normal aktivasyonuna (agonist, kısmi agonist), blokaja (antagonist) ve hatta zıt etkiye (ters veya ters agonist) neden olabilir. Bir ligandın (LS) bir reseptöre bağlanması, kütle etkisi yasasına göre gerçekleşir ve bağlanma ve ayrışma oranı, bağlı reseptörlerin denge konsantrasyonunu belirlemek için kullanılabilir. İlacın kullanımına verilen yanıt, bağlı reseptörlerin sayısına (meslek) bağlıdır. Dolu reseptörlerin sayısı ile farmakolojik etki arasındaki ilişki genellikle doğrusal değildir.

İlaç-reseptör etkileşiminin temel ilkeleri, bir agonistin reseptörle geri dönüşümlü olarak etkileşime girdiği ve dolayısıyla etkisini indüklediği varsayımına dayanır. Antagonistler, agonistlerle aynı reseptörlere bağlanır, ancak genellikle agonist moleküllerin reseptöre bağlanmasını engellemekten ve dolayısıyla reseptörün aracılık ettiği etkileri baskılamaktan başka etkileri yoktur. Rekabetçi antagonistler, reseptörlere geri dönüşümlü olarak bağlanır. Antagonistler, agonistlerin maksimum etkilerini zayıflatabilirse, o zaman antagonizmanın rekabetçi olmadığı veya geri döndürülemez olduğu kabul edilir. Deneysel farmakolojiye göre, bazı tip 1 anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler) geri döndürülemez etkiler gösterir, ancak bu bulgunun klinik önemi tartışmalıdır, çünkü klinik kullanım için önerilen doz aralığında, ARB'lerin etkilerinin geri döndürülemezliği küçüktür veya önemsiz. Agonistlerin ve antagonistlerin insanlardaki konsantrasyonları hiçbir zaman deneydeki kadar yüksek değildir ve tüm antagonistlerin etkileri temel olarak doğaları gereği rekabetçidir, örn. tersine çevrilebilir

Kardiyovasküler ilaçların özgüllüğü (seçiciliği)

Bir molekülün özgüllüğü, bir reseptör, reseptör alt tipi veya enzim için aktivitesi ile belirlenir. Terapötik hedefe bağlı olarak, kardiyovasküler sistem içindeki ilaç etkisinin özgüllüğü elde edilebilir. Örneğin, voltaj kapılı kalsiyum kanalları venöz düz kas tonusunu yalnızca marjinal olarak etkilediğinden, yavaş kalsiyum kanal blokerleri seçici arteriyel dilatörler olarak işlev görür.

Benzer şekilde vazopressin agonistleri de ağırlıklı olarak iç organların damarları üzerinde vazokonstriktör etkiye sahip olduklarından portal hipertansiyon tedavisinde kullanılmaktadırlar. Sildenafil (fosfodiesteraz tip V inhibitörü), penisin ve akciğerlerin damar yatağında dilatasyon etkisine sahiptir ve bu enzimin bu damar yataklarındaki ifadesini yansıtabilir. Hedef organlarda bulunmasının yanı sıra diğer hücre ve dokularda da yapı olarak benzer reseptörler bulunmuştur.

Aktive olduklarında, bilinen yan etkilerin gelişmesine yol açarlar: 5-HT1 reseptörlerinin agonistleri ve vazopressin, koroner spazmlara, fosfodiesteraz tip V inhibitörleri - sistemik hipotansiyona neden olur. Ayrıca, doz arttıkça, genellikle özgüllükte bir kayıp olur. Şek. Şekil 1, iki reseptör üzerinde etkili olan ancak farklı güçlere sahip bir ilaç için doz-yanıt eğrisini göstermektedir. Düşük doz ilaçların etkisi altında, A reseptörü spesifik olarak aktive edilir, ancak yüksek doz kullanımının arka planına karşı (eğrilerin birleştiği yer), A ve B reseptörleri eşit şekilde aktive edilir. İlaçların seçiciliği mutlak değil görecelidir.

Kardiyoselektif β-adrenerjik antagonistlerin (β-blokerler) sadece kalpteki β1-adrenerjik reseptörleri etkilediği düşünülmektedir, ancak yüksek dozlarda bronşlar ve kan damarlarındaki β2-adrenerjik reseptörleri de etkileyerek bronkokonstriksiyon ve vazokonstriksiyonu uyarabilirler. Bir ilacın seçiciliği, çeşitli antagonistlerin nispi bağlanma kuvvetlerinin oranı olarak temsil edilebilir. Yönlendirilmiş (hedefli) tedavi için seçiciliği yüksek ilaçlara ihtiyaç olduğu açıktır.

İlaçların etkileşiminde aşağıdaki durumlar gelişebilir: a) bir ilaç kombinasyonunun etkisini kuvvetlendirmek b) bir ilaç kombinasyonunun etkisini zayıflatmak c) ilaç geçimsizliği

Bir ilaç kombinasyonunun etkilerinin güçlendirilmesi üç şekilde gerçekleştirilir:

1) etkilerin toplamı veya katkı etkileşimi- kombinasyonun etkisinin, ayrı ayrı alınan ilaçların her birinin etkilerinin basit toplamına eşit olduğu bir tür ilaç etkileşimi. Onlar. 1+1=2 . Aynı farmakolojik gruptan ortak bir etki hedefine sahip ilaçlar için tipiktir (alüminyum ve magnezyum hidroksit kombinasyonunun asit nötralize edici aktivitesi, ayrı ayrı asit nötralize edici yeteneklerinin toplamına eşittir).

2) sinerjizm - bir kombinasyonun etkisinin, ayrı ayrı alınan maddelerin her birinin etkilerinin toplamını aştığı bir etkileşim türü. Onlar. 1+1=3 . Sinerjizm, ilaçların hem istenen (terapötik) hem de istenmeyen etkileriyle ilgili olabilir. Tiazid diüretik diklothiazid ve ACE inhibitörü enalaprilin birlikte uygulanması, hipertansiyon tedavisinde kullanılan ilaçların her birinin hipotansif etkisinde bir artışa yol açar. Bununla birlikte, aminoglikozid antibiyotiklerin (gentamisin) ve loop diüretik furosemidin eşzamanlı uygulanması, ototoksisite riskinde ve sağırlık gelişiminde keskin bir artışa neden olur.

3) güçlendirme - kendi içinde bu etkiye sahip olmayan ilaçlardan birinin başka bir ilacın etkisinde keskin bir artışa yol açabileceği bir tür ilaç etkileşimi. Onlar. 1+0=3 (klavulanik asidin antimikrobiyal etkisi yoktur, ancak -laktamaz bloke etmesi nedeniyle -laktam antibiyotik amoksisilinin etkisini artırabilir; adrenalinin lokal anestezik etkisi yoktur, ancak ultrakain solüsyonuna eklendiğinde , enjeksiyon bölgesinden anestezi emilimini yavaşlatarak anestezik etkisini keskin bir şekilde uzatır).

Zayıflatıcı etkiler Uyuşturucular birlikte kullanıldıklarında antagonizma olarak adlandırılır:

1) kimyasal düşmanlık veya antidotizm- inaktif ürünlerin oluşumu ile maddelerin birbirleriyle kimyasal etkileşimi (onları aktif olmayan komplekslere bağlayan demir iyonlarının kimyasal antagonisti deferoksamin; molekülü aşırı pozitif yüke sahip olan protamin sülfat - heparinin kimyasal bir antagonisti, molekül fazla negatif yüke sahip olan). Panzehirlerin (antidotlar) etkisinin altında kimyasal antagonizma yatar.

2) farmakolojik (direkt) antagonizma- 2 ilacın dokulardaki aynı reseptörler üzerindeki çok yönlü etkisinin neden olduğu antagonizma. Farmakolojik antagonizma rekabetçi (geri dönüşümlü) ve rekabetçi olmayan (geri dönüşümsüz) olabilir:

a) rekabetçi antagonizm: rekabetçi bir antagonist, reseptörün aktif bölgesine geri dönüşümlü olarak bağlanır, örn. onu agonistin etkisinden korur. Çünkü Bir maddenin reseptöre bağlanma derecesi, bu maddenin konsantrasyonu ile orantılıdır, o zaman agonistin konsantrasyonu arttırılırsa rekabetçi bir antagonistin etkisi aşılabilir. Antagonisti reseptörün aktif merkezinden uzaklaştıracak ve tam bir doku tepkisine neden olacaktır. O. rekabetçi bir antagonist, agonistin maksimum etkisini değiştirmez, ancak agonistin reseptörle etkileşime girmesi için daha yüksek bir konsantrasyon gerekir. Rekabetçi düşman agonist için doz-yanıt eğrisini taban çizgisinin sağına kaydırır ve EC'yi artırır 50 E'nin değerini etkilemeden bir agonist için maks. .

Tıbbi uygulamada, rekabetçi düşmanlık sıklıkla kullanılır. Konsantrasyonu agonistin seviyesinin altına düşerse rekabetçi bir antagonistin etkisinin üstesinden gelinebileceğinden, rekabetçi antagonistlerle tedavi sırasında seviyenin her zaman yeterince yüksek tutulması gerekir. Başka bir deyişle, rekabetçi bir antagonistin klinik etkisi, eliminasyon yarı ömrüne ve tam agonistin konsantrasyonuna bağlı olacaktır.

b) rekabetçi olmayan antagonizm: rekabetçi olmayan bir antagonist, reseptörün aktif merkezine neredeyse geri dönüşümsüz olarak bağlanır veya genel olarak onun allosterik merkezi ile etkileşime girer. Bu nedenle agonistin konsantrasyonu ne kadar artarsa ​​artsın, antagonisti reseptörle olan bağlantısından uzaklaştıramaz. Reseptörlerin rekabetçi olmayan bir antagonistle ilişkili kısmı artık aktive edilemeyeceğinden , E değeri maks. reseptörün agonist için afinitesi değişmezken azalır, dolayısıyla EC değeri 50 aynı kalmak. Doz-yanıt eğrisinde, rekabetçi olmayan bir antagonistin etkisi, eğriyi sağa kaydırmadan dikey eksen etrafında sıkıştırma olarak görünür.

Şema 9. Düşmanlık türleri.

A - rekabetçi antagonist, doz-etki eğrisini sağa kaydırır, yani dokunun agoniste duyarlılığını, etkisini değiştirmeden azaltır B - rekabetçi olmayan bir antagonist, doku tepkisinin (etkisinin) büyüklüğünü azaltır, ancak agoniste duyarlılığını etkilemez. C - tam bir agonistin arka planına karşı kısmi bir agonist kullanma seçeneği. Konsantrasyon arttıkça, kısmi agonist, tam agonisti reseptörlerden uzaklaştırır ve sonuç olarak, doku tepkisi, tam agoniste maksimum tepkiden kısmi agoniste maksimum tepkiye düşer.

Rekabetçi olmayan antagonistler, tıbbi uygulamada nadiren kullanılır. Bir yandan yadsınamaz bir avantajları var çünkü. reseptöre bağlandıktan sonra etkilerinin üstesinden gelinemez ve bu nedenle ne antagonistin yarı ömrüne ne de vücuttaki agonist seviyesine bağlı değildir. Rekabetçi olmayan bir antagonistin etkisi, yalnızca yeni reseptörlerin sentez hızı ile belirlenecektir. Ancak öte yandan, bu ilacın aşırı dozu meydana gelirse, etkisini ortadan kaldırmak son derece zor olacaktır.

Losartan, anjiyotensin AT 1 reseptörleri için rekabetçi bir antagonisttir, anjiyotensin II'nin reseptörlerle etkileşimini bozar ve kan basıncını düşürmeye yardımcı olur. Yüksek dozda anjiyotensin II uygulandığında losartanın etkisi ortadan kaldırılabilir. Valsartan, aynı ATı reseptörleri için rekabetçi olmayan bir antagonisttir. Yüksek dozlarda anjiyotensin II verilmesiyle bile etkisinin üstesinden gelinemez.

İlgi konusu, tam ve kısmi reseptör agonistleri arasında meydana gelen etkileşimdir. Tam agonist konsantrasyonu kısmi agonist seviyesini aşarsa, dokuda maksimum bir tepki gözlenir. Kısmi agonistin seviyesi yükselmeye başlarsa, tam agonisti reseptöre bağlanmasından uzaklaştırır ve doku tepkisi tam agonist için maksimumdan kısmi agonist için maksimuma düşmeye başlar (yani seviye ki tüm reseptörleri işgal edecektir).

3) fizyolojik (dolaylı) düşmanlık- 2 tıbbi maddenin dokulardaki çeşitli reseptörler (hedefler) üzerindeki etkisiyle ilişkili, etkilerinin karşılıklı olarak zayıflamasına yol açan antagonizma. Örneğin, insülin ve adrenalin arasında fizyolojik antagonizma gözlenir. İnsülin, glikozun hücre içine taşınmasını artıran ve glisemi seviyesini düşüren insülin reseptörlerini aktive eder. Adrenalin, karaciğer ve iskelet kaslarının 2-adrenerjik reseptörlerini aktive eder ve sonuçta glikoz seviyelerinde bir artışa yol açan glikojenin parçalanmasını uyarır. Bu tip bir antagonizma, hipoglisemik komaya yol açmış aşırı doz insülini olan hastaların acil bakımında sıklıkla kullanılır.