Teoritë e patogjenezës së rritjes së tumorit. Fazat e kancerogjenezës
Universiteti Shtetëror Mjekësor dhe Dentar i Moskës me emrin. A.I. Evdokimova
Departamenti i Onkologjisë dhe Terapisë me Rrezatim
Shefi i departamentit: Doktor i Shkencave Mjekësore, Profesor Uellsiani Leonid Zinovievich
Mësues: Kandidat i Shkencave Mjekësore, Profesor i Asociuar Gens Gelena Petrovna
Abstrakt mbi temën:
Kancerogjeneza.
Plotësuar nga: student i vitit të 5-të,
Fakulteti i Mjekësisë (Dept.),
Menshchikova E.V.
Moskë 2013
Sipas teorisë së Virchow, patologjia qelizore qëndron në themel të çdo sëmundjeje. Karcinogjeneza është një proces i qëndrueshëm, shumëfazor i akumulimit nga një qelizë e ndryshimeve në funksionet dhe karakteristikat kryesore, duke çuar në malinjitetin e saj. Ndryshimet qelizore përfshijnë disrregullimin e proliferimit, diferencimin, apoptozën dhe reaksionet morfogjenetike. Si rezultat, qeliza fiton cilësi të reja: pavdekësi ("pavdekësi", d.m.th. aftësia për ndarje të pakufizuar), mungesa e frenimit të kontaktit dhe aftësia për rritje invazive. Përveç kësaj, qelizat tumorale fitojnë aftësinë për të shmangur veprimin e faktorëve specifikë dhe jospecifik antitumorë të imunitetit të organizmit pritës. Aktualisht, roli kryesor në nxitjen dhe nxitjen e kancerogjenezës i përket çrregullimeve gjenetike. Rreth 1% e gjeneve njerëzore janë të lidhura me kancerogjenezën.
4 faza të kancerogjenezës:
Faza e fillimit (ndryshimet në onkogjenet qelizore, fikja e gjeneve supresore)
Faza e aktivizimit metabolik (shndërrimi i prokarcinogjenëve në kancerogjenë)
Faza e ndërveprimit të ADN-së (efekti gjenotoksik direkt dhe indirekt)
Faza e fiksimit të ndryshimeve të induktuara (dëmtimi i ADN-së duhet të shfaqet në pasardhësit e qelizave të synuara të afta për të prodhuar një grup proliferativ.)
Faza e promovimit
Faza I (e hershme) është një ristrukturim i fenotipit që ndodh si rezultat i ndryshimeve epigjenetike (d.m.th., shprehja e gjeneve) të shkaktuara nga promotori i tumorit.
Një ndryshim në shprehjen e gjeneve, i cili lejon qelizën të funksionojë në kushte të sintezës së reduktuar të produkteve të gjeneve.
Faza II (e vonshme) - përfaqëson ndryshime cilësore dhe sasiore që mbulojnë periudhën e funksionimit të qelizave në kushtet e ndërrimit të aktivitetit të gjenit, duke përfunduar me formimin e qelizave të transformuara në mënyrë neoplazike (transformimi neoplastik - manifestimi i shenjave që karakterizojnë aftësinë e qelizave për proliferim të pakufizuar dhe më tej. profesioni, pra akumulimi i potencialit malinj
Faza e progresionit: zhvilluar nga L. Foulds në vitin 1969. Vihet re një rritje progresive stadike e vazhdueshme e tumorit me kalimin e tij nëpër një sërë stadesh cilësisht të ndryshme në drejtim të rritjes së malinjitetit të tij. Gjatë progresionit të tumorit, mund të ndodhë evolucioni i tij klonal; klone të reja të qelizave tumorale shfaqen si rezultat i mutacioneve dytësore. Tumori ndryshon vazhdimisht: ndodh progresion, zakonisht drejt rritjes së malinjitetit të tij, i cili manifestohet me rritje invazive dhe zhvillim të metastazave. Fazë tumor invaziv karakterizohet nga shfaqja e rritjes infiltruese. Në tumor shfaqet një rrjet vaskular i zhvilluar dhe stroma, e shprehur në shkallë të ndryshme. Nuk ka kufij me indet jo-tumorale ngjitur për shkak të rritjes së qelizave tumorale në të. Invazioni i tumorit ndodh në tre faza dhe sigurohet nga disa rirregullime gjenetike. Faza e parë e pushtimit të tumorit karakterizohet nga një dobësim i kontakteve midis qelizave, siç dëshmohet nga një rënie në numrin e kontakteve ndërqelizore, një rënie në përqendrimin e disa molekulave ngjitëse nga familja CD44 dhe të tjera, dhe, anasjelltas, një rritje në shprehjen e të tjerëve që sigurojnë lëvizshmëria e qelizave tumorale dhe kontakti i tyre me matricën jashtëqelizore. Përqendrimi i joneve të kalciumit në sipërfaqen e qelizës zvogëlohet, gjë që çon në një rritje të ngarkesës negative të qelizave tumorale. Shprehja e receptorëve të integrinës rritet, duke siguruar lidhjen e qelizave me përbërësit e matricës jashtëqelizore - laminin, fibronektinën, kolagjenin. Në fazën e dytë qeliza tumorale sekreton enzima proteolitike dhe aktivizuesit e tyre, të cilat sigurojnë degradimin e matricës jashtëqelizore, duke hapur kështu rrugën për pushtim. Në të njëjtën kohë, produktet e degradimit të fibronektinës dhe lamininës janë kimiatraktues për qelizat tumorale që migrojnë në zonën e degradimit gjatë faza e tretë pushtimi, dhe më pas procesi përsëritet përsëri.
Faza e metastazës është faza përfundimtare e morfogjenezës së tumorit, e shoqëruar nga disa rirregullime gjeno- dhe fenotipike të tumorit. Procesi i metastazës shoqërohet me përhapjen e qelizave tumorale nga tumori primar në organet e tjera përmes enëve limfatike dhe të gjakut, perineuralisht dhe implantimit, gjë që u bë baza për dallimin e llojeve të metastazave. Procesi i metastazës shpjegohet me teorinë e kaskadës metastatike, sipas së cilës një qelizë tumorale i nënshtrohet një zinxhiri (kaskade) rirregullimesh që sigurojnë përhapjen në organet e largëta. Gjatë procesit të metastazës, një qelizë tumorale duhet të ketë këto cilësi:
depërtojnë në indet dhe lumenet ngjitur të enëve të gjakut (venat e vogla dhe enët limfatike);
ndahet nga shtresa e tumorit në rrjedhën e gjakut (limfës) në formën e qelizave individuale ose grupeve të vogla të tyre;
ruajtja e qëndrueshmërisë pas kontaktit në rrjedhën e gjakut (limfës) me faktorë të veçantë dhe jospecifik të mbrojtjes imune;
migrojnë në venula (enët limfatike) dhe ngjiten në endotelin e tyre në organe të caktuara;
pushtojnë mikroenë dhe rriten në një vend të ri në një mjedis të ri.
Kaskada metastatike mund të ndahet përafërsisht në katër faza:
formimi i një nënkloni tumoral metastatik;
pushtimi në lumenin e anijes;
qarkullimi i embolisë së tumorit në qarkullimin e gjakut (rrjedhja limfatike);
vendosja në një vend të ri me formimin e një tumori dytësor.
Aktualisht, ekzistojnë disa koncepte të onkogjenezës, secila prej të cilave prek kryesisht fazën 1 dhe (ose) fazën 2 të kancerogjenezës.
Teoria e mutacionit të kancerogjenezës Një qelizë normale kthehet në një qelizë tumorale si rezultat i ndryshimet strukturore në materialin gjenetik, d.m.th. mutacionet. Koncepti i një procesi shumëfazor të kancerogjenezës, parakusht vendimtar për të cilin është shprehja e parregulluar e një gjeni transformues - një onkogjen, që ekziston paraprakisht në gjenom, është bërë një aksiomë.
Transformimi i një proto-onkogjeni në një onkogjen me veprim aktiv sigurohet nga mekanizmat e mëposhtëm. 1. Ngjitja e një promotori në proto-onokgjen– një pjesë e ADN-së me të cilën lidhet ARN polimeraza, duke filluar transkriptimin e një gjeni, duke përfshirë një onkogjen që ndodhet direkt pas tij. Këto lloj rajonesh (promovues) përfshihen në përsëritje të mëdha të terminalit (LTR) Kopjet e ADN-së të viruseve ARN. Roli i një promotori mund të kryhet nga transpozimi i elementeve të gjenomit– elementë gjenetikë të lëvizshëm të aftë të lëvizin në të gjithë gjenomin dhe të integrohen në pjesë të ndryshme të tij
2. Futja e një përforcuesi në gjenomën e qelizës(përforcues - përforcues) - një pjesë e ADN-së e aftë për të aktivizuar punën e një gjeni strukturor të vendosur jo vetëm në afërsi të tij, por edhe në një distancë prej mijëra çiftesh nukleotidesh ose madje të ndërtuara në kromozomin pas tij. . Gjenet lëvizëse kanë veti përforcuese, LTR Kopjet e ADN-së.
3. Aberracionet kromozomale me fenomene translokimi, roli i të cilave në mekanizmat e transformimit të tumorit të qelizave mund të ilustrohet me shembullin e mëposhtëm. Në limfomën e Burkitt, fundi i krahut q të kromozomit 8, pasi është ndarë prej tij, zhvendoset në kromozomin 14: një fragment homolog i këtij të fundit lëviz në kromozomin 8; dhe një gjen joaktiv këtu(proto-onkogjen), i vendosur në segmentin që bie në kromozomin 14, futet pas gjeneve aktive që kodojnë zinxhirët e rëndë të molekulave të imunoglobulinës dhe aktivizohet. Dukuritë e zhvendosjes reciproke ndërmjet kromozomeve të 9-të dhe të 22-të ndodhin në 95% të rasteve të leuçemisë mielocitare. Kromozomi 22, me njërin krah të shkurtuar si rezultat i një zhvendosjeje të tillë, quhej Filadelfia.
4. Mutacione pikash të proto-onkogjenit, Për shembull, C-H-raS, thuhet se është i ndryshëm nga gjeni normal (C-H-raS) me vetëm një aminoacid, por megjithatë shkakton një ulje të aktivitetit të guanosinetrifosfatazës në qelizë, e cila mund të shkaktojë kancer të fshikëzës tek njerëzit.
5. Amplifikimi (shumëzimi) i proto-onkogjeneve, të cilat normalisht kanë një aktivitet të vogël gjurmësh, shkakton një rritje të aktivitetit të tyre total në një nivel të mjaftueshëm për të nisur transformimin e tumorit. Dihet se ka rreth 5 milionë kopje të gjenit në vezën e bretkosës me kthetra tus. Pas fekondimit dhe ndarjes së mëtejshme të vezës, numri i tyre zvogëlohet në mënyrë progresive. Çdo qelizë e pështjellës së ardhshme gjatë periudhës embrionale të zhvillimit përmban jo më shumë se 20-50 kopje të gjenit myc, të cilat sigurojnë ndarje të shpejtë të qelizave dhe rritje të embrionit. Në qelizat e një bretkose të rritur, zbulohen vetëm disa gjene tus, ndërsa në qelizat kancerogjene të së njëjtës bretkosë numri i tyre sërish arrin në 20-50. 6. Transduktimi i gjeneve qelizore joaktive (proto-onkogjeneve) në gjenomën e një retrovirusi dhe kthimi i tyre pasues në qelizë: besohet se onkogjeni i një virusi tumoral është me origjinë qelizore; Kur kafshët ose njerëzit infektohen me një virus të tillë, gjeni i “vjedhur” prej tij përfundon në një pjesë tjetër të gjenomit, i cili siguron aktivizimin e gjenit dikur të “heshtur”.
Onkoproteinat mund të:
imitoni veprimin e faktorëve të rritjes së rrugës (sindroma e lakut vetë-shtrëngues)
mund të modifikojë receptorët e faktorit të rritjes
veprojnë në proceset kyçe ndërqelizore
Teoria e indeve të kancerogjenezës
Qeliza bëhet autonome, sepse sistemi i indeve për kontrollin e proliferimit të qelizave klonogenike me onkogjene të aktivizuara është i ndërprerë. Fakti kryesor që konfirmon mekanizmin e bazuar në ndërprerjen e homeostazës së indeve është aftësia e qelizave tumorale për t'u normalizuar gjatë diferencimit.Studimi i karcinomës së vazhdueshme keratinizuese të miut duke përdorur analizën autografike tregoi (Pierce, Wallace, 1971) se qelizat e kancerit, kur ndahen, mund të prodhojnë pasardhës normal, pra malinjiteti nuk është i fiksuar gjenetikisht dhe nuk trashëgohet nga qelizat bija, siç supozohet nga hipoteza e mutacionit dhe teoria gjenetike molekulare. Eksperimentet mbi transplantimin e bërthamave të qelizave tumorale në qeliza germinale të enukleuara më parë janë të njohura: në këtë rast, zhvillohet një organizëm i shëndetshëm mozaik. Kështu, në kundërshtim me idenë se onkogjenet e transformuara supozohet se ruhen në qelizat normale të tumorit gjatë diferencimit, ka arsye për të vënë në pikëpyetje lidhjen e çrregullimeve gjenetike me mekanizmin e transformimit si një shkak i drejtpërdrejtë.
Teoria virale e kancerogjenezës
Për t'u bërë malinje, një qelizë duhet të fitojë të paktën 6 veti si rezultat i mutacionit të gjeneve përgjegjëse për ndarjen e qelizave, apoptozën, riparimin e ADN-së, kontaktet ndërqelizore etj. Në veçanti, në rrugën drejt marrjes së malinjitetit, një qelizë, si rregull, është: 1) e vetë-mjaftueshme për sa i përket sinjaleve të përhapjes (që mund të arrihet me aktivizimin e disa onkogjeneve, për shembull, H-Ras); 2) i pandjeshëm ndaj sinjaleve që ndrydhin rritjen e tij (që ndodh kur geni shtypës i tumorit Rb është i çaktivizuar); 3) është në gjendje të dobësojë ose shmangë apoptozën (e cila ndodh si rezultat i aktivizimit të gjeneve që kodojnë faktorët e rritjes); 4) formimi i tumorit shoqërohet me angiogjenezë të zgjeruar (e cila mund të arrihet me aktivizimin e gjenit VEGF, që kodon faktorët e rritjes endoteliale vaskulare; 5) gjenetikisht e paqëndrueshme; 6) nuk i nënshtrohet diferencimit të qelizave; 7) nuk plaket; 8) karakterizohet nga një ndryshim në morfologji dhe lëvizje, i cili shoqërohet me marrjen e vetive për pushtim dhe metastaza. Meqenëse mutacionet e gjeneve janë ngjarje të rastësishme dhe mjaft të rralla, akumulimi i tyre për të nisur transformimin qelizor mund të zgjasë për dekada. Transformimi i qelizave mund të ndodhë shumë më shpejt në rastin e një ngarkese të lartë mutagjene dhe/ose mekanizmave mbrojtës (të dobët) të gjenomit (p53, Rb, gjenet e riparimit të ADN-së dhe disa të tjerë). Nëse një qelizë është e infektuar me viruse onkogjenë, proteinat e koduara nga gjenomi viral, të cilat kanë potencial transformues, prishin lidhjet normale të sinjalizimit qelizor, duke siguruar kushte për përhapjen aktive të qelizave.
Është e njohur se afërsisht 15-20% e neoplazmave njerëzore janë me origjinë virale. Ndër tumoret më të shpeshta të tilla të shkaktuara nga virusi janë kanceri i mëlçisë, kanceri i qafës së mitrës, kanceri nazofaringeal, limfoma e Burkitt, limfoma Hodgkin dhe shumë të tjera. Aktualisht, ekspertët nga Agjencia Ndërkombëtare për Kërkimin e Kancerit (IARC) i konsiderojnë viruset e mëposhtme si onkogjenë për njerëzit:
Virusi i hepatitit B dhe virusi i hepatitit C, HBV/HCV, duke shkaktuar kancer të mëlçisë; Si rezultat i rirregullimeve gjenetike, ndodh fshirja e gjeneve X dhe disa nga gjenet PreS2 , me ç'rast qelizat e mëlçisë bëhen HBsAg-negative dhe në fund i shpëtojnë kontrollit imunologjik. Më pas, ekziston një përzgjedhje e qelizave në të cilat ADN-ja e HBV është e integruar dhe që përmbajnë 3 trans-aktivizues kryesorë, përkatësisht: HBx, LHBs dhe/ose MHBs(t). Trans-aktivizuesit aktivizojnë gjenet qelizore përgjegjëse për proliferimin e qelizave, sintezën e citokinës (IL-6), etj. Citokinat e sekretuara nga qelizat që përmbajnë trans-aktivizues krijojnë një mikromjedis fibroblastesh, qelizave endoteliale, etj., të cilat sekretojnë faktorë të tjerë të rritjes që stimulojnë proliferimin parakrin të hepatociteve. Rritja e përhapjes së hepatociteve mund të çojë në dëmtim gjenetik, i cili do të kontribuojë në përzgjedhjen e qelizave me proliferim të përshpejtuar dhe në marrjen e tyre të shenjave të transformimit malinj. Në qelizat e tumorit të mëlçisë, shpesh ndodh inaktivizimi i supresorëve të tumorit p53, Rb, BRCA2 dhe E-cadherin. U vu re gjithashtu aktivizimi i telomerazës në qelizat e mëlçisë në fazën e shndërrimit të tyre në qeliza malinje dhe ndërprerja e funksionimit të një numri sistemesh të rëndësishme sinjalizuese.
Disa lloje (16 dhe 18) të papillomavirusit njerëzor (HPV)- duke qenë agjent etiologjik i kancerit të qafës së mitrës dhe i disa tumoreve të zonës anogenitale; Është vërtetuar se gjenet transformuese janë kryesisht gjene E6 dhe E7, më pak E5. Mekanizmi i funksionimit të gjeneve E6 dhe E7 zbret në ndërveprimin e produkteve të këtyre gjeneve me produktet e 2 gjeneve supresore p53 dhe Rb dhe më pas në inaktivizimin e këtij të fundit, gjë që çon në rritjen e pakontrolluar të qelizave të infektuara.Studimet kanë treguar se secili nga 3 gjenet e sipërpërmendura e infeksionit latent HPV, i cili ka fuqi transformuese, kontribuon në prishjen e rrugëve të sinjalizimit të qelizave, një rritje të aktivitetit të tij proliferativ dhe akumulimin e ndryshimeve gjenetike shtesë. Vlen të theksohet se janë krijuar vaksina terapeutike dhe parandaluese kundër HPV. Të cilat stimulojnë sistemin imunitar kundër proteinave virale të hershme E6 dhe/ose E7 (antigjenet e tumorit), të cilat parandalojnë qelizat e infektuara të hyjnë në apoptozë dhe fazën e plakjes, dhe gjithashtu gjenerojnë antitrupa neutralizues të virusit specifik për kapsidën HPV.
Virusi Epstein-Barr (EBV)), duke marrë pjesë në shfaqjen e një sërë neoplazish malinje; mekanizmi i kancerogjenezës është kompleks dhe pak i studiuar. Në veçanti, proteina LMP1, e lokalizuar në membranë, imiton funksionin e receptorit CD40 të aktivizuar në mënyrë konstituive dhe e zëvendëson pjesërisht këtë funksion. Duke rekrutuar molekulat e përshtatësit TRAF përmes domeneve të aktivizimit CTAR1 dhe CTAR2 aktivizon faktorët e transkriptimit AP-1 dhe NFkB dhe në këtë mënyrë indukton shprehjen e gjeneve të rregulluara nga këta faktorë (receptori i faktorit të rritjes epidermale, EGFR, CD40, shënuesit e aktivizimit sipërfaqësor, molekulat e ngjitjes, etj. .) . Përveç kësaj, LMP1 ndërvepron me kinazën Jak3 dhe kështu aktivizon rrugët e sinjalizimit STAT që stimulojnë përhapjen dhe lëvizjen e qelizave. LMP2A aktivizon kinazën Akt/PBK, duke shkaktuar një sërë efektesh, ndër të cilat më goditja është shtypja e apoptozës. EBNA2 imiton funksionin transkriptues të formës së përpunuar të Notch (një proteinë transmembranore që shndërron kontaktet me qelizat përreth në programe gjenetike që rregullojnë fatin e qelizave), aktiviteti konstituiv i të cilave çon në zhvillimin e tumoreve limfoide dhe epiteliale. Funksioni kryesor i EBNA1 është të sigurojë riprodhimin dhe mirëmbajtjen e gjendjes epizomale të gjenomit EBV.
Herpesvirusi i njeriut tip 8 (HHV-8), e cila luan një rol të rëndësishëm në shfaqjen e sarkomës së Kaposit, limfomës primare të efuzionit, sëmundjes Castleman dhe disa gjendjeve të tjera patologjike;
Virusi i leukemisë së qelizave T të njeriut (HTLV-1), i cili është agjenti etiologjik i leucemisë së qelizave T tek të rriturit, si dhe paraparezës spastike tropikale dhe një sërë sëmundjesh të tjera joonkologjike. Mekanizmi i trans-aktivizimit të transkriptimit të një numri gjenesh virale dhe qelizore (citokinat, receptorët e tyre, ciklinat, etj.) që lidhen me proliferimin e qelizave dhe nxitjen e rritjes së qelizave të infektuara HTLV-1. Proteina Tax gjithashtu mund të trans-ndrydh transkriptimin e gjeneve të caktuara, duke vepruar përmes ko-aktivatorit transkriptues p300. Tach gjithashtu çaktivizon pikat e kontrollit të ciklit qelizor dhe polimerazën e ADN-së (DNApol), duke reduktuar aktivitetin e të 3 sistemeve të riparimit të ADN-së dhe duke shkaktuar kështu paqëndrueshmëri gjenetike, e cila përfundimisht çon në shfaqjen e një qelize tumorale.
Virusi i imunitetit të njeriut (HIV)- nuk ka gjene transformuese, por krijon kushtet e nevojshme (imunodefiçencë) për shfaqjen e kancerit.
Pavarësisht organizimit të ndryshëm të viruseve onkogjene njerëzore dhe gamës së pabarabartë të qelizave të tyre të synuara, ato kanë një sërë vetive të përbashkëta biologjike, përkatësisht: 1) viruset vetëm iniciojnë procesin patologjik, duke rritur përhapjen dhe paqëndrueshmërinë gjenetike të qelizave që infektojnë; 2) në individë të infektuar me viruse onkogjene, shfaqja e një tumori është, si rregull, një ngjarje e rrallë: një rast i një tumori ndodh midis qindra, ndonjëherë mijëra njerëzve të infektuar; 3) pas infektimit, para se të shfaqet tumori, ka një periudhë të gjatë latente, që zgjat me vite, ndonjëherë edhe me dekada; 4) në shumicën e individëve të infektuar, shfaqja e një tumori nuk është e nevojshme, por ata mund të përbëjnë një grup rreziku me një mundësi më të madhe për shfaqjen e tij; 5) për transformimin malinj të qelizave të infektuara, nevojiten faktorë dhe kushte shtesë që çojnë në zgjedhjen e klonit të tumorit më agresiv.
Teoria e kancerogjenezës kimike.
Shumica e kancerogjenëve "të fortë" kanë veti inicuese dhe nxitëse, dhe të gjithë nxitësit, me përjashtime të rralla, shfaqin aktivitet kancerogjen nëse përdoren në doza të larta dhe për një kohë mjaft të gjatë. Ndarja në iniciatorë dhe promovues korrespondon në një masë të caktuar me ndarjen e kancerogjenëve 1. Gjenotoksik
Kancerogjenet veprim i drejtpërdrejtë tretet kur tretet
formimi i derivateve shumë aktivë që përmbajnë një ngarkesë pozitive të tepërt, e cila ndërvepron me grupet e ngarkuara negativisht (nukleofilike) të molekulës së ADN-së, duke formuar një lidhje kovalente të qëndrueshme. Gjatë replikimit, një nukleotid i lidhur me një mbetje kancerogjene mund të lexohet gabimisht nga polimeraza e ADN-së, duke rezultuar në mutacion. (P.sh.: N-nitrosoalkil ure, mustardë azotike, diepoksibutan, beta-propiolactone, etilenimine)
Kancerogjenet veprim indirekt janë komponime me reaksion të ulët që aktivizohen nga veprimi i enzimave.
DETOXIFIKIMI I KARCINOGJENËVE KIMIKE (oksidimi i prokarcinogjenit nga izoformat e citokromit P-450)
AKTIVIMI METABOLIK (Disa prokarcinogjenë aktivizohen, duke u kthyer në kancerogjenë të drejtpërdrejtë - derivate shumë reaktivë që lidhen në mënyrë kovalente nga proteinat qelizore dhe acidet nukleike.
2. Jo gjenotoksike
Këto përfshijnë komponime të kimikateve të ndryshme
struktura dhe mekanizmat e ndryshëm të veprimit: nxitës të kancerogjenezës me dy faza, pesticide, hormone, materiale fibroze, komponime të tjera (duhet theksuar se si pesticidet ashtu edhe hormonet mund të jenë nxitës të kancerogjenezës). Kancerogjenët jogjenotoksikë shpesh quhen kancerogjenë të tipit promotor.Promotorët, siç u përmend më lart, duhet të veprojnë në doza të larta, për një kohë të gjatë dhe, shumë e rëndësishme, vazhdimisht. Një pushim pak a shumë i gjatë në përdorimin e tyre shoqërohet me
ndalimi i kancerogjenezës (tumoret e rinj nuk shfaqen më) apo edhe regresioni i tumoreve ekzistuese. Ato shkaktojnë proliferim qelizor, pengojnë apoptozën dhe prishin ndërveprimin midis qelizave. Njihen mekanizmat e mëposhtëm të veprimit të kancerogjenëve jogjenotoksikë:
a) nxitja e fillimit spontan;
b) citotoksicitet me proliferim persistent qelizor (efekt mitogjen);
c) stresi oksidativ;
d) formimi i një kompleksi kancerogjen-receptor;
e) frenimi i apoptozës;
g) prishje e lidhjeve të hendekut ndërqelizor.
KLASAT KARCINOGJENIKE TË PËRBËRJEVE KIMIKE:
Hidrokarburet aromatike policiklike.
Aminat aromatike.
Komponimet aminoazo.
Nitroarenet.
Komponimet nitrozo.
Aflatoksinat.
Metalet (nikel, krom, berilium, kadmium, kobalt, arsenik, plumb, merkur.)
Silikate fibroze dhe jo fibroze.
Teoria hormonale e kancerogjenezës Ekzistenca e pavarur e kancerogjenezës hormonale tek njerëzit u mohua për një kohë të gjatë. Besohej se hormonet luajnë rolin e faktorëve të rrezikut që predispozojnë zhvillimin e sëmundjeve kryesore jo të transmetueshme, përfshirë neoplazmat malinje.
Me studimin e të ashtuquajturave addukte - komplekset e ADN-së me përbërjen përkatëse, duke përfshirë ato të natyrës hormonale në eksperimente in vivo Natyra e rezultateve të marra, dhe rrjedhimisht edhe përfundimet, filluan të ndryshojnë. Një rol të rëndësishëm në njohjen e aftësisë së disa hormoneve (siç është dietilstilbestroli dhe estrogjenet natyrale) për të shkaktuar dëme të ADN-së ka luajtur hulumtimi i grupit të I. Liir së bashku me J. Weiss, një nga ekspertët kryesorë në fushën e studimit të metabolitëve. e estrogjeneve klasike - estrogjenet katekol, në veçanti 2- dhe 4-hidroksyestrone dhe 2- dhe 4-hidroksiestradiol. Rezultati i kësaj pune afatgjatë ishte një koncept origjinal, thelbi i të cilit është si vijon: estrogjenet klasike, në një shkallë ose në një tjetër, mund të shndërrohen në estrogjene katekoli, të cilat janë të përfshira në reagimet e ciklit të reduktimit metabolik me formimi i kinoneve, semikuinoneve dhe metabolitëve të tjerë të radikalëve të lirë që mund të dëmtojnë ADN-në, të formojnë adduktet e saj, të çojnë në mutacione dhe për rrjedhojë të iniciojnë transformimin neoplazik. Kundërshtimet kryesore ndaj këtij koncepti janë se estrogjenet katekolike janë shumë të paqëndrueshme, përqendrimi i tyre në gjak dhe inde është relativisht i ulët dhe se modeli i përmendur nuk merr parasysh rritjen e përhapjes së shkaktuar nga hormonet. Megjithatë, eksperimentet e drejtpërdrejta kanë treguar se nga të gjithë derivatet e estrogjenit të studiuar, më kancerogjenët janë derivatet 4-hidroksi, të cilët janë edhe më gjenotoksikët. Metabolitët 2-hidroksi nuk kanë pothuajse asnjë efekt blastomogjen, por ato mund të shtypin aktivitetin e katekol-O-metiltransferazës (COMT) dhe, në përputhje me rrethanat, të parandalojnë inaktivizimin e derivateve 4-hidroksi, i cili gjithashtu ka një rëndësi të madhe praktike. Sipas të dhënave të grupit të H. Adlerkreutz, të marra me kromatografi me gaz dhe spektrometrinë e masës, niveli i estrogjeneve katekolike në gjak dhe veçanërisht ekskretimi i tyre në urinë është larg të qenit aq i ulët. Interesante, bazuar në këto rezultate, u konstatuan dallime të rëndësishme midis popullatave aziatike dhe kaukaziane, të cilat gjithashtu ndryshojnë në frekuencën e zbulimit të kancerit të sistemit riprodhues.
Ka çdo arsye për të besuar se dy lloje kryesore të kancerogjenezës hormonale janë të mundshme: promotor ose fiziologjik, kur efekti i hormoneve reduktohet në rolin e kofaktorëve të veçantë që rrisin ndarjen e qelizave (faza e promovimit); dhe gjenotoksike, kur hormonet ose derivatet e tyre kanë një efekt të drejtpërdrejtë në ADN, duke nxitur induksionin e mutacioneve dhe fillimin e rritjes së tumorit. Realiteti i të parit dëshmohet nga vëzhgimet klasike, ideja e faktorëve të rrezikut dhe predispozicionit hormonal-metabolik për zhvillimin e tumoreve, si dhe të dhëna të shumta epidemiologjike dhe laboratorike. E dyta mbështetet nga një numër në rritje studimesh që demonstrojnë aftësinë e hormoneve (për momentin - kryesisht estrogjeneve) për të dëmtuar ADN-në: të formojnë addukte, të përmirësojnë gërshetim të zinxhirëve të saj, të formojnë thyerje, etj., të cilat mund të çojnë në të tjera, më shumë. ndryshime specifike (problastomogjene) në nivelin e gjenomit qelizor.
Rezistenca antiblastoma Rezistenca kundër blastomës është rezistenca e trupit ndaj rritjes së tumorit. Ekzistojnë tre grupe të mekanizmave të rezistencës antiblastoma.
Mekanizmat antikancerogjenë duke vepruar në fazën e ndërveprimit të një agjenti kancerogjen me qelizat: inaktivizimi i kancerogjenëve kimikë në sistemin mikrozomal; eleminimi i tyre nga trupi në përbërje të tëmthit, urinës, feçeve; prodhimi i antitrupave ndaj kancerogjenëve përkatës; frenimi i proceseve të radikaleve të lira dhe peroksidimit të lipideve (reaksionet antiradikale dhe antiperokside), të siguruara nga vitamina E, selenium, superoksid dismutaza, etj.; ndërveprimi me viruset onkogjenë, interferoni, antitrupat etj. Mekanizmat kundër transformimit: ruajtja e homeostazës së gjeneve përmes proceseve të riparimit të ADN-së; sinteza e frenuesve të rritjes së tumorit, duke siguruar shtypjen e proliferimit të qelizave dhe stimulimin e diferencimit të tyre (funksioni i antionkogjenëve).
Mekanizmat antiqelizor që synojnë frenimin dhe shkatërrimin e qelizave individuale të tumorit, duke parandaluar formimin e kolonisë së tyre, d.m.th. tumoret. Këto përfshijnë mekanizmat imunogjenë - jospecifik (reagimi EC) dhe specifik (reagimi i T-vrasësve imune; makrofagët imune), - faktorët dhe mekanizmat jo imunogjenë (faktori i nekrozës së tumorit, interleukina-1, alogjenik, kontakti, frenimi i ke-lonit - rregullator ndikim neurotrofik dhe hormonal – etj.).
Kështu, studimi i proceseve të kancerogjenezës është një pikë kyçe si për të kuptuar natyrën e tumoreve, ashtu edhe për gjetjen e metodave të reja dhe efektive për trajtimin e kancerit.
1. Induksioni (fillimi) konsiston në një mutacion në një nga gjenet që rregullojnë riprodhimin e qelizave (proto-onkogjeni shndërrohet në onkogjen) → qeliza bëhet potencialisht të aftë për ndarje të pakufizuar; Faktorët inicues janë kancerogjenë të ndryshëm .
2. Promovimi (përshpejtimi) - stimulimi i ndarjes qelizore nga promotorët, për shkak të të cilit krijohet një masë kritike e qelizave të inicuara.Promoterët janë substanca kimike që nuk shkaktojnë dëmtime të ADN-së dhe nuk janë kancerogjene. Onkogjenet fillojnë aktivitetin e tyre → sintetizohen onkoproteinat → rritet numri i qelizave të inicuara.
3. Përparimi - së bashku me rritjen e masës së tumorit, vazhdimisht fiton veti të reja, "bëhet malinje" - rrit autonominë nga ndikimet rregullatore të trupit, rritja shkatërruese, invaziviteti, aftësia për të formuar metastaza (zakonisht mungojnë në fazat e hershme. ) dhe, së fundi, përshtatshmëria ndaj kushteve në ndryshim.
Tumori është një pasardhës (klon) i një qelize parësore, e cila, si rezultat i një procesi shumëfazor, ka fituar aftësinë e rritjes së parregulluar. Qeliza e transformuar parësore u kalon vetitë e saj vetëm pasardhësve të saj, d.m.th. "vertikalisht". Në këtë rast, qelizat normale që rrethojnë tumorin nuk përfshihen në procesin e degjenerimit. Kjo ide quhet dispozita mbi origjina klonale e tumorit.
Heterogjeniteti klonal i tumorit zhvillohet për shkak të paqëndrueshmërisë gjenetike të qelizës tumorale. Kjo çon në shfaqjen e kloneve të reja që ndryshojnë në mënyrë gjenotipike dhe fenotipike. Si rezultat i përzgjedhjes, zgjidhen dhe mbijetojnë klonet më malinje. Pas kimioterapisë mbeten vetëm 0.1% e qelizave tumorale, por duke qenë se cikli qelizor është 24 orë, tumori mund të shërohet pas 10 ditësh dhe të jetë rezistent ndaj kimioterapisë së mëparshme.
Vetitë e rritjes së tumorit. Atipizmat. Efekti i një tumori në trup.
Atipizëm(nga një + greqisht typicos - shembullore, tipike) - një grup karakteristikash që dallojnë indin tumoral nga indi normal dhe përbëjnë karakteristikat biologjike të rritjes së tumorit.
Anaplazia ose kataplazia(nga ana - e kundërta, e kundërta, kata - poshtë + plasis greke - formimi) - një ndryshim në strukturën dhe vetitë biologjike të tumorit, duke i bërë ato të ngjashme me indet e padiferencuara.
Termi u prezantua për shkak të një ngjashmërie të caktuar formale midis qelizave të tumorit dhe qelizave embrionale (riprodhimi intensiv, glikoliza anaerobe e zgjeruar). Në të njëjtën kohë, qelizat e tumorit janë thelbësisht të ndryshme nga ato embrionale. Ato nuk piqen, janë të afta për migrim dhe rritje invazive në indet përreth, duke i shkatërruar ato, etj.
Leksion mbi fiziologjinë patologjike
tema Karcinogjeneza.
Kancerogjeneza është procesi i zhvillimit të tumoreve të çdo lloji. Faza e fundit e rritjes së tumorit, me manifestime të dukshme, quhet malinjitet (malinjitet). Shenjat e përgjithshme të malinjitetit:
1. Qeliza fiton aftësinë për riprodhim dhe ndarje të pakontrolluar, të pakufizuar.
2. Hiperplazia paralelisht me ndarjen e pakontrolluar të qelizave, vërehet një shkelje e diferencimit, mbetet e papjekur, e re (kjo veti quhet anaplazi).
3. Autonomi (e pavarur nga trupi), nga stimujt që kontrollojnë dhe rregullojnë proceset jetësore. Sa më shpejt të rritet tumori, aq më pak të diferencuara janë qelizat, si rregull, dhe aq më e theksuar është autonomia e tumorit.
4. Një tumor beninj karakterizohet nga një shkelje e proliferimit, nuk ka shkelje të diferencimit; me rritjen e një tumori beninj, qelizat thjesht rriten në numër, duke i shtyrë ose shtrydhur indet përreth. Dhe tumoret malinje karakterizohen nga e ashtuquajtura rritje infiltrative, qelizat tumorale mbijnë (si qelizat e kancerit) duke shkatërruar indet përreth.
5. Aftësia për të dhënë metastaza. Metastazat janë qeliza që mund të përhapen në të gjithë trupin me rrugë hematogjene, limfogjene dhe të formojnë vatra të procesit të tumorit. Metastazat janë një shenjë e një tumori malinj.
6. Indet tumorale kanë një efekt negativ në organizmin në tërësi: dehja e shkaktuar nga produktet e metabolizmit të tumorit dhe prishja e tumorit. Përveç kësaj, tumori e privon trupin nga lëndët ushqyese të nevojshme, substratet energjetike dhe komponentët plastikë. Kombinimi i këtyre faktorëve quhet kaheksi i kancerit (rraskapitje e të gjitha sistemeve të mbështetjes së jetës). Procesi i tumorit karakterizohet nga proliferim patologjik (ndarje e pakontrolluar qelizore), diferencim i dëmtuar i qelizave dhe atipi morfologjike, biokimike dhe funksionale.
Atypia e qelizave tumorale karakterizohet si një kthim në të kaluarën, domethënë një kalim në rrugë metabolike më të lashta, më të thjeshta. Ka shumë karakteristika që dallojnë qelizat normale nga qelizat tumorale:
1. Atipi morfologjike. Gjëja kryesore është ndryshimi në membranën qelizore:
Në qelizat tumorale, sipërfaqja e kontaktit zvogëlohet, numri i lidhjeve - kontakteve që sigurojnë ngjitjen e membranave qelizore - zvogëlohet, përbërja e glikoproteinave të membranës ndryshon - zinxhirët e karbohidrateve shkurtohen. Proteinat embrionale që janë të pazakonta për qelizat e pjekura fillojnë të sintetizohen në qelizë dhe sasia e fosfotirozinës rritet. E gjithë kjo çon në një shkelje të vetive të frenimit të kontaktit, duke rritur qëndrueshmërinë dhe rrjedhshmërinë e membranës. Normalisht, qelizat që vijnë në kontakt me njëra-tjetrën ndalojnë ndarjen (vetërregullimi i procesit të ndarjes bëhet). Në qelizat e tumorit, mungesa e frenimit të kontaktit çon në përhapje të pakontrolluar.
Atipi biokimike. Atipia e metabolizmit të energjisë manifestohet në mbizotërimin e glikolizës, një rrugë metabolike më e lashtë. Në qelizat e tumorit, vërehet një efekt negativ Pasteur, domethënë, glikoliza intensive anaerobe kur ndryshon kushtet anaerobe në aerobe nuk zvogëlohet, por mbetet (rritja e glikolizës në qelizat e tumorit përcakton shkallën e lartë të mbijetesës së tyre në kushte hipoksi). Tumori thith në mënyrë aktive lëndët ushqyese. Vërehet fenomeni i kurtheve të substratit, i cili konsiston në rritjen e afinitetit të enzimës për substratin (glukozën), në qelizat tumorale aktiviteti i heksokinazave rritet 1000 herë. Qelizat tumorale janë gjithashtu kurthe proteinash, të cilat gjithashtu çojnë në kaheksi.
Mbizotërimi i glikolizës çon në një rritje të përqendrimit të acidit laktik në qelizat e tumorit; acidoza është karakteristike, duke çuar në ndërprerje të funksioneve jetësore të vetë qelizës (zona e nekrozës zakonisht ndodhet në qendër të tumorit).
Atypia në rregullimin e rritjes dhe diferencimit të qelizave tumorale. Proceset e rritjes dhe diferencimit të ndarjes janë normalisht nën kontrollin e rregullimit qendror endokrin, i cili kryhet nga hormoni somatotrop, hormonet tiroide dhe insulina. Përveç këtyre faktorëve të përgjithshëm, çdo ind ka faktorët e vet të rritjes dhe diferencimit (faktori i rritjes së epidermës, faktori i trombociteve, interleukina). Induksioni i rritjes dhe diferencimi fillon me ndërveprimin e një faktori rritjeje me një receptor të faktorit të rritjes në membranën qelizore (kjo fazë mund të ndërpritet në një qelizë tumorale). Në fazën tjetër, formohen lajmëtarë sekondarë - adenozina ciklike dhe guanozina monofosfat, dhe rritja dhe diferencimi normal karakterizohet nga mbizotërimi i monofosfatit ciklik të adenozinës (cAMP). Formimi i monofosfatit ciklik të guanozinës kombinohet me rritjen e përhapjes. Kjo është një shenjë tipike në qelizat tumorale. Në fazën tjetër, formohen proteina kinaza aktive, funksioni i të cilave është fosforilimi i proteinave qelizore. Normalisht, kinazat e proteinave fosforilojnë proteinat në serinë, treonine dhe histidinë. Në indet e tumorit, kinazat e proteinave janë të varura nga tirozina, domethënë, fosforilimi i proteinave ndodh në tirozinë. Stimulimi i proliferimit shoqërohet me formimin e proteinave të fosforiluara në tirozinë.
Rregullimi i rritjes dhe diferencimit të qelizave tumorale shoqërohet gjithashtu me protein kinazën e varur nga kalciumi. Normalisht, proteina kinaza e varur nga kalciumi funksionon si një modulator dhe balancon proceset e rritjes dhe diferencimit. Një qelizë tumorale karakterizohet gjithmonë nga hiperreaktiviteti i protein kinazës së varur nga kalciumi, ndërkohë që vepron si një nxitës proliferimi, stimulon formimin e fosfotirozinës dhe rrit proliferimin e pakontrolluar të qelizave.
Teoritë e zhvillimit të procesit të tumorit.
Në 1755, shkencëtarët anglezë botuan një studim "Mbi kancerin e lëkurës së skrotumit në pastruesit e oxhakut". Kanceri në këtë punë u konsiderua si një sëmundje profesionale që prekte oxhakpastruesit në moshën 30-35 vjeç (çështja e lokalizimit të tumorit në skrotum mbetet ende e paqartë) Gjatë pastrimit të oxhaqeve, oxhakpastruesit fërkonin blozë në lëkurën e tyre. dhe pas 10-15 vitesh u shfaq kanceri i lëkurës. Shpjegimi i mekanizmave të zhvillimit të kësaj forme të kancerit shënoi fillimin e një epoke të re në studimin e procesit të tumorit. U identifikuan 2 faktorë kryesorë që shkaktojnë zhvillimin e kancerit - acarim i vazhdueshëm, dëmtim; efekti i disa substancave (blozës) që janë quajtur kancerogjene. Tani njihen shumë substanca kancerogjene. Ky model i sëmundjes u riprodhua nga shkencëtarët japonezë të cilët fërkuan blozën në veshin e një lepuri për një vit dhe morën fillimisht një beninje (papilloma) dhe më pas një tumor malinj.
Substancat kancerogjene që gjenden në mjedisin e jashtëm quhen kancerogjenë ekzogjenë: benzpirenet, fenantrenet, hidrokarburet policiklike, komponimet aminoazo, ngjyrat e anilinës, përbërjet aromatike, asbesti, agjentët e luftës kimike dhe shumë të tjera.Ekziston një grup kancerogjenësh endogjenë - këto janë substanca që kryejnë një funksion të caktuar të dobishëm në trup, por në kushte të caktuara mund të shkaktojnë kancer. Këto janë hormonet steroide (veçanërisht estrogjenet), kolesteroli, vitamina D dhe produktet e konvertimit të triptofanit. Kanceri madje është marrë duke administruar substanca të tilla si glukoza dhe uji i distiluar në kushte të caktuara. Proceset tumorale i përkasin grupit të sëmundjeve polietologjike, domethënë nuk ka asnjë faktor kryesor që do të kontribuonte në zhvillimin e tumorit. Ndodh përmes një kombinimi të kushteve dhe faktorëve të shumtë, duke përfshirë predispozitën trashëgimore ose rezistencën natyrore. Janë edukuar linja kafshësh të pavlefshme që nuk sëmuren kurrë me kancer.
Veprimi i substancave kancerogjene është shumë shpesh i kombinuar me veprimin e faktorëve fizikë - acarim mekanik, faktorë të temperaturës (në Indi, kanceri i lëkurës tek portierët e qymyrit të nxehtë, tek popujt veriorë ka një incidencë më të lartë të kancerit të ezofagut për shkak të konsumit e ushqimit shumë të nxehtë: peshku i nxehtë Te duhanpirësit kontribuojnë në zhvillimin e kancerit të mushkërive faktorët e mëposhtëm - temperatura e lartë, e cila krijohet nga pirja e duhanit, bronkiti kronik - duke shkaktuar përhapje aktive, dhe duhani përmban metilkolantrene - kancerogjenë të fortë. Një sëmundje profesionale midis marinarëve është kanceri i lëkurës së fytyrës (ekspozimi ndaj erës, ujit, rrezatimit ultravjollcë nga dielli), radiologët kanë një incidencë të shtuar të leukemisë.
Grupi i tretë etiologjik janë viruset. Një nga konfirmimet kryesore të teorisë virale të kancerit është inokulimi i filtratit joqelizor të një kafshe me një tumor në një të shëndetshëm. Filtrati joqelizor përmbante virusin dhe kafsha e shëndetshme u sëmur. Leuçemia u transferua nga pulat e sëmura në pula të shëndetshme dhe ishte e mundur të shkaktonte leuçemi në pothuajse 100% të pulave. Janë përshkruar mbi 20% të viruseve të ndryshëm, të cilët janë në gjendje të shkaktojnë forma të ndryshme të procesit të tumorit në pothuajse të gjitha kafshët eksperimentale. Është zbuluar transmetimi i viruseve që shkaktojnë kancer përmes qumështit. Pasardhësit e minjve me kancer të ulët u vendosën me një femër me kancer të lartë (minjtë i përkisnin linjave me kancer të ulët dhe me kancer të lartë. Linjat me kancer të ulët nuk zhvilluan kancer spontanisht, ndërsa linjat me kancer të lartë zhvilluan kancer në pothuajse 100% të rasteve). Kështu u zbulua faktori qumësht i natyrës virale, u zbulua një virus që shkakton sëmundje tek njerëzit - virusi Epstein-Barr (ne shkaktojmë limfomën).
Pra, janë formuluar 3 teori kryesore të kancerogjenezës, që korrespondojnë me tre grupe kryesore etiologjike:
1. substanca kancerogjene
2. faktorët fizikë
3. faktorët biologjikë – viruset.
Teoritë kryesore që shpjegojnë patogjenezën e kancerit janë:
· teoria e mutacionit të kancerogjenezës, e cila shpjegon zhvillimin e procesit tumoral si pasojë e mutacionit. Substancat kancerogjene dhe rrezatimi shkaktojnë një proces mutacioni - gjenomi ndryshon, struktura e qelizave ndryshon dhe shfaqet malinjiteti.
· Teoria epigjenomike e kancerogjenezës. Strukturat trashëgimore nuk ndryshojnë, funksioni i gjenomit është i prishur. Mekanizmi epigjenomik bazohet në derepresionin e gjeneve normalisht joaktive dhe depresionin e gjeneve aktive. Baza e procesit të tumorit, sipas kësaj teorie, është depresioni i gjeneve të lashta.
· Teoria virale. Viruset mund të qëndrojnë në qeliza për një kohë të gjatë, duke qenë në gjendje latente, ato aktivizohen nën ndikimin e kancerogjenëve dhe faktorëve fizikë. Virusi integrohet në gjenomën qelizore, duke futur informacion shtesë në qelizë, duke shkaktuar përçarje të gjenomit dhe ndërprerje të funksioneve jetësore të qelizës.
Të gjitha këto teori formuan bazën e konceptit modern të onkogjeneve. Kjo është teoria e shprehjes së onkogjenit. Onkogjenet janë gjene që kontribuojnë në zhvillimin e procesit të tumorit. Onkogjenet u zbuluan në viruse - onkogjene virale, dhe të ngjashme të zbuluara në qeliza - onkogjene qelizore (src, myc, sis, ha-ras). Onkogjenet janë gjene strukturore që kodojnë proteinat. Normalisht, ato janë joaktive dhe të shtypura, prandaj quhen protokogjene. Në kushte të caktuara, ndodh aktivizimi ose shprehja e onkogjeneve, sintetizohen onkoproteinat, të cilat kryejnë procesin e shndërrimit të një qelize normale në qelizë tumorale (malignizimi). Onkogjenet përcaktohen me shkronjën P, të ndjekur nga emri i gjenit, le të themi ras, dhe një numër - pesha molekulare e proteinës në mikrodalton (për shembull Pras21).
Leksion mbi fiziologjinë patologjike.
Tema e leksionit: kancerogjeneza (pjesa 2).
Klasifikimi i onkoproteinave.
Onkoproteinat klasifikohen sipas lokalizimit në grupet e mëposhtme: 1. Bërthamore, 2. Membranike, 3. Proteinat citoplazmike.
Lokalizimi i qëndrueshëm i vetëm onkoproteinave bërthamore, ndërsa ato membranore dhe citoplazmike mund të ndryshojnë: proteinat e membranës lëvizin në citoplazmë dhe anasjelltas. Bazuar në funksionin e tyre, ekzistojnë 5 grupe onkoproteinash:
1. Proteinat nukleare që lidhin ADN-në - mitogjenet. Ata kryejnë funksionin e stimulimit të ndarjes qelizore. Ky grup përfshin produktet e onkogjeneve myc, myt.
2. Onkoproteinat që lidhin guanozintrifosfatin. Ky grup përfshin produkte të familjes së onkogjenëve ras. Onkoproteinat që lidhen me guanozinë fosfat nxisin akumulimin e monofosfatit ciklik të guanozinës në qelizë, i cili kontribuon në orientimin e qelizës drejt rritjes së tumorit.
3. Protein kinazat e varura nga tirozina. Nxit fosforilimin e proteinave të tirozinës, rrit përmbajtjen e fosfotirozinës në qelizë. Objektivat për onkoproteinat janë vinkulina dhe fibrinogjeni. Kur onkoproteina vepron në këto objektiva, përmbajtja e fosfotirozinës në to rritet me 6-8 herë. Me një rritje të fosfotirozinës në këto proteina të membranës, vetitë e membranës qelizore ndryshojnë. Para së gjithash, vetia e ngjitësit zvogëlohet dhe frenimi i kontaktit është i dëmtuar.
4. Homologët e faktorëve të rritjes dhe receptorëve të faktorëve të rritjes. Faktorët e rritjes formohen jashtë qelizës, transferohen në mënyrë hematogjene dhe ndërveprojnë me receptorë specifikë. Nëse formohet një onkoproteinë që kryen funksionin e një faktori rritjeje, ajo formohet në vetë qelizën si rezultat i shprehjes së onkogjenit, pastaj ndërvepron me receptorët, duke çuar në stimulimin e rritjes (mekanizmi i stimulimit të rritjes autokrine). Një shembull i një onkoproteine të tillë është produkti i onkogjenit sis. Onkoproteina P28sis nuk është gjë tjetër veçse një faktor i rritjes që rrjedh nga trombocitet, domethënë në indet normale stimulon formimin e trombociteve; objektivat e saj janë qelizat pararendëse të trombociteve. Në këtë rast, gjeni sis shprehet dobët, por nëse ndodh shprehja e onkogjenit, faktori i rritjes që rrjedh nga trombocitet fillon të formohet brenda qelizave dhe stimulon rritjen e qelizave.
Onkoproteinat mund të funksionojnë si receptorë të rritjes; ato gjithashtu formohen në qelizë si rezultat i shprehjes së onkogjenit dhe lokalizohen në membranën qelizore, por ndryshe nga një receptor normal. Receptori onkoproteinik fillon të ndërveprojë me çdo faktor të rritjes, humbet specifikën dhe stimulon proliferimin e qelizave.
5. Receptorët e modifikuar të membranës (pseudoreceptorët). Ky grup përmban proteina që i përkasin grupit të protein kinazave të varura nga tirozina, por ka edhe të tjera. Pseudoreceptori kombinon dy funksione - funksionin e faktorit të rritjes dhe receptorit të faktorit të rritjes. Në mënyrë që proteinat të fillojnë të kryejnë funksionin e tyre, është e nevojshme shprehja e proto-onkogjeneve në onkogjene.
Mekanizmi i shprehjes së proto-onkogjenit.
Shprehja e proto-onkogjeneve shoqërohet me veprimin e faktorëve të ndryshëm kancerogjenë - rrezatimi jonizues, kancerogjenët kimikë, viruset. Ekzistojnë 2 lloje të ndikimit të viruseve:
1. Në strukturën e virusit, onkogjeni zakonisht nuk kryen asnjë funksion. Kur një onkogjen viral futet në gjenomën qelizore, ai aktivizohet (vetë mekanizmi i futjes aktivizon onkogjenin) dhe onkoproteina sintetizohet.
2. Virusi mund të bartë në qelizë jo një onkogjen, por një gjen promotor. Një promotor është një faktor që nuk ka një efekt kancerogjen, por në kushte të caktuara mund të përmirësojë këtë proces. Në këtë rast, promotori duhet të jetë i ngulitur pranë proto-onkogjenit qelizor.
Faktorët kancerogjenë kimikë dhe fizikë stimulojnë mekanizmin mutacional të shprehjes së onkogjenit. Mekanizmi i mutacionit bazohet në mutacione somatike, domethënë mutacione që ndodhin në inde dhe organe që nuk janë të trashëguara. Për nga natyra e tyre ato mund të jenë ose kromozomale ose gjenetike. Mutacionet e kromozomeve përfshijnë devijimet kromozomale, fshirjet, zhvendosjet, përmbysjet - të gjitha opsionet kur ndodh një thyerje kromozomi, e cila çon në shprehjen e onkogjeneve në vendin e thyerjes pasi onkogjeni lirohet nga ndikimi kompensues i gjenomit. Në procesin e aberracioneve kromozomale, mund të zbulohet ndikimi i një gjeni promotor, i cili mund të transferohet nga një kromozom në tjetrin, në një pjesë tjetër të kromozomit. Në leuçeminë mieloide kronike, një kromozom 22 i ndryshuar i Filadelfias gjendet me qëndrueshmëri të madhe në leukocite. Karakterizohet nga humbja e një pjese të shpatullës. Është vërtetuar se ky mutacion është pasojë e zhvendosjes së ndërsjellë të kromozomeve 9 dhe 22, ku kromozomi i 9-të merr një tepricë të materialit dhe i 22-ti humbet një pjesë të krahut. Gjatë procesit të zhvendosjes së ndërsjellë nga kromozomi 9 në 22, transferohet një promotor, i cili futet pranë onkogjenit. Pasoja është stimulimi i onkogjenit myc, i cili prodhon një onkoproteinë që lidh ADN-në - mitogjen.
Mutacionet pikësore gjithashtu mund të çojnë në shprehjen e onkogjeneve dhe mutacionet pikësore janë tipike për disa onkogjenë (onkogjenë të familjes ras). Mund të ketë një mutacion në vetë onkogjenin ose në gjenin rregullator me një ndryshim në represorin, i cili rregullon aktivitetin e onkogjenit dhe onkogjeni aktivizohet. Mekanizmi tjetër i shprehjes së onkogjenit lidhet me veprimin e transpozonëve. Transpozonët janë gjene që lëvizin, enden ose kërcejnë. Ata lëvizin përgjatë ADN-së dhe mund të futen në çdo vend. Funksioni i tyre fiziologjik është të rrisin aktivitetin e një gjeni të caktuar. Transpozonët mund të funksionojnë dhe të shprehin onkogjenet duke shërbyer si nxitës. Është vërejtur se gjatë kancerogjenezës, aktiviteti i procesit të mutacionit, aktiviteti i transpozonëve rritet ndjeshëm dhe mekanizmat e riparimit ulen ndjeshëm.
Amplifikimi është gjithashtu një mekanizëm fiziologjik për rregullimin e aktivitetit të gjenomit. Kjo është një rritje në kopjet e gjeneve të marra për të rritur aktivitetin e gjeneve, deri në 5, deri në një maksimum prej 10 kopjesh. Në kushte kancerogjene, numri i kopjeve të onkogjeneve arrin në qindra (500-700 ose më shumë; ky është mekanizmi epigjenomik i shprehjes së onkogjenit.
Një mekanizëm tjetër epigjenomik është demetilimi i ADN-së. Nën ndikimin e kancerogjenëve kimikë dhe radikalëve aktivë, ndodh procesi i demetilimit të ADN-së. vendi i demetiluar bëhet aktiv.
Që një qelizë normale të shndërrohet në qelizë tumorale duhet të aktivizohet një grup onkogjenësh (nga 2 deri në 6-8 ose më shumë onkogjenë. Aktualisht janë duke u studiuar mekanizmat e ndërveprimit të onkogjenëve. Dihet se aktivizimi i ndërsjellë i onkogjenet janë një reaksion zinxhir, domethënë produkti i një onkogjeni aktivizon një onkogjen të ri etj.
Fazat e kancerogjenezës:
1. Fillimi
2. Transformimi
3. Agresiviteti i tumorit
Nën ndikimin e kancerogjenëve, një grup i caktuar onkogjenësh aktivizohet në qelizë. Në fazën e inicimit, më së shpeshti vërehet shprehja e onkogjeneve myc dhe mut (produktet e këtyre onkogjeneve janë mitogjenë që lidhin ADN-në) dhe stimulohet proliferimi i pakontrolluar. diferencimi nuk ndodh, funksioni ruhet. Kjo është një fazë e gjatë e fshehur - latente. Kohëzgjatja e fazës së fillimit është afërsisht 5% e jetëgjatësisë së specieve (tek njerëzit, në varësi të llojit të tumorit - 5, 10, 12 vjet, ndonjëherë shumë më e shkurtër). Në fazën e fillimit, kufiri i Hayflick hiqet. Është tipike që një qelizë në zhvillim normal të kryejë jo më shumë se 30-50 mitoza, pastaj ndarja ndalon dhe qeliza vdes. Ky kufizim në numrin e mitozave quhet kufiri Hayflick. Ky nuk është rasti në një qelizë tumorale; qeliza ndahet vazhdimisht dhe në mënyrë të pakontrolluar. Një qelizë në fazën e fillimit quhet e pavdekshme (e pavdekshme) pasi riprodhon vazhdimisht vetveten; faza e inicimit quhet faza e përjetësimit. Një qelizë në këtë fazë mund të kthehet në rrugën e zhvillimit normal, ose mund të kalojë në fazën tjetër të zhvillimit - fazën e transformimit.
Transformimi ndodh nëse qeliza e inicuar vazhdon të ndikohet nga një faktor kancerogjen dhe ndodh shprehja e një grupi të ri onkogjenësh. Në kulturën qelizore, shprehja e onkogjeneve të familjes ras, karakteristikë e kësaj faze, vërehet me qëndrueshmërinë më të madhe; produktet e këtyre onkogjeneve lidhin guanozintrifosfatin. shprehja e onkogjenit sis ndodh edhe gjatë kësaj faze. Shprehja e këtyre onkogjeneve çon në malinjitetin përfundimtar të qelizës - diferencimi dhe proliferimi janë të dëmtuara. Formimi i qelizave të vetme tumorale nuk çon ende në një proces tumori. Qelizat tumorale kanë vetinë të jenë të huaja (antigjene) për trupin. Besohet se qelizat e tumorit formohen vazhdimisht, por me kontroll të mjaftueshëm imunitar ato shkatërrohen. Kalimi në fazën e përparimit të tumorit varet nga gjendja e reaktivitetit imunologjik.
Vetitë antigjenike të një qelize tumorale manifestohen nga disa mekanizma:
1. thjeshtimi antigjenik. Ndryshimi cilësor i glikoproteinave është veçanërisht i rëndësishëm - zinxhirët e karbohidrateve janë shkurtuar.
2. Komplikimi antigjenik - shfaqja e komponentëve të pazakontë - një rritje e fosfotirozinës.
3. Rikthimi (kthimi në të kaluarën) - shfaqja e proteinave embrionale në membranën e qelizës tumorale. Proteinat embrionale - alfa-ketoproteina, etj.
4. Divergjenca.
Komponentët antigjenikë shfaqen në inde që janë të pazakonta për indin. Divergjenca është si një shkëmbim i fragmenteve antigjenike. Kështu, nuk ka një antigjen absolutisht të huaj; të gjithë antigjenet janë modifikime të indeve të trupit; këto janë antigjene të dobët mozaik.
Ekzistojnë disa nivele të mbrojtjes kundër antigjenit të tumorit:
1. funksioni i qelizave vrasëse natyrale (qelizat vrasëse natyrore) - ato krijojnë mbrojtjen kryesore antitumorale. Ata njohin një qelizë tumorale nga informacioni negativ - mungesa e glikoproteinave të gjata, etj. vrasësi kontakton qelizën tumorale dhe e shkatërron atë.
2. Qelizat T vrasëse të sensibilizuara shkatërrojnë gjithashtu qelizat e huaja. Roli i imunitetit humoral është i diskutueshëm. Besohet se një kompleks i antitrupave në sipërfaqen e qelizave tumorale parandalon efektin vrasës.
Është treguar se me mungesë imuniteti, rreziku i zhvillimit të tumoreve rritet me 1000 herë, dhe ndonjëherë me 10,000 herë, si dhe me përdorimin afatgjatë të imunosupresantëve, gliokortikoideve.
Faza e përparimit të tumorit karakterizohet tashmë nga manifestime klinike - masa e tumorit rritet, vërehet rritje infiltrative dhe metastaza dhe përfundon me kaheksi të kancerit.
Procesi i zhvillimit të enëve të gjakut në një tumor kontrollohet nga onkoproteina angiogjeninë (ata tani po përpiqen të përdorin bllokues të kësaj proteine për të trajtuar tumorin).
Një shenjë konstante e rritjes së tumorit është rritja e numrit të T-supresorëve në lidhje me T-ndihmësit (nuk është e qartë nëse ky është një mekanizëm parësor apo sekondar).
Dihet se tumoret janë të afta të rriten përsëri. Në hardhucat dhe tritonat, tumoret shpesh formohen në zonën e rigjenerimit aktiv (bisht), të cilat janë të afta të zgjidhen vetë. Janë përshkruar raste të resorbimit të tumorit tek njerëzit, por mekanizmi i këtij fenomeni ende nuk është studiuar.
Tashmë është vërtetuar se kanceri ose neoplazia malinje është një sëmundje e aparatit gjenetik të qelizës, e cila karakterizohet nga procese patologjike kronike afatgjata, ose më thjesht kancerogjenezë, të cilat zhvillohen në organizëm prej dekadash. Idetë e vjetruara për kalueshmërinë e procesit të tumorit i kanë lënë vendin teorive më moderne.
Procesi i transformimit të një qelize normale në një qelizë tumorale shkaktohet nga akumulimi i mutacioneve të shkaktuara nga dëmtimi në gjenom. Shfaqja e këtyre dëmtimeve ndodh si si pasojë e shkaqeve endogjene, si gabimet e replikimit, paqëndrueshmëria kimike e bazave të ADN-së dhe modifikimi i tyre nën ndikimin e radikaleve të lira, ashtu edhe nën ndikimin e faktorëve të jashtëm shkakësorë të natyrës kimike dhe fizike.
Teoritë e kancerogjenezës
Studimi i mekanizmave të transformimit të qelizave tumorale ka një histori të gjatë. Deri më tani, janë propozuar shumë koncepte që përpiqen të shpjegojnë kancerogjenezën dhe mekanizmat e shndërrimit të një qelize normale në një qelizë kanceroze. Shumica e këtyre teorive janë vetëm me interes historik ose përfshihen si pjesë integrale e teorisë universale të kancerogjenezës së pranuar aktualisht nga shumica e patologëve - teoria e onkogjeneve. Teoria onkogjenike e kancerogjenezës ka bërë të mundur afrimin e të kuptuarit pse faktorë të ndryshëm etiologjikë shkaktojnë në thelb një sëmundje. Ishte teoria e parë e unifikuar e origjinës së tumoreve, e cila përfshinte përparime në fushën e kancerogjenezës kimike, rrezatuese dhe virale.
Dispozitat kryesore të teorisë së onkogjenit u formuluan në fillim të viteve 1970. R. Huebner dhe G. Todaro, të cilët sugjeruan se aparati gjenetik i çdo qelize normale përmban gjene, të cilat, nëse aktivizohen ose dëmtohen para kohe në funksion, mund ta kthejnë një qelizë normale në një kancerogjene.
Gjatë dhjetë viteve të fundit, teoria onkogjenike e kancerogjenezës dhe kancerit ka marrë një formë moderne dhe mund të reduktohet në disa postulate themelore:
- onkogjenet - gjenet që aktivizohen në tumore, duke shkaktuar rritjen e përhapjes dhe riprodhimit dhe shtypjen e vdekjes së qelizave; onkogjenet shfaqin veti transformuese në eksperimentet e transfektimit;
- onkogjenët e pamutuar veprojnë në fazat kyçe të proceseve të proliferimit, diferencimit dhe vdekjes së programuar të qelizave, duke qenë nën kontrollin e sistemeve të sinjalizimit të trupit;
- dëmtimet gjenetike (mutacionet) në onkogjene çojnë në çlirimin e qelizës nga ndikimet e jashtme rregullatore, gjë që qëndron në themel të ndarjes së saj të pakontrolluar;
- një mutacion në një onkogjen pothuajse gjithmonë kompensohet, kështu që procesi i transformimit malinj kërkon çrregullime të kombinuara në disa onkogjenë.
Karcinogjeneza ka edhe një anë tjetër të problemit, që ka të bëjë me mekanizmat e frenimit të transformimit malinj dhe lidhet me funksionin e të ashtuquajturve antionkogjenë (gjenet supresorë), të cilët normalisht kanë një efekt inaktivues në proliferim dhe favorizojnë induksionin e apoptozës. Antionkogjenët janë në gjendje të shkaktojnë rikthim të fenotipit malinj në eksperimentet e transfektimit. Pothuajse çdo tumor përmban mutacione në antionkogjenë, si në formën e delecioneve dhe mikromutacioneve, dhe dëmtimi inaktiv i gjeneve supresore është shumë më i zakonshëm sesa aktivizimi i mutacioneve në onkogjene.
Karcinogjeneza ka ndryshime gjenetike molekulare që përbëjnë tre komponentët kryesorë të mëposhtëm: aktivizimin e mutacioneve në onkogjene, mutacionet inaktivizuese në antionkogjenet dhe paqëndrueshmërinë gjenetike.
Në përgjithësi, kancerogjeneza konsiderohet në nivelin modern si pasojë e shkeljes së homeostazës normale qelizore, e shprehur në humbjen e kontrollit mbi riprodhimin dhe në forcimin e mekanizmave të mbrojtjes së qelizave nga veprimi i sinjaleve të apoptozës, domethënë vdekjes së programuar të qelizave. . Si rezultat i aktivizimit të onkogjeneve dhe fikjes së funksionit të gjeneve supresore, një qelizë kanceroze fiton veti të pazakonta, të manifestuara në pavdekësi (pavdekësi) dhe aftësinë për të kapërcyer të ashtuquajturën plakje replikative. Çrregullimet mutacionale në një qelizë kanceroze kanë të bëjnë me grupe gjenesh përgjegjëse për kontrollin e përhapjes, apoptozës, angiogjenezës, ngjitjes, sinjaleve transmembranore, riparimin e ADN-së dhe stabilitetin e gjenomit.
Cilat janë fazat e kancerogjenezës?
Karcinogjeneza, pra zhvillimi i kancerit, ndodh në disa faza.
Karcinogjeneza e fazës së parë - faza e transformimit (fillimi) - procesi i shndërrimit të një qelize normale në një tumor (kancerogjen). Transformimi është rezultat i ndërveprimit të një qelize normale me një agjent transformues (kancerogjen). Gjatë fazës I të kancerogjenezës, ndodh dëmtimi i pakthyeshëm i gjenotipit të një qelize normale, si rezultat i të cilit ajo kalon në një gjendje të predispozuar për transformim (qelizë latente). Gjatë fazës së inicimit, kancerogjeni ose metaboliti i tij aktiv ndërvepron me acidet nukleike (ADN dhe ARN) dhe proteinat. Dëmtimi i një qelize mund të jetë gjenetik ose epigjenetik në natyrë. Ndryshimet gjenetike i referohen çdo modifikimi në sekuencat e ADN-së ose numrat e kromozomeve. Këto përfshijnë dëmtimin ose rirregullimin e strukturës primare të ADN-së (për shembull, mutacionet e gjeneve ose aberracionet kromozomale), ose ndryshimet në numrin e kopjeve të gjeneve ose integritetin e kromozomeve.
Karcinogjeneza e fazës së dytë është faza e aktivizimit, ose e promovimit, thelbi i së cilës është shumimi i qelizës së transformuar, formimi i një kloni të qelizave kancerogjene dhe një tumori. Kjo fazë e kancerogjenezës, ndryshe nga faza e inicimit, është e kthyeshme, të paktën në fazën e hershme të procesit neoplazik. Gjatë promovimit, qeliza e inicuar fiton vetitë fenotipike të një qelize të transformuar si rezultat i shprehjes së ndryshuar të gjenit (mekanizmi epigjenetik). Shfaqja e një qelize kanceroze në trup nuk çon në mënyrë të pashmangshme në zhvillimin e një sëmundjeje tumorale dhe vdekjen e trupit. Induksioni i tumorit kërkon ekspozim afatgjatë dhe relativisht të vazhdueshëm ndaj promotorit.
Promovuesit kanë një sërë efektesh mbi qelizat. Ato ndikojnë në gjendjen e membranave qelizore që kanë receptorë specifikë për nxitësit, në veçanti, aktivizojnë protein kinazën e membranës, ndikojnë në diferencimin e qelizave dhe bllokojnë komunikimet ndërqelizore.
Një tumor në rritje nuk është një formacion i ngrirë, i palëvizshëm me veti të pandryshuara. Gjatë procesit të rritjes, vetitë e tij ndryshojnë vazhdimisht: disa karakteristika humbasin, të tjera shfaqen. Ky evolucion i vetive të tumorit quhet "progresion i tumorit". Përparimi është faza e tretë e rritjes së tumorit. Së fundi, faza e katërt është rezultati i procesit të tumorit.
Kancerogjeneza jo vetëm që shkakton ndryshime të vazhdueshme në gjenotipin e qelizës, por gjithashtu ka një ndikim të larmishëm në nivelet e indeve, organeve dhe organizmit, duke krijuar në disa raste kushte që nxisin mbijetesën e qelizës së transformuar, si dhe rritjen dhe përparimin e mëvonshëm të tumoreve. . Sipas disa shkencëtarëve, këto gjendje janë rezultat i mosfunksionimeve të thella në sistemin neuroendokrin dhe imunitar. Disa nga këto ndërrime mund të ndryshojnë në varësi të karakteristikave të agjentëve kancerogjenë, të cilat mund të jenë kryesisht për shkak të ndryshimeve në vetitë e tyre farmakologjike. Reagimet më të zakonshme ndaj kancerogjenezës, thelbësore për shfaqjen dhe zhvillimin e një tumori, janë ndryshimet në nivelin dhe raportin e amineve biogjene në sistemin nervor qendror, veçanërisht në hipotalamus, duke ndikuar, ndër të tjera, në një rritje të ndërmjetësuar hormonalisht në shtimi i qelizave, si dhe shqetësimet në metabolizmin e karbohidrateve dhe yndyrave, shkëmbimi, ndryshimet në funksionin e pjesëve të ndryshme të sistemit imunitar.
Pyetje
Tumor - Ky është një çrregullim tipik i rritjes së indeve, i manifestuar në proliferimin e pakontrolluar të qelizave, të cilat karakterizohen nga atipi, ose anaplazi.
Nën atipizmave kuptojnë tërësinë e karakteristikave që dallojnë indin tumoral nga indi normal dhe që përbëjnë veçoritë biologjike të rritjes së tumorit.
Anaplazia - një term që thekson ngjashmërinë e një qelize tumorale me atë embrionale (rritje e riprodhimit, proces intensiv i glikolizës, etj.). Por qelizat tumorale nuk janë identike me ato embrionale: ato rriten, por nuk piqen (nuk diferencohen), janë të afta të rriten invazive në indet përreth me shkatërrimin e këtyre të fundit, etj.
Shkaqet e zhvillimit të tumorit janë faktorë të ndryshëm që mund të shkaktojnë transformimin e një qelize normale në një qelizë tumorale. Ato quhen kancerogjene ose blastomogjene. Këta janë agjentë të një natyre kimike, fizike dhe biologjike, dhe kushti kryesor që kontribuon në zbatimin e veprimit të tyre (faktori i rrezikut) është ulja e efektivitetit të mekanizmave të mbrojtjes antitumorale të trupit. Kjo përcaktohet kryesisht nga predispozita gjenetike. Vetitë e faktorëve kancerogjenë që sigurojnë transformimin tumoral të qelizave janë mutagjeniteti (aftësia për të ndikuar drejtpërdrejt ose indirekt në gjenomën qelizore, e cila përfundimisht çon në mutacione), aftësia për të depërtuar përmes barrierave të jashtme dhe të brendshme dhe doza e veprimit, e cila siguron të vogla dëmtimi i qelizës, gjë që e lejon atë të mbijetojë.
Së bashku me faktorët kancerogjenë, ekzistojnë një sërë substancash që, pa shkaktuar vetë mutacione, janë pjesëmarrës të detyrueshëm në kancerogjenezë - kokarcinogjene Dhe sinkarcinogjenet. Kokarcinogjenët janë faktorë (promovues) jo mutagjenë që rrisin efektin e agjentëve kancerogjenë. Kokarcinogjeneza është rritja e efektit mutagjenik të një kancerogjeni nga komponimet që stimulojnë proliferimin e qelizave duke inaktivizuar produktet proteinike të antionkogjeneve ose duke rritur transmetimin e sinjaleve stimuluese të rritjes. Sinkarcinogjenët janë faktorë kancerogjenë që shkaktojnë rritjen e formimit të tumorit nëpërmjet veprimit të kombinuar të disa kancerogjenëve të njohur.
KARCINOGJENET KIMIKE
Sipas OBSH-së, më shumë se 75% e tumoreve malinje të njeriut shkaktohen nga ekspozimi ndaj faktorëve kimikë të mjedisit. Substancat potencialisht kancerogjene në vetvete nuk shkaktojnë rritjen e tumorit. Prandaj, ato quhen prokarcinogjenë, ose parakarcinogjenë. Në trup ato pësojnë transformime fizike dhe kimike, si rezultat i të cilave ato bëhen kancerogjene të vërteta, të fundit. Kancerogjenët përfundimtarë janë komponime alkiluese, epokside, diolepokside, forma radikale të lira të një sërë substancash.
Tumoret shkaktohen kryesisht nga faktorët e djegies së duhanit (afërsisht 40%); agjentët kimikë të përfshirë në ushqim (25-30%) dhe përbërjet e përdorura në fusha të ndryshme të prodhimit (rreth 10%). Më shumë se 1500 komponime kimike dihet se kanë një efekt kancerogjen. Nga këto, të paktën 20 janë padyshim shkaku i tumoreve te njerëzit. Kancerogjenët më të rrezikshëm i përkasin disa klasave të kimikateve (Fig. 1).
Oriz. 1 Klasat kryesore të kancerogjenëve kimikë.
Kancerogjene kimike organike
Hidrokarburet aromatike policiklike.
Midis tyre, 3,4-benzpireni, 20-metilkolantreni dhe dimetilbenzantraceni kanë aktivitetin më të madh kancerogjen. Çdo vit qindra tonë të këtyre dhe substancave të ngjashme lëshohen në atmosferën e qyteteve industriale.
Hidrokarburet aromatike heterociklike.
Ky grup përfshin dibenzacridine, dibenzcarbazole dhe komponime të tjera.
Amine dhe amide aromatike.
Këto përfshijnë 2-naftilaminë, 2-aminofluorene, benzidine, etj.
Komponimet nitrozo. Më të rrezikshmit prej tyre janë dietilnitrozamina, dimetilnitrosamina dhe nitrosometilurea.
Komponimet aminoazo.
Midis tyre, 4-dimetilaminoazobenzeni dhe ortoaminoazotolueni konsiderohen kancerogjenë shumë efektivë.
Aflatoksinat janë produkte metabolike (derivatet e kumarinës) të mykut, kryesisht Aspergillus flavus (nga rrjedh edhe emri i substancave që prodhojnë).
Substanca të tjera organike me aktivitet kancerogjen: epoksidet, plastika, uretani, tetrakloridi i karbonit, kloretilamina dhe të tjera.
Kancerogjene inorganike
Ekzogjene: kromatet, arseniku dhe komponimet e tij, kobalti, oksidi i beriliumit, asbesti dhe një sërë të tjerash.
Endogjene. Këto komponime formohen në trup si rezultat i modifikimit fiziko-kimik të produkteve normale metabolike. Besohet se substanca të tilla potencialisht kancerogjene janë acidet biliare, estrogjenet, disa aminoacide (tirozina, triptofani), komponimet lipoperokside.
Pyetje
FAKTORËT KARCINOGJENË FIZIKE
Agjentët kryesorë kancerogjenë të natyrës fizike janë:
- Rrezatimi jonizues
A). rrezatimi α-, β- dhe γ, burimi i të cilit janë izotopet radioaktive (P 32, I 131, Sr 90, etj.),
b). rrezatimi me rreze x,
V). fluksi neutron,
- rrezatimi ultravjollcë.
Individët në mënyrë kronike, periodike ose një herë të ekspozuar ndaj këtyre agjentëve shpesh zhvillojnë neoplazi të ndryshme malinje. Në pacientët e trajtuar me ilaçe që përmbajnë substanca radioaktive, neoplazmat shfaqen me një frekuencë më të lartë se në popullatën e përgjithshme (për shembull, tumoret e mëlçisë në pacientët të cilëve iu është injektuar vazhdimisht agjenti kontrasti radioaktiv Thorotrast). Incidenca e kancerit të tiroides u rrit ndjeshëm tek individët e ekspozuar ndaj jodit radioaktiv gjatë aksidentit të centralit bërthamor të Çernobilit.
Pyetje
Llojet e viruseve onkogjene
Bazuar në llojin e acidit nukleik viral, viruset onkogjenë ndahen në që përmbajnë ADN dhe që përmbajnë ARN.
viruset e ADN-së
Gjenet e onkoviruseve të ADN-së janë të afta të futen drejtpërdrejt në gjenomën e qelizës së synuar. Një pjesë e onkovirusit të ADN-së (vetë onkogjeni), i integruar me gjenomin qelizor, mund të kryejë transformimin e tumorit të qelizës. Është gjithashtu e mundur që një nga gjenet e onkovirusit mund të luajë rolin e një promotori të një proto-onkogjeni qelizor.
Onkogjenet virale dhe gjenet qelizore që kontrollojnë ciklin qelizor dhe përhapjen kanë ngjashmëri dhe dallime të rëndësishme. Në këtë drejtim, ata flasin për proto-onkogjenë dhe onkogjenë.
Proto-onkogjen- gjen i gjenomit normal njerëzor; merr pjesë në rregullimin e proliferimit të qelizave. Produktet shprehëse të proto-onkogjeneve janë në shumë raste të rëndësishme për diferencimin normal të qelizave dhe ndërveprimet qelizë-qelizë. Si rezultat i mutacioneve somatike, një proto-onkogjen mund të bëhet onkogjen. Në këtë rast, emrit të proto-onkogjenit mund t'i shtohet prefiksi c- (nga celulari); homologët viralë shënohen me prefiksin v- (nga viral).
Onkogjeni- një nga gjenet që, në kushte normale (d.m.th., si proto-onkogjen), kodon një proteinë që siguron përhapjen dhe diferencimin e popullatave qelizore (kinazat e proteinave, proteinat bërthamore, faktorët e rritjes). Në viruset e ADN-së së tumorit, onkogjenet kodojnë proteinat normale virale; Onkogjenet, megjithatë, mund të provokojnë - nëse ato mutohen ose aktivizohen nga retroviruset - rritje malinje. Janë identifikuar një sërë onkogjene (p.sh. ras [tumoret e fshikëzës]); p53, një gjen mutant në kromozomin 17 (normalisht i përfshirë në riparimin e defekteve të gjenit të shkaktuara nga rrezet ultraviolet). Mutacionet e p53 janë përgjegjëse për zhvillimin e kancerit të gjirit, qafës së mitrës, vezoreve dhe mushkërive; efektet malinje të onkogjeneve mund të rriten nga retroviruset, të ashtuquajturat gjenet kërcyese, mutacionet. Onkogjenet gjenden në disa viruse tumorale të ADN-së. Ato janë të nevojshme për replikimin e virusit (gjenin transformues). Onkogjenët përfshijnë gjithashtu gjene virale ose retrovirale që shkaktojnë degjenerim malinj të qelizës pritëse, por nuk janë të nevojshme për replikimin viral.
Tumor suppressors
Qelizat e transformuara (tumorale) ndahen në mënyrë të pakontrolluar dhe të pacaktuar. Onkosupresorët, ose antionkogjenët (për shembull, p53) pengojnë përhapjen e tyre. E koduar nga ky gjen proteina p53- një nga rregullatorët më të rëndësishëm të ciklit qelizor. Kjo proteinë lidhet në mënyrë specifike me ADN-në dhe pengon rritjen e qelizave në fazën G1.
Proteina p53 regjistron sinjale të ndryshme nën ndikime në qelizë (infeksion viral, hipoksi) dhe gjendjen e gjenomit të saj (aktivizimi i onkogjeneve, dëmtimi i ADN-së). Kur ka informacione të pafavorshme për gjendjen e qelizës, p53 bllokon ciklin qelizor derisa shqetësimi të korrigjohet. Në qelizat e dëmtuara, përmbajtja e p53 rritet. Kjo i jep qelizës një shans për të riparuar ADN-në duke bllokuar ciklin qelizor. Kur dëmtohet rëndë, p53 fillon vetëvrasjen e qelizave - apoptozën. Tumoret (pothuajse 50%) shoqërohen me mutacione të gjenit p53. Për më tepër, pavarësisht nga shqetësimet e mundshme gjenomike (përfshirë ndryshimet në numrin e kromozomeve), qelizat nuk hyjnë në apoptozë, por hyjnë në një cikël qelizor të vazhdueshëm. Repertori i mutacioneve të gjenit p53 është i gjerë. Ato çojnë në përhapjen e pakontrolluar të qelizave në kancerin e zorrës së trashë, mëlçisë, mushkërive, ezofagut, gjirit, tumoret gliale të trurit, tumoret e sistemit limfoid. Në sindromën Li-Fromeny, një defekt kongjenital në p53 është përgjegjës për incidencën e lartë të karcinomave.
Gjithashtu luan një rol të rëndësishëm rregullator proteina p27 lidhet me ciklin dhe proteinat e protein-kinazës së varur nga ciklina dhe bllokon qelizën të hyjë në fazën S të ciklit. Një rënie në nivelet e p27 është një shenjë prognostike e pafavorshme. Përcaktimi i p27 përdoret në diagnostikimin e kancerit të gjirit.
Fazat e kancerogjenezës kimike. Vetë substancat potencialisht kancerogjene nuk shkaktojnë rritjen e tumorit. Prandaj quhen prokarcinogjenë ose parakarcinogjenë. Në trup ato pësojnë transformime fizike dhe kimike, si rezultat i të cilave ato bëhen kancerogjene të vërteta, të fundit.
Kancerogjenët përfundimtarë konsiderohen të jenë:
♦ përbërje alkiluese;
♦ epokside;
♦ diolepokside;
♦ forma radikale të lira të një sërë substancash.
Me sa duket, ato shkaktojnë ndryshime në gjenomën e një qelize normale që çojnë në shndërrimin e saj në një qelizë tumorale.
Ekzistojnë 2 faza të ndërlidhura të kancerogjenezës kimike:
1) fillimi;
2) promovime.
Faza e inicimit. Në këtë fazë, kancerogjeni përfundimtar ndërvepron me lokacionet e ADN-së që përmbajnë gjene që kontrollojnë ndarjen dhe maturimin e qelizave (lokuse të tilla quhen edhe proto-onkogjenë).
Ekzistojnë 2 opsione ndërveprimi:
1) mekanizmi gjenomik përbëhet nga një mutacion pikësor i proto-onkogjenit;
2) mekanizmi epigjenomik karakterizohet nga depresioni i një proto-onkogjeni joaktiv. Nën ndikimin e kancerogjenëve kimikë, proto-onkogjeni shndërrohet në një onkogjen, i cili më pas siguron procesin e transformimit të tumorit të qelizës. Dhe megjithëse një qelizë e tillë nuk ka ende një fenotip tumori (ajo quhet qelizë tumorale latente), procesi i fillimit është tashmë i pakthyeshëm.
Qeliza e inicuar bëhet e pavdekshme (i pavdekshëm, nga anglishtja pavdekësi - përjetësi, pavdekësi). Ai është i privuar nga i ashtuquajturi limit Hayflick: një numër rreptësisht i kufizuar ndarjesh (zakonisht rreth 50 në kulturën e qelizave të gjitarëve).
Faza e promovimit. Procesi i promovimit nxitet nga agjentë të ndryshëm kancerogjenë, si dhe faktorë të rritjes qelizore. Në fazën e promovimit:
1) shfaqet shprehja e onkogjenit;
2) ndodh proliferim i pakufizuar i qelizës, e cila është bërë gjenotipike dhe fenotipike tumorale;
3) formohet një neoplazi.
Kancerogjene biologjike. Këto përfshijnë viruse onkogjene (të lidhura me tumoret). Roli i viruseve në kancerogjenezë tërheq vëmendjen, nga njëra anë, si një problem i pavarur, dhe nga ana tjetër, sepse një numër i madh proto-onkogjenësh qelizorë janë të ngjashëm me onkogjenët retroviralë.
Fazat e kancerogjenezës fizike
Objektivi i agjentëve kancerogjenë të natyrës fizike është edhe ADN-ja. Ose lejohet efekti i tyre i drejtpërdrejtë në ADN, ose përmes ndërmjetësve - ndërmjetësve unikë të kancerogjenezës. Këto të fundit përfshijnë radikalet e lira të oksigjenit, lipideve dhe substancave të tjera organike dhe inorganike.
Faza e parë e kancerogjenezës fizike është fillimi i rritjes së tumorit. Ai konsiston në ndikimin e drejtpërdrejtë ose të tërthortë të agjentëve të natyrës fizike në ADN. Kjo shkakton ose dëmtim të strukturës së saj (mutacione gjenesh, aberacione kromozomale) ose ndryshime epigjenomike. Si i pari ashtu edhe i dyti mund të çojnë në aktivizimin e proto-onkogjeneve dhe transformimin e mëvonshëm të tumorit të qelizës.
Faza e dytë është promovimi. Në këtë fazë të kancerogjenezës, ndodh shprehja e onkogjenit dhe modifikimi i një qelize normale në një qelizë kanceroze. Si rezultat i cikleve të njëpasnjëshme të përhapjes, formohet një tumor.
