Každý musí vedieť o HAE (dedičný angioedém). Dedičný angioedém

Stanovenie hladiny inhibítora C1 esterázy sa využíva pri diagnostike hereditárneho angioedému. Väčšina (85 %) pacientov sa vyznačuje znížením celkového množstva inhibítora C1 esterázy, u zvyšných 15 % dochádza k zníženiu funkčnej aktivity tohto proteínu.

Stanovenie inhibítora C1 esterázy je založené na špecifickej interakcii medzi polyklonálnymi protilátkami proti antiséru inhibítora C1 esterázy a zodpovedajúcim antigénom pri optimálnom pH v prítomnosti PEG. Zákal roztoku, ktorý je výsledkom tvorby komplexu, je priamo úmerný koncentrácii inhibítora C1 esterázy vo vzorke.

Ako sa pripraviť na test inhibítora C1 esterázy?

Srvátka nalačno.

Materiál na darovanie inhibítora C1 esterázy

Sérum, plazma (EDTA).

Dodacia lehota pre inhibítor C1 esterázy

Zníženie normy sa pozoruje pri nasledujúcich ochoreniach: Inhibítor C1 esterázy

Zníženie hladín inhibítorov C1-esteráza a a2-neuraminoglykoproteín sa vyskytuje pri dedičnom agioneurotickom edéme (obrovská urtikária). Proteid inhibuje aktivitu esterázy, zložky komplementu označeného C1.

Aktivita esterázy sa počas útoku prudko zvyšuje, čo spôsobuje zvýšenie priepustnosti kapilár. Ochorenie môže byť spôsobené minimálne dvoma rôznymi genetickými defektmi: jedným so znížením hladiny inhibítora C1-esterázy a druhým so syntézou inhibičného proteínu so zmenenou štruktúrou.

Transfúzia čerstvej zmrazenej plazmy môže byť účinná, ak sa vykonáva počas akútnej fázy edému a/alebo bolesti brucha. Zdá sa, že pacienti sú heterozygoti a pozorované kolísanie hladiny inhibítora sa prejavuje vo forme epizodického edému. Homozygotní jedinci s týmto ochorením nie sú známi. Nedostatok doplnku. Bol opísaný veľký počet pacientov s rôznym stupňom nedostatku komplementu.

Nedostatok transkobalamínu II

Vitamín B 12 je viazaný dvoma rôznymi srvátkovými proteínmi. Nedostatok jedného z nich, transkobalamínu I (a-globulínu), sa pozoroval u dvoch súrodencov, ktorí nemali žiadne viditeľné klinické alebo hematologické zmeny. U niektorých detí s ťažkou megaloblastickou anémiou, ako aj u detí s neurologickými príznakmi bol zistený nedostatok iného proteínu, transkobalamínu II (β-globulínu).

Neboli zistené žiadne zmeny v reakciách vyskytujúcich sa za účasti koenzýmovej formy vitamínu B 12, homocysteínmetyltransferázy a metylmalonyl-CoA mutázy. Liečba spočíva v parenterálnom podávaní veľkých dávok vitamínu B 12.

Liečba sa má začať čo najskôr!

1. koncentrát inhibítora C1 (C1-INHIBITOR).
   A) natívny C1 inhibítor (izolovaný z plazmy): Berinert, Cinryze(u dospievajúcich a dospelých), Cetor;
   b) rekombinantný C1-inhibítor (získaný z mlieka geneticky modifikovaných králikov): Rhucin.
2. Antagonisty bradykinínového receptora: Firazyr (Icatibant) .
   Iba dospelí. V pediatrii výskum pokračuje.
3. Inhibítor kalikreínu: Kalbitor (Ecallantide)
4. Čerstvá mrazená plazma, ak nie je možné použiť C1 inhibítory a iné moderné lieky.

*podľa konsenzu NAO 2010

Dlhodobá prevencia dedičného angioedému

Podľa Craiga a kol. (2009) je potrebná dlhodobá profylaxia u pacientov, ak:

• frekvencia exacerbácií HAE viac ako jedna exacerbácia za mesiac;
• niekedy zažili opuch hrtana;
• niekedy potrebná tracheálna intubácia alebo prijatie na jednotku intenzívnej starostlivosti;
• záchvaty HAE sú sprevádzané dočasným postihnutím alebo absenciou na vyučovaní viac ako 10 dní v roku;
• v dôsledku záchvatov HAE dochádza k výraznému zníženiu kvality života;
• pacient má akúkoľvek drogovú závislosť;
• kontakt pacienta so zdravotnými strediskami je obmedzený;
• u pacienta dochádza k prudkému rozvoju exacerbácií HAE;
• ak je neúčinná tzv terapia na požiadanie(terapia na požiadanie).

Pre dlhodobú prevenciu odporúčajú odborníci z Medzinárodného konsenzu o liečbe HAE (2010) tieto skupiny liekov:

1. T.N. "ľahký" androgény: stanozolol, Danazol, Oxandrolone.
   Táto skupina liekov je dosť účinná, ale má veľké množstvo závažných vedľajších účinkov. A ak je na dosiahnutie klinického účinku (kontrolovateľný stav) potrebná dávka vyššia ako 200 mg/deň (podľa Danazolu), potom je potrebné zvážiť očakávaný prínos oproti možnému riziku vedľajších účinkov.
2. Inhibítory fibrinolýzy (antifibrinolytiká): ε-aminokaprónová A Tranexamický kyseliny.
   Tieto lieky môžu byť účinné pri dlhodobej prevencii, ale majú početné vedľajšie účinky, a preto odborníci uprednostňujú užívanie androgénov pred touto skupinou, keďže sú účinnejšie.
3. C-1 inhibítor
   a) natívne (plazma): Cinryze(u dospievajúcich a dospelých), Berinert, Cetor,
   b) rekombinantné: Rhucin, Ruconest– v súčasnosti prechádza klinickými skúškami umožňujúcimi použitie ako profylaktické činidlo). Jeho účinnosť bola preukázaná v multicentrických štúdiách.

Krátkodobá prevencia dedičného angioedému

Používajú sa lieky používané na liečbu exacerbácií HAE. V prípade prodromálnych symptómov (prekurzorov) môže byť účinný Kyselina tranexámová alebo Danazol po dobu 2-3 dní, aby sa zabránilo rozvoju exacerbácie.

Lieky používané na liečbu a prevenciu dedičného angioedému

1. "Aminocapronka" s najväčšou pravdepodobnosťou nepomôže. Vo všeobecnosti pomáha len veľmi málo pacientom s HAE, ale aj tak niekedy pomôže. Je škoda, že naši lekári (kvôli nedostatku iných účinných liekov, ako aj nedostatku vedomostí o HAE) ho stále predpisujú.
2. Je lepšie venovať pozornosť KYSELINE TRANEXAMOVEJ. V Rusku a na Ukrajine existuje taká droga ako TRANEXAM. Avšak, bohužiaľ, tento liek je tiež považovaný za neúčinný. Ale skúsiť to môžeš.
3. Ďalej je dostupný "Danazol" s obchodnými názvami Danoval, Danol, Danazol. Pacienti s HAE zvyčajne užívajú tento liek 50 mg - 200 mg denne a zvyšujú dávku, ak existuje možnosť záchvatu (a záchvaty sa vyskytujú, ale zvyčajne oveľa menej často). Pozor! Danazol má celý rad zlých vedľajších účinkov, najmä u žien, najmä ak sa liek užíva vo veľkých dávkach. Ale napriek všetkým „ale“ liek funguje u mnohých pacientov s HAE.
4. Existuje aj liek s názvom Stanozolol. Je rovnako účinný ako Danazol, ale má oveľa menej vedľajších účinkov. Venujte mu pozornosť. U detí je podľa literatúry výhodnejšia liečba nízkymi dávkami oxandrolonu.
5. Pri akútnych záchvatoch edému (hrtan, brucho, tvár) v zahraničí (tam) sa používajú tieto lieky:
   + koncentrát inhibítora C1 (Berinert, Cinryze, Cetor);
   + koncentrát rekombinantného C1 inhibítora (Ruconest/Rhucin);
   + Antagonisty B2 receptora (Firazyr).

   Všetky tieto lieky sú veľmi drahé. Pacienti si ich len zriedka platia sami. Ľuďom pomáha štát, poisťovne a charitatívne nadácie, pričom platia buď plné náklady na lieky, alebo ich časť. Veľmi často sa takéto drahé lieky skladujú v chladničkách a „čakajú“ na akútne záchvaty ich majiteľov. Aby boli tieto lieky dostupné v krajinách SNŠ, pacienti sa musia aktívne podieľať na procese liečby a diagnostiky. Na optimalizáciu partnerstva medzi pacientmi s HAE a lekármi existujú v mnohých západných krajinách združenia alebo skupiny pacientov s HAE.

   Upozorňujeme, že Firazyr je oficiálne zaregistrovaný v Rusku, čo znamená, že by mal byť dostupný pre pacientov. Aspoň na klinikách vo veľkých mestách na zmiernenie akútneho edému.

Ak nie je dostupná žiadna z vecí uvedených v odseku 5 a existuje nebezpečný edém, je nevyhnutná urgentná hospitalizácia na jednotke intenzívnej starostlivosti (je vhodné, aby tam bol pacient známy, preto sa dohodnite vopred) a zavedenie tzv. čerstvo zmrazenú plazmu bohatú na C1 inhibítor (lepšie si vopred sami vybrať a uskladniť napr. v chladničke). Upozornenie: Nedávne štúdie o liečbe exacerbácií HAE ukázali, že čerstvá zmrazená plazma môže obsahovať kininogény (prekurzory bradykinínu), a preto sa môže stav pacienta zhoršiť.

Osobitne by som sa chcel poďakovať Darii Aleksandrovna Yartsevovej (asistentke Fakulty pediatrie, kandidátovi lekárskych vied, Záporožská štátna lekárska univerzita, Katedre pediatrie fakulty) za jej pomoc pri písaní tejto časti.

Poznámka. Návod na prípravky Berinert P, Cinryze, Ruconest a Icatibant (Firazyr) je pretlačený z webovej stránky

C1 inhibítor je inhibítor, ktorého hlavnou funkciou je inhibovať komplementový systém, aby sa zabránilo spontánnej aktivácii. Je to proteín akútnej fázy, ktorý cirkuluje v krvi. Inhibuje tiež fibrinolytické, kinínové dráhy a kaskádu reakcií v systéme zrážania krvi. Zvýšená alebo znížená aktivita inhibítora komplementového faktora C1 môže naznačovať množstvo ochorení imunitného systému.

Synonymá ruský

C1-inhibítor, C1-INH test.

Anglické synonymá

C1-inh, inhibítor C1 esterázy.

Metóda výskumu

Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).

Jednotky

cu/ml (ľubovoľné jednotky v mililitroch).

Aký biomateriál možno použiť na výskum?

Venózna krv.

Ako sa správne pripraviť na výskum?

• Na 24 hodín pred testom vylúčte zo stravy tučné jedlá.
• Vyhnite sa fyzickému a emocionálnemu stresu 30 minút pred testom.
• 30 minút pred testom nefajčite.

Všeobecné informácie o štúdiu

Systém komplementu je súčasťou vrodeného imunitného systému. Skladá sa z deviatich proteínov – od C1 po C9. Pomáhajú telu rozpoznať cudzie bunky, ktoré môžu spôsobiť ochorenie. Niektoré zdravotné problémy môžu spôsobiť nedostatok týchto bielkovín. Na kontrolu hladín proteínov komplementu sú potrebné krvné testy. Jedným z takýchto testov je test aktivity inhibítora C1INH. To pomôže určiť, či má vaše telo dostatok proteínu C1-INH.

Hereditárny angioedém je zriedkavé autozomálne dominantné ochorenie spôsobené mutáciami v géne inhibítora C1 (C1INH), ktoré vedie k zníženiu hladín inhibítora C1 v plazme alebo k poruche funkcie proteínu. Príčinou ochorenia ako biochemického defektu je nedostatok inhibítora C1-esterázy. Ide o cievnu reakciu hlbokých vrstiev kože a slizníc, sprevádzanú lokálnou expanziou a zvýšenou priepustnosťou ciev, následkom čoho dochádza k opuchu tkaniva. Opuch je asymetrický, po stlačení na ňom nezostane žiadna stopa; zmizne bez stopy. Je to spôsobené prechodným zvýšením priepustnosti krvných ciev, sprostredkovaným uvoľnením jedného alebo viacerých neurotransmiterov. Inhibítor C1 narúša väzbu C1q na C1r2s2, čím obmedzuje čas, počas ktorého C1s katalyzuje aktivačné štiepenie C4 a C2. Okrem toho C1inh obmedzuje spontánnu aktiváciu C1 v krvnej plazme. Pri genetickom defekte dinh vzniká dedičný angioedém. Jeho patogenéza spočíva v chronicky zvýšenej spontánnej aktivácii komplementového systému a nadmernej akumulácii anafylaktických látok (C3a a C5a), ktoré spôsobujú edém.

Test aktivity C1INH možno použiť na skríning dedičného angioedému. Symptómy:

• opuch nôh, tváre, rúk, dýchacieho traktu a steny tráviaceho traktu;
• bolesť brucha;
• nevoľnosť a zvracanie.

Štúdia vám môže pomôcť zistiť, ako človek reaguje na liečbu autoimunitných ochorení, ako je systémový lupus erythematosus (SLE).

Kedy je naplánované štúdium?

• V prítomnosti angioedému;
• pri podozrení na prítomnosť systémového autoimunitného ochorenia, najmä systémového lupus erythematosus (hoci samotná štúdia stanovujúca aktivitu inhibítora komplementového faktora C1 neumožňuje jednoznačne overiť konkrétnu diagnózu, je potrebný ďalší laboratórny a inštrumentálny výskum ).

Čo znamenajú výsledky?

Referenčné hodnoty: 0,7 - 1,3 cu/ml.

Príčiny zvýšenej aktivity inhibítora komplementového faktora C1:

• infekčné choroby.

Príčiny zníženej aktivity inhibítora komplementového faktora C1:

• systémový lupus erythematosus;
• opakujúce sa bakteriálne infekcie;
• angioedém;
• sepsa.



Dôležité poznámky

• Zvýšenú aktivitu inhibítora komplementového faktora C1 možno pozorovať v prítomnosti infekčného ochorenia. Tento test sa však bežne nevykonáva na zistenie infekcií.
• Zmena aktivity inhibítora komplementového faktora C1 nie je diagnózou. Vyžaduje sa množstvo laboratórnych a inštrumentálnych štúdií a odborné konzultácie.

• Antinukleárny faktor na bunkách Hep2
• Imunologický test na stanovenie monošpecifických aglutinínov pri hemolytickej anémii

Kto objednáva štúdium?

Všeobecný lekár, internista, infektológ, hematológ, reumatológ, imunológ, alergológ, neurológ, dermatológ.

Literatúra

• Davis AE (september 2004). "Biologické účinky inhibítora C1". Perspektíva drogových noviniek. 17 (7): 439-46.
• Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (november 2005). "C1 inhibítor: molekulárne a klinické aspekty". Springer Semin. Imunopathol. 27 (3): 286-98.
• Davis AE (január 2008). "Dedičný angioedém: súčasný najnovší prehľad, III: mechanizmy dedičného angioedému." Ann. Allergy Asthma Immunol. 100(1 dodatok 2): ​​S7–12.
• Zuraw BL, Christiansen SC. Hereditárny angioedém a angioedém sprostredkovaný bradykinínom. Middleton's Allergy: Principles and Practice, 37, 588-601.

Nedostatok Cl-inhibítora (CI) vedie k charakteristickému klinickému syndrómu – hereditárnemu angioedému (HAE). Hlavným klinickým prejavom hereditárneho angioedému je recidivujúci edém, ktorý môže ohroziť život pacienta, ak sa vyvinie na životne dôležitých miestach.

Patogenéza nedostatku Cl-inhibítora

Príčinou nedostatku je mutácia v géne inhibítora Cl - serínovej proteázy, ktorá inaktivuje zložky komplementu C1r a Cls, ako aj kalikreín-kinínový systém a aktivované faktory XI a XII koagulačnej kaskády. Hoci C1 inhibítor nie je významným inhibítorom plazmínu, je plazmínom spotrebovaný a v jeho neprítomnosti je aktivácia plazmínu jedným z najdôležitejších spúšťačov edémových epizód. Hlavným dôvodom zvýšenej vaskulárnej permeability pri HAE je nadbytok bradykinínu, ktorý je dôsledkom nadmernej proteolýzy vysokomolekulového kininogénu kalikreínom.

Vrodený deficit C1I je autozomálne dominantné ochorenie s rovnakou rasovou a rodovou distribúciou a je najčastejším zo všetkých defektov komplementového systému. U pacientov s dedičným angioedémom sa rozlišujú tri hlavné typy defektov: v 85 % prípadov dochádza k poklesu alebo absencii Cl-inhibítora v dôsledku poruchy transkripcie; v prítomnosti missense mutácie v aktívnom mieste môže byť koncentrácia Cl-inhibítora normálna alebo dokonca zvýšená, ale proteín je nefunkčný. HAE typu 3 je spôsobená prítomnosťou autoprotilátok proti C1 inhibítoru.

Príznaky nedostatku Cl-inhibítora

Príznaky ochorenia u pacientov s dedičným angioedémom sa pozorujú hlavne v prvých rokoch života. Vo väčšine prípadov opísaných v literatúre sa manifestácia ochorenia vyskytla pred dovŕšením 18. roku života pacienta, aj keď existujú prípady primárneho záchytu ochorenia vo veku 52 rokov. Klinicky je dedičný angioedém charakterizovaný opuchom rôznych častí tela. Opuch sa vyskytuje rýchlo, dosahuje maximum v priebehu 1-2 dní a spontánne ustúpi po 3-4 dňoch. Edém zvyčajne nesprevádza vyrážka, svrbenie, zmena farby kože alebo symptómy bolesti. Opuch črevnej steny sa však môže prejaviť silnou bolesťou brucha. V tomto ohľade sú pacienti s týmito typmi prejavov dedičného angioedému častými subjektmi chirurgických zákrokov. U niektorých pacientov sú jediným klinickým prejavom dedičného angioedému strata chuti do jedla, vracanie a kŕčovité bolesti brucha pri úplnej absencii edému podkožného tkaniva. Laryngeálny edém je často smrteľný, najmä u malých detí. Faktory, ktoré vyvolávajú edém, neboli stanovené, hoci pacienti často spájajú záchvaty so stresom alebo menšou traumou, zvyčajne s opuchmi končatín. Po extrakcii zuba alebo tonzilektómii môže dôjsť k opuchu tváre a dýchacích ciest.

Diagnóza nedostatku Cl-inhibítora

Normálna hladina Cl-I je 0,15-0,33 g/l pre dospelých a 0,11-0,22 g/l pre deti. Funkčná aktivita Cl-I u detí prvého roku života je 47-85% aktivity u dospelých. Pokles koncentrácie C1I alebo významné zníženie funkčnej aktivity C1I je diagnostické. Počas akútneho záchvatu dedičného angioedému dochádza k významnému poklesu hemolytických titrov C4 a C2 a na rozdiel od pacientov so systémovým lupus erythematosus a inými imunokomplexovými ochoreniami zostáva hladina C3 v norme. Vzhľadom na autozomálne dominantný vzor dedičnosti majú pacienti s dedičným angioedémom často pozitívnu rodinnú anamnézu.

Liečba nedostatku Cl-inhibítora

Na liečbu dedičného angioedému boli navrhnuté rôzne typy liekov. Možno ich rozdeliť do nasledujúcich skupín:

androgény. V roku 1960 prvýkrát ukázal, že metyltestosterón má výrazný preventívny účinok na závažnosť a frekvenciu záchvatov HAE. V roku 1963 bol získaný syntetický analóg metinyltestosterónu, Danazol. Primárne farmakologické účinky lieku sú inhibícia gonadotropínu, potlačenie syntézy pohlavných hormónov, kompetitívna väzba na progesterónové a androgénne receptory. Danazol sa používa pri liečbe endometriózy, gynekomastie, zvýšených krvných strát spojených s menštruáciou, hemofílie A a B na zníženie krvácania a pri idiopatickej trombocytopénii, kde liek môže pomôcť zvýšiť počet krvných doštičiek. Ukázalo sa, že danazol zvyšuje koncentrácie Cl-I u väčšiny pacientov s dedičným angioedémom. Hoci je danazol jedným z najčastejšie používaných prostriedkov v profylaktickej terapii dedičného angioedému, mechanizmus jeho účinku zostáva neznámy. Bohužiaľ, pri dlhodobom profylaktickom používaní sa pozorujú vedľajšie účinky typické pre lieky, ako sú androgény. Existuje sklon k obezite, amenorea, znížené libido, zvýšenie aminotransferáz a cholesterolu, svalové kŕče, myalgia, zvýšená únava, bolesti hlavy. Obzvlášť obmedzené je použitie lieku u detí a tehotných žien.

Antifibrinolytické lieky. Prvé úspešné použitie antifibrinolytík pri dedičnom angioedéme popísali švédski lekári. Kyselina alfa-aminokaprónová, ktorá je inhibítorom plazmínu, ako aj kyselina tranexamová sa môžu s čiastočným úspechom použiť na prevenciu záchvatov dedičného angioedému, najmä ak nemožno použiť danazol. Pri akútnych záchvatoch dedičného angioedému je terapia týmito liekmi neúčinná. Kyselina alfa-aminokaprónová má nasledujúce vedľajšie účinky: nevoľnosť, bolesti hlavy, hnačka, myozitída a sklon k trombóze.

Transfúzia čerstvej plazmy a purifikovaného Cl-I. Pri záchvate dedičného angioedému transfúzia čerstvej zmrazenej plazmy spravidla znižuje intenzitu edému v priebehu niekoľkých minút. Čerstvá zmrazená plazma s obsahom C1-I však obsahuje aj všetky ostatné zložky komplementu, ktorých prítomnosť v lieku podanom transfúziou môže zhoršiť stav pacienta. Navyše, čerstvá zmrazená plazma je možným zdrojom vírusových infekcií, ako je HIV, hepatitída B a C. V posledných rokoch sa kryoprecipitát Cl-I úspešne používa v mnohých krajinách. Zo všetkých hľadísk je C1-I ideálnym liekom pre pacientov s vysokým rizikom vzniku edému horných dýchacích ciest a pre pacientov, u ktorých použitie Danazolu nevedie k zvýšeniu koncentrácie C1-I resp. je kontraindikovaný.

Ak zhrnieme vyššie uvedené, je potrebné vziať do úvahy trojfázový prístup k liečbe dedičného angioedému: dlhodobá preventívna liečba, krátkodobá preventívna liečba pred elektívnym zásahom a liečba akútnych záchvatov dedičného angioedému. V súčasnosti sa dlhodobá preventívna liečba vykonáva androgénmi a antifibrinolytikami. Preventívna terapia v krátkych cykloch, hlavne u pacientov s dedičným angioedémom podstupujúcich stomatologické a chirurgické zákroky, ako aj terapia život ohrozujúcich edémov, sa vykonáva čerstvou zmrazenou plazmou a ak je k dispozícii, kryokoncentrátom C1-I.

- genetické ochorenie, pri ktorom je nedostatok inhibítora zložky C1 komplementu. Príznakmi sú opakujúce sa opuchy kože, slizníc a brušných orgánov, ktoré môžu byť sprevádzané dusením (s opuchom hrtana), vracaním a bolesťami brucha (s poškodením brušnej dutiny). Diagnóza sa robí na základe vyšetrenia, štúdia dedičnej anamnézy, stanovenia inhibítora C1, zložiek C4 a C2 v krvnej plazme a molekulárno-genetických štúdií. Liečba sa uskutočňuje kompenzáciou absolútneho alebo funkčného deficitu C1 inhibítora použitím blokátorov bradykinínu a kalikreínu a použitím čerstvej zmrazenej darcovskej plazmy.

Všeobecné informácie

Hereditárny angioedém (HAE) je variantom primárnej imunodeficiencie spôsobenej poruchou inhibície komplementového systému, presnejšie jeho hlavnej frakcie C1. Tento stav bol prvýkrát opísaný v roku 1888 W. Osierom, ktorý identifikoval opakujúci sa edém u mladej ženy a tiež zistil, že najmenej päť generácií jej rodiny malo podobné ochorenie. Je pozoruhodné, že samotný angioedém objavil I. Quincke len 6 rokov pred objavením dedičnej formy tejto patológie - v roku 1882. Dedičný angioedém má autozomálne dominantný prenosový vzor a postihuje mužov aj ženy s rovnakou frekvenciou. Podľa niektorých správ je ochorenie u žien závažnejšie a vyskytuje sa skôr, ale v tejto veci neboli vykonané žiadne spoľahlivé štúdie. Zdá sa, že výskyt dedičného angioedému sa medzi rôznymi etnickými skupinami značne líši, čo vedie k veľmi variabilným mieram v rozsahu od 1:10 000 do 1:200 000.

Príčiny dedičného angioedému

Priamou príčinou rozvoja dedičného angioedému je primárna imunodeficiencia, ktorá pozostáva z nedostatku alebo funkčnej menejcennosti inhibítora esterázy jednej zo zložiek komplementu - C1. V dôsledku toho je narušená aj inhibícia aktivácie ďalších zložiek tohto systému – C4 a C2, čo vedie k ešte väčšiemu narušeniu fungovania tohto imunitného mechanizmu. Genetikom sa podarilo identifikovať gén zodpovedný za 98 % foriem dedičného angioedému – je to C1NH, nachádzajúci sa na 11. chromozóme a kódujúci vyššie spomínaný inhibítor C1 esterázy. Rôzne mutácie môžu viesť k formám ochorenia, ktoré sa líšia svojim priebehom, ktoré majú dosť podobné klinické prejavy, ale líšia sa pri vykonávaní množstva diagnostických testov.

Pri niektorých typoch mutácie génu C1NH dochádza k úplnému zastaveniu syntézy proteínu inhibítora C1, v dôsledku čoho chýba v krvnej plazme a komplementový systém je zastavený neúčinnými bočnými dráhami. V iných prípadoch dochádza k dedičnému angioedému na pozadí normálnych hladín inhibítora v krvi, zatiaľ čo genetický defekt C1NH vedie k narušeniu štruktúry aktívneho centra tohto enzýmu. V dôsledku toho sa inhibítor C1 stáva funkčne menejcenným, čo je príčinou vývoja patológie. Existujú aj zriedkavé formy hereditárneho angioedému, pri ktorých nedochádza k žiadnym zmenám v množstve alebo aktivite inhibítora C1 esterázy, ani k mutáciám v géne C1NH – etiológia a patogenéza takýchto ochorení nie je v súčasnosti známa.

Zastavenie inhibície aktivity zložiek komplementu (C1, C2, C4) vedie k spusteniu imunitnej reakcie, svojím priebehom podobnej alergickej reakcii, najmä urtikárii. Komponenty komplementu sú schopné rozširovať krvné cievy hlbokých vrstiev dermis, zvyšovať priepustnosť ich stien, čo vyvoláva difúziu zložiek krvnej plazmy do medzibunkového priestoru kožných tkanív a slizníc a vedie k ich opuchu. Okrem toho dôležitú úlohu v patogenéze dedičného angioedému zohrávajú vazoaktívne polypeptidy - bradykinín a kalikreín, ktoré ďalej zvyšujú stupeň edému a sú tiež schopné spôsobiť kŕče hladkého svalstva gastrointestinálneho traktu. Tieto procesy spôsobujú širokú škálu príznakov dedičného angioedému: opuch kože (v oblasti končatín, tváre, krku) a slizníc (ústna dutina, hrtan, hltan), bolesti brucha a dyspeptické poruchy vyvolané kombinácia edému a kŕčov.

Klasifikácia dedičného angioedému

Celkovo boli doteraz identifikované tri hlavné typy dedičného angioedému. Ich rozdiely z hľadiska klinického priebehu patológie sú veľmi nevýznamné, na určenie formy ochorenia sa používajú špeciálne diagnostické techniky. Je mimoriadne dôležité, aby imunológ zistil typ dedičného angioedému, pretože taktika liečby tejto patológie do značnej miery závisí od toho:

1. Hereditárny angioedém typu 1 (HAE-1)– je najčastejšou formou ochorenia, zaznamenanou u 80-85% pacientov s touto patológiou. Príčinou tohto typu HAE je absencia génu C1NH alebo jeho nezmyselná mutácia, v dôsledku ktorej sa v tele nevytvára C1 inhibítor.
2. Hereditárny angioedém typu 2 (HAE-2)– zriedkavejšia forma patológie, zistená len u 15 % pacientov. Je to spôsobené aj genetickým defektom C1NH, avšak expresia C1 inhibítorového proteínu sa nezastaví a samotný enzým má zmenenú štruktúru svojho aktívneho centra. To vedie k jeho menejcennosti a stáva sa neschopným správne vykonávať svoje funkcie.
3. Dedičný angioedém typu 3– pomerne nedávno objavená forma ochorenia s prakticky neprebádanou etiológiou a patogenézou. Spoľahlivo sa zistilo, že pri tomto type edému nedochádza k mutáciám génu C1NH, je zachované normálne množstvo inhibítora esterázy komplementovej zložky C1 a jeho funkčná aktivita. Neexistujú žiadne ďalšie údaje o tejto forme (alebo ich kombinácii) dedičného angioedému.

Príznaky dedičného angioedému

Spravidla sa pri narodení a v detstve (s výnimkou zriedkavých prípadov) dedičný angioedém nijako neprejavuje. Pomerne často sa prvé príznaky ochorenia objavujú v dospievaní, pretože sú vyvolané stresom a hormonálnymi zmenami, ktoré sa v tomto období vyskytujú v tele. Dedičný angioedém sa však často objavuje neskôr – vo veku 20 – 30 rokov alebo aj u starších ľudí. Vývoju prvého záchvatu najčastejšie predchádza nejaká provokujúca udalosť: silný emočný stres, vážna choroba, operácia alebo užívanie niektorých liekov. Následne sa „prah citlivosti“ vo vzťahu k provokujúcim faktorom znižuje, útoky sa vyskytujú častejšie - dedičný angioedém sa opakuje.

Hlavným prejavom ochorenia u väčšiny pacientov je opuch kože a podkožia na rukách, nohách, niekedy aj na tvári a krku. V ťažších prípadoch dochádza k edému na slizniciach ústnej dutiny, hrtana a hltana – môže dôjsť k uduseniu (asfyxii), čo je najčastejšia príčina smrti na dedičný angioedém. V iných prípadoch vystupujú do popredia príznaky z gastrointestinálneho traktu: nevoľnosť, vracanie, bolesť a kŕče v bruchu, niekedy takýto klinický obraz nadobúda znaky „akútneho brucha“. V niektorých prípadoch je dedičný angioedém charakterizovaný kombináciou opuchu kože, slizníc a poškodenia gastrointestinálneho traktu.

Diagnóza dedičného angioedému

Na identifikáciu dedičného angioedému sa používajú údaje z fyzikálneho vyšetrenia pacienta, štúdia jeho dedičnej anamnézy, stanovenie množstva inhibítora C1 v krvi, ako aj zložky komplementu C1, C2, C4 a molekulárne genetické štúdie. Vyšetrenie v akútnej fáze ochorenia odhalí opuch kože alebo slizníc, pacienti sa môžu sťažovať na bolesti brucha, vracanie, hnačky. V krvi v prítomnosti dedičného angioedému typu 1 inhibítor C1 esterázy úplne chýba a koncentrácie komponentov indikátora komplementu sú výrazne znížené. Pri 2. type ochorenia možno v krvnej plazme zistiť malé množstvo C1 inhibítora, v ojedinelých prípadoch je jeho hladina v norme, ale zlúčenina má zníženú funkčnú aktivitu. Pri všetkých troch variantoch dedičného angioedému hladina C1, C2 a C4 nepresahuje 30 – 40 % normy, preto je tento ukazovateľ kľúčový pri diagnostike tohto stavu.

Štúdium dedičnej anamnézy pacienta často odhalí prítomnosť podobného ochorenia najmenej u niekoľkých generácií jeho predkov a iných príbuzných. Absencia známok familiárnej patológie však nie je jednoznačným kritériom na vylúčenie hereditárneho angioedému - asi u štvrtiny pacientov je tento stav spôsobený spontánnymi mutáciami a prvýkrát sa zistí v rodine. Molekulárna genetická diagnostika sa vykonáva automatickým sekvenovaním génu C1NH na identifikáciu mutácií. Diferenciálna diagnóza by sa mala vykonať pri angioedému alergického pôvodu a získaných formách deficitu C1 inhibítora.

Liečba dedičného angioedému

Terapia dedičného angioedému je rozdelená do dvoch typov - liečba na zastavenie akútneho záchvatu choroby a profylaktická medikácia na zabránenie jej rozvoja. V prípade akútneho angioedému spôsobeného HAE sú tradičné antianafylaktické opatrenia (adrenalín, steroidy) neúčinné, je potrebné použiť natívny alebo rekombinantný C1 inhibítor, antagonisty bradykinínu a kalikreínu, pri ich absencii je transfúzia čerstvej zmrazenej plazmy uvedené. Takáto liečba by sa mala začať čo najskôr, ideálne pri prvých záchvatoch dedičného angioedému.

Dlhodobá prevencia ochorenia sa vykonáva v prípadoch, keď sa záchvaty vyskytujú príliš často (viac ako raz za mesiac), ak je v anamnéze laryngeálny opuch alebo dusenie alebo hospitalizácia na jednotke intenzívnej starostlivosti. Prevencia zahŕňa použitie androgénov, exogénnych (rekombinantných alebo natívnych) foriem inhibítora C1 esterázy a antifibrinolytických liekov. S benígnym priebehom dedičného angioedému - zriedkavými záchvatmi a ich pomerne rýchlym vymiznutím - takáto liečba nemusí byť predpísaná. Avšak v predvečer chirurgických alebo zubných zákrokov, fyzického a duševného stresu sa odporúča užívať vyššie uvedené prostriedky na krátky čas, aby sa znížilo riziko útoku.

Prognóza a prevencia dedičného angioedému

Vo väčšine prípadov je prognóza dedičného angioedému z hľadiska prežitia relatívne priaznivá - pri primeranej liečbe a prevencii sa záchvaty vyskytujú veľmi zriedkavo a neohrozujú život pacienta. V tomto prípade vždy existuje riziko laryngeálneho edému, ktorý môže viesť k asfyxii a smrti. Takíto pacienti by sa mali vyhýbať nielen výraznému fyzickému a emocionálnemu stresu, ale je vhodné mať so sebou aj kartičku alebo medailónik s uvedením diagnózy. Obrovský počet úmrtí na dedičný angioedém bol spôsobený nesprávnym konaním lekárov, ktorí nepoznali diagnózu, a preto používali lieky tradičné na alergický Quinckeho edém, ktoré sú pri HAE neúčinné.