Etapy vývoja nových liekov. Spôsoby, ako vytvoriť nový liek

Vývoj nových liekov zahŕňa sériu po sebe nasledujúcich etapy.

Prvé štádium zamerané na hľadať sľubné zlúčeniny môže mať liečivé vlastnosti. Hlavné trasy sú uvedené vyššie.

Druhá fáza- toto je predklinická štúdia biologickej aktivity látky určené na ďalšie skúmanie. Predklinická štúdia látky sa delí na: farmakologickú a toxikologickú.

Cieľ farmakologický výskum- stanovenie nielen terapeutickej účinnosti lieku a jeho účinku na telesné systémy, ale aj možných nežiaducich reakcií spojených s farmakologickou aktivitou.

O toxikologické štúdie zistiť povahu a možné škodlivé účinky na telo pokusných zvierat. Prideliť tri etapy toxikologické štúdie: 1) štúdium toxicity lieku s jednou injekciou; 2) stanovenie chronickej toxicity látky pri opakovanom podávaní počas 1 roka alebo dlhšie; 3) stanovenie špecifického účinku zlúčeniny (onkogenicita, mutagenita, účinky na plod atď.).

Tretia etapa - klinické skúšky nová liečivá látka. Zadržané posúdenie terapeutickej alebo profylaktickej účinnosti, znášanlivosti, ktorým sa stanovujú dávky a režimy používania lieku, ako aj porovnávacie charakteristiky s inými liekmi. Počas klinických skúšok, štyri fázy.

AT fáza I určiť znášanlivosť a terapeutický účinok študovaného lieku na obmedzený počet pacientov (5-10 osôb), ako aj u zdravých dobrovoľníkov.

AT fáza II sa vykonávajú klinické skúšky na skupine pacientov (100-200 ľudí), ako aj v kontrolnej skupine. Ak chcete získať spoľahlivé údaje, použite "dvojitá slepá" metóda keď ani pacient, ani lekár, ale iba vedúci skúšania nevie, ktorý liek sa používa. Účinnosť a znášanlivosť nového farmakologického lieku v porovnaní s placebom alebo liekom s podobným účinkom.

cieľ fáza III testovanie je získať ďalšie informácie o študovanom farmakologickom činidle. Zároveň prebieha výskum na stovky či dokonca tisíce pacientov v lôžkových aj ambulantných zariadeniach. Po komplexných klinických skúškach dáva Farmakologický výbor odporúčanie na praktické použitie.

Fáza IV výskum študuje účinok lieku v praxi v rôznych situáciách, pričom osobitná pozornosť sa venuje zberu a analýze údajov o vedľajších účinkoch skúšaných liekov.

Zobrazené: 12173 | Pridané: 24. marca 2013

Zdroje liekov môžu byť:

• Produkty chemickej syntézy. V súčasnosti sa väčšina liekov získava týmto spôsobom. Existuje niekoľko spôsobov, ako nájsť lieky medzi produktmi chemickej syntézy:
• farmakologický skríning. doobrazovke- preosiať). Metóda vyhľadávania látok s určitým typom farmakologickej aktivity medzi rôznymi chemickými zlúčeninami syntetizovanými chemikmi na špeciálnu objednávku. Farmakologický skríning prvýkrát použil nemecký vedec Domagk, ktorý pracoval v chemickom koncerne IG-FI a hľadal antimikrobiálne látky medzi zlúčeninami syntetizovanými na farbenie látok. Zistilo sa, že jedno z týchto farbív, červený streptocid, má antimikrobiálny účinok. Takto boli objavené sulfátové lieky. Skríning je mimoriadne časovo náročný a nákladný proces: na zistenie jedného lieku musí výskumník otestovať niekoľko stoviek alebo tisícok zlúčenín. Takže Paul Ehrlich pri hľadaní antisyfilitických liekov študoval asi 1 000 organických zlúčenín arzénu a bizmutu a iba 606. liek, salvarsan, sa ukázal ako celkom účinný. V súčasnosti je na skríning potrebné syntetizovať aspoň 10 000 materských zlúčenín, aby sme s väčšou mierou istoty uverili, že medzi nimi existuje jeden (!) potenciálne účinný liek.
• Molekulárny dizajn liekov. Vytvorenie skenovacej tomografie a röntgenovej difrakčnej analýzy, rozvoj počítačových technológií umožnili získať trojrozmerné obrazy aktívnych centier receptorov a enzýmov a vybrať pre ne molekuly, ktorých konfigurácia presne zodpovedá ich tvaru. Molekulárne inžinierstvo nevyžaduje syntézu tisícok zlúčenín a ich testovanie. Výskumník okamžite vytvorí niekoľko molekúl ideálne vhodných pre biologický substrát. Z hľadiska ekonomických nákladov však táto metóda nie je nižšia ako skríning. Inhibítory neuraminidázy, nová skupina antivírusových liečiv, boli získané metódou molekulárneho dizajnu.
• Reprodukcia živín. Tak sa získali mediátorové činidlá - adrenalín, norepinefrín, prostaglandíny; prostriedky s aktivitou hormónov hypofýzy (oxytocín, vazopresín), štítnej žľazy, nadobličiek.
• Cielená modifikácia molekúl s už známou aktivitou. Napríklad sa zistilo, že zavedenie atómov fluóru do molekúl liečiva spravidla zvyšuje ich aktivitu. Fluoráciou kortizolu vznikli silné glukokortikoidné prípravky, fluoráciou chinolónov sa získali najúčinnejšie antimikrobiálne látky fluorochinolóny.
• Syntéza farmakologicky aktívnych metabolitov. Pri štúdiu metabolizmu trankvilizéra diazepamu sa zistilo, že v pečeni z neho vzniká látka s trankvilizujúcim účinkom, oxazepam. V súčasnosti sa oxazepam syntetizuje a vyrába ako samostatné liečivo.
• Náhodné nálezy (metóda „serendipity“). Metóda dostala svoj názov podľa rozprávky Horacea Walpolea „Tri princezné zo Serendipi“. Tieto sestry často robili úspešné objavy a samy našli riešenia problémov bez zámeru. Príkladom „serendipity“ získavania drogy je tvorba penicilínu, ktorá bola do značnej miery spôsobená tým, že A. Fleming náhodne upozornil na skutočnosť, že mikroorganizmy zomreli v plesnivom pohári, zabudnutom na Vianoce v termostate. Niekedy dôjde k náhodným objavom v dôsledku chyby. Zamestnanci Glaxo Wellcome, ktorí sa napríklad mylne domnievali, že antikonvulzívny účinok fenytoínu je spôsobený tým, že ide o antagonistu kyseliny listovej, syntetizovali lamotrigín, nové antikonvulzívum. Ukázalo sa však, že po prvé, pôsobenie fenytoínu nie je spojené s kyselinou listovou a po druhé, samotný lamotrigín nezasahuje do metabolizmu folátu.
• Zložky rastlinných surovín. Mnohé rastliny obsahujú látky s užitočnými farmakologickými vlastnosťami a objavovanie stále nových a nových zlúčenín pokračuje dodnes. Široko známymi príkladmi liečiv získaných z liečivých rastlinných materiálov je morfín izolovaný z ópiového maku ( Papaversomniferum), atropín získaný z belladony ( Atropabelladonna).
• Živočíšne tkanivá. Niektoré hormonálne prípravky sa získavajú zo živočíšnych tkanív – inzulín z tkanív pankreasu ošípaných, estrogény z moču žrebcov, FSH z moču žien.
• Odpadové produkty mikroorganizmov. Z kultivačnej tekutiny rôznych húb a baktérií sa získava množstvo antibiotík, liekov na liečbu aterosklerózy zo skupiny statínov.
• Minerálne suroviny. Z vedľajších produktov rafinácie ropy sa získava vazelína, ktorá sa používa ako masťový základ.

Každý liek musí pred použitím v praktickej medicíne prejsť určitým postupom štúdia a registrácie, ktorý by na jednej strane zaručoval účinnosť lieku pri liečbe tejto patológie a na druhej strane jeho bezpečnosť. . Zavedenie liekov je rozdelené do niekoľkých etáp (pozri tabuľku 1).

Schéma 2 znázorňuje hlavné etapy pohybu drog v procese jej vývoja a štúdia. Po ukončení III. fázy klinických skúšok sa dokumentácia opäť predloží Farmakologickému výboru (objem kompletnej dokumentácie môže byť až 1 milión strán) a do 1-2 rokov sa zaregistruje v Štátnom registri liekov a zdravotníckych pomôcok. . Až potom má farmakologický koncern právo začať priemyselnú výrobu lieku a jeho distribúciu prostredníctvom siete lekární.
Tabuľka 1. Stručný popis hlavných etáp vo vývoji nových liekov.

Etapa	stručný popis
Predklinické štúdie (»4 roky) Po dokončení sú materiály predložené na preskúmanie Farmakologickému výboru, ktorý povoľuje vykonávanie klinických skúšok.	In vitro výskum a výroba liečivej látky; Štúdie na zvieratách (najmenej 2 druhy, z ktorých jeden nie je hlodavec). Výskumný program: Farmakologický profil liečiva (mechanizmus účinku, farmakologické účinky a ich selektivita); Akútna a chronická toxicita liekov; Teratogénny účinok (nededičné chyby u potomkov); Mutagénne pôsobenie (dedičné chyby u potomkov); Karcinogénny účinok (transformácia nádorových buniek).
Klinické štúdie (» 8-9 rokov) Obsahuje 3 fázy. Preskúmanie dokumentácie Farmakologickým výborom sa vykonáva po ukončení každej fázy. Liek možno vysadiť v ktorejkoľvek fáze.	FÁZA I. JE LÁTKA BEZPEČNÁ? Farmakokinetika a závislosť účinku lieku od jeho dávky sa študuje na malom počte (20-50 osôb) zdravých dobrovoľníkov. FÁZA II. PÔSOBÍ LÁTKA NA TELO PACIENTA? Vykonajte na obmedzenom počte pacientov (100-300 osôb). Stanovte znášanlivosť terapeutických dávok chorou osobou a očakávané nežiaduce účinky. FÁZA III. JE LÁTKA ÚČINNÁ? Vykonajte na veľkom počte pacientov (najmenej 1 000-5 000 ľudí). Stanoví sa stupeň závažnosti účinku, objasnia sa nežiaduce účinky.

Schéma 2. Hlavné etapy výskumu a uvedenia lieku do lekárskej praxe.
Súbežne s predajom lieku však farmaceutický koncern organizuje IV. fázu klinických skúšok (postmarketingové štúdie). Účelom tejto fázy je identifikovať zriedkavé, ale potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky lieku. Účastníkmi tejto fázy sú všetci praktizujúci, ktorí liek predpisujú, a pacient, ktorý ho užíva. Ak sa zistia závažné nedostatky, môže byť liek stiahnutý zo strany koncernu. Napríklad po tom, čo nový fluorochinolón grepafloxacín tretej generácie úspešne prešiel všetkými fázami testovania a dostal sa do predaja, výrobca liek stiahol o necelý rok. V postmarketingových štúdiách sa zistilo, že grepafloxacín je príčinou fatálnych arytmií.
Pri organizovaní a vykonávaní klinických skúšok musia byť splnené tieto požiadavky:

• Štúdium musí byť kontrolované – t.j. Súbežne so skupinou skúmaného liečiva by sa mala prijať skupina, ktorá dostáva štandardné porovnávacie liečivo (pozitívna kontrola) alebo neaktívne liečivo, ktoré vzhľadom napodobňuje skúšaný liek (kontrola s placebom). Je to nevyhnutné na odstránenie prvku autohypnózy pri liečbe tohto lieku. V závislosti od typu ovládania existujú:
• Jednoduchá slepá štúdia: pacient nevie, či berie nový liek alebo kontrolný liek (placebo).
• Dvojito zaslepená štúdia: pacient ani lekár, ktorý lieky vydáva a hodnotí ich účinok, nevedia, či pacient dostáva nový liek alebo kontrolný liek. Tieto informácie má len vedúci štúdia.
• Trojito zaslepená štúdia: ani pacient, ani lekár a vedúci štúdie nevedia, ktorá skupina je liečená novým liekom a ktorá kontrolnými látkami. Informácie o tom poskytuje nezávislý pozorovateľ.
• Štúdia musí byť randomizovaná – t.j. homogénna skupina pacientov by mala byť náhodne rozdelená na experimentálnu a kontrolnú skupinu.
• Štúdium musí byť organizované v súlade so všetkými etickými normami a princípmi, ktoré sú uvedené v Helsinskej deklarácii.

Zdroje liekov môžu byť:

Produkty chemickej syntézy. V súčasnosti sa väčšina liekov získava týmto spôsobom. Existuje niekoľko spôsobov, ako nájsť lieky medzi produktmi chemickej syntézy:

farmakologický skríning. do obrazovke- preosiať). Metóda vyhľadávania látok s určitým typom farmakologickej aktivity medzi rôznymi chemickými zlúčeninami syntetizovanými chemikmi na špeciálnu objednávku. Farmakologický skríning prvýkrát použil nemecký vedec Domagk, ktorý pracoval v chemickom koncerne IG-FI a hľadal antimikrobiálne látky medzi zlúčeninami syntetizovanými na farbenie látok. Zistilo sa, že jedno z týchto farbív, červený streptocid, má antimikrobiálny účinok. Takto boli objavené sulfátové lieky. Skríning je mimoriadne časovo náročný a nákladný proces: na zistenie jedného lieku musí výskumník otestovať niekoľko stoviek alebo tisícok zlúčenín. Takže Paul Ehrlich pri hľadaní antisyfilitických liekov študoval asi 1 000 organických zlúčenín arzénu a bizmutu a iba 606. liek, salvarsan, sa ukázal ako celkom účinný. V súčasnosti je na skríning potrebné syntetizovať aspoň 10 000 materských zlúčenín, aby sme s väčšou mierou istoty uverili, že medzi nimi existuje jeden (!) potenciálne účinný liek.

Molekulárny dizajn liekov. Vytvorenie skenovacej tomografie a röntgenovej difrakčnej analýzy, rozvoj počítačových technológií umožnili získať trojrozmerné obrazy aktívnych centier receptorov a enzýmov a vybrať pre ne molekuly, ktorých konfigurácia presne zodpovedá ich tvaru. Molekulárne inžinierstvo nevyžaduje syntézu tisícok zlúčenín a ich testovanie. Výskumník okamžite vytvorí niekoľko molekúl ideálne vhodných pre biologický substrát. Z hľadiska ekonomických nákladov však táto metóda nie je nižšia ako skríning. Inhibítory neuraminidázy, nová skupina antivírusových liečiv, boli získané metódou molekulárneho dizajnu.

Reprodukcia živín. Tak sa získali mediátorové činidlá - adrenalín, norepinefrín, prostaglandíny; prostriedky s aktivitou hormónov hypofýzy (oxytocín, vazopresín), štítnej žľazy, nadobličiek.

Cielená modifikácia molekúl s už známou aktivitou. Napríklad sa zistilo, že zavedenie atómov fluóru do molekúl liečiva spravidla zvyšuje ich aktivitu. Fluoráciou kortizolu vznikli silné glukokortikoidné prípravky, fluoráciou chinolónov sa získali najúčinnejšie antimikrobiálne látky fluorochinolóny.

Syntéza farmakologicky aktívnych metabolitov. Pri štúdiu metabolizmu trankvilizéra diazepamu sa zistilo, že v pečeni z neho vzniká látka s trankvilizujúcim účinkom, oxazepam. V súčasnosti sa oxazepam syntetizuje a vyrába ako samostatné liečivo.

Náhodné nálezy (metóda „serendipity“). Metóda dostala svoj názov podľa rozprávky Horacea Walpolea „Tri princezné zo Serendipi“. Tieto sestry často robili úspešné objavy a samy našli riešenia problémov bez zámeru. Príkladom „serendipity“ získavania drogy je tvorba penicilínu, ktorá bola do značnej miery spôsobená tým, že A. Fleming náhodne upozornil na skutočnosť, že mikroorganizmy zomreli v plesnivom pohári, zabudnutom na Vianoce v termostate. Niekedy dôjde k náhodným objavom v dôsledku chyby. Zamestnanci GlaxoWellcome, ktorí sa napríklad mylne domnievali, že antikonvulzívny účinok fenytoínu je spôsobený tým, že ide o antagonistu kyseliny listovej, syntetizovali lamotrigín, nové antikonvulzívum. Ukázalo sa však, že po prvé, pôsobenie fenytoínu nie je spojené s kyselinou listovou a po druhé, samotný lamotrigín nezasahuje do metabolizmu folátu.

Zložky rastlinných surovín. Mnohé rastliny obsahujú látky s užitočnými farmakologickými vlastnosťami a objavovanie stále nových a nových zlúčenín pokračuje dodnes. Široko známymi príkladmi liečiv získaných z liečivých rastlinných materiálov je morfín izolovaný z ópiového maku ( Papaver somniferum), atropín získaný z belladony ( Atropa belladonna).

Živočíšne tkanivá. Niektoré hormonálne prípravky sa získavajú zo živočíšnych tkanív – inzulín z tkanív pankreasu ošípaných, estrogény z moču žrebcov, FSH z moču žien.

Odpadové produkty mikroorganizmov. Z kultivačnej tekutiny rôznych húb a baktérií sa získava množstvo antibiotík, liekov na liečbu aterosklerózy zo skupiny statínov.

Minerálne suroviny. Z vedľajších produktov rafinácie ropy sa získava vazelína, ktorá sa používa ako masťový základ.

Každý liek musí pred použitím v praktickej medicíne prejsť určitým postupom štúdia a registrácie, ktorý by zaručoval na jednej strane účinnosť lieku pri liečbe tejto patológie a na druhej strane jeho bezpečnosť. Zavedenie liekov je rozdelené do niekoľkých etáp (pozri tabuľku 1).

Schéma 2 znázorňuje hlavné etapy pohybu drog v procese jej vývoja a štúdia. Po ukončení III. fázy klinického skúšania je dokumentácia opäť predložená Farmakologickému výboru (objem kompletnej dokumentácie môže byť až 1 milión strán) a je zaregistrovaná v Štátnom registri liekov a zdravotníckych pomôcok do 1- 2 roky. Až potom má farmakologický koncern právo začať priemyselnú výrobu lieku a jeho distribúciu prostredníctvom siete lekární.

Tabuľka 1. Stručný popis hlavných etáp vo vývoji nových liekov.

Etapa	stručný popis
Predklinické štúdie (4 roky) Po dokončení sú materiály predložené na preskúmanie Farmakologickému výboru, ktorý povoľuje vykonávanie klinických skúšok.	In vitro výskum a výroba liečivej látky; Štúdie na zvieratách (najmenej 2 druhy, z ktorých jeden nie je hlodavec). Výskumný program: Farmakologický profil liečiva (mechanizmus účinku, farmakologické účinky a ich selektivita); Akútna a chronická toxicita liekov; Teratogénny účinok (nededičné chyby u potomkov); Mutagénne pôsobenie (dedičné chyby u potomkov); Karcinogénny účinok (transformácia nádorových buniek).
Klinické štúdie (8-9 rokov) Obsahuje 3 fázy. Preskúmanie dokumentácie Farmakologickým výborom sa vykonáva po ukončení každej fázy. Liek možno vysadiť v ktorejkoľvek fáze.	FÁZA I. JE LÁTKA BEZPEČNÁ? Farmakokinetika a závislosť účinku lieku od jeho dávky sa študuje na malom počte (20-50 osôb) zdravých dobrovoľníkov. FÁZA II. PÔSOBÍ LÁTKA NA TELO PACIENTA? Vykonajte na obmedzenom počte pacientov (100-300 osôb). Stanovte znášanlivosť terapeutických dávok chorou osobou a očakávané nežiaduce účinky. FÁZA III. JE LÁTKA ÚČINNÁ? Vykonajte na veľkom počte pacientov (najmenej 1 000-5 000 ľudí). Stanoví sa stupeň závažnosti účinku, objasnia sa nežiaduce účinky.

Schéma 2. Hlavné etapy výskumu a uvedenia lieku do lekárskej praxe.

Súbežne s predajom lieku však farmaceutický koncern organizuje IV fázu klinických skúšok (postmarketingové štúdie). Účelom tejto fázy je identifikovať zriedkavé, ale potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky lieku. Účastníkmi tejto fázy sú všetci praktizujúci, ktorí liek predpisujú, a pacient, ktorý ho užíva. Ak sa zistia závažné nedostatky, môže byť liek stiahnutý zo strany koncernu. Napríklad po tom, čo nový fluorochinolón grepafloxacín tretej generácie úspešne prešiel všetkými fázami testovania a dostal sa do predaja, výrobca liek stiahol o necelý rok. V postmarketingových štúdiách sa zistilo, že grepafloxacín je príčinou fatálnych arytmií.

Pri organizovaní a vykonávaní klinických skúšok musia byť splnené tieto požiadavky:

Štúdium musí byť kontrolované – t.j. Súbežne so skupinou skúmaného liečiva by sa mala prijať skupina, ktorá dostáva štandardné porovnávacie liečivo (pozitívna kontrola) alebo neaktívne liečivo, ktoré vzhľadom napodobňuje skúšaný liek (kontrola s placebom). Je to nevyhnutné na odstránenie prvku autohypnózy pri liečbe tohto lieku. V závislosti od typu ovládania existujú:

Jednoduchá slepá štúdia: pacient nevie, či berie nový liek alebo kontrolný liek (placebo).

Dvojito zaslepená štúdia: pacient ani lekár, ktorý lieky vydáva a hodnotí ich účinok, nevedia, či pacient dostáva nový liek alebo kontrolný liek. Tieto informácie má len vedúci štúdia.

Trojito zaslepená štúdia: ani pacient, ani lekár a vedúci štúdie nevedia, ktorá skupina je liečená novým liekom a ktorá kontrolnými látkami. Informácie o tom poskytuje nezávislý pozorovateľ.

Štúdia musí byť randomizovaná – t.j. homogénna skupina pacientov by mala byť náhodne rozdelená na experimentálnu a kontrolnú skupinu.

Štúdium musí byť organizované v súlade so všetkými etickými normami a princípmi, ktoré sú uvedené v Helsinskej deklarácii.

Je známe, že v procese vytvárania nových liekov spravidla existujú dva hlavné určujúce faktory - objektívne a subjektívne. Každý z týchto faktorov je dôležitý svojím vlastným spôsobom, ale iba ak sú ich vektory síl jednosmerné, možno dosiahnuť konečný cieľ akéhokoľvek farmaceutického výskumu – získanie nového lieku.

Subjektívny faktor je determinovaný predovšetkým túžbou výskumníka zaoberať sa vedeckým problémom, jeho erudíciou, kvalifikáciou a vedeckými skúsenosťami. Objektívna stránka procesu je spojená s výberom prioritných a perspektívnych oblastí výskumu, ktoré môžu ovplyvniť úroveň kvality života (t. j. index QoL), ako aj s komerčnou atraktivitou.

Podrobné zváženie subjektívneho faktora nakoniec vedie k nájdeniu odpovede na jednu z najzaujímavejších filozofických otázok: aké miesto dostalo Jeho Veličenstvo Vec v tom, že tento konkrétny výskumník (alebo skupina výskumníkov) bol v správnom čase a v správne miesto, ktoré bude relevantné pre vývoj konkrétneho lieku? Jedným z pozoruhodných historických príkladov významu tohto faktora je história objavu antibiotík a lyzozýmu A. Flemingom. V tejto súvislosti vedúci laboratória, v ktorom Fleming pracoval, napísal: „Napriek všetkej úcte k otcovi anglických antibiotík musím povedať, že ani jeden sebaúctyhodný laborant, a ešte viac bakteriológ, by nikdy nedovolil sám robiť pokusy na Petriho miske takej čistoty, že by v nej mohla rásť pleseň. A ak zoberieme do úvahy fakt, že k vytvoreniu penicilínu došlo v roku 1942, t.j. na samom vrchole druhej svetovej vojny a následne na vrchole infekčných komplikácií spôsobených strelnými poraneniami v nemocniciach, keď ľudstvo viac ako kedykoľvek predtým potrebovalo vysoko účinný antibakteriálny liek, sa mimovoľne objavuje myšlienka prozreteľnosti.

Pokiaľ ide o objektívny faktor, jeho chápanie je prístupnejšie logickej analýze príčin a následkov. A to znamená, že vo fáze vývoja nového lieku vystupujú do popredia kritériá, ktoré určujú smerovanie vedeckého výskumu. Prvoradým faktorom v tomto procese je akútna medicínska potreba alebo možnosť vyvinúť nové alebo zlepšiť staré spôsoby liečby, čo môže v konečnom dôsledku ovplyvniť kvalitu života. Dobrým príkladom je vývoj nových účinných protirakovinových, kardiovaskulárnych, hormonálnych liekov a prostriedkov na boj s infekciou HIV. Bude načase si to pripomenúť ukazovateľom úrovne kvality života je fyzický a emocionálny stav človeka, intelektuálna aktivita, pocit pohody a spokojnosti so životom, sociálna aktivita a miera jej spokojnosti. Je potrebné poznamenať, že index QoL priamo súvisí so závažnosťou ochorenia, ktorá určuje finančné náklady spoločnosti na hospitalizáciu, starostlivosť o pacienta, náklady na terapiu a liečbu chronickej patológie.

Komerčná príťažlivosť lieku je spôsobená výskytom konkrétnej patológie, jej závažnosťou, výškou nákladov na liečbu, veľkosťou vzorky pacientov trpiacich týmto ochorením, trvaním liečby, vekom pacientov atď. Okrem toho existuje množstvo nuancií spojených s logistickými a finančnými možnosťami vývojára a budúceho výrobcu. Je to dané skutočnosťou, že po prvé, vývojár míňa väčšinu finančných prostriedkov vyčlenených na vedecký výskum na udržanie vyhraných a najsilnejších pozícií na trhu (kde je spravidla už lídrom); po druhé, vývoj nového lieku sa zameriava na pomer medzi odhadovanými nákladmi a skutočným ziskom, ktorý vývojár očakáva z predaja lieku, ako aj na časový vzťah týchto dvoch parametrov. Takže, ak v roku 1976 farmaceutické spoločnosti minuli v priemere asi 54 miliónov dolárov na výskum a uvoľnenie nového lieku, potom už v roku 1998 - takmer 597 miliónov dolárov.

Proces vývoja a marketingu nového lieku trvá v priemere 12-15 rokov. Rast nákladov na vývoj nových liekov je spojený so sprísňovaním požiadaviek spoločnosti na kvalitu a bezpečnosť liečiv. Okrem toho, ak porovnáme náklady na výskum a vývoj vo farmaceutickom priemysle s inými druhmi ziskového podnikania, najmä s rádioelektronikou, ukáže sa, že sú 2-krát vyššie av porovnaní s inými odvetviami - 6-krát.

Metodika objavovania nových liekov

V nedávnej minulosti bol hlavnou metódou objavovania nových liečiv elementárny empirický skríning existujúcich alebo novosyntetizovaných chemických zlúčenín. Prirodzene, v prírode nemôže existovať žiadny „čistý“ empirický skríning, pretože každá štúdia je v konečnom dôsledku založená na predtým nahromadenom faktickom, experimentálnom a klinickom materiáli. Pozoruhodným historickým príkladom takéhoto skríningu je pátranie po antisyfilitických liekoch P. Ehrlichom medzi 10 000 zlúčeninami arzénu a ukončené vytvorením lieku salvarsan.

Moderné high-tech prístupy zahŕňajú použitie metódy HTS (High Through-put Screening), t.j. metóda empirického návrhu novej vysoko účinnej liečivej zlúčeniny. V prvej fáze sa pomocou vysokorýchlostnej počítačovej technológie testuje aktivita stoviek tisíc látok vzhľadom na skúmanú molekulu (najčastejšie to znamená molekulárnu štruktúru receptora). V druhej fáze sa štrukturálna aktivita priamo modeluje pomocou špeciálnych programov, ako je QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Konečným výsledkom tohto procesu je vytvorenie látky s najvyššou úrovňou aktivity s minimálnymi vedľajšími účinkami a materiálovými nákladmi. Modelovanie môže prebiehať dvoma smermi. Prvým je konštrukcia ideálneho „kľúča“ (t. j. mediátora), vhodného pre prirodzený prirodzený „zámok“ (t. j. receptor). Druhým je vybudovanie „zámku“ pod existujúcim prirodzeným „kľúčom“. Vedecké prístupy používané na tieto účely sú založené na rôznych technológiách, od molekulárnej genetiky a metód NMR až po priamu počítačovú simuláciu aktívnej molekuly v troch rozmeroch pomocou programov CAD (Computer Assisted Design). Proces navrhovania a syntézy potenciálnych biologicky aktívnych látok je však v konečnom dôsledku stále založený na intuícii a skúsenostiach výskumníka.

Hneď ako sa syntetizuje sľubná chemická zlúčenina a stanoví sa jej štruktúra a vlastnosti, pokračujte predklinické štádium testovanie na zvieratách. Zahŕňa popis procesu chemickej syntézy (uvedené sú údaje o štruktúre a čistote liečiva), experimentálnu farmakológiu (t. j. farmakodynamiku), štúdium farmakokinetiky, metabolizmu a toxicity.

Zdôraznime hlavné priority predklinického štádia. Pre farmakodynamiky je štúdium špecifickej farmakologickej aktivity liečiva a jeho metabolitov (vrátane stanovenia rýchlosti, trvania, reverzibilita a dávkovej závislosti účinkov v modelových experimentoch in vivo, interakcie ligand-receptor, vplyv na hlavné fyziologické systémy: nervový, muskuloskeletálny, genitourinárny a kardiovaskulárny); pre farmakokinetika a metabolizmus- ide o štúdium absorpcie, distribúcie, väzby na bielkoviny, biotransformácie a vylučovania (vrátane výpočtov rýchlostných konštánt eliminácie (Kel), absorpcie (Ka), vylučovania (Kex), klírensu liečiva, plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času), atď.); pre toxikológie- ide o definíciu akútnej a chronickej toxicity (najmenej dva typy pokusných zvierat), karcinogenity, mutagenity, teratogenity.

Skúsenosti ukazujú, že počas testovania je približne polovica kandidátskych látok zamietnutá práve z dôvodu nízkej stability, vysokej mutagenity, teratogenity atď. Predklinické štúdie, ako aj klinické štúdie možno podmienečne rozdeliť do štyroch fáz (stupňov):

Predklinické štúdie (I etapa) (Výber sľubných látok)

1.Posudzovanie patentových príležitostí a podávanie žiadostí o patent.

2.Základný farmakologický a biochemický skríning.

3.Analytická štúdia účinnej látky.

4.Toxikologické štúdie na stanovenie maximálnych tolerovaných dávok.

Predklinické štúdie (štádium II) (Farmakodynamika/kinetika u zvierat)

1.Podrobné farmakologické štúdie (hlavný účinok, nežiaduce reakcie, trvanie účinku).

2.Farmakokinetika (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie).

Predklinické štúdie (štádium III) (Bezpečnostné hodnotenie)

1.Akútna toxicita (jednorazové podanie dvom druhom zvierat).

2.Chronická toxicita (opakované podávanie dvom druhom zvierat).

3.Štúdia toxicity týkajúca sa účinku na reprodukčný systém (fertilita, teratogenita, peri- a postnatálna toxicita).

4.Štúdia mutagenity.

5.Vplyv na imunitný systém.

6.Kožné alergické reakcie.

Predklinické štúdie (štádium IV) (Skorý technický vývoj)

1.Syntéza za výrobných podmienok.

2.Vývoj analytických metód na stanovenie liečiva, produktov degradácie a možnej kontaminácie.

3.Syntéza lieku označeného rádioaktívnymi izotopmi na farmakokinetickú analýzu.

4.Štúdia stability.

5.Výroba liekových foriem pre klinické skúšky.

Po získaní dôkazov o bezpečnosti a terapeutickej účinnosti lieku, ako aj o možnosti kontroly kvality na základe potrebných predklinických štúdií, vývojári vypracujú a pošlú žiadosť povoľujúcim a regulačným orgánom o právo na vykonávať klinické skúšky. V každom prípade, predtým, než vývojár dostane povolenie vykonávať klinické skúšanie, musí predložiť licenčným orgánom žiadosť obsahujúcu tieto informácie: 1) údaje o chemickom zložení lieku; 2) správa o výsledkoch predklinických štúdií; 3) postupy na získanie látky a kontrola kvality vo výrobe; 4) akékoľvek ďalšie dostupné informácie (vrátane klinických údajov z iných krajín, ak sú dostupné); 5) popis programu (protokolu) navrhovaných klinických skúšok.

Skúšky na ľuďoch sa teda môžu začať len vtedy, ak sú splnené tieto základné požiadavky: informácie z predklinických štúdií presvedčivo ukazujú, že liek možno použiť pri liečbe tejto konkrétnej patológie; plán klinického skúšania je primerane navrhnutý, a preto klinické skúšanie môže poskytnúť spoľahlivé informácie o účinnosti a bezpečnosti lieku; liek je dostatočne bezpečný na testovanie na ľuďoch a subjekty nebudú vystavené neprimeranému riziku.

Schematicky možno prechodnú fázu z predklinických do klinických štúdií znázorniť takto:

Program klinických skúšok nového lieku na ľuďoch pozostáva zo štyroch fáz. Prvé tri sa uskutočňujú pred registráciou lieku a štvrtá, ktorá sa nazýva postregistračná alebo po uvedení lieku na trh, sa vykonáva po registrácii a schválení lieku.

1. fáza klinických skúšok. Táto fáza sa často nazýva aj biomedicínska alebo klinicko farmakologická, čo primeranejšie odráža jej ciele a ciele: stanoviť znášanlivosť a farmakokinetické vlastnosti lieku u ľudí. Na 1. fáze klinických skúšok (CT) sa spravidla zúčastňujú zdraví dobrovoľníci v počte 80 až 100 osôb (v našich podmienkach zvyčajne 10-15 mladých zdravých mužov). Výnimkou sú testy protirakovinových liekov a liekov proti AIDS kvôli ich vysokej toxicite (v týchto prípadoch sa testy okamžite vykonávajú na pacientoch s týmito chorobami). Treba poznamenať, že v priemere asi 1/3 kandidátskych látok je vylúčených v 1. fáze CI. V skutočnosti by CT fázy 1 malo odpovedať na hlavnú otázku: oplatí sa pokračovať v práci na novom lieku, a ak áno, aké budú preferované terapeutické dávky a spôsoby podávania?

2. fáza klinických skúšok - prvá skúsenosť s použitím nového lieku na liečbu špecifickej patológie. Táto fáza sa často označuje ako pilotné alebo orientačné štúdie, pretože výsledky získané z týchto skúšok umožňujú plánovanie nákladnejších a rozsiahlych štúdií. 2. fáza zahŕňa mužov aj ženy v počte 200 až 600 osôb (vrátane žien vo fertilnom veku, ak sú chránené pred otehotnením a boli vykonané kontrolné tehotenské testy). Obvykle je táto fáza rozdelená na 2a a 2b. V prvej fáze sa rieši problém stanovenia úrovne bezpečnosti lieku u vybraných skupín pacientov s konkrétnym ochorením alebo syndrómom, ktoré je potrebné liečiť, v druhej fáze sa rieši optimálna úroveň dávky lieku. vybrané pre nasledujúcu, 3. fázu. Prirodzene, štúdie fázy 2 sú kontrolované a zahŕňajú prítomnosť kontrolnej skupiny. ppa, ktorý by sa nemal výrazne líšiť od experimentálneho (základného) ani pohlavím, ani vekom, ani počiatočnou liečbou na pozadí. Je potrebné zdôrazniť, že základná liečba (ak je to možné) sa má prerušiť 2-4 týždne pred začiatkom skúšania. Okrem toho by sa skupiny mali vytvárať pomocou randomizácie, t.j. metóda náhodného rozdelenia pomocou tabuliek náhodných čísel.

3. fáza klinických skúšok - ide o klinické štúdie bezpečnosti a účinnosti lieku za podmienok blízkych tým, v ktorých sa bude používať, ak bude schválený na lekárske použitie. To znamená, že počas 3. fázy sa skúmajú významné interakcie medzi skúšaným liekom a inými liekmi, ako aj vplyv veku, pohlavia, komorbidít atď. Zvyčajne ide o slepé, placebom kontrolované štúdie. počas ktorých sa liečebné kúry porovnávajú so štandardnými liekmi. Prirodzene, na tejto fáze CT sa zúčastňuje veľký počet pacientov (až 10 000 ľudí), čo umožňuje objasniť vlastnosti účinku lieku a určiť pomerne zriedkavé vedľajšie reakcie pri jeho dlhodobom používaní. Počas 3. fázy CT sa analyzujú aj farmakoekonomické ukazovatele, ktoré sa neskôr využívajú na hodnotenie úrovne kvality života pacientov a ich poskytovania lekárskej starostlivosti. Informácie získané ako výsledok štúdií 3. fázy sú zásadné pre rozhodnutie o registrácii lieku a možnosti jeho medicínskeho použitia.

Odporúčanie lieku na klinické použitie sa teda považuje za rozumné, ak je účinnejšie; je lepšie tolerovaný ako známe lieky; ekonomicky výhodnejšie; má jednoduchší a pohodlnejší spôsob liečby; zvyšuje účinnosť existujúcich liekov v kombinovanej liečbe. Skúsenosti s vývojom liekov však ukazujú, že len asi 8 % liekov, ktoré získajú schválenie na vývoj, je povolených na lekárske použitie.

4. fáza klinických skúšok - ide o takzvané postmarketingové alebo poregistračné štúdie vykonané po získaní regulačného súhlasu na lekárske použitie lieku. CI ide spravidla dvoma hlavnými smermi. Prvým je zlepšenie dávkovacích režimov, načasovanie liečby, štúdium interakcií s potravinami a inými liekmi, hodnotenie účinnosti v rôznych vekových skupinách, zber ďalších údajov týkajúcich sa ekonomických ukazovateľov, štúdium dlhodobých účinkov ( primárne ovplyvňujúce zníženie alebo zvýšenie úmrtnosti pacientov užívajúcich tento liek).liek). Druhým je štúdium nových (neregistrovaných) indikácií na predpisovanie lieku, spôsobov jeho použitia a klinických účinkov v kombinácii s inými liekmi. Treba poznamenať, že druhý smer 4. fázy sa považuje za testovanie nového lieku v počiatočných fázach štúdie.

Schematicky je všetko vyššie uvedené na obrázku.

Typy a typy klinických štúdií: plán, dizajn a štruktúra

Hlavným kritériom pri určovaní typu klinických skúšok je prítomnosť alebo absencia kontroly. V tomto ohľade možno všetky CT rozdeliť na nekontrolované (neporovnávacie) a kontrolované (s prítomnosťou porovnávacej kontroly). Zároveň je možné príčinnú súvislosť medzi akýmkoľvek účinkom na organizmus a reakciou posúdiť len na základe porovnania s výsledkami získanými v kontrolnej skupine.

Prirodzene, výsledky nekontrolovaných a kontrolovaných štúdií sú kvalitatívne odlišné. To však neznamená, že nekontrolované štúdie nie sú vôbec potrebné. Typicky sú navrhnuté tak, aby identifikovali spojenia a vzory, ktoré sú potom dokázané kontrolovanými štúdiami. Na druhej strane, nekontrolované štúdie sú opodstatnené v 1. a 2. fáze skúšok, keď sa študuje toxicita pre ľudí, stanovujú sa bezpečné dávky, vykonávajú sa „pilotné“ štúdie, čisto farmakokinetické, ako aj dlhodobé štúdie po uvedení lieku na trh zamerané na identifikácia zriedkavých vedľajších účinkov.

Zároveň by štúdie fázy 2 a 3 zamerané na preukázanie určitého klinického účinku a analyzovanie porovnateľnej účinnosti rôznych liečebných postupov mali byť podľa definície porovnávacie (tj majú kontrolné skupiny). Prítomnosť kontrolnej skupiny je teda základom porovnávacej (kontrolovanej) štúdie. Na druhej strane sú kontrolné skupiny klasifikované podľa typu predpísanej liečby a spôsobu výberu. Podľa typu predpísanej liečby sú skupiny rozdelené na podskupiny, ktoré dostávajú placebo, nedostávajú liečbu, dostávajú rôzne dávky lieku alebo rôzne liečebné režimy a dostávajú rozdielne aktívne liečivo. Podľa spôsobu výberu pacientov v kontrolnej skupine sa výber uskutočňuje s randomizáciou z rovnakej populácie a „externej“ („historickej“), keď sa populácia líši od populácie tejto štúdie. Na minimalizáciu chýb pri vytváraní skupín sa využíva aj metóda slepého výskumu a randomizácie so stratifikáciou.

Randomizácia je metóda priraďovania subjektov do skupín náhodným výberom (najlepšie pomocou počítačových kódov založených na postupnosti náhodných čísel), pričom stratifikácia - ide o proces, ktorý zaručuje rovnomerné rozdelenie subjektov do skupín s prihliadnutím na faktory, ktoré významne ovplyvňujú výsledok ochorenia (vek, nadváha, anamnéza atď.).

slepé štúdium predpokladá, že subjekt nevie o spôsobe liečby. O dvojitá slepá metóda výskumník o prebiehajúcej liečbe nevie, ale monitor áno. Existuje aj takzvaná metóda “triple blinding”, kedy o liečebnej metóde nevie monitor, ale vie to len zadávateľ. významný vplyv na kvalitu výskumu súlad , t.j. prísnosť dodržiavania testovacieho režimu zo strany subjektov.

Tak či onak, pre kvalitatívne vykonávanie klinických skúšaní je potrebné mať dobre navrhnutý plán a dizajn skúšania s jasnou definíciou kritérií zaradenia/vylúčenia do štúdie a klinického skúšania. relevantnosť (významnosť).

Prvky návrhu štandardného klinického skúšania sú prezentované nasledovne: prítomnosť lekárskeho zásahu; prítomnosť porovnávacej skupiny; randomizácia; stratifikácia; používanie prestrojenia. Napriek tomu, že návrh obsahuje množstvo spoločných bodov, jeho štruktúra sa bude líšiť v závislosti od cieľov a fázy klinického skúšania. Nižšie je uvedená štruktúra najčastejšie používaných modelov modelových štúdií v klinických štúdiách.

1) Schéma výskumného modelu v jednej skupine: všetky subjekty dostávajú rovnakú liečbu, jej výsledky sa však neporovnávajú s výsledkami kontrolnej skupiny, ale s výsledkami východiskového stavu u každého pacienta alebo s výsledkami kontroly podľa archívnych štatistík, t.j. Subjekty nie sú randomizované. Preto sa tento model môže použiť v štúdiách fázy 1 alebo môže slúžiť ako doplnok k iným typom štúdií (najmä na vyhodnotenie antibiotickej liečby). Hlavnou nevýhodou modelu je teda absencia kontrolnej skupiny.

2) Schéma modelu výskumu v paralelných skupinách: subjekty z dvoch alebo viacerých skupín dostávajú rôzne liečebné cykly alebo rôzne dávky liekov. Prirodzene, v tomto prípade sa uskutočňuje randomizácia (častejšie so stratifikáciou). Tento typ modelu sa považuje za najoptimálnejší na určenie účinnosti liečebných režimov. Treba poznamenať, že väčšina klinických štúdií sa vykonáva v paralelných skupinách. Navyše tento typ skúšok uprednostňujú regulačné orgány, takže hlavné skúšky 3. fázy sa tiež vykonávajú v paralelných skupinách. Nevýhodou tohto typu skúšania je, že si vyžaduje viac pacientov, a teda vyššie náklady; trvanie výskumu v rámci tejto schémy sa výrazne predĺži.

3)Schéma krížového modelu: Subjekty sú náhodne rozdelené do skupín, ktoré dostávajú rovnaký priebeh liečby, ale s odlišnou sekvenciou. Spravidla sa medzi jednotlivými cyklami vyžaduje doba likvidácie (vymývanie, vymývanie), ktorá sa rovná piatim polčasom, aby sa pacienti vrátili na základnú úroveň. Vo farmakokinetických a farmakodynamických štúdiách sa zvyčajne používajú "prekrížené modely", pretože sú nákladovo efektívnejšie (vyžadujú menej pacientov) a tiež v prípadoch, keď sú klinické stavy počas obdobia štúdie relatívne konštantné.

V celej fáze klinických skúšok, od plánovania až po interpretáciu získaných údajov, tak jedno zo strategických miest zaujíma štatistická analýza. Vzhľadom na rozmanitosť nuancií a špecifík vykonávania klinických štúdií je ťažké zaobísť sa bez špecialistu na špecifickú biologickú štatistickú analýzu.

Bioekvivalentné klinické štúdie

Lekári si dobre uvedomujú, že lieky, ktoré majú rovnaké účinné látky, ale vyrábajú ich rôzni výrobcovia (tzv. generické lieky), sa výrazne líšia svojim terapeutickým účinkom, ako aj frekvenciou a závažnosťou vedľajších účinkov. Príkladom je situácia s parenterálnym diazepamom. Takže neurológovia a resuscitátori, ktorí pracovali v 70-90 rokoch, vedia, že na zastavenie kŕčov alebo vykonanie indukčnej anestézie pacientovi stačilo vstreknúť 2-4 ml seduxenu (t.j. 10-20 mg diazepamu), vyrábaného firmou Gedeon Richter (Maďarsko), zatiaľ čo niekedy 6-8 ml Relanium (t.j. 30-40 mg diazepamu), vyrábaného Polfa (Poľsko), niekedy nestačilo na dosiahnutie rovnakého klinického účinku. Zo všetkých „diazepamov“ na parenterálne podanie bol na zastavenie abstinenčného syndrómu najvhodnejší apaurín vyrábaný KRKA (Slovinsko). Tento druh fenoménu, ako aj významné ekonomické výhody spojené s výrobou generických liekov, vytvorili základ pre vývoj a štandardizáciu bioekvivalentných štúdií a súvisiacich biologických a farmakokinetických konceptov.

Malo by sa definovať niekoľko pojmov. Bioekvivalencia je porovnávacie hodnotenie účinnosti a bezpečnosti dvoch liečiv pri rovnakých podmienkach podávania a v rovnakých dávkach. Jedným z týchto liekov je referenčný alebo porovnávací liek (zvyčajne známy originálny alebo generický liek) a druhý je skúšaný liek. Hlavným parametrom študovaným v bioekvivalentných klinických štúdiách je biologická dostupnosť (biologická dostupnosť) . Aby sme pochopili význam tohto javu, môžeme si pripomenúť situáciu, ktorá je pri antibiotickej terapii celkom bežná. Pred predpísaním antibiotík určite citlivosť mikroorganizmov na ne. in vitro. Napríklad citlivosť na cefalosporíny in vitro môže byť rádovo (t.j. 10-krát) vyššia ako u bežného penicilínu, zatiaľ čo počas liečby in vivo klinický účinok je vyšší pri rovnakom penicilíne. Biologická dostupnosť je teda rýchlosť a stupeň akumulácie účinnej látky v mieste jej zamýšľaného účinku v ľudskom tele.

Ako bolo uvedené vyššie, problém bioekvivalencie liečiv má veľký klinický, farmaceutický a ekonomický význam. Po prvé, rovnaký liek vyrábajú rôzne spoločnosti s použitím rôznych pomocných látok, v rôznych množstvách a s použitím rôznych technológií. Po druhé, používanie generických liekov vo všetkých krajinách je spojené so značným rozdielom v nákladoch medzi originálnymi liekmi a generickými liekmi. Celkové náklady na predaj generík v Spojenom kráľovstve, Dánsku a Holandsku na trhu s liekmi na predpis v roku 2000 teda predstavovali 50 – 75 % všetkých predajov. Bolo by tiež vhodné uviesť definíciu generického lieku v porovnaní s originálnym liekom: generický- ide o liečivý analóg originálneho lieku (vyrábaný inou spoločnosťou, ktorá nie je držiteľom patentu), ktorého patentová ochrana už vypršala. Je charakteristické, že generický liek obsahuje účinnú látku (účinnú látku) identickú s originálnym liekom, ale líši sa pomocnými (neaktívnymi) zložkami (plnivá, konzervačné látky, farbivá a pod.).

Na vypracovanie a štandardizáciu dokumentov na hodnotenie kvality generických liekov sa uskutočnilo množstvo konferencií. V dôsledku toho boli prijaté pravidlá na vykonávanie štúdií bioekvivalencie. Najmä pre EÚ sú to „Štátne nariadenia o liekoch v Európskej únii“ (posledné vydanie bolo prijaté v roku 2001); pre Spojené štáty boli podobné pravidlá prijaté v poslednom vydaní v roku 1996; pre Rusko - 10. augusta 2004 vstúpilo do platnosti nariadenie Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie „O vykonávaní kvalitatívnych štúdií bioekvivalencie liekov“; pre Bieloruskú republiku – ide o pokyn č. 73-0501 z 30. mája 2001 „O registračných požiadavkách a pravidlách vykonávania rovnocennosti generických liekov“.

Berúc do úvahy viaceré ustanovenia z týchto základných dokumentov, možno konštatovať, že Lieky sa považujú za bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné a ich biologická dostupnosť (t. j. rýchlosť a rozsah absorpcie účinnej látky) je rovnaká a po podaní môžu poskytnúť primeranú účinnosť a bezpečnosť v rovnakej dávke.

Prirodzene, vykonávanie štúdií bioekvivalencie musí byť v súlade so zásadami GCP. Vykonávanie klinických skúšok bioekvivalencie má však množstvo funkcií. Po prvé, štúdie by sa mali vykonať na zdravých, pokiaľ možno nefajčiarskych, dobrovoľníkoch oboch pohlaví vo veku 18 – 55 rokov, s presnými kritériami zaradenia/vylúčenia a vhodným usporiadaním (kontrolované, randomizované, skrížené klinické štúdie). Po druhé, minimálny počet predmetov je aspoň 12 osôb (zvyčajne 12-24). Po tretie, schopnosť zúčastniť sa štúdie musí byť potvrdená štandardnými laboratórnymi testami, odberom anamnézy a všeobecným klinickým vyšetrením. Okrem toho je možné pred testom aj počas neho vykonať špeciálne lekárske vyšetrenia v závislosti od charakteristík farmakologických vlastností študovaného lieku. Po štvrté, pre všetky subjekty by mali byť vytvorené vhodné štandardné podmienky na obdobie výskumu, vrátane štandardnej stravy, vylúčenia iných drog, rovnakého motorického a denného režimu, režimu fyzickej aktivity, vylúčenia alkoholu, kofeínu, omamných látok a koncentrované šťavy, čas strávený v študijnom centre a čas ukončenia štúdie. Okrem toho je potrebné študovať biologickú dostupnosť tak pri podaní jednej dávky študovaného liečiva, ako aj pri dosiahnutí stabilného stavu (t.j. stabilnej koncentrácie liečiva v krvi).

Z farmakokinetických parametrov použitých na hodnotenie biologickej dostupnosti sa zvyčajne stanoví maximálna koncentrácia liečivej látky (C max); čas na dosiahnutie maximálneho účinku (T max odráža rýchlosť absorpcie a nástup terapeutického účinku); plocha pod farmakokinetickou krivkou (AUC – plocha pod koncentráciou – vyjadruje množstvo látky, ktoré sa dostane do krvného obehu po jednej injekcii lieku).

Prirodzene, metódy používané na stanovenie biologickej dostupnosti a bioekvivalencie musia byť presné, spoľahlivé a reprodukovateľné. Podľa nariadenia WHO (1994, 1996) je stanovené, že dve liečivá sa považujú za bioekvivalentné, ak majú podobné farmakokinetické parametre a rozdiely medzi nimi nepresahujú 20 %.

Štúdium bioekvivalencie teda umožňuje urobiť rozumný záver o kvalite, účinnosti a bezpečnosti porovnávaných liekov na základe menšieho množstva primárnych informácií a v kratšom čase ako pri realizácii iných typov klinických štúdií.

Pri vykonávaní štúdií na štúdium ekvivalencie dvoch liekov v klinickom prostredí existujú situácie, keď liek alebo jeho metabolit nemožno kvantifikovať v plazme alebo moči. V tomto slu čaj sa odhaduje farmakodynamická ekvivalencia. Podmienky, za ktorých sa tieto štúdie vykonávajú, musia zároveň prísne spĺňať požiadavky GCP. To zase znamená, že pri plánovaní, uskutočňovaní a vyhodnocovaní výsledkov musia byť dodržané nasledujúce požiadavky: 1) nameraná odpoveď musí byť farmakologickým alebo terapeutickým účinkom potvrdzujúcim účinnosť alebo bezpečnosť lieku; 2) metóda musí byť validovaná z hľadiska presnosti, reprodukovateľnosti, špecifickosti a platnosti; 3) reakcia by sa mala merať kvantitatívnou dvojito zaslepenou metódou a výsledky by sa mali zaznamenať pomocou vhodného prístroja s dobrou reprodukciou (ak takéto merania nie sú možné, záznam údajov sa vykoná na škále vizuálnych analógov a údajov spracovanie bude vyžadovať špeciálnu neparametrickú štatistickú analýzu (napr. pomocou Mannovho testu - Whitney, Wilcoxon a pod.) 4) s vysokou pravdepodobnosťou placebo efektu sa odporúča zaradiť do liečebného režimu placebo; 5) dizajn štúdie by mal byť prierezový alebo paralelný.

S bioekvivalenciou úzko súvisia také pojmy ako farmaceutická a terapeutická ekvivalencia.

Farmaceutická ekvivalencia sa vzťahuje na situáciu, keď porovnateľné produkty obsahujú rovnaké množstvo rovnakej účinnej látky v rovnakej liekovej forme, spĺňajú rovnaké porovnateľné normy a používajú sa rovnakým spôsobom. Farmaceutická ekvivalencia nemusí nevyhnutne znamenať terapeutickú ekvivalenciu, pretože rozdiely v pomocných látkach a výrobnom procese môžu viesť k rozdielom v účinnosti lieku.

Pod terapeutická ekvivalencia rozumieť takej situácii, keď sú lieky farmaceuticky ekvivalentné a ich účinky na organizmus (t.j. farmakodynamické, klinické a laboratórne účinky) sú rovnaké.

Literatúra

1. Belykh L.N. Matematické metódy v medicíne. - M.: Mir, 1987.

2. Valdman A.V.. Experimentálna a klinická farmakokinetika: Sat. tr. Výskumný ústav farmakológie Akadémie lekárskych vied ZSSR. - M.: Medicína, 1988.

3.Loyd E. Príručka aplikovanej štatistiky. - M., 1989.

4. Malcev V.I. Klinické skúšky liečiv - 2. vydanie. - Kyjev: Morion, 2006.

5. Rudakov A.G.. Príručka klinických skúšaní / prekl. z angličtiny. - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.

6. Solovyov V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmakokinetika (manuálna). - M.: Medicína, 1980.

7. Štefanov O.V. Doklіnіchnі doslіdzhennya likarskih sobіv (metóda. odporúčania). - Kyjev, 2001.

8. Steuper E. Strojová analýza vzťahu medzi chemickou štruktúrou a biologickou aktivitou. - M.: Mir, 1987.

9. Darvas F., Darvas L. // Kvantitatívna analýza štruktúry a aktivity / ed. od R. Franka a kol. - 1998. - R. 337-342.

10.Dekan P.M. // Trends Pharm. sci. - 2003. - Zv. 3. - S. 122-125.

11. Smernica pre dobré klinické skúšky. - Harmonizovaná tripartitná smernica ICN, 1998.

Lekárske novinky. - 2009. - č. 2. - S. 23-28.

Pozor! Článok je určený pre lekárov. Pretlač tohto článku alebo jeho častí na internete bez hypertextového odkazu na pôvodný zdroj sa považuje za porušenie autorských práv.

VŠEOBECNÝ RECEPT.»

1. Vymedzenie predmetu farmakológia a jeho úlohy.

2. Etapy vývoja farmakológie.

3. Metódy štúdia farmakológie v Rusku.

4. Spôsoby, ako nájsť lieky.

5. Perspektívy rozvoja farmakológie.

7. Pojem liečivá, liečivé látky a liekové formy.

8. Klasifikácia liekov podľa sily účinku,

z hľadiska konzistencie a aplikácie.

9. Pojem galenické a nové galenické prípravky.

10. Koncepcia štátnej farmakológie.

Farmakológia je veda o účinkoch liekov na organizmus..

1. Hľadanie nových liekov a ich uvádzanie do praktickej medicíny.

2. Zlepšenie existujúcich liekov (získanie liekov s menej výraznými vedľajšími účinkami)

3.Vyhľadávanie liekov s novým terapeutickým účinkom.

4. Štúdium tradičnej medicíny.

Liek musí byť: účinný, neškodný a mať výhodu oproti liekom tejto skupiny.

ETAPY VÝVOJA FARMAKOLÓGIE.

1. fáza- empirický (primitívny komunálny)

Náhodné objavy sú náhodné nálezy.

2 etapa- emperico-mystický (vlastniť otrokov)

Vzhľad prvých dávkových foriem

(voňavé vody,)

Hippokrates, Paracelsus, Galén.

3 etapa- náboženský - scholastický alebo feudálny.

4 etapa- Vedecká farmakológia, koniec 111. storočia, začiatok 1. storočia.

1. fáza- predpetrovský

V roku 1672 bola otvorená druhá lekáreň, kde bola zdanenie (za poplatok).

Pod Petrom 1 bolo otvorených 8 lekární.

2 etapa- predrevolučný

3 etapa- moderný

Formuje sa vedecká farmakológia. Koniec 1111. storočia a táto etapa je spojená s otvorením lekárskych fakúlt na univerzitách.

METÓDY ŠTÚDIE.

1. Opisný. Nestor Maksimovič

2. Experimentálne: prvé laboratórium bolo otvorené v Tartu.

Zakladatelia: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3.Experimentálno-klinické. Objavujú sa prvé kliniky.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Experimentálna - klinická.Na patologicky zmenených orgánoch.

Akademik Pavlov a Kravkov, to sú tiež zakladatelia

Ruská farmakológia.

akademik Pavlov - štúdium trávenia, ANS, CCC.

Kravkov - (Pavlov žiak) - vydal prvú učebnicu farmakológie,

ktorý bol dotlačený 14-krát.

5. Experimentálne - klinické na patologicky zmenených orgánoch

berúc do úvahy dávku.

Nikolaev a Likhachev - predstavili koncept dávky.

V roku 1920 bolo otvorené VNIHFI.

V roku 1930 bol otvorený VILR.

V roku 1954 bol otvorený Výskumný ústav farmakológie a chémie terapie v AMS.

Od roku 1954 sa začína „zlatý vek“ farmakológie.

V roku 1978 v našom závode "Medpreparatov" - NIIA. (biosyntéza)

PRINCÍPY TVORBY NOVÝCH DROG.

Výsledné lieky sú podobné tým, ktoré existujú v živých

telo (napríklad adrenalín).

2. Tvorba nových liekov na základe biologicky známych

účinných látok.

3. Cisársky spôsob. Náhodné objavy, nálezy.

4. Získavanie liečiv z produktov húb a mikroorganizmov

(antibiotiká).

5. Získavanie liečiv z liečivých rastlín.

PERSPEKTÍVY ROZVOJA FARMAKOLÓGIE.

1. Zvýšiť úroveň a efektivitu klinického vyšetrenia.

2. Zvýšiť úroveň a kvalitu lekárskej starostlivosti.

3.Vytvoriť a zvýšiť výrobu nových liekov na liečbu onkologických pacientov, pacientov s diabetes mellitus, CCC.

4. Skvalitniť vzdelávanie stredných a vrcholových manažérov.

Všeobecný recept -

Ide o odvetvie farmakológie, ktoré študuje pravidlá predpisovania, prípravy a výdaja liekov pacientom.

RECEPT- ide o písomnú žiadosť lekára, so žiadosťou o prípravu

a výdaj lieku pacientovi.

Podľa nariadenia č. 110 Ministerstva zdravotníctva Ruska z roku 2007 č. 148-1 U / -88 existujú tri formy receptov.

FORMULÁR 107/U- Môžete napísať: jeden jedovatý alebo nie viac ako dva jednoduché alebo silné.

Pri jednoduchých a účinných predpisoch platí predpis dva mesiace a pri účinných predpisoch obsahujúcich alkohol 10 dní.

FORMULÁR 148/U- Vydáva sa v dvoch exemplároch s povinným vyplnením prepisu, na výdaj liekov bezplatne alebo za zvýhodnených podmienok.

Rozdiel medzi formulárom č.2 a formulárom č.3

FORMULÁR №1. 1. Pečiatka alebo kód kliniky.

2. Dátum vystavenia predpisu.

3.Meno pacient, vek.

4.Meno lekár.

5. Liek je predpísaný.

6.Tlač a podpis.

Recept je právny dokument

FORMULÁR №2. 1. Pečiatka a kód.

2. Špecifikované: Voľný.

3. Tieto recepty majú svoje číslo.

4. Uvádza sa číslo dôchodkového listu.

5. Predpisuje sa len jedna liečivá látka.

FORMULÁR №3. Recept je napísaný na špeciálnych formách moaré papiera, ružový, na svetle sú viditeľné vlny, t.j. Tento formulár nie je možné sfalšovať.

Toto je špeciálny formulár účtu, má ružovú farbu, vodoznaky a sériu

Rozdiel od formulára č. 3 od ostatných formulárov zodpovedajúcich formulárov.

1. Každý formulár má svoju sériu a číslo (napríklad HG - č. 5030)

2. Na recepte číslo anamnézy alebo ambulantného pacienta

3. Tlačivá sú uložené v trezoroch, sú uzavreté a opečiatkované, t.j. sú zapečatené. Formuláre receptov sa zaznamenávajú do špeciálneho denníka, ktorý je očíslovaný, zašnurovaný a zapečatený.

4. Zodpovedá za skladovanie vykonávané na objednávku nemocnice alebo kliniky.

5. Na lieky sa predpisuje len jedna látka, predpisuje ju len samotný lekár a osvedčuje ju primár alebo primár. oddelenie.

PREDPISOVÉ PRAVIDLÁ:

Recept je písaný len guľôčkovým perom, opravy a prečiarknutia nie sú povolené. Vydané len v latinčine.

Pevné liečivé látky sa predpisujú v gramoch (napríklad: 15,0),

kvapalné látky sú uvedené v ml.,

· Etylalkohol v čistej forme sa uvoľňuje zo skladu lekárne angro t.j. podľa hmotnosti. a preto sa pre účtovníctvo vypisuje v predpisoch podľa hmotnosti, teda v gramoch

Bežné skratky sú povolené. (pozri objednávku)

Podpis je napísaný v ruštine alebo v štátnom jazyku. Spôsob aplikácie je uvedený.

JE ZAKÁZANÉ: do podpisu napíšte výrazy ako:

interne

alebo aplikácia je známa.

Každá lekáreň má denník nesprávnych receptov.

LIEKOVÁ LÁTKA je látka používaná na liečbu

prevencia a diagnostika chorôb.

LIEK- ide o liek (l.f.), ktorý má vo svojom zložení jednu alebo viac liečivých látok a vyrába sa v špecifickej liekovej forme.

LIEKOVÁ FORMA - je to forma lieku, vďaka ktorej je použitie vhodné.

Téma: KLASIFIKÁCIA LIEKOV PODĽA

SILA AKCIE.

1.Jedovaté a narkotické. (zoznam A. prášky)

Určené (Venena "A"), uložené v činkách, štítok - čierny,

názov lieku je napísaný bielymi písmenami. Skladujú sa v súlade s nariadením č. 328 z 23. 8. 1999 v trezoroch pod zámkom vybavených zvukovou alebo svetelnou signalizáciou, v noci zapečatené. Kľúč má v držbe osoba zodpovedná za registráciu omamných látok.

Na vnútornej strane dverí trezoru je uvedený zoznam A - jedovatých drog s uvedením najvyššej jednorazovej dávky a najvyššej dennej dávky.Vnútri trezoru je oddelené miesto, kde sú uložené najmä toxické látky (chlorid ortutnatý, arzén).

2.Silný

(Heroica "B")

Štítok na činkách je biely, názvy látok sú napísané červeným písmom, uložené sú v obyčajných skrinkách.

3. Prípravy všeobecnej akcie.

Sú tiež umiestnené v bežných skriniach.

Štítok je biely, písaný čiernymi písmenami.

KLASIFIKÁCIA PODĽA KONZISTENTNOSTI.

Delia sa na:

1.Pevné.

KLASIFIKÁCIA PODĽA METÓDY APLIKÁCIE:

1.Na vonkajšie použitie.

2. Na vnútorné použitie.

3.Na injekciu.

Podľa spôsobu výroby tekutých dávkových foriem izolované do osobitnej skupiny liečiv, ktoré sa nazývajú – galenické

GALENICKÉ PRÍPRAVKY- ide o liehové extrakty z liečivých surovín, obsahujúce spolu s účinnými látkami aj balastné látky. - (látky nemajú terapeutický účinok a tiež nie sú škodlivé pre organizmus)

NOVOGALENOVSKÉ DROGY:- tieto pripravky su maximalne precistene

z balastných látok. Vo svojom zložení obsahuje hlavne čisté aktívne zložky.

ÚČINNÉ LÁTKY- ide o chemicky čisté látky určitého smeru terapeutického pôsobenia.

BALLASTOVÉ LÁTKY- znížiť alebo zvýšiť účinok terapeutického pôsobenia bez poškodenia zdravia

ŠTÁTNA LEKÁREŇ je súbor všeobecných štátnych noriem, ktoré určujú kvalitu, účinnosť a bezpečnosť liekov. Obsahuje články o stanovení kvalitatívneho a kvantitatívneho obsahu látok v liekových formách.