Tümör büyümesinin patogenezi teorileri. karsinojenez aşamaları
Moskova Devlet Tıp ve Diş Hekimliği Üniversitesi A.I. Evdokimova
Onkoloji ve Radyasyon Tedavisi Anabilim Dalı
Bölüm Başkanı: MD, profesör Velsher Leonid Zinovievich
Öğretmen: Tıp Bilimleri Adayı, Doçent General Gelena Petrovna
Konuyla ilgili özet:
Karsinojenez.
Tamamlayan: 5. sınıf öğrencisi,
tıp fakültesi (öğrenci bölümü),
Menshchikova E.V.
Moskova 2013
Virchow'un teorisine göre, herhangi bir hastalığın altında hücre patolojisi yatar. Karsinojenez, bir hücrenin temel işlevlerde ve özelliklerde maligniteye yol açan değişiklikleri biriktirdiği sıralı, çok aşamalı bir süreçtir. Hücresel değişiklikler proliferasyon, farklılaşma, apoptoz ve morfogenetik yanıtların düzensizliğini içerir. Sonuç olarak, hücre yeni nitelikler kazanır: ölümsüzleştirme ("ölümsüzlük", yani sınırsız bölünme yeteneği), temas inhibisyonunun olmaması ve istilacı büyüme yeteneği. Ek olarak, tümör hücreleri, konakçı organizmanın spesifik ve spesifik olmayan antitümör immünite faktörlerinin etkisinden kaçınma yeteneği kazanır. Şu anda, karsinojenezin başlatılması ve teşvik edilmesinde lider rol genetik bozukluklara aittir. İnsan genlerinin yaklaşık %1'i karsinogenez ile ilişkilidir.
Karsinojenezin 4 aşaması:
Başlangıç aşaması (hücresel onkogenlerdeki değişiklikler, baskılayıcı genlerin kapanması)
Metabolik aktivasyon fazı (pro-kanserojenlerin kanserojenlere dönüşümü)
DNA ile etkileşim aşaması (doğrudan ve dolaylı genotoksik etki)
İndüklenen değişikliklerin tespit aşaması (DNA hasarı, proliferatif bir havuz üretebilen hedef hücrelerin soyunda görünmelidir.)
Promosyon aşaması
I (erken) faz - tümör promotörü tarafından indüklenen epigenetik değişikliklerin (yani gen ekspresyonu) bir sonucu olarak meydana gelen fenotip yeniden düzenlemesi.
Hücrenin, gen ürünlerinin azaltılmış sentezi koşulları altında işlev görmesini sağlayan gen ifadesindeki değişiklik.
II (geç) faz - neoplastik olarak dönüştürülmüş hücrelerin oluşumuyla sonuçlanan, gen aktivitesi değiştirme koşulları altında hücre işleyişi dönemini kapsayan niteliksel ve niceliksel değişiklikleri temsil eder (neoplastik dönüşüm, hücrelerin sınırsız çoğalma yeteneğini karakterize eden işaretlerin bir tezahürüdür ve ileri meslek, yani birikim kötü huylu potansiyel
İlerleme aşaması: 1969'da L.Foulds tarafından geliştirilmiştir. Malignitesini artırma yönünde bir dizi niteliksel olarak farklı aşamaların geçişi ile tümörün sürekli aşamalı ilerleyici bir büyümesi vardır. Tümörün ilerlemesi sırasında, klonal evrimi meydana gelebilir, ikincil mutasyonların bir sonucu olarak yeni tümör hücresi klonları ortaya çıkar. Tümör sürekli değişiyor: Kural olarak, invaziv büyüme ve metastaz gelişimi ile kendini gösteren malignitesini artırma yönünde bir ilerleme var. Sahne invaziv tümör infiltre büyüme ile karakterizedir. Tümörde değişen derecelerde ifade edilen gelişmiş bir damar ağı ve stroma belirir. Tümör hücrelerinin içine çimlenmesinden dolayı bitişik tümör olmayan doku ile sınır yoktur. Tümör invazyonu üç fazda ilerler ve belirli genetik yeniden düzenlemelerle sağlanır. Tümör istilasının ilk aşaması hücreler arası temasların sayısında bir azalma, CD44 ailesinden ve diğerlerinden bazı yapışkan moleküllerin konsantrasyonunda bir azalma ve tersine, diğerlerinin ifadesinde bir artış ile kanıtlandığı gibi, hücreler arasındaki temasların zayıflaması ile karakterize edilir. tümör hücrelerinin hareketliliğini ve hücre dışı matris ile temasını sağlar. Hücre yüzeyinde kalsiyum iyonlarının konsantrasyonu azalır, bu da tümör hücrelerinin negatif yükünün artmasına neden olur. İntegrin reseptörlerinin ekspresyonu artar, hücrenin hücre dışı matris bileşenlerine - laminin, fibronektin, kollajenlere bağlanmasını sağlar. ikinci aşamada tümör hücresi, hücre dışı matrisin parçalanmasını sağlayan ve böylece istila yolunu açan proteolitik enzimler ve bunların aktivatörlerini salgılar. Aynı zamanda, fibronektin ve laminin bozunma ürünleri, bozunma bölgesine göç eden tümör hücreleri için kemoatraktanlardır. üçüncü aşama işgal ve ardından süreç tekrar tekrarlanır.
Metastaz aşaması, tümörün belirli geno- ve fenotipik yeniden düzenlemelerinin eşlik ettiği tümör morfogenezinin son aşamasıdır. Metastaz süreci, tümör hücrelerinin primer tümörden lenfatik ve kan damarları yoluyla diğer organlara yayılması, perinöral olarak, metastaz türlerini ayırt etmenin temeli haline gelen implantasyon ile ilişkilidir. Metastaz süreci, tümör hücresinin uzak organlara yayılmayı sağlayan bir yeniden düzenleme zincirine (kaskadına) maruz kaldığı metastatik kaskad teorisi ile açıklanır. Metastaz sürecinde, tümör hücresi aşağıdaki niteliklere sahip olmalıdır:
bitişik dokulara ve damarların lümenine (küçük damarlar ve lenfatik damarlar) nüfuz eder;
tümör tabakasından tek tek hücreler veya bunların küçük grupları şeklinde kan (lenf) akışına ayrılması;
kan dolaşımında (lenf) spesifik ve spesifik olmayan bağışıklık koruma faktörleri ile temastan sonra canlılığı sürdürmek;
venüllere (lenfatik damarlar) göç eder ve belirli organlarda endotelyumlarına bağlanır;
mikrodamarları istila eder ve yeni bir ortamda yeni bir yerde büyür.
Metastatik kaskad şartlı olarak dört aşamaya ayrılabilir:
bir metastatik tümör alt klonunun oluşumu;
damarın lümenine istila;
tümör embolisinin kan dolaşımında dolaşımı (lenfatik akış);
ikincil bir tümör oluşumu ile yeni bir yere yerleşmek.
Şu anda, her biri esas olarak karsinojenezin 1. ve (veya) 2. aşamasını etkileyen birkaç onkojenez kavramı vardır.
Karsinojenezin mutasyon teorisi Sonuç olarak normal bir hücre bir tümör hücresine dönüşür. genetik materyaldeki yapısal değişiklikler, yani mutasyonlar.Çok aşamalı bir karsinojenez süreci kavramı bir aksiyom haline geldi, bunun için belirleyici önkoşul, genomda önceden var olan bir onkogen olan dönüştürücü bir genin düzensiz ifadesidir.
Bir proto-onkogenin aktif bir onkogen haline dönüşmesi aşağıdaki mekanizmalarla sağlanır. 1. Bir promotörün proto-onokgene bağlanması- RNA polimerazın bağlandığı ve hemen arkasında bulunan onkogen de dahil olmak üzere bir genin transkripsiyonunu başlatan bir DNA bölgesi. Bu tür siteler (tanıtıcılar) büyük terminal tekrarları (LTR) RNA virüslerinin DNA kopyaları. Bir destekçinin rolü şu kişiler tarafından oynanabilir: genomun transpoze elemanları- genomun etrafında hareket edebilen ve çeşitli parçalarına entegre olabilen mobil genetik elemanlar
2. Hücre genomuna bir artırıcı eklenmesi(büyüleyici - güçlendirici) - yalnızca yakın çevresinde değil, aynı zamanda binlerce baz çifti mesafesinde ve hatta ondan sonra kromozomda yerleşik olarak bulunan yapısal bir genin çalışmasını etkinleştirebilen bir DNA bölümü. Amplifikatör özellikleri, mobil genler tarafından ele geçirilir, LTR DNA kopyaları.
3. Translokasyon fenomenli kromozomal anormallikler, tümör hücresi transformasyonu mekanizmalarındaki rolü aşağıdaki örnekle gösterilebilir. Burkitt lenfoması ile, kromozom 8'in q-kolunun ucu, ondan ayrılan, kromozom 14'e geçer: ikincisinin homolog fragmanı, kromozom 8'e hareket eder; ama aktif olmayan bir gen tuc(proto-onkogen), 14. kromozomun üzerine düşen segmentinde, immünoglobulin moleküllerinin ağır zincirlerini kodlayan aktif genlerden sonra eklenir ve aktive edilir. 9. ve 22. kromozomlar arasındaki karşılıklı translokasyon fenomeni, miyelositik lösemi vakalarının %95'inde görülür. Böyle bir translokasyon sonucu bir kolu kısalan 22. kromozoma Philadelphia kromozomu denir.
4. Proto-onkojenin nokta mutasyonları,örneğin, C-H-raS, bildirildiğine göre normal genden farklı (CH-raS) sadece bir amino asittir, ancak yine de hücrede guanozin trifosfataz aktivitesinde azalmaya neden olur ve bu da insanlarda mesane kanserine neden olabilir.
5. Proto-onkogenlerin amplifikasyonu (çoğalması), normalde küçük bir eser aktiviteye sahip olan, toplam aktivitelerinde tümör transformasyonunu başlatmak için yeterli bir seviyeye kadar bir artışa neden olur. Pençeli kurbağa yumurtalarının yaklaşık 5 milyon gen kopyası içerdiği bilinmektedir. tuc. Döllenme ve yumurtanın daha fazla bölünmesinden sonra sayıları giderek azalır. Embriyonik gelişim döneminde gelecekteki kurbağa yavrusunun her hücresi, hızlı hücre bölünmesi ve embriyo büyümesini sağlayan myc geninin 20-50'den fazla kopyasını içermez. Yetişkin bir kurbağanın hücrelerinde sadece tek genler tespit edilir. tuc, aynı kurbağanın kanser hücrelerinde ise sayıları yine 20-50'ye ulaşır. 6. İnaktif hücresel genlerin (protoonkogenler) retrovirüs genomuna transdüksiyonu ve ardından bunların hücreye geri dönüşü: tümörijenik bir virüsün onkogeninin hücresel kökenli olduğuna inanılmaktadır; hayvanlara veya insanlara böyle bir virüs bulaştığında, onun tarafından "çalınan" gen, genomun farklı bir bölümüne girerek bir zamanlar "sessiz" olan genin aktivasyonunu sağlar.
Onkoproteinler şunları yapabilir:
yol büyüme faktörlerinin etkisini taklit eder (kendi kendini sıkan döngü sendromu)
büyüme faktörü reseptörlerini değiştirebilir
anahtar hücre içi süreçler üzerinde hareket
Karsinojenezin doku teorisi
Hücre özerk hale gelir, çünkü aktive onkogenlerle klonojenik hücrelerin proliferasyonu için doku kontrol sistemi bozulur. Doku homeostazının ihlaline dayanan mekanizmayı doğrulayan ana gerçek, tümör hücrelerinin farklılaşma sırasında normalleşme yeteneğidir.Otografik analiz ile nakledilen keratinize edici sıçan karsinomu üzerinde yapılan çalışma (Pierce, Wallace, 1971), bölünme sırasında kanser hücrelerinin normal verebileceğini gösterdi. yavru, yani, mutasyon hipotezi ve moleküler genetik teori tarafından önerildiği gibi, malignite genetik olarak sabit değildir ve yavru hücreler tarafından miras alınmaz. Tümör hücre çekirdeklerinin çekirdekleri önceden çıkarılmış eşey hücrelerine nakledilmesiyle ilgili iyi bilinen deneyler vardır: bu durumda sağlıklı bir mozaik organizma gelişir. Bu nedenle, transforme onkogenlerin farklılaşma sırasında normalize tümör hücrelerinde korunduğu iddia edilen fikrin aksine, doğrudan bir neden olarak genetik bozuklukların transformasyon mekanizması ile ilişkisini sorgulamak için sebep vardır.
Karsinojenezin viral teorisi
Bir hücrenin malign olabilmesi için, hücre bölünmesi, apoptoz, DNA onarımı, hücre içi temaslar vb.'den sorumlu genlerin mutasyonu sonucu en az 6 özellik kazanması gerekir. Özellikle, malignite edinme yolunda, hücre genellikle: 1) proliferasyon sinyalleri açısından kendi kendine yeterlidir (bu, bazı onkogenlerin, örneğin H-Ras'ın aktivasyonu ile elde edilebilir); 2) büyümesini baskılayan sinyallere karşı duyarsızdır (bu, tümör baskılayıcı gen Rb inaktive edildiğinde meydana gelir); 3) (büyüme faktörlerini kodlayan genlerin aktivasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkan) apoptozu azaltabilen veya önleyebilen; 4) tümör oluşumuna artmış anjiyogenez eşlik eder (bu, vasküler endotelyal büyüme faktörlerini kodlayan VEGF geninin aktivasyonu ile sağlanabilir; 5) genetik olarak kararsız; 6) hücresel farklılaşmaya uğramaz; 7) yaşlanmaz; 8), invazyon ve metastaz için özelliklerin kazanılmasının eşlik ettiği morfoloji ve hareket değişikliği ile karakterizedir. Gen mutasyonları rastgele ve oldukça nadir olaylar olduğundan, hücresel dönüşümü başlatmak için birikimleri onlarca yıl sürebilir. Yüksek mutajenik yük ve/veya kusurlu (zayıf) genom koruma mekanizmaları (p53, Rb genleri, DNA onarımı ve diğerleri) durumunda hücre dönüşümü çok daha hızlı gerçekleşebilir. Onkojenik virüslerle hücre enfeksiyonu durumunda, viral genom tarafından kodlanan ve transformasyon potansiyeline sahip olan proteinler, normal hücre sinyal bağlantılarını bozarak aktif hücre proliferasyonu için koşullar sağlar.
İnsan neoplazmalarının yaklaşık %15-20'sinin viral kökenli olduğu iyi bilinmektedir. Virüs kaynaklı en yaygın tümörler arasında karaciğer kanseri, rahim ağzı kanseri, nazofaringeal kanser, Burkitt lenfoması, Hodgkin lenfoması ve diğerleri yer alır. Şu anda, Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı'ndan (IARC) uzmanlar, aşağıdaki virüslerin insan onkojenik olduğunu düşünmektedir:
Hepatit B ve C virüsleri (Hepatit B virüsü ve Hepatit C virüsü, HBV/HCV) karaciğer kanserine neden olan; Genetik silme, genetik değişikliklerin bir sonucu olarak gerçekleşir. X ve bazı genler ÖnS2 , karaciğer hücreleri ise HBsAg-negatif hale gelir ve sonunda immünolojik kontrolden çıkar. Ardından, HBV DNA'nın entegre olduğu ve 3 ana trans-aktivatörü içeren hücrelerin seçimi gelir: HBx, LHB'ler ve/veya MHB'ler(t). Trans-aktivatörler, hücre proliferasyonu, sitokin sentezi (IL-6), vb.'den sorumlu hücresel genleri aktive eder. Trans-aktivatörleri içeren hücreler tarafından salgılanan sitokinler, bitişik fibroblastlar, endotelyal hücreler, vs.'den oluşan bir mikro ortam yaratır ve bunlar da hepatosit proliferasyonunu parakrin bir şekilde uyaran diğer büyüme faktörlerini serbest bırakır. Hepatositlerin artan proliferasyonu, hızlandırılmış proliferasyonu olan hücrelerin seçimini ve habis transformasyon belirtilerinin edinilmesini teşvik edecek genetik hasara yol açabilir. Karaciğer tümör hücrelerinde, tümör baskılayıcılar p53, Rb, BRCA2 ve E-kadherinin etkisizleştirilmesi sıklıkla meydana gelir. Telomeraz aktivasyonu, hepatik hücrelerde maligniteye dönüşme ve bir dizi önemli sinyal sisteminin işleyişinin bozulması aşamasında da not edildi.
İnsan papilloma virüsünün belirli türleri (16 ve 18) (İnsan papilloma virüsü, HPV)- rahim ağzı kanserinin ve ano-genital kürenin bazı tümörlerinin etiyolojik ajanı olmak; Dönüşen genlerin esas olarak genler olduğu tespit edilmiştir. E6 ve E7, az E5. Genlerin işleyiş mekanizması E6 ve E7 bu genlerin ürünlerinin 2 baskılayıcı gen p53 ve Rb'nin ürünleri ile etkileşimine ve ardından ikincisinin etkisizleştirilmesine indirgenir, bu da enfekte hücrelerin kontrolsüz büyümesine yol açar Hücre sinyal yollarının bozulmasına, proliferatif aktivite ve ek genetik değişikliklerin birikmesi. HPV'ye karşı terapötik ve profilaktik aşıların oluşturulduğuna dikkat edilmelidir. Enfekte hücrelerin apoptoza ve yaşlanma fazına girmesini önleyen ve ayrıca HPV kapsidine özgü virüs nötralize edici antikorlar üreten E6 ve/veya E7 erken viral proteinlerine (tümör antijenleri) karşı bağışıklık sistemini uyaran.
Epstein-Barr virüsü (EBV)), bir dizi habis neoplazmanın oluşumunda yer alır; Karsinojenez mekanizması karmaşıktır ve tam olarak anlaşılamamıştır. Özellikle, zarda lokalize olan LMP1 proteini, yapısal olarak aktifleştirilmiş CD40 reseptörünün işlevini taklit eder ve kısmen bu işlevin yerini alır. Bağdaştırıcı molekülleri işe alarak, CTAR1 ve CTAR2 aktivasyon alanları aracılığıyla TRAF, AP-1 ve NFkB transkripsiyon faktörlerini aktive eder ve böylece bu faktörler (epidermal büyüme faktörü reseptörü, EGFR, CD40, yüzey aktivasyon markörleri, adezyon molekülleri) tarafından düzenlenen genlerin ekspresyonunu indükler. vb.) Ek olarak LMP1, Jak3 kinaz ile etkileşime girer ve böylece hücre çoğalmasını ve hareketini uyaran STAT sinyal yollarını aktive eder. LMP2A, Akt/PBK kinazı aktive ederek, en çarpıcısı apoptozun baskılanması olan bir dizi etkiye neden olur. EBNA2, kurucu aktivitesi lenfoid ve epitelyal tümörlerin gelişmesine yol açan Notch'in (çevredeki hücrelerle temasları hücre kaderini düzenleyen genetik programlara dönüştüren bir transmembran protein) işlenmiş formunun transkripsiyonel işlevini taklit eder. EBNA1'in ana işlevi, replikasyonu sağlamak ve EBV genomunun epizomal durumunu korumaktır.
İnsan herpes virüsü tip 8 (İnsan herpes virüsü tip 8, HHV-8) Kaposi sarkomu, primer efüzyon lenfoma, Castleman hastalığı ve diğer bazı patolojik durumların ortaya çıkmasında önemli rol oynayan;
İnsan T hücreli lösemi virüsü (HTLV-1) yetişkin T-hücreli löseminin yanı sıra tropikal spastik paraparezi ve bir dizi başka onkolojik olmayan hastalığın etiyolojik ajanı olan Bir dizi viral ve hücresel genin (sitokinler, reseptörleri) transkripsiyonunun trans-aktivasyon mekanizması , siklinler, vb.) HTLV-1 hücreleri. Tax proteini aynı zamanda, transkripsiyonel ko-aktivatör p300 aracılığıyla hareket ederek belirli genlerin transkripsiyonunu trans-bastırabilir. Vergi ayrıca hücre döngüsü kontrol noktalarını ve DNA polimerazı (DNApol) etkisiz hale getirerek 3 DNA onarım sisteminin tamamının aktivitesini azaltır ve böylece sonuçta bir tümör hücresinin ortaya çıkmasına yol açan genetik kararsızlığa neden olur.
İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV)- dönüştürücü genlere sahip olmamak, ancak kanserin ortaya çıkması için gerekli koşulları (immün yetmezlik) yaratmak.
İnsan onkojenik virüslerinin farklı organizasyonuna, hedef hücrelerinin eşit olmayan aralığına rağmen, bir takım ortak biyolojik özelliklere sahiptirler, yani: 1) virüsler yalnızca patolojik süreci başlatarak, kendileri tarafından enfekte olan hücrelerin çoğalmasını ve genetik kararsızlığını artırır; 2) onkojenik virüslerle enfekte kişilerde, bir tümörün başlangıcı genellikle nadir görülen bir olaydır: yüzlerce, bazen binlerce enfekte insan arasında bir neoplazma vakası meydana gelir; 3) enfeksiyondan sonra, bir tümörün başlangıcından önce, yıllarca, bazen on yıllarca süren uzun bir gizli dönem vardır; 4) Enfekte olmuş bireylerin çoğunda, bir tümörün ortaya çıkması zorunlu değildir, ancak meydana gelme olasılığı daha yüksek olan bir risk grubu oluşturabilirler; 5) Enfekte hücrelerin habis dönüşümü, en agresif tümör klonunun seçilmesine yol açan ek faktörler ve koşullar gerektirir.
Kimyasal karsinojenez teorisi.
"Güçlü" kanserojenlerin çoğu hem başlatıcı hem de hızlandırıcı özelliklere sahiptir ve nadir istisnalar dışında tüm hızlandırıcılar, yüksek dozlarda ve yeterince uzun süre kullanıldıklarında kanserojen aktivite sergiler. Başlatıcılara ve promotörlere bölünme, bir dereceye kadar kanserojenlerin bölünmesine karşılık gelir. 1. Genotoksik
kanserojenler doğrudan eylemçözündüklerinde ayrışırlar
DNA molekülünün negatif yüklü (nükleofilik) gruplarıyla etkileşime girerek kararlı bir kovalent bağ oluşturan aşırı pozitif yük içeren oldukça aktif türevlerin oluşumu. Replikasyon sırasında kanserojen kalıntı ile ilişkili nükleotid, DNA polimeraz tarafından yanlış okunarak mutasyona neden olabilir (Örn: N-nitrosoalkilüreler, nitrojen mustard, diepoksibütan, beta-propiyolakton, etilenimin).
kanserojenler dolaylı eylem enzimlerin etkisiyle aktive olan düşük reaktif bileşiklerdir.
KİMYASAL KARSİNOJENLERİN DETOKSİFİKASYONU (bir prokarsinojenin sitokrom P-450 izoformları tarafından oksidasyonu)
METABOLİK AKTİVASYON (Bazı prokarsinojenler aktive edilir ve doğrudan kanserojenlere - hücresel proteinlere ve nükleik asitlere kovalent olarak bağlanan yüksek oranda reaktif türevlere - dönüşür.
2. Genotoksik olmayan
Bunlar, çeşitli kimyasal bileşikleri içerir.
yapı ve farklı etki mekanizması: iki aşamalı karsinojenez destekleyicileri, pestisitler, hormonlar, lifli maddeler, diğer bileşikler (hem pestisitlerin hem de hormonların karsinojenezi teşvik edici olabileceği unutulmamalıdır). Genotoksik olmayan karsinojenlere genellikle promotör tipi karsinojenler denir.Daha önce de belirtildiği gibi promotörler, yüksek dozlarda, uzun süre ve çok önemli olan sürekli olarak hareket etmelidir. Kullanımlarında az ya da çok uzun süreli bir mola eşlik eder.
karsinojenezi durdurmak (artık yeni tümörler ortaya çıkmaz) veya hatta ortaya çıkan tümörlerin gerilemesini durdurmak. Hücre çoğalmasına neden olurlar, apoptozu inhibe ederler, hücreler arasındaki etkileşimi bozarlar. Genotoksik olmayan karsinojenlerin aşağıdaki etki mekanizmaları bilinmektedir:
a) kendiliğinden başlamanın teşvik edilmesi;
b) kalıcı hücre proliferasyonu (mitojenik etki) ile sitotoksisite;
c) oksidatif stres;
d) bir kanserojen-reseptör kompleksinin oluşumu;
e) apoptozun inhibisyonu;
g) hücreler arası boşluk bağlantılarının ihlali.
KİMYASAL BİLEŞİKLERİN KANSEROJENİK SINIFLARI:
Polisiklik aromatik hidrokarbonlar.
aromatik aminler.
Amino azo bileşikleri.
nitroarenler.
Nitroso bileşikleri.
Aflatoksinler.
Metaller (nikel, krom, berilyum, kadmiyum, kobalt, arsenik, kurşun, cıva.)
Lifli ve lifsiz silikatlar.
Karsinojenezin hormonal teorisiİnsanlarda hormonal karsinojenezin bağımsız varlığı uzun süredir reddedilmektedir. Hormonların, malign neoplazmalar da dahil olmak üzere önde gelen bulaşıcı olmayan hastalıkların gelişimine zemin hazırlayan risk faktörlerinin rolünü oynadığına inanılıyordu.
Sözde eklentilerin incelenmesiyle - deneylerde hormonal yapı da dahil olmak üzere karşılık gelen bileşik ile DNA kompleksleri in vivo elde edilen sonuçların doğası ve buna bağlı olarak sonuçlar değişmeye başladı. Bazı hormonların (dietilstilbestrol ve doğal östrojenler gibi) DNA hasarına neden olma yeteneğinin tanınmasında önemli bir rol, I. Liir grubunun metabolit araştırmalarında önde gelen uzmanlardan biri olan J. Weiss ile birlikte yaptığı araştırma tarafından oynandı. klasik estrojenler - katekolestrojenler, özellikle 2- ve 4-hidroksiestron ve 2- ve 4-hidroksiestradiol. Bu uzun çalışmanın sonucu, özü aşağıdaki gibi olan orijinal bir kavramdı: klasik östrojenler, bir dereceye kadar, değişim-indirgeme döngüsünün oluşumu ile reaksiyonlarına katılan katekol östrojenlere dönüşebilir. kinonlar, semikinonlar ve DNA'ya zarar verebilen, eklentilerini oluşturan, mutasyonlara yol açan ve dolayısıyla neoplastik dönüşümü başlatabilen diğer serbest radikal metabolitler. Bu kavrama yönelik temel itirazlar, katekol estrojenlerin çok kararsız olmaları, kan ve dokulardaki konsantrasyonlarının nispeten düşük olması ve bahsedilen modelde hormon kaynaklı artmış proliferasyonun dikkate alınmamasıdır. Bununla birlikte, doğrudan deneyler, incelenen tüm östrojen türevleri arasında en kanserojen olanın, aynı zamanda en genotoksik olan 4-hidroksi türevleri olduğunu göstermiştir. 2-hidroksi metabolitlerinin neredeyse hiç blastomojenik etkisi yoktur, ancak katekol-O-metiltransferaz (COMT) aktivitesini baskılayabilirler ve buna bağlı olarak, aynı zamanda büyük pratik öneme sahip olan 4-hidroksi türevlerinin inaktivasyonunu önleyebilirler. H. Adlerkreutz'un grubunun gaz kromatografisi ve kütle spektrometresi ile elde edilen verilerine göre, katekol estrojenlerin kandaki düzeyi ve özellikle idrarla atılımı çok düşük olmaktan uzaktır. İlginç bir şekilde, bu sonuçlara dayanarak, üreme sisteminin onkolojik hastalıklarının saptanma sıklığında da farklılık gösteren Asyalı ve Kafkas popülasyonları arasında önemli farklılıklar saptanmıştır.
İki ana hormonal karsinojenez tipinin mümkün olduğuna inanmak için her türlü neden vardır: promotör veya fizyolojik, hormonların etkisi hücre bölünmesini artıran spesifik kofaktörlerin rolüne indirgendiğinde (promosyon aşaması); ve genotoksik, hormonlar veya türevleri DNA üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olduğunda, mutasyonların indüklenmesine ve tümör büyümesinin başlamasına katkıda bulunduğunda. İlkinin gerçekliği, klasik gözlemler ve tümörlerin gelişimine risk faktörleri ve hormonal-metabolik yatkınlık fikri ve çok sayıda epidemiyolojik ve laboratuvar verisi ile kanıtlanmaktadır. İkincisi, hormonların (şimdiye kadar esas olarak östrojenler) DNA'ya zarar verme yeteneğini gösteren artan sayıda çalışma ile desteklenmektedir: eklentiler oluşturmak, zincirlerinin çözülmesini arttırmak, kırılmalar oluşturmak vb. hücresel genom düzeyinde spesifik (problastomojenik) değişiklikler.
Antiblastoma direnci Antiblastoma direnci, vücudun tümör büyümesine karşı direncidir. Antiblastoma direncinin üç grup mekanizması vardır.
Antikanserojenik mekanizmalar, kanserojen bir ajanın hücrelerle etkileşimi aşamasında hareket etme: mikrozomal sistemdeki kimyasal kanserojenlerin inaktivasyonu; safra, idrar, dışkı bileşiminde vücuttan atılmaları; karşılık gelen kanserojenlere karşı antikor üretimi; E vitamini, selenyum, süperoksit dismutaz, vb. tarafından sağlanan serbest radikal süreçlerin ve lipid peroksidasyonun (antiradikal ve antiperoksit reaksiyonları) inhibisyonu; onkojenik interferon virüsleri, antikorlar vb. ile etkileşim. Anti-dönüşüm mekanizmaları: DNA onarım süreçleri nedeniyle gen homeostazının korunması; tümör büyümesinin inhibitörlerinin sentezi, hücre çoğalmasının baskılanmasını ve farklılaşmalarının uyarılmasını sağlar (anti-onkogenlerin işlevi).
hücre dışı mekanizmalar, tek tek tümör hücrelerini inhibe etmeyi ve yok etmeyi, kolonilerinin oluşumunu önlemeyi, yani tümörler. Bunlar, immünojenik mekanizmaları içerir - spesifik olmayan (EC reaksiyonu) ve spesifik (immün T-öldürücülerin reaksiyonu; immün makrofajlar), - immünojenik olmayan faktörler ve mekanizmalar (tümör nekroz faktörü, interlökin-1, allojenik, temas, keylon inhibisyonu - düzenleyici nörotrofik ve hormonal etki vb.).
Bu nedenle, karsinojenez süreçlerinin incelenmesi, hem tümörlerin doğasını anlamak hem de onkolojik hastalıkları tedavi etmek için yeni ve etkili yöntemler aramak için kilit bir andır.
1. İndüksiyon (başlatma), hücre çoğalmasını düzenleyen genlerden birinin mutasyonundan oluşur (proto-onkogen bir onkogen haline gelir) → hücre olur potansiyel olarak sınırsız bölme yeteneğine sahip; başlatıcı faktörler çeşitli kanserojenlerdir .
2. Terfi (hızlanma) - kritik bir başlatılmış hücre kütlesinin oluşmasına neden olan promotörler tarafından hücre bölünmesinin uyarılması Promotörler, DNA hasarına neden olmayan ve kanserojen olmayan kimyasallardır. Onkogenler aktivitelerine başlar → onkoproteinler sentezlenir → başlatılan hücrelerin sayısı artar.
3. İlerleme - tümörün kütlesindeki artışla birlikte, sürekli olarak yeni özellikler kazanır, "malign" - vücudun düzenleyici etkilerinden artan özerklik, yıkıcı büyüme, istilacılık, metastaz oluşturma yeteneği (genellikle yoktur) erken aşamalar) ve son olarak değişen koşullara uyum sağlama.
Bir tümör, çok aşamalı bir sürecin sonucu olarak düzensiz büyüme yeteneği kazanmış olan bir birincil hücrenin bir neslidir (klonu). Birincil dönüştürülmüş hücre, özelliklerini yalnızca soyundan gelenlere aktarır, yani. "dikey". Aynı zamanda, tümörü çevreleyen normal hücreler dejenerasyon sürecine dahil değildir. Bu fikre konumu denir tümörün klonal orijini.
Klonal tümör heterojenliği tümör hücresinin genetik kararsızlığı nedeniyle gelişir. Bu, genotipik ve fenotipik olarak farklılık gösteren yeni klonların ortaya çıkmasına yol açar. Seçim sonucunda en habis klonlar seçilir ve hayatta kalır. Kemoterapiden sonra tümör hücrelerinin sadece %0,1'i kalır ancak hücre döngüsü 24 saat olduğu için tümör 10 gün sonra iyileşebilir ve önceki kemoterapiye dirençli hale gelebilir.
Tümör büyümesinin özellikleri. Atipizmler. Bir tümörün bir organizma üzerindeki etkisi.
atipizm(+ Yunan tipiklerinden - örnek, tipik) - tümör dokusunu normalden ayıran ve tümör büyümesinin biyolojik özelliklerini oluşturan bir dizi özellik.
anaplazi veya kataplazi(ana - ters, zıt, kata - aşağı + Yunan plasis - oluşumundan) - tümörün yapısında ve biyolojik özelliklerinde bir değişiklik, farklılaşmamış dokular gibi görünmelerini sağlar.
Terim, tümör hücrelerinin embriyonik olanlarla belirli bir biçimsel benzerliği nedeniyle tanıtıldı (yoğun üreme, gelişmiş anaerobik glikoliz). Aynı zamanda, tümör hücreleri temel olarak embriyonik olanlardan farklıdır. Olgunlaşmazlar, çevredeki bitişik dokulara göç etme ve istilacı büyüme, onları yok etme vb.
Patolojik fizyoloji dersi
karsinojenez teması.
Karsinojenez, herhangi bir türdeki tümörün gelişme sürecidir. Tümör büyümesinin gözle görülür belirtilerle son aşaması, tezahür, malignite (kanserleşme) olarak adlandırılır. Genel malignite belirtileri:
1. Hücre, kontrolsüz, kontrolsüz üreme, bölünme yeteneği kazanır.
2. Kontrolsüz hücre bölünmesine paralel hiperplazi, farklılaşma ihlali var, olgunlaşmamış, genç kalıyor (bu özelliğe anaplazi denir).
3. Özerklik (vücuttan bağımsız), uyaranların hayati aktivite süreçlerini kontrol etmekten, düzenlemekten. Tümör ne kadar hızlı büyürse, hücreler kural olarak o kadar az farklılaşır ve tümörün özerkliği o kadar belirgin olur.
4. İyi huylu bir tümör, çoğalmanın ihlali ile karakterize edilir, iyi huylu bir tümörün büyümesiyle farklılaşma ihlali yoktur, hücreler basitçe sayıları artırır, çevre dokuları iter veya sıkıştırır. Ve kötü huylu tümörler, sözde infiltratif büyüme ile karakterize edilir, tümör hücreleri çimlenir (kanser hücreleri gibi) çevre dokuları yok eder.
5. Metastaz yapma yeteneği. Metastazlar, vücutta hematojen, lenfojen yolla yayılabilen ve tümör sürecinin odaklarını oluşturan hücrelerdir. Metastazlar kötü huylu bir tümörün belirtisidir.
6. Tümör dokusunun vücut üzerinde bir bütün olarak olumsuz bir etkisi vardır: tümör metabolizması ürünlerinin neden olduğu zehirlenme, tümör çürümesi. Ek olarak, tümör vücudu gerekli besinlerden, enerji substratlarından ve plastik bileşenlerden mahrum bırakır. Bu faktörlerin kombinasyonuna kanser kaşeksisi (tüm yaşam destek sistemlerinin tükenmesi) denir. Tümör süreci, patolojik proliferasyon (kontrolsüz hücre bölünmesi), bozulmuş hücre farklılaşması ve morfolojik, biyokimyasal ve fonksiyonel atipizm ile karakterize edilir.
Tümör hücrelerinin atipizmi, geçmişe dönüş, yani daha eski, daha basit metabolik yollara geçiş olarak karakterize edilir. Normal hücreleri tümör hücrelerinden ayıran birçok özellik vardır:
1. Morfolojik atipizm. Esas olan hücre zarındaki değişikliktir:
Tümör hücrelerinde temas yüzey alanı azalır, nexus sayısı - hücre zarlarının yapışkanlığını sağlayan temaslar - azalır, zar glikoproteinlerinin bileşimi değişir - karbonhidrat zincirleri kısalır. Olgun hücreler için alışılmadık olan embriyonik proteinler hücrede sentezlenmeye başlar, fosfotirozin miktarı artar. Bütün bunlar, temas engelleme özelliklerinin ihlaline yol açar, zarın değişkenliğini ve akışkanlığını arttırır. Normalde, birbirleriyle temas eden hücreler bölünmeyi durdurur (bölünme sürecinin kendi kendini düzenlemesi vardır). Tümör hücrelerinde temas inhibisyonunun olmaması kontrolsüz proliferasyona yol açar.
Biyokimyasal atipi. Enerji metabolizmasının atipizmi, daha eski bir metabolik yol olan glikolizin baskınlığında kendini gösterir. Tümör hücrelerinde negatif bir Pasteur etkisi gözlenir, yani anaerobik koşullardan aerobik koşullara geçerken yoğun anaerobik glikoliz azalmaz, ancak devam eder (tümör hücrelerinde artan glikoliz, hipoksik koşullar altında yüksek hayatta kalma oranlarına neden olur). Tümör aktif olarak besinleri emer. Enzimin substrat (glikoz) için afinitesindeki bir artıştan oluşan substrat tuzakları olgusu gözlenir, tümör hücrelerinde heksokinazın aktivitesi 1000 kat artar. Tümör hücreleri aynı zamanda kaşeksiye yol açan bir protein tuzağıdır.
Glikolizin baskınlığı, tümör hücrelerinde laktik asit konsantrasyonunda bir artışa yol açar, asidoz karakteristiktir ve hücrenin kendisinin hayati aktivitesinin ihlaline yol açar (nekroz bölgesi genellikle tümörün merkezinde bulunur).
Tümör hücrelerinin büyümesinin ve farklılaşmasının düzenlenmesinde atipizm. Büyüme süreçleri, bölünmenin farklılaşması normalde somatotropik hormon, tiroid hormonları ve insülin tarafından yürütülen merkezi endokrin düzenlemenin kontrolü altındadır. Bu ortak faktörlere ek olarak, her dokunun kendi büyüme ve farklılaşma faktörleri (epidermal büyüme faktörü, trombosit faktörü, interlökin) vardır. Büyüme ve farklılaşmanın uyarılması, büyüme faktörünün hücre zarı üzerindeki büyüme faktörü reseptörü ile etkileşimi ile başlar (bir tümör hücresinde bu aşama bozulabilir). Bir sonraki aşamada, ikincil haberciler oluşur - siklik adenozin ve guanozin monofosfat ve normal büyüme ve farklılaşma için siklik adenozin monofosfatın (cAMP) baskınlığı karakteristiktir. Siklik guanozin monofosfat oluşumu artan çoğalma ile birleştirilir. Bu, tümör hücrelerinde tipik bir özelliktir. Bir sonraki aşamada, işlevi hücresel proteinlerin fosforilasyonu olan aktif protein kinazlar oluşur. Normalde, protein kinazlar serin, treonin ve histidin için proteinleri fosforile eder. Tümör dokusunda protein kinazlar tirozine bağımlıdır, yani protein fosforilasyonu tirozin aracılığıyla gerçekleşir. Proliferasyonun uyarılması, tirozin tarafından fosforile edilen proteinlerin oluşumu ile ilişkilidir.
Tümör hücresi büyümesinin ve farklılaşmasının düzenlenmesi de kalsiyuma bağımlı protein kinaz ile ilişkilidir. Normalde, kalsiyum bağımlı protein kinaz bir modülatör olarak işlev görür ve büyüme ve farklılaşma süreçlerini dengeler. Bir tümör hücresi her zaman kalsiyuma bağımlı protein kinazın hiperreaktivitesi ile karakterize edilirken, bir proliferasyon indükleyicisi olarak hareket ederken, fosfotirozin oluşumunu uyarır ve kontrolsüz hücre çoğalmasını arttırır.
Tümör sürecinin gelişimi teorileri.
1755 yılında İngiliz bilim adamları “Baca temizleyicilerinde skrotum derisinin kanseri üzerine” bir çalışma yayınladılar. Bu çalışmada kanser, baca temizleyicilerinin 30-35 yaşlarında geçirdikleri bir meslek hastalığı olarak kabul ediliyordu (tümörün testis torbasındaki yeri sorusu hala net değil).Baca temizleyicileri, bacaları temizleyen, derilerine kurum sürenler ve 10-15 yıl sonra cilt kanseri geliştirdi. Bu kanser formunun gelişim mekanizmalarının açıklanması, tümör sürecinin araştırılmasında yeni bir çağın başlangıcıydı. Kanser gelişimine neden olan 2 ana faktör bulundu - sürekli tahriş, hasar; kanserojen olarak adlandırılan belirli maddelerin (kurum) etkisi. Birçok kanserojen artık bilinmektedir. Hastalığın bu modeli, bir yıl boyunca bir tavşanın kulağına kurum süren ve önce iyi huylu (papillom) ve ardından kötü huylu bir tümör alan Japon bilim adamları tarafından yeniden üretildi.
Dış ortamda bulunan kanserojen maddelere eksojen kanserojenler denir: benzpirenler, fenantrenler, polisiklik hidrokarbonlar, amino-azo bileşikleri, anilin boyaları, aromatik bileşikler, asbest, kimyasal savaş ajanları ve diğerleri.Bir grup endojen kanserojen vardır - bunlar vücutta belirli bir yararlı işlevi yerine getiren, ancak belirli koşullar altında kansere neden olabilen maddelerdir. Bunlar steroid hormonları (özellikle östrojenler), kolesterol, D vitamini, triptofan dönüşüm ürünleridir. Hatta glikoz, damıtılmış su gibi maddelerin belirli koşullar altında enjekte edilmesiyle kanser elde edilmiştir. Tümör süreçleri, polietiyolojik hastalıklar grubuna aittir, yani bir tümörün gelişimine katkıda bulunacak tek bir ana faktör yoktur. Birden fazla koşul ve faktörün, kalıtsal yatkınlığın veya doğal direncin bir kombinasyonu önemli olduğunda ortaya çıkar. Asla kanser olmayan çok sayıda hayvan türü yetiştirildi.
Kanserojenlerin etkisi genellikle fiziksel faktörlerin etkisiyle birleştirilir - mekanik tahriş, sıcaklık faktörleri (Hindistan'da, sıcak kömür fıçılarının taşıyıcılarında cilt kanseri, kuzey halklarında yemek borusu kanseri insidansı daha yüksektir. çok sıcak yemek kullanımı: sıcak balık Sigara içenlerde aşağıdaki faktörler akciğer kanseri gelişimine katkıda bulunur - sigara içildiğinde oluşan yüksek sıcaklık, kronik bronşit - aktif çoğalmaya neden olur ve tütün metilkolantrenler içerir - güçlü kanserojenler Denizcilerde, yüz cilt kanseri bir meslek hastalığıdır (rüzgara, suya, güneşten gelen ultraviyole radyasyona maruz kalma), radyologların lösemi insidansı artmıştır.
Üçüncü etiyolojik grup virüslerdir. Viral kanser oluşumu teorisinin ana doğrulamalarından biri, bir tümörü olan bir hayvanın hücresel olmayan filtratının sağlıklı bir hayvana aşılanmasıdır. Hücresel olmayan süzüntü virüsü içeriyordu ve sağlıklı hayvan hastalandı. Hasta tavuklardan lösemi sağlıklı tavuklara nakledildi; tavukların neredeyse %100'ünde lösemiye neden olmak mümkündü. Hemen hemen tüm deney hayvanlarında tümör sürecinin çeşitli biçimlerine neden olabilen çeşitli virüslerin %20'den fazlası tanımlanmıştır. Kansere neden olan virüslerin süt yoluyla bulaştığı keşfedildi. Düşük kanserli farelerin yavruları, yüksek kanserli bir dişiye yerleştirildi (fareler, düşük kanserli ve yüksek kanserli soylara aitti. Düşük kanserli soylar, kendiliğinden kanser geliştirmedi, yüksek kanserli soylar, neredeyse %100'ünde kanser geliştirdi. durumlarda.). viral nitelikteki süt faktörü bu şekilde keşfedildi, hastalığa neden olan virüs keşfedildi ve insanlarda - Epstein-Barr virüsü (lenfomaya neden oluyoruz).
Bu nedenle, üç ana etiyolojik gruba karşılık gelen 3 ana karsinojenez teorisi formüle edilmiştir:
1. kanserojenler
2. fiziksel faktörler
3. biyolojik faktörler - virüsler.
Kanser patogenezini açıklayan ana teoriler şunlardır:
· Mutasyonun bir sonucu olarak tümör sürecinin gelişimini açıklayan mutasyonel karsinojenez teorisi. Kanserojen maddeler, radyasyon bir mutasyon sürecine neden olur - genom değişir, hücrelerin yapısı değişir ve malignite oluşur.
Karsinojenezin epigenomik teorisi. Kalıtsal yapılar değişmez, genomun işlevi bozulur. Epigenomik mekanizma, normalde aktif olmayan genlerin bastırılmasına ve aktif genlerin baskılanmasına dayanır. Bu teoriye göre, tümör sürecinin temeli eski genlerin derepresyonudur.
Virüs teorisi. Virüsler, kanserojenlerin, fiziksel faktörlerin etkisi altında gizli bir durumda hücrelerde uzun süre kalabilirler, aktive olurlar. Virüs, hücre genomuna entegre olarak hücreye ek bilgiler sokarak genomun bozulmasına ve hücrenin hayati fonksiyonlarının bozulmasına neden olur.
Tüm bu teoriler, modern onkogen kavramının temelini oluşturdu. Bu, onkogen ifadesinin teorisidir. Onkogenler, tümör sürecinin gelişimine katkıda bulunan genlerdir. Onkogenler virüslerde keşfedildi - viral onkogenler ve hücrelerde keşfedilen benzerleri - hücresel onkogenler (src, myc, sis, ha-ras). Onkogenler, proteinleri kodlayan yapısal genlerdir. Normalde inaktiftirler, bastırılmışlardır, bu nedenle protonkojenler olarak adlandırılırlar. Belirli koşullar altında, onkogenlerin aktivasyonu veya ekspresyonu meydana gelir, normal bir hücreyi bir tümöre dönüştürme işlemini (malignite) gerçekleştiren onkoproteinler sentezlenir. Onkogenler, P harfi ile gösterilir, ardından genin adı, örneğin ras ve bir sayı - proteinin mikrodaltonlardaki moleküler ağırlığı (örneğin, Pras21).
Patolojik fizyoloji dersi.
Ders konusu: karsinojenez (bölüm 2).
Onkoproteinlerin sınıflandırılması.
Onkoproteinler lokalizasyonlarına göre aşağıdaki gruplara ayrılır: 1. Nükleer, 2. Membran, 3. Sitoplazmik proteinler.
Yalnızca nükleer onkoproteinlerin kararlı lokalizasyonu, zar ve sitoplazmik olanlar değişebilirken: zar olanlar sitoplazmaya hareket eder ve bunun tersi de geçerlidir. İşleve göre, 5 onkoprotein grubu ayırt edilir:
1. Nükleer DNA bağlayıcı proteinler - mitojenler. Hücre bölünmesini uyarma işlevini yerine getirirler. Bu grup onkojen ürünleri myc, myt içerir.
2. Guanosin trifosfat bağlayıcı onkoproteinler. Bu grup, ras ailesinin onkogen ürünlerini içerir. Onkoproteinler guanozin fosfat bağlayıcı hücrede siklik guanozin monofosfatın birikmesine katkıda bulunur, bu da hücrenin tümör büyümesine doğru yönlenmesine katkıda bulunur.
3. Tirozin bağımlı protein kinazlar. Tirozin ile proteinlerin fosforilasyonuna katkıda bulunurlar, hücredeki fosfotirozin içeriğini arttırırlar. Onkoproteinlerin hedefi vinculin, fibrinojendir. Onkoproteinin bu hedefler üzerindeki etkisi altında, içlerindeki fosfotirozin içeriği 6-8 kat artar. Zarın bir parçası olan bu proteinlerdeki fosfotirozinlerin artmasıyla hücre zarının özellikleri değişir. Öncelikle yapışkanlık özelliği azalır, temas inhibisyonu bozulur.
4. Büyüme faktörlerinin ve büyüme faktörü reseptörlerinin homologları. Büyüme faktörleri hücre dışında oluşur, hematojen yolla transfer edilir ve spesifik reseptörlerle etkileşime girer. Büyüme faktörü olarak işlev gören bir onkoprotein oluşursa, onkojen ekspresyonunun bir sonucu olarak hücrenin kendisinde oluşur, ardından reseptörlerle etkileşime girerek büyüme uyarımına yol açar (otokrin büyüme uyarımı mekanizması). Böyle bir onkoproteinin bir örneği, sis onkogeninin ürünüdür. P28sis onkoproteini bir trombosit büyüme faktöründen başka bir şey değildir, yani normal dokularda trombosit oluşumunu uyarır, hedefleri trombosit öncü hücreleridir. Bu durumda sis geni zayıf bir şekilde ifade edilir, ancak onkojen ifadesi oluşursa, hücrelerin içinde trombosit büyüme faktörü oluşmaya başlar ve hücre büyümesini uyarır.
Onkoproteinler büyüme reseptörleri olarak işlev görebilirler, ayrıca hücre zarında lokalize olan ancak normal reseptörden farklı olarak onkogen ekspresyonunun bir sonucu olarak hücrede oluşurlar. Onkoprotein reseptörü, herhangi bir büyüme faktörü ile etkileşime girmeye başlar, özgüllüğünü kaybeder ve hücre çoğalması uyarılır.
5. Değiştirilmiş membran reseptörleri (psödoreseptörler). Bu grup, tirozine bağımlı protein kinazlar grubuna ait proteinleri içerir, ancak başkaları da vardır. Psödoreseptörde 2 fonksiyon birbirine bağlıdır - büyüme faktörünün fonksiyonu ve büyüme faktörü reseptörü. Proteinlerin işlevlerini yerine getirmeye başlaması için proto-onkogenlerin onkogenlere ekspresyonu gereklidir.
Proto-onkogenlerin ekspresyon mekanizması.
Proto-onkogenlerin ifadesi, çeşitli kanserojen faktörlerin - iyonlaştırıcı radyasyon, kimyasal kanserojenler, virüsler - etkisiyle ilişkilidir. 2 tür virüs etkisi vardır:
1. Virüsün yapısında onkogen genellikle herhangi bir işlev görmez. Bir viral onkogen, hücresel genoma eklendiğinde aktive olur (onkogenin kendisi yerleştirme mekanizmasını aktive eder) ve onkoprotein sentezlenir.
2. Virüs, hücreye bir onkojen değil, bir promotör gen taşıyabilir. Promotör, kanserojen etkisi olmayan ancak belirli koşullar altında bu süreci hızlandırabilen bir faktördür. Bu durumda promotör, hücresel proto-onkogenin yakınına yerleştirilmelidir.
Kimyasal ve fiziksel kanserojen faktörler, onkogen ekspresyonunun mutasyonel mekanizmasını uyarır. Mutasyon mekanizması somatik mutasyonlara yani kalıtsal olmayan doku ve organlarda meydana gelen mutasyonlara dayanmaktadır. Doğaları gereği hem kromozomal hem de gen olabilirler. Kromozomal mutasyonlar, kromozomal sapmaları, silmeleri, translokasyonları, inversiyonları içerir - tüm seçenekler, bir kromozom kırılması meydana geldiğinde, onkogen genomun telafi edici etkisinden salındığından, kırılma bölgesinde onkogenlerin ekspresyonuna yol açar. Kromozomal sapmalar sürecinde, bir kromozomdan diğerine, kromozomun başka bir kısmına aktarılabilen bir promotör genin etkisi ortaya çıkarılabilir. Kronik miyeloid lösemide, lökositlerde çok yüksek sabitliğe sahip, değiştirilmiş bir Philadelphia kromozomu 22 bulunur. Omuzun bir kısmının kaybı ile karakterizedir. Bu mutasyonun 9. ve 22. kromozomların karşılıklı translokasyonunun bir sonucu olduğu, 9. kromozomun fazla malzeme aldığı ve 22. kolun bir kısmının kaybedildiği tespit edilmiştir. 9. kromozomdan 22. kromozoma karşılıklı translokasyon sürecinde, onkogenin yanına yerleştirilen bir promotör aktarılır. Sonuç mus onkogeninin uyarılmasıdır, DNA bağlayıcı bir onkoprotein olan mitojen oluşur.
Nokta mutasyonları ayrıca onkogenlerin ifadesine yol açabilir ve nokta mutasyonları bazı onkogenler (ras ailesinin onkogenleri) için tipiktir. Belki de onkogenin kendisinde veya düzenleyici gende, onkogenin aktivitesini düzenleyen baskılayıcıda bir değişiklikle bir mutasyon ve onkogen aktive olur. Onkojen ekspresyonunun bir sonraki mekanizması, transpozonların etkisiyle ilişkilidir. Transpozonlar hareket eden, dolaşan veya sıçrayan genlerdir. DNA boyunca hareket ederler ve herhangi bir siteye entegre edilebilirler. Fizyolojik işlevleri, belirli bir genin aktivitesini arttırmaktır. Transpozonlar, promotörler olarak hareket ederek onkogenlerin işlevini ve ifadesini gerçekleştirebilir. Karsinojenez sürecinde, mutasyon sürecinin aktivitesinin, transpozonların aktivitesinin keskin bir şekilde arttığı ve onarım mekanizmalarının keskin bir şekilde azaldığı kaydedilmiştir.
Amplifikasyon ayrıca genom aktivitesini düzenlemek için fizyolojik bir mekanizmadır. Bu, genin aktivitesini arttırmak için elde edilen genlerin kopyalarının 5'e kadar, maksimum 10 kopyaya kadar arttırılmasıdır. Kanserojen koşullar altında, onkogenlerin kopya sayısı yüze ulaşır (500-700 veya daha fazla, bu onkojen ekspresyonunun epigenomik bir mekanizmasıdır.
Diğer bir epigenomik mekanizma, DNA demetilasyonudur. Kimyasal kanserojenlerin, aktif radikallerin etkisi altında, DNA demetilasyon süreci gerçekleşir. demetile site aktif hale gelir.
Normal bir hücrenin tümör hücresi olabilmesi için bir grup onkogenin (2 ila 6-8 veya daha fazla onkogen) aktive edilmesi gerekir. Onkogenler arasındaki etkileşim mekanizmaları şu anda araştırılmaktadır. Onkogenlerin karşılıklı aktivasyonunun olduğu bilinmektedir. bir zincirleme reaksiyondur, yani bir onkogenin ürünü yeni bir onkogeni aktive eder vs.
Karsinojenezin aşamaları:
1. Başlatma
2. Dönüşüm
3. Tümör saldırganlığı
Hücredeki kanserojenlerin etkisi altında, belirli bir onkogen grubu aktive edilir. Başlatma aşamasında, onkogen mu ve mut'un ekspresyonu en sık gözlenir (bu onkogenlerin ürünleri DNA'ya bağlanan mitojenlerdir), kontrolsüz proliferasyon uyarılır. farklılaşma olmaz, fonksiyon korunur. Bu uzun bir gizli - gizli aşamadır. Başlatma aşamasının süresi, türün yaşam süresinin yaklaşık %5'idir (insanlarda, tümörün türüne bağlı olarak - 5,10,12 yıl, bazen çok daha kısa). Başlatma aşamasında Hayflick sınırı kaldırılır. Normal gelişen bir hücrenin 30-50'den fazla mitoz gerçekleştirmemesi, ardından bölünmenin durması ve hücrenin ölmesi tipiktir. Mitoz sayısındaki bu sınırlamaya Hayflick sınırı denir. Bir tümör hücresinde durum böyle değildir; hücre sürekli, kontrolsüz bir şekilde bölünür. İnisiyasyon fazındaki bir hücre sürekli kendini yeniden ürettiği için ölümsüz (ölümsüz), inisiyasyon fazına ölümsüzleşme fazı denir. Bu aşamadaki hücre, normal gelişim yoluna dönebilir veya bir sonraki gelişim aşamasına, dönüşüm aşamasına geçebilir.
Başlatılan hücre kanserojen bir faktörden etkilenmeye devam ederse ve yeni bir onkogen grubu ifade edilirse transformasyon meydana gelir. Hücre kültüründe, bu fazın özelliği olan ras ailesinin onkogenlerinin ekspresyonu en büyük sabitlik ile gözlenir; bu onkogenlerin ürünleri guanozin trifosfatı bağlar. sis onkogeninin ekspresyonu da bu fazda gerçekleşir. Bu onkogenlerin ekspresyonu, hücrenin nihai malignitesine yol açar - farklılaşma ve proliferasyon bozulur. Tek tümör hücrelerinin oluşumu henüz bir tümör sürecine yol açmaz. Tümör hücreleri vücuda yabancı olma (antijen) özelliğine sahiptir. Tümör hücrelerinin sürekli oluştuğuna inanılır, ancak yeterli bağışıklık kontrolü ile yok edilirler. Tümör ilerleme aşamasına geçiş, immünolojik reaktivite durumuna bağlıdır.
Bir tümör hücresinin antijenik özellikleri, birkaç mekanizma ile kendini gösterir:
1. antijenik basitleştirme. Glikoproteinlerdeki niteliksel bir değişiklik özellikle önemlidir - karbonhidrat zincirleri kısalır.
2. Antijenik komplikasyon - olağandışı bileşenlerin ortaya çıkması - fosfotirozinlerde artış.
3. Reversiyon (geçmişe dönüş) - tümör hücresi zarının bileşiminde embriyonik proteinlerin görünümü. Embriyonik proteinler - alfa-ketoprotein, vb.
4. Sapma.
Bu doku için alışılmadık olan antijenik bileşenlerin dokularında görülür. Diverjans, antijenik fragmanların değiş tokuşu gibidir. Dolayısıyla kesinlikle yabancı antijen yoktur, tüm antijenler vücudun kendi dokusunun modifikasyonlarıdır, bunlar zayıf mozaik antijenlerdir.
Tümör antijenine karşı çeşitli koruma seviyeleri vardır:
1. doğal öldürücülerin (doğal öldürücüler) işlevi - ana antitümör korumasını oluştururlar. Tümör hücresini negatif bilgilerle tanırlar - uzun glikoproteinlerin yokluğu, vb. katil, tümör hücresine temas eder ve onu yok eder.
2. Hassaslaştırılmış öldürücü T hücreleri ayrıca yabancı hücreleri de yok eder. Hümoral bağışıklığın rolü tartışmalıdır. Tümör hücrelerinin yüzeyindeki antikor kompleksinin öldürücü etkinin ortaya çıkmasını engellediğine inanılmaktadır.
İmmün yetmezliklerde, tümör geliştirme riskinin 1000 kat ve bazen 10.000 kat arttığı ve ayrıca uzun süreli immünosupresan, glukokortikoid kullanımı ile gösterilmiştir.
Tümörün ilerleme aşaması zaten klinik belirtilerle karakterize edilir - tümörün kütlesi artar, infiltratif büyüme, metastaz gözlenir ve kanser kaşeksisi ile sona erer.
Tümörde vasküler gelişim süreci, onkoprotein anjiyojenin tarafından kontrol edilir (şimdi tümörü tedavi etmek için bu proteinin blokerlerini kullanmaya çalışıyorlar).
Tümör büyümesinin sabit bir işareti, T-yardımcılarına göre T-baskılayıcıların sayısındaki artıştır (bunun birincil mi yoksa ikincil bir mekanizma mı olduğu açık değildir).
Tümörlerin gerileme yeteneğine sahip olduğu bilinmektedir. Kertenkelelerde, semenderlerde, tümörler genellikle kendilerini çözebilen aktif rejenerasyon bölgesinde (kuyruk) oluşur. İnsanlarda tümörlerin rezorpsiyon vakaları tarif edilmiştir, ancak bu fenomenin mekanizması henüz çalışılmamıştır.
Artık kanserin veya kötü huylu bir neoplazmanın, uzun süreli kronik patolojik süreçlerle veya daha basit bir şekilde vücutta onlarca yıldır gelişen karsinojenez ile karakterize edilen bir hücrenin genetik aparatının bir hastalığı olduğu tespit edilmiştir. Tümör sürecinin geçiciliği hakkındaki modası geçmiş fikirler yerini daha modern teorilere bırakmıştır.
Normal bir hücrenin tümör hücresine dönüşme süreci, genomda meydana gelen hasarın neden olduğu mutasyonların birikmesinden kaynaklanmaktadır. Bu hasarların oluşumu, hem replikasyon hataları, DNA bazlarının kimyasal kararsızlığı ve serbest radikallerin etkisi altında modifikasyonları gibi endojen nedenlerin bir sonucu olarak hem de kimyasal ve fiziksel nitelikteki dış nedensel faktörlerin etkisi altında meydana gelir.
karsinojenez teorileri
Tümör hücresi transformasyon mekanizmalarının incelenmesi uzun bir geçmişe sahiptir. Şimdiye kadar karsinogenezi ve normal bir hücrenin kanser hücresine dönüşme mekanizmalarını açıklamaya çalışan birçok kavram öne sürülmüştür. Bu teorilerin çoğu yalnızca tarihsel öneme sahiptir veya şu anda çoğu patolog tarafından kabul edilen evrensel karsinojenez teorisinin - onkogen teorisinin - ayrılmaz bir parçası olarak dahil edilmiştir. Onkojenik karsinojenez teorisi, çeşitli etiyolojik faktörlerin özünde neden aynı hastalığa neden olduğunu anlamaya yaklaşmayı mümkün kıldı. Kimyasal, radyasyon ve viral karsinojenez alanındaki başarıları içeren, tümörlerin kökenine ilişkin ilk birleşik teoriydi.
Onkogen teorisinin ana hükümleri 1970'lerin başında formüle edildi. R. Huebner ve G. Todaro (R. Huebner ve G. Todaro), her normal hücrenin genetik aparatında, normal bir hücrenin bir kanser hücresine dönüşebileceği zamansız aktivasyon veya işlev bozukluğuna sahip genler olduğunu öne sürdüler.
Son on yıl içinde, karsinojenez ve kanserin onkojenik teorisi modern bir biçim kazanmıştır ve birkaç temel varsayıma indirgenebilir:
- onkogenler - tümörlerde aktive olan, artan proliferasyona ve üremeye ve hücre ölümünün baskılanmasına neden olan genler; onkogenler, transfeksiyon deneylerinde dönüştürücü özellikler sergiler;
- mutasyona uğramamış onkogenler, vücudun sinyalizasyon sistemlerinin kontrolü altında olmak üzere, proliferasyon, farklılaşma ve programlanmış hücre ölümü süreçlerinin uygulanmasının kilit aşamalarında hareket eder;
- onkogenlerdeki genetik hasar (mutasyonlar), hücrenin kontrolsüz bölünmesinin altında yatan dış düzenleyici etkilerden salınmasına yol açar;
- bir onkogendeki bir mutasyon neredeyse her zaman kompanse edilir, bu nedenle malign transformasyon süreci birkaç onkogende birleşik bozukluklar gerektirir.
Karsinojenez, sorunun başka bir yönüne sahiptir; bu, malign transformasyonu baskılama mekanizmalarıyla ilgilidir ve normalde proliferasyon üzerinde inaktive edici bir etkiye sahip olan ve apoptozun indüklenmesini destekleyen anti-onkogenlerin (baskılayıcı genler) işleviyle ilişkilidir. . Antionkogenler, transfeksiyon deneylerinde habis fenotipin tersine çevrilmesine neden olabilir. Hemen hemen her tümör, hem delesyonlar hem de mikromutasyonlar şeklinde antionkogenlerde mutasyonlar içerir ve baskılayıcı genlerde inaktive edici hasar, onkogenlerdeki aktive edici mutasyonlardan çok daha yaygındır.
Karsinogenez, aşağıdaki üç ana bileşeni oluşturan moleküler genetik değişikliklere sahiptir: onkogenlerde aktive edici mutasyonlar, anti-onkogenlerde inaktive edici mutasyonlar ve genetik instabilite.
Genel olarak, karsinojenez, mevcut seviyede, üreme üzerindeki kontrolün kaybında ve hücreleri apoptoz sinyallerinin etkisinden koruma mekanizmalarının güçlendirilmesinde ifade edilen normal hücresel homeostazın ihlalinin bir sonucu olarak kabul edilir. , Programlanmış hücre ölümü. Onkogenlerin aktivasyonunun ve baskılayıcı genlerin işlevinin kapatılmasının bir sonucu olarak, bir kanser hücresi ölümsüzleşme (ölümsüzlük) ve sözde replikatif yaşlanmanın üstesinden gelme yeteneğinde kendini gösteren olağandışı özellikler kazanır. Bir kanser hücresindeki mutasyonel bozukluklar, proliferasyon, apoptoz, anjiyogenez, adezyon, transmembran sinyalleri, DNA onarımı ve genom stabilitesinin kontrolünden sorumlu gen grupları ile ilgilidir.
Karsinojenezin aşamaları nelerdir?
Karsinojenez, yani kanserin gelişimi birkaç aşamada gerçekleşir.
İlk aşamada karsinojenez - dönüşüm aşaması (başlangıç) - normal bir hücrenin bir tümöre (kanserli) dönüşme süreci. Dönüşüm, normal bir hücrenin bir dönüştürücü madde (kanserojen) ile etkileşiminin sonucudur. Karsinojenezin I. aşaması sırasında, normal bir hücrenin genotipinde geri dönüşü olmayan bozukluklar meydana gelir ve bunun sonucunda hücre, transformasyona yatkın bir duruma (gizli hücre) geçer. Başlatma aşamasında, kanserojen veya aktif metaboliti, nükleik asitler (DNA ve RNA) ve proteinler ile etkileşime girer. Hücre hasarı, doğası gereği genetik veya epigenetik olabilir. Genetik değişiklikler, DNA dizilerindeki veya kromozom sayısındaki herhangi bir değişiklik anlamına gelir. Bunlar, DNA'nın birincil yapısının hasar görmesini veya yeniden düzenlenmesini (örneğin, gen mutasyonları veya kromozomal anormallikler) veya gen kopyalarının sayısındaki veya kromozomların bütünlüğündeki değişiklikleri içerir.
İkinci aşamanın karsinojenezi, özü dönüştürülmüş bir hücrenin çoğaltılması, bir kanser hücresi klonunun ve bir tümörün oluşumu olan aktivasyon veya tanıtım aşamasıdır. Karsinojenezin bu aşaması, başlangıç aşamasının aksine, en azından neoplastik sürecin erken bir aşamasında geri dönüşümlüdür. Promosyon sırasında, başlatılan hücre, değiştirilmiş gen ifadesinin (epigenetik mekanizma) bir sonucu olarak dönüştürülmüş hücrenin fenotipik özelliklerini elde eder. Vücutta bir kanser hücresinin ortaya çıkması, kaçınılmaz olarak bir tümör hastalığının gelişmesine ve vücudun ölümüne yol açmaz. Tümör indüksiyonu, promotörün uzun ve nispeten sürekli bir eylemini gerektirir.
Promotörlerin hücreler üzerinde çeşitli etkileri vardır. Promotörler için spesifik reseptörlere sahip hücre zarlarının durumunu etkiler, özellikle zar protein kinazını etkinleştirir, hücre farklılaşmasını etkiler ve hücreler arası iletişimi bloke eder.
Büyüyen bir tümör, özellikleri değişmeyen donmuş, durağan bir oluşum değildir. Büyüme sürecinde özellikleri sürekli değişiyor: bazı işaretler kayboluyor, bazıları ortaya çıkıyor. Tümörün özelliklerinin bu evrimine "tümör ilerlemesi" denir. İlerleme, tümör büyümesinin üçüncü aşamasıdır. Son olarak, dördüncü aşama tümör sürecinin sonucudur.
Karsinojenez, yalnızca hücre genotipinde kalıcı değişikliklere neden olmakla kalmaz, aynı zamanda doku, organ ve organizma seviyeleri üzerinde çeşitli etkilere sahiptir ve bazı durumlarda, dönüştürülmüş hücrenin hayatta kalmasına ve ayrıca neoplazmaların sonraki büyümesine ve ilerlemesine elverişli koşullar yaratır. . Bazı bilim adamlarına göre, bu koşullar nöroendokrin ve bağışıklık sistemlerinin derin işlev bozukluklarından kaynaklanmaktadır. Bu kaymalardan bazıları, özellikle farmakolojik özelliklerindeki farklılıklar nedeniyle kanserojen ajanların özelliklerine bağlı olarak değişebilir. Bir tümörün başlangıcı ve gelişimi için gerekli olan karsinojeneze en yaygın tepkiler, diğer şeylerin yanı sıra hormon aracılı bir artışı etkileyen, merkezi sinir sistemindeki, özellikle hipotalamustaki biyojenik aminlerin seviyesi ve oranındaki değişikliklerdir. hücre çoğalmasında, karbonhidrat ve yağ metabolizmasındaki bozuklukların yanı sıra, değişim, bağışıklık sisteminin çeşitli bölümlerinin işlevindeki değişiklikler.
Soru
tümör - bu, atipizm veya anaplazi ile karakterize edilen hücrelerin kontrolsüz çoğalmasında ortaya çıkan tipik bir doku büyümesi ihlalidir.
Altında atipizm Tümör dokusunu normal dokudan ayıran ve tümör büyümesinin biyolojik özelliklerini oluşturan özelliklerin bütününü anlar.
anaplazi - bir tümör hücresinin embriyonik olana benzerliğini vurgulayan bir terim (artan üreme, yoğun glikoliz süreci, vb.). Ancak, tümör hücreleri embriyonik olanlarla aynı değildir: büyürler, ancak olgunlaşmazlar (farklılaşmazlar), ikincisini yok ederek çevre dokulara istilacı büyüme yeteneğine sahiptirler, vb.
Tümör gelişiminin nedenleri, normal bir hücrenin tümöre dönüşmesine neden olabilen çeşitli faktörlerdir. Kanserojen veya blastomojenik olarak adlandırılırlar. Bunlar kimyasal, fiziksel ve biyolojik nitelikteki maddelerdir ve eylemlerinin uygulanmasına katkıda bulunan ana durum (risk faktörü), vücudun antitümör savunma mekanizmalarının etkinliğinde bir azalmadır. Bu büyük ölçüde genetik yatkınlıkla belirlenir. Hücrelerin tümör transformasyonunu sağlayan kanserojen faktörlerin özellikleri, mutajenite (sonuçta mutasyonlara yol açan hücre genomunu doğrudan veya dolaylı olarak etkileme yeteneği), dış ve iç engelleri aşma yeteneği ve sağlayan etki dozajıdır. hayatta kalmasına izin veren hücreye küçük hasar.
Kanserojen faktörlerin yanı sıra, kendileri mutasyonlara neden olmadan karsinojenezin zorunlu katılımcıları olan bir dizi madde vardır - kokkarsinojenler ve senkarsinojenler. Kokarsinojenler, kanserojen ajanların etkisini artıran, mutajenik olmayan faktörlerdir (promotörler). Cocanceogenesis, bir kanserojenin mutajenik etkisinin, anti-onkogenlerin protein ürünlerini etkisiz hale getirerek veya büyümeyi teşvik eden sinyallerin iletimini artırarak hücre çoğalmasını uyaran bileşikler tarafından arttırılmasıdır. Sinkarsinojenler, bilinen birkaç kanserojenin birleşik etkisi altında artan tümör oluşumuna neden olan kanserojen faktörlerdir.
KİMYASAL KARSİNOJENLER
Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, insandaki kötü huylu tümör vakalarının %75'inden fazlası, kimyasal çevresel faktörlere maruz kalmaktan kaynaklanmaktadır. Potansiyel olarak kanserojen maddeler kendi başlarına tümör büyümesine neden olmazlar. Bu nedenle, bunlara prokarsinojenler veya prekarsinojenler denir. Vücutta fiziksel ve kimyasal dönüşümlere uğrarlar ve bunun sonucunda gerçek kanserojenler haline gelirler. Nihai kanserojenler, alkilleyici bileşikler, epoksitler, diolepoksitler, bir dizi maddenin serbest radikal formlarıdır.
Tümörler ağırlıklı olarak tütün yakma faktörlerinden kaynaklanır (yaklaşık %40); gıdaları oluşturan kimyasal maddeler (%25-30) ve çeşitli üretim alanlarında kullanılan bileşikler (yaklaşık %10). 1500'den fazla kimyasal bileşiğin kanserojen etkiye sahip olduğu bilinmektedir. Bunlardan en az 20 tanesi kesin olarak insandaki tümörlerin sebebidir. En tehlikeli kanserojenler, çeşitli kimyasal sınıflara aittir (Şekil 1).
Pirinç. 1 Kimyasal kanserojenlerin ana sınıfları.
Organik kimyasal kanserojenler
Polisiklik aromatik hidrokarbonlar.
Bunlar arasında 3,4-benzpiren, 20-metilkolantren, dimetilbenzantrasen en yüksek kanserojen aktiviteye sahiptir. Her yıl bu ve benzeri maddelerden yüzlerce ton sanayi şehirlerinin atmosferine salınır.
Heterosiklik aromatik hidrokarbonlar.
Bu grup, dibenzakridin, dibenzkarbazol ve diğer bileşikleri içerir.
Aromatik aminler ve amidler.
Bunlar arasında 2-naftilamin, 2-aminofloren, benzidin vb.
Nitroso bileşikleri. Aralarında en tehlikeli olanları dietilnitrosamin, dimetilnitrosamin, nitrozometilüredir.
Amino azo bileşikleri.
Bunlar arasında 4-dimetilaminoazobenzen ve ortoaminoazotoluen oldukça etkili kanserojenler olarak kabul edilir.
Aflatoksinler, başta Aspergillus flavus olmak üzere küf mantarlarının (ürettikleri maddelerin adı buradan gelmektedir) metabolik ürünleridir (kumarin türevleri).
Kanserojen aktiviteye sahip diğer organik maddeler: epoksitler, plastikler, üretan, karbon tetraklorür, kloroetilaminler ve diğerleri.
inorganik kanserojenler
Eksojen: kromatlar, arsenik ve bileşikleri, kobalt, berilyum oksit, asbest ve diğerleri.
endojen. Bu bileşikler, vücutta normal metabolizma ürünlerinin fiziksel ve kimyasal modifikasyonunun bir sonucu olarak oluşur. Bu tür potansiyel olarak kanserojen maddelerin safra asitleri, östrojenler, bazı amino asitler (tirozin, triptofan), lipoperoksit bileşikleri olduğuna inanılmaktadır.
Soru
FİZİKSEL KANSEROJENİK FAKTÖRLER
Fiziksel nitelikteki ana kanserojen maddeler şunlardır:
- iyonlaştırıcı radyasyon
a). kaynağı radyoaktif izotoplar olan α-, β- ve γ-radyasyonu (P 32, I 131, Sr 90, vb.),
b). Röntgen Radyasyonu,
içinde). nötron akışı,
- morötesi radyasyon.
Bu ajanlara kronik olarak, periyodik olarak veya bir kez maruz kalan kişilerde sıklıkla çeşitli malign neoplazmalar gelişir. Radyoaktif maddeler içeren ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, neoplazmalar genel popülasyona göre daha yüksek bir sıklıkta ortaya çıkar (örneğin, radyoaktif radyoopak madde Thorotrast ile tekrar tekrar enjekte edilen hastalarda karaciğer tümörleri). Çernobil kazası sırasında radyoaktif iyota maruz kalan kişilerde tiroid kanseri insidansı keskin bir şekilde arttı.
Soru
Onkojenik virüs türleri
Viral nükleik asit tipine göre, onkojenik virüsler DNA içeren ve RNA içeren olarak ayrılır.
DNA virüsleri
DNA onkovirüslerinin genleri, hedef hücrenin genomuna doğrudan dahil olabilir. Hücre genomu ile bütünleşmiş onkovirüs DNA'sının bir bölümü (onkogenin kendisi), hücrenin tümör dönüşümünü gerçekleştirebilir. Onkovirüs genlerinden birinin, bir hücresel proto-onkogen promotörü rolü oynayabileceği de göz ardı edilmemiştir.
Viral onkogenler ile hücre döngüsünü ve proliferasyonunu kontrol eden hücresel genlerin hem benzerlikleri hem de önemli farklılıkları vardır. Bu bağlamda, proto-onkogenler ve onkogenlerden söz ederler.
proto-onkogen- normal insan genomunun geni; hücre proliferasyonunun düzenlenmesinde yer alır. Proto-onkogenlerin ekspresyon ürünleri çoğu durumda normal hücre farklılaşması ve hücreler arası etkileşimler için önemlidir. Somatik mutasyonların bir sonucu olarak, bir proto-onkogen onkojenik hale gelebilir. Bu durumda, proto-onkogen adına c- (hücresel - hücresel) öneki eklenebilir, viral homologlar v- (viral - viralden) önekiyle işaretlenir.
onkogen- normal koşullar altında (yani bir proto-onkogen olarak) hücre popülasyonlarının (protein kinazlar, nükleer proteinler, büyüme faktörleri) çoğalmasını ve farklılaşmasını sağlayan bir proteini kodlayan genlerden biri. Tümör DNA virüslerinde, onkogenler normal viral proteinleri kodlar; Bununla birlikte, onkogenler - retrovirüsler tarafından mutasyona uğrarlarsa veya aktive edilirlerse - malign büyümeyi tetikleyebilirler. Pek çok onkogen tanımlanmıştır (örneğin, ras [mesane tümörleri]); p53, kromozom 17 üzerindeki bir mutant gen (normalde UV ile indüklenen gen kusurlarının onarımında yer alır). p53'teki mutasyonlar meme, servikal, yumurtalık ve akciğer kanserlerinin gelişmesinden sorumludur; onkogenlerin habis etkileri retrovirüsler, sözde sıçrayan genler, mutasyonlar tarafından arttırılabilir. Bazı DNA tümör virüslerinde onkogenler bulunmuştur. Virüs replikasyonu (geni dönüştürmek) için gereklidirler. Onkogenler aynı zamanda konakçı hücrede habis dejenerasyona neden olan ancak virüs replikasyonu için gerekli olmayan bir virüs veya retrovirüs genlerini içerir.
onkosupresörler
Dönüşmüş (tümör) hücreler kontrolsüz ve süresiz olarak bölünür. Onkosüpresörler veya anti-onkogenler (örneğin, p53) bunların çoğalmasını engeller. Bu gen tarafından kodlanan p53 proteini- hücre döngüsünün en önemli düzenleyicilerinden biridir. Bu protein spesifik olarak DNA'ya bağlanır ve G1 fazındaki hücrelerin büyümesini engeller.
p53 proteini, hücre etkilendiğinde (viral enfeksiyon, hipoksi) ve genomunun durumunda (onkogenlerin aktivasyonu, DNA hasarı) çeşitli sinyalleri kaydeder. Hücrenin durumu hakkında olumsuz bilgi ile p53, rahatsızlıklar giderilene kadar hücre döngüsünü bloke eder. Hasarlı hücrelerde p53 içeriği artar. Bu, hücreye, hücre döngüsünü bloke ederek DNA'yı onarma şansı verir. Brüt hasar ile, p53 hücre intiharını başlatır - apoptosis. Tümörlere (neredeyse %50) p53 genindeki mutasyonlar eşlik eder. Aynı zamanda, olası genom bozukluklarına (kromozom sayısındaki değişiklikler dahil) rağmen, hücreler apoptoza girmez, sürekli bir hücre döngüsüne girer. p53 genindeki mutasyonların repertuarı geniştir. Kolon, karaciğer, akciğer, yemek borusu, meme, beynin glial tümörleri, lenfoid sistem tümörlerinde hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına yol açarlar. Li-Fromeni sendromunda, p53'teki konjenital bir kusur, yüksek karsinom insidansının nedenidir.
Aynı zamanda önemli bir düzenleyici rol oynar p27 proteini sikline ve sikline bağımlı protein kinaz proteinlerine bağlanır ve hücrenin döngünün S fazına girişini bloke eder. p27 seviyesindeki bir düşüş prognostik olarak elverişsiz bir işarettir. Meme kanseri tanısında p27 tayini kullanılmaktadır.
Kimyasal karsinojenezin aşamaları. Potansiyel kanserojen maddeler kendi başlarına tümör büyümesine neden olmazlar. Bu nedenle prokarsinojenler veya prekarsinojenler olarak adlandırılırlar. Vücutta fiziksel ve kimyasal dönüşümlere uğrarlar ve bunun sonucunda gerçek kanserojenler haline gelirler.
Nihai kanserojenler şu şekilde kabul edilir:
♦ alkilleyici bileşikler;
♦ epoksitler;
♦ diolepoksitler;
♦ bir dizi maddenin serbest radikal formları.
Görünüşe göre normal bir hücrenin genomunda, onun bir tümör hücresine dönüşmesine yol açan bu tür değişikliklere neden oluyorlar.
Kimyasal karsinojenezin birbiriyle ilişkili 2 aşaması vardır:
1) inisiyasyonlar;
2) promosyonlar.
Başlatma aşaması. Bu aşamada, nihai kanserojen, hücre bölünmesini ve olgunlaşmasını kontrol eden genleri içeren DNA lokusları ile etkileşime girer (bu tür lokuslara proto-onkogenler de denir).
2 etkileşim seçeneği vardır:
1) genomik mekanizma, proto-onkogenin bir nokta mutasyonundan oluşur;
2) epigenomik mekanizma, inaktif bir proto-onkogenin derepresyonu ile karakterize edilir. Kimyasal kanserojenlerin etkisi altında, proto-onkogen, daha sonra hücrenin tümör transformasyonu sürecini sağlayan bir onkojene dönüştürülür. Ve böyle bir hücrenin henüz bir tümör fenotipi olmamasına rağmen (buna gizli bir tümör hücresi denir), başlatma süreci zaten geri döndürülemez.
Başlatılan hücre ölümsüzleşir (ölümsüz, İngiliz ölümsüzlüğünden - sonsuzluk, ölümsüzlük). Sözde Hayflick sınırını kaybeder: kesinlikle sınırlı sayıda bölünme (memeli hücre kültüründe genellikle yaklaşık 50).
tanıtım aşaması. Promosyon süreci, çeşitli kanserojen ajanların yanı sıra hücresel büyüme faktörleri tarafından indüklenir. Promosyon aşamasında:
1) onkogen ifadesi gerçekleştirilir;
2) genotipik ve fenotipik olarak tümör haline gelen bir hücrenin sınırsız çoğalması vardır;
3) bir neoplazm oluşur.
biyolojik kanserojenler. Bunlara onkojenik (tümöre özgü) virüsler dahildir. Virüslerin karsinogenezdeki rolü, bir yandan bağımsız bir sorun olarak, diğer yandan çok sayıda hücresel proto-onkogenin retrovirüs onkogenlerine benzemesi nedeniyle dikkat çekmektedir.
Fiziksel karsinojenezin aşamaları
Fiziksel nitelikteki kanserojen ajanların hedefi de DNA'dır. Ya DNA üzerindeki doğrudan etkilerine ya da aracılar aracılığıyla - bir tür karsinojenez aracılarına izin verilir. İkincisi serbest oksijen radikallerini, lipidleri ve diğer organik ve inorganik maddeleri içerir.
Fiziksel karsinojenezin ilk aşaması, tümör büyümesinin başlamasıdır. Fiziksel nitelikteki ajanların DNA üzerinde doğrudan veya dolaylı etkisinden oluşur. Bu, yapısında hasara (gen mutasyonları, kromozomal sapmalar) veya epigenomik değişikliklere neden olur. Hem birinci hem de ikinci, proto-onkogenlerin aktivasyonuna ve ardından hücrenin tümör transformasyonuna yol açabilir.
İkinci aşama promosyonlardır. Kanserojenezin bu aşamasında, onkogen eksprese edilir ve normal hücre bir kanser hücresine dönüşür. Ardışık çoğalma döngülerinin bir sonucu olarak, bir tümör oluşur.
